MX2009000724A - Inhibidores virales policiclicos. - Google Patents

Inhibidores virales policiclicos.

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Abstract

Se divulgan compuestos y composiciones de la formula (A) y sus usos para tratar infecciones de la familia de virus Flaviviridae. (ver fórmula (A)).

Description

INHIBIDORES VIRALES POLICICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el campo de la química farmacéutica, en particular a compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones virales en mamíferos mediados, al menos en parte, por un virus de la familia de virus Flaviviridae .
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La infección crónica con HCV es un problema de salud principal asociado con cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y fallas del hígado, Un estimado de 170 millones de vehículos crónicos en todo el mundo están en riesgo de desarrollar una enfermedad del hígado1,2, En los Estados Unidos sólo 2.7 millones están infectados crónicamente con HCV y el número de muertes relacionadas con HCV en el año 2000 fue estimado entre 8.000 y 10.000, un número que se espera aumente significativamente en los próximos años, La infección por HCV es insidiosa en una alta proporción de vehículos infectados (e infecciosos) crónicamente quiénes pueden no experimentar síntomas clínicos en muchos años, La cirrosis hepática puede finalmente llevar a una falla hepática, Las fallas hepáticas resultantes de la infección con HCV crónica son ahora reconocidas como una causa líder de transplante de hígado . El HCV es un miembro de la familia de virus Flaviviridae de ARN que afecta animales y humanos, El genoma es una hebra simple de ARN de ~ 9.6 kilobases, y consiste de un marco de lectura abierto que codifica una poliproteína de -3.000 aminoácidos flanqueados por regiones no traducidas en los extremos 5' y 3' (5'- y 3'-UTR), La poliproteína sirve como el precursor de al menos 10 proteínas virales separadas críticas para la replicación y ensamblaje de las partículas virales de la progenie, La organización de proteínas estructurales y no estructurales en la poliproteína de HCV es como sigue: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b, Debido a que el ciclo replicativo de HCV no envuelve ningún intermediario de AND y el virus no es integrado dentro del genoma del huésped, la infección con HCV puede ser curada teóricamente, Mientras la patología de la infección con HCV afecta principalmente el hígado, el virus ha sido encontrado en otros tipos de célula en el cuerpo, incluyendo linfocitos de sangre periférica3,4 , En la actualidad, el tratamiento estándar para el HCV crónico es interferón alfa (IFN-alfa) en combinación con ribavirina y esto requiere al menos seis (6) meses de tratamiento, IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas pequeñas que están presentes en la naturaleza con efectos biológicos característicos tales como actividades antivirales, inmunorregulatorias y antitumorales , que son producidas y secretadas por la mayoría de las células animales nucleadas en respuesta a varias enfermedades, en particular a infecciones virales, IFN-alfa es un regulador importante del crecimiento y diferenciación que afecta la comunicación y control inmunológico , El tratamiento de HCV con interferón ha sido asociado frecuentemente con efectos colaterales adversos tales como fatiga, fiebre, resfrío, dolor de cabeza, mialgias, artralgias, alopecia media, efectos siquiátricas y desórdenes asociados, fenómenos autoinmunes y desórdenes asociados y disfunción tiroidea, La ribavirina, un inhibidor de la inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) , potencia la eficacia del IFN-alfa en el tratamiento contra HCV, A pesar de la introducción de ribavirina, más del 50% de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar en curso de interferón-alfa (IFN) y ribavirina, Por ahora, la terapia estándar de hepatitis crónica C ha sido cambiada por la combinación de IFN-alfa pegilado más ribavirina, La ribavirina causa hemolisis significativa en 10-20% de los pacientes tratados con dosis recomendadas actualmente, y la droga es teratogenica y embriotoxica, Incluso con mejoras recientes, una fracción sustancial de pacientes no responden con una reducción sostenida en la carga viral5 y hay una clara necesidad por más terapias antivirales efectivas contra la infección con HCV. Un número de alcances están siendo ejercidos para combatir el virus, Ellos incluyen, por ejemplo, la aplicación de oligonucleótidos antisentido o ribozimas para inhibir la replicación del HCV, Además, compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente las proteínas de HCV e interfieren con la replicación viral son considerados como estrategias atractivas para controlar la infección con HCV, Entre los objetivos virales, la' proteasa/helicasa NS3/4a y la ARN polimerasa dependiente de NS5b son consideradas como los objetivos virales más prometedores para nuevas drogas6"8. Además de los genes virales objetivos y sus productos de transcripción y traducción, la actividad antiviral también puede ser alcanzada apuntando a proteínas de la célula huésped que son necesarias para la replicación viral, Por ejemplo, Watashi et al,9 mostraron cómo la actividad antiviral puede ser lograda inhibiendo las ciclofilinas de la célula huésped, Alternativamente, un agonista TLR7 potente ha sido mostrado como un redactor de los niveles de plasma de HCV en humanos.10 Sin embargo, ninguno de los compuestos descritos anteriormente han progresado a lo largo de pruebas c-l¡í-nicas .6,8 En vista del nivel epidémico en todo el mundo de HCV y otros miembros de la familia de virus Flaviviridae, y adicionalmente en vista de las limitadas opciones de tratamiento, existe una fuerte necesidad de nuevas drogas efectivas para el tratamiento de infecciones causadas por estos virus.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones virales en mamíferos mediados, al menos en parte, por un miembro de la familia de virus Flaviviridae, tales como HCV, En una representación, se provee un compuesto, tautómero o estereoisómero de Fórmula (A) o sales f rmacológicamente aceptables de los mismos : (A) en donde : el anillo H y el anillo I son independientemente un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre el grupo consistente de N, NH, N-óxido, 0 o S; T es un Ci hasta C5 alquileno donde uno o dos grupos -CH2- son opcionalmente reemplazados con -NRC- , -S- o -0- y opcionalmente dos grupos -CH2- juntos forman un enlace doble de manera que T no contiene un grupo -0-0-, -S-0- o -S-S- ; Q es seleccionado del grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y uno de D o E es C-Ra y otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- tal como Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos forman en conjunto un anillo de 6 miembros fusionado con lo que queda de la molécula: R es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado del grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxil éster, hidroxilo y =0; n es 0, 1 o 2; Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxilo y carboxil éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral de los mismos, forman un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un grupo de anillo heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C(X3)NR21S (0) 2R4, donde X3 es seleccionado de =0, =NR2 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 juntos con los átomos unidos a ellos unidos en conjunto para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C (X ) -N (R3 ) CRR 'C ( =0) R1 , donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR11, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 están definidos como antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como se definieron son tomados en conjunto con el átomo de carbono lateral a los mismos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún más alternativamente, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral a los mismos, con ya sea el R7 y el átomo de oxígeno lateral al mismo o R8 y el átomo de nitrógeno lateral al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no son tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, pueden ser tomados junto con uno de R2 y R2' para formar un grupo de anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 como fueron definidos, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono lateral al mismo forman un grupo cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isóstero no es como se ha definido en (a) - (e) , En otra representación, se provee un compuesto, tautómero o estereoisómero que tiene la Fórmula (I) o (II) o sales farmacológicamente aceptables de las mismas: (I) (II) donde : Y es seleccionado entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, nitro, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; J y K son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, NH, CX y N-óxido de manera que J y K no sean ambos CX; Wi, 2, W3, W4, W5, y W6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, N-óxido o CX, de manera que no más de uno de J, K y x-W6 es un N-óxido y de manera que uno de W4 o W5 es C-Y; cada X es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo y nitro; T es Ci hasta C5 alquileno, donde uno o dos grupos -CH2- son reemplazados opcionalmente con -NRC-, -S- o -O- y opcionalmente dos grupos -CH2- juntos forman un enlace doble de manera que T no contiene un grupo -0-0-, -S-0- o -S-S- ; Q es seleccionado entre el grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y uno de D o E es C-Ra y otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- de manera que Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos forman un anillo de 6 miembros fusionado con el resto de la molécula: R y Rc son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado entre el grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxil éster, hidroxilo y =0; n es 0, 1 o 2 ; Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxilo y carboxil éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroc clico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral a ellos, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C (X3) NR21S (0) 2R4, donde X3 es seleccionado entre =0, =NR24 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y NR2R23 donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 juntos con los átomos unidos a ellos unidos juntos para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteróciclico y heteróciclico sustituido; R8 y R9 están definidos como antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteróciclico y heteróciclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como están definidos son tomados juntos con el átomo de carbono lateral a ellos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteróciclico o heteróciclico sustituido, o, aún más alternativamente, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral a ellos, con ya sea el R7 y el átomo de oxígeno lateral a él o R8 y el átomo de nitrógeno lateral a él para formar un grupo heteróciclico o heteróciclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no están tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no está unidos para formar un grupo heteróciclico o heteróciclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral del mismo, pueden ser tomados juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 como están definidos, y R25 , R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono lateral al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isótero no es como se definió en (a) - (e) . Otros compuestos de Fórmula (A) incluyendo un compuesto, tautómero o estereoisómero de cualquiera de las Fórmulas (I)-(IV) y sus fórmulas subgenéricas o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos son provistos y son adicionalmente descritos en la descripción detallada a continuació . En una representación provista es una composición farmacéutica que comprende un vehículo f rmacológicamente aceptable y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto, tautómero o estereoisómero de Fórmula (A) . En una representación se provee un método para tratar una infección viral en un mamífero mediado al menos en parte por un virus en la familia Flaviviridae de virus, que comprende la administración a dicho mamífero de una composición de Fórmula (A) , En algunos aspectos, la infección viral es mediada por el virus de la hepatitis C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es con el propósito de describir representaciones particulares solamente y no tiene la intención de limitar el alcance de la presente invención, En esta especificación y en las reivindicaciones que la siguen, se hará referencia a un número de términos que serán definidos con los siguientes significados: Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 5 átomos de carbono y más preferentemente 1 hasta 3 átomos de carbono, Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3, y preferentemente 1 hasta 2, sustituyentes seleccionados desde el grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroc clico y heterocíclico sustituido. "Alquileno" se refiere a grupos alquilo de cadena recta divalentes que tienen desde 1 hasta 5 carbonos, "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" el cual incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares , "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O-sustituido" , "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C (O) - , alquil-C(O)- sustituido, alquenil -C (O) - , alquenil-C (O) -sustituido, alquinil-C (O) - , alquinil-C (O) - sustituido cicloalquil-C (O) - , cicloalquil -C (O) - sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C (O) - , heteroaril-C (O) sustituido, heterocíclico-C (O) - y heterociclico-C (O) -sustituido, "Acilamino" se refiere al grupo -C(0)NRfR9 donde Rf y Rg son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde Rf y R9 están unidos para formar en conjunto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C (0) O- , alquil-C (0) 0- sustituido, alquenil-C (0) 0- , alquenil-C (Q) Q-sustituido, alquinil-C (0) 0- , alquinil-C (0) 0- sustituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- sustituido, cicloalquilo-C (0) 0- , cicloalquil-C (0) 0- sustituido, heteroaril-C (0) 0- , heteroaril-C (0) 0- sustituido, heterociclico-C (O) 0- y heterocíclico-C (0) 0- sustituido, "Alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, preferentemente tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y más preferentemente 2 hasta 4 átomos de carbono y tiene al menos 1 y preferentemente 1-2 sitios de insaturacion de alquenilo, "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen desde 1 hasta 3 sustituyentes , y preferentemente 1 hasta 2 sustituyentes, seleccionados desde el grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido de manera que cualquiera sustitución hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono vinílico, "Alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono, preferentemente tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y más preferentemente 2 hasta 3 átomos de carbono y tiene al menos 1 y preferentemente desde 1-2 sitios de insaturacion alquinilo, "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen desde 1 hasta 3 sustituyentes , y preferentemente 1 hasta 2 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido de manera que cualquier sustitución hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono acetilénico, "Amino" se refiere a un grupo -NH2, "Amino sustituido" se refiere al grupo -N^R1 donde Rh y R1 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde Rh y R1 están unidos, junto con el nitrógeno enlazado a ellos, para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico de manera que Rh y R1 no son ambos hidrógeno, Cuando Rh es hidrógeno y R1 es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como alquilamino, Cuando Rh y R1 son alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces referido en la presente como dialquilamino, "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NRjC (0) alquilo, -NRjC (0) alquilo sustituido, -NRjC (0) -cicloalquilo, -NRjC(0)-cicloalquilo sustituido, -NRjC (0) alquenilo, -NRjC (0) alquenilo sustituido, -NRjC (0) alquinilo, -NRjC (0) alquinilo sustituido, -NRjC (0) arilo, -NRjC (0) arilo sustituido, -NRjC (0) heteroarilo, -NRjC (0) heteroarilo sustituido, -NRjC (0) heterocíclico y -NRjC (0) heterocíclico sustituido donde Rj es hidrógeno o alquilo, "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) , donde los anillos condensados pueden ser o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H- 1 , 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona- 7 -il y similares) , de manera que el punto de unión es un átomo del anillo aromático, Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo, "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere al grupo aril- alquil- e incluye, por ejemplo, bencilo, "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilos los cuales están sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes , y preferentemente 1 hasta 2 sustituyentes, seleccionados desde el grupo consistente de hidroxilo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, carboxilo, carboxil éster, ciano, tiol, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi , heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi y heterocicliloxi sustituido, "Arileno" y "arileno sustituido" se refieren a grupos arilo y arilo sustituido divalentes como se describieron antes, "Fenileno" es un grupo amileno sustituido opcionalmente de 6 miembros e incluye, por ejemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno y 1, 4-fenileno, "Ariloxi" se refiere al grupo aril-O- que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi y similares, "Ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-O-sustituido, "Carboxilo" se refiere a -C(=0)OH o sales de los mismos , "Carboxil éster" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C (0) O-alquilo sustituido, -C (0) O-alquenilo, -C (0) O-alquenilo sustituido, -C (0) O-alquinilo, -C(0)0-alquinilo sustituido, -C (0) 0-arilo, -C(0)0-arilo sustituido, -C (0) O-heteroarilo, -C (0) O-heteroarilo sustituido, -C (0) O-heterocíclico y -C (0) O-heterocíclico sustituido, Carboxi ésteres preferidos son -C (0) O-alquilo, -C (0) O-alquilo sustituido, -C(0)0-arilo y -C (0) 0-arilo sustituido, "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 10 átomos de carbono que tienen uno o múltiples anillos cíclicos que opcionalmente comprenden 1 hasta 3 grupos exo carbonil o tiocarbonil, Grupos cicloalquilos adecuados incluyen, a modo de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, 3 -oxociclohexilo y similares, En anillos condensados múltiples, uno o más de los anillos pueden ser distintos que cicloalquilo (por ejemplo, arilo, heteroarilo o heterocíclico) , de manera que el punto de unión sea un átomo del anillo de carbono del grupo cicloalquilo, En una representación, el grupo cicloalquilo no comprende 1 hasta 3 grupos exo carbonxlo o tiocarbonilo, En otra representación, el grupo cicloalquilo comprende 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tiocarbonilo, Debe entenderse, que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo o tiocarbonilo a un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalquilo, "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, que tiene desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados desde el grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterocíclico sustituido, "Cicloalquenilo" se refiere a alquinilo cíclico pero no grupos aromáticos desde 5 hasta 10 átomos de carbono que tiene uno o múltiples anillos cíclicos que opcionalmente comprenden 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tiocarbonilo, Grupos cicloalquenilo apropiados incluyen, a modo de ejemplo, ciclopentilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo, 3-oxociclohexenilo y similares, En anillos múltiples condensados, uno o más de los anillos puede ser distinto de cicloalquenilo (por ejemplo, arilo, heteroarilo o heterocíclico) de manera que el punto de unión es a un átomo de carbono de anillo del grupo cicloalquilo, En una representación, el grupo cicloalquenilo no comprende 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tiocarbonilo, En otra representación, el grupo cicloalquinilo comprende 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tioarbonilo, Debe entenderse que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo o tiocarbonilo a un átomo de carbono de anillo del grupo cicloalquenilo, "Cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido de manera que para sustituyentes hidroxilo el punto de unión no es un átomo de carbono vinílico, "Cicloalcoxi" se refiere a grupos -O-cicloalquilo, "Cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos -O-cicloalquilo sustituido, El término "guanidino" se refiere al grupo NHC ( =NH) NH2 y el término "guanidino sustituido" se refiere a -NRPC (=NRP) N (Rp) 2 donde cada Rp es independientemente hidrógeno o alquilo, "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, y preferentemente es flúor o cloro, "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 hasta 5 grupos halógenos, Un ejemplo de haloalquilo es CF3, "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de desde 1 hasta 15 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono, y 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno y azufre, dentro del anillo, Preferentemente, tales grupos heteroarilo son grupos aromático de desde 1 hasta 15 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono, y 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, Tales grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridil o furil) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinil o benzotienil) , El átomo (s) de azufre en el grupo heteroarilo puede ser oxidado opcionalmente a grupos sulfóxido o sulfona, "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con desde 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definido para arilo sustituido, Cuando un heteroarilo específico es definido como "sustituido", por ejemplo, quinolina sustituida, se entiende que tal heteroarilo contiene 1 hasta 3 de los sustituyentes mencionados antes, "Heteroarileno" y "heteroarileno sustituido" se refiere a grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido divalentes como se definieron antes, "Heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -0-heteroarilo sustituido, "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a grupos saturados o insaturados pero no aromáticos que tienen un único anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 hasta 10 átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, azufre o oxígeno dentro del anillo, el cual puede comprender opcionalmente 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tiocarbonilo, Preferentemente, tales grupos heterocíclicos son grupos saturados o insaturados que tienen un único anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 hasta 10 átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo, Los átomos de azufre en el grupo heteroarilo pueden ser oxidados opcionalmente a grupos sulfóxido y sulfona, En anillos múltiples condensados, uno o más de los anillos pueden ser distintos de heterocíclico (por ejemplo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo) de manera que el punto de unión es a un átomo del anillo heterocíclico, En una representación, el grupo heterocíclico no comprende 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tiocarbonilo, En una representación preferida, el grupo heterocíclico comprende 1 hasta 3 grupos exo carbonilo o tiocarbonilo, Debe entenderse que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo o tiocarbonilo a un átomo de carbono de anillo del grupo heterocíclico, "Heterocíclico sustituido" se refiere a grupos heterociclos que están sustituidos con desde 1 hasta 3 de los mismos sustituyentes como se definió para cicloalquilo sustituido, Los sustituyentes preferidos para grupos heterocíclico sustituido incluyen grupos heterocíclicos que tienen desde 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido , Cuando un heterocíclico específico es definido como "sustituido", por ejemplo, morfolino sustituido, se entiende que tal heterociclo contiene 1 hasta 3 sustituyentes antes mencionados, Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol , indazol, purina, quinoüzina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina, 4 , 5 , 6 , 7- tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (también referido como tiamorfolinil ) , piperidinil, pirrolidina, tetrahidrofuranil y similares, "Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterocíclico y "heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heterocíclico sustituido, El término "tiol" se refiere al grupo -SH, "Isósteros" son diferentes compuestos que tienen distintas fórmulas moleculares, pero exhiben las mismas o similares propiedades, Por ejemplo, tetrazol es un isóstero de ácido carboxílico -COOH porque imita las propiedades del ácido carboxílico aún cuando ellos tienen fórmulas moleculares muy distintas, El tetrazol es uno de los muchos reemplazos isostéricos posibles para el ácido carboxílico, Otros isósteros del ácido carboxílico de la presente invención incluyen -S03H, -S02HNRk, -P02(Rk)2, -C , -P03(Rk)2, -0Rk, -SRk, -NHCOR , -N(Rk)2, -CON(Rk) 2, -CONH(0)Rk, -CONHNHS02Rk, -COHNS02Rk y -CONRkC , donde Rk es seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi , ariloxi, arilalquiloxi , ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, tio, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo sustituido, alquilo, alquenilo o alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo y C02 m donde Rm es alquilo o alquenilo, En adición, isósteros de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura anillo están sustituidos opcionalmente en una o más posiciones, Las siguientes estructuras son ejemplos no limitantes de los isósteros preferidos contemplados en esta invención: donde los átomos de dicha estructura anillo pueden estar sustituidos opcionalmente en una o más posiciones con Rk, La presente invención contempla que cuando los sustituyentes químicos son añadidos a un isóstero carboxílico, entonces el compuesto inventivo retiene las propiedades de un isóstero carboxílico, La presente invención contempla que cuando un isóstero carboxílico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de Rk, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo, La presente invención contempla que la colocación de uno o más sustituyentes Rk sobre el isóstero de ácido carboxílico no será permitido en uno o más átomos los cual (es) mantiene (n) o es/son integral (es) a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo, si tal (es) sustituyente ( s ) destruyeran las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo, "Bioisósteros de ácido carboxílico" son compuestos que se comportan como isósteros de ácidos carboxílieos bajo condiciones biológicas, Otros isósteros de ácido carboxílico no ejemplificados O descritos específicamente e esta especificación también son contemplados en la presente invención, "Metabolito" se refiere a cualquier derivado producido en un sujeto después de la administración de un compuesto padre, El metabolito puede ser producido a partir del compuesto padre mediante varias transformaciones bioquímicas en el sujeto, tales como, por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación, Metabolitos incluyen, por ejemplo, derivados óxidos y demetilados, "Tiocarbonilo" se refiere al grupo C(=S), "§al farmacológicamente aceptable" se refiere a sales farmacológicamente aceptables de un compuesto, y tales sales son derivadas de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares, "Prodrogas" se refiere a modificaciones reconocidas en el arte a uno o más grupos funcionales, donde tales grupos funcionales son metabolizados in vivo para proveer un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo, Tales grupos funcionales son bien conocidos en el arte incluyendo grupos acilo para sustitución hidroxilo y/o amino, ésteres de mono-, di- y tri-fosfatos, caracterizados porque uno o más de los grupos hidrpxilos colgantes han sido convertido a un grupo alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi o ariloxi sustituido y similares, "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en se refiere a 1) prevenir la enfermedad de que aparezca en un paciente que está predispuesto o aún no despliega los síntomas de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; o 3) aliviar o causar regresión e la enfermedad, "Paciente" se refiere a mamíferos e incluye mamíferos humanos y no humanos, "Tautómero" se refiere a formas alternadas de un compuesto que difiere en la posición de un protón, tal como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo de anillo unido al grupo -NH- de anillo y al grupo =N- de anillo, tal como pirazoles, imidazoles, benzimidazoles , triazoles y tetrazoles, A menos que se indique otra cosa, la nomenclatura de los sustituyentes que no están definidos explícitamente en la presente son incluidos nombrando la porción terminal de la funcionalidad, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión, Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril) -(alquil) -0-C (0) - ; el término "alquilariloxi" se refiere al grupo alquil-aril-O- ; el término "arilalquiloxi" se refiere al grupo aril-alquil-O- , "tioalquilo" se refiere a HS-alquil-; "alquiltio" se refiere a alquil-S- etc, Varios sustituyentes pueden también tener nombres alternados pero equivalentes, Por ejemplo, los términos 2-oxo-etil y carbonilmetil ambos se refieren al grupo -C(0)CH2-, Debe entenderse que en todos los grupos sustituidos definidos antes, polímeros de sustituyentes definidos con sustituyentes adicionales de ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente, el cual es el mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, el cual adicionalmente es sustituido por un grupo arilo sustituido, etc,) no tienen la intención de su inclusión en la presente, En tales casos, el número máximo de tales sustituciones es tres, Por ejemplo, sustituciones seriales de grupos arilo sustituido con otros dos grupos arilo sustituidos son limitados a -arilo sustituido- (arilo sustituido) -arilo sustituido, Similarmente , se entiende que las definiciones anteriores no tienen la intención de incluir patrones de sustitución impermisibles (por ejemplo, metil sustituido con 5 grupos flúor o un grupo hidroxilo alfa a insaturación etenílica o acetilénica) , Tales patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por los expertos en el arte , De acuerdo con esto, se provee un compuesto, tautómero o estereoisómero de Fórmula (A) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos: (A) donde : el anillo H y el anillo I son independientemente un arilo de 6 miembros sustituido opcionalmente o un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo consistente de N, NH, N-óxido, O O S; T es Ci a C5 alquileno, donde uno o dos grupos -CH2-están reemplazados opcionalmente con -NRC-, -S- o -0- y opcionalmente dos grupos -CH2- juntos forman un doble enlace, de manera que T no contenga un grupo -0-0-, -S-0- o -S-S-; Q es seleccionado entre el grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y uno de D o E es C-Ra y otro de D o E es S ; o D es CH y E es -CH=CH- , de manera que Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos juntos formen un anillo de 6 miembros fusionado con el resto de la molécula: Ra es independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado entre el grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxil éster, hidroxilo y =0; n es 0, 1 o 2 ; Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxilo y carboxil éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C (X3) NR21S (O) 2R4, donde X3 es seleccionado entre =0, =NR24, y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y NR22R23 , donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a ellos en conjunto forman un grupo heterocíclico opcionalmente; (d) -C (X2) -N (R3) CR2R2 C (=0) R1, donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definió antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como se definieron son tomados junto con el átomo de carbono lateral a ellos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún alternativamente, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral al mismo, con ya sea el R7 y el átomo de oxígeno lateral a él o R8 y el átomo de nitrógeno lateral al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no son tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, puede ser tomados junto con uno de R2 y R2 ' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C (X2 ) -N (R3 ) CR25R26R27 , donde X2 y R3 están definidos como antes, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono lateral al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isóstero no está definido con en (a) - (e) , En otra representación, se provee un compuesto, tautómero o estereoisómero que tiene la Fórmula (I) o (II) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos: (I) (II) donde : Y es seleccionado entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, nitro, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; J y K son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, NH, CX y N-óxido de manera que J y K no son ambos CX; Wi, W2, 3, W4, W5 y We son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, N-óxido o CX, de manera que no más de uno de J, K y Wi-W6 es un N-óxido y de manera que uno de 4 o W5 es C-Y; cada X es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo y nitro; T es Ci a C5 alquileno donde uno o dos grupos -CH2- son reemplazados opcionalmente con -NRC-, -S- o -O- y opcionalmente dos grupos -CH2- juntos forman un doble enlace de manera que T no contenga un grupo -0-0-, -S-0- o -S-S- ; Q es seleccionado del grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y uno de D o E es C-Ra y el otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- de manera que Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos juntos forman un anillo de 6 miembros fusionado con el resto de la molécula: Ra y Rc son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado del grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxil éster, hidroxilo y -0; n es 0 , 1 o 2 ; Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxilo y carboxil éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C (X3) NR21S (0) 2R4 , donde X3 es seleccionado entre =0, =NR24 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y NR22R23 donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a ellos, unidos juntos forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR1:l, donde R11 es hidrógeno Q alquilo, R1 es seleccionado entre -OR7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido R8 y R9 están definidos como antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como se definieron son tomados juntos con el átomo de carbono lateral a los mismos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún alternativamente, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral al mismo, con ya sea R7 y el átomo de oxígeno lateral al mismo o R8 y el átomo de nitrógeno lateral al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no son tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, pueden ser tomados en conjunto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C(X2) -N(R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 están definidos como antes, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 en conjunto con el átomo de carbono lateral al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isóstero no está definido según (a) - (e) , En otra representación, T es seleccionado del grupo consistente de -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH2NRCCH2- y -CH2CH2NRCCH2- , En otra representación se provee un compuesto que tiene la Fórmula (la) o (lia) : (la) (lia) donde W7 es seleccionado del grupo consistente de CH, CH2, NRC y O; m es 0, 1 o 2 ; la línea representa un enlace simple cuando W7 es N o CH2 o un doble enlace cuando W7 es CH; y Z, D, E , Q, Rb, Rc, n, J, K, W1# W2 , W3 , W4 , W5, G e Y están definidos previamente, En otra representación se provee un compuesto que tiene la Fórmula (Ib) o (Ilb) : donde Z, Q, Rb, n, m, J, K, W1( W2, W3 , 4 , W5, W6, W7 e Y son como se definió previamente, En otra representación se provee un compuesto que tiene la Fórmula (Ic) o (lie) : (Ic) (IIC) donde Z, Q, Rb, n, m, J, K, Wi( W2, W3, W4, W5, W6, W7 e Y están definidos previamente, En otra representación se provee un compuesto que tiene la Fórmula (Id) o (lid) (id) (lid) donde J es CX o N, y Z, D , E, Q, Rb, n, m, W7, Y fueron definidos previamente, En otra representación se provee un compuesto que tiene la Fórmula (le) o (lie) (le) (He) donde J es CX o N, y Z, Q, R , n, m, W7, Y fueron definidos previamente, En otra representación se provee un compuesto que tiene la Fórmula (If) o (Ilf) (If) (Ilf) donde J es CX o , y Z, Q, Rb, n, m, W7, Y fueron definidos previamente, En otra representación, se provee un compuesto, tautómero o estereoisómero que tiene la Fórmula (III) o (IV) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos: (III) (IV) donde : Y es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, nitro, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; J y K son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, NH, CX y N-óxido de manera que J y K no son ambos CX; cuando L es C, P es NH; cuando L es N, P es N o CX y W7 es CH o CH2; W3, 4, 5 y W6, son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, N-óxido o CX, de manera que no más de uno de J, K y W3-W6 es un N-óxido y de manera que uno de W4 o W5 es C-Y; m es 0, 1 o 2; la línea representa un enlace simple cuando W7 es N o CH2 , o un doble enlace cuando W7 es CH; W7 es seleccionado del grupo consistente de CH, CH2 y NR° ; cada X es independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcpxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo y nitro; Q es seleccionado del grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; uno de D o E es C-Ra y el otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- de manera que Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos, juntos forman un anillo de 6 miembros fusionado con el resto de la molécula: Ra y Rc son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado del grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxil éster, hidroxilo y =0; n es 0, 1 o 2; y Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxilo y carboxil éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido,- (c) -C (X3) NR21S (0) 2R4, donde X3 es seleccionado entre =0, =NR24 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y NR22R23 donde R21 , R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a ellos, unidos juntos forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como se definieron son tomados juntos con el átomo de carbono lateral a ellos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún adicionalmente , uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral al mismo, con ya sea R7 y el átomo de oxígeno lateral al mismo o R8 y el átomo de nitrógeno lateral al mismo forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no son tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, pueden ser tomados en conjunto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido,- (e) -C (X2 ) -N (R3 ) CR25R26R27 , donde X2 y R3 fueron definidos antes, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo systituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono lateral a los mismos forman un grupo cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isóstero no es como se definió en (a) - (e) , En otra representación, se provee un compuesto, tautómero o estereoisómero que tiene la Fórmula (IVa) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos: (IVa) donde Z, Q, Rb, n, m, X e Y fueron definidos previamente, la linea representa un enlaqe simple o un doble enlace, P es N o CH, y o es O, 1, 2 o 3, En algunas representaciones P es CH, Varias características relacionadas a las representaciones anteriores son otorgadas a continuación, Estas características cuando se refieren a diferentes sustituyentes o variables pueden ser combinados con cada otro o con cualquier otra de las representaciones descritas en esta solicitud, En algunas representaciones J es CH, En algunas representaciones J es N, En algunas representaciones E es S, En otras representaciones, D es CH y E es S, En algunas representaciones Ra es hidrógeno, En otras representaciones, Ra es alquilo sustituido, amino sustituido, o aminoalquilo sustituido, En algunos aspectos, Ra es seleccionado entre los siguientes sustituyentes : En algunas representaciones de Q es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, En algunas representaciones Q es cicloalquilo, En otra representación Q es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido, En otra representación Q es 2-fluorociclohexilo, En algunas representaciones Z es carboxilo o carboxil éster, En otra representación Z es seleccionado entre -C(=0)OH y -C(=0)OR" donde R" es alquilo, En otra representación Z es seleccionado entre carboxilo, metil carboxilato y etil carboxilato, En aún otra representación Z es -C(=0)OH, En otra representación Z es un isóstero de ácido carboxilico, En otra representación el isóstero de ácido carboxílico es un bioisóstero de ácido carboxilico, En otra representación el isóstero de ácido carboxílico es seleccionado entre líí-tetrazol-5-il y 5-oxo-4 , 5-dihidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il, En otra representación Z es -C(=0)NR8R9 , donde R8 es hidrógeno y R9 es seleccionado entre el grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, R9 es alquilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo sustituido, el alquilo sustituido comprende 1 hasta 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de ácido sulfónico (SO3H) , carboxilo, carboxil éster, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo sustituido, el grupo alquilo sustituido es seleccionado el grupo consistente de 3 , 4 -dimetoxibenzil , 3 , 4 -dihidroxibenzil , 3-metoxi-4-hidroxibenzil, 4 -aminosulfonilbenzil , 4 -metilsulfonilbenzil , (1-metil-piperidin-3-il)metil, (l-metil-pirrolidin-3-il)metil, fur- 2- ilmetil, 6-metilpiridin-2-ilmetil, 2- (1-metil-pirrolidin- 3- il)etil, 1-feniletil, 1- ( 3 -metoxifenil ) -etil , 1- (4-metoxifenil) -etil, N' ,N ' -dimetilaminoetil y 2-(1?-pirazol-l-il) etil, En otra representación Z es seleccionado entre N-metil carboxamida, N, N-dimetilcarboxamido, N-isopropil-carboxamido, N-alil-carboxamido y 5-hidroxi-triptofan-carbonil, En otra representación Z es -C(=0)NR8R9 donde R9 es arilo o arilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9, R9 es arilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9, R9 es seleccionado entre el grupo consistente de 7-hidroxinaft-l-il , 6-hidroxinaft-l-il , 5-hidroxinaft-l-il, 6-carboxinaft-2-il , (4-HOOCCH2-) fenil, (3, 4-dicarboxi) fenil, 3 -carboxifenil , 3-carboxi-4 -hidroxifenil y 2-bifenil, En otra representación Z es -C(=0)NR8R9 donde R9 es heteroarilo o heteroarilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9, R9 es heteroarilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R9 es heteroarilo sustituido, el heteroarilo sustituido es seleccionado del grupo consistente de 4 -metil-2 -oxo-2H-cromen-7-il, 1- fenil-4 -carboxi- lH-pirazol- 5 - il , 5- carboxipirid-2-il, 2-carboxipirazin-3-il y 3-carboxitien-2-il, En otra representación Z es -C(=0)NR8R9 donde R9 es heterocíclico, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R9 es heterocíclico, el grupo heterocíclico es N-morfolino, tetrahidrofuranilo y 1,1-dioxidotetrahidrotienilo, En otra representación Z es -C(=0)NR8R9 donde R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno lateral a los mismos, forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno lateral a los mismos forman un anillo; los anillos heterocíclico y heterocíclico sustituido comprenden anillos de 4 hasta 8 miembros que contienen 1 hasta 3 heteroátomos , En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno lateral a los mismos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el 1 hasta 3 heteroátomos comprenden 1 hasta 2 átomos de nitrógeno, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno lateral a los mismos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; el anillo heterocíclico Q heterocíclico sustituido es seleccionado del grupo consistente de piperidina, piperidina sustituida, piperazina, piperazina sustituida, morfolino, morfolino sustituido, tiomorfolino y tiomorfolino sustituido, donde el átomo de azufre del anillo tiomorfolino o tiomorfolino sustituido es oxidado opcionalmente para dar grupos sulfóxido o sulfona, En otra representación donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9 , junto con el átomo de nitrógeno lateral a los mismos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido es seleccionado del grupo consistente de 4-hidroxipiperidin-l-il, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 -carboxi-isoquinolin-2-il , 4 -metilpiperizin- 1- il , morfolin-4 -il , tiomorfolin-4-il , 4 -metil -piperazin- 1 - il y 2 -oxo-piperazinil , En otra representación, Z es -C (X) N (R3) CR2R2'C (=0) R1 , En otra representación, Z es -C (0) NHCHR2C (=0) R1, En otra representación cuando Z es -C(X)N(R3) CR2R2'C(=0)R1 o -C (0) NHCHR2C ( =0) R1 , R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, En otra representación donde Z es -C(X)N(R3)CR2R2'C(=0)R1 o -C (O) NHCHR2C ( =0) R1 , R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, En otra representación donde Z es -C (X) N (R3 ) CR2R2' C ( =0) R1 o -C (O) NHCHR2C (=0) R1, R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metil, 1-metilprop-l-il, sec-butil, hidroximetil, 1-hidroxiet-l-il , 4-amino-n-butil , 2-carboxiet-l-il, carboximetil , benzil, (lH-imidazol-4-il)metil, (4-fenil) enzil, (4-fenilcarbonil)benzil, ciclohexilmetil , ciclohexil, 2-metiltioet-l-il , iso-propil, carbamoilmetil , 2-carbamoilet-l-il, (4 -hidroxi) benzil y 3-guanidino-n-propil , En otra representación cuando Z es -C(X)N(R3) CR2R2'C(=0)R1 O -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 es seleccionado del grupo consistente de hidroxilo, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino y amino sustituido, En otra representación donde Z es -C (X) N (R3) CR2R2'C (=0) R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 es seleccionado del grupo consistente de hidroxilo, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino y amino sustituido, y R2 y R3, en conjunto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno a los cuales se encuentran enlazados respectivamente, están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, En otra representación donde Z es -C (X) N (R3) CR2R 'c (=0) R1 o - (0) HCHR2C (=0) R1, R1 es seleccionado del grupo consistente de hidroxilo, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino y amino sustituido y R2 y R3, en conjunto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados respectivamente, están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, los grupos heterocíclico y heterocíclico sustituido son seleccionados del grupo consistente de pirrolidinil , 2-carboxi-pirrolidinil , 2-carboxi-4-hidroxipirrolidinil y 3-carboxi-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-il, En otra representación, Z es seleccionado entre 1-carboxamidociclopent- 1- ilaminocarbonilo , 1-carboxamido- 1-metil-et-1- ilaminocarbonilo, 5 -carboxi -1,3 -dioxan- 5-ilaminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -1- (metil) -et-1-ilaminocarbonilo, 1- (N, -dimetilcarboxamido) -1- (metil) -et-1-ilaminocarbonilo, 1-carboxi-l-metil-et-l-ilaminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -ciclobutanaminocarbonilo, 1-carboxamido-ciclobutanaminocarbonilo, 1- (N, -dimetilcarboxamido) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 1- (N, N-dimetilcarboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 1- (carboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 3- [N- (4- (2-aminotiazol-4-il) fenil) aminocarbonil] -piperidin-3-ilaminocarbonilo, 3-carboxamido-pirrolidin-3 -ilaminocarbonilo, [1- (4- (ácido acrílico) -fenil) aminocarbonil) -ciclobutan-1-il] aminocarbonilo y [1-metil-l- (4- (ácido acrílico) -fenil) aminocarbonil) -et-l-il] aminocarbonilo, En otra representación, Z es -C (O) NR21S (0) 2R , En otra representación donde Z es -C (O) NR21S (0) 2R4 , R4 es seleccionado del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, En otra representación donde Z es -C (0) NR21S (0) 2R4, R4 es metil, etil, isopropilo, propilo, trifluorometil , 2, 2, 2-trifluoroetil, fenil, benzil, fenetil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil o 4-metilfenil, 4-metoxifenil, 2-aminoetil, 2- (dimetilamino) etil, 2-N-benziloxiaminoetil , piridinil, tienil, 2 -clorotien-5- il , 2-metoxicarbonilfenil , naftil, 3 -clorofenil , 2 -bromofenil , 2-clorofenil, 4 -trifluorometoxifenil , 2 , 5 -difluorofenil , 4-fluorofenil, 2 -metilfenil , 6 -etoxibenzo [d] tiazo- 2 - il , 4-clorofenil, 3-metil-5-fluorobenzo [b] tiofen-l-il, 4-acetilaminofenil , quinolin- 8 - il , 4 - t-butilfenil , ciclopropilo, 2 , 5-dimetoxifenil , 2 , 5-dicloro-4-bromo-tien-3-il, 2 , 5-dicloro-tien-3-il, 2 , 6-diclorofenil , 1,3-dimetil-5-cloro-lH-pirazol-4-il, 3 , 5-dimetilisoxazol-4-il, benzo[c] [1 , 2 , 5] tiadiazol-4 - il , 2 , 6 -difluorofenil , 6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-il, 2- (metilsulfonil) fenil, isoquinolin- 8 - il , 2 -metoxi-4 -metilfenil , 1 , 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-il, 1 - fenil- 5 -metil- lH-pirazol-4 - il , 2,4,6-trimetilfenil y 2-carbamoil-et-l-il, En otra representación, Z es seleccionado entre hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, amino, amino sustituido y ciano, En otra representación, Z es -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 son como se definieron antes, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 en conjunto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, En otra representación, Z es seleccionado entre 1- (6-(3-carboxiprop-2-en-l-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) ciclobutanaminocarbonilo, 3- (6- (3-carboxiprop-2-en-l-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -l-metilpirrolidin-3-aminocarbonilo, 1- (l-metil-6- (3-carboxiprop-2-en-l-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) ciclobutanaminocarbonilo, 1-(benzofuran-2 - il) -5-carboxi-ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-metiltiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-acetilamino-tiazol-4-il) -ciclobutanamino, 1- (2-metilamino-tiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-etiltiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo y 1- (ciano) -ciclobutanaminocarbonilo, En aún otras representaciones Z es carboxilo, carboxil éster, isóstero de ácido carboxílico, -C(0)NR8R9 o -C (O) NHS (O) 2R4 , donde R8 y R9 son como se definieron antes y R4 es alquilo o arilo, En otras representaciones, Z es carboxi, metil carboxilato, etil carboxilato, éster de 6-(?-D-ácido glucurónico) , lH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4,5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il, ?-2-ciano-etilamida, N-2-(lH- tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo o fenilsulfonilaminocarbonilo, En aún otras representaciones Z es carboxi, En otras representaciones adicionales Z es -C(=0)OH, En otra representación, Z es seleccionado del grupo consistente de En algunas representaciones, Y es arilo sustituido o heteroarilo sustituido, En algunas representaciones, Y es seleccionado del grupo consistente de bifenil sustituido, fenil sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido fusionado opcionalmente a un anillo fenil y que tiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, O o S donde los heteroátomos N o S están oxidados opcionalmente, y anillo heteroarilo sustituido de 5 miembros fusionado opcionalmente a un anillo fenil y que tiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, 0 o S donde los heteroátomos N o S están oxidados opcionalmente, En algunas representaciones Y es un anillo heteroarilo sustituido de 5 miembros fusionado opcionalmente a un anillo fenil y que tiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, 0 o S donde los heteroátomos N o S están oxidados opcionalmente, En otra representación -Y es -Ar1-(G1)q donde Ar1 es seleccionado entre arileno y heteroarileno, G1 es seleccionado entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxilo y carboxil éster; y q es un entero desde 1 hasta 3, En otra representación donde -Y es -Ar1-(G1)q, Ar1 es seleccionado entre fenil, tiazolil, furanil, tienil, piridinil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, pirrolil, imidazolil y pirrolidinil , En otra representación donde -Y es -Ar1-(G1)q, G1 es seleccionado entre bromo, cloro, metil, hidroxilo, metoxi, etoxi, acetil, acetamido, carboxi y amino, En otra representación Y es seleccionado entre 2, 4-dimetiltiazol-5-il, 3 -bromo-4 -aminofenil , 3-amido-4-hidroxi-fenil, 2-hidroxi- 6 -metoxi-fenil, 4 - (acetilamino) - fenil , 2,4-dihidroxifenil , 2 , 4-dimetoxi-6-hidroxifenil y 7-hidroxibenzofuranil , En otra representación Y es -Ar1-Ar2- donde el grupo -Ar1-Ar2- es seleccionado del grupo consistente de -aril-arilo, -aril-arilo sustituido, -arilo sustituido-arilo, -arilo sustituido-arilo sustituido, -aril-heteroarilo, aril-heteroarilo sustituido, -arilo sustituido-heteroarilo, -arilo sustituido-heteroarilo sustituido, heteroarilo-arilo, heteroarilo-arilo sustituido, heteroarilo sustituido-arilo, heteroarilo sustituido-arilo sustituido, -aril-cicloalquilo, -aril-cicloalquilo sustituido, -arilo sustituido-cicloalquilo, -arilo sustituido-cicloalquilo sustituido, -aril-heterocíclico, aril-heterocíclico sustituido, arilo sustituido-heterocíclico y arilo sustituido-heterocíclico sustituido, En otra representación donde Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2- es seleccionado del grupo consistente de 4'-cloro-4 -metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen-4-il, 4-amino-4 ' -clorobifen-2-il, 4 ' -aminometil-4 -metoxibifen-2 -il , 4-carbamoil-4 ' -metoxibifen-2 - il , 4 -carbamoil-4 ' - fluorobifen-2-il, 4 -carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-il, 4 -carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-il, 4 - (carbamoilmetil-carbamoil ) bifen-2 - il , 4- (carbamoilmetilcarbamoil) -4 ' -clorobifen-2-il , 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-il, 3-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-il, 4-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-il, 4 ' -carboxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-il , 4-carboximetoxibifen-2-il, 4-carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-il, 4 ' -clorobifen-2-il, 4'- cloro-4-clorobifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (2-etoxietoxi) bifen-2-il, 3 ' -cloro-4 ' -fluoro-4 -metoxibifen-2 -il, 4 ' -cloro-4-fluorobifen-2-il, 4 ' -cloro-4-hidroxibifen-2-il, 31 -cloro-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-il, ' -cloro-4-nitrobifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-il , 4 ' -cloro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-il, 4 ' -ciano-4 -metoxibifen-2 - il , 3 ' , 4 ' -dicloro-4 -metoxibifen-2- il , 4,4' -dimetoxibifen-2-il , 3 ' , 4 ' -dimetoxi-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-il, 4 ' -dimetilamino-4 -metoxibifen-2 -il , 4- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) bifen-2 -il, 4 ' -etoxi-4-metoxibifen-2-il , 41 - fluoro-4 -metoxibifen-2 - il , 4-hidroxibifenil , 4 -metoxibifenil , 4 -metoxi-41 -hidroxibifen-2-il, 4- (2-metoxietoxi) bifen-2-il, 4 -metoxi-4 ' -metilbifen-2-il, 4-metoxi-3 ' -nitrobifen-2-il, 4 -metoxi-4 ' -nitrobifen-2-il, 4-metilcarbamoilbifen-2-il, 3 ' -metil-4-metoxibifen-2-il, 41 -nitro-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-il, 4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi)bifen-2-il, 4- (3-pirrolidin-1- ilpropoxi) bifen-2-il y 4 ' -trifluorometil-4 -metoxibifen-2 - il , En otra representación donde Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2 es seleccionado entre el grupo consistente de 4- (lH-imidazol-l-il) fenil, 2-furan-2-il-5-metoxifenil, 5-metoxi-2-tiofen-2-ilfenil, 2- (2, 4-dimetoxipirimidin-5-il) -4 -metoxifenil , 2- (pirid-4-il) fenil, 3-amino-5-feniltiofen- 2- il, 5- (4 -clorofenil) -2-metilfuran-2-il, 3- (4-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-il, 2- (4-clorofenil) -4 -metiltiazol - 5 - il , 3- (3 , 4-dicloro-fenil) isoxazol-5-il, 3 , 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4 - il , 5-metil-2-feniltiofen-3-il y 1-fenil-lH-pirazol-4-il, En otra representación donde Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar^Ar2- es seleccionado del grupo consistente de 2-ciclohexil-iV, N-dimetilamino-carbonilmetil-5 -metoxifenil y 4 -morfolinofenil , En aún otras representaciones, Y es seleccionado del grupo consistente de quinolil sustituido, benzofuril sustituido, tiazolil sustituido, furil sustituido, tienil sustituido, piridinil sustituido, piranizil sustituido, oxazolil sustituido, isoxazolil sustituido, pirrolil sustituido, imidazolil sustituido, pirrolidinil sustituidQ, pirazol l sustituido, isotiazolil sustituido, 1,2,3-oxadiazolil sustituido, 1 , 2 , 3 - triazolil sustituido, 1,3,4-tiadiazolil sustituido, pirimidinil sustituido, 1,3,5-triazinil sustituido, indolizinil sustituido, indolil sustituido, isoindolil sustituido, indazolil sustituido, benzotienil sustituido, benztiazolil sustituido, purinil sustituido, quinolizinil sustituido, quinolinil sustituido, isoquinolinil sustituido, cinnolinil sustituido, ftalazinil sustituido, quinazolinil sustituido, quinoxalinil sustituido, 1, 8-naftiridinil sustituido y pteridinil sustituido, En algunos aspectos, Y es sustituido con uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo, haloalquilo, halo, hidrpxilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi y carboxi éster, En aún otros aspectos, Y es 2,4-dimetiltiazol-5-il , En algunas representaciones, Y es seleccionado entre: En algunas representaciones, Y es seleccionado entre los grupos Y correspondientes en la Tabla 1, En algunas representaciones, n es 1 y Rb es oxo, En algunas representaciones, n es 2 y ambos Rb son hidroxilo, En algunas representaciones, Rb es -C (0) NR12R13 , donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -(CH2)0-3R16 y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de manera que R12 y R13 no son ambos hidrógeno; donde R16 es arilo, heteroarilo o heterocíclico,- y R17 y R18 son independientemente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo, En algunos aspectos, R12 y R13 en conjunto forman un anillo morfolino, En algunas representaciones, T es -CH2CH=CH-, En algunas representaciones, T es -CH2CH2CH2-, En algunas representaciones, T es - CH2NRCCH2-, En algunas representaciones, T es - CH2CH2NRCCH2- , En algunas representaciones, T es - CH2CH2CH2CH2- , En algunas representaciones, m es 0, En algunas representaciones, m es 1, En algunas representaciones, m es 2, En algunas representaciones, W7 es 0, En algunos aspectos, m es 1, En algunas representaciones, W7 es CH, En algunos aspectos, m es 0, En otros aspectos, m es 1, En algunas representaciones, W7 es NRC, En algunos aspectos, m es 1, En otros aspectos, m es 2, En algunos aspectos, Rc es hidrógeno, En otros aspectos Rc es alquilo sustituido con heterociclilo o heterociclilo sustituido, En aún otros aspectos Rc es -C(0)0(alquilo) , En algunos aspectos, Rc es seleccionado entre En otro aspecto, Rc es CvH2v-C (0) -NR12R13 donde v es 1, 2 o 3; R12 y R13 son seleccionados entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido alcoxi, alcoxi sustituido y - (CH2) 0-3R16; y R16 es arilo, heteroarilo, heterocíclico, -NR17R18; y R17 y R18 son seleccionados independientemente entre hidrógeno y alquilo, o alternativamente, R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados, unidos forman un anillo heterocíclico con 4 hasta 7 átomos; o, alternativamente, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; de manera que ambos R12 y R13 no son alcoxi y/o alcoxi sustituido, En otra representación v es 1, En otra representación donde Rc es CvH2v-C (O) -NR12R13 , el grupo NR12R13 es seleccionado entre N, N-dimetilamino-carbonilmetil , [N- (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-3 -tienil) amino] -carbonilmetil , (ciclopropilmetilamino) -carbonilmetil, (prop-2-in-l-ilamino) -carbonilmetil, (2- (morfolino) et-l-ilamino) -carbonilmetil, ( fenilsulfonilamino) -carbonilmetil , [N-benzilamino] -carbonilmetil, (N- (4 -metilsulfonil-benzil) amino) -carbonilmetil, (triptofañil) -carbonilmetil, (tirosina) -carbonilmetil, (N- (1-carboxiprop-l- ilamino) -carbonilmetil, (N- (2-carboxiet-l-il) -amino) -carbonilmetil, (N- (4-carboxibenzil) -amino) -carbonilmetil, N-[3-(N'-(4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido)pirrolidin-3-il] amino-carbonilmetil, N- [4 - ( ' - (4 - (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) piperidin-4-il] amino-carbonilmetil , [2- (N, N-dimetilamino) et-l-ilamino] -carbonilmetil, [ (1- (5-metil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3 -il) etil) amino] -carbonilmetil , (1- metil-1- [N- (l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil , [N- (1 metilpirrolidin-3-il-etil) -amino] -carbonilmetil , (1-metil 1- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino carbonilmetil, (1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5 il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil, (1 metil-1- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil, (2- (4 metilpiperazin-l-il) et-l-ilamino) -carbonilmetil, [ (1 metilpirrolidin-3-il)metilamino] -carbonilmetil, [N- (1 metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetil, (1 piperidin-l-ilciclopentil) metilamino] -carbonilmetil, (1 (acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino) -carbonilmetil , [ (2 (N, -dimetilamino) -carbonil) metilamino] -carbonilmetil, [N ( 1 , l-dioxidotetrahidro-3 -tienil) metilamino] -carbonilmetil, (N-metil-N-ciclohexil-amino) -carbonilmetil, (N-metil-N carboximetil-amino) -carbonilmetil, [N-metil-N-benzil amino] -carbonilmetil, (N-metil-N- (?' ,?' dimetilaminoacetil ) -amino) -carbonilmetil, [N-metil -N- fenil amino] -carbonilmetil , (N-metil-N-isopropil-amino) carbonilmetil , (N-metil-N- (N' -metilpiperidin-4 - il ) amino) carbonilmetil, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) amino] carbonilmetil, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il-metil) amino] -carbonilmetil, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il metil) -amino] -carbonilmetil , [N-metil-N- ( l-metilpirazin-2 il-metil) -amino] -carbonilmetil , [N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -carbonilmetil, (N-metil-N- [2- (hidroxi) et-l-il] amino) -carbonilmetil, (N-metil-N- [2- (N ' ,?' -dimetilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetil, N-metil-N- [2 - ( ', ' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetil , (N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-l-il] amino) -carbonilmetil, (N-metil-N- [2- (piridin-4-il) et-l-il] amino) -carbonilmetil, [N-metil-N- (1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino] -carbonilmetil, (N-metil-N- [3 - (N ' , ' -dimetilamino) prop-l-il] amino) -carbonilmetil, (N-metil-N- (l-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino) -carbonilmetil, (N-etil-N-propil-amino) -carbonilmetil , (N-etil-N-[2- (metoxi) et-l-il] amino) -carbonilmetil, (N-etil-N- [2- (N ' ,?' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetil, [7-metil-2 , 7-diazaspiro [4 , 4] non-2-il] -carbonilmetil, (5-metil-2 , 5 -diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptil-2-il) -carbonilmetil, (4-metil-l, -diazepan-l-il) -carbonilmetil, (piperidinil) -carbonilmetil , (4-carboxi-piperidinil) -carbonilmetil, (3 -carboxipiperidinil) -carbonilmetil, (4 -hidroxipiperidinil) -carbonilmetil , (4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-l-il) -carbonilmetil , [4-(N,N-dimetilamino) -piperidin-l-il] -carbonilmetil, (3- (N,N-dimetilamino) -metilpiperidin-l-il) -carbonilmetil, (2- (2-(N, -dimetilamino) -et-l-il) piperidin-l-il) -carbonilmetil, [4- (4-metil-4H-l, 2, 4 -triazol-3 - il ) piperidin- 1- il] -carbonilmetil, (4 -pirrolidinil-piperidinil) -carbonilmetil , (3 -pirrolidinil-piperidinil) -carbonilmetil , [4- (?,?-dietilamino) -piperidin-l-il] -carbonilmetil, (4- (azetidin-1-il) -piperidin-l-il) -carbonilmetil, (4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-il) -carbonilmetil, (hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-2 (1H) -il) -carbonilmetil, [ (2- (N, -dimetilamino) -metil) morfolino] -carbonilmetil , ( 3 , 5 -dimetilmorfolino) -carbonilmetil, (tiomorfolino) -carbonilmetil , morfolino-carbonilmetil , (pirrolidinil) -carbonilmetil , (2-carboxi-pirrolidin-l-il) -carbonilmetil, (2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-il) -carbonilmetil, (2-carboxamida-pirrolidin-1-il) -carbonilmetil, (2- (N, -dimetilaminocarbonil ) -pirrolidin-l-il) -carbonilmetil, (3- (?' ,?' -dimetilamino) -pirrolidin-l-il) -carbonilmetil, (3- (?' , N' -dietilamino) -pirrolidin-l-il) -carbonilmetil, (3- (piridin- 3 - il ) -pirrolidin-l-il) -carbonilmetil, (2-pyidin-4-ilpirrolidin-l-il) -carbonilmetil, piperazin-l-il-carbonilmetil , (4-metilpiperazinil) -carbonilmetil, (4- (carboximetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetil, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetil, (4- ( isopropil) piperazin-1-il) -carbonilmetil , (4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetil, (4- (etil) piperazin-l-il) -carbonilmetil, (4- ( ' ,?' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetil y (4- (6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-il) -carbonilmetil, En otra representación, Rc es seleccionado entre morfolinocarbonilmetil , N, N-dimetilaminocarbonilmetil , (4- pirrolidinil-piperidin-l-il) carbonilmetil , piperazinilcarbonilmetil , En algunos aspectos, Rc es un óxido de morfolinocarbonilmetil , N,N-dimetilaminocarbonilmetil , (4 -pirrolidinil-piperidin-1-il ) carbonilmetil , piperazinilcarbonilmetil, En otra representación, Rc es seleccionado entre [ (N, -dimetilamino) prop-2-en-l-il] -carbonilmetil, (N,N-dimetilpiperidin-4 -aminio trifluoroacetato) acetil , 2-(N,N-dimetilpiperidin-4 -aminio trifluoroacetato) morfolino acetil, (2- (düsopropil) et-l-il) -carbonilmetil, (piridin-4-ilcarbonilhidrazino) -carbonilmetil, (N- (4 -carboxibenzil) -amino) carbonilhidrazino) -carbonilmetil, (acetilhidrazino) -carbonilmetil, ( (?' ,?' -dimetilaminometil-carbonil) hidrazino) -carbonilmetil, En aún otras representaciones, Rc es alquilo sustituido, donde alquilo sustituido es seleccionado del grupo consistente de aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, -CH2COOH y -CH2CONR12R13 , donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, -(CH2)0-3R16 y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, de manera que R12 y R13 no son ambos hidrógeno; donde R16 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; y R17 y R18 son independientemente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados, juntos forman un anillo heterocíclico con 4 hasta 7 átomos, En otras representaciones, Rc es -CH2CONR12R13 y al menos uno de R12 o R13 es alquilo, alquilo sustituido o heteroarilo, En algunos aspectos al menos uno de R12 o R13 es metil, carboximetil , 2-hidroxietil , 2-morfolin-4-iletil o tetrazoil-5-il, En otros aspectos R es 1-metil-piperidin-4-il, l-metil-piperidin-3-ilmetil y tiazol-2-il carbamoil metil , En aún otras representaciones, Rc es -CH2CONR12R13 y R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, En algunos aspectos, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados forman morfolino sustituido o no sustituido, piperidinil sustituido o no sustituido o un anillo pirrolidinil sustituido o no sustituido, En otros aspectos, el morfolino, piperidinil o anillo pirrolidinil sustituidos o no sustituidos es seleccionado entre el grupo consistente de morfolino, 4 -pirrolidin- 1-il-piperidinil , piperidinil, 4 -hidroxipiperidinil , 4 -carboxipiperidinil , 4-dimetilaminopiperidinil , 4 -dietilaminopiperidinil , 2-metilpirrolidinil , 4 -morfoliri-4 -il-piperidinil , 3 , 5-dimetil-morfolin-4-il, 4 -metilpiperidinil , En algunas representaciones, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos juntos forman un grupo seleccionado entre N, -dimetilamino, N- (4 -hidroxi-1 , l-dioxidotetrahidro-3 - tienil) amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2- (morfolino) et-l-ilamino, fenilsulfonilamino, N-benzilamino, N- (4 -metilsulfonil-benzil) amino, triptofanil, tirosina, N-1-carboxiprop-l-ilamino, N- (2-carboxiet-l-il) -amino, N- (4-carboxibenzil) -amino, N- [3 - ( ' - (4 - (ácido acrilico) -fenil) carboxamido) pirrolidin-3 -il] amino, N- [4 - ( ' - (4 - (ácido acrilico) -fenil) carboxamido) piperidin-4-il] amino, 2-(N,N-dimetilamino) et-l-ilamino, (1- (5-metil-4H-l,2, 4-triazol-3-il) etil) amino, 1-metil-l- [N- (l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-l-ilamino, N- (l-metilpirrolidin-3-il-etü) -amino, 1-metil-l- [N- (4- (ácido acrilico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-l- [N- (4-(2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-1- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 2- (4 -metilpiperazin-l-il) et-l-ilamino, ( l-metilpirrolidin-3 - il ) metilamino, N-(l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, (1-piperidin-l- ilciclopentil) metilamino, 1- (acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino, (2- (N, -dimetilamino) -carbonil) metilamino, N- (1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil)metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N-carboximetil-amino, N-metil-N-benzil-amino, N-metil-N- (?' ,?' -dimetilaminoacetil) -amino, N-metil-N-fenil-amino, N-metil-N-isopropil-amino, N-metil-N- (N' -metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il-metil) -amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, N-metil-N- (l-metilpirazin-2-il-metil) -amino, N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino, N-metil-N- [2- (hidroxi) et-l-il] amino, N-metil-N- [2 - (N ' , N ' -dimetilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (N ' ,?' -dietilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-1-il]amino, N-metil-N- [2- (piridin-4-il) et-l-il] amino, N-metil-N- (1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino, N-metil-N- [3- (?' ,?' -dimetilamino) prop-l-il] amino, N-metil-N- (1-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N- [2- (metoxi) et-l-il] amino, N-etil-N- [2 - (N ' , N ' -dietilamino) et-l-il] amino, 7-metil-2 , 7-diazaspiro [4 , 4] non-2-il, 5-metil-2 , 5 -diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptil-2-il, 4-metil-1, 4-diazepan-l-il, piperidinil, 4 -carboxi-piperidinil , 3-carboxipiperidinil , 4 -hidroxipiperidinil , 4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-l-il, 4 - (N, N-dimetilamino) -piperidin- 1- il , 3-(N, N-dimetilamino) -metilpiperidin-l-il, 2-(2-(N,N- dimetilamino) -et-l-il) iperidin-l-il , 4- (4-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-il) piperidin-l-il, 4 -pirrolidinil-piperidinil , 3-pirrolidinil-piperidinil , 4- (N, -dietilamino) -piperidin-l-il, 4- (azetidin-l-il) -piperidin-l-il, 4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-il, hexahidropirrolo [1 , 2 -a] pirazin-2 ( 1H) - il , (2- (N, -dimetilamino) -metil) morfolino, 3, 5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinil , 2-carboxi-pirrolidin-l-il , 2- (carboxi) -4 -hidroxi-pirrolidin-1-il, 2-carboxamida-pirrolidin-l-il, 2-(N,N-dimetilaminocarbonil) -pirrolidin-l-il , 3-(N',N'-dimetilamino) -pirrolidin-l-il, 3- ( ' , ' -dietilamino) -pirrolidin-l-il, 3 - (piridin- 3 - il ) -pirrolidin- 1- il , 2-pyidin-4-ilpirrolidin-l-il, piperazin-l-il, 4-metilpiperazinil , 4- (carboximetil) -piperazin-l-il , 4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-il, 4- (isopropil) piperazin-l-il, 4- (2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il, 4- (etil ) piperazin- 1- il , 4- ( ' ,?' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-il, 4- (6-metoxipiridin-2 -il) piperazin-l-il y 2-dimetilaminometilmorfolin-4 -il , Los compuestos preferidos de esta invención o las sales, sales parciales o tautómeros farmacológicamente aceptables de los mismos incluyen a aquellos establecidos en la Tabla I a continuación, Tabla I ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 87 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? La presente invención además provee metabolitos de cualquiera de los compuestos de Fórmula (A) , (I) , (II) , (III), (IV), (Ia)-(If), (Ila)-(IIf), (IVa) o los compuestos en la Tabla 1, En algunos aspectos, el metabolito es un óxido, Esta invención está dirigida también a composiciones farmacológicas que comprenden un diluyente farmacológicamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos descritos en la presente o mezclas de uno o más de tales compuestos , Esta invención está dirigida adicionalmente a métodos para el tratamiento de una infección viral mediada al menos en parte por un virus de la familia de virus Flaviviridae, tal como HCV, en mamíferos, y estos métodos comprenden administrar a un mamífero, que ha sido diagnosticado con dicha infección viral o está en riesgo de desarrollar dicha infección viral, una composición farmacológica que comprende un diluyente farmacológicamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos descritos en la presente o mezclas de uno o más de tales compuestos, En otro aspecto, la presente invención provee para el uso de los compuestos de la invención la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dichas infecciones, En otros aspectos el mamífero es un humano, En aún otra representación de la presente invención, se proveen métodos de tratamiento o prevención de infecciones virales en mamíferos, caracterizados porque los compuestos de esta invención son administrados en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes contra HCV, Agentes activos contra HCV incluyen ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de NS3 serina proteasa e inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-alfa, interferón-alfa peguilado, sólo o en combinación con ribavirina o viramidina, Preferentemente, él agente activo adicional contra HCV es interferón-alfa o interferón-alfa peguilado solo o en combinación con ribavirina o viramidina, Métodos Sintéticos Generales Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los métodos y procedimientos generales siguientes, Será evidente que donde condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, razones de moles de los reactantes, solventes, presiones, etc,) son dados, otras condiciones de proceso pueden también ser utilizadas a menos que se establezca otra cosa, Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solvente utilizados particulares, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en el arte mediante procedimientos de optimización de rutina, Adicionalmente, como será evidente para aquellos expertos en el arte, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales inicien reacciones no deseadas, Grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como condiciones apropiadas para la protección y desprotección de grupos funcionales particulares son bien conocidos en el arte, Por ejemplo, numerosos grupos protectores son descritos en T, W, Greene y P, G, M, Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999 y las referencias citadas en el mismo, Si los compuestos de esta invención contienen uno o más centros quirales, tales compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisomeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas de estereoisomeros enriquecidas, Todos tales estereoisomeros (y las mezclas enriquecidas) están incluidas dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario, Los estereoisomeros puros (o las mezclas enriquecidas) pueden ser preparadas utilizando, por ejemplo, materias primas ópticamente activas o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el arte, Alternativamente, mezclas racémicas de tales compuestos pueden ser separadas utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares , Esquema A En una representación, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados generalmente vía una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metal de transición como se muestra arriba en el Esquema A, donde L y L' son sustituyentes de acoplamiento cruzado adecuados, P' es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno y Z, D, E, Q, el anillo H y el anillo I son como se definieron anteriormente, Típicamente, uno de L o L' es un Sn, B, Zr o metal basado en Zn (por ejemplo, -B0H2, Sn(CH3)3, etc,) y el otro de L o L' es un grupo saliente tal como halógeno o sulfonato, Halógenos y sulfonatos apropiados incluyen Cl, Br, I, -OS02CF3 y -OSO2CH3, Catalizadores de metales de transición adecuados incluyen catalizadores basados en Pd y Ni (por ejemplo, Pd(PPh3) 2C12, Pd[P(Ph3)]4, etc,), En una representación, uno de A, 1 o A, 2 tiene L como -B(0H)2 y es preparado tratando un compuesto de A, 1 o A, 2 donde L o L' es halógeno con un exceso de bis (neopentilglicolato) diboron en la presencia de una cantidad catalítica de dicloruro de trifenilfosfinapaladio ( II) , El ácido borónico resultante es el acoplado con el otro de A, 1 o A, 2 donde IJ es halógeno o un sulfonato bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, Las condiciones de acoplamiento apropiadas incluyen la reacción de A,l y A, 2 en metanol en reflujo conteniendo Pd[P(Ph)3] y NaHC03 por 10 hasta 20 horas, El producto acoplado puede entonces ser modificado adicionalmente para rendir los compuestos de la presente invención utilizando métodos que serán evidentes a un experto en el arte, como se ilustra en los siguientes Esquemas, Esquema 1 1.4 Con propósitos ilustrativos, el Esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se dibujaron y T es -CH2- sustituido con OH, El compuesto 1,4 es formado siguiendo el acoplamiento de Suzuki de 1,1 y 1,2 para formar un anillo central de cinco miembros y la saponificación de 1,3 bajo condiciones básicas, tal como con NaQH, Con propósitos ilustrativos, el Esquema 2 muestra la síntesis de los compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se dibujaron y T es un alquileno sustituido que forma un anillo central de seis miembros, El acoplamiento de Suzuki de 2,1 con 2,2 da el indol acoplado 2,3 que es luego deprotonado con una base, tal como NaH y alquilado con dicloruro de acil 2,4, El cloruro resultante 2,5 es metalado como mediante tratamiento con n-BuLi para efectuar el cierre intramolecular del anillo para dar 2,6, La saponificación del compuesto resultante bajo condiciones básicas da 2,7 3.7 Con propósitos ilustrativos, el Esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se ilustran y T es un alquileno sustituido que tiene un enlace cis-doble que forma un anillo central de seis miembros, El indol 3,1 es deprgtonado y alquilado con 3,2 para dar el bromuro 3,3 que es luego convertido a ácido borónico 3,4 bajo tratamiento con un exceso de bis (neopentilglicolato) diboron en la presencia de un catalizador paladio (0), tal como dicloruro de trifenilfosfina paladio(II), El acoplamiento de Suzuki de 3,4 con 3,5 seguido por una condensación aldol intramolecular da el indol acoplado 3,6, La saponificación del compuesto resultante bajo condiciones básicas da 3,7, Esquema 4 Con propósitos ilustrativos, el Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se ilustran y T es un alquileno sustituido que forma un anillo central de siete miembros, El derivado de bromo indol 4,1 es convertido al ácido borónico correspondiente 4,2 utilizando bis (neopentil) diboron y un catalizador de paladio(O), El acoplamiento de Suzuki del ácido borónico 4,2 con el bromuro de arilo sustituido alilo 4,3 da el producto biaril 4,4, La N-alilación catalizada con base del indol 4,4 con bromuro de alilo da el producto di-N-alilo 4,5, La reacción de metátesis de cierre de anillo (RCM) del compuesto di-N-alilo 4,5 da el producto carbacíclico de siete miembros 4,6, Esta reacción es llevada a cabo utilizando un complejo metalocarbeno como catalizador tal como mediante el tratamiento del compuesto dialilo 4,5 con alrededor de 10 mol de complejo Rutenio benzilideno (Cy3P) 2Ru (=CHPh) Cl2 en un solvente tal como cloruro de metileno da el carbaciclo de siete miembros 4,6, El catalizador de rutenio, también conocido comúnmente como "catalizador de Grubb" o benzilideno- bis (triciclohexilfosfini) diclororutenio, está disponible comercialmente por Sigma Aldrich, Varios otros complejos metalocarbeno disponibles comercialmente de metales tales como Rutenio y Molibdeno pueden también ser utilizados en esta reacción, La hidrogenación de 4,6 da 4,7 que es entonces saponificado a 4,8, Con propósitos ilustrativos, el Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se ilustra y T es -CH2CH20- que forma un anillo central de siete miembros, El ácido borónico 5,1 es acoplado con el bromuro 5,2 bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar 5,3, El tratamientp de 5,3 con NaH y 1 , 2 -dibromometano da 5,4 que es entonces saponificado para rendir 5,5, Con propósitos ilustrativos, el Esquema 6 muestra la síntesis de compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se ilustran y T es -CH2C(0)NH- que forma un anillo central de siete miembros, El indol 6,1 es deprotonado y alquilado con 6,2 para dar el bromuro 6,3 que es entonces acoplado a un ácido borónico protegido con boc ( tert-butiloxicarbonil) 6,4 en la presencia de un catalizador de paladio(O) tal como dicloruro de trifenilfosfina paladio(II), El tratamiento de 6,5 con TFA (ácido trifluoroacético) efectúa el cierre del anillo para formar lactamo 6,6 que es saponificado bajo condiciones básicas, tal como LiOH, para dar 6,7, Esquema 7 Con propósitos ilustrativos, el Esquema 7 muestra la síntesis de compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I son como se ilustran y T forma un anillo central de 8 miembros, El derivado de bromoindol 7,1 es convertido a su correspondiente ácido borónico 7,2 Utilizando bis (neopentil) diboron y un catalizador de paladio(O), El acoplamiento de Suzuki del ácido borónico 7,2 con 7,3 da el producto biarilo 7,4 seguido de aminación reductiva con amina 7,5 y NaBH3CN para dar 7,6, La hidrólisis del grupo éster de t-butil con ácido trifluoroacético da el ácido 7,7 que es entonces ciclizado para dar la amina 7,8, El cierre de anillo puede ser efectuado con un reactivo de acoplamiento de amida, tal como HATU (N-óxido de N- [ (dimetilamino) - 1H- 1 ,2,3-triazolo [4 , 5-b] piridin-l-ilmetileno] -N-metolmetanaminio hexafluorofosfato) , La saponificación de 7,8 con base, tal como LiOH, da 7,9, Varias materias primas utilizadas en los Esquemas anteriores pueden ser preparados a partir de los derivados de 2 -bromoindol correspondientes, los cuales son conocidos en el arte y divulgados, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 03/010141, la cual es incorporada en la presente en su totalidad, El Esquema 8 ilustra la conversión de los derivados de 2 -bromoindol al correspondiente ácido borónico indol-2-il, Esquema 8 Específicamente, el compuesto 8,1 es convertido al derivado de ácido 2-borónico, compuesto 8,2, mediante contacto con un exceso de bis (neopentilglicolato) diboron en la presencia de una cantidad catalítica de dicloruro de trifenilfosfina paladio(II), La reacción es conducida en un solvente apropiado, tal como DMSO, en la presencia de una base adecuada como acetato de potasio bajo una atmósfera inerte, Preferentemente, la reacción es conducida a una temperatura de desde alrededor de 60 "C hasta alrededor de 120 °C, La reacción es continuada hasta que esté sustancialmente completa, lo cual típicamente ocurre dentro de alrededor de 0,5 hasta 15 horas, Esquema 9 Otras materiales de inicio utilizados en los Esquemas anteriores pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 9 arriba, donde para propósitos ilustrativos D es CH, E es S, Z es COOP, Q es ciclohexilo, P es un grupo protector de hidroxilo como alquilo, P' es un grupo protector de nitrógeno y L es halógeno, Tiofeno 9,1 es tratado con una mezcla de ácido nítrico y azufreico para formar el compuesto nitro 9,2, La reducción del grupo nitro seguido de la protección de la amina resultante con un grupo protector P' tal como t-butiloxicarbonil produce el compuesto 9,3, Tiofeno 9,3 puede ser tratado con un agente halogenante como N-bromosuccinimida (NBS) para formar bromuro 9,4, La exposición de 9,4 con trimetilsililacetileno, Cul y PdCl2(PPh3)2 da acetileno 9,5 que es entonces tratado con n-Bu4NF y expuesto a radiación de microondas para formar 9,6, El compuesto 9,6 reacciona a continuación con ciclohexanona y etóxido de sodio en etanol bajo condiciones de reflujo para formar ciclohexeno 9,7, que es entonces reducido a ciclohexano 9,8 con H2 y Pd(OH)2/C o con un agente reductor como trietilsilano, El compuesto 9,8 puede entonces ser protegido seguido del tratamiento con un agente halogenante como NBS para formar el compañero de acoplamiento 9,9 donde el grupo protector P' puede ser removido opcionalmente , Esquema 10 10.3 10.4 Para propósitos ilustrativo, el Esquema 10 muestra la síntesis de compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I forman un grupo benzimidazol y T es una cadena de alquileno donde m es 0, 1 o 2, El bromuro 10,1 sintetizado como se describe en WO 2003010141 reacciona con bis (pinacolato) diboron y Pd(PPh3)2Cl2 catalítico para dar el éster 10,2 que es entonces acoplado con 2-bromobenzimidazol bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar 10,3, El tratamiento de 10,3 con una base como NaH y un dihaloalcano tal como un diyodoalcano da un intermediario ciclizado que es entonces saponificado para rendir 10,4, Esquema 11 11.3 Para propósitos ilustrativos, el Esquema 11 muestra la síntesis de compuestos donde Z es COOH, Q es ciclohexilo, los anillos H e I forman un grupo indol, y T es una cadena de alquileno donde m es 0, 1 o 2, El bromuro 10,1 reacciona con un ácido borónico indol y Pd(PPh3)2Cl2 catalítico bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki dadas en 11,2, El tratamiento de 11,2 con una base como NaH y dihaloalcano tal como un diyodoalcano da un intermediario ciclizado que es entonces saponificado para rendir 11,3, Administración y Composición Farmacéutica La presente invención provee nuevos compuestos que poseen actividad antiviral, incluyendo la familia de virus Flaviviridae tal como el virus de la hepatitis C, Los compuestos de esta invención inhiben la replicación viral, inhibiendo las enzimas involucradas en la replicación del ARN dependiente de la ARN polimerasa, También pueden inhibir otras enzimas utilizadas en la actividad o proliferación de virus Flaviviridae, En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquier de los modos de administración de agentes aceptados que tienen usos similares, La real cantidad de compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tal como la severidad de la enfermedad que será tratad, la edad y la salud relativa del sujeto, el potencial del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, y otros factores, La droga puede ser administrada más de una vez al día, preferentemente una o dos veces al día, Cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de la presente invención varían desde alrededor de 0,01 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; preferentemente desde alrededor de 0,01 a 25 mg/Kg/día, más preferentemente desde alrededor de 0,1 a 10 mg/Kg/día, Por lo tanto, para la administración de una persona de 70 Kg, el rango de la dosis más preferida sería de alrededor de 7-70 mg por día, Esta invención no está limitada a una composición o vehículo farmacéutico en particular, pues estos pueden variar, En general, los compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes rutas: administración oral, sistemática (por ejemplo transdérmico, intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenoso o subcutáneo) , La manera preferida de administración es oral utilizando un régimen de dosis diaria conveniente que puede ser ajustada de acuerdo con el grado de la aflicción, Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixir, aerosoles, u otras composiciones apropiadas, Otra manera preferida para administrar compuestos de esta invención es inhalación, La elección de la formulación depende de varios factores tal como el modo de la administración de la droga y la biodisponibilidad de la sustancia de la droga, Para la entrega vía inhalación el compuesto puede ser formulado como una solución líquida, suspensión, propelente aerosol o polvo seco y cargado en un dispensador apto para administración, Hay varios tipos de aparatos para inhalación farmacéutica nebulizadores , inhaladores de dosis medida (IDM) e inhaladores de polvo seco (IPS) , Los aparatos tipo nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que causa que los agentes terapéuticos (los cuales son formulados en forma líquida) a ser pulverizados como un rocío que es llevado al tracto respiratorio del paciente, La formulación típica de MDI es de gas comprimido, A ser accionado, el aparto descarga una cantidad medida del agente terapéutico mediante gas comprimido, entregado un método fiable para la administración de una cantidad fija del agente, El IPS despensa agentes terapéuticos en la forma de un polvo libre que fluye que puede ser dispersado por el aparato en la corriente de aire que inspira el paciente mientras respira, De tal manera de lograr un polvo libre que fluya, el agente terapéutico es formulado con un excipiente tal como lactosa, Una cantidad medida del agente terapéutico es almacenado en la forma de una cápsula y es dispensada en cada actuación, Recientemente, formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para drogas que muestran una biodisponibilidad pobre basado en el principio que la biodisponibilidad puede ser aumentada al aumentar el área de la superficie, es decir, aumentando el tamaño, Por ejemplo la patente US No, 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene un tamaño de partícula desde 10 a l,000nm donde el material activo esta soportado sobre una matriz entrecruzada de macromoléculas , La patente US No, 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica donde la sustancia de la droga es pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula promedip de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego es dispersado en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que muestra biodisponibilidad extraordinariamente alta, Las composiciones comprenden en general, un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico de los compuestos reivindicados, Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semi-sólidos o en el caso de una composición de aerosol, un excipiente gaseoso que es en general accesible a alguien experto en el área, Excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, silica gel, esterato de magnesio, esterato de sodio, glicerol monoesterato, cloruro de sodio, leches descremadas secas y similares, Excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilen glicol, etanol y varios aceites, incluyendo aceites de origen petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya aceite mineral, aceite de sésamo, etc, Vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, salina, dextrosa acuosa y glicoles, Gases comprimidos pueden ser utilizados para dispersar un compuesto de esta invención en forma de un aerosol, Gases inertes para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc, Otros excipientes farmacéuticos aceptables y sus formulaciones están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E, W, Martin (Mack Publeshing Company, 18th ed, , 1990) , La cantidad de compuesto en una formulación puede variar en el rango entero utilizado por aquellos expertos en el arte, Típicamente, al formulación contiene, en base a porcentaje de peso (p%) , desde alrededor de 0 , 01- 99 , 99 (p%) de un compuesto de la presente invención basado en el total de la formulación, donde el balance es uno o más excipientes farmacéuticos aptos, Preferentemente, el compuesto se presenta en un nivel de alrededor de 1-80 p%, Formulaciones farmacéuticas representativas están descritas en los Ejemplos de Formulación en la sección posterior, Adicionalmente la presente invención esta dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente activo contra virus ARN dependientes de ARN y, en particular contra HCV, Agentes contra HCV incluyen, pero no están limitados a, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, un inhibidor de la proteasa serina HCV NS3 , o u inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenada, interferón- , interferón-a pegilatada (peginterferón-a) , una combinación de interferón -a y ribavirina, una combinación de peginterferón-a y ribavirina, una combinación de interferón -a levovirina, y una combinación de peginterferón-a levovirina, El interferón -a incluye, pero no está limitado a, interferón -a2a recombinante (tal como ROFERON interferón disponible de Hoffman-LaRoche , Nutley, NJ) , interferón -a2b (tal como Intron-A interferón disponible de Schering Corp, , Kenilworth, New Jersey, USA) , un interferón de consenso, y un producto de interferón -a purificado, Para una discusión sobre ribavirina y su actividad contra HCV, ver Saunders and S,A, Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase : Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann, Rep, Med, Chem, , 35:201-210 (2000) , Los agentes activos contra el virus de la hepatitis C también incluyen agentes que inhiben las proteasas de HCV, la polimerasa de HCV, la helicasa de HCV, la proteína NS4B HCV, la entrada de HCV, el ensamblaje de HCV, la salida de HCV, la proteína NS5A, y la inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa, Otros agentes incluyen análogos de nucleósidos para el tratamiento de una infección por HCV, Aún otros compuestos incluyen aquellos divulgados en WO 2004/014313 y WO 2004/014852 y en las referencias citadas en los mismos, Las solicitudes de patentes WO 2004/014313 y WO 2004/014852 quedan incorporadas por referencia en su totalidad, Agentes antivirales específicos incluyen Omega IFN (Biomedicinas Inc,), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim) , Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc,), Roferon A (F, Hoffman-La Roche) , Pegasys (F, Hoffman-La Roche) , Pegasys/Ribaravin (F, Hoffman-La Roche) , CellCept (F, Hoffman-La Roche) , Wellferon (GlaxoSmithKline) , Albuferon-a (Human Genome Sciences Inc,), Levovirin (ICN Pharmaceuticals) , IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals) , IP-501 (Indevus Pharmaceuticals), Actimmune (InterMune Inc,), Infergen A (InterMune Inc,), ESES 14803 (ESES Pharamceuticals Inc,), JTK-003 (Japan Tobacco Inc,), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals) , Ceplene (Maxim Pharmaceuticals) , Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc,), Intron A/Zadaxin (RegeneRx) , Levovirina (Ribapharm Inc,), Viramidina (Ribapharm Inc,), Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals) , Intron A (Schering-Plough) , PEG-Intron (Schering-Plough) , Rebetron (Schering-Plough) , Ribavirin (Schering-Plough) , PEG-Intron/Ribavirin (Schering-Plough) , Zadazim (SciClone) , Rebif (Serono) , IFN-D/EMZ701 (Transition Therapeutics) , T67 (Tularik Inc,), VX-497 (Vértex Pharmaceuticals Inc,), VX-950/LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc,), Omniferon (Viragen Inc,), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) , SCH 503034 (Schering-Plough) , esatoribine and its prodrugs A A971 and A A975 (Anadys) , R1479 (Roche Biosciences) , Valopicitabine (Idenix) , NIM811 (Novartis) , y Actilon (Coley Pharmaceuticals) , En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención comprenden un compuesto de la invención y un interferón, En algunos aspectos, el interferón es seleccionado desde un grupo que consiste de interferón alfa 2B, interferón alfa pegxlado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau limfoblastoide , En otras modalidades las composiciones y métodos de la presente invención comprenden un compuesto de la invención y un compuesto que tiene actividad anti-HCV, seleccionado del grupo que consiste de interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquinal2 , un compuesto que relaza el desarrollo de una respuesta del tipo de la célula T colaboradoras, ARN de interferencia, Imiquimod, ribavirina, y un inhibidor de inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina, En otras modalidades, el compuesto que tiene actividad anti HCV es Ribavirina, leovirina, viramidina, limosina alfa-1, un inhibidor de la NS3 serina proteasa, un inhibidor de la 5 ' -monofosfato deshidrogenasa, interferón alfa, interferón alfa pegilado solos o en combinación con Ribavirina o viramidina, En otras modalidades, el compuesto que tiene actividad anti-HCV es dicho agente activo contra HCV es el interferón alfa o interferón alfa pegilado solos o en combinación con Ribavirina o viramidina, Ej emplos En los ejemplos a continuación y en los esquemas de síntesis anteriores, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados, Si la abreviación no está definida, tiene un significado aceptado de manera general, pL microlitros µ micromolar microgramos NMR Resonancia nuclear magnética br amplio d double d Cambio químico dd Doble de dobles DMEM Dulbeco's Modified Eagle's Médium DMF ?,?-dimetil formamida DMSO Dimetil sulfóxido DTT ditiotreitol DTT EDTA ácido etilendiaminotetra-acético ( EDTA) ESI Ionización por electrospray g Gramo h o hr horas HCV Virus de hepatites C HPLC cromatografía líquida de alta resolución Hz Hertz IPTG esopropil- ß-D- tiogalactopiranosida IU Unidades Internacionales IC50 Concentración de inhibición del 50% J Constante de acoplamiento (en HZ, a no que se indique lo contrario) m Múltiple M molar M+ H+ Peak especto de masa padre mas H+ mg miligramo mL mililitro mM milimolar mmol milimol MS especto de masa nm nanometro nM nanomolar ng nanogramo NTA ácido nitrilotriacetico NTP nucleósido trifosfato PCR Reacción en cadena de la polimerasa ppm Partes por millón psi Libras por pulgada cuadrada Rp-HPLC cromatografía líquida de alta resolución reversa simple triple tetrakes o tetrakes (trifenilfosfina) paladio (0) tetrakes de paladio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Tres Tres (hidroximetil ) aminometano UTP uridina trifosfato En los ejemplos a continuación hay compuestos e intermediarios útiles para preparar los compuestos de la presente invención, Una vista general de los protocolos de síntesis utilizados para preparar estos compuestos se mostró más arriba, Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 225 Paso 1, Ester de ácido 3-Ciclohexil-6-metilcarboxilato-lH-indol-2-boro pinacol (10,2) Un matraz de reacción de 250 mL fue cargado con 3 g (8,9 mmol) 10,1, 6,8 g (26,8 mmol, 3 eq) bes (pinacolato) diboro, 2,6 g (26,5 mmol, 3 eq) acetato de potasio y 312 mg (0,45 mmol, 0,05 eq) Pd ( PPh3 ) 2C12 , La mezcla fue suspendida con 60 mL dioxano, y subsecuentemente desgasificado y purgado con Argón (3x) , La mezcla de reacción fue suavemente calentada hasta 90°C durante 16, 5h, El análisis de HPLC confirmó el total consumo de 10,1, Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego fue concentrada, El residuo crudo que disuelto con EtOAc y purificado dos veces por cromatografía Si02 (10 ? 20% EtOAc en hexano) para dar 1,76 mg (52%) de 10,2 como un polvo blanco, MS : 384,2 (M+H+) , Paso 2, Ester de ácido 2- (lH-Benzoimidazol-2-il) -3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxlico metil (10,3) Un matraz de reacción de 250 mL fue cargado con 100 mg (0,26 mmol) 10,2, 64 mg (0,33 mmol, 1,25 eq) 2-bromobenzimidazol y 15 mg (0,013 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4, A esto se agregó 4 mL de dioxano y 1 mL de NaHC03 (sat, , aq, ) , La mezcla de reacción fue desgasificada y purgado con Argón (2x) , y luego suavemente calentado hasta 90 °C durante 4 h, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo de 10,2, La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego fue concentrada, El metil ester deseado fue precipitado por al adición de H20 fría y colectado por centrifugación, Se secó 10,3 al vacío y fue utilizado sin más purificación, MS : 374,1 (M+H+) , Paso 3, Síntesis del Compuesto 225 Un recipiente de reacción de 250 mL fue cargado con 97 mg (0,26 mmol) de 10,3 y fue disuelto con 10 mL DMF, NaH (31 mg, 0,78 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y luego fue agregado y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 15 min, Luego se agregó 1 , 3 -diiodopropano (37 µ?, 0,33 mmol, 1,25 eq) mediante una jeringa y se dejó la mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo de 10,2 después de 1 h, La mezcla de reacción se vació en un matraz de 50 mL y se concentró, El metil ester fue aislado con H20 fría para inducir la precipitación, Los sólidos resultantes se colectaron por centrifugación y se disolvieron con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, ac,), La mezcla de reacción se dejó agitando a 50 °C y se monitoreó por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HC1 (2M, ac,) y se concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, La solución se filtró y purificó por HPLC de fase reversa para dar 19 mg (16%) compuesto 225 como un polvo blanco, MS: 400,2 (M+H+) ; 1H MR (DMSO-d6) : d 8,32 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,7, 1H) , 7,90-7,86 (m, 2H) , 7,71 (dd, J = 8,7; 1,2; 1H) , 7,48-7,37 (m, 2H) , 4,41-4,39 (m, 4H) , 3,49-3,45 (m, 1H) , 2,12-1,41 (m, 12H) , Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 226 Un recipiente de reacción se cargó con 97 mg (0,26 mmol) 10,3 y se disolvió con 10 mL DMF, Se agregó NaH (31 mg, 0,78 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 15 min, Se agregó 1 , 4 -diiodobutano (43 yL, 0,33 mmol, 1,25 eq) mediante una jeringa y se dejó la mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 10,3 después de 4 h durante las cuales se agregó porciones de NaH y 1,4-diiodobutano, Se vació la mezcla de reacción en un matraz de 50 mL y se concentró, El metil ester se aisló añadiendo H20 fría para inducir precipitación, Los sólidos resultantes se colectaron por centrifugación y fueron disueltos con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, aq, ) , La mezcla de reacción se agitó a 50 °C y se monitoreó por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HC1 (2M, aq, ) y se concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, Luego la solución se filtró y purificó por HPLC de fase reversa para dar 20 mg (19%) del compuesto 226 como un polvo blanco, MS : 414,2 (M+H+) ; H NMR (DMSO-d6): d 8,21 (S, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6, 1H) , 7,89 (d, J = 7,1, 1H) , 7,86 (d, J = 8,0, 1H) , 7,75 (d, J = 8,6, 1H) , 7,52-7,43 (m, 2H) , 4,69-4,65 (m, 2H) , 3,67-3,49 (m, 2H) , 2,98-2,94 (m, 1H) , 2, 16-1, 22 (m, 14H) , Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 227 Paso 1, Ester de ácido 3 -Ciclohexil - 1H, 1 ?- [2 , 2 ' ]biindolil-6-carboxilico metil (11,2) Un recipiente de reacción para microonda se cargó con 100 mg (0,30 mmol) 10,1, 97 mg (0,37 mmol, 1,25 eq) de ácido l-Boc-indol-2-borónico y 17 mg (0,015 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4, A esto se agregó 4 mL dioxano y 1 mL K3P04 (1M, aq, ) , El recipiente de reacción se selló, y subsecuentemente se desgasificó y purgó con Argón (lx) , El recipiente de reacción se calentó con microonda hasta 120 °C por 10 min, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 10,1, La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se transfirió a un matraz de 50 mL y se concentró, El residuo resultante se disolvió con 4 mL TFA y se dejó agitando a temperatura ambiente, Después de 30 min, análisis de HPLC mostró desprotección total, La mezcla de reacción luego fue concentrada, El metil ester deseado fue precipitado agregando H20 fría y colectando por centrifugación, El compuesto 11,2 se seco al vacío y se utilizó sin más purificación, MS : 373,1 (M+H+) , Paso 2, Síntesis del Compuesto 227 Un recipiente de reacción se cargó con 111 mg (0,30 mmol) 11,2 y se disolvió con 10 mL DMF, NaH (36 mg, 0,89 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y luego se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min, Se agregó con una jeringa 1, 3-diiodopropano (43 yL, 0,37 mmol, 1,25 eq) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 11,2 después de 70 min, En ese momento se agregó 1 mL NaOH (2M, aq, ) , La mezcla se calentó con agitación hasta 80 °C y se monitoreo por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 1 mL HC1 (2M, aq, ) y se concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, La solución se filtró y purificó por HPLC de fase reversa para dar 11 mg (9%) 227 como un polvo blanco opaco, MS : 399,1 (M+H+) ; ? NMR (DMSO-d6): d 12,7 (brs, 1H) , 8,22 (d, J = 1,2, 1H) , 7,92 (d, J = 8,7, 1H) , 7,72-7,65 (m, 3H) , 7,26 (td, J" = 8,1, 1,2, 1H) , 7,15 (t, J = 7,8, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4,28-4,23 (m, 4H) , 3,14-2,93 (m, 1H) , 2,43-1,28 (m, 12H) , Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 228 Un recipiente de reacción se cargó con 111 mg (0,30 mmol) 11,2 y se disolvió con 10 mL DMF, Luego se agregó NaH (36 mg, 0,89 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min, Se agregó con una jeringa 1 , 4 -diiodobutano (49 yL, 0,37 mmol, I, 25 eq) y la mezcla de reacción se dejó agitando a 35 °C, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de II, 2 después de 125 min, En ese momento se agregó 1 mL NaOH (2M, aq, ) , La mezcla se calentó con agitación hasta 80 °C y se monitoreó por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se concentró por vacío rápido, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, La solución se filtró y purificó por HPLC de fase reversa para dar 31 mg (25%) del compuesto 228 como un polvo blanco opaco, MS : 413,2 (M+H+) ; H NMR (DMS0-d6): d 12,7 (br s, 1H) , 8,13 (d, J = 0,9, 1H) , 7,94 (d, J = 8,3, 1H) , 7,72 (d, J = 8,3, 2H) , 7,60 (d, J = 8,0, 1H) , 7,28 (td, J = 8,3, 1,2, 1H) , 7,16 (t, J = 7,7, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,57-4,53 (m, 2H) , 3,41-3,31 (m, 2H) , 2,93-2,90 (m, 1H) , 2,13-1,25 (m, 14H) , Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 229 Un recipiente de reacción se cargó con 110 mg (0,30 mmol) 11,2 y se disolvió con 10 mL DMF, Luego se agregó NaH (35 mg, 0,89 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min, Luego se agregó 1 , 4 -diiodopentano (55 yL, 0,37 mmol, 1,25 eq) con una jeringa y la mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 11,2 después de 70 min, En ese momento se agregó 1 mL NaOH (2M, aq, ) , La mezcla se calentó con agitación hasta 80 °C y se monitoreó por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se concentró por rotovap (evaporador rotatorio de vacío) , El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, La solución se filtró y purificó por HPLC de fase reversa para dar 13 mg (10%) del compuesto 229 como un polvo blanco opaco, MS : 427,2 (M+H+) ; rH NMR (DMSO-d6): d 12,7 (br s, 1H) , 8,09 (d, J = 0,9, 1H) , 7,90 (d, J" = 8,4, 1H) , 7,74-7,70 (m, 2H) , 7,57 (d, J" = 8,1, 1H) , 7,27 (td, J = 8,4, 1,4, 1H) , 7,16 (t, J" = 6,9, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 4,42-4,36 (m, 2H) , 3,47-2,93 (m, 2H) , 2,77-2,68 (m, 1H) , 1,88-1,23 (m, 16H) , Esquema 12 12.3 Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto 230 Paso 1, Metil éster de ácido 4 ' -Benziloxi-3 -ciclohexil-lH, 1 ?- [2 , 2 ' ]biindolil-6-carboxílico (12 , 2a) Un recipiente de reacción para microonda se cargó con 150 mg (0,45 mmol) 10,1, 213 mg (0,58 mmol, 1,3 eq) ácido l-Boc-4-benzyloxyindole-2-boronico y 26 mg (0,022 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4, A esto se agregó 6 mL dioxano y 1,5 mL K3PO4 (1M, aq, ) , El recipiente de reacción se selló, y subsecuentemente desgasificado y purgado con Argón (lx) , Luego la mezcla de reacción se agitó con microonda hasta 80 °C por 10 min, El análisis por HPLC y LC- S confirmó el consumo total de 10,1, La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró por vacío rápido, El residuo resultante se disolvió con 2 mL TFA y se agitó a temperatura ambiente hasta completar por análisis de HPLC, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y secada al vacío, El compuesto 12,2a fue utilizado sin más purificación, MS : 479,1 (M+H+) , Paso 2, Síntesis del Compuesto 230 Un recipiente de reacción se cargó con 107 mg (0,22 mmol) 12,2a y se disolvió con 10 mL DMF, Luego se agregó NaH (27 mg, 0,67 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, Luego se agregó 1 , 4 -diiodobutano (37 L, 0,28 mmol, 1,25 eq) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se continuó mezclando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 12,2a después de 60 min, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y el metal ester fue precipitado con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y disueltos con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, aq, ) , Luego la mezcla fue calentada con agitación hasta 80 °C y monitoreada por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HC1 (2M, aq, ) y se concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, Luego la solución fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 12 mg (10%) del compuesto 230 como un polvo iplanco opaco, MS : 519,2 (M+H+) ; ?? NMR (DMSQ-d6):5 12,7 (br s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 8,6, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,4, 1,4, 1H) , 7,57-7,54 (m, 2H) , 7,46-7,33 (m, 3H) , 7,22-7,15 (m, 2H) , 6,76 (dd, J = 6,6, 2,0, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,59-4,46 (m, 2H) , 3,43-3,32 (m, 2H) , 2,89-2,77 (m, 1H) , 2,13-1,27 (m, 14H) , Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto 231 Paso 1, Ácido 5 ' -Benziloxi-3-ciclohexil-lH, 1 ?- [2, 2 ' ]biindolil-6-carboxilico metil ester (12,2b) Un recipiente de reacción para microonda se cargó con 100 mg (0,30 mmol) 10,1, 120 mg (0,33 mmol, 1,3 eq) ácido l-Boc-5-benziloxiindola-2-boronico y 17 mg (0,015 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3) , A esto se agregó 4 mL de dioxano y 0,8 mL K3PO4 (1M, aq, ) , El recipiente de reacción se selló y subsecuentemente desgasificó y purgo con Argón (lx) , La mezcla de reacción se calentó con microonda hasta 70 °C por 15 min, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 10,1, El recipiente de reacción fue sellado nuevamente y calentado con microonda hasta 160 °C para cortar el grupo Boc, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y el metil ester deseado se precipitó con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y secados al vacío, 12,2b fue utilizado sin más purificación, MS : 479,1 (M+H+) , Paso 2, Síntesis del Compuesto 231 Un recipiente de reacción se cargó con 142 mg (0,30 mmol) 12,2b y se disolvió con 10 mL DMF, Luego se agregó NaH (36 mg, 0,89 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, Se agregó 1 , 4 -diiodobutano (49 pL, 0,37 mmol, 125 eq) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 12,2b después de 80 min, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y el metil ester fue precipitado con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y disueltos con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, aq, ) , Luego la mezcla fue calentada con agitación hasta 80 °C y monitoreada por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HCl (2M, aq, ) y se concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, Luego la solución fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 20 mg (17%) del compuesto 231 como un polvo amarillo, MS : 519,2 (M+H+) ; XH NMR (DMSO-d6) : d 12,7 (br s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,93 (d, .7 = 8,3, 1H) , 7,71 (d, J = 8,3, 1H) , 7,53-7,30 (m, 7H) , 7,01 (dd, J = 8,9, 2,3, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,52 (td, J = 14,9, 6,3, 2H) , 3,5-3,3 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,12-1,27 (m, 14H) , Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto 232 Paso 1, Ester de ácido 6 ' -Benziloxi-3 -ciclohexil-1?,1?-[2,2'] biindolil- 6 -carboxilico metil (12,2c) Un recipiente de reacción para microonda se cargó con 150 mg (0,45 mmol) 10,1, 213 mg (0,58 mmol, 1,3 eq) ácido l-Boc-6-benziloxiindol-2-boronico y 26 mg (0,022 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4, A esto se agregó 6 mL dioxano y 1,5 mL K3P04 (1M, aq, ) , El recipiente de reacción se selló y subsecuentemente desgasificó y purgo con Argón (lx), La mezcla de reacción se calentó con microonda hasta 80 °C por 10 min, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 10,1, La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró por vacio rápido, El residuo se disolvió con 2 mL TFA y se dejó agitar a temperatura ambiente hasta ser completado por análisis HPLC, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y el metil ester deseado precipitado con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y lavados con H20 (2x) adicional, El compuesto 12,2c se secó al vacío y fue utilizado sin más purificación, MS : 479,1 (M+H+) , Paso 2, Síntesis del Compuesto 232 Un recipiente de reacción se cargó con 107 mg (0,22 truno1) 12,2c y se disolvió con 10 mL DMF, Se agregó NaH (27 mg, 0,67 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, Luego se agregó 1 , 4 -diiodobutano (37 yL, 0,28 mmol, 1,25 eq) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis por HPLC y LC-MS confirmaron el consumo total de 12,2c, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y el metil ester precipitado con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y disueltos con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, aq, ) , La mezcla se calentó con agitación hasta 80 °C y se monitoreó por análisis de HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HC1 (2M, aq, ) y se concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, La solución luego fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 10 mg (9%) del compuesto 232 como un polvo blanco opaco, XU NMR (DMSO-d6) : d 12,7 (br s, 1H) , 8,11 (d, J = 0,9, 1H) , 7,92 (d, J = 8,6, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,3, 1,4, 1H) , 7,60-7,37 (m, 6H) , 7,26 (d, J = 2,0, 1H) , 6,89 (dd, J = 8,6, 2,0, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 4,58-4,44 (m, 2H) , 3,3-3,6 (m, 2H) , 2,89 (m, 1H) , 2,13-1,33 (m, 14H) , Esquema 13 13.3 (R = Me) 13.4 (R = H) Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto 233 Paso 1, Ester de ácido 3 -Ciclohexil - 5 ' -metoxi-lH, 1 ?- [2 , 2 ' ]biindolil-6-carboxilico metil (13,2a) Un recipiente de reacción para microonda se cargó con 250 mg (0,74 mmol) 10,1, 646 rag (2,22 mmol, 3 eq) ácido 1-Boc-5-metoxiindol-2-boronico y 43 mg (0,04 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4, A esto se agregó 10 mL de dioxano y 2,5 mL K3P04 (1M, aq, ) , El recipiente de reacción se selló y subsecuentemnte desgasificó y prugó con Argón (lx) , La mezcla de reacción se calentó con microonda hasta 60 °C por 40 min, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 10,1, El recipiente de reacción fue sellado nuevamente y calentado con microonda hasta 160 °C por 10 min para cortar el grupo Boc, Luego la mezcla de reacción fue concentrada y el metil ester deseado se precipitó con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y secados al vacío, 13,2a fue utilizado sin más purificación, MS : 403 , 2 (M+H+) , Paso 2, Síntesis del Compuesto 233, Paso 2a: Un matraz de reacción se cargó con 298 mg (0,74 mmol) 13,2a y se disolvió con 30 mL DMF, Luego se agregó NaH (89 mg, 2,22 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min, Luego mediante una jeringa se agregó 1 , 4 -diiodobutano (122 i , 0,925 mmol, 1,25 eq) y la mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 13,2a después de 2,5 h, durante este tiempo se agregó más de NaH 0,5 eq y 1 , 4 -diiodobutano, La mezcla de reacción luego fue concentrada y el metil ester precipitado con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y divididos en 2 porciones, Paso 2b: Una porción del paso 2a se disolvió con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, aq, ) , La mezcla se calentó con agitación hasta 80 °C y se monitoreo por análisis HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HC1 (2M, aq, ) y se concentró por vacio rápido, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, Luego la solución fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 24 mg (15%) del compuesto 233 como un polvo amarillo, MS : 443,1 ( +H+) ; H NMR (DMSO-d6): d 12,7 (br s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 8,4, 1H) , 7,71 (d, J = 8,1, 1H) , 7,50 (d, J = 8,7, 1H) , 7,22 (d, J = 2,3, 1H) , 6,92 (dd, J = 8,7, 2,3, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 4,59-4,46 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,34-3,29 (m, 2H) , 2,93-2,77 (m, 1H) , 2,16-1,27 (m, 14H) , Ejemplo 10 Síntesis del Compuesto 234 A continuación del paso 2a desde la preparación del compuesto 233, la segunda porción desde el paso 2a se disolvió con 5 mL CH2C12 y mediante una jeringa se agregó 1,8 mL BBr3 (1M, CH2C12), Se dejó la mezcla agitando a temperatura ambiente durante la noche, Luego la mezcla de reacción se vació en 2 mL HC1 (2M, aq) y se concentró, El residuo fue diluido con EtOAc y se extrajo dos veces con NaOH (2 , aq) , La fase acuosa combinada se acidificó con HC1 (conc, , aq) y se extrajo con EtOAc, La fase orgánica se lavó con salmuera, secado sobre Na2S04, filtrado y concentrado, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, Luego la solución fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 8 mg (5%) del compuesto 234 como un polvo blanco opaco, MS : 429,1 (M+H+) ; XH NMR (DMS0-d6) : d 12,68 (br s, 1H) , 8,88 (br s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,4, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,4, 1,5, 1H) , 7,38 (d, J = 8,7, 1H) , 7,00 (d, J = 2,0, 1H) , 6,78 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 4,56-4,39 (m, 2H) , 3,41-3,29 (m, 2H) , 2,92-2,76 (m, 1H) , 2,14-1,10 (m, 14H) , Ejemplo 11 Síntesis del Compuesto 235 Paso 1, Ácido 3-Ciclohexil-6 ' -metoxi-lH, 1 ?- [2 , 2 ' ]biindolil-6-carboxílico metil ester (13,2b) Un recipiente de reacción para microonda se cargó con 250 mg (0,74 mmol) 10,1, 646 mg (2,22 mmol, 3 eq) ácido 1-Boc-6-metoxiindol-2-boronico y 43 mg (0,04 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4, A esto se agregó 10 mL de dioxano y 2,5 mL K3P04 (1M, aq, ) , El recipiente de reacción fue sellado, subsecuentemente desgasificado y purgado con Argón (lx) , Luego la mezcla de reacción fue calentada con microonda hasta 60 °C por 40 min, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 10,1, El recipiente de reacción se selló nuevamente y se calentó con microonda hasta 160 °C por 10 min para cortar el grupo Boc, La mezcla de reacción fue concentrada y el metil ester deseado se precipitó con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y secados al vacío, El compuesto 13,2b fue utilizado sin más purificación, MS : 403,2 (M+H+) , Paso 2, Síntesis del Compuesto 235 Paso 2a: Un matraz de reacción se cargó con 298 mg (0,74 mmol) 13,2b y se disolvió con 30 mL CMF, Luego se agregó NaH (89 mg, 2,22 mmol, 3 eq, 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min, Luego mediante una jeringa se agregó 1 , 4 -diiodobutano (122 pL, 0,925 mmol, 1,25 eq) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente, El análisis por HPLC y LC-MS confirmó el consumo total de 13,2b después de 2,5 h, durante este tiempo se agregó NaH 0,5 eq y 1,4-diiodobutano, La mezcla de reacción luego fue concentrada y el metil ester precipitado con H20, Los sólidos fueron colectados por centrifugación y divididos en 2 porciones, Paso 2b: Una porción del paso 2a se disolvió con 3 mL THF, 1 mL MeOH y 1 mL LiOH (1M, aq, ) , La mezcla se calentó con agitación hasta 80°C y se monitoreo por análisis HPLC, Al ser completado, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL HC1 (2M, aq, ) y se concentró por vacío rápido, El residuo crudo se disolvió con D F y se acidificó con TFA, Luego la solución fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 28 mg (17%) del compuesto 235 como un blanco opaco, MS : 443,1 (M+H+) ; XH NMR (D SO-d6) : d 12,69 (br s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,92 (d, J" = 8 , 7 , 1H) , 7,70 (d, J = 8,4, 1H) , 7,58 (d, J = 8,4, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 6,81 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 4,52 (td, J = 14,5, 5,5, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,40-3,33 (m, 2H) , 2,93-2,77 (m, 1H) , 2, 17-1, 21 (m, 14H) , Ejemplo 12 Síntesis del Compuesto 236 A continuación del paso 2a desde la preparación del compuesto 235, la segunda porción desde el paso 2a se disolvió con 5 mL CH2C12 y cuidadosamente mediante jeringa se agregó 1,8 mL BBr3 (1M, CH2C12) , Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, Luego la mezcla de reacción se vació en 2 mL HC1 (2M, aq) y se concentró, El residuo fue diluido con EtOAc y se extrajo dos veces con NaOH (2M, aq) , La fase acuosa combinada se acidificó con HC1 (conc, , aq) y se extrajo con EtOAc, La fase orgánica se lavó con salmuera, secado sobre Na2S0 , filtró y concentró, El residuo crudo se disolvió con DMF y se acidificó con TFA, , Luego la solución fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa para dar 8 mg (5%) del compuesto 236 como un blanco opaco, MS : 429,1 (M+H+) ; 1H NMR (DMS0-d6) : d 12,67 (br s, 1H) , 9,24 (br s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,6, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H) , 7,48 (d, J = 8,4, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,69 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,53-4,30' (m, 4H) , 2,76 (m, 1H) , 2, 15-1, 26 (m, 14H) , Esquema 14 Compound 237 Ejemplo 13 Síntesis del Compuesto 237 Paso 1, 6-Bromo-5-n2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina (14,2) 6-Bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina 14,1 (2,5 g, 7,83 mmol) se disolvió en un concentrado de H2S04 (50 mL) y 90% ácido nítrico (2 mL) se agregó por goteo a 0 °C, Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C por 10 min y a temperatura ambiente por 1 h, La mezcla se vació en agua con hielo (300 mL) y se extrajo con CH2Cl2-MeOH (8:1) (100 mL X 5) , La fase orgánica combinada se lavó con NaHC03 saturado (100 mL X 2) , agua (50 mL X 2) y se secó con Na2S04 añidió, Después de la evaporación del solvente, se Obtuvo 14,2 (2,33 g, 82%), MS (M+H+) : 363,9, 364,9, 365,9, XH NMR (CDC13) d 8,05 (1H, d, J=7,7 Hz) , 8,02 (1H, d, J=7,5 Hz) , 7,87 (1H, d, J=9,0 Hz) , 7,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 2,78 (3H, s) , 2,74 (3H, s) , El producto se utilizó en el siguiente Paso de la reacción sin más purificación, Paso 2, Ácido 3 -Ciclohexil-2 - [2 - (2 , -dimetil-tiazol -5 -il) -5-nitro-quinolina-6-il] -lH-indole-6-carboxilico metil ester (14,4) Una mezcla del compuesto 14,2 (0,25 g, 0,685 mmol), ácido 3-Ciclohexil-2- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) -lH-indole-6-carboxilico metil ester 14,3 (0,253 g, 0,685 mmol) y Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,0548 mmol) en MeOH en presencia de NaHC03 acuoso saturado (2,5 mi) se agitó a 150 °C bajo Argón y bajo irradiación de microonda por 10 min, Después de la evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en silica gel eluyendo con CH2Cl2-MeOH (28:1) para dar 14,4 (0,28 g, 76%), MS (M+H+) : 541,2, Paso 3, Ácido 2- [5-Amino-2 - (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina-6-il] -3-Ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico metil ester (14,5) El compuesto 14,4 (0,28 g) se disolvió en MeOH-EtOAc (1:2) (15 mL) y se agitó sobre 10% Pd/C (0,1 g) bajo 40 psi de H2 a temperatura ambiente por 2 h, Después de la filtración a través de celita, el filtrado se evaporó para dar 14,5 en una recuperación cuantitativa, MS (M+H+) : 511,2, Paso 4, Ácido 2- [5- (2 -Cloro-acetilamino) -2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina-6-il] -3-Ciclohexil-lH-indol-6-carboxílico metil ester (14,6) A una mezcla de 14,5 (0,264 g, 0,517 mmol) y AcONa (46,7 mg, 0,568 mmol) anhídrido de THF (15 mL) en presencia de AcOH (32,6 yL, 0,568 mmol) se agregó cloroacetil cloruro (45,3 yL, 0,568 mmol), La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, Se agregó NaHC03 (50 mL) acuosos saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL X 2) , La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) y agua (50 mL) , y se secó sobre anhídrido de Na2S04, Después de evaporar el solvente, se obtuvo el compuesto 14,6 (0,293 g, 97%), MS (M+H+) : 587,2, Este compuesto fue utilizado directamente en el siguiente Paso de reacción sin más purificación, Paso 5, Síntesis del Compuesto 14,7 A una solución de 14,6 (0,293 g, 0,499 mmol) en anhídrido de DMF (5 mL) se agregó NaH (26,3 mg, 1,1 mmol) a 0 °C bajo Argón, La mezcla se agitó a 0 °C por 20 min y a temperatura ambiente por 3 h, La mezcla se vació en agua con hielo (50 mL) , Los precipitados se colectaron por centrifugación y se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 14,7 (0,275 g, 99%), MS (M+H+) : 551,2, Paso 6, Síntesis del Compuesto 237 El compuesto 14,7 (48 mg) se disolvió en MeOH-THF (1:1) (1,5 mL) y se agregó 2 M LiOH (0,5 mL) , La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2,5 h, La mezcla se neutralizó con 2 N HC1 hasta pH 7, Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por HPLC de fase reversa para dar el compuesto 237 (26 mg, 56%) , MS (M+H+) : 537,2, XH NMR (DMS0-d6) d 10,69 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=9,3 Hz) , 8,30 (1H, s) , 8,00-7,95 (3H, m) , 7,84 (1H, d, J=9,0 Hz) , 7,69 (1H, d, J=8,l Hz), 5,15 (1H, d, J=14,7 Hz), 4,61 (1H, d, J=14,4 Hz) , 2,95 (1H, m) , 2,74 (3H, s), 2,68 (3H, s) , 2,11-1,16 (10H, m) , Ejemplos Biológicos Ejemplo Biológico 1, Actividad Anti-Hepatitis C Los compuestos pueden exhibir actividad anti -hepatitis C inhibiendo la polimerasa HCV, inhibiendo otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por otros caminos, Un gran número de ensayos han sido publicados para ensayar estas actividades, Un método general que realiza un ensayo grueso del aumento del virus HCV en cultivo fue divulgado en la patente U,S, No, 5,738,985 de Miles et al, Ensayos in vitro han sido enseñados en Ferrari et al, Jnl, of Vir, , 73:1649-1654, 1999; Eshü et al,, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al,, Jnl of Bio, Chem, , 274:10807-10815, 1999; y Yamashita et al,, Jnl, of Bio, Chem,, 273:15479-15486, 1998, WO 97/12033, presentado el 27 de Septiembre, 1996, por Emory University, de los inventores C, Hagedorn y A, Reinoldus, que reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional número 60/004,383, presentado en Septiembre 1995, describe un ensayo de polimerasa HCV que puede ser utilizado para evaluar la actividad de los compuestos ahí descritos, Otro ensayo de polimerasa HCV ha sido divulgado por Bartholomeusz , et al,, "Hepatites C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins" ; Antiviral Therapy 1996:l(Supp 4) 18-24, Escaneos que miden la reducción de la actividad kinasa de drogas HCV son divulgados en las Patentes U,S, No, 6,030,785, de Katze et al,, U,S, No, 6,228,576, Delvecchio, y U,S, No, 5,759,795 de Jubin et al, Escaneos que miden la actividad inhibidora de proteasa de drogas HCV propuestas están divulgadas en las patentes U,S, No, 5,861,267 de Su et al,, U,S, No, 5,739,002 de De Francesco et al,, y U,S, No, 5,597,691 de Houghton et al, Ejemplo Biológico 2, Ensayo de Replicación Una línea celular, ET (Huh-lucubineo-ET) fue utilizada para escanear compuestos para inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, La línea celular ET fue transfectadas establemente con transcritos de ARN alojando I389luc-ubi-neo/NS3-3 ' /ET; un replicón con la proteína de fusión fosf transferasa luciferasa-ubiquitin-neomicina luciérnaga y la poliproteína EMCV-IRES llevado por NS3-5B que contiene el cultivo celular con mutaciones adaptativas (E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger at al, 2001 and unpublished) , Las células ET se crecieron en DMEM (Dulbeco's Modified Eagle's Médium), suplementado con 10% suero fetal bovino, 2 mM Glutamina, Penicilina (100 IU/mL) /Estreptomicina (100 g/mL) , lx aminoácidos no esenciales, y 250 g/mL G418 ( "Geneticin" ) , Los reactivos están todos disponibles a través de Life Technologies (Bethesda, MD) , Las células fueron plaqueadas a 0,5-1,0 xlO4 células/pocilio en las placas de 96 pocilios e incubados por 24 hrs antes de agregar el compuesto del ensayo, Los compuestos se agregaron a las células para lograr una concentración final de 0,1 nM a 50 DM y una concentración final de DMSO (dimetilsulfoxido) de 0,5%, La actividad luciferasa se midió 28-72 horas después añadiendo un tampón de lisis y el sustrato (Número de Catálogo Tampón Glo-lyses E2661 y sistema de luciferasa Bright-Glo E2620 Promega, Madeson, WI) , Las células no deben estar muy confluyentes durante el ensayo, Los datos del porcentaje de inhibición se poltearon relativos a un control sin compuesto, Bajo la misma condición, la citotoxicidad de los compuestos fue determinado usando el reactivo de proliferación celular, WST-1 (Roche, Germany) , Los compuestos que muestran actividad antiviral, pero no citotoxicidades significativas fueron utilizados para determinar EC50 y TC50 la concentración efectiva y la concentración tóxica a la cual se observa el 50% de la máxima inhibición, Para determinar lo anterior, se utilizó una dilución 2-veces seriada, de 10 puntos, para cada compuesto, que da un rango de concentración de 1000 veces, Los valores de EC50 y similarmente TC50 fueron calculados ajustando el %inhibición en cada concentración a la siguiente ecuación: % inhibición= 100%/ [ (EC50/ [I] ) b + 1] donde b es el coeficiente de Hill, En algunos aspectos, los compuestos de la formula (A) tendrán un EC50 de equivalente a o menor que 50 µ? al ser ensayados de acuerdo al ensayo del Ejemplo 2, En otros aspectos el EC50 es equivalente a o menor que 10 µ?, Más aún en otros aspectos el EC50 es equivalente a o menor que 5.µ?, Al ser ensayados a 25 µ?, se encontró que los compuestos 225-237 tienen los siguientes valores de %inhibición respectivamente, que se muestran a continuación, Compuesto # %inhibición 225 7 226 23 227 94 228 97 229 86 230 75 231 96 232 91 233 96 234 99 235 99 236 100 237 100 Ejemplo Biológico 3, Clonación y expresión de HCV-NS5b recombinante La secuencia codificante de la proteína NS5b fue clonada por PCR desde pFKI389luc/NS3-3 ' /ET como fue descrito por Lohmann, V,, et al, (1999) Science 285, 110-113 utilizando los partidores mostrados en la página 266 de WO 2005/012288 Los fragmentos clonados carecían de 21 residuos de aminoácidos del terminal C, El fragmento clonado fue insertado en un plasmidio de expresión inducible por IPTG (esopropil- ß-D-tiogalactopiranosida) que provee un epitope tag (Hes)6 en el extremo carboxilo terminal de la proteína, La enzima recombinante se expresó en células XL-1 y después de la inducción de la expresión, la proteína es purificada usando cromatografía de afinidad en una columna níquel-NTA (ácido nitrilo triacetico) , Las condiciones de almacenaje son 10 mM Tris-HCl pH 7,5, 50 mM NaCl, 0,1 mM EDTA (ácido etileno diamino tetra acético) , 1 mM DTT (ditiotreotol) , 20% glicerol a -20 °C, Ejemplo Biológico 4, Ensayo enzimático HCV-NS5b La actividad polimerasa fue ensayada midiendo la incorporación de UTP marcado radioactivamente a un producto de ARN utilizando un templado biotinilado, heteropolimérico, que incluye una porción del genoma de HCV, Típicamente, la mezcla de ensayo (50 L) contiene 10 mM Tres-HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 10 mM KC1 , 1 unidad/ L ARNsina, 1 mM DTT, 10 µ? cada uno de NTP (nucleosido trifosfato) , incluyendo [3H] -UTP (uridina trifosfato) , y 10 ng/ L del templado heteropolimérico, Los compuestos del ensayo fueron disueltos inicialmente en 100% DMSO y luego diluidos en un tampón acuoso que contiene 5% DMSO, Típicamente, los compuestos fueron ensayados a concentraciones entre 1 nM y 100 µ?, Las reacciones se iniciaron con la adición de la enzima y se dejó a 37 °C por 2 horas, Las reacciones se detuvieron con 8 L de 100 mM EDTA y las mezclas de reacción (30 L) se transfirieron a placas de microtitulación recubiertas con estreptavidina de proximidad de destellos (FlashPlates) e incubados a 4°C durante toda la noche, La incorporación de la radioactividad fue determinada por conteo de detellos, EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Los siguientes son formulaciones f rmacéuticas resentativas que contienen un compuesto de la fórmula (A) , Formulación Ejemplo 1 Formulación de tableta Los siguientes ingredientes son mezclados íntimamente y presionadas para formar tabletas individuales marcadas, Cantidad por Ingrediente tableta, mg Compuesto de esta invención 400 Maicena de maíz 50 Croscarmelosa Sódica 25 lactosa 120 esterato de magnesio 5 Formulación Ejemplo 2 Formulación de capsula Los siguientes ingredientes son mezclados íntimamente y cargados en cápsulas de gelatina de cascara dura, Cantidad por Ingrediente tableta, Compuesto de esta invención 200 lactosa, secado por rociado 148 esterato de magnesio Formulación Ejemplo 3 Formulación de Suspensión Los siguientes ingredientes son mezclados para formar una suspensión de administración oral, Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención l,0g Ácido fumarico 0,5 g Cloruro de sodio 2,0 g metil parabeno 0,15 g propil parabeno 0,05 g azúcar granulada 25,0 g sorbitol (70% solución) 13, 00 g Veegum K (Vanderbilt Co, ) 1,0 g saborizante 0,035 mL colorantes 0, 5 mg agua destilada q,s, hasta 100 i Formulación Ejemplo 4 Formulación Inyectable Los siguientes ingredientes son mezclados para formar una formulación inyectable, Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 0,2 mg-20 mg Solución tampón de acetato de sodio, 0,4M 2,0 mL HC1 (1N) o NaOH (1N) c,s, a un pH apto agua (destilada, estéril) c,s, a 20 mL Formulación Ejemplo 5 Formulación de Supositorio Un supositorio de peso total 2,5 g es preparado mezclando el compuesto de la invención con Witepsol® H-15 ( triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc, , New York) , y tiene la siguiente composición: Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 500 mg Witepsol® H-15 balance REFERENCIAS Las siguientes publicaciones son citadas en esta solicitud como números superíndice: 1, Szabo, E, et al,, Pathol , Oncol , Res, 2003, 9:215-221, 2, Hoofnagle J,H Hepatology 1931, 26:15S-20S, 3, Thomson B,J, and Finch R,G,, Clin Microbial Infect, 2005, 11:86-94, 4, Moriishi K, and Matsuura Y,, Antivir, Chem, Chemother, 2003, 14:285-297, 5, Fried, M,W, , et al, N, Engl , J Med 2002, 347:975- 982, 6, Ni, Z, J, and agman, A, S, Curr, Opin, Drug Discov, Devel, 2004, 7, 446-459, 7, Beaulieu, P, L, and Tsantrizos, Y, S, Curr, Opin, Investig, Drugs 2004, 5, 838-850, 8, Griffith, R, C, et al,, Ann, Rep, Med, Chem 39, 223-237, 2004, 9, atashi, K, et al,, Molecular Cell, 19, 111-122, 2005 10, Horsmans, Y, et al Hepatology, 42, 724-731, 2005

Claims (6)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES ; 1, Un compuesto, tautómero o estereoisómero de Fórmula (A) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos: (A) donde : el anillo H y el anillo I son independientemente un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno, dos ó tres heteroátomos de anillo independientemente seleccionados entre el grupo consistente de N, NH, N-óxido, 0 ó S; T es un Ci hasta C5 alquileno donde uno ó dos grupos -CH2- son opcionalmente reemplazados con -NRC-, -S- ó -0- y opcionalmente dos grupos -CH2- juntos forman un enlace doble de manera que T no contiene un grupo -0-0-, -S-0- ó - S-S- ; Q es seleccionado del grupo' consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y uno de D ó E es C-Ra y otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- tal como Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos forman en conjunto un anillo de 6 miembros fusionado con lo que queda de la molécula: Ra es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado del grupo consistente de halo, acil, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxi éster, hidroxilo y =0; n es 0, 1 o 2; Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxi y carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico' y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral de los mismos, forman un heterocíclico, un heterocíclico sustituido, un heteroarilo o grupo de anillo heteroarilo; (c) -C(X3)NR21S (0) 2R4, donde X3 es seleccionado entre =0, =NR24 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 donde R21, · R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R2i y R22 0 R22 y R23 juntos con _os átomos unidos a ellos unidos en conjunto para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 están definidos como antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como se definieron son tomados en conjunto con el átomo de carbono lateral a los mismos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún más alternativamente, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral a los mismos, con ya sea el R7 y el átomo de oxígeno lateral al mismo o R8 y el átomo de nitrógeno lateral al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no son tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, pueden ser tomados junto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico; (e) -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 están definidos como antes, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono lateral al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isóstero no es como se ha definido en (a) - (e) , 2, Un compuesto, tautómero o estereoisómero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula (I) o (II) o sales farmacológicamente aceptables de las mismas: (i: (II) Donde : Y es seleccionado entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, nitro, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; J y K son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, NH, CX y N-óxido de manera que J y K no son ambos CX; Wi, W2, W3, W4, 5, y W6 son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, N-óxido o CX, de manera que no más de uno de J, K y Wi- 6 es un N-óxido y de manera que uno de W4 o 5 es C-Y; cada X es seleccionado independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo y nitro; T es Ci hasta C5 alquileno, donde uno o dos grupos -CH2- son reemplazados opcionalmente con -NRC-, -S- o -0- y opcionalmente dos grupos -CH2- juntos forman un enlace doble de manera que T no contiene un grupo -0-0-, -S-0- o -S-S- ; Q es seleccionado entre el grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido, heteroc clico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y uno de D o E es C-Ra y otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- de manera que Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos forman un anillo de 6 miembros fusionado con el resto de la molécula: Ra y Rc son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado entre el grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxi éster, hidroxilo y =0; n es 0, 1 o 2; Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxi y carboxi éster; (b) -C(X )NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral a ellos, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C (X3) NR21S (0) 2R , donde X3 es seleccionado entre =0, =NR24 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y NR22R23 donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 juntos con los átomos unidos a ellos unidos juntos para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C (X2) -N (R3) CR2R C (=0) R1, donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR1:l, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 están definidos como antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como están definidos son tomados juntos con el átomo de carbono lateral a ellos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún más alternativamente, uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral a ellos, con ya sea el R7 y el átomo de oxígeno lateral a él o R8 y el átomo de nitrógeno lateral a él para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no están tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no está unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral del mismo, pueden ser tomados juntos con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido; (e) -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 están definidos como antes, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y Re junto con el átomo de carbono lateral al mismo forman un grupo cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isótero no es como se definió en (a) - (e) , 3 , Un compuesto conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque T es seleccionado del grupo que consiste de -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH2NRCCH2- y -CH2CH2NRCCH2- , 4, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula (la) o (lia) (la) (Ha) donde W7 es seleccionado del grupo que consiste de CH, CH2, NRC, y O; m es 0, 1, o 2; la línea representa un enlace simple cuando W7 es N o CH2 o un enlace doble cuando 7 es CH; y Z, D, E, Q, Rb, Rc, n, J, K, Wi, W2 , W3 , W4 , W5 , W6, e Y son previamente definidos, 5, Un compuesto conformdiad con la reivindicación 4, caracterizado porque tiene la fórmula (Ib) o (Ilb) (Ib) (Ilb) donde Z, Q, Rb, n, ra, J, K, W1; W2, W3, W4, W5, W6, W7 e Y fueron previamente definidos, 6, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque tiene la fórmula (Ic) o (lie) (le) (lie) donde Z, Q, Rb, n, m, J, K, Wi, W2 , W3, W4 , W5, W6, 7 e Y fueron previamente definidos, , 7, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque tiene la fórmula (Id) o (lid) (Id) (lid) donde J es CX o N, y Z, D, E, Q, Rb, n, m, W7, Y fueron previamente definidos, 8, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula (le) o (lie) (le) (He) donde J es CX o N, y Z, Q, R , n, m, W7, Y fueron previamente definidos, 9, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula (If) o (Ilf) (if ) (Ilf) donde J es CX o N, y Z, Q, R , n, m, W7, Y fueron previamente definidos, 10, Un compuesto de conformidad con la reivindicación
  2. 2, caracterizado porque J es CH, 11, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque J es N, 12, un compuesto, tautómero o estereoisómero que tiene la Fórmula (III) o (IV) o sales farmacológicamente aceptables de los mismos (III) (IV) donde : Y es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, nitro, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; J y K son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, NH, CX y N-óxido de manera que J y K no son ambos CX; cuando L es C, P es NH; cuando L es N, P es N o CX y W7 es CH o CH2; 3, W4 , W5 y W6, son seleccionados independientemente del grupo consistente de N, N-óxido o CX, de manera que no más de uno de J, K y W3-W6 es un N-óxido y de manera que uno de W4 o W5 es C-Y; m es 0, 1 o 2; la línea representa un enlace simple cuando W7 es N o CH2 , o un doble enlace cuando W7 es CH; W7 es seleccionado del grupo consistente de CH, CH2 y NRC; cada X es independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo y nitro; Q es seleccionado del grupo consistente de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; uno de D o E es C-Ra y el otro de D o E es S; o D es CH y E es -CH=CH- de manera que Z, D, E y los átomos a los cuales ellos se encuentran unidos, juntos forman un anillo de 6 miembros fusionado con el resto de la molécula: Ra y Rc son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; Rb es seleccionado del grupo consistente de halo, acilo, acilamino, alquilo, alquilo sustituido, carboxi éster, hidroxilo y =0; n es O, 1 o 2; y Z es seleccionado del grupo consistente de (a) carboxi y carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, donde X4 es =0, =NH o =N-alquilo, R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C (X3) NR21S (0) 2R4 , donde X3 es seleccionado entre =0, =NR4 y =S, donde R24 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R4 es seleccionado entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y NR2R23 donde R21, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; o alternativamente, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos a ellos, unidos juntos forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C(X2) donde X2 es seleccionado entre =0, =S y =NR11, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 es seleccionado entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se definieron antes; R2 y R2' son seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; o, alternativamente, R2 y R2' como se definieron son tomados juntos con el átomo de carbono lateral a ellos para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, o, aún adicionalmente , uno de R2 o R2' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, y el otro está unido, junto con el átomo de carbono lateral al mismo, con ya sea R7 y el átomo de oxígeno lateral al mismo o R8 y el átomo de nitrógeno lateral al mismo forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3 es seleccionado entre hidrógeno y alquilo o, cuando R2 y R2' no son tomados juntos para formar un anillo y cuando R2 o R2' y R7 o R8 no están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, entonces R3, junto con el átomo de nitrógeno lateral al mismo, pueden ser tomados en conjunto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido ; (e) -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, donde X2 y R3 fueron definidos antes, y R25, R26 y R27 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o R25 y R26 junto con el átomo de carbono lateral a los mismos forman un grupo cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico donde dicho isóstero no es como se definió en (a) - (e) , 13, Un compuesto tautómero, o estereoesomero de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: (IVa) donde Z, Q, Rb, n, m, X, e Y fueron previamente definidos, la línea representa un enlace simple o un enlace doble, P es N o CH, y o es O, 1, 2, o 3, 14, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque P es CH, 15, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque Z es carboxilo, carboxil éster, isóstero de ácido carboxílico, -C(0)NR8R9, ó -C(0)NHS (O) 2R4, donde R8 y R9 como son definidos en la reivindicación 1 y R4 es aquilo ó arilo, 16, Un compuesto conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Z es carboxilo, metil carboxilato, etil carboxilato, éster de 6-^-D-ácido glucurónico) , lH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il , ?-2-ciano-etilamida, N-2- (lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo, ciclopropilsulfonilamino o fenilsulfonilaminocarbonilo, 17, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Z es carboxilo, 18, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 caracterizado porque Z es seleccionado del grupo que consiste de: 19, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque Q es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, 20, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Q es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido, 21, Un compuesto conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q es 2-fluorociclohexilo, 22, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, caracterizado porque Y es seleccionado del grupo consistente de bifenil sustituido, fenil sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido fusionado opcionalmente a un anillo fenil y que tiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, 0 o S donde los heteroátomos N o S están oxidados opcionalmente, y anillo heteroarilo sustituido de 5 miembros fusionado opcionalmente a un anillo fenil y que tiene uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, O o S caracterizados porque los heteroátomos N o S están oxidados, 23, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Y es selecionado desde el grupo que consiste de de 4 ' -cloro-4-metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen-4-il, 4-amino-4 ' -clorobifen-2-il, 41 -aminometil-4 -metoxibifen-2-il, 4 -carbamoil- ' -metoxibifen-2 - il , 4-carbamoil-4 ' - fluorobifen- 2 - il , 4 -carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-il, 4 -carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-il , 4 - (carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-il, 4- carbamoil -4 ' -nitrobifen-2 -yl , 4-( carbamoilmetil - carbamoil) bifen -2-il, 4-( carbamoilmetil-carbamoil) -41 -clorobifen- 2 - il , 4-carboxi-41 -clorobifen-2-il, 3-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-il, 4-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-il, 41 -carboxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-il, 4-carboximetoxibifen-2-il, 4- carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-il, 4 ' -clorobifen-2-il, 4'-cloro-4-clorobifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-il , 4 ' -cloro-4- (2-etoxietoxi) bifen-2-il , 3 ' -cloro-4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-il, 4 ' -cloro-4-fluorobifen-2-il, 4 ' -cloro-4-hidroxibifen-2-il, 3 ' -cloro-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4-metilcarbaraoilbifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-il, 4 ' -cloro-4-nitrobifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-il, 4 ' -cloro-4- (pirrolidin- 1-ilcarbonil) bifen-2-il , 4 ' -cloro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-il , 4 ' -ciano-4 -metoxibifen-2 -il ,
  3. 3 ' , 4 ' -dicloro-4 -metoxibifen- 2- il , 4,4' -dimetoxibifen-2-il , 3 ' , 41 -dimetoxi-4- (pirrolidin- 1 - ilcarbonil ) bifen-2-il, 4 ' -dimetilamino-4 -metoxibifen- 2 - il , 4- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) bifen-2-il, 4'-etoxi-4-metoxibifen-2-il , 4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-il, 4-hydroxibifen-2-il, 4-metoxibifen-2-il, 4-metoxi-4'-hidroxibifen-2-il, 4- (2-metoxietoxi) bifen-2-il, 4-metoxi-4 ' -metilbifen-2-il, 4-metoxi-31 -nitrobifen-2-il, 4-metoxi-4 ' -nitrobifen-2-il, 4-metilcarbamoilbifen-2-il, 3'-metil-4-metoxibifen-2-il, 4 ' -nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil)bifen-2-il, 4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-il, 4- ( 3 -pirrolidin- 1- ilpropoxi ) bifen-2 - il , and 4 ' -trifluorometil-4 -metoxibifen-2 - il , 24, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque dicho fenil sustituido es sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacil, amino, amino sustituido, carboxilo, y carboxil éster, 25, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Y es seleccionado del grupo que consiste de quinolil sustituido, benzofuril sustituido, tiazolil sustituido, furil sustituido, tienil sustituido, piridinil sustituido, piranizil sustituido, oxazolil sustituido, isoxazolil sustituido, pirrolil sustituido, imidazolil sustituido, pirrolidinil sustituido, pirazolil sustituido, isotiazolil sustituido, 1 , 2 , 3 -oxadiazolil sustituido, 1 , 2 , 3 -triazolil sustituido, 1 , 3 , 4 -tiadiazolil sustituido, pirimidinil sustituido, 1 , 3 , 5-triazinil sustituido, indolizinil sustituido, indolil sustituido, isoindolil sustituido, indazolil sustituido, benzotienil sustituido, benztiazolil sustituido, purinil sustituido, quinolizinil sustituido, quinolinil sustituido, isoquinolinil sustituido, cinnolinil sustituido, ftalazinil sustituido, quinazolinil sustituido, quinoxalinil sustituido, 1 , 8 -naftiridinil sustituido y pteridinil sustituido, 26, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Y es sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, haloalquil, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino sustituido, carboxi, y carboxi ester, 27, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Y es 2 , 4-dimetiltiazol-5-il, 28, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque n es 1 y Rb es oxo, 29, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque n es 2 y los dos Rb son hidroxilo, 30, Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque Rb es -C (O) NR12R13 , donde R12 y R13 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, ' alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16 y -NR17R18 , o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de manera que R12 y R13 no son ambos hidrógeno; caracterizado porque R16 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; y R17 y R18 son independientemente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo, 31, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R12 y R13 juntos forman un anillo morfolino, 32, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque T es -CH2CH=CH-, 33, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque T es -CH2CH2CH2-, 34, Un compuesto de conformdiad con la reivindicación 4, caracterizado porque m es 2, 35, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque m es 1, 36, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque W7 es O, 37, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque W7 es NRC, 38, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rc es hidrógeno, 39, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rc Rc es alquilo sustituido con heterociclilo o heterociclilo sustituido 40, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° es -C (O) O (alquil) , 41, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rc es -CH2C (O) NR12R13 donde R12 y R13 son independiente seleccionados desde hidrógeno , alquil, alquilo sustituidas, alquenil, alquenil sustituidas, alquinil, alquinil sustituidas, alcoxi, alcoxi sustituidas, -(CH2)0-3R16 y -NR17R18, o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de manera que R12 y R13 no son ambos hidrógeno; donde R16 es arilo, heteroarilo o heterocíclico; y R y R son independientemente hidrógeno o alquilo o R17 y R18 en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo, 42, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque al menos uno de R12 o R13 es alquilo, alquilo sustituido o heteroarilo, 43, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque al menos uno de R12 o R13 es metil, carboximetil , 2 -hidroxietil , 2-morfolin-4-iletil, o tetrazoil-5-il , 44, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual ellos se encuentran enlazados forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, 45, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman morfolino sustituido o no sustituido, piperidinil sustituido o no sustituido, o un anillo pirrolidinil sustituidoo no sustituido, 46, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque dichos morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo, o un anillo pirrolidinilo son seleccionados desde el grupo que consiste de morfolino, 4-pirrolidin-1-il-piperidinil , piperidinil ,
  4. 4 -hidroxipiperidinil , 4 -carboxipiperidinil , 4-dimetilaminopiperidinil , 4 -dietilaminopiperidinil , 2-metilpirrolidinil , 4 -morfolin-4 - il -piperidinil , 3,
  5. 5-dimetil-morfolin-4-il, 4 -metilpiperidinil , 47, Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo seleccionado de N, N-dimetilamino, N- (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-3 -thienil) amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-yn-l-ilamino, 2- (morfolino) et-l-ilamino, fenilsulfonilamino, N-benzilamino, N- (4 -metilsulfonil-benzil) amino, triptofenil, tirosine, N-l-carboxiprop-1-ilamino, N- (2-carboxiet-l-il) -amino, N- (4-carboxibenzil) -amino, N- [3 - ( ' - (4 - (ácido acrilico) - fenil) carboxamido)pirrolidin-3-il] amino, N- [4 - (N ' - ( - ( ácido acrilico) -fenil) carboxaraido) iperidin-4-il] amino, 2- (N, N-dimetilamino) et-l-ilamino, (1- (5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il) etil) amino, 1-raetil-l- [N- (l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-l-ilamino, N- (1-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino, 1-metil-l- [N- (4 - ( ácido acrilico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-1- [N- (4- (4 -carboxi-thiazol-2 -il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il) et-l-ilamino, ( l-metilpirrolidin-3 - il ) metilamino , N-(l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, (1-piperidin-l-ilciclopentil) metilamino, 1- (acetil) -pirrolidin-2 -ilmetil) amino, (2- (N, -dimetilamino) -carbonil) metilamino, N- ( 1 , l-dioxidotetrahidro-3 -thienil) metilamino, N-metil-N-Ciclohexil-amino, N-metil-N-carboximetil-amino, N-metil-N-benzil-amino, N-metil-N- ( ' , ' -dimetilaminoacetil) -amino, N-metil-N-fenil-amino, N-metil-N-esopropil-amino, N-metil-N- ( ' -metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4 -il-metil) -amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, N-metil-N- (l-metilpirazin-2-il-metil) -amino, N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino, N-metil-N- [2- (hidroxi) et-l-il] amino, N-metil-N- [2 - ( ' , ' -dimetilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (?' ,?' - dietilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-1-illamino, N-metil-N- [2- (piridin-4 - il ) ét-l-il] amino, N-metil-N- (1- (1, 3-thiazol-2-il) etil) -amino, N-metil-N- [3- ( ' ,?' -dimetilamino) prop-l-il] amino, N-metil-N- (1-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N- [2- (metoxi)et-l-il] amino, N-etil-N- [2- ( ' ,?' -dietilamino) et-l-il] amino, 7-metil-2 , 7-diazaspiro [4,4] non-2-il, 5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptil-2-il, 4-metil-1, 4-diazepan-l-il, piperidinil, 4 -carboxi-piperidinil , 3-carboxipiperidinil , -hidroxipiperidinil , 4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-l-il , 4 - (N, -dimetilamino) -piperidin- 1- il , 3- (N, N-dimetilamino) -metilpiperidin-l-il , 2- (2- (N,N-dimetilamino) -et-l-il) piperidin-l-il , 4- (4 -metil-4H- 1 , 2,4-triazol-3-il)piperidin-l-il, 4 -pirrolidinil-piperidinil , 3-pirrolidinil-piperidinil, 4- (N, -dietilamino) -piperidin-l-il, 4- (azetidin-l-il) -piperidin-l-il, 4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-il, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il, (2- (N, N-dimetilamino) -metil) morfolino, 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinil , 2-carboxi-pirrolidin-l-il, 2- (carboxi) -4 -hidroxi-pirrolidin-1-il, 2-carboxamide-pirrolidin-l-il, 2-(N,N-dimetilaminocarbonil) -pirrolidin-l-il , 3- (?' ,?' -dimetilamino) -pirrolidin-l-il, 3- (?' ,?' -dietilamino) -pirrolidin-l-il, 3 - (piridin-3 - il ) -pirrolidin- 1 - il , 2-pyidin-4-ilpirrolidin-l-y, piperazin-l-il, 4- metilpiperazinil , 4- (carboxiraetil) -piperazin-l-il, 4- (2-hidroxiet-l-il) iperazin-l-il, 4- (esopropil) piperazin-l-il , 4- (2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il, 4- (etil) piperazin-l-il , 4 - ( ' , ' -dimetilaminoacetil) -piperazin-1- il , and 4- (
  6. 6-metoxipiridin-2-il) piperazin-1-il, 48, Un compuesto, tautómero, o estereoisómero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado desde la Tabla 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 49, Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 ó 48, 50, Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 ó 48 para preparer un medicamento para tartar una infección viral en un mamífero mediado al menos en parte por un virus de la familia de virus Flaviviridae, 51, Un método para tartar una infección viral en un mamífero mediado al menos en parte por un virus de la familia de virus Flaviviridae, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero la composición de la reivindicación 49, 52, El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la infección viral es mediada por virus de la hepatitis C, 53, El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque se combina con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos contra el virus de la hepatistis C, 54, El método de conformidad con. la reivindicación 53, caracterizado porque dicho agente activo contra la hepatitis C es un inhibidor de proteasas HCV, polimerasa HCV, helicasa HCV, proteína NS4B HCV, la entrada de HCV, el ensamblaje de HCV, la salida de HCV, proteína NS5A, ó inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa,
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