CN117088869A - 一种3cl蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种3cl蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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苗新园
董卫兵
汪笛莎
寇红艳
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Abstract

本发明提供了一种作为3CL蛋白酶抑制剂的化合物、其化合物的制备方法及其治疗和/或预防病毒感染，如冠状病毒感染中的用途。实验证实这些化合物对3CL蛋白酶具有较强的抑制作用，可通过抑制病毒主蛋白酶3CL的活性，阻断病毒的复制，达到抗病毒的治疗效果。作为治疗和/或预防冠状病毒感染的前景化合物。

Description

一种3CL蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类可作为3CL蛋白酶抑制剂的化合物以及所述化合物的用途。
背景技术
虽然多数SARS-CoV-2患者预后良好，但其对于年老等高风险人群具有极高的致病性，且易发展成严重、甚至致命的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome)。SARS-CoV-2属于乙型冠状病毒属，是一种有包膜的正单链RNA(+ssRNA)病毒。它通过刺突糖蛋白(spike glycoprotein)结合血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)进入宿主细胞，脱壳并释放病毒RNA基因组入胞浆，然后病毒RNA基因组利用细胞翻译出pp1a及pp1ab两个多聚蛋白前体。主蛋白酶(main protease，Mpro)也被称为3CL蛋白酶(3C-like protease，3CLpro)是一种保守的半胱氨酸蛋白酶，能够在不少于11个保守位点处理多聚蛋白前体pp1a和pp1ab，释放大部分非结构性功能蛋白(NSPS)，参与病毒的复制转录过程。3CLpro在病毒生命周期中的关键作用以及在人类细胞中无同源蛋白使得3CLpro成为抗SARS-CoV-2非常有吸引力的靶点。目前已经有许多以3CLpro为靶点的抑制剂被报道，非共价&非肽的小分子3CL蛋白酶抑制剂作为3CL蛋白酶抑制剂治疗冠状病毒相关疾病，特别是SARS-CoV-2引发的新型冠状病毒感染。
辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332在临床前及临床试验中显示出良好的抗病毒效果，但是其共价、拟肽的结构特点造成药代性质较差，必须通过与CYP3A4抑制剂组合的方式才能获得较好的口服生物利用度，所以上市药品Paxlovid为PF-07321332与抗HIV-1药物利托那韦的组合，需要一天两次给药，众多肝、肾功能受损及所服用药物依赖或诱导CYP3A4代谢活性的患者也不能惠及。另外，PF-07321332结构复杂，手性中心多达6个，合成路线较长，关键中间体卡龙酸酐供应受限，也影响了放大生产及临床可及性。
因此，开发非共价、非肽3CL蛋白酶抑制剂有着非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种非共价、非肽3CL蛋白酶抑制剂的化合物、其化合物的制备方法及其通过抑制病毒主蛋白酶3CL的活性，阻断病毒的复制，达到抗病毒的治疗效果。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物及其同位素衍生物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中
环A为C4-10环烷基，C5-10环烯基，4-10元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基，或者不存在；
环B为C4-10环烷基，C5-10环烯基，4-10元杂环基，5-18元杂芳基，C6-18芳基；
X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NR6或者不存在；
Y1和Y2独立地选自O，S，NR7；
W为CH或N；代表单键或双键；
每个R1独立地选自H，氘，卤素，-CN，-OH，-OR10，-SR10，-NR8R9，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，5-6元杂芳基，4-8元杂环基，C6-12芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R1a选自-NR8R9，-OR10，-SR10，-C0-3烷基-R10，-C1-3氧杂烷基-R10，-C2-4烯基-R10或-C2-4炔基-R10；所述的烷基、氧杂烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R2选自H，C1-6烷基，C1-6氧杂烷基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C4-12环烷基，C4-12环烯基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C4-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-C4-12环烷基，-C0-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基5-12元杂芳基，-C0-3亚烷基C6-12芳基，-C1-3氧杂亚烷基-C4-12环烷基，-C1-3氧杂亚烷基-4-12元杂环基，-C1-3氧杂亚烷基-5-12元杂芳基，-C1-3氧杂亚烷基-C6-12芳基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C0-3亚烷基-C3-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C0-3亚烷基-5-12元杂芳基，-C0-3亚烷基-COOH；-C0-3亚烷基-CO-O-C1-3烷基；所述的烷基、亚烷基、氧杂烷基、氧杂亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、乙酰基、醛基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基-CO-NH-C0-3烷基的取代基所取代；
每个R3独立地选自卤素，-CN，-OH，-NR8R9，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基；
R4和R5独立地选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R6选自H，氘，C1-6烷基，C4-12环烷基；所述的烷基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R7为选自H，氘，羟基，C1-6烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH的取代基所取代；
R8和R9独立地选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C4-8环烷基，C4-8环烯基，4-8元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；所述的烷基，烷氧基，烷硫基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环基，杂芳基或芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C2-4烯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、NH2的取代基所取代；
R10选自C4-8环烷基，C4-8环烯基，4-12元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；所述的环烷基，环烯基、杂环基，杂芳基，芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
m为0，1，2，3，4或5；
n为1，2，或3；
上述杂环基或杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
在本发明的一个优选实施方案中，环A为5-8元环烯基，4-8元杂环基，5-8元杂环烯基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为4-8元杂环基，5-8元杂环烯基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为4-8元杂环烷基，5-8元杂环烯基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为6-8元杂环基，5-8元杂环烯基，5-6元杂芳基，C6芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为6-8元杂环烷基，5-8元杂环烯基，5-6元杂芳基，C6芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为不存在；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为不存在，且为双键；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，2,3-二氢呋喃基，2,3-二氢-1H-吡咯基，咪唑烷基，环氧己烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，2-哌啶基，1,4,5,6-四氢吡啶，氧杂环庚烷基，氧杂环辛烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，1,2,4-三氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，苯基；
在本发明的一个优选实施方案中，环A为 **代表稠合位点；
在本发明的一个优选实施方案中，环B为C4-6环烷基，C5-8环烯基，4-10元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环B为5-12元杂芳基，C6-12芳基；
在本发明的一个优选实施方案中，环B为呋喃基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，1,2,4-三氮唑基、吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，2,3-苯并呋喃基，呋喃并[2,3-B]吡啶基，呋喃[2,3-C]并吡啶基，6-氮杂吲哚基，7-氮杂吲哚基，7H-2,3-环戊烯并吡啶基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，7H-环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，1,8-萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪，苯基，萘基；
在本发明的一个优选实施方案中，环B为吡啶基，喹啉基，异喹啉基，苯基，萘基；
在本发明的一个优选实施方案中，环B为
在本发明的一个优选实施方案中，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NH，或者不存在；
其中R4和R5独立地选自H，氘，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基或3-6元杂环基；
在本发明的一个优选实施方案中，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基或3-6元杂环基；
在本发明的一个优选实施方案中，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1-3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，X为-CH2-，-SO2-，或者不存在；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1和Y2独立地选自O，NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1和Y2独立地选自O，NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1为O，Y2选自O或NR7；其中R7选自H，氘，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1和Y2均为O，
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，卤素，-CN，-OH，-NR8R9，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；其中R8和R9独立地选自H，C1-3烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，卤素，-CN，-NH2，-NH-C1-3烷基，-OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烷氧基、烯基或炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，-NH-甲基，氘，卤素，氰基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，乙烯基，乙炔基；所述的甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，-F，-CH3，-OCH3，-SCH3，-CN，甲基，乙烯基，乙炔基，-NH-CH3，
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，-F，-CH3，-OCH3，-SCH3，-CN，甲基，乙烯基，乙炔基，-NH-CH3；
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自4-12元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基，-NH-4-12元杂环基，-NH-5-12元杂芳基，-NH-C6-12芳基，-O-4-12元杂环基，-O-5-12元杂芳基，-O-C6-12芳基，-C1-3烷基-4-12元杂环基，-C1-3烷基-5-12元杂芳基，-C1-3烷基-C6-12芳基，-C1-3氧杂烷基-4-12元杂环基，-C1-3氧杂烷基-5-12元杂芳基，-C1-3氧杂烷基-C6-12芳基，-C2-4烯基-4-12元杂环基，-C2-4炔基-4-12元杂环基；所述的杂环基，杂芳基，芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，杂氮环丁烷，杂氮环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，2H-吲唑，吲唑基，1,2-二氢吡啶基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]恶唑基，-NH-环氧丁烷基，-NH-四氢呋喃基，-NH-环氧己烷基，-NH-杂氮环丁烷，-NH-杂氮环戊烷，-NH-四氢吡咯基，-NH-吡咯烷酮基，-NH-哌啶基，-NH-哌嗪基，-NH-吡啶基，-NH-噁唑基，-NH-噻唑基，-NH-异噁唑基，-NH-吡唑基，-NH-异噻唑基，-NH-咪唑基，-NH-哒嗪基，-NH-嘧啶基，-NH-吡嗪基，-NH-三嗪基，-NH-吲哚基，-NH-2H-吲唑，-NH-吲唑基，-NH-苯并[d]噻唑基，-NH-苯并[d]恶唑基，-O-环氧丁烷基，-O-四氢呋喃基，-O-环氧己烷基，-O-杂氮环丁烷，-O-杂氮环戊烷，-O-四氢吡咯基，-O-吡咯烷酮基，-O-哌啶基，-O-哌嗪基，-O-吡啶基，-O-噁唑基，-O-噻唑基，-O-异噁唑基，-O-吡唑基，-O-异噻唑基，-O-咪唑基，-O-哒嗪基，-O-嘧啶基，-O-吡嗪基，-O-三嗪基，-O-吲哚基，-O-2H-吲唑，-O-吲唑基，-O-苯并[d]噻唑基，-O-苯并[d]恶唑基；-CH2-环氧丁烷基，-CH2-四氢呋喃基，-CH2-环氧己烷基，-CH2-杂氮环丁烷，-CH2-杂氮环戊烷，-CH2-四氢吡咯基，-CH2-吡咯烷酮基，-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基，-CH2-吡啶基，-CH2-噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-哒嗪基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡嗪基，-CH2-三嗪基，-CH2-吲哚基，-CH2-2H-吲唑基，-CH2-吲唑基，-CH2-苯并[d]噻唑基，-CH2-苯并[d]恶唑基，-CH＝CH-吡唑基，-乙炔-吡唑基；所述的环氧丁烷基、四氢呋喃基、环氧己烷基、杂氮环丁烷、杂氮环戊烷、四氢吡咯基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、2H-吲唑、吲唑基、1,2-二氢吡啶基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]恶唑基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、NH2的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自H，C1-4烷基，C1-6氧杂烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C4-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基5-12元杂芳基，-C0-3亚烷基C6-12芳基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C0-3亚烷基-C3-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-COOH，-C0-3亚烷基-CO-O-C1-3烷基；所述的烷基、亚烷基、氧杂烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、乙酰基、醛基、-CN、-OH、-NHCH3、-NH2、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-CO-NH-C0-3烷基的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自H，C1-4烷基，C1-6氧杂烷基，-亚甲基-CO-NH-C1-3烷基，-亚甲基-CO-NH-4-5元杂环基，-5-6元杂环基，-亚甲基-5-6元杂环基，-亚乙基-5-6元杂环基，-亚甲基-5-12元杂芳基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-C3-6环烷基，-亚甲基-CO-NH-亚乙基-C3-6环烷基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-5-6元杂环基，-亚甲基-CO-NH-亚乙基-5-6元杂环基，-亚甲基-COOH，-亚甲基-COO-乙基；所述氧杂烷基、亚甲基、烷基、亚乙基、杂环基、杂芳基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、甲基、乙基、乙酰基、醛基、氧代基、氘代甲基、卤代甲基、-CN、-OH、-NHCH3、-NH2、-N(CH3)2的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R2独立地选自H，C1-4烷基，C1-4氧杂烷基，-亚甲基-CO-NH-C1-3烷基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，氮杂环丁烷，氮杂环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，1,2,4-三氮唑基吡啶基，苯并咪唑基，2,3-苯并呋喃基，呋喃并[2,3-B]吡啶基，呋喃[2,3-C]并吡啶基，6-氮杂吲哚基，7-氮杂吲哚基，7H-2,3-环戊烯并吡啶基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，7H-环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，1,8-萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪基，1H-1,2,4-三唑基，2H-四唑基，-亚甲基-环氧丁烷基，-亚甲基-四氢呋喃基，-亚甲基-环氧己烷基，-亚甲基-氮杂环丁烷，-亚甲基-氮杂环戊烷，-亚甲基-四氢吡咯基，-亚甲基-吡咯烷酮基，-亚甲基-哌啶基，-亚甲基-哌嗪基，-亚甲基-吡啶基，-亚甲基-噁唑基，-亚甲基-噻唑基，-亚甲基-异噁唑基，-亚甲基-吡唑基，-亚甲基-异噻唑基，-亚甲基-咪唑基，-亚甲基-哒嗪基，-亚甲基-嘧啶基，-亚甲基-吡嗪基，-亚甲基-三嗪基，-亚甲基-吲哚基，-亚甲基-吲唑基，-亚甲基-1,2,4-三氮唑基吡啶基，-亚甲基-苯并咪唑基，-亚甲基-2,3-苯并呋喃基，-亚甲基-呋喃并[2,3-B]吡啶基，-亚甲基-呋喃[2,3-C]并吡啶基，-亚甲基-6-氮杂吲哚基，-亚甲基-7-氮杂吲哚基，-亚甲基-7H-2,3-环戊烯并吡啶基，-亚甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，-亚甲基-7H-环戊烯并[c]吡啶，-亚甲基-喹啉基，-亚甲基-异喹啉基，-亚甲基-1,7-萘啶基，-亚甲基-2,6-萘啶基，-亚甲基-2,7-萘啶基，-亚甲基-1,8-萘啶基，-亚甲基-喹唑啉基，-亚甲基-苯并吡嗪基，-亚甲基-1H-1,2,4-三唑基，-亚甲基-2H-四唑基，-亚乙基-环氧丁烷基，-亚乙基-四氢呋喃基，-亚乙基-环氧己烷基，-亚乙基-氮杂环丁烷，-亚乙基-氮杂环戊烷，-亚乙基-四氢吡咯基，-亚乙基-吡咯烷酮基，-亚乙基-哌啶基，-亚乙基-哌嗪基，-亚乙基-吡啶基，-亚乙基-噁唑基，-亚乙基-噻唑基，-亚乙基-异噁唑基，-亚乙基-吡唑基，-亚乙基-异噻唑基，-亚乙基-咪唑基，-亚乙基-哒嗪基，-亚乙基-嘧啶基，-亚乙基-吡嗪基，-亚乙基-三嗪基，-亚乙基-吲哚基，-亚乙基-吲唑基，-亚乙基-1,2,4-三氮唑基吡啶基，-亚乙基-苯并咪唑基，-亚乙基-2,3-苯并呋喃基，-亚乙基-呋喃并[2,3-B]吡啶基，-亚乙基-呋喃[2,3-C]并吡啶基，-亚乙基-6-氮杂吲哚基，-亚乙基-7-氮杂吲哚基，-亚乙基-7H-2,3-环戊烯并吡啶基，-亚乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，-亚乙基-7H-环戊烯并[c]吡啶，-亚乙基-喹啉基，-亚乙基-异喹啉基，-亚乙基-1,7-萘啶基，-亚乙基-2,6-萘啶基，-亚乙基-2,7-萘啶基，-亚乙基-1,8-萘啶基，-亚乙基-喹唑啉基，-亚乙基-苯并吡嗪基，-亚乙基-1H-1,2,4-三唑基，-亚乙基-2H-四唑基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-环丙烷基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-四氢吡咯基，-亚甲基-COOH，-亚甲基-COO乙基；所述的烷基，氧杂烷基，亚甲基，亚乙基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，氮杂环丁烷，氮杂环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，1,2,4-三氮唑基吡啶基，苯并咪唑基，2,3-苯并呋喃基，呋喃并[2,3-B]吡啶基，呋喃[2,3-C]并吡啶基，6-氮杂吲哚基，7-氮杂吲哚基，7H-2,3-环戊烯并吡啶基，1H-吡咯[2,3-c]吡啶基，7H-环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，1,8-萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪基，1H-1,2,4-三唑基，2H-四唑基，环丙烷基任选被一个或多个各自独立地选自自氘、甲基、乙基、乙酰基、醛基、氧代基、氘代甲基、-CN、-OH、-NHCH3、-NH2、-N(CH3)2的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自H，
在本发明的一个优选实施方案中，每个R3独立地选自卤素，CN，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基；
在本发明的一个优选实施方案中，每个R3独立地选自F，Cl，Br，CN，CH2F，CHF2，CF3；
在本发明的一个优选实施方案中，每个R3独立地选自F；
在本发明的一个优选实施方案中，m为0，1，2或3；
在本发明的一个优选实施方案中，m为0，2或3；
在本发明的一个优选实施方案中，n为1，或2；
在本发明的一个优选实施方案中，n为1；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅱ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环A，环B，R1a，R2，R3，W，Y2，X和m如式(I)化合物所述；且环A不为不存在；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅲ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环A，环B，R1a，R2，R3，X和m如式(I)化合物所述；且环A不为不存在；
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自
在本发明的一个优选实施方案中，环B选自
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅲ-A)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1a，R3，X，m如式(III)化合物所述；
Q1，Q2，Q3独立选自N或CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1为N，Q2和Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q2为N，Q1和Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1，Q2和Q3均为CH；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅲ-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R2，R3，X，m如式(III)化合物所述；
Q1，Q2，Q3独立选自N，CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1为N，Q2和Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q2为N，Q1和Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1，Q2和Q3均为CH；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅲ-C)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1a，R2，R3，X，m如式(III)化合物所述；
Q1，Q2，Q3独立选自N，CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1，Q2和Q3均为N；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1和Q2为N，Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q2为N，Q1和Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅲ-D)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1a，R2，R3，X，m如式(III)化合物所述；
Q1，Q2，Q3独立选自N，CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1为N，Q2和Q3为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，Q1，Q2和Q3均为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅳ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1，R1a，R2，R3，X，m如式(I)化合物所述。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1，R1a，R2，R3，X，m如式(I)化合物所述。
在本发明的一个优选实施方案中，R1a选自
进一步优选的，R1a选自
在本发明的一个优选实施方案中，R2选自
进一步优选的，R2选自
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H，氘，-SCH3，-CN，乙炔基，乙烯基，甲氧基，甲基，F；
在本发明的一个优选实施方案中，R1选自H；
在本发明的一个优选实施方案中，环B选自
在本发明的一个优选实施方案中，选自
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ-A)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1，R2，R3，X，m如式(V)化合物所述。
X1选自NH，O或S；
W1，W2，W5独立选自N，CH；
W3，W4选自NR11，CHR12，O，S；其中，R11和R12分别独立地选自任选被氘或卤素取代的甲基或乙基；
或者，W1，W2，W4，W5独立选自N，CH；
W3选自NR11，CHR12，O，S；其中，R11和R12分别独立地选自任选被氘或卤素取代的甲基或乙基；
R1b选自H，氘，卤素，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烯基、炔基可以任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，W2为N，W3为NR11，W1，W4，W5为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，W1和W2为N，W4，W5为CH，W3为NR11；
在本发明的一个优选实施方案中，W3为NR11，W4为N，W1，W2，W5为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，W3为NR11，W1，W2，W4，W5均为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，W2和W4为N，W3为NR11，W1和W5为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，W3为O，W2为N，W1，W3，W5为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，W3为S，W2为N，W1，W3，W5为CH；
在本发明的一个优选实施方案中，W1和W5为CH，W2为N，W3为CHR12，W4为O；
在本发明的一个优选实施方案中，W1和W5为CH，W2为N，W3为CHR12，W4为S；
在本发明的一个优选实施方案中，R1b选自H，氘，F，Cl，甲基，乙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基，Br；所述的甲基，乙基，乙烯基，丙烯基，乙炔基，丙炔基可以任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
在本发明的一个优选实施方案中，R1b选自-H，-F，-Cl，-CF3，-CH2CN， -Br；
在本发明的一个优选实施方案中，R11和R12分别独立地选自-CD3或-CH3；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ-B)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1，R2，R3，R7，X，m如式(I)化合物所述。
W1，W2，W3，W4，W5和R1b如式(V-A)化合物所述；
X1选自NH，O或S；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ-C)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1，R3，X，m如式(V)化合物所述；
R11，R1b如式(Ⅴ-A)化合物所述；
Q1为CH或N；
X1选自NH，O或S；
R2a选自H，氘，卤素，C1-3烷基，卤代C1-3烷基，氘代C1-3烷基；
在本发明的一个优选实施方案中，R2a选自H，氘，甲基，氘代甲基；
在本发明的一个优选实施方案中，R2a选自H，氘，甲基；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
本发明还提供了一种如下式(Ⅴ-D)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中，环B，R1，R3，X，m如式(V)化合物所述；
X1、R11和R2a如式(V-C)化合物所述；
应予说明，本发明的优选方式可以任意组合。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物选自：
本发明的目的还包括提供制备本发明通式所示的化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐的方法。
本发明所述通式化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐的制备，包括以下合成方法：
合成方法一：
G1为卤素、磺酸酯、烷硫基等离去基团或适当的保护基；
R为甲基、乙基、苄基等；
L1为卤素、磺酸酯、烷硫基等离去基团。
合成方法二：
G1为卤素、磺酸酯、烷硫基等离去基团或适当的保护基；
R为甲基、乙基、苄基等；
L1为卤素、磺酸酯、烷硫基等离去基团。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐在制备3CL蛋白酶抑制剂中的用途。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途。在一些实施例中，所述的病毒感染为冠状病毒感染。
定义
除另有规定外，术语“烷基”是指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”是指具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”是指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“烷硫基”是指将上述“烷氧基”中的氧换为硫。
除另有规定外，术语“氧杂烷基”优选表示如直链2-氧杂丙基(＝甲氧基甲基)，2-(＝乙氧基甲基)或3-氧杂丁基(＝2-甲氧基乙基)，2-，3-或4-氧杂戊基，2-，3-，4-或5-氧杂己基，2-，3-，4-，5-或6-氧杂庚基，2-，3-，4-，5-，6-或7-氧杂辛基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氧杂壬基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-氧杂环丁烷基。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。双环或多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，术语“稠杂环基”或“稠合杂环基”是指其中体系中的每个环与另一个环共用相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多环杂环基团，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选地，稠合杂环基是6至14元的，优选7至12元的并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、5元/6元、6元/5元、4元/6元、6元/4元或6元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性例子包括但不限于以下基团：八氢环戊二烯并[c]吡咯(例如，八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如，异吲哚啉-2-基或异吲哚啉-5-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吡啶并噁嗪基(例如，2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基)或二氢苯并氧氮杂卓基(例如，5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、苯并氮杂卓基(例如，2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(例如，5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢异喹啉基(例如，1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(例如，2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、二氢苯并噁嗪(例如，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)、苯并哌嗪基、7,8-二氢-5H-吡喃[4,3-b]吡啶基、5,8-二氢-6H-吡喃[3,4-b]吡啶基、7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-b]吡啶基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基、7,8-二氢-5H-吡喃[4,3-d]吡啶、3,4-二氢-1H-吡喃[4,3-c]吡啶、2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基。
除另有规定外，术语“芳基”是指含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”是指含有5-16元结构，或5-14元结构、5-12元结构、5-10元结构、5-8元结构，或5-6元结构的芳香单环、双环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例可以包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“稠杂芳基”是指含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。优选为5-12元稠杂芳基、7-12元稠杂芳基、9-12元稠杂芳基等，更优选为5元/5元稠杂芳基、5元/6元稠杂芳基、6元/5元稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基。稠杂芳基的实例可以包括但不限于例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
本发明化合物还包括其同位素衍生物，除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
本发明化合物还包括其溶剂合物或溶剂化物，除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明化合物还包括其共晶，除另有规定外，术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSCPublishing,2012)。
本发明化合物还包括其多晶型物，除另有规定外，术语“多晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
本发明化合物还包括其代谢物，除另有规定外，术语“代谢物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物还包括其前药，除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或多个的取代基所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。
NMR的测定使用的仪器是Bruker 400MHz；
LC-MS使用的仪器是SHIMADZU色谱柱：Waters SunFire C18 50×4.6mm 5μm2.00mL/min，2.6min，柱温：40℃；
HPLC使用的仪器是Shimadzu LC-20AD；
制备HPLC条件:仪器:Waters泵:2545；检测器:2489；波长:214nm&254nm；色谱柱:Pursuit C18 250×21.2mm制备柱；流动相:A:0.1％甲酸,B:乙腈，流速：20mL/min。
实施例1
1-(2,4-二氟苄基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物1)：
第一步：2-(2,4-二氟苄基氨基)-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯的制备：
将原料2,4-二氟苄胺(5.00g,2eq)和5-溴-2-氯吡啶-3-羧酸甲酯(4.38g,1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(13.54g,6eq)，60℃搅拌12h。反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～2:1)纯化得到目标化合物(3.0g，收率：48％)。
LCMS(ESI)(M+H)+＝357.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.5Hz,
1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(dd,J＝14.9,8.1Hz,1H),6.80(t,J＝8.5Hz,2H),4.72(d,J＝5.9Hz,2H),3.88(s,3H).
第二步：2-(1-(2,4-二氟苄基)-3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯的制备：
将2-(2,4-二氟苄基氨基)-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯(2.00g,1eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，0℃加入2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(2.11g,2eq)。25℃搅拌12小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化得到目标化合物(2.4g，收率：78％)。
LCMS(ESI)(M+H)+＝546.2。
第三步：1-(2,4-二氟苄基)-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
冰浴下将氨的甲醇溶液(20ml,7M)加入2-(1-(2,4-二氟苄基)-3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯(2.4g,1eq)中，室温下反应12h。反应液浓缩，用石油醚纯化得到目标化合物(1.5g，收率：92％)。
LCMS(ESI)(M+H)+＝368.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),
8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.16(m,2H),6.95(t,J＝8.5Hz,1H),5.34(s,2H).
第四步：1-(2,4-二氟苄基)-6-溴-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4-二氟苄基)-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(250mg,1eq)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(134mg,1.5eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，碳酸钾(281mg,3eq)加入反应溶液中，60℃搅拌2h。反应液加水(25mL)稀释，乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(200mg，收率：64％)。
LCMS(ESI)(M+H)+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.5
Hz,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.31–7.16(m,2H),6.98(dd,J＝9.5,7.6Hz,1H),5.44(s,2H),5.16(s,2H),3.77(s,3H).
第五步：1-(2,4-二氟苄基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4-二氟苄基)-6-溴-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90mg,0.19mmol,1eq)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(40mg,1.5eq)溶入二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入碳酸钾(79mg,3eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.1eq)，氮气置换三次，80℃反应3h。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用prep-HPLC(0.05％甲酸水溶液/乙腈)纯化，得到目标化合物(28.7mg,收率：32％)。
LCMS(ESI)(M+H)+＝465.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.4
Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,2H),8.06(s,1H),7.30–7.20(m,2H),7.02–6.92(m,1H),5.48(s,2H),5.19(s,2H),3.88(s,3H),3.78(s,3H).
实施例2
1-(2,4-二氟苄基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物2)：
将1-(2,4-二氟苄基)-6-溴-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，1eq)溶入二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶剂中，加入4-吡啶硼酸(32mg，1.2eq)、碳酸钾(60mg，2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg，0.1eq)，氮气置换气体三次，90℃反应12h。反应液加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用prep-HPLC(0.05％NH3.H2O in water/MeCN)纯化得到目标化合物(9.63mg，收率：10％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝462.1；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.10(d,J＝2.5
Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.65(dd,J＝4.6,1.7Hz,2H),8.32(s,1H),7.83(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),7.30(dd,J＝15.0,8.7Hz,1H),7.00–6.92(m,1H),6.84–6.83(m,1H),5.64(s,2H),5.36(s,2H),3.86(s,3H).
实施例3
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物3)：
第一步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.00g,1eq)和1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯(1.54g,0.5eq)溶于乙腈(20mL)中，碳酸钾(2.45g,1.3eq)加入反应溶液中，80℃搅拌4h。反应液加水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，干燥浓缩得到目标化合物粗品(2.00g)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
LCMS(ESI)(M+H)+＝291.0。
第二步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg,1eq)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(340mg,1.5eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，碳酸钾(713mg,3eq)加入反应溶液中，60℃搅拌12h。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，有机相合并，干燥浓缩，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～2:1)纯化得到目标化合物(120mg，收率：18％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝386.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.70–7.55(m,1H),7.48–7.22(m,1H),6.27(s,1H),5.24(s,2H),5.01(s,2H),3.79(s,3H).
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,1eq)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(47mg,1eq)溶入四氢呋喃(5mL)中，氮气置换三次，0℃下分两次加入双(三甲硅基)氨基锂(0.2mL,0.2mmol)，0℃反应4h。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，有机相干燥浓缩，粗产物通过prep-HPLC(0.05％FA in water/MeCN)纯化得到目标化合物(3.86mg,收率：2.8％)。
LCMS(ESI)(M+H)+＝531.2；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.28(d,J＝6.5
Hz,2H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.33(dd,J＝18.4,7.9Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),5.38(s,2H),5.15(s,2H),4.48(s,1H),4.22(s,3H),3.86(s,3H).
实施例4
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物4)：
第一步：6-氯-2-(2H3)甲基-5-硝基-2H-吲唑的制备：
将原料6-氯-5-硝基-1H-吲唑(2g,1eq)溶于二甲基甲酰胺(20mL)，加入氘代碘甲烷(1g,0.8eq)和碳酸钾(2g,1.5eq)，室温搅拌0.5小时。反应液加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，浓缩有机相得到粗产品。粗产品通过prep-HPLC(0.05％FA in water/MeCN)纯化得到目标化合物(800mg,收率：37％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝215.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.67(s,1H),7.98(s,1H).
第二步：6-氯-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-5-胺的制备：
将原料6-氯-2-(2H3)甲基-5-硝基-2H-吲唑(400mg,1eq)溶于甲醇(4mL)、四氢呋喃(4mL)和水(2mL)混合溶剂中，锌粉(609mg,5eq)、氯化铵(996mg,10eq)加入反应溶液中，室温搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，浓缩有机相得到粗产品。粗产品加入甲基叔丁基醚(10mL)打浆，过滤得到目标产物6-氯-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-5-胺(200mg，收率：58％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝185.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.63(s,1H),6.88(s,1H),3.96(s,2H).
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,1eq)和6-氯-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-5-胺(172.32mg,1.2eq)溶于甲苯(15mL)中，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(48.43mg,0.1eq),碳酸铯(760.22mg,3eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(35.61mg,0.05eq)，反应液用氩气置换3次后，110℃反应16小时。将反应液减压浓缩，粗品用二氯甲烷(30mL)溶解，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩。粗品用prep-HPLC(0.05％ FA in water/CH3CN)得到目标化合物(217mg,收率：52％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝534.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.65–7.58(m,1H),7.33–7.25(m,1H),5.32(s,2H),4.94(s,2H),4.13(s,1H),3.77(s,3H).
实施例5
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物5)：
第一步：1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯的制备：
将1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(10g,1eq)，叔丁醇钾(8.83g,1eq)，加入四氢呋喃(400mL)中，回流30分钟，冷却至室温。将氘代碘甲烷(22.34g,2eq)溶于四氢呋喃(150mL)中，缓慢加入反应体系中，回流搅拌6小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入乙醇(10mL)重结晶，得到目标化合物(6.65g，收率:59％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝145.1。
第二步：(1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇的制备：
0℃下，将四氢铝锂(375mg,1.5eq)分批次加入到1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(950mg，1eq)的四氢呋喃(20mL)中，搅拌1小时。0℃下，依次滴加水(0.5mL)，15wt％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，水(1.5mL)淬灭。加入无水硫酸钠搅拌30分钟，抽滤，滤液真空浓缩，得到目标化合物(560mg，收率:73％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝117.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H)。
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.1g,1eq)，(1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(527mg,1.2eq)，三苯基膦(1191mg,1.2eq)加入到四氢呋喃(30mL)中，将偶氮二甲酸二乙酯(791mg,1.2eq)加入到体系中，室温搅拌2小时，反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，残留物通过柱层析(PE/EA＝1/1)，乙酸乙酯打浆得到目标化合物(710mg，收率:48％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝389.0,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.66–7.59(m,1H),7.43–7.36(m,1H),6.27(s,1H),5.24(s,2H),5.01(s,2H)。
第四步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-(2H3)甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(710mg,1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(498mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(167mg,0,1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(569mg,0.5eq)，碳酸铯(1785mg,3eq)加入到甲苯(20mL)中，氮气氛围下110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩，残留物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％ FA in H2O/ACN)得到目标化合物(112mg，收率:11％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝534.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.63(m,1H),7.28(m,1H),5.33(s,2H),4.95(s,2H),4.18(s,3H),4.15(s,1H)。
实施例6-23
参考实施例1-5的制备方法，制备得到实施例6-23化合物
实施例24
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氧基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物24)：
第一步：6-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑的制备：
将化合物6-氯-5-甲氧基-1H-吲唑(900mg,1eq)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在冰浴下加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1094mg,1.5eq)，在室温下搅拌4小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用饱和食盐水洗(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(500mg，收率：52％)。LCMS(ESI)(M+H+CAN)+＝238.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.73(s,1H),7.22(s,1H),4.12(s,3H),3.84(s,3H).
第二步：6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-醇的制备：
将6-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(480mg,1eq)溶解于二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。滴加三溴化硼(3058mg,5eq)，混合物0℃下搅拌2小时，将反应液缓慢升至室温，搅拌过夜。在冰浴下缓慢滴加水淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相干燥浓缩得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝1:0～5:1)纯化得到目标产物(330mg，收率：74％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝183.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.10(s,1H),7.64(s,1H),7.06(s,1H),4.09(s,3H).
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氧基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
氩气保护下，将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-醇(142mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg,0.1eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(161mg,0.5eq)和碳酸铯(507mg,3eq)溶于甲苯(5mL)，加热至90℃搅拌4小时。反应液浓缩，向残余物中加入水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，粗品经prep-HPLC(0.05％FA in water/MeCN)纯化得到目标化合物(72.05mg，收率：26％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝532.1,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.32(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.71(s,1H),7.47(m,1H),7.21(m,1H),5.39(s,2H),5.18(s,2H),4.70(s,1H),4.23(s,3H),3.88(s,3H).
实施例25-36
参考实施例1-5，24的制备方法，制备得到实施例25-36化合物
实施例37
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-甲基乙酰胺的制备(化合物37)：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150mg,1eq)溶于DMF(2mL),加入2M甲胺的四氢呋喃溶液(0.23mL,1.5eq)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(207mg,1.8eq)和N,N-二异丙基乙胺(157mg,4eq)，反应液在25℃下反应2小时。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，浓缩有机相得到粗产品，粗产物通过prep-HPLC(0.05％FA inwater/MeCN)纯化得到目标化合物(49m,收率：32％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝507.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.90(m,2H),7.72(s,1H),7.62(m,1H),7.32(m,1H),5.30(s,2H),4.30(s,2H),4.18(s,3H),4.12(s,1H),2.56(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例38-73
参考实施例1-5，37的制备方法，制备得到实施例38 -73化合物
实施例74
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸的制备(化合物74)：
第一步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-氯-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸叔丁酯的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6g,1eq)和2-羟基乙酸叔丁酯(3.27g,1.2eq)溶于四氢呋喃(100mL)加入三苯基膦(6.5g,1.2eq)，偶氮二甲酸二异丙酯(5.01g,1.2eq)缓慢加入到反应液中，室温反应2小时。反应液加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用柱层析(PE/EA＝5:1)分离纯化得到目标化合物(6g,收率：72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(m,1H),6.97(m,1H),6.01(s,1H),5.28(s,2H),4.59(s,2H),1.47(s,9H).
第二步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸叔丁酯的制备：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-氯-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(3g,1eq)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(1.62g,1.2eq)溶于甲苯(60mL)中，依次加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(923mg,0.2eq)，碳酸铯(7.24g,3eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(339.35mg,0.05eq)，反应液用氩气置换3次。110℃反应16小时。将反应液减压浓缩，粗品用二氯甲烷(200mL)溶解，依次用水(100mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。有机相减压浓缩，粗品用乙酸乙酯/石油醚＝1:1打浆得到目标化合物(3.5g,收率：86％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝550.5.
第三步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸的制备：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸叔丁酯(2.8g,1eq)溶于二氯甲烷(50mL)加入三氟乙酸(20mL)，室温反应3小时。LCMS显示反应完全。将反应液减压浓缩，粗品加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，室温搅拌1小时。过滤，滤饼减压浓缩得到目标化合物2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(1.5g,收率：57％)。取200mg粗品用二甲基甲酰胺(5mL)打浆得到目标化合物(105mg)。LCMS(ESI)(M+H)+＝494.0,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(br,1H),8.89(s,1H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.63(m,1H),7.24(m,1H),5.32(s,2H),4.41(s,2H),4.19(s,3H),4.14(s,1H).
实施例75
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺的制备(化合物75)：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150mg,1eq)溶于DMF(3mL)，加入N,N-二甲基乙二胺(40mg,1.5eq)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(207mg,1.8eq)和N,N-二异丙基乙胺(157mg,4eq)，反应液在50℃下反应2小时。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，浓缩有机相得到粗产品。粗产物通过prep-HPLC(0.05％FA in water/MeCN)纯化得到目标化合物(62mg,收率：36％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝564.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.20(s,1H),7.97(m,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.64(m,1H),7.30(m,1H),5.30(s,2H),4.33(s,2H),4.19(s,3H),4.13(s,1H),3.15(m,2H),2.32(t,J＝6.7Hz,2H),2.18(s,6H).
实施例76
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯的制备：
第一步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-氯-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.0g,1eq)和2-羟基乙酸乙酯(2.15g,1.2eq)溶于四氢呋喃(100mL)加入三苯基膦(5.41g,1.2eq)，偶氮二甲酸二异丙酯(3.59g,1.2eq)缓慢加入到反应液中，室温反应1小时。将反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用柱层析(PE/EA＝3:1)分离纯化得到目标化合物(5.5g,收率：85％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝377.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(m,1H),6.98(m,1H),6.03(s,1H),5.28(s,2H),4.69(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯的制备：
将化合物2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-氯-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(5.5g,1eq)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(3.18g,1.2eq)溶于甲苯(110mL)加入三(二亚苄基丙酮)二钯(326.4mg,0.05eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(909.1mg,0.1eq)和碳酸铯(14.27g,3eq)，反应液用氩气置换3次。110℃反应16小时。将反应液过滤，滤饼加入水(100mL)，搅拌2小时。过滤，滤饼干燥得到目标化合物(6.5g,收率：85％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝522.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.62(m,1H),7.24(m,1H),5.32(s,2H),4.49(s,2H),4.18(s,3H),4.14(s,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例77
1-(2,4,5-三氟苄基)-3-((2H-四氮唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物77)：
第一步：2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-羧酸乙酯的制备：
将2H-四氮唑-5-羧酸乙酯(1.00g,1eq)和三苯甲基氯(2.16g,1.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸钾(1.95g,2eq)，室温反应过夜。将反应液加入水(50mL)，搅拌1小时。过滤，滤饼减压浓缩得到目标化合物(2.6g，收率：96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.28(m,6H),7.27–7.23(m,3H),7.22–7.19(m,6H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
第二步：(2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-基)甲醇的制备：
将2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-羧酸乙酯(2.4g,1eq)溶于四氢呋喃(40mL)，冰浴下分批次加入四氢铝锂(474mg,2eq)，冰浴反应1小时。冰浴下，依次加入水(0.47mL)，15wt％NaOH水溶液(0.47mL)和水(1.41mL)，加入少量无水硫酸钠，搅拌30分钟后过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(2g,收率：94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(m,9H),7.01(m,6H),5.67(s,1H),4.70(s,2H).
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g,1eq)和(2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-基)甲醇(2.12g,1.2eq)溶于四氢呋喃(30mL)，加入三苯基膦(1.62g,1.2eq)，偶氮二甲酸二异丙酯(1.08g,1.2eq)缓慢加入到反应液中，室温反应1小时。将反应液加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用柱层析(PE/PA＝3:1)分离纯化得到目标化合物(2.5g,收率：79％)。LCMS(ESI)(M+Na)+＝637.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.29(m,9H),7.09–7.04(m,7H),6.97–6.89(m,1H),6.01(s,1H),5.44(s,2H),5.25(s,2H).
第四步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg,1eq)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(177.19mg,1.2eq)溶于甲苯(10mL)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18.2mg,0.05eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(50.6mg,0.1eq)和碳酸铯(794.48mg,3eq)，反应液用氩气置换3次。110℃反应16小时。将反应液过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到目标化合物(200mg,收率：32％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝760.2。
第五步：1-(2,4,5-三氟苄基)-3-((2H-四氮唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,1当量)溶于乙酸乙酯(4mL)中，加入3M氯化氢/乙酸乙酯溶液(4mL)，室温反应2小时。将反应液减压浓缩，粗品用prep-HPLC(0.05％ FA in water/CH3CN)分离纯化得到目标化合物(18mg,收率：13％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝518.0,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.46(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.62(m,1H),7.40(m,1H),5.31(s,2H),5.22(s,2H),4.19(s,4H).
实施例78
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物78)：
第一步：噻唑-4-甲醇的制备：
将噻唑-4-羧酸乙酯(1.5g，1eq)溶解在四氢呋喃(15mL)中，0℃下加入四氢铝锂(543mg,1.5eq)，0℃搅拌1小时，反应液中依次加入水(1mL)、15wt％氢氧化水溶液(1mL)、水(3mL)，室温搅拌1小时，过滤并浓缩滤液得粗品，粗品经硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化得目标化合物(300mg,收率：27％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝116.1,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(m,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.80(d,J＝7.6Hz,2H).
第二步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg，1eq)和噻唑-4-甲醇(237mg,1.2eq)和三苯基膦(541mg,1.2eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(417mg,1.2eq)，常温搅拌10分钟，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品经硅胶柱(PE:EA＝100:0to 50:50)、反相体系(0.01％FA in water/ACN＝100:0to 30:70)纯化得目标化合物(200mg，收率：30％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝388.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(m,1H),7.55-7.46(m,2H),6.26(s,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H).
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
氩气保护下将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(180mg，1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(101mg,1.2eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(29mg,0.1eq)和碳酸铯(454mg,3eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(21mg,0.05eq)溶于甲苯(5mL)，加热至110℃搅拌16小时。反应液浓缩除掉甲苯，向残渣中加入水(15mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，粗品经prep-HPLC(0.05％FA in water/MeCN)纯化得到目标化合物(35.55mg，收率14％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝533.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.82(s,1H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.38-7.30(m,2H),5.32(s,2H),5.08(s,2H),4.19(s,3H),4.17(s,1H).
实施例79
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物79)：
第一步：4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛的制备：
0℃下将原料4-溴-2-氟苯甲醛(20.00g，1eq)加入到硝酸钾(10.96g,1.1eq)和硫酸(84mL)的混合物中，0℃搅拌1小时，将反应液倒入到冰水混合物中并充分搅拌半小时，过滤，固体烘干即为目标化合物(20.5g，收率：84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.47(d,J＝6.5Hz,1H),8.18(d,J＝9.8Hz,1H).
第二步：6-溴-5-硝基-1H-吲唑的制备：
将4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(20g，1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，加入水合肼(4.4g，1.1eq)，反应在氮气保护下，150℃搅拌2小时，降至室温，加入水搅拌，有固体析出，过滤，用石油醚洗涤，固体干燥后得目标化合物(16g，收率：82％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝242.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.74(s,1H),8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H).
第三步：6-溴-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑的制备：
将6-溴-5-硝基-1H-吲唑(1g，1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.14g,2eq)，搅拌30分钟，缓慢滴加碘甲烷(0.59g,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，滴加完毕室温搅拌8小时，向反应液中加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经硅胶柱(PE:EA＝100:0to 50:50)纯化，得目标化合物(300mg,收率：28％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝256.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),4.28(s,3H).
第四步：6-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备：
将原料6-溴-2-甲基-5-硝基-2H-吲唑(1g，1eq)溶于甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)、水(5mL)混合溶液中，依次加入氯化铵(2091mg,10eq)，锌粉(1278mg,5eq)，室温搅拌4小时，向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经(PE:EA＝5:1)打浆纯化得目标化合物(800mg，收率：90％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝225.9.
第五步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
氮气保护下将6-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(220mg，1.5eq)溶于四氢呋喃(3mL)，0℃下将滴加1M双(三甲基硅基)胺基锂(0.97mL，1.5eq)，0℃搅拌1小时后，滴加1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(250mg,1eq)的四氢呋喃(2mL)溶液，反应液室温搅拌16小时，向反应液中加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，粗品经perp-HPLC(0.05％ FAin water/ACN)纯化得目标化合物(5.7mg，收率1.5％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝577.0,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.31(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.38(m,1H),7.25(m,1H),5.40(s,2H),5.18(s,2H),4.48(s,1H),4.24(s,3H),3.88(s,3H).
实施例80
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-(2-羟基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物80)：
0℃下，将四氢铝锂(34mg,1.5eq)分批次加入2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(310mg，1eq)的四氢呋喃(10mL)中，搅拌1小时，0℃下依次滴加水(0.5mL)，15wt％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，水(1.5mL)淬灭。加入无水硫酸钠搅拌3分钟，过滤，滤液真空浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％ NH4HCO3 in H2O/ACN)得到目标化合物(88.14mg，收率:31％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝480.0,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(br,1H),8.43(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.61(m,1H),7.33(m,1H),5.29(s,2H),4.70(m,1H),4.18(s,3H),4.10(s,1H),3.83(d,J＝6.6Hz,2H),3.48-3.43(m,2H).
实施例81
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物81)：
0℃下，将甲基溴化镁(800mg，5eq)滴加入2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯(700mg,1eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌2小时，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％ FA in H2O/ACN)得到目标化合物(80.62mg，收率：12％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝508.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.45(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.62(m,1H),7.31(m,1H),5.31(s,2H),4.56(br,1H),4.19(s,3H),4.15(s,1H),3.85(s,2H),1.04(s,6H).
实施例82
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物82)：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150mg,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(117.04mg,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(157.03mg,4eq)和N、N-二甲基吡咯烷-3-胺(41.62mg,,1.2eq)，室温搅拌12小时。反应液加水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL)，饱和食盐水(5mL×3)洗涤，有机相干燥，浓缩，粗产品用prep-HPLC分离纯化(C18,0.05％ FA in water/MeCN)得到目标化合物(25.61mg,收率：14％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝590.3,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.44–7.33(m,1H),7.07–6.94(m,1H),6.32–6.21(m,1H),5.33(s,2H),4.95(d,J＝3.2Hz,1H),4.77–4.62(m,2H),4.22(s,3H),4.03–3.92(m,1H),3.91–3.59(m,3H),3.49–3.38(m,1H),2.66(s,6H),2.46(s,1H),2.24(s,1H).
实施例83
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)乙酰胺的制备(化合物83)：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(150mg,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(117.04mg,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(157.03mg,4eq)和1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(41.62mg,1.2eq)，室温搅拌12小时。反应液加水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL)，饱和食盐水(5mL×3)洗涤，有机相干燥，浓缩。粗产品用prep-HPLC分离纯化(C18,0.05％ FA in water/MeCN)得到目标化合物(33.51mg,收率：19％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝590.2,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.34–7.21(m,2H),5.37(s,2H),4.68–4.53(m,2H),4.23(s,3H),3.76(d,J＝11.8Hz,1H),3.70–3.35(m,4H),3.13(s,1H),2.95(s,3H),2.30–2.17(m,1H),2.12–1.85(m,3H).
实施例84
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((噁唑-4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物84)：
第一步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((噁唑4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g，1eq)，4-噁唑甲醇(614mg,1.2eq)，三苯基膦(1624mg,1.2eq)加入到四氢呋喃(20mL)中，将偶氮二甲酸二乙酯(1079mg,1.2eq)加入体系中，反应液变澄清，室温搅拌2小时，反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，残留物通过柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，所得产物经乙酸乙酯打浆得到目标化合物(470mg，收率:25％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝371.9，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.01(d,J＝0.8Hz,1H),7.61(td,J＝10.4,6.8Hz,1H),7.50(dt,J＝10.9,8.6Hz,1H),6.25(s,1H),5.21(s,2H),4.91(s,2H).
第二步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((噁唑-4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((噁唑4-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(470mg,1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(344mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(394mg,0.5eq)，碳酸铯(1236mg,3eq)加入到甲苯(20mL)中，氮气氛围下110℃搅拌16小时，反应液真空浓缩，残留物加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％ FAinH2O/ACN)得到目标化合物(69mg，收率:11％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝517.0,
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.89(s,
2H),7.76(s,1H),7.61(td,J＝10.3,6.7Hz,1H),7.33(dd,J＝17.9,8.6Hz,1H),
5.31(s,2H),4.86(s,2H),4.19(s,3H),4.15(s,1H).
实施例85
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物85)：
第一步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3g，1eq)，2-噻唑甲醇(1.43g,1.2eq)，三苯基膦(3.25g,1.2eq)加入到四氢呋喃(50mL)中，将偶氮二甲酸二乙酯(2.16g,1.2eq)加入到体系中，反应液变澄清，室温搅拌1小时，反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，残留物通过反相柱(0.1％ FAin水/ACN＝62％)制备得到目标化合物(3.38g，收率：84％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝387.9,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(m,2H),7.62(td,J＝10.3,6.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),5.24(s,2H).
第二步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg，1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(491mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg，0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(562mg,0.5eq)，碳酸铯(1764mg,3eq)加入到甲苯(20mL)中，氮气氛围下110℃搅拌16小时，反应液真空浓缩，残留物加入水(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％FA in H2O/ACN)得到目标化合物(200mg,收率:21％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝533.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.46(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.67(t,J＝3.2Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.32(dd,J＝18.4,8.6Hz,1H),5.33(s,2H),5.24(s,2H),4.19(s,3H),4.18(s,1H).
实施例86
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(5-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物86)：
第一步：5-氯-2-甲基-6-硝基苯并[d]噻唑的制备：
0℃下，2-甲基-5-氯苯并噻唑(2g，1eq)加入浓硫酸(11.5mL)，将浓硝酸(4mL)缓慢滴加入体系中，升至室温，搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，搅拌10分钟，滤出固体，固体用水洗涤、干燥，得到目标化合物粗品(1.0g，产率：40％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝229.0。
第二步：5-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-胺的制备：
将5-氯-2-甲基-6-硝基苯并[d]噻唑粗品(800mg，1eq)加入乙酸(16mL)，120℃回流10分钟，分批次缓慢加入锌(2.08g,9.0eq)和浓盐酸(4mL)，回流20分钟，冷却至室温，反应液抽滤，滤液真空浓缩，残留物通过柱层析(PE/EA＝10/1)得到目标化合物(258mg，收率：37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.27(s,1H),5.50(br,2H),2.68(s,3H).
第三步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(5-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(250mg，1eq)，5-氯-2-甲基苯并[d]噻唑-6-胺(193mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(59mg,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(201mg，0.5eq)，碳酸铯(634mg,3eq)加入到甲苯(10mL)中，氮气氛围下110℃搅拌16小时，反应液真空浓缩，残留物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％ FA in H2O/ACN)得到目标化合物(59.02mg，收率:15％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝548.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.62(td,J＝10.2,6.8Hz,1H),7.29(dd,J＝18.3,8.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.96(s,2H),4.22(s,1H),3.77(s,3H),2.82(s,3H).
实施例87
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物87)：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(400mg，1eq)和2-甲基-5-氯-6-氨基苯并噁唑(284mg,1.5eq)溶于甲苯(10mL)溶液中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(94.96mg,0.1eq)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(323mg,0.5eq)和碳酸铯(1.01g,3eq)，在氩气氛围下110℃反应16小时，减压浓缩，加入水(10mL)，有固体析出，过滤，用甲基叔丁基醚(10mL×3)冲洗滤饼。滤饼用二甲基亚砜(10ml)溶解过滤得到滤液通过prep-HPLC(0.05％NH3.H2O in water/MeCN)纯化得到目标化合物(15.47mg，收率：2.8％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝532.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.33–7.26(m,1H),5.32(s,2H),4.96(s,2H),4.20(s,1H),3.77(s,3H),2.64(s,3H).
实施例88
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(2-胺基-2-甲基丙基)乙酰胺的制备(化合物88)：
第一步：1-(2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰氨基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(500mg，1eq)，N-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(229mg,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(523mg,4eq)加入DMF(10mL)中，将O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(390mg,1.2eq)加入体系中，室温搅拌16小时。反应液加水(20mL)，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过反相体系(0.1％ FA in水/甲醇＝30/70)得到目标化合物(340mg，收率：51％)LCMS(ESI)(M+H)+＝664.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.45(s,1H),7.99(t,J＝6.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.61(td,J＝10.2,6.7Hz,1H),7.30(dd,J＝18.4,8.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.37–4.34(m,1H),4.18(s,3H),4.14(s,1H),3.19(d,J＝6.2Hz,2H),2.25(t,J＝6.7Hz,1H),1.80–1.72(m,1H),1.36(s,9H),1.10(s,6H).
第二步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-(2-胺基-2-甲基丙基)乙酰胺的制备：
将2M氯化氢/乙酸乙酯溶液(6mL)加入到1-(2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰氨基)-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1eq)的乙酸乙酯(6mL)溶液中，室温搅拌3小时。将反应液浓缩，残留物通过prep-HPLC得到目标化合物(93mg，收率：36％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝564.2,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.39(s,2H),4.16(s,3H),4.08(s,1H),3.17(d,J＝6.3Hz,2H),1.11(s,6H).
实施例89
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-氨基环丙基)甲基)乙酰胺的制备(化合物89)：
第一步：1-((2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯的制备：
将O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(390mg,1.2eq)加入到2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸(500mg,1eq)，N-(1-(氨基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(226mg,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(523mg,4eq)的DMF(10mL)中，室温搅拌16小时。反应液加水(15mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩。残留物通过(PE/EA＝1/1)得到目标化合物(560mg，收率：84％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝662.3.
第二步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-((1-氨基环丙基)甲基)乙酰胺的制备：
将2M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)加入到1-((2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰氨基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(200mg,1eq)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。真空浓缩，残留物通过prep-HPLC得到目标化合物(30.3mg，收率：6.7％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝562.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.24–8.19(m,2H),7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.62(td,J＝10.2,6.7Hz,1H),7.30(dd,J＝18.1,8.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.38(s,2H),4.18(s,3H),4.13(s,1H),3.17(d,J＝5.6Hz,2H),0.51(s,4H).
实施例90
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物90)：
第一步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将偶氮二甲酸二乙酯(0.72g,1.2eq)加入到1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1g，1eq)，5-甲基噻唑-2-甲醇(533mg,1.2eq)及三苯基膦(1.08g,1.2eq)的四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌16小时。加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，残留物通过反相体系(0.1％ FA in水/ACN＝65％)得到目标化合物(720mg，收率：52％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝402.0,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(td,J＝10.4,6.7Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),6.28(s,1H),5.22(d,J＝6.9Hz,4H),2.39(d,J＝1.0Hz,3H).
第二步1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg，1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(475mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(160mg,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(109mg,0.1eq)，碳酸铯(1703mg，3eq)加入到甲苯(10mL)中，氮气保护下，110℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，搅拌10分钟，有大量固体析出，滤出固体。将固体通过prep-HPLC(0.1％ FA in H2O/ACN)得到目标化合物(245mg，收率：26％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝547.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.79(s,1H),7.63(td,J＝10.3,6.8Hz,1H),7.32(d,J＝1.1Hz,2H),5.32(s,2H),5.14(s,2H),4.19(s,3H),4.17(s,1H),2.37(s,3H).
实施例91
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((2-氧代吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物91)：
第一步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((2-氧代吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(800mg，1eq)和3-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(380.29mg,1.2eq)溶于四氢呋喃(16mL)，加入三苯基膦(866.39mg,1.2eq)，将偶氮二甲酸二乙酯(575.25mg,1.2eq)缓慢加入到反应液中，室温反应1小时。将反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相减压浓缩。粗品用硅胶柱层析(EA)分离纯化得到目标化合物(300mg，收率：28％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝388.1.
第二步：1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-3-((2-氧代吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将化合物1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((2-氧代吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，1eq)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(112.42mg,1.2eq)溶于甲苯(10mL)加入三(二亚苄基丙酮)二钯(23.06mg,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(64.24mg,0.2eq)和碳酸铯(504.18mg,3eq)，反应液用氩气置换3次。110℃度反应16小时。将反应液减压浓缩，粗品加入水，用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩。粗品用prep-HPLC(0.05％in water/CH3CN)得到目标化合物(2.17mg，产率：0.78％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝533.2,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.35–7.23(m,2H),5.39(s,2H),4.27–4.21(m,4H),4.17(s,1H),4.11–4.03(m,1H),3.41–3.36(m,1H),3.31–3.27(m,1H),2.98–2.92(m,1H),2.26–2.19(m,1H),2.01–1.93(m,1H).
实施例92
2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙腈的制备(化合物92)：
第一步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基-4-氯-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-yl)乙腈的制备：
将碳酸钾(207mg,1.5eq)，碘化锂(134mg,1eq)分批次加入到1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(290mg，1eq)及2-氯乙腈(90.4mg，1.2eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护，50℃搅拌16小时。加入水(10mL)，析出固体，将固体抽滤，用异丙醇洗涤固体，真空浓缩固体得到目标化合物(220mg，收率:67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.54(m,2H),6.33(s,1H),5.21(s,2H),4.82(s,2H).
第二步：2-(3-(2,4,5-三氟苄基)-4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙腈的制备：
将2-(3-(2,4,5-三氟苄基-4-氯-2,3-二氢-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-yl)乙腈(220mg,1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(182mg,1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(61mg,0.1eq)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(42mg，0.1eq)，碳酸铯(652mg,3eq)加入到甲苯(10mL)中，氮气氛围下，110℃搅拌16小时。将反应液真空浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％ FAin H2O/ACN)得到目标化合物(66.12mg，收率:21％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝475.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.47(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.63(td,J＝10.3,6.8Hz,1H),7.44(dd,J＝18.4,8.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.75(s,2H),4.19(s,3H),4.17(s,1H).
实施例93
1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(5-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-yl)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物93)：
将化合物1-(2,4,5-三氟苄基)-6-氯-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，1eq)溶于甲苯(6mL)，加入5-氨基-1H-吡啶-2-酮(68mg,1.2eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg,0.05eq)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(32mg,0.1eq)、碳酸铯(506mg,3eq)，反应液在110℃下反应16小时。反应液浓缩，残渣加入乙酸乙酯打浆，过滤，浓缩有机相使用硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到粗产物，粗产物通过prep-HPLC(0.05％FA in water/MeCN)纯化得到目标化合物(6mg，收率：2.5％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝460.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),5.53(s,2H),5.19(s,2H),4.99(s,2H),4.73(s,1H),3.78(s,3H).
实施例94
2-(4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-甲基乙酰胺的制备(化合物94)：
第一步：2-(((萘-1-基)氨甲酰基)氨基)乙酸甲酯的制备：
将化合物1-异氰酸萘酯(10g，1eq)溶于二氯甲烷(500mL)，加入三乙胺(5.98g,1eq)。反应液在25℃下搅拌1小时后，冰浴下加入甘氨酸甲酯盐酸盐(7.42g,1eq)，反应液升至室温搅拌过夜。反应液过滤，向固体中加入水打浆，过滤取固体得到目标化合物(8g，收率：52％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝259.1,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.99–7.88(m,2H),7.62–7.49(m,3H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),6.94(t,J＝5.8Hz,1H),3.97(d,J＝5.8Hz,2H),3.67(s,3H).
第二步：2-(四氢-3-(萘-1-基)-2,4,6-三氧代嘧啶-1(2H)-基)乙酸甲酯的制备：
将化合物2-(((萘-1-基)氨甲酰基)氨基)乙酸甲酯(8g，1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入丙二酰氯(21.83g，5eq)，反应液室温搅拌16小时。加入水(100mL)淬灭，分离出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，浓缩得到粗产品，粗产品使用乙酸乙酯打浆，过滤取固体得到目标产物2-(四氢-3-(萘-1-基)-2,4,6-三氧代嘧啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(8g，收率：79％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝327.2.
第三步：2-(4-氯-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯的制备：
将化合物2-(四氢-3-(萘-1-基)-2,4,6-三氧代嘧啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(2.00g，1eq)加入三氯氧磷(4mL)，反应液在100℃下反应过夜。反应液加入冰水淬灭，过滤，固体加入到饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌15分钟后过滤，固体为目标化合物(2g,收率：95％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝345.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,2H),7.59–7.54(m,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.80(d,J＝16.7Hz,1H),4.70(d,J＝16.8Hz,1H),3.77(s,3H).
第四步：2-(4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯的制备：
将化合物2-(4-氯-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(1.4g，1eq)溶于甲苯(40mL)，加入6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(0.89g,1.2eq)、碳酸铯(3.97g,3eq)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.25g，0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.19g,0.05eq)，反应液在110℃下反应16小时。反应液过滤，将固体加入乙酸乙酯中打浆，过滤，浓缩有机相得到粗产品，粗产品使用硅胶柱纯化(PE：EA＝1：3)得到目标化合物(250mg，产率：13％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝490.2.
第五步：2-(4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸的制备：
将化合物2-(4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸甲酯(200mg，1eq)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂(19.55mg,2eq)，反应液在40℃下反应12小时。反应液浓缩，加入水(20mL)搅拌，使用1M HCl将pH调至4，有固体析出，过滤取固体得到目标化合物(120mg，收率：62％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝476.2.
第六步：2-(4-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-2,3-二氢-3-(萘-1-基)-2,6-二氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-甲基乙酰胺的制备：
将化合物2-(4-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)-3-(萘-1-基)-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基}乙酸(100mg,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入2M甲胺/四氢呋喃溶液(0.3mL)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(99mg,1.2eq)、二异丙基乙胺(109mg,4eq)，反应液在50℃下反应2小时。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，浓缩有机相得到粗产品。粗产品使用通过prep-HPLC(0.05％FAin water/MeCN)纯化得到目标化合物(10mg，收率：10％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝489.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.11(d,J＝12.0Hz,2H),7.85(dd,J＝22.8,15.8Hz,3H),7.70(s,2H),7.63(s,2H),4.33(d,J＝8.9Hz,2H),4.23(s,1H),4.15(s,3H),2.57(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例95
6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-1-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备(化合物95)：
第一步：1-(2,4,5-三氟苯基)乙醇的制备：
将化合物2,4,5-三氟苯乙酮(10g，1eq)溶于乙醇(250mL)加入硼氢化钠(2.49g,1.15eq)，室温反应2小时。将反应液减压浓缩除去乙醇，残留物加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(9.0g，收率:89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.28(m,1H),6.97–6.83(m,1H),5.20–5.09(m,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,3H).
第二步：甲烷磺酸1-(2,4,5-三氟苯基)乙酯的制备：
将化合物1-(2,4,5-三氟苯基)乙醇(3g，1eq)溶于二氯甲烷(60mL)加入三乙胺(5.17g,3eq)，甲烷磺酰氯(2.93g,1.5eq)冰浴下缓慢加入到反应液中，冰浴反应2小时。将反应液加入水，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(4g，收率:92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.27(m,1H),7.02–6.92(m,1H),5.95(q,J＝6.6Hz,1H),2.96(s,3H),1.71(d,J＝6.6Hz,3H).
第三步：6-氯-1-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将化合物6-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2g，1eq)溶于二甲基亚砜(30mL)加入二异丙基乙胺(2.64g,1.5eq)，甲烷磺酸1-(2,4,5-三氟苯基)乙酯(3.47g,1eq)溶于二甲基亚砜(10mL)加入到反应液中，室温过夜。将反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用柱层析(PE/EA＝1:1)得到目标化合物(800mg，收率:19％)。LCMS(ESI)(M+H+CH3CN)+＝346.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.48–7.37(m,1H),6.99–6.86(m,1H),6.19–6.08(m,1H),5.88(s,1H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H).
第四步：6-氯-1-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将化合物6-氯-1-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(400mg，1eq)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(207mg，1.2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入碳酸钾(327mg，1.5eq)和碘化锂(176mg,1eq)，50℃反应4小时。将反应液加入水(20mL)，粗品用反相柱(0.1％ FA in water/CH3CN)得到目标化合物(120mg，收率：23％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝400.0.
第五步：6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基氨基)-1-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备：
将6-氯-1-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,1eq)，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(49.98mg,1.1eq)加入四氢呋喃(5mL)中，冷却至-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(100mg,2eq)，滴加完成后，氮气氛围下搅拌0.5小时。加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，真空浓缩，残留物通过prep-HPLC(0.1％NH3.H2O in H2O/ACN)得到目标化合物(12.96mg，收率:9.5％)。LCMS(ESI)(M+H)+＝545.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.62–7.50(m,2H),5.97(s,1H),4.82–4.70(m,2H),4.19(s,3H),4.10(s,1H),3.73(s,3H),1.86(d,J＝6.7Hz,3H).
生物学部分
实验例1：SARS-CoV-2病毒Mpro酶学抑制测试
SARS-CoV-2病毒Mpro酶学抑制试验使用一种内部淬灭的FRET-荧光肽(DABCYL-KTSAVLQSGFRKME-EDANS)作为底物。在完整的底物中，供体(EDANS)和受体(DABCYL)荧光团非常接近，EDANS发出的能量被DABCYL猝灭。当多肽底物被Mpro蛋白在谷氨酰胺和丝氨酸之间切割水解后，产生高荧光肽片段(SGFRKME-EDANS)，在Ex/Em＝340nm/490nm条件下有荧光信号峰值。荧光强度与Mpro蛋白的活性成正比。
实验步骤：
用DMSO配制200x连续梯度稀释的化合物，2mM起始，4倍连续梯度稀释，10个浓度点。用Echo转移150nL梯度浓度的化合物至384孔检测板(终浓度为10μM起始，4倍连续梯度稀释，10个浓度点)，DMSO的终浓度为0.5％。除BG(仅添加化合物和底物，不添加Mpro蛋白)组外，每孔中先加入25μL用实验缓冲液配制的30nM Mpro蛋白。室温孵育30分钟后，加入5μL用实验缓冲液配制的多肽底物150μMDABCYL-KTSAVLQSGFRKME-EDANS，30℃孵育1小时后，酶标仪在Ex/Em＝340nm/490nm条件下读取荧光信号值。
本测试以PF-07321332为参考化合物，同时检测S-217622的抑酶活性。
用公式计算百分抑制率：
抑制率％＝[(CPD-BGCPD)-(ZPE-BGZPE)/(HPE-BGHPE)-(ZPEZPE-BGZPE)]*100％，进行四参数拟合计算IC50值。
CPD：化合物孔的信号值，孔中含化合物，Mpro蛋白和底物；
HPE(Hundred percent effect)：100％有效作用对照孔信号平均值，孔中含有1μM的PF-07321332，Mpro蛋白和底物；
ZPE(Zero percent effect)：无效作用对照孔信号平均值，孔中含有Mpro蛋白和底物；
BG(Back ground)：化合物自身荧光值，孔中仅含化合物和底物。
5、数据分析：使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率％数据进行非线性拟合分析，得到化合物的IC50值。
A：IC50≤20nM，B：20＜IC50≤50nM，C：50＜IC50≤100nM
实施例2：细胞毒性以及抗SARS CoV 2病毒感染药效测试实验
Vero E6细胞毒性测试：采用细胞活力检测试剂盒CellTiter Glo(Promega)检测待测化合物对哺乳动物Vero E6细胞的细胞毒性。Vero E6细胞加入到96孔板中，培养过夜。加入梯度稀释的待测化合物与细胞共孵育72h。加入CellTiter Glo细胞活力检测试剂，室温避光震荡裂解20分钟，酶标仪读取荧光信号值。荧光信号强度与细胞的活力成正比。
筛选无细胞毒性或细胞毒性较小的化合物进行细胞水平的抗病毒感染活性测试，具体操作步骤如下：取对数生长期的Vero E6细胞，胰酶消化，培养基重悬细胞后以4×105cell/ml的密度，100μl/孔接种到96孔板中，每孔细胞数为4×104个。过夜培养后将细胞培养基更换为含有2％FBS的DMEM培养基，加入50μl梯度稀释的药物或DMSO。用培养基将病毒稀释至100TCID50/50μl，每孔加入50μl感染细胞。细胞培养箱中孵育3天后，用CellTiterGlo细胞活力检测试剂盒同上描述测定细胞活力。化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下的化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)和细胞的活率(％)表示。使用GraphPad Prism对化合物的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析，计算化合物的EC50和CC50值。
实验结果表明化合物细胞毒性较小，对SARS CoV 2病毒感染具有较好的抑制活性，且具有较好的选择指数。
实验例3：应用LC-MS/MS测定小鼠中化合物浓度的药代动力学试验
测试原理：使用LC-MS/MS测定目标药物在不同时间下血浆中的药物浓度，绘制出目标化合物在体内的药代动力曲线。
试验方法：DMSO溶解待测化合物，配制为终浓度20mg/mL的储备液，使用含5％DMSO(Sigma-Aldrich,SHBJ2847)，45％PEG400(Sigma-Aldrich,BCCC0015)及50％dd H2O的溶剂将上述化合物溶解为1mg/mL。小鼠来源为CD-1male(JH Laboratory Animal Co.LTD)，每组化合物取9只小鼠，10mgk PO给药，分别于0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr交叉采血，每个时间采样3个，采全血110μL(K2EDTA抗凝)，立刻将样本进行2000g 4°离心5分钟，收集血清，-70°保存。使用Triple-quadrupole MS system(SCIEX)进行血药浓度测定，包括标曲和质控制备和样品制备。标曲和质控配制：用MeOH:H2O(1:1)稀释配制工作液，在57μL空白血浆中加入上述3μL标曲和质控工作溶液。样本制备：取30μL血浆样品中加入200μL内标溶液(Propranolol，40ng/mL)，混匀1分钟，5800rpm离心10分钟，取100μL上清并转移至新板中进样分析。色谱条件根据样品优化各自的流动相组成、洗脱梯度条件、流速和保留时间等，色谱柱为Waters BEH C18(2.1×50mm,1.7μm)，进样体积1μL。质谱采用电喷雾离子源(Turbo spray)，在正离子检测模式下，选择多通道反应监测(MRM)模式进行二级质谱分析。根据药物浓度-时间数据，采用WinNonlin 8.2软件按非房室模型计算药动学参数，包括达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、药-时曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2。AUC计算方式为线性梯形法(linear up log down)。
试验结果表明本发明化合物有良好的体内药代动力学，具有成药潜质。

Claims (14)

1.一种如下式(I)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物及其同位素衍生物，所述化合物药学上可接受的盐：
其中
环A为C4-10环烷基，C5-10环烯基，4-10元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基，或者不存在；
环B为C4-10环烷基，C5-10环烯基，4-10元杂环基，5-18元杂芳基，C6-18芳基；
X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NR6或者不存在；
Y1和Y2独立地选自O，S，NR7；
W为CH或N；代表单键或双键；
每个R1独立地选自H，氘，卤素，-CN，-OH，-OR10，-SR10，-NR8R9，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，5-6元杂芳基，4-8元杂环基，C6-12芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R1a选自-NR8R9，-OR10，-SR10，-C0-3烷基-R10，-C1-3氧杂烷基-R10，-C2-4烯基-R10或-C2-4炔基-R10；所述的烷基、氧杂烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R2选自H，C1-6烷基，C1-6氧杂烷基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C4-12环烷基，C4-12环烯基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C4-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-C4-12环烷基，-C0-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基5-12元杂芳基，-C0-3亚烷基C6-12芳基，-C1-3氧杂亚烷基-C4-12环烷基，-C1-3氧杂亚烷基-4-12元杂环基，-C1-3氧杂亚烷基-5-12元杂芳基，-C1-3氧杂亚烷基-C6-12芳基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C0-3亚烷基-C3-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C0-3亚烷基-5-12元杂芳基，-C0-3亚烷基-COOH；-C0-3亚烷基-CO-O-C1-3烷基；所述的烷基、亚烷基、氧杂烷基、氧杂亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、乙酰基、醛基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基-CO-NH-C0-3烷基的取代基所取代；
每个R3独立地选自卤素，-CN，-OH，-NR8R9，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基；
R4和R5独立地选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R6选自H，氘，C1-6烷基，C4-12环烷基；所述的烷基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
R7为选自H，氘，羟基，C1-6烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH的取代基所取代；
R8和R9独立地选自H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基，C4-8环烷基，C4-8环烯基，4-8元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；所述的烷基，烷氧基，烷硫基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环基，杂芳基或芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C2-4烯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、NH2的取代基所取代；
R10选自C4-8环烷基，C4-8环烯基，4-12元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；所述的环烷基，环烯基、杂环基，杂芳基，芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
m为0，1，2，3，4或5；
n为1，2，或3；
上述杂环基或杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：环A为5-8元环烯基，4-8元杂环基，5-8元杂环烯基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
优选的，环A为4-8元杂环基，5-8元杂环烯基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
优选的，环A为6-8元杂环基，5-8元杂环烯基，5-6元杂芳基，C6芳基；
优选的，环A为不存在；
优选的，环A为不存在，且为双键；
优选的，环A为氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，2,3-二氢呋喃基，2,3-二氢-1H-吡咯基，咪唑烷基，环氧己烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，2-哌啶基，1,4,5,6-四氢吡啶，氧杂环庚烷基，氧杂环辛烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，1,2,4-三氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，苯基；
优选的，环A为**代表稠合位点。
3.权利要求1-2任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：环B为C4-6环烷基，C5-8环烯基，4-10元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基；
优选的，环B为5-12元杂芳基，C6-12芳基；
优选的，环B为呋喃基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，1,2,4-三氮唑基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，2,3-苯并呋喃基，呋喃并[2,3-B]吡啶基，呋喃[2,3-C]并吡啶基，6-氮杂吲哚基，7-氮杂吲哚基，7H-2,3-环戊烯并吡啶基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，7H-环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，1,8-萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪，苯基，萘基；
优选的，环B为吡啶基，喹啉基，异喹啉基，苯基，萘基；
优选的，环B为
4.权利要求1-3任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，SO，NH，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C2-6烯基，C2-6炔基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基或3-6元杂环基；
优选的，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；或者R4、R5和与之相连的碳原子连接在一起形成C3-6环烷基、C3-6环烯基或3-6元杂环基；
优选的，X为CR4R5，C＝O，O，S，SO2，或者不存在；其中R4和R5独立地选自H，氘，C1-3烷基；所述的烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；
优选的，X为-CH2-，-SO2-，或者不存在。
5.权利要求1-4任意一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：Y1和Y2独立地选自O，NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH的取代基所取代；
优选的，Y1和Y2独立地选自O，NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH的取代基所取代；
优选的，Y1为O，Y2选自O或NR7；其中R7为选自H，氘，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基；
更优选的，Y1和Y2均为O。
6.权利要求1-5任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R1选自H，氘，卤素，-CN，-OH，-NR8R9，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；其中R8和R9独立地选自H，C1-3烷基，C1-3烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
优选的，R1选自H，氘，卤素，-CN，-NH2，-NH-C1-3烷基，-OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基；所述的烷基、烷氧基、烯基或炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
优选的，R1选自H，-NH-甲基，氘，卤素，氰基，甲基，乙基，甲氧基，甲硫基，乙烯基，乙炔基；所述的甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
优选的，R1选自H，氘，-F，-CH3，-OCH3，-SCH3，-CN，甲基，乙烯基，乙炔基，-NH-CH3，
7.权利要求1-6任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R1a选自4-12元杂环基，5-12元杂芳基，C6-12芳基，-NH-4-12元杂环基，-NH-5-12元杂芳基，-NH-C6-12芳基，-O-4-12元杂环基，-O-5-12元杂芳基，-O-C6-12芳基，-C1-3烷基-4-12元杂环基，-C1-3烷基-5-12元杂芳基，-C1-3烷基-C6-12芳基，-C1-3氧杂烷基-4-12元杂环基，-C1-3氧杂烷基-5-12元杂芳基，-C1-3氧杂烷基-C6-12芳基，-C2-4烯基-4-12元杂环基，-C2-4炔基-4-12元杂环基；所述的杂环基，杂芳基，芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NR8R9、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基的取代基所取代；
优选的，R1a选自环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，杂氮环丁烷，杂氮环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，2H-吲唑，吲唑基，1,2-二氢吡啶基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]恶唑基，-NH-环氧丁烷基，-NH-四氢呋喃基，-NH-环氧己烷基，-NH-杂氮环丁烷，-NH-杂氮环戊烷，-NH-四氢吡咯基，-NH-吡咯烷酮基，-NH-哌啶基，-NH-哌嗪基，-NH-吡啶基，-NH-噁唑基，-NH-噻唑基，-NH-异噁唑基，-NH-吡唑基，-NH-异噻唑基，-NH-咪唑基，-NH-哒嗪基，-NH-嘧啶基，-NH-吡嗪基，-NH-三嗪基，-NH-吲哚基，-NH-2H-吲唑，-NH-吲唑基，-NH-苯并[d]噻唑基，-NH-苯并[d]恶唑基，-O-环氧丁烷基，-O-四氢呋喃基，-O-环氧己烷基，-O-杂氮环丁烷，-O-杂氮环戊烷，-O-四氢吡咯基，-O-吡咯烷酮基，-O-哌啶基，-O-哌嗪基，-O-吡啶基，-O-噁唑基，-O-噻唑基，-O-异噁唑基，-O-吡唑基，-O-异噻唑基，-O-咪唑基，-O-哒嗪基，-O-嘧啶基，-O-吡嗪基，-O-三嗪基，-O-吲哚基，-O-2H-吲唑，-O-吲唑基，-O-苯并[d]噻唑基，-O-苯并[d]恶唑基；-CH2-环氧丁烷基，-CH2-四氢呋喃基，-CH2-环氧己烷基，-CH2-杂氮环丁烷，-CH2-杂氮环戊烷，-CH2-四氢吡咯基，-CH2-吡咯烷酮基，-CH2-哌啶基，-CH2-哌嗪基，-CH2-吡啶基，-CH2-噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-哒嗪基，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡嗪基，-CH2-三嗪基，-CH2-吲哚基，-CH2-2H-吲唑基，-CH2-吲唑基，-CH2-苯并[d]噻唑基，-CH2-苯并[d]恶唑基，-CH＝CH-吡唑基，-乙炔-吡唑基；所述的环氧丁烷基、四氢呋喃基、环氧己烷基、杂氮环丁烷、杂氮环戊烷、四氢吡咯基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、2H-吲唑、吲唑基、1,2-二氢吡啶基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]恶唑基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、NH2的取代基所取代；
优选的，R1a选自
8.权利要求1-7任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：R2选自H，C1-4烷基，C1-6氧杂烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C4-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基5-12元杂芳基，-C0-3亚烷基C6-12芳基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C0-3亚烷基-C3-12环烷基，-C0-3亚烷基-CO-NH-C1-3亚烷基-4-12元杂环基，-C0-3亚烷基-COOH，-C0-3亚烷基-CO-O-C1-3烷基；所述的烷基、亚烷基、氧杂烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基任选被一个或多个各自独立地选自氘、卤素、氧代基、乙酰基、醛基、-CN、-OH、-NHCH3、-NH2、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-CO-NH-C0-3烷基的取代基所取代；
优选的，R2选自H，C1-4烷基，C1-6氧杂烷基，-亚甲基-CO-NH-C1-3烷基，-亚甲基-CO-NH-4-5元杂环基，-5-6元杂环基，-亚甲基-5-6元杂环基，-亚乙基-5-6元杂环基，-亚甲基-5-12元杂芳基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-C3-6环烷基，-亚甲基-CO-NH-亚乙基-C3-6环烷基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-5-6元杂环基，-亚甲基-CO-NH-亚乙基-5-6元杂环基，-亚甲基-COOH，-亚甲基-COO-乙基；所述氧杂烷基、亚甲基、烷基、亚乙基、杂环基、杂芳基、环烷基任选被一个或多个各自独立地选自氘、甲基、乙基、乙酰基、醛基、氧代基、氘代甲基、卤代甲基、-CN、-OH、-NHCH3、-NH2、-N(CH3)2的取代基所取代；
优选的，R2独立地选自H，C1-4烷基，C1-4氧杂烷基，-亚甲基-CO-NH-C1-3烷基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，氮杂环丁烷，氮杂环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，1,2,4-三氮唑基吡啶基，苯并咪唑基，2,3-苯并呋喃基，呋喃并[2,3-B]吡啶基，呋喃[2,3-C]并吡啶基，6-氮杂吲哚基，7-氮杂吲哚基，7H-2,3-环戊烯并吡啶基，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，7H-环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，1,8-萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪基，1H-1,2,4-三唑基，2H-四唑基，-亚甲基-环氧丁烷基，-亚甲基-四氢呋喃基，-亚甲基-环氧己烷基，-亚甲基-氮杂环丁烷，-亚甲基-氮杂环戊烷，-亚甲基-四氢吡咯基，-亚甲基-吡咯烷酮基，-亚甲基-哌啶基，-亚甲基-哌嗪基，-亚甲基-吡啶基，-亚甲基-噁唑基，-亚甲基-噻唑基，-亚甲基-异噁唑基，-亚甲基-吡唑基，-亚甲基-异噻唑基，-亚甲基-咪唑基，-亚甲基-哒嗪基，-亚甲基-嘧啶基，-亚甲基-吡嗪基，-亚甲基-三嗪基，-亚甲基-吲哚基，-亚甲基-吲唑基，-亚甲基-1,2,4-三氮唑基吡啶基，-亚甲基-苯并咪唑基，-亚甲基-2,3-苯并呋喃基，-亚甲基-呋喃并[2,3-B]吡啶基，-亚甲基-呋喃[2,3-C]并吡啶基，-亚甲基-6-氮杂吲哚基，-亚甲基-7-氮杂吲哚基，-亚甲基-7H-2,3-环戊烯并吡啶基，-亚甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，-亚甲基-7H-环戊烯并[c]吡啶，-亚甲基-喹啉基，-亚甲基-异喹啉基，-亚甲基-1,7-萘啶基，-亚甲基-2,6-萘啶基，-亚甲基-2,7-萘啶基，-亚甲基-1,8-萘啶基，-亚甲基-喹唑啉基，-亚甲基-苯并吡嗪基，-亚甲基-1H-1,2,4-三唑基，-亚甲基-2H-四唑基，-亚乙基-环氧丁烷基，-亚乙基-四氢呋喃基，-亚乙基-环氧己烷基，-亚乙基-氮杂环丁烷，-亚乙基-氮杂环戊烷，-亚乙基-四氢吡咯基，-亚乙基-吡咯烷酮基，-亚乙基-哌啶基，-亚乙基-哌嗪基，-亚乙基-吡啶基，-亚乙基-噁唑基，-亚乙基-噻唑基，-亚乙基-异噁唑基，-亚乙基-吡唑基，-亚乙基-异噻唑基，-亚乙基-咪唑基，-亚乙基-哒嗪基，-亚乙基-嘧啶基，-亚乙基-吡嗪基，-亚乙基-三嗪基，-亚乙基-吲哚基，-亚乙基-吲唑基，-亚乙基-1,2,4-三氮唑基吡啶基，-亚乙基-苯并咪唑基，-亚乙基-2,3-苯并呋喃基，-亚乙基-呋喃并[2,3-B]吡啶基，-亚乙基-呋喃[2,3-C]并吡啶基，-亚乙基-6-氮杂吲哚基，-亚乙基-7-氮杂吲哚基，-亚乙基-7H-2,3-环戊烯并吡啶基，-亚乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，-亚乙基-7H-环戊烯并[c]吡啶，-亚乙基-喹啉基，-亚乙基-异喹啉基，-亚乙基-1,7-萘啶基，-亚乙基-2,6-萘啶基，-亚乙基-2,7-萘啶基，-亚乙基-1,8-萘啶基，-亚乙基-喹唑啉基，-亚乙基-苯并吡嗪基，-亚乙基-1H-1,2,4-三唑基，-亚乙基-2H-四唑基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-环丙烷基，-亚甲基-CO-NH-亚甲基-四氢吡咯基，-亚甲基-COOH，-亚甲基-COO乙基；所述的烷基，氧杂烷基，亚甲基，亚乙基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，环氧己烷基，氮杂环丁烷，氮杂环戊烷，四氢吡咯基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，1,2,4-三氮唑基吡啶基，苯并咪唑基，2,3-苯并呋喃基，呋喃并[2,3-B]吡啶基，呋喃[2,3-C]并吡啶基，6-氮杂吲哚基，7-氮杂吲哚基，7H-2,3-环戊烯并吡啶基，1H-吡咯[2,3-c]吡啶基，7H-环戊烯并[c]吡啶，喹啉基，异喹啉基，1,7-萘啶基，2,6-萘啶基，2,7-萘啶基，1,8-萘啶基，喹唑啉基，苯并吡嗪基，1H-1,2,4-三唑基，2H-四唑基，环丙烷基任选被一个或多个各自独立地选自自氘、甲基、乙基、乙酰基、醛基、氧代基、氘代甲基、-CN、-OH、-NHCH3、-NH2、-N(CH3)2的取代基所取代；
优选的，R2选自H，
9.权利要求1-8任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：每个R3独立地选自卤素，CN，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基；
优选的，每个R3独立地选自F，Cl，Br，CN，CH2F，CHF2，CF3；
优选的，每个R3独立地选自F。
10.权利要求1-9任意一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐，其中：m为0，1，2或3；优选的，m为0，2或3；其中，n为1，或2；优选的，n为1。
11.选自如下所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐：
12.一种药用组合物，其包含权利要求1～11中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐。
13.权利要求1～11中任一项所述化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐或权利要求12的药用组合物在制备3CL蛋白酶抑制剂中的用途。
14.权利要求13所述的用途，其中，所述制备3CL蛋白酶抑制剂中的用途为在制备治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途；优选的，所述的病毒感染为冠状病毒感染。
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