BRPI0714299A2

BRPI0714299A2 - inibidores virais policÍclicos

Info

Publication number: BRPI0714299A2
Application number: BRPI0714299-4A
Authority: BR
Inventors: Ronald Conrad Griffith; Christopher Don Roberts; Franz Ulrich Schmitz; Janos Botyanszki; Rachel Elizabeth Makek; Dong-Fang Shi; Son Minh Pham
Original assignee: Genelabs Tech Inc
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-19
Publication date: 2013-04-24
Also published as: RU2009105837A; AU2007275276A2; AU2007275276A1; WO2008011521A3; KR20090029827A; WO2008011521A2; PE20081113A1; US20080045498A1; MX2009000724A; TW200817413A; CN101528741A; CA2657788A1; JP2009544622A; AR062827A1; EP2049536A2

Abstract

INIBIDORES VIRAIS POLICÍCLICOS. São revelados compostos e composições de fórmula (A) e seus usos para o tratamento de infecções por vírus da família Flaviviridae.

Description

INIBIDORES VIRAIS POLICICLICOS

Referência cruzada a Pedido Relacionado

Esse pedido reivindica prioridade para pedido provisório co-pendente U.S. N0 de Série 60/832.520 depositado em 20 de julho de 2006, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Fundamento da invenção Campo da invenção

A invenção relaciona-se ao campo de química farmacêutica, em particular um compostos, composições e métodos para o tratamento de infecções virais em mamíferos mediadas, pelo menos em parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus. Referências

As seguintes publicações são citadas nesse pedido como

números superescritos:

1. Szabo, E. e cols., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-

221.

2. Hoofhagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S.

3. Thomson B.J. e Finch R.G., Clin Microbial Infect.

2005, 11:86-94.

4. Moriishi K. e Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297.

5. Fried, M.W., e cols. N. Engl. J Med 2002, 347:975-

982.

6. Ni, Z. J. e Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devei. 2004, 7, 446-459.

7. Beaulieu, P. L. e Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850.

8. Grif fith, R. C. e cols., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004.

9. Watashi, Κ. e cols., Molecular Cell, 19, 111-122,

2005

10. Horsmans, Υ. e cols., Hepatology, 42, 724-731,

2005

Estado da técnica

A infecção crônica por HCV é um grande problema de saúde associado com cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática. Há uma estimativa de 170 milhões de portadores crônicos por todo o mundo em risco de desenvolver doença hepática.1'2 Nos Estados Unidos isoladamente, 2,7 milhões são cronicamente infectados com HCV, e o número de mortes relacionadas ao HCV em 2.000 foi estimado entre 8.000 e 10.000, um número que deve aumentar significativamente nos próximos anos. A infecção por HCV é insidiosa em uma alta proporção de portadores cronicamente infectados (e infecciosos) que podem não ter sintomas clínicos por vários anos. A cirrose hepática pode finalmente levar à insuficiência hepática. A insuficiência hepática que resulta da infecção crônica pelo HCV é agora reconhecida como a causa principal de transplante de fígado.

HCV é um membro da família Flaviviridae de RNA vírus que afetam animais e humanos. 0 genoma é um filamento único de -9,6 quilobases de RNA, e consiste em uma estrutura aberta de leitura que codifica para a poliproteína de -3.000 aminoácidos flanqueados por regiões não traduzidas em ambas as extremidades, 5' e 3' (5'- e 3' -UTR) . A poliproteína serve como o precursor para pelo menos 10 proteínas virais separadas críticas para replicação e montagem de partículas virais da progênie. A organização de proteínas estruturais e não estruturais na poliproteína do HCV é como se segue: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a- NS5b. Pelo fato de o ciclo de replicação do HCV não envolver qualquer intermediário de DNA e o vírus não ser integrado no genoma do hospedeiro, a infecção por HCV pode ser teoricamente curada. Embora a patologia da infecção por HCV afete principalmente o fígado, o vírus é encontrado em outros tipos de células no corpo, incluindo linfócitos sangüíneos periféricos.3,4

No momento, o tratamento padrão para HCV crônico é interferon alfa (IFN-alfa) em combinação com ribavirina, e isso requer pelo menos seis (6) meses de tratamento. IFN- alfa pertence à família de proteínas pequenas de ocorrência natural com característicos efeitos biológicos como atividade antiviral, imunorreguladora e antitumoral, que são produzidas e secretadas pela maioria das células nucleadas dos animais em resposta a várias doenças, em particular infecções virais. IFN-alfa é um importante regulador do crescimento e diferenciação que afeta a comunicação celular e controle imunológico. O tratamento de HCV com interferon tem sido freqüentemente associado com efeitos colaterais adversos como fadiga, febre, calafrios, dores de cabeça, mialgias, artralgias, alopecia leve, efeitos psiquiátricos e distúrbios associados, fenômenos autoimunes e distúrbios associados, e disfunção tireoidiana. Ribavirina, um inibidor de inosina 5'- monofosfato desidrogenase (IMPDH), aumenta a eficácia de IFN-alfa no tratamento de HCV. A despeito da introdução de ribavirina, mais de 50% dos pacientes não eliminam o vírus com a atual terapia padrão de interferon-alfa (IFN) e ribavirina. Agora, a terapia padrão de hepatite C crônica mudou para a combinação de IFN-alfa peguilado mais ribavirina. No entanto, inúmeros pacientes ainda têm significativos efeitos colaterais, primariamente

relacionados à ribavirina. Ribavirina causa significativa hemólise em 10-20% dos pacientes tratados nas doses atualmente recomendadas, e o medicamento é tanto teratogênico quanto embriotóxico. Mesmo com as recentes melhorias, uma fração substancial de pacientes não responde com uma redução sustentada nas cargas virais, e há uma clara necessidade por terapia antiviral mais eficaz para infecção por HCV.

Várias abordagens estão sendo seguidas para combater o vírus. Elas incluem, por exemplo, a aplicação de oligonucleotídeos anti-senso ou ribozimas para inibição da replicação do HCV. Além disso, compostos de baixo peso molecular que inibem diretamente as proteínas do HCV e interferem com a replicação viral são considerados como estratégias atrativas para o controle de infecção por HCV. Entre os alvos virais, a NS3/4a protease/helicase e a NS5b RNA polimerase dependente de RNA são consideradas os alvos virais mais promissores para novos medicamentos.6"8

Além de visar genes virais e seus produtos de transcrição e tradução, a atividade antiviral também pode ser atingida por direcionamento das proteínas de célula hospedeira que são necessárias para a replicação viral. Por exemplo, Watashi e cols.9 mostram como a atividade antiviral pode ser atingida por inibição das ciclofilinas da célula hospedeira. Alternativamente, um potente agonista de TLR7 mostrou reduzir os níveis plasmáticos de HCV em humanos.10

Entretanto, nenhum dos compostos acima descritos progrediu além dos experimentos clínicos.6,8 Em vista do nível epidêmico mundial de HCV e outros

membros da família Flaviviridae de vírus, e também em vista das opções limitadas de tratamento, há uma grande necessidade por novos fármacos eficazes para o tratamento de infecções causadas por esses vírus. Sumário da invenção

A presente invenção é direcionada a novos compostos, composições, e métodos para o tratamento de infecções virais em mamíferos mediadas, pelo menos em parte, por um vírus da família Flaviviridae de vírus como o HCV. Em uma modalidade, é fornecido um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmula (A) ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses:

20

em que:

anel H e anel I são independentemente um aril

opcionalmente substituído de 6 membros ou um heteroaril opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros que tem um, dois ou três heteroátomos de anel independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, NH, N-óxido, O ou 3 0 S; T é Ci a C5 alquileno em que um ou dois grupos -CH2- são opcionalmente substituídos com -NRc-, -S-, ou -O- e opcionalmente dois grupos -CH2- juntos formam uma ligação dupla desde que T não contenha um grupo -0-0-, -S-O- ou -S- S-;

Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; e

um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; ou D é CH e E é -CH=CH de modo que Z, D, E e os átomos ao qual eles são anexados juntos formam um anel fundido de 6 membros com o restante da molécula:

Ra é independentemente selecionado do grupo que

consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído;

Rb é selecionado do grupo que consiste em halo, acil, acilamino, alquil, alquil substituído, carboxi éster, hidroxi, e =0;

η é 0, 1 ou 2;

Zé selecionado do grupo que consiste em

(a) carboxi e carboxi éster;

(b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,

alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído ou, alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, um heterocíclico substituído, um heteroaril ou heteroaril substituído;

(c) -C(X3)NR21S(O)2R4' em que X3 é selecionado de =O, =NR24, e = S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;

(d) -C (X2)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1, em que X2 é selecionado de =0, =S, e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR' e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido;

R2 e R2' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; ou, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído, ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2 é

hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;

R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou, quando R2 e R2' não são unidos para formar um anel e quando R2 ou R2 e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou heterocíclico substituído;

(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25 e R27 são independentemente selecionados do

grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e

(f) um isóstero de ácido carboxílico em que o referido isóstero não é como definido em (a)-(e).

Em outra modalidade, é fornecido um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmulas (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses: (Rb)1

(Rb)1

γ

ζ

Q

(II)

em que:

Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, nitro, aril, heteroaril, aril substituído, e heteroaril substituído;

JeK são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NH, CX, e N-óxido desde que JeK não sejam CX;

Wi, W2, W3, W4, W5, e W6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, N-óxido, ou CX, desde que não mais que um de J, K, e W1-W6 seja um N-óxido e desde que um de W4 ou W5 seja C-Y;

Cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi e nitro;

T é Ci a C5 alquileno em que um ou dois grupos -CH2- são opcionalmente substituídos com -NRc-, -S-, ou -O- e opcionalmente dois grupos -CH2- juntos formam uma ligação dupla desde que T não contenha um grupo -O-O-, -S-O-, ou — S-S- ;

um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; ou D é CH e E é -CH=CH- de modo que Z, D, E e os átomos aos quais eles são anexados juntos formam um anel fundido de 6 membros com o restante da molécula:

Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído;

η é 0, 1 ou 2;

Z é selecionado do grupo que consiste em

(a) carboxi e carboxi éster;

(b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído ou,

alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído;

(c) -C(X3)NR21S(O)2R4' em que X3 é selecionado de =O, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou

22 2 3 ■

R e R junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;

(d) -C (X2) -N (R3) CR2R2' C (=0) R1, em que X2 é selecionado de =O, =S, e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido;

R2 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído;

ou, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído,

ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2' é hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;

R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou, quando R2 e R2 não são unidos para formar um anel e quando R2 ou R2 e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou heterocíclico substituído;

(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25, R26 e R27 são independentemente selecionados do

Outros compostos de Fórmula (A) que incluem um composto, tautômero, ou estereoisômero de qualquer uma das Fórmulas (I)-(IV) e suas fórmulas subgenéricas ou os sais farmaceuticamente aceitáveis desses são fornecidos e são também descritos na descrição detalhada abaixo.

Em uma modalidade é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmula (A).

Em uma modalidade é fornecido um método para o tratamento de uma infecção viral em um mamífero mediada, 3 0 pelo menos em parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus, que compreende a administração ao referido mamífero de uma composição de Fórmula (A) . Em alguns aspectos, a infecção viral é mediada pelo vírus da hepatite C.

Descrição detalhada da invenção Definições

Deve-se compreender que a terminologia aqui usada é para o objetivo de descrição de modalidades particulares apenas e não pretende limitar o escopo da presente invenção. Nessa especificação e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a inúmeros termos que devem ser definidos para ter os seguintes significados.

Como aqui usado, "alquil" refere-se a grupos alquil monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado por grupos como metil, etil, n-propil, iso- propil, n- butil, t-butil, n-pentil e outros.

"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil que tem de 1 a 3, e pref erivelmente 1 a 2, substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.

"Alquileno" refere-se a grupos alquil de cadeia linear divalente tendo de 1 a 5 carbonos. "Alcoxi" refere-se ao grupo "alquil-O-" que inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi e outros.

"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo "alquil-O- substituído".

"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil substituído-C(O) - , alquenil-C(O) -, alquenil-C(O) - substituído, alquinil-C(O)-, alquinil-C(0)- substituído, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O) - substituído, aril- C(O)-, aril-C(0)- substituído, heteroaril-C(O) -,

heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) -, e heterocíclico-C(O) substituído.

"Acilamino" refere-se ao grupo -C(O)NRfR9 em que Rf e R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído e em que Rf e R9 são unidos para

2 0 formar junto com o átomo de nitrogênio um anel

heterocíclico ou heterocíclico substituído.

"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(0)0-, alquil- C(O)O- substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)O- substituído, alquinil-C(O)0-, alquinil-C(0)0- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0-, cicloalquil-C(O)0- substituído, heteroaril-C(O)O-,

heteroaril-C (0) 0- substituído, heterocíclico-C(O)0-, e heterocíclico-C(0)0- substituído.

"Alquenil" refere-se a grupo alquenil que tem de 2 a

3 0 10 átomos de carbono, pref erivelmente que tem de 2 a 6 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de I-2 sítios de insaturação de alquenil.

"Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil que têm de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,

heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído desde que qualquer substituição de hidroxil não seja pendente a um átomo de carbono de vinil. "Alquinil" refere-se a grupo alquinil que tem de 2 a

átomos de carbono, pref erivelmente que têm de 2 a 6 átomos de carbono, e mais pref erivelmente 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1-2 sítios de insaturação de alquinil. "Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil que

têm de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,

heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído desde que qualquer substituição de hidroxil não 3 0 seja pendente a um átomo de carbono acetilênico. "Amino" refere-se ao grupo -NH2.

"Amino substituído" refere-se ao grupo -NRhR1 em que Rh e R1 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril

substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído e em que Rh e R1 são unidos, junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído desde que Rh e R1 não sejam hidrogênio. Quando Rh é hidrogênio e R1 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes referido como alquilamino. Quando Rh e R1 são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes referido como dialquilamino.

"Aminoacil" refere-se aos grupos -NRjC(O)alquil, — NRjC(O)alquil substituído, -NRjC(O)-cicloalquil, —

NRjC(O)cicloalquil substituído, -NRjC(O)alquenil, — NRjC(0)alquenil substituído, -NRjC(0)alquinil, —

NRjC(0)alquinil substituído, -NRjC(0)aril, -NRjC(O) aril substituído, -NRjC(O)heteroaril, -NRjC(0)heteroaril

substituído, -NRjC (O) heterocíclico e -NRjC (0) heterocíclico substituído em que Rj é hidrogênio ou alquil.

"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um anel único (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftil ou antril) cujos anéis condensados podem ser ou não aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e

outros) desde que o ponto de anexação seja a um átomo de anel aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.

"Aralquil" ou "arilalquil" refere-se ao grupo aril- alquil- e inclui, por exemplo, benzil.

"Aril substituído" refere-se a aril grupos que são

substituídos com de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em hidroxi, acil, acilamino, aciloxi, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, cicloalcoxi, substituído cicloalcoxi, carboxi, ésteres de carboxi, ciano, tiol, cicloalquil, cicloalquil substituído, halo, nitro, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, e heterocicliloxi substituído.

"Arileno" e "arileno substituído" referem-se a grupos divalentes aril e aril substituído como acima definido. "Fenileno" é um grupo arileno opcionalmente substituído de 6 membros e inclui, por exemplo, 1,2 -fenileno, 1,3- fenileno, e 1,4-fenileno.

"Ariloxi" refere-se ao grupo aril-0- que inclui, por via de exemplo, fenoxi, naftoxi e outros. "Ariloxi substituído" refere-se a grupos aril-O-

substituídos.

"Carboxi" refere-se a -C(=0)0H ou sais desses.

"Ésteres de carboxi" refere-se aos grupos -C(O)O- alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(0)0-alquenil, -C(O)O- alquenil substituído, -C(0)0-alquinil, -C(0)0-alquinil substituído, -C(O)0-aril, -C(0)0-aril substituído, -C(O)O- heteroaril, -C(O)O-heteroaril substituído, -C(O)O- heterocíclico, e -C (O)O-heterocíclico substituído. Esteres de carboxi preferidos são -C(O)0-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)0-aril, e -C(0)0-aril substituído.

"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclico únicos ou múltiplos opcionalmente que compreendem 1 a 3 grupos exo carbonil ou grupos tiocarbonil. Grupos cicloalquil adequados incluem, por via de exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,

ciclooctil, 3-oxociclohexil e outros. Em anéis condensados múltiplos, um ou mais dos anéis pode ser outro que não cicloalquil (por exemplo, aril, heteroaril ou heterocíclico) desde que o ponto de anexação não seja um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquil. Em outra modalidade, o grupo cicloalquil não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Em outra modalidade, o grupo cicloalquil não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Deve-se entender que o termo "exo" refere-se à ligação de um carbonil ou tiocarbonil a um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquil.

"Cicloalquil substituído" refere-se a um grupo cicloalquil, que tem de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, ésteres de carboxi, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído.

"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquenil cíclico mas não grupos aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos opcionalmente compreendendo 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Grupos cicloalquenil adequados incluem, por via de exemplo, ciclopentil, ciclohexenil, e ciclooctenil, 3-

oxociclohexenil, e outros. Em anéis condensados múltiplos, um ou mais dos anéis podem ser outro que não cicloalquenil (por exemplo, aril, heteroaril ou heterocíclico) desde que o ponto de anexação seja a um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquil. Em uma modalidade, o grupo cicloalquenil não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Em outra modalidade, o grupo cicloalquenil compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Deve-se entender que o termo "exo" refere-se à ligação de um carbonil ou tiocarbonil a um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquenil.

"Cicloalquenil substituído" refere-se a cicloalquenil grupos, que têm de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, ésteres de carboxi, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído desde que para substituintes de hidroxil o ponto de anexação não seja a um átomo de carbono de vinil.

"Cicloalcoxi" refers a grupos -O-cicloalquil.

"Cicloalcoxi substituído" refere-se a grupos -O- 20/15:1 cicloalquil substituído.

O termo "guanidino" refere-se ao grupo —NHC(=NH)NH2 e

0 termo "guanidino substituído" refere-se a — NRpC (=NRp) N (Rp) 2 e que cada Rp é independentemente hidrogênio

ou alquil.

"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo e preferivelmente é flúor ou cloro.

"Haloalquil" refere-se a um grupo alquil substituído com 1 a 5 grupos de halogênio. Um exemplo de haloalquil é CF3.

"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, pref erivelmente de 1 a 10 átomos de carbono, e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no anel. Preferivelmente, tais grupos heteroaril são grupos aromáticos de 1 a 15 átomos de carbono, preferivelmente de

1 a 10 átomos de carbono, e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por

exemplo, piridil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil) . 0 átomo de enxofre no grupo heteroaril pode ser opcionalmente oxidado a porções sulfóxido e sulfona.

"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 3 substituintes selecionados do mesmo grupo de substituintes definidos para aril substituído.

Quando um heteroaril específico é definido como "substituído", por exemplo, quinolina substituída, entende- se que tal heteroaril contém 1 a 3 substituintes como acima citado.

"Heteroarileno" e "heteroarileno substituído" referem- se a grupos divalentes heteroaril e heteroaril substituído como acima definido.

"Heteroariloxi" refere-se ao grupo -O-heteroaril e "heteroariloxi substituído" refere-se ao grupo -O- heteroaril substituído.

"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou insaturado que tem um anel único ou múltiplos anéis condensados, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio no anel cujo anel pode compreender opcionalmente 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Preferivelmente, tais grupos heterocíclicos são grupos saturados ou insaturados que têm um anel único ou múltiplos anéis condensados, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre, ou oxigênio no anel. 0 átomo de enxofre no grupo heteroaril pode ser opcionalmente oxidado a porções sulfóxido e sulfona.

Em múltiplos anéis condensados, um ou mais dos anéis podem ser outro que não heterocíclico (por exemplo, aril, heteroaril ou cicloalquil) desde que o ponto de anexação seja a um átomo de anel heterocíclico. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Em uma modalidade preferida, o grupo heterocíclico compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Deve-se entender que o termo "exo" refere-se à ligação de um carbonil ou tiocarbonil a um átomo de anel de carbono do grupo heterocíclico. "Heterocíclico substituído" refere-se a grupos de heterociclo que são substituídos com de 1 a 3 dos mesmos substituintes como definidos para cicloalquil substituído. Substituintes preferidos para grupos heterocíclico substituído incluem grupos heterocíclico que têm de 1 a 5 substituintes tendo substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, ésteres de carboxi, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,

heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído.

Quando um heterocíclico específico é definido como "substituído", por exemplo, morfolino substituído, entende- se que tal heterociclo contém de 1 a 3 substituintes como acima citado.

Exemplos de grupos heterociclos e heteroaril incluem, mas não são limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, diidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina,

naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, fttalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil) , piperidinil, pirrolidina, tetrahidrofuranil e outros.

"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterocíclico e "heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -0- heterocíclico substituído.

0 termo "tiol" refere-se ao grupo —SH.

"Tioalquil" refere-se ao grupo HS-alquil-.

"Isósteros" são diferentes compostos que têm diferentes fórmulas moleculares, mas exibem mesmas propriedades ou similares. Por exemplo, tetrazol é um isóstero de ácido carboxílico porque ele imita as propriedades de ácido carboxílico embora eles tenham fórmulas moleculares muito diferentes. Tetrazol é uma das várias possíveis substituições isostéricas para ácido carboxílico. Outros isósteros de ácido carboxílico contemplados pela presente invenção incluem -SO3H, -SO2HNRk, -PO2(NRk)2, -CN, -PO3(Rk)2, -ORk, -SRk, -NHCORk, -N(Rk)2, - CON(Rk)2, -CONH(O)Rk, -CONHNHSO2Rk, -COHNSO2Rk, e -CONRkCN, em que Rk é selecionado de hidrogênio, hidroxi, halo, haloalquil, tiocarbonil, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquil, tio, tioalquil, alquiltio, sulfonil, alquil, alquenil ou alquinil, aril, aralquil, cicloalquil, heteroaril, heterociclo, e CO2Rm em que Rm é alquil ou alquenil. Em adição, isóstero de ácido carboxílicos podem incluir carbociclos ou heterociclos de 5-7 membros contendo qualquer combinação de CH2, O, S, ou N em qualquer estado de oxidação quimicamente estável, em que qualquer um dos átomos da referida estrutura de anel são opcionalmente substituídos em uma ou mais posições. As seguintes estruturas são exemplos não limitantes de isósteros preferidos contemplados por essa invenção:

o

Em que os átomos da referida estrutura de anel podem ser opcionalmente substituídos em uma ou mais posições com Rk. A presente invenção contempla que quando substituintes químicos são adicionados a um isóstero carboxílico então o composto da invenção retém as propriedades de um isóstero carboxílico. A presente invenção contempla que quando um isóstero carboxílico é opcionalmente substituído com uma ou mais porções selecionadas de Rk, então a substituição não pode eliminar as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto da invenção. A presente invenção contempla que a colocação de um ou mais substituintes Rk no isóstero de ácido carboxílico não deve ser permitida em um ou mais átomos que mantenham ou sejam integrais para as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto da invenção, se tais substituintes podem destruir as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto da invenção.

"Bioisósteros de ácido carboxílico" são compostos que se comportam como isósteros de ácidos carboxílicos sob condições biológicas. Outros isósteros de ácido carboxílico não especificamente exemplificados ou descritos nessa especificação são também contemplados pela presente invenção.

"Metabólito" refere-se a qualquer derivado produzido em um indivíduo após a administração de um composto parente. 0 metabólito pode ser produzido a partir do composto parente por várias transformações bioquímicas no indivíduo como, por exemplo, oxidação, redução, hidrólise, ou conjugação. Metabólitos incluem, por exemplo, óxidos e derivados desmetilados.

"Tiocarbonil" refere-se ao grupo C(=S).

"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio,

tetraalquilamônio e outros; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e outros.

"Pró-fármaco" refere-se a modificações reconhecidas na técnica a um ou mais grupos funcionais cujos grupos funcionais são metabolizados in vivo para fornecer um composto dessa invenção ou um metabólito ativo dessa. Tais grupos funcionais são bem conhecidos na técnica incluindo grupos acil para substituição de hidroxil e/ou amino, ésteres de mono-, di- e tri-fosfatos em que um ou mais dos grupos hidroxil pendentes foram convertidos a um grupo alcoxi, um alcoxi substituído, um ariloxi ou um ariloxi substituído, e outros.

"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença. "Paciente" refere-se a mamíferos e inclui humanos e mamíferos não humanos.

"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.

A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil) - O-C(O)-; o termo "alquilariloxi" refere-se ao grupo alquil- aril-0-; o termo "arilalquiloxi" refere-se ao grupo aril- alquil-0-, "tioalquil" refere-se a SH-alquil-; "alquiltio" refere-se a alquil-S- etc. Vários substituintes também podem ter nomes alternativos porém equivalentes. Por exemplo, o termo 2-oxo-etil e o termo carbonilmetil referem-se ambos ao grupo -C(O)CH2-.

Compreende-se que, em todos os grupos substituídos acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído. De modo similar, entende-se que as definições acima

não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor ou um grupo alfa hidroxi para insaturação etenílica ou acetilênica). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.

Portanto, é fornecido um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmula (A) ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses:

2 5 Em que:

anel H e anel I são independentemente um aril opcionalmente substituído de 6 membros ou um heteroaril opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros que tem um, dois ou três heteroátomos de anel independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, NH, N-óxido, 0 ou

(Rb)n

20

Q

(A) S;

T é Ci a C5 alquileno em que um ou dois grupos -CH2- são opcionalmente substituídos com -NRc-, -S-, ou -O- e opcionalmente dois grupos -CH2- juntos formam uma ligação dupla desde que T não contenha um grupo -0-0-, -S-O- ou -S- S-;

2 0 Ra é independentemente selecionado do grupo que

consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído;

η é 0, 1 ou 2 ;

Z é selecionado do grupo que consiste em

(a) carboxi e carboxi éster;

(b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que

consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído ou, alternativamente, R8 e R9 junto cora o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um heterocíclico, um heterocíclico substituído, um heteroaril ou um grupo de anel heteroaril substituído;

(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, em que X3 é selecionado de =0, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;

(d) -C (X2) -N (R3) CR2R2 C (=O) R1, em que X2 é selecionado de =0, =S, e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido;

R2 e R2' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído;

(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25, R26 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e

Em outra modalidade, é fornecido um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmula (!) ou (II) ou sais farraaceuticamente aceitáveis desses:

(Rb)n

\ WrW2 Q

(D 01)

em que:

Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,

alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, nitro, aril, heteroaril, aril substituído, e heteroaril substituído;

JeK são independentemente selecionados do grupo que

consiste em N, NH, CX, e N-óxido desde que JeK não sejam CX;

W1, W2, W3, W4, W5, e W6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, N-óxido, ou CX, desde que não mais que um de J, K, e Wi-W6 seja um N-óxido

2 0 e desde que um de W4 ou W5 seja C-Y;

T é Ci a C5 alquileno em que um ou dois grupos -CH2-

são opcionalmente substituídos com -NRc-, -S-, ou -O- e opcionalmente dois grupos -CH2- juntos formam uma ligação dupla desde que T não contenha um grupo -0-0-, -S-O-, ou — S-S- ;

Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil,

(Rb)n

w^w^Y 10

cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; e

um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; ou D é CH e E é -CH=CH- de modo que Z, D, E e os átomos aos quais eles são anexados juntos formam um anel fundido de 6 membros com o restante da molécula: Z.

XSC

Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído,-

η é 0, 1 ou 2;

Z é selecionado do grupo que consiste em (a) carboxi e carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8

e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído ou,

alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído; (c) -C(X3)NR21S(O)2R4' em que X3 é selecionado de =O, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;

(d) -C (X2)-N (R3)CR2R2'C (=OJR1, em que X2 é selecionado de =0, =S, e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido;

ou, alternativamente, R2 e R2 como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído,

ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2 é hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;

R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou, quando R2 e R2 não são unidos para formar um anel e quando R2 ou R2 e

7 8

R ou R nao sao unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2 para formar um grupo de anel heterocíclico ou heterocíclico substituído;

(e) -C(X2)-N(R3)CR25R2eR27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25, R26 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,

heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e

Em outra modalidade T é selecionado do grupo que consiste em -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH2CH2CH2-, CH2NRcCH2- e - CH2CH2NRcCH2-.

Em outra modalidade é fornecido um composto que tem Fórmula (Ia) ou (IIa)

u Q

(Ia) (Ila)

30 10

15

20

em que W7 é selecionado do grupo que consiste em CH, CH2, NRc, e O; m é 0, 1 ou 2; a linha representa uma

ligação única quando W7 é N ou CH2 ou uma ligação dupla quando W7 é CH; e

Z, D, E, Q, Rb, Rc, n, J, K, W1, W2, W3, W4, W5, W6 e Y são previamente definidos.

Em outra modalidade é fornecido um composto que tem Fórmula (Ib) ou (IIb)

(Rb)n

-N

(RD)n

7 W.fW, ,γ

WrW2

(Ib)

(IIb)

em que Z, Q, Rb, n, m, J, K, W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 e Y são previamente definidos.

Em outra modalidade é fornecido um composto que tem

Fórmula (Ic) ou (IIc)

(Rb)n

(f)m ^W7 W=VV γ

WrW2

(Ic)

(IIc)

em que Z, Q, R , n, m, J, K, W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7

e Y são previamente definidos.

Em outra modalidade é fornecido um composto que tem

Fórmula (Id) ou (IId) 3 6,/ Ί 51 (Rb)n

5

(Id)

em que J é CX ou Ν, e previamente definidos.

Em outra modalidade é Fórmula (Ie) ou (IIe)

(Rb)1

(Ic)

em que J é CX ou N, 2 0 previamente definidos.

Em outra modalidade é Fórmula (If) ou (IIf)

(IId)

Z, D, E, Q, Rb, n, m, W7, Y são fornecido um composto que tem

(IIc)

e Z, Q, Rb, n, m, W7, Y são

fornecido um composto que tem

25

(Rb)n

γ

(Rb)n

//

Q

30

m

(IIf) em que J é CX ou N, e Z, Q, Rb, n, m, W7, Y são previamente definidos.

Em outra modalidade, é fornecido um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmula (III) ou (IV) ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses:

(Rb)n (Rb)n

Q Q

(III) (IV)

Em que

JeK são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NH, CX, e N-óxido desde que JeK não sejam

2 0 CX ;

quando L é C, P é NH;

Quando L é Ν, P é N ou CX e W7 é CH ou CH2;

W3, W4, W5 e W6, são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, N-óxido, ou CX, desde que não mais que um de J, K, e W3-W6 sejam um N-óxido e desde que um de W4 ou W5 seja C-Y;

m é 0, 1 ou 2;

a linha — representa uma ligação única quando W7 é N ou CH2 ou uma ligação dupla quando W7 é CH;

3 0 W7 é selecionado do grupo que consiste em CH, CH2 e NRc;

Cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, e nitro;

Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído;

um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; ou D é CH e E é -CH=CH- de modo que Z, D, E e os átomos ao qual eles são anexados juntos formam um anel fundido de 6 membros com o restante da molécula:

Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído; Rb é selecionado do grupo que consiste em halo, acil,

acilamino, alquil, alquil substituído, carboxi éster, hidroxi, e =0;

η é 0, 1 ou 2; e

Z é selecionado do grupo que consiste em (a) carboxi e carboxi éster;

(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, em que X3 é selecionado de =0, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril

substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;

(d) -C (X2)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1, em que X2 é selecionado de =0, =S, e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil,

R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,

heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido;

R2 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; ou, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído,

ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2 é hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído; R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou, quando R2 e

R2' não são unidos para formar um anel e quando R2 ou R2' e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou heterocíclico substituído;

(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e (f) um isóstero de ácido carboxílico em que o

referido isóstero não é como definido em (a)-(e).

Em outra modalidade, é fornecido um composto, tautômero, ou estereoisômero de Fórmula (IVa) ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses: Z

Q

(IVa)

10

15

20

25

em que Ζ, Q, Rb, η, m, X, e Y são previamente definidos, a linha zzz representa uma ligação única ou ligação dupla, PéNouCH, eoéO, 1, 2, ou 3.

Em algumas modalidades P é CH.

Várias características com relação às modalidades acima são dadas abaixo. Essas características quando da referência a diferentes substituintes ou variáveis podem ser combinadas umas com as outras ou com quaisquer outras modalidades descritas nesse pedido.

Em algumas modalidades J é CH.

Em algumas modalidades J é N.

Em algumas modalidades E é S. Em outras modalidades, D é CH e E é S.

Em algumas modalidades Ra é hidrogênio. Em outras modalidades, Ra é alquil substituído, amino substituído, ou aminoalquil substituído. Em alguns aspectos, Ra é selecionado dos seguintes substituintes: h3Cv ^ Λ n T3 CH3

O2Si _ J. J

1 H O^ H3C 1

CH

3

o=n σ

H3C'^, νΛ. k^N

NH HN 1 H ' I

I HN^ 1

Em algumas modalidades de Q é cicloalquil ou cicloalquil substituído. Em algumas modalidades Q é cicloalquil. Em outra modalidade Q é ciclohexil ou ciclohexil substituído. Em outra modalidade Q é 2- fluorciclohexil.

Em algumas modalidades Z é carboxi ou carboxi éster. Em outra modalidade Z é selecionado de -C(=O)OH, e — C (=0) OR" em que R" é alquil. Em outra modalidade Z é selecionado de carboxi, carboxilato de metila, e carboxilato de etila. Ainda Em outra modalidade Z é C(=0)OH.

Em outra modalidade Z é um isóstero de ácido carboxílico. Em outra modalidade o isóstero de ácido carboxílico é um bioisóstero de ácido carboxílico. Em outra modalidade o isóstero de ácido carboxílico é selecionado de IH-tetrazol-5-il e 5-oxo-4,5-diidro-1,2,4 - oxadiazol-3-il .

Em outra modalidade Z é -C (=0)NR8R9 em que R8 é hidrogênio e R9 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído. Em outra modalidade em que Z é - C (=0)NR8R9 e R8 é hidrogênio, R9 é alquil substituído. Em outra modalidade em que Z é -C(=0)NR8R9 e R8 é hidrogênio e 3 0 R9 é alquil substituído, o alquil substituído compreende 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em ácido sulfônico (SO3H) , carboxi, carboxi éster, amino, amino substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído. Em outra modalidade em que Z é - C (=OJNR8R9 e R8 é hidrogênio e R9 é alquil substituído, o grupo alquil substituído é selecionado do grupo que consiste em 3,4-dimetoxibenzil, 3,4-diidroxibenzil, 3- metoxi-4-hidroxibenzil, 4-aminossulfonilbenzil, 4-

metilsulfonilbenzil, (1-metil-piperidin-3-il)metil, (1- metil-pirrolidin-3-il)metil, fur-2-ilmetil, 6-metilpiridin- 2-ilmetil, 2 -(l-metil-pirrolidin-3-il)etil, 1-feniletil, 1- (3-metoxip henil)-etil, 1-(4-metoxifenil)-etil, N',N'- dimetilamino etil, e 2-(ΙΗ-pirazol-l-il)etil.

Em outra modalidade Z é selecionado de N-metil carboxamida, N,N-dimetilcarboxamido, N-isopropil-

carboxamido, N-alil-carboxamido, e 5-hidroxitriptofan- carbonil.

Em outra modalidade Z é C (=0) NR8R9 em que R9 é aril ou aril substituído. Em outra modalidade em que Z é 2 0 C (=OJNR8R9, R9 é aril substituído. Em outra modalidade em que Z é C (=0) NR8R9, R9 é selecionado do grupo que consiste em 7- hidroxinaft-l-il, 6-hidroxinaft-1-il, 5-hidroxinaft- 1 -il, 6-carboxinaft-2 -il, (4-HOOCCH2-) f enil, (3,4-

dicarboxi)fenil, 3-carboxifenil, 3-carboxi-4-hidroxifenil e 2-bifenil.

Em outra modalidade Z é -C (=0) NR8R9 em que R9 é heteroaril ou heteroaril substituído. Em outra modalidade em que Z é -C (=0) NR8R9, R9 é heteroaril substituído. Em outra modalidade em que Z é -C (=0)NR8R9 e R9 é heteroaril substituído, o heteroaril substituído é selecionado do grupo que consiste em 4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il, 1- fenil-4-carboxi-lH-pirazol-5-il, 5-carboxipirid-2-il, 2- carboxipirazin-3-il, e 3-carboxitien-2-il.

Em outra modalidade Z é -C (=0) NR8R9 em que R9 é heterocíclico. Em outra modalidade em que Z é -C(=0)NR8R9 e R9 é heterocíclico, o grupo heterocíclico é N-morfolino, tetrahidrofuranil, e 1,1-dioxidotetrahidrotienil.

Em outra modalidade Z é -C (=0)NR8R9 em que R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a ele, formam um anel heterocíclico ou heterocíclico substituído. Em outra modalidade em que Z é -C (=OjNR8R9 em que R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel, os anéis heterocíclico e heterocíclico substituído compreendem anéis de 4 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos. Em outra modalidade em que Z é -C (=(D)NR8R9 e R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, os 1 a 3 heteroátomos compreendem 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em outra modalidade em que Zé- C (=ONR8R9 e R8 e R9, junto

2 0 com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel

heterocíclico opcionalmente substituído, o anel heterocíclico ou heterocíclico substituído é selecionado do grupo que consiste em piperidina, piperidina substituída, piperazina, piperazina substituída, morfolino, morfolino substituído, tiomorfolino e tiomorfolino substituído em que o átomo de enxofre do anel tiomorfolino ou tiomorfolino substituído é opcionalmente oxidado para fornecer porções sulfóxido e sulfona. Em outra modalidade em que Z é - C (=O) NR8R9 e R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio

3 0 pendente a eles formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, o anel heterocíclico ou heterocíclico substituído é selecionado do grupo que consiste em 4- hidroxipiperidin-l-il, 1,2,3,4 -tetrahidro-3-carboxi-

isoquinolin-2-il, 4-metilpiperizin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 4- metil-piperazin-l-il, e 2-oxo- piperazinil.

Em outra modalidade, Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1.

Em outra modalidade, Z é -C(O)NHCHR2C(=0)R1.

Em outra modalidade em que Z é -C (X) -N (R3) CR2R2' C (=0) R1 ou -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído. Em outra modalidade em que Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1 ou C (O) NHCHR2C (=0) R1, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, e cicloalquil substituído. Em outra modalidade em que Z é - C(X) -N (R3) CR2R2 C (=0) R1 ou -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil, 1- metilprop-l-il, sec-butil, hidroximetil, 1- hidroxiet-l-il, 4-amino-n-butil, 2-carboxiet-l-il, carboximetil, benzil, (lH-imidazol-4-il)metil, (4-fenil)benzil, (4-

fenilcarbonil)benzil, ciclohexilmetil, ciclohexil, 2- metiltioet-l-il, iso-propil, carbamoilmetil, 2-carbamoilet- 1-il, (4-hidroxi)benzil, e 3-guanidino-n-propil.

Em outra modalidade quando Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1 ou -C (O) NHCHR2C (=0) R1, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi, amino(N-morfolino) , amino, e amino substituído. Em outra modalidade em que Z é -C(X)- 3 0 N (R3) CR2R2' C (=0) R1 ou -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi, amino(N-morfolino), amino, e amino substituído, e R2 e R3, junto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ligado a eles respectivamente, são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído. Em outra modalidade em que Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1 ou C(O)NHCHR2C(=0) R1, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi, amino(N-morfolino) , amino, e amino substituído e R2 e R3, junto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ligado a eles respectivamente, são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, os grupos heterocíclico e heterocíclico substituído são selecionados do grupo que consiste em pirrolidinil, 2-carboxi-pirrolidinil, 2-carboxi-4-

hidroxipirrolidinil, e 3-carboxi-1,2,3,4 -

tetrahidroisoquinolin-3-il.

Em outra modalidade, Z é selecionado de 1- carboxamidociclopent-l-ilaminocarbonil, 1-carboxamido-1-

metil-et-1-ilaminocarboni1, 5 -carboxi-1,3-dioxan- 5 -

ilaminocarbonil, 1-(N-metilcarboxamido)-1-(metil)-et-1-

ilaminocarbonil, 1-(N,N-dimetilcarboxamido)-1-(metil)-et-1- ilaminocarbonil, 1-carboxi-l-metil-et-l-ilaminocarbonil, 1- (N-metilcarboxamido)-ciclobutanaminocarbonil, 1-

carboxamido-ciclobutanaminocarbonil, 1-(N, N-

dimetilcarboxamido)-ciclobutanaminocarbonil, 1-(N-

metilcarboxamido)-ciclopentanaminocarbonil, 1-(Ν, N-

dimetilcarboxamido)-ciclopentanaminocarbonil, 1-

(carboxamido)-ciclopentanaminocarbonil, 3-[N-(4-(2-

aminotiazol-4-il)fenil)aminocarbonil]-piperidin-3 - ilaminocarbonil, 3-carboxamidopirrolidin-3-ilaminocarbonil, [1-(4-(ácido acrílico)-fenil)aminocarbonil)-ciclobutan-1- il]aminocarbonil, e [1-metil-l-(4-(ácido acrílico)- fenil)aminocarbonil)-et-l-il]aminocarbonil.

Em outra modalidade, Z é -C(O)NR21S(O)2R4- Em outra modalidade em que Z é -C(O)NR21S(O)2R4, R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído. Em outra modalidade em que Z é -C(O)NR21S(O)2R4, R4 é metil, etil, isopropil, propil, trifluormetil, 2 , 2 , 2-trifluoretil, fenil, benzil, fenetil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil ou 4- metilfenil, 4-metoxifenil, 2-aminoetil, 2-

(dimetilamino)etil, 2-N-benziloxiaminoetil, piridinil, tienil, 2-clorotien-5-il, 2-metoxicarbonilfenil, naftil, 3- clorofenil, 2-bromofenil, 2-clorofenil, 4-

trifluormetoxifenil, 2,5-difluorfenil, 4-fluorfenil, 2- metilfenil, 6-etoxibenzo[d]tiazo-2-il, 4-clorofenil, 3- metil-5-fluorbenzo[b]tiofen-l-il, 4-acetilaminofenil,

quinolin-8-il, 4-t-butilfenil, ciclopropil, 2,5-

dimetoxifenil, 2,5-dicloro -4-bromo-tien-3-il, 2,5-dicloro- tien-3-il, 2,6-diclorofenil, 1,3-dimetil-5-cloro-IH-

pirazol-4-il, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, benzo[c] [1,2,5 ] tiadiazol-4-il, 2,6-difluorfenil, 6-cloro-imidazo[2,1-b] tiazol-5-il, 2-(metilsulfonil)fenil, isoquinolin-8-il, 2- metoxi-4-metilfenil, 1,3,5-trimetil-IH-pirazol-4-il, 1-

fenil-5-metil-lH-pirazol-4-il, 2,4,6-trimetilfenil, e 2- carbamoil-et-l-il.

Em outra modalidade, Z é selecionado de hidrogênio, halo, alquil, alcoxi, amino, amino substituído, e ciano.

Em outra modalidade, Z é -C(X2)-N(R3)CR25R26R27 em que X2 e R3 são acima definidos, e R25, R26 e R27 são alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente a ele formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído.

Em outra modalidade, Z é selecionado de l-(6-(3- carboxiprop-2-en-l-il)-IH-benzo[d]imidazol-2-il) ciclobutanaminocarbonil, 3-(6-(3-carboxiprop-2-en-l-il)-IH- benzo[d]imidazol-2-il)-l-metilpirrolidin-3-aminocarbonil, 1-(l-metil-6-(3-carboxiprop-2-en-l-il)-IH-benzo[d]imidazol- 2-il)ciclobutanaminocarbonil, 1-(benzofuran-2-il)-5-

carboxi-ciclobutanaminocarbonil, 1-(2-metiltiazol-4-il) -

ciclobutanaminocarbonil, 1-(2-acetilamino-tiazol-4-il) -

ciclobutanamino, 1-(2-metilamino-tiazol-4-il) -

ciclobutanaminocarbonil, 1-(2-etiltiazol-4-il)-

ciclobutanaminocarbonil, e 1-(ciano)-

ciclobutanaminocarbonil.

Ainda em outras modalidades Z é carboxi, carboxi éster, isóstero de ácido carboxílico, -C(O)NR8R9, ou C(O)NHS(O)2R4, em que R8 e R9 são como acima definido e R4 é alquil ou aril. Em outras modalidades Z é carboxi, carboxilato de metila, carboxilato de etila, éster de ácido 6-(β-D-glicurônico) , lH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4,5-diidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il, N-2-ciano-etilamida, N-2-(lH-

tetrazol-5-il)etilamida, metilsulfonilaminocarbonil,

trifluormetilsulfonilaminocarbonil, ou fenilsulfonil- aminocarbonil. Ainda em outras modalidades Z é carboxi. Ainda em outras modalidades Z é -C(=O)OH.

Em outra modalidade, Z é selecionado do grupo que consiste em 10

15

20

25

é aril substituído ou

Em algumas modalidades, heteroaril substituído.

Em algumas modalidades, Y é selecionado do grupo que consiste em bifenil substituído, fenil substituído, anel heteroaril substituído de 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados, e anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados. Em algumas modalidades Y é anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados.

Em outra modalidade

é -Ar1-(G1)q em que Ar1

30

selecionado de arileno e heteroarileno, G1 é selecionado de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi e carboxi éster; e q é um número inteiro de 1 a 3. Em outra modalidade em que -Y é - Ar1-(G1)q, Ar1 é selecionado de fenil, tiazolil, furanil, tienil, piridinil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, pirrolil, imidazolil, e pirrolidinil. Em outra modalidade em que -Y é -Ar1-(G1)q, G1 é selecionado de bromo, cloro, metil, hidroxi, metoxi, etoxi, acetil, acetamido, carboxi, e amino. Em outra modalidade Y é selecionado de 2,4- dimetiltiazol-5-il, 3-bromo-4-aminofenil, 3-amido-4-

hidroxi-fenil, 2-hidroxi-6metoxi-fenil, 4 -(acetilamino)- fenil, 2,4-diidroxifenil, 2,4-dimetoxi-6-hidroxifenil, e 7- hidroxibenzofuranil.

Em outra modalidade Y é -Ar1-Ar2- em que o grupo -Ar1- Ar2- é selecionado do grupo que consiste em—aril-aril, aril-aril substituído, -aril substituído-aril, -aril substituído -aril substituído, -aril-heteroaril, -aril- heteroaril substituído, -aril substituído-heteroaril, -aril substituído-heteroaril substituído, heteroaril-aril,

heteroaril-aril substituído, heteroaril substituído-aril, heteroaril substituído-aril substituído, -aril-cicloalquil, -aril-cicloalquil substituído, -aril substituído-

cicloalquil, -aril substituído-cicloalquil substituído, aril-heterocíclico, aril-heterocíclico substituído, aril substituído-heterocíclico, e aril substituído-heterocíclico substituído.

Em outra modalidade em que Y é -Ar1-Ar2-, o grupo -Ar1- Ar2- é selecionado do grupo que consiste em 4'-cloro-4- metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen-4-il, 4-amino4'- clorobifen-2-il, 4'-aminometil-4-metoxibifen-2-il, 4-

carbamoil-4'-metoxibifen-2-il, 4-carbamoil-4'-fluorbifen-2 - il, 4-carbaraoil-4'-metoxibifen-2-il, 4-carbamoil-4'

nitrobifen-2-il, 4 -(carbamoilmetil-carbamoil)bifen-2-il, 4 (carbamoilmetilcarbamoil)-4'-clorobifen-2-il, 4-carboxi-4' clorobifen-2-il, 3-carboxi-4'-metoxibifen-2-il, 4-carboxi 4' -metoxibifen-2-il, 4'-carboxi-4-(pirrolidin-1

ilcarbonil)bifen-2-il, 4-carboximetoxibifen-2-il, 4

carboximetoxi-4'-clorobifen-2-il, 4'-clorobifen-2-il, 4' cloro-4-clorobifen-2-il, 4'-cloro-4

(dimetilaminoetilcarbaraoilbifen-2-il, 4' -cloro-4-(2

etoxietoxi)bifen-2-il, 3'-cloro-4'-flúor-4-metoxibifen-2 il, 4'-cloro-4-fluorbifen-2-il, 4'-cloro-4- hidroxibifen-2 il, 3'-cloro-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4

metilcarbamoilbifen-2-il, 4'-cloro-4-(2-metoxietoxi)bifen 2-il, 4'-cloro-4-nitrobifen-2-il, 4 '-cloro-4-(2-oxo-2 pirrolidin-l-iletoxi)bifen-2-il, 4'-cloro-4-(pirrolidin-1 ilcarbonil)bifen-2-il, 4'-cloro-4-(3-pirrolidin-1

ilpropoxi)bifen-2-il, 4'-ciano-4-metoxibifen-2-il, 3',4' dicloro-4-metoxibifen-2-il, 4,4'-dimetoxibifen-2-il, 3',4' dimetoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il, 4'

dimetilamino-4-metoxibifen-2-il, 4- (2

dimetilaminoetilcarbamoi1)bifen-2-il, 4'-etoxi-4

metoxibifen-2-il, 4'-flúor-4-metoxibifen-2-il, 4

hidroxibifenil, 4-metoxibifenil, 4-metoxi-4'-hidroxibifen 2-il, 4-(2-metoxietoxi)bifen-2-il, 4-metoxi-4'-metilbifen 2-il, 4-metoxi-3'-nitrobifen-2-il, 4-metoxi-4'-nitrobifen 2-il, 4-metilcarbamoilbifen2-il, 3'-metil-4-metoxibifen-2 il, 4'-nitro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)bifen-2-il, 4-(2 oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)bifen-2-il, 4-(3-pirrolidin-1 ilpropoxi)bifen-2-il, e 4'-trifluormetil-4-metoxibifen-2 il. Em outra modalidade em que Y é -Ar1-Ar2-, o grupo -Ar1- Ar2- é selecionado do grupo que consiste em 4 - (IH-imidazol-

1-il)fenil, 2-furan-2-il-5-metoxifenil, 5-metoxi-2-tiofen-

2-ilfenil, 2 -(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-4-metoxifenil, 2- (pirid-4-il)fenil, 3-amino-5-feniltiofen-2-il, 5-(4-

clorofenil)-2-metilfuran-2-il, 3-(4-clorofenil)-5-

metilisoxazol-4-il, 2 -(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il, 3- (3,4-dicIoro-fenil)isoxazol-5-il, 3,5-dimetil-1-fenil-IH- pirazol-4-il, 5-metil-2-feniltiofen-3-il, e 1-fenil-lH- pirazol-4-il.

Em outra modalidade em que Y é -Ar1-Ar2-, o grupo -Ar1- Ar2- é selecionado do grupo que consiste em 2-ciclohexil- N, N-dimetilamino-carbonilmetil-5-metoxifenil, e 4-

morfolinofenil.

Ainda em outras modalidades, Y é selecionado do grupo

que consiste em quinolil substituído, benzofuril substituído, tiazolil substituído, furil substituído, tienil substituído, piridinil substituído, pirazinil substituído, oxazolil substituído, isoxazolil substituído, pirrolil substituído, imidazolil substituído, pirrolidinil substituído, pirazolil substituído, isotiazolil

substituído, 1,2,3-oxadiazolil substituído, 1, 2 , 3-triazolil substituído, 1,3,4-tiadiazolil substituído, pirimidinil substituído, 1,3,5-triazinil substituído, indolizinil substituído, indolil substituído, isoindolil substituído, indazolil substituído, benzotienil substituído,

benztiazolil substituído, purinil substituído, quinolizinil substituído, quinolinil substituído, isoquinolinil

substituído, cinolinil substituído, ftalazinil substituído, quinazolinil substituído, quinoxalinil substituído, 1,8- naftiridinil substituído, e pteridinil substituído. Em alguns aspectos, Y é substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, haloalquil, halo, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi, e carboxi éster. Ainda em outros aspectos, Y é 2,4-dimetiltiazol-5- il.

Em algumas modalidades, Y é selecionado de

10

15

H0C,

V \

,CH3

20

Em algumas modalidades, Y é selecionado dos grupos Y correspondentes na Tabela 1. 2 5 Em algumas modalidades, η é 1 e Rb é oxo.

Em algumas modalidades, η é 2 e ambos Rb são hidroxi. Em algumas modalidades, Rb é -C (O) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, - (CH2) o-3R16, e -NR17R18, ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel. Em alguns aspectos, R12 e R13 juntos formam um anel morfolino. Em algumas modalidades, T é -CH2CH=CH-.

Em algumas modalidades, T é -CH2CH2CH2-.

Em algumas modalidades, T é -CH2NRcCH2-.

Em algumas modalidades, T é -CH2CH2NRcCH2-.

Em algumas modalidades, T é -CH2CH2CH2CH2-. Em algumas modalidades, m é 0.

Em algumas modalidades, m é 1.

Em algumas modalidades, m é 2.

Em algumas modalidades, W7 é 0.

Em alguns aspectos, m é 1. Em algumas modalidades, W7 é CH. Em alguns aspectos, m

é 0. Em outros aspectos, m é 1.

Em algumas modalidades, W7 é NRc. Em alguns aspectos, m é 1. Em outros aspectos, m é 2.

Em alguns aspectos, Rc é hidrogênio. Em outros aspectos Rc é alquil substituído com heterociclil ou substituído heterociclil. Ainda em outros aspectos Rc é - C(O)0(alquil).

Em alguns aspectos, Rc é selecionado de X Vch

° CH3

5

Em outro aspecto, Rc é CvH2v-C (O)-NR12R13 em que ν é 1,

2 ou 3; R12 e R13 são selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído alcoxi, substituído alcoxi e - (CH2) 0-3R16; e R16 é aril, heteroaril, heterocíclico, NR17R18; e R17 e R18 são independentemente selecionados de hidrogênio, e alquil, ou alternativamente, R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel; ou, alternativamente, R12 e R13 e o átomo de 2 0 nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico ou heterocíclico substituído; desde que R12 e R13 não sejam alcoxi e/ou alcoxi substituído. Em outra modalidade ν é 1. Em outra modalidade em que R é CvH2v-C(O)- NR12R13, o grupo NR12R13 é selecionado de N, N-dimetilamino- carbonilmetil, [N- (4-hidroxi-1,1- dioxidotetrahidro-3- tienil)amino]-carbonilmetil, (ciclopropilmetilamino) -

carbonilmetil, (prop-2-in-1-ilamino)-carbonilmetil, (2- (morfolino)et-l-ilamino)- carbonilmetil,

(fenilsulfonilamino)-carbonilmetil, [N-benzilamino] -

carbonilmetil, (N-(4-metilsulfonil-benzil)amino) - carbonilmetil, (triptofanil)-carbonilmetil, (tirosina)- carbonilmetil, (Ν- (1-carboxiprop-l-ilamino)-carbonilmetil, (Ν-(2-carboxiet-l-il)-amino)-carbonilmetil, (Ν-(4-

carboxibenzil)-amino)-carbonilmetil, N-[3-(N'-(4-(ácido

acrílico)-fenil)carboxamido)pirrolidin-3-il]amino-

carbonilmetil, N[4 -(N'-(4 -(ácido acrílico)-

fenil)carboxamido)piperidin-4-il]amino-carbonilmetil, [2- (N,N-dimetilamino)et-1-ilamino]-carbonilmetil, [(1-(5-

metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)etil)amino] -carbonilmetil, (1- metil-1-[N-(l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il)aminocarbonil] et-1-ilamino-carbonilmetil, [N-(1-metilpirrolidin-3-il-

etil)-amino]-carbonilmetil, (1-metil-l-[N-(4-(ácido

acrílico)fenil)aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil, (1 -metil-1-[N-(4-(2-carboxi-furan-5-il)fenil)aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil, (1-metil-1- [N-(4 -(4 -

carboxitiazol-2-il)fenil)aminocarbonil]et-l-ilamino- carbonilmetil, (2- (4-metilpiperazin-l-il)et-1-ilamino) -

carbonilmetil, [(1-metilpirrolidin-3-il)metilamino] - carbonilmetil, [N- (l-metilpiperidin-3-il-metil)-amino] -

carbonilmetil, (1-piperidin-l-ilciclopentil)metilamino] -

carbonilmetil, (1-(acetil)-pirrolidin-2-ilmetil)amino)-

carbonilmetil, [ (2-(N,N-dimetilamino)-carbonil)metilamino] - carbonilmetil, [Ν(1,1-dioxidotetrahidro-3 -

tienil)metilamino]-carbonilmetil, (N-metil-N-ciclohexil-

amino)-carbonilmetil, (N-metil-N-carboximetil-amino) -

carbonilmetil, [N-metilN-benzil-amino]-carbonilmetil, (N- metil-N-(N',N'-dimetilaminoacetil)-amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-fenil-amino]-carbonilmetil, (N-metil-N-

isopropilamino)-carbonilmetil, (N-metil-N-(N' -

metilpiperidin-4-il)amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-(1 - metilpiperidin-4-il)araino] -carbonilmetil, [N-metil-N-(1

metilpiperidin-4-il-metil)-amino]-carbonilmetil, [N-metil N-(l-metilpiperidin-3-il-metil)-amino] -carbonilmetil, [N metil-N-(l-metilpirazin-2-il-metil)-amino]-carbonilmetil, [N-metil-N-(5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-amino]-

carbonilmetil, (N-metil-N-[2-(hidroxi)et-l-il]amino)

carbonilmetil, (N-metil-N-[2-(N' ,N' -dimetilamino)et-1

il] amino)-carbonilmetil, N-metil-N-[2-(N' ,N'

dietilamino)et-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-metil-N- [2

(piridin-2-il)et-1-il]amino)-carbonilmetil, (N-metil-N- [2 (piridin-4-il)et-l-il]amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-(1 (1,3 -tiazol-2-il)etil)-amino]-carbonilmetil, (N-metil-N- [3 (N' ,N'-dimetilamino)prop-1-il]amino)-carbonilmetil, (N

metil-N-(l-carboxi-2-metilprop-l-il)-amino)-carbonilmetil, (N-etil-N-propil-amino)-carbonilmetil, (N-etil-N- [2

(metoxi)et-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-etil-N-[2-(N',N' dietilamino)et-l-il]amino)-carbonilmetil, [7-metil-2,7

diazaspiro [4.4]ηοη-2-il]-carbonilmetil, (5-metil-2,5

diazabiciclo [2.2.1]heptil-2-il)-carbonilmetil, (4-metil

1, 4-diazepan-l-il)- carbonilmetil, (piperidinil)

carbonilmetil, (4-carboxi-piperidinil)-carbonilmetil, (3 carboxipiperidinil)-carbonilmetil, (4-hidroxipiperidinil) carbonilmetil, (4-(2-hidroxiet-l-il)piperidin-1-il)

carbonilmetil, [4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-l-il]- carbonilmetil, (3- (N,N-dimetilamino)-metilpiperidin-1-il) carbonilmetil, (2-(2-(N,N-dimetilamino)-et-l-il)piperidin 1-il)-carbonilmetil, [4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3

il)piperidin-l-il]-carbonilmetil, (4-pirrolidinil

piperidinil)-carbonilmetil, (3-pirrolidinil-piperidinil) carbonilmetil, [4 -(N,N-dietilamino)-piperidin-1-il] carbonilmetil, (4-(azetidin-l-il)-piperidin-l-il) -

carbonilmetil, (4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il) -

carbonilmetil, (hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(IH)-il)- carbonilmetil, [ (2-(N,N-dimetilamino)-metil)morfolino]-

carbonilmetil, (3,5-dimetilmorfolino)-carbonilmetil,

(tiomorfolino)-carbonilmetil, morfolinocarbonilmetil,

(pirrolidinil)-carbonilmetil, (2-carboxi-pirrolidin-l-il)- carbonilmetil, (2-(carboxi)-4-hidroxi-pirrolidin-l-il)-

carbonilmetil, (2-carboxamidapirrolidin-l-il)-

carbonilmetil, (2-(N,N-dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1- il)-carbonilmetil, (3-(N',N'-dimetilamino)-pirrolidin-1-

il)-carbonilmetil, (3-(N',N'-dietilamino)-pirrolidin-1-il)- carbonilmetil, (3-(piridin-3-il)-pirrolidin-1-il)-

carbonilmetil, (2-piridin-4-ilpirrolidin-l-il) -

carbonilmetil, piperazin-1-ilcarbonilmetil, (4-

metilpiperazinil)-carbonilmetil, (4-(carboximetil)-

piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4-(2-hidroxiet-l-il)

piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4-(isopropil)piperazin-l- il) -carbonilmetil, (4-(2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il) -

carbonilmetil, (4- (etil)piperazin-1-il)-carbonilmetil, (4- (N',N'-dimetilaminoacetil)-piperazin-l-il)-carbonilmetil e (4-(6-metoxipiridin-2-il)piperazin-l-il)-carbonilmetil.

Em outra modalidade, Rc é selecionado de morfolinocarbonilmetil, N,N-dimetilaminocarbonilmetil, (4- pirrolidinil-piperidin-l-il)carbonilmetil, piperazinil

carbonilmetil. Em alguns aspectos, Rc é um óxido de morfolinocarbonilmetil, N, N-dimetilaminocarbonilmetil, (4- pirrolidinil-piperidin-l-il)carbonilmetil, piperazinilcarbonilmetil.

Em outra modalidade, Rc é selecionado de [(N,N- dimetilamino)prop-2-en-l-il]-carbonilmetil, (Ν, N-

dimetilpiperidin-4-aminium trifluoracetato)acetil, 2-(N,N dimetilpiperidin-4-amônio trifluoracetato)raorfolino acetil, (2-(diisopropil)et-l-il)-carbonilmetil, (piridin-4-

ilcarbonilhidrazino)-carbonilmetil, (N-(4-carboxibenzil)- amino)carbonilhidrazino)-carbonilmetil, (acetilhidrazino)- carbonilmetil, ( (N' ,N' -dimetilaminometil-

carbonil)hidrazino)-carbonilmetil.

Ainda em outras modalidades, Rc é alquil substituído, em que o referido alquil substituído é selecionado do grupo que consiste em aminoalquil, aminoalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, heterociclilalquil,

heterociclilalquil substituído, -CH2COOH, e -CH2CONR12Ri3, em que R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, - (CH2) o-3R16, e -NR17R18 ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel.

Em outras modalidades, Rc é -CH2CONR12Ri3 e pelo menos um de R12 e R13 é alquil, alquil substituído, ou heteroaril. Em alguns aspectos pelo menos um de R12 e R13 é metil, carboximetil, 2-hidroxietil, 2-morfolin-4-iletil, ou tetrazoil-5-il. Em outros aspectos R é l-metil-piperidin-4- il, l-metil-piperidin-3-ilmetil, e tiazol-2-il carbamoil metil.

Ainda em outras modalidades, Rc é -CH2CONR12Ri3 e R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído. Em alguns aspectos R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel morfolino substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, ou pirrolidinil substituído ou não substituído. Em outros aspectos o anel morfolino, piperidinil, ou pirrolidinil substituído ou não substituído é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4- pirrolidin-l-il-piperidinil, piperidinil, 4-hidroxi

piperidinil, 4-carboxipiperidinil, 4-dimetilamino

piperidinil, 4-dietilaminopiperidinil, 2- metil

pirrolidinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 3,5-dimetil- morfolin-4-il, 4- metilpiperidinil.

Em algumas modalidades, R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um grupo 2 0 selecionado de N,N-dimetilamino, N-(4-hidroxi-1, 1- dioxidotetrahidro-3-tienil)amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2-(morfolino)et-l-ilamino,

fenilsulfonilamino, N-benzilamino, N-(4-

metilsulfonilbenzil)amino, triptofanil, tirosina, N-I- carboxiprop-l-ilamino, N-(2-carboxiet-l-il)- amino, N-(4- carboxibenzil)-amino, N-[3 -(N'-(4 -(ácido acrílico)-fenil) carboxamido)pirrolidin-3-il]amino, N-[4-(N'-(4-(ácido

acrílico)-fenil)carboxamido)piperidin-4-il]amino, 2 -(N,N- dimetilamino)et-l-ilamino, (1-(5-metil-4H-l,2,4 -triazol-3- il)etil)amino, 1-metil-1- [N-(1-metil-2-carboxi-IH-indol-5 - il)aminocarbonil]et-l-ilamino, N-(1-metilpirrolidin-3 -il- etil)-amino, 1 -metil-1-[N(4-(ácido acrílico)fenil)amino carbonil]et-l-ilamino, 1 -metil-1-[N-(4-(2-carboxi-furan-5- il)fenil)amino carbonil] et-l-ilamino, 1-metil- l-[N-(4-(4- carboxi-tiazol-2-il)fenil)aminocarbonil]e-l-ilamino, 2-(4- metilpiperazin- 1-il) et-l-ilamino, (l-metilpirrolidin- 3 -

il)metilamino, N-(1-metilpiperidin-3-il-metil)-amino, (1- piperidin-l-ilciclopentil)metilamino, 1-(acetil) -

pirrolidin-2-ilmetil) amino, (2-(N,Ndimetilamino) -

carbonil)metilamino, N- (1,1-dioxidotetrahidro-3 -

tienil)metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N- carboximetil-amíno, N-metil-N-benzilamino, N-metil-N- (N',N'-dimetilaminoacetil) -amino, N-metil-N-fenil-amino, Nmetil-N-isopropil-amino, N-metil-N-(N' -metilpiperidin-4 - il)amino, N-metil-N-(1- metilpiperidin-4-il)amino, N-metil- N-(l-metilpiperidin-4-il-metil)-amino, N-metil-N- (1-

metilpiperidin-3-il-metil) -amino, N-metil-N- (1-

metilpirazin-2-il-metil)-amino, N-metil-N-(5-metil-lH-

imidazol-2-ilmetil)-amino, N-metil-N-[2- (hidroxi)et-1 - il]amino, N-metil-N-[2-(N',N'-dimetilamino)et-l-il]amino, N-metilN- [2- (N' , N' -dietilamino)et-l-il]amino, N-metil-N-[2 - (piridin-2-il)et-l-il]amino, Nmetil-N-[2-(piridin-4-il)et -

1-il]amino, N-metil-N-(1-(1, 3-tiazol-2-il)etil)-amino, N- metil-N-[3- (N' ,N' -dimetilamino)prop-1-il]amino, N-metil-N-

(1-carboxi-2-metilprop-1-il) -amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N-[2-(metoxi)et-l-il] amino, N-etil-N-[2-(N',N' -

dietilamino)et-l-il]amino, 7-metil-2,7-diazaspiro [4 . 4] non-

2-il, 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil-2-il, 4-metil- 1,4-diazepan-l-il, piperidinil, 4-carboxi-piperidinil, 3-

carboxipiperidinil, 4-hidroxipiperidinil, 4-(2-hidroxiet-l- il)piperidin-1-il, 4 -(Ν,N-dimetilamino)-piperidin-1-il, 3- (Ν, N-dimetilamino)-metilpiperidin-l-il, 2-(2-(Ν,N-

dimetilamino)-et-l-il)piperidin-l-il, 4-(4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piperidin-l-il, 4-pirrolidinil-

piperidinil, 3-pirrolidinil-piperidinil, 4-(N,N-

dietilamino)-piperidin-l-il, 4-(azetidin-1-il)-piperidin-l- il, 4-(piperidin-l-il)- piperidin-l-il, hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin-2(IH)-il, (2-(N,N-dimetilamino)-metil)

morfolino, 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinil, 2-carboxi-pirrolidin-l-il, 2-(carboxi)-4 - hidroxi-pirrolidin-l-il, 2-carboxamida-pirrolidinl-il, 2- (N, N-dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-l-il, 3-(N' ,N' -

dimetilamino)-pirrolidinl-il, 3- (N' ,N' -dietilamino)-

pirrolidin-l-il, 3-(piridin-3-il)-pirrolidin-l-il, 2- piriidin-4-ilpirrolidin-l-il, piperazin-1-il, 4-

metilpiperazinil, 4-(carboximetil)-piperazin-1-il, 4- (2- hidroxiet-1-il)piperazin-1-il, 4-(isopropil)piperazin-1-il, 4-(2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il, 4-(etil)piperazin-1-il, 4-(N',N'-dimetilaminoacetil)-piperazin-l-il, 4- (6-

metoxipiridin-2-il)piperazin-l-il, e 2-

dimetilaminometilmorfolin-4-il.

Compostos preferidos dessa invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, sais parciais, ou tautômeros desses incluem aqueles apresentados a seguir na Tabela I 2 5 abaixo. Tabela I

30 30 30 10

15

20

25

19

20

21

22

23

24

30 OH

25

5

CJt-

26

ο

10

OM

27

O

15

O-I

28

C'

20

29

25

30

30 Oh

31

ο

5

CM

32

10

ο-ι

33

15

OH

34

C

20

CJh

35

ο

25

CH

36

30 30 43

5

44

10

45

15

"Ν

46

20

47

25

48

OH N

N w

ο Ί "

30 49

OH Μ

>. . N

50

Oh U

•J . N

10

ct· " κ

51 «μ

15

52

20

53

25

54

30 56

72/151

í

N

H N

CH Ν

Κ ^

10

57

15

20

25

58

59

60

30 10

15

20

61

62

63

64

25

65

HO

66

30 67

68

10

15

69

70

20

71

Oll N

N

25

72

30 73

N Ν

5

74

77

25

78

CH O

30 7 6/1Sl 10

15

20

25

79

80

81

82

83

84

30 30 95

25

96

30 30 30 10

15

20

25

109

110

111

112

113

114

30 30 30 30 30 145

HC>

O SJi.

O 1

146

IO S

10

147

15

0 M-

148

O N

ID S

20

NI,

O N

149

KJ 3

25

to

150

HO

30 15

151

HO . S

O s · -

10

152

HC I*

C S

153

HO N

CI s

20

25

154

HO - N O 5

155

••O . .N

O S

156

HO

30 10

157

158

HO O

f 0 h F

HO

0 S-''

25

159

15

20

160

161

N

• C , , . N ... N-

Ti' δ ' ' Ν ' . ..

162

30 163

HC

O

10

164

165

I'C

C

15

20

25

166

167

c s

168

HO S

' N

30 10

15

20

169

170

171

172

173

25

174

HO N

30 30 203

C , N

'J ν

ο l··

25

204

30 10

15

20

25

205

206

207

208

209

O w

210

30 211

212

213

O Ν-,

214

ο

S N-I O

O

215

216 219

15

ο

S N- O

30 223

224

10

- flí N

225

15

226

20

227

25

228

30 229

10

15

20

230

231

232

233

HO

0-CH3

25

234

OH

30 235

10

15

20

236

237

238

239

240

25

N—

30

241 10

242

243

244

15

245

r

A presente invenção também fornece metabólitos de qualquer um dos compostos de Fórmula (A), (I), (II), (III) , (IV), (Ia)-(If), (IIa)- (IIf) , (IVa) ou os compostos na Tabela 1. Em alguns aspectos, o metabólito é an óxido.

Essa invenção é também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem um diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos aqui descritos ou misturas de um ou mais de tais compostos.

Essa invenção é também direcionada aos métodos para o tratamento de uma infecção viral mediada, pelo menos em 3 0 parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus, como HCV, em mamíferos cujos métodos compreendem a administração a um mamífero que foi diagnosticado com a referida infecção viral ou está em risco de desenvolver a referida infecção viral, de uma composição farmacêutica que compreende um diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos aqui descritos ou misturas de um ou mais de tais compostos. Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das referidas infecções. Em outros aspectos o mamífero é um ser humano.

Ainda em outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de infecções virais em mamíferos em que os compostos dessa invenção são administrados em combinação com a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra o HCV. Agentes ativos contra o HCV incluem ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de NS3 serina protease, e inibidor de inosina monofosfato desidrogenase, interferon-alfa, interferon-alfa peguilado, isoladamente ou em combinação com ribavirina ou viramidina. Preferivelmente, o agente ativo adicional contra HCV é interferon-alfa ou interferon-alfa peguilado isoladamente ou em combinação com ribavirina ou viramidina. Métodos sintéticos gerais

Os compostos dessa invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação prontamente disponíveis com o uso dos seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira.

Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.

Se os compostos dessa invenção contêm um ou mais 2 0 centros quirais, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos

2 5 dentro do escopo dessa invenção, a menos que indicado de

outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica.

3 0 Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral e outros. Esquema A

p·

^δφ ♦ -ι

Q

A.1 A.2

Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser

preparados por meio de uma reação de ligação cruzada catalisada por metal de transição como acima mostrado no esquema A em que LeL' são substituintes de ligação cruzada adequados, P' é hidrogênio, um grupo de proteção de nitrogênio, e Z, D, E, Q, anel H e anel I são como previamente definido. Tipicamente, um de L ou L' é um metal com base em Sn, B, Zr, ou Zn (por exemplo, -BOH2, Sn(CH3)3 etc.) e o outro de L ou L' é um grupo de partida como halogênio ou sulfonato. Halogênios e sulfonatos adequados incluem Cl, Br, I, -OSO2CF3, e -OSO2CH3. Catalisadores de 2 0 metal de transição adequados incluem catalisadores com base em Pd e em Ni (por exemplo, Pd(PPh3)2Cl2, Pd [P (Ph3) ]4 etc.) . Em uma modalidade, um de A.l ou A.2 é -B(OH)2 e é preparado por tratamento de um composto de A.l ou A.2 em que L ou L' é halogênio com um excesso de bis(neopentilglicolato)diboro na presença de uma quantidade catalítica de trifenilfosfino paládio (II) dicloreto. 0 ácido borônico resultante é então ligado com o outro de A.l ou A.2 em que L é halogênio ou um sulfonato sob condições de ligação de Suzuki. Condições de ligação adequadas incluem reação de A.l e A.2 em metanol em refluxo contendo Pd[P(Ph)3J4 e NaHCO3 por 10 a 20 horas. O

1 produto ligado pode ser então também modificado para gerar os compostos da invenção com o uso de métodos que serão aparentes para pessoas habilitadas na técnica como ilustrado nos esquemas a seguir.

Esquema 1

Para objetivos ilustrativos, o Esquema 1 mostra a síntese de compostos em que Z é COOH, Q é ciclohexil, anéis

HeI são como mostrados, e T é -CH2- substituído com OH. O

composto 1.4 é formado seguindo ligação de Suzuki de 1.1 e

1.2 para formar o anel central de cinco membros e saponificação de 1.3 sob condições básicas como com NaOH. Esquema 2

25

r>-

30 5

1. NaH

O

Cl

2.4

2.5

Λ

N

O

N

2.6

10

IIO

2.7

Para objetivos ilustrativos, Esquema 2 mostra a síntese de compostos em que Z é COOH, Q é ciclohexil, anéis HeI são como mostrados, e T é um alquileno substituído que forma um anel central de seis membros. A ligação de Suzuki de 2.1 com 2.2 gera o indol ligado 2.3 que é então desprotonado com uma base como NaH e alquilado com dicloreto de acila 2.4. 0 cloreto resultante 2.5 é metalado como por tratamento com n-BuLi para efetuar fechamento de anel intramolecular para gerar 2.6. A saponificação do composto resultante sob condições básicas gera 2.7. Esquema 3

25

3.2

30 3.7

Para objetivos ilustrativos, Esquema 3 mostra a síntese de compostos em que Z é COOH, Q é ciclohexil, anéis HeI são como mostrados, e T é um alquileno substituído que tem uma ligação dupla eis que forma um anel central de seis membros. Indol 3.1 é desprotonado e alquilado com 3.2 para gerar brometo 3.3 que é então convertido a ácido borônico 3.4 após tratamento com um excesso de bis(neopentilglicolato)diboro na presença de um catalisador de paládio(O) como trifenilfosfino paládio(II) dicloreto. A ligação de Suzuki de 3.4 com 3.5 seguida por uma condensação intramolecular de aldol gera o indol ligado 3.6. A saponificação do composto resultante sob condições básicas gera 3.7. Esquema 4

10

15

20

25

4.1

4.2

1 NaH

2. JHil-Br

\ Η,Pd ^O

4.6

NaOH

30

4.8

Para objetivos ilustrativos, Esquema 4 mostra a síntese de compostos em que Z é COOH, Q é ciclohexil, anéis HeI são como mostrados, e T é um alquileno substituído que forma um anel central de sete membros. Derivado de bromoindol 4.1 é convertido ao ácido borônico correspondente 4.2 usando bis(neopentil)diboro e um catalisador de paládio(0). A reação de Suzuki do ácido borônico 4.2 com alil aril substituído brometo 4.3 gera o produto biaril 4.4. N-alilação catalisada por base de indol 4.4 com alil brometo gera o produto di-N-alil 4.5. A reação de "ring closure metathesis" (RCM) do composto di-N-alil 4.5 gera o produto carbacíclico de 7 membros 4.6. Essa reação é realizada com o uso de um complexo de metalocarbeno como um catalisador como por tratamento do composto dialil 4.5 com cerca de 10 mol% de complexo de Rutênio benzilideno (Cy3P) 2Ru (=CHPh) Cl2 em um solvente como cloreto de metileno gera o carbaciclo de 7 membros 4.6. O catalisador de rutênio, também comumente chamado como "catalisador de Grubb" ou benzilidenobis

(triciclohexilfosfino)diclororutênio, é comercialmente disponível por Sigma Aldrich. Vários outros complexos de metalocarbeno comercialmente disponíveis de metais como Rutênio e Molibdênio também podem ser usados nessa reação. A hidrogenação de 4.6 gera 4.7 que é então saponifiçado a 4.8. Esquema 5

Para objetivos ilustrativos, Esquema 5 mostra a síntese de compostos em que Z é COOH, Q é ciclohexil, anéis HeI são como mostrados, e T é -CH2CH2O- que forma um anel central de sete membros. Ácido Borônico 5.1 é ligado com 3 0 brometo 5.2 sob condições de ligação de Suzuki para gerar 5.3. Tratamento de 5.3 com NaH e 1,2-dibromoetano gera 5.4 que é então saponifiçado para gerar 5.5. Esquema 6

10

15

20

25

1. NaH

6.5

UOH

30

Para objetivos ilustrativos, o Esquema 6 mostra a síntese de compostos em que Z é COOH, Q é ciclohexil, anéis HeI são como mostrados, e T é -CH2C(O)NH- que forma um anel central de sete membros. Indol 6.1 é desprotonado e alquilado com 6.2 para gerar brometo 6.3 que é então ligado a ácido borônico protegido por boc(terc-butiloxicarbonil) 6.4 na presença de um catalisador de paládio (0) como trifenilfosfino paládio (II) dicloreto. Tratamento de 6.5 com TFA (ácido trifluoracético) efetua o fechamento do anel para formar lactama 6.6 que é saponifiçada sob condições /-λ T^K

Para obj etivos ilustrativos, Esquema 7 mostra a sintese de compostos em que Z e COOH, Q e ciclohexil, aneis HeI sao como mostrados, e T forma um anel central de oito membros. Derivado de bromoindol 7.1 e convertido ao acido boronico correspondente 7.2 usando bis(neopentil)diboro e um catalisador de paladio (O) . Ligagao de Suzuki do acido boronico 7.2 com 7.3 gera ο produto biaril 7.4 seguido por 3 0 aminacao redutora com amina 7.5 e NaBH3CN para gerar 7.6. A

basicas como com LiOH para gerar 6.' Esquema 7

10

7.6 hid:r01ise do grupo t-butil ester com acido trifluoracetico gera acido 7.7 que e entao ciclizado para gerar amida 7.8. O fechamento do anel pode ser efetuado com um reagente de ligagao de amida como HATU (N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridina-l-ilmetileno]-N—metilmetanaminio

hexafluorfosfato N-oxido). A saponificagao de 7.8 com base como com LiOH gera 7.9.

Varios materials de iniciagao usados nos esquemas acima podem ser preparados a partir de derivados de 2- bromoindol correspondentes que sao conhecidos na tecnica e revelados, por exemplo, na Publicagao de Pedido de Patente Internacional No. WO 03/010141 que e aqui incorporado em sua totalidade por referenda. O Esquema 8 ilustra a conversao de derivados de 2-bromoindol ao acido indol-2-il bordnico correspondente. Esquema 8

20

H

8.1

B(OH)2

8.2

Especificamente, de acido 2-boronico

composto 8.1 e convertido ao derivado composto 8.2, por contato com um excesso de bis(neopentilglicolato〉diboro na presen^a de uma quantidade catalitica de trifenilfosfino paladio(II) dicloreto. A reagao e conduzida em um solvente adequado, como DMSO, na presenga de uma base adequada como acetato de potassio sob uma atmosfera inerte. Preferivelmente, a reagao e conduzida em uma temperatura de cerca de 60°C a 10

15

20

25

cerca de 1200C. A reagao e continuada ate que ela esteja substancialmente completa ο que ocorre tipicamente em cerca de 0,5 a 15 horas. Esguema 9

O

NHP*

Outros materiais de iniciagao usados nos Esquemas acima podem ser preparados como mostrado no Esquema 9 acima em que para objetivos ilustrativos De CH, EeS, Ze COOP, Q e ciclohexil, P e um grupo de proteqao de hidroxi como alquil, P' e um grupo de protegao de nitrogenio, e L e halogenio. Tiofeno 9.1 e tratacio com uma mistura de acido nitrico e sulf xirico para formar composto nitro 9.2. A Redugao do grupo nitro seguida por protegao da amina resultante com um grupo de protegao P' como t- butiloxicarbonil gera ο composto 9.3· Tiofeno 9·3 pode ser tratado com um agente de halogenagao como N —

bromosuccinimida (NBS) para formar brometo 9.4. A exposigSo 10

15

de 9.4 com trimetilsililacetileno, CuI, e PdCl2 (PPh3) 2 gera acetileno 9.5 que e entao tratado com n-Bu4NF e exposto a radiagao por microondas para formar 9.6. Composto 9.6 reage, a seguir, com ciclohexanona e etoxido de sodio em etanol sob condi?oes de refIuxo para formar ciclohexeno 9.7 que e entao reduzido a ciclohexano 9.8 com H2 e Pd (OH) 2/C ou com um agente de redugao como trietiIsiIano.〇 composto 9.8 pode ser entao protegido seguido por tratamento com um agente de halogenagao como NBS para formar ο parceiro de ligagao 9.9 em que ο grupo de protegao P' pode ser opcionalmente removido. Esguema 10

Λ-ο. ρ

丄 B-B ^γ^ό o

10.

10.2

20

25

10.3

10,4

Esquema 10 mostra a Q e ciclohexil, aneis e T e uma cadeia de

Para objetivos ilustrativos, ο sintese de compostos em que Z e COOH, HeI formam um grupo benzimidazol, alquileno em que me 0, 1 ou 2. Brometo 10.1 sintetizado como descrito em WO 2003010141 reage com bis(pinacolato)diboro e Pd (PPh3) 2C12 catalitico para gerar ester 10.2 que e entao ligado com 2-bromobenzimidazol sob

condigoes de Suzuki para gerar 10.3. Tratamento de 10.3 com uma base como NaH e um dihaloalcano como um diiodioalcano gera um intermediario ciclizado que e entao saponif icado para gerar 10.4. Esquema 11

10

11.2

Para objetivos ilustrativos, ο Esquema 11 mostra a sintese de compostos em que Z e COOH7 Q e ciclohexil, aneis HeI f ormam um grupo indol, e T e uma cadeia de alquileno em que m e 0, 1 ou 2. Brometo 10.1 reage com um acido indol boronico e Pd(PPh3)2Cl2 catalitico sob condigoes de ligagao de Suzuki para gerar 11.2. Tratamento de 11- 2 com uma base como NaH e um dihaloalcano como um diiodioalcano gera um intermediario ciclizado que e entao saponificado para gerar 11.3 .

Administra^ao e Composigao farmaceutica

A presente invengao fornece novos compostos que possuem atividade antiviral, incluindo virus da famllia Flaviviridae como ο virus da hepatite C. Os compostos dessa

invengao inibem a replicagao viral por inibigao das enzimas envolvidas na replicaqao, incluindo RNA polimerase dependente de RNA. Eles tambem podem inibir outras enzimas utilizadas na atividade ou proliferagao de virus Flaviviridae·

Em geral, os compostos dessa invengao serao

administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administragao para agentes que servem a utilidades similares. A real quantidade do compost〇 dessa invengao, ou seja, do ingrediente ativo, dependera de numerosos fatores como a severidade da doenga a ser tratada, a idade e saiade relativa do indivxduo, a potencia do composto usado, a via e forma de administragao, e outros fatores.〇 farmaco pode ser administrado ma is que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos a

presente invengao podem variar de aproximadamente 0,01 a 50 mg por qui lograma de peso corporal do receptor por dia； preferivelmente cerca de 0,01-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 10 mg/kg/dia. Portanto, para administragao a uma pessoa de 70 kg, a f aixa de dosagem deve ser mais pref erivelmente cerca de 7-70 mg por dia .

Essa invengao nao e limitada a qualquer composigao ου velculo farmaceutico em particular, uma vez que eles podem variar. Em geral, os compostos dessa invengao serao administrados como composi9oes farmaceuticas por qualquer uma das seguintes vias： administra9ao oral, sistemica (por exemplo, transdermica, intranasal ou por supositorio)‘ ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou 3 0 subcutanea) . A maneira preferida de administragao e a oral usando um regime de dosagem diaria conveniente que pode ser ajustado de acordo com ο grau da afecgao. As composigoes podem ter a forma de comprimidos, pilulas, capsulas, semi- solidos, pos, f ormulagoes de liberaqao susteritada, solu?oes, suspensoes, elixires, aerossois, ou quaisquer outras composi?5es adequadas. Outra maneira preferida para administragao de compostos dessa invengao e por inalagao.

A escolha da formulagao depende de varios fatores como ο modo de administragao do farmaco e biodisponibilidade da substancia medicamentosa. Para liberagao via inalagao ο composto pode ser formulado como solugao Iiquida, suspensoes, propelentes em aerossol ou po seco e carregados em um recipiente adequado para administragao. Ha varios tipos de dispositivos farmaceuticos de inalagao-inaladores de nebulizador e, inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de po seco (DPI).〇s dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que os agentes terapeuticos (que sa〇 f ormulados em forma liquida) sejam pulverizados como uma nevoa que e carregada 2 0 para ο interior· do trato respiratorio do paciente. MDI tipicamente sao formulagSes embaladas com um gas comprimido. Com a ativaqao, ο dispositivo ciescarrega uma quantidade medida de agente terapeutico por gas comprimido, assim gerando um metodo confiavel de administragao de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapeuticos na forma de um po de fIuxo livre que pode ser disperso na corrente de ar inspirat0ria do paciente durante a respiragao pelo dispositivo. Para atingir um po de f Iuxo livre, ο agente terapeutico e formulado com um excipiente

como lactose. Uma quantidade medida do agente terapeutico e e stocada em uma forma de capsula e e liberada com cada ativagao.

Recentemente, formulagoes farmaceuticas tem sido desenvolvidas para farmacos que mostrem pouca biodisponibilidade com base no principio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da area de superfIcie, ou seja, diminuigao do tamanho de partxcula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4.107.288 descreve uma formulagao farmaceutica que tem particulas na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que 〇 material ativ〇 e sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoleculas. A Patente U.S. No. 5.145.684 descreve a produgao de uma formulagao farmaceutica em que a substancia do farmaco e pulverizada em nanoparticulas (tamanho medio de particula de 4 00 nm) na presenga de um modificacior de superficie e entao dispersa em um meio liquido para gerar uma formulagao farmaceutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.

As composigoes compreendem, em geral, um composto da presente invengao em combinagao com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitavel. Excipientes aceitaveis sao nao toxicos, ajudam na administragao· e nao afetam adversamente ο beneficio terapeutico dos compostos reivindicados. Tal excipiente pode ser qualquer solido, liquido, semi-solido ou, no caso de uma composigao em aerossol, excipiente gasoso que e geralmente disponivel a pessoa de habilidade na tecnica.

Excipientes farmaceuticos solidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina,

malte, arroz, farinha, giz, silica gel, estearato de magnesio, estearato de sodio, glicerol monoestearato, cloreto de s0dio, leite desnatado seco e outros. Excipientes liquidos e semi-solidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, agua, etanol e varios oleos, incluindo aqueles de origem em petroleo, animal, vegetal ou sintetica, por exemplo, oleo de amendoim, oleo de soja, oleo mineral, oleo de gergelim etc. Veiculos liquidos preferidos, particularmente para solugoes injetaveis, incluem agua, solugao salina, dextrose aquosa e glicois. Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um

composto desta invengao em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo sao nitrogenio, dioxido de carbono etc. Outros excipientes farmaceuticos adequados e suas formulagSes sao descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990).

A quantidade do composto na formulagao pode variar na amp la faixa empregada por aqueles habilitados na tecnica. Tipicamente, a formulagao contera, em uma base de percentual em peso (%p) , de cerca de 0,01-99, 99 %p de um composto da presente invengao com base na formulagao total, com ο equilibrio sendo um ou mais excipientes farmaceuticos adequados. Preferivelmente, ο composto esta presente em um nivel de cerca de 1-80 %p. Formulagoes farmaceuticas representatives sao descritas na segao de Exemplos de formulagao abaixo.

Adicionalmente, a presente invengao e direcionada a uma composigao farmaceutica que compreeride uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invengao

em combinagao com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente ativo contra RNA virus dependente de RNA e, em particular, contra HCV. Agentes ativos contra 〇 HCV incluem, sem limitagao, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de HCV NS3 serina protease ou um inibidor de inosina monofosfato desidrogenase, interferon-a, interferon-a peguilado (peginterferon-α), uma combinagao de interferon-α e ribavirina, uma combina^ao de peginterferon-α e ribavirina, uma combinagao de interferon-α e levovirina, e uma combinagao de peginterferon-α e levovirina. Interferon-α inclui, mas nao e limitado a, interferon—a2a recombinante (comο ROFERON interferon disponivel por Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ), interferon-a2b (como Intron-A interferon disponivel por Schering Corp. , Kenilworth, New Jersey, USA) , um interferon de consenso, e um produto de interferon—a purificado. Para uma discussao de ribavirina e sua atividade contra HCV, veja J.〇. Saunders e S .A. Raybuck, "yInosine Monophospha. t e Dehydrogenase ： Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential, “ Ann. Rep. Med. Chem. , 35 ： 201-210 (2000).

Os agentes ativos contra ο virus da hepatite C tambem incluem agentes que inibem HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteina NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saida de HCV, proteina NS 5A de HCV e inosina 5'-monofosfato desidrogenase. Outros agentes incluem analogos de nucleosideo para ο tratamento de uma infecgao por HCV. Ainda ouros compostos incluem aqueIes revelados em WO 2004/014313 e WO 2004/014852 e nas ref erericias a qui citadas. Os pedidos de patente WO

2004/014313 e WO 2004/014852 sa〇 aqui inc〇rp〇rad〇s por referencias em sua totalidade.

Agentes antivirais especificos incluem Omega IFN (BioMedicines Inc.) , BILN-2061 (Boehringer lngelheim), Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), Roferon A (F. Hoffman-La Roche), Pegasys (F. Hoffman-La Roche), Pegasys/Ribaravina (F. Hoffman-La Roche) , CellCept (F. Hoffman-La Roche), Wellferon (GlaxoSmithKline), Albuferon- α (Human Genome Sciences Inc.), Levovirina (ICN Pharmaceuticals), 工DN-6556 (工dun Pharmaceuticals) , IP-501 (工ndevus Pharmaceuticals) , Actimmurie (工nterMune Inc.), Infergen A (工nterMune Inc.) , ISIS 14803 (工SIS Pharmaceuticals Inc.) , JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.), Intron A/Zadaxin (RegeneRx) , Levovirina (Ribapharm Inc.), Viramidina (Ribapharm Inc.), Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals), Intron A (Schering-Plough), PEG-Intron (Schering-Plough), Rebetron (Schering-Plough), Ribavirina (Schering-Plough), PEG-fntron/Ribavirina (Schering-

Plough), Zadazim (SciClone), Rebif (Serono),工FN-p/EMZ701 (Transition Therapeutics) , T67 (Tularik Inc.) , VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), Omniferon (Viragen Inc.), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) , SCH 503034 (Schering-Plough), isatoribina e seus pro-farmacos ANA971 e ANA97 5 (Anadys), R1479 (Roche Biosciences) , Valopicitabina (Idenix) , NIM811 (Novartis) , e Actilon (Coley Pharmaceuticals).

Em algumas modalidades, as composigdes e metodos da presente invengao contem um composto da invengao e

3 0 interferon. Em alguns aspectos, ο interferon e selecionado do grupo que consiste em interferon alfa 2B, interferon alfa peguilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon linfoblastoide tau.

Em outras modalidades as compose metodos da presente invengao contem um composto da invengao e um composto que tem atividade anti-HCV e e selecionado do grupo que consiste em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que melhora ο desenvolvimento de uma resposta de celula T helper tipo 1, RNA de interferencia, RNA anti-senso, 工miqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5‘monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.

Ainda em outras modalidades, ο composto que tem atividade anti-HCV e ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de NS3 serina protease, inibidor de inosina monofosfato desidrogenase, interferon- a, interferon-a peguilado isoladamente ou em combinagao com Ribavirina ou viramidina.

Em outras modalidades, ο composto que tem atividade anti-HCV e dito agente ativo contra HCV, e interferon-alfa ou interferon-alfa peguilado isoladamente ou em combinagao com Ribavirina ou viramidina. Exemplos

Nos exemplos abaixo e nos esquemas sintetico acima, as seguintes abrevia?oes tem os seguintes significados. Se uma abrevia^ao nao e def inida, ela tem ο seu signif icado geralmente aceito. μΐϋ = microlitros μΜ = micromoIar

μg = microgramas 10

15

20

25

RMN = ressonancia magnetica nuclear br = ampIo d = dupleto δ = troca quimica dd = dupleto de dupletos

DMEM = Meio de Eagle modificado por Dulbecco DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulf0xido DTT = ditiotreotol

EDTA = acido etilenodiaminatetraacetico

ESI = ionizagao por eletrospray

g = grama

h ou hr = horas

HCV = virus da hepatite C

HPLC = cromatografia liquida de alta performance Hz = hertz

工PTG = isopropil-P-D-tiogalactopiranosideo 工U = unidades internacionais

IC50 = concentragao inibidora em 50% de inibigao J = const ante de ligagao (dada em Hz a menos que indicado de outra forma)

m

multipleto

M = molar

M+ H+ = pico de espectro de massa parente mais H""

mg = miligrama

mL = mililitro

mM = milimolar

mmol = milimol

MS = espectro de massa

nm

=nanometro nM = nanomolar ng = nanograma

NTA = acido nitrilotriacetico NTP = nucleosideo trifosfato PCR = reagao em cadeia de polimerase ppm = partes por milhao psi = libras por polegada quadrada

Rp-HPLC = cromatografia liquida de lata performance de fase reversa s= singleto t = tripleto

TC50 = concentragao toxica em 50% de toxicidade celular tetracis ou

tetracis paladio = tetracis(trifenilfosfino)paladio ( O ) TFA - acido trifluoracetico THF = tetrahidrofurano Tris = Tris(hidroximetil)aminometano UTP = uridina trifosfato

Sao apresentados nos exemplos abaixo compost〇s e intermediaries titeis para a confecgao de compostos da presente invengao. Uma revisao de protocolos sinteticos empregados para preparar esses compostos e apresentada acima. Exemplo 1 Sintese de Composto 225

Etapa 1. Pinacol ester de acido 3-Ciclohexil- 6 - metilcarboxiIato-IH-indol-2-bor6nico (10.2)

Um frasco de reagao de 250 mL foi carregado com 3 g (8,9 mmol) 10.1, S1 8 g (26,8 mmol, 3 eq)

bis (pinacolato) diboro, 2,6 g (26,5 mmol, 3 eq) acetato de potassio e 312 mg (0,45 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)2Cl2. A mistura foi entao suspensa com 60 mL de dioxano, e subsequentemente desgaseificada e purificada com Argonio (3x) . A mistura de reagao foi entao aquecida levemente a 90°C por 16,5 h. Analise de HPLC confirmou consumo completo de 10.1. A mistura de reagao foi deixada para resfriar ate a temperatura ambiente e entao concentrada.〇 residuo bruto foi dissolvido com EtOAc e purificado duas vezes por cromatograf ia de SiO2 (10 — 20% EtOAc em hexano) para gerar 1,76 mg (52%) de 10· 2 como um po branco. MS: 3 84, 2 (M+H+).

Etapa 2. Ester metilico de acido 2 - (lH-Benzoimidazol-2-il)- 3-ciclohexil-lH-indol-6-carboxiIico (10.3)

Um f rasco de reagao foi carregado com 100 mg (0,26 mmol) 10.2, 64 mg (0,33 mmol, 1,25 eq) 2-bromobenzimidazol e 15 mg (O, 013 mmol, O, 05 eq) Pd (PPh3) 4. A esse foi adicionado 4 mL de dioxano e 1 mL de NaHCO3 (sat. , aq.) . A mistura de rea?ao foi desgaseificada e purificada com Argonio (2x), e entao levemente aquecida a 90°C por 4 h. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.2. A mistura de reagao foi deixada para resf riar ate a temperatura ambiente e entao concentrada.〇 ester metilico desejado foi precipitado por adigao de H2O fria e coletado por centri fuga. 10· 3 foi seco sob vacuo e usado sem purificagao adicional. MS: 374,1 (M+H+). Etapa 3. Sxntese de Composto 225

Um f rasco de reagao foi carregado com 97 mg (0,26 mmol) 10.3 e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (31 mg, 0,78 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a

mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos. 1,3-diiodopropano (37 μΐϋ, 0,33 mmol, 1,25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de foi

deixada em agitagao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.3 depois de 1 h. A mistura de reagao foi despejada em um frasco de 50 mL e concentrada.〇 ester metilico foi isolado por adigao de H2O f ria para induzir precipita^ao. Os solidos resultantes foram entao coletados por centrifuga e dissolvidos com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq.). A mistura de reaqao foi deixada em agitagao a 50°C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 0,5 mL de HCl (2 M, aq. ) e concentrada.〇 resίduo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 19 mg (16%)

de composto 225 como um ρό branco. MS: 400,2 (M+H+ )；1H RMN (DMS0-d6)： δ 8 ,32 (s ,1H), 8 , 02 (d, J = 8,7, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H) , 7, 71 (dd, J = 8, 7, 1, 2, 1H), 7,48 -7,37 (m, 2H), 4,41-4,39 (m, 4H) , 3 ,49-3,45 (m, 1H) , 2 ,12-1, 41 (m ,12H).

Exemplo 2

Sintese de Composto 22 6

Um f rasco de rea?ao foi carregado com 97 mg (0,26 mmol) 10.3 e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (31 mg, 0,78 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos. 1, 4-diiodobutano (43 μΐι, 0, 33 mmol, 1, 25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi deixada em agitagao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.3 depois de 4 horas durante cujo tempo foi feita a adigao de porgoes de NaH e 1,4-diiodobutano. A mistura de reagao f〇i despe j ada em um frasco de 50 mL e concentrada.〇 ester metiIico foi isolado por adigao de H2O fria para induzir precipitagao. Os solidos resultantes foram entao coletados por centrifuga e dissolvidos com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq.). A mistura de reagao foi deixada em agitagao a 500C e foi monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 0,5 mL de HCl (2 M, aq. ) e concentrada.〇 re si duo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 20 mg (19%) de composto 226 c〇m〇 um po branco. MS: 414,2 (M+H+) / 1H RMN (DMS0-d6) : δ 8,21 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6, 1H) , 7,89 (d, J = 7,1, 1H) , 7,86 (d, J = 8,0, 1H), I175 (d, J = 8,6, IH), 7,52-7,43 (m, 2H) , 4,69-4, 65 (m, 2H) , 3,67-3,49 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,16-1,22 (m, 14H)· Exemplo 3

Sintese de Composto 227

Etapa 1· Ester metiIico de acido 3-Ciclohexil-IH,1' H- [2,2']biindolil-6-carboxilico (11.2)

Um frasco de reagao de microondas foi carregado com 100 mg (0,30 mmol) 10.1, 97 mg (0,37 mmol, 1,25 eq) acido l-Boc-indol-2-boronico e 17 mg (O,015 mmol, 0,05 eq) Pd (PPh3) 4. A isso foi adici〇riad〇 4 mL de dioxano e 1 mL de K3PO4 (1 M, aq. ) . Um frasco de reagao foi selado, e subsequentemente desgaseificado e purificado com Argdnio (Ix). A mistura de reagao foi entao aquecida por microondas a 120°C por 10 minutos. Analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10·1. A mistura de reagao foi deixada para res friar ate a temperatura ambient e, foi transf erida para um f rasco de 50 mL e concentrada. 〇 residuo resultante foi dissolvido com 4 mL de TFA e deixado em agitagao em temperatura ambiente. Depois de 3 0 min, analise por HPLC mostrou desprotegao completa. A mistura de reaqao foi entao concentrada. O ester metilico desejado foi precipitado por adigao de H2O f ria e coletado por centrifuga. Composto 11.2 foi seco sob vacuo e usado sem purificagao adicional. MS: 373,1 (M+H+). Etapa 2. Sintese de composto 227 Um f rasco de reagao foi carregado com 111 mg (0,30

mmol) 11·2 e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (36 mg, O,89 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos. 1,3-diiodopropano (43 μΒ, 0,37 mmol, 1, 25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi mantida em agitagao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 11.2 depois de 70 minutos. Naquele momento, 1 mL de NaOH (2 M, aq, ) foi adicionado. A mistura foi aquecida com agita?ao a 80°C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 1 mL de HCl (2 M7 aq. ) e concentrada. 〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 11 mg (9%) 227 como um po quase branco. MS: 399,1 (M+H+) ； 1H RMN (DMS0-d6): δ 12,7 (br S, 1H), 8,22 (d, J = 1,2, 1H), It 92 (d, J = 8,7, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,26 (td' J = 8'1' 1,2, 1H) , 7,15 (t, J = 7,8, 1H) , 6,76 (S, 1H) , 4,28-4,23 (m, 4H) , 3,14-2,93 (m, 1H) , 2,43-1,28 (m, 12H).

Exemplo 4 Sintese de Composto 228

Um f rasco de reagao foi carregado com 111 mg (0,30 mmol) 11.2 e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (36 mg, 0,89 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos. 1,4 -diiodobutano (49 pL, 0,3 7 mmol, 1, 25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi mantida em agitagao a 35°C. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 11.2 depois de 125 minutos . Naquele momento, 1 mL de NaOH (2 M, aq.) foi adicionado. A mistura foi aquecida com agitagao a 80°C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi concentrada por speed-vacuum. 〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidif icado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 31 mg (25%) do composto 228 como um po quase branco. MS: 413, 2 (M+H+) / 1H RMN (DMS〇-d6): δ 12,7 (br S, 1H) , 8,13 (d, J = 0,9, 1H) , 7,94 (d, J = 8,3, 1H) , 7,72 (d, J 二 8,3, 2H) , 7, 60 (d, J = 8,0, 1H) , 7,28 (td, J = 8,3, 1,2, 1H) , 7,16 (t, J = 7,7, 1H) , 6,70 (S, 1H) , 4,57-4,53 (m, 2H) , 3,41-3,31 (m, 2H) , 2,93-2,90 (m, 1H) , 2,13-1,25 (m, 14H). Exemplo 5

Sintese de Composto 22 9

Um f rasco de reagao foi carregado com 110 mg (0,30

mmol) 11.2 e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (35 mg, O,89 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos. 1,4-diiodopentano (55 μΒ, 0, 37 mmol, 1, 25 eq)

foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi 10

20

25

deixada em agitagao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 11.2 depois de 7 0 minutos. Naquele momento, 1 mL de NaOH (2 M, aq. ) foi adicionado. A mistura foi aquecida com agitagao a 800C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi concentrada por rotovap.〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidif icado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 13 mg (10%) de composto 229 como um ρό quase branco. MS: 427,2 (M+H+) ； 1H RMN (DMS0-d6) : δ 12,7 (br S, 1H) , 8,09 (d, J = 0,9, 1H) , 7,90 (d, J = 8,4, 1H) , 7,74-7,70 (m, 2H), 7, 57 (d, J = 8,1, 1H), 7,27 (td, J = 8,4, 1,4, 1H) , 7,16 (t, J = 6,9, 1H) , 6,69 (S, 1H) , 4,42-4,36 (m, 2H) , 3 , 47- 2,93 (m, 2H) , 2,77-2,68 (m, 1H) , 1,88-1,23 (m, 16H).

Esquema

0¾^

HOt N

12.2

12.:

Exemplo 6

Sintese de Composto 230

Etapa 1. Ester metilico de acido 4'-Benziloxi-3-ciclohexil

30

ΙΗ,Ι'Η-[2,2']biindolil-6-carboxilico (12.2a) Um frasco de reagao de microondas foi carregado com 150 mg (0,45 mmol) 10·1, 213 mg (0,58 mmol, 1,3 eq) acido l-Boc-4-benziloxiindol-2-boronico e 26 mg (0,022 mmol, 0,05 eq) Pd (PPh3) 4. A isso foi adicionado 6 mL de dioxano e 1, 5 mL de K3PO4 (1 M, aq. ) . Um frasco de reagao foi selado, e subseqiientemente desgaseificado e purificado com Argonio (lx) . A mistura de reagao foi entao aquecida por microondas a 80°C por 10 minutos. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.1. A mistura de reagao foi deixada para resfriar ate a temperatura ambiente e concentrada por speed-vacuum. 〇 residuo resultante foi

dissolvido com 2 mL de temperatura ambiente ate HPLC. A mistura de reagao vacuo. Composto 12.2a foi MS: 479,1 (M+H+).

TFA e deixado em agitagao em estar completo por analise de foi entao concentrada e seca sob usado sem purificagao adicional.

Etapa 2. Sintese de composto 230

Um f rasco de reagao foi carregado com 107 mg (0,22 mmol) 12.2a e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (27 mg, 0,6 7 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos. 1,4-diiodobutano (37 pL·, O, 28 mmol, 1,25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi deixada em agitagao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 12·2a depois de 60 minutos. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester metilico foi precipitado com H2O. Os solidos foram coletados por centrifuga e dissolvidos com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq. ) . A mistura foi entao

aquecida com agitagao a 800C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 0,5 mL de HCl (2 M, aq.) e concentrada. O residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 12 mg (10%) de composto 230 como um po quase branco. MS: 519,2 (M+H+) ； 1H RMN (DMS〇-d6): δ 12,7 (br S, 1H) , 8,12

(S, 1H) 7, 93 (d, J = 8 ,6 ,1H), 7 ,71 (dd, J = 8,4, 1,4 1H), 7, 57- -7, 54 (m, 2H), 7, 46 -7,33 (m, 3H), 7 , 22 -7,15 (m 2H), 6, 76 (dd, J = 6,6, 2, O, 1H), 6,68 (s, 1H), 5, 33 (S 2H), 4, 59- -4,46 (m, 2H), 3, 43 -3,32 (m, 2H), 2 , 89 -2,77 (m

1H), 2,13-1,27 (m, 14H). Exemplo 7

Sintese de Composto 231

Etapa 1. Ester metilico de acido 5'-Benziloxi-3-ciclohexil- 1H,1'H-[2,2']biindolil-6-carboxilico (12.2b)

Um frasco de reagao de microondas foi carregado com 100 mg (0,30 mmol) 10.1, 120 mg (0,33 mmol, 1,3 eq) acido l-Boc-5-benziloxiindol-2-boronico e 17 mg (0,015 mmol, 0,05 eq) Pd (PPh3) 4. A isso foi adici〇nad〇 4 mL de dioxano e 0,8 mL de K3PO4 (1 M, aq. ) . Um frasco de reagao foi selado, e subsequentemente desgaseificado e purificado com Argonio (Ix). A mistura de reagao foi entao aquecida por microondas a 70°C por 15 minutos. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.1. Um frasco de reagao foi entao novamente selado e aquecido por microondas a 160°C para clivar ο grupo Boc. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester metilico desejado foi precipitado com H2O. Os solidos foram coletados por centrifuga e secos sob vacuo. 12.2b foi usado sem purificagao adicional. MS: 479,1 (M+H+). Etapa 2· Sintese de composto 231

Um f rasco de reagao f oi carregado com 142 mg (0,30 mmol) 12.2b e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (36 mg, 0,8 9 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao a temperatura ambiente por minutos. 1,4-diiodobutano (49 μΒ, 0, 37 mmol, 1, 25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi deixada em agita?ao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 12.2b depois de 8 0 minutos. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester metίlic〇 foi precipitado com H2O. Os solidos f oram coletado por centrifuga e dissolvidos com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq. ) . A mistura foi entao aquecida com agitagao a 8〇0C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com O, 5 mL de HCl (2 M, aq. ) e concentrada.〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 20 mg (17%) composto 231 como um po amarelo. MS ： 519, 2 (M+H+) ； 1H RMN (DMS0-d6) : δ 12,7 (br s, 1H) , 8,12 (S, 1H) , 7, 93 (d, J = 8,3, 1H) , 7, 71 (d, J = 8,3, 1H) , 7, 53- 7,30 (m, 7H) , 7,01 (dd, J = 8,9, 2,3, IH), Gf 59 (s, IH), 5,19 (s, 2H) , 4,52 (td, J = 14,9, 6,3, 2H) , 3,5-3,3 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,12-1,27 (m, 14H). Exemplo 8

Sintese de Composto 232

Etapa 1. Ester metilico de acido 6'-Benziloxi-3-ciclohexil- 1H,l'H-[2,2']biindolil-6-carboxilico (12.2c)

Um frasco de reagao de microondas foi carregado com

150 mg (0.45 mmol) 10.1, 213 mg (0,58 mmol, 1,3 eq) acido 1-Boc-6-benziloxiindol-2-boronico e 26 mg ( O ,022 mmol, O ,05 eq) Pd (PPh3) 4. A isso foi adicionado 6 mL de dioxano e 1,5 mL de K3PO4 (1 M, aq.).〇 frasco de reagao foi selado, e nd subseqiientemente desgaseif icado e purif icado com Argonio (Ix). A mistura de reagao foi entao aquecida por microondas a 80°C por 10 minutos. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.1. A mistura de reagao foi deixada para resfriar ate a temperatura ambiente e concentrada por speed-vacuum. 〇 residuo resultante foi dissolvido com 2 mL de TFA e deixado em agitagao em temperatura ambiente ate estar completo por analise de HPLC. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester metίIico desejado foi precipitado co H2O. Os solidos foram coletados por centrlfuga e lavados com mais H2O (2x) . O composto 12. 2c foi seco sob vacuo e usado sem purif icagao adicional. MS: 479,1 (M+H+). Etapa 2. Sintese de composto 232

Um f rasco de reagao foi carregado com 107 mg (0,22 mmol) 12.2c e dissolvido com 10 mL de DMF. NaH (27 mg, O, 67 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por minutos . 1, 4-diiodobutano (37 μΒ, O , 28 mmol, 1, 25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi deixada em agitagao em temperatura ambiente ate que as analises de HPLC e LC-MS confirmassem consumo completo de 12.2c. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester metilico foi precipitado com H2O. Os solidos foram coletados por centrifuga e dissolvidos com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq.). A mistura foi entao

aquecida com agitagao a 800C e monitorada por analise de 10

15

HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 0,5 mL de HCl (2 M, aq.) e concentrada.〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 10 mg (9%) de composto 232 as um ρό quase branco. 1H RMN (DMSO-d6) : δ 12,7 (br s, 1H) , 8,11 (d, J = 0,9, 1H), 7,92 (d, J = 8,6, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,3, 1,4, 1H) , 7, 60- 7,37 (m, 6H) , 7,26 (d, J = 2,0, 1H) , 6,89 (dd, J = 8,6, 2,0, 1H) , 6, 61 (s, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 4,58-4,44 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 2H) , 2,89 (m, 1H) , 2,13-1,33 (m, 14H). Esquema 13

OMe

HO

OMe

13.2

13.3 (R = Me)

13.4 (R= H)

Exemplo 9 Sintese de Composto 233

Etapa 1. Ester metilico de acido 3-Ciclohexil- 5'-metoxi- ΙΗ,Ι'Η-[2,2']biindolil-6-carboxilico (13.2a)

Um frasco de reagao de microondas foi carregado com 250 mg (0,74 mmol) 10.1, 646 mg (2,22 mmol, 3 eq) acido 1-

Boc-5-metoxiindol-2-boronico e 43 mg (0,04 mmol, 0,05 eq) Pd (PPh3) 4. A isso foi adicionado 10 mL de dioxano e 2,5 mL de K3PO4 (1 Μ, aq.). 〇 frasco de reagao foi selado, e subsequentemente desgaseificado e purificado com Argonio (Ix). A mistura de reagao foi entao aquecida por microondas a 60°C por 40 minutos. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10·1. Um frasco de reagao foi entao novamente selado e aquecido por microondas a 1600C por 10 minutos para clivar 〇 grupo Boc. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester metiIico desejado foi precipitado com H2O. Os solidos foram coletados por centrifuga e secos sob vacuo. Composto 13.2a foi usado sem purificagao adicional. MS: 403,2 (M+H+). Etapa 2· Sintese de composto 233

Etapa 2a: Um f rasco de reagao foi carregado com 298 mg (0,74 mmol) 13. 2a e dissolvido com 3O mL de DMF. NaH (89 mg, 2,22 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao a temperatura ambiente por 15 minutos. 1,4-diiodobutano (122 μϋι, 0,925 mmol, 1,25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi mantida em agitagao em temperatura ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 13·2a depois de 2,5 horas, durante cuj〇 tempo foram adicionados mais O,5 eq de NaH e 1,4-diiodobutano· A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester met!Iico foi precipitado com H2O. Os solidos foram coletado por centrifuga e divididos em 2 porgoes. Etapa 2b ： Uma porgao da etapa 2a foi dissolvida com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq.). A mistura foi entao aquecida com agitagao a 8O0C e monitorada por analise de HPLC· Quando

completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 0, 5 mL de HCl (2 Μ, aq.) e concentrada por speed-vacuum,〇 residuo bruto f oi dissolvido com DMF e acidif icado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 24 mg (15%) de composto 233 como um po amarelo. MS: 443,1 (M+H+) ； 1H RMN (DMS0-d6) : δ 12,7 (br s, 1H), 8,12 (s, 1H), If93 (d, J = 8,4, 1H), 7,71 (d, J = 8,1, 1H) , 7,50 (d, J = 8,7, 1H) , 7,22 (d, J = 2,3, 1H) , 6,92 (dd, J = 8,7, 2,3, IH), 6, 60 (S, 1H) , 4, 59-4,46 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 3,34-3,29 (m, 2H) , 2,93-2,77 (m, 1H) , 2,16- 1,27 (m, 14H). Exemplo 10

Sintese de Composto 234

Apos a Etapa 2a da preparagao do composto 233, a segunda porgao da etapa 2a foi dissolvida com 5 mL de CH2Cl2 e 1,8 mL de BBr3 (1 M, CH2Cl2) foi cuidadosamente adicionada via seringa. A mistura foi entao deixada em agitagao em temperatura ambiente de um dia para 〇 outro. A mistura de reagao foi entao despejada em 2 mL de HCl (2 M, aq) e concentrada. O residuo foi entao diluido com EtOAc e extraido duas vezes com NaOH (2 M, aq) . A fase aquosa combinada foi acidif icada com HCl (conc. , aq) e extraida com EtOAc. A fase organica foi entao lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidif icado com TFA. A solugao foi entao f iltrada e purif icada por HPLC de fase reversa para gerar 8 mg (5%) de composto 234 como um po quase branco · MS: 429,1 (M-fH) ； 1H RMN (DMS0-d6) : δ 12,68 (br S, 1H) , 8,88 (br s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 1, 91 (d, J = 8,4, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,4, 1,5, 1H), 7,38 (d, J = 8,7, 1H), 7,00 (d, J = 2,〇，

1H) , 6,78 (dd, J = 8,7, 2;0, 1H) , 6,49 (S, 1H) , 4,56-4,39 (m, 2H) , 3,41-3,29 (m, 2H) , 2,92-2,76 (m, 1H) , 2,14-1,10 (m, 14H). Exemplo 11

Sintese de Composto 235 Etapa 1. Ester metilico de acido 3-Ciclohexil-6'-metoxi- ΙΗ,ΙΉ- [2, 2' ]biindolil-6-carboxilico (13.2b)

Um frasco de reagao de microondas foi carregado com 250 mg (0,74 mmol) 10.1, 646 mg (2,22 mm〇l, 3 eq) acido 1— Boc- 6 -metoxiindol-2 -boronico e 43 mg (0,04 mmol, 0,05 eq) Pd (PPh3) 4. A isso f oi adicionado 10 mL de dioxano e 2,5 mL de K3PO4 (1 M, aq. ) . Um frasco de reagao foi selado, e subsequentemente desgaseificado e purificado com Argonio (Ix). A mistura de reagao foi entao aquecida por microondas a 60°C por 40 minutos. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 10.1. Um frasco de reagao f oi entao novamente selado e aquecido por microondas a 1600C por 10 minutos para clivar 〇 grupo Boc. A mistura de reagao foi entao concentrada e 〇 ester metilico desejado f oi precipitado com H2O. Os solidos foram coletados por centrifuga e secos sob vacuo. Composto 13.2b foi usado sem purificagao adicional. MS: 4 0 3,2 (M+H+). Etapa 2· Sintese de composto 235

Etapa 2a: Um f rasco de reagao foi carregado com 298 mg (0,74 mmol) 13.2b e dissolvido com 3O mL de DMF· NaH (89 mg, 2,22 mmol, 3 eq, 60% em oleo mineral) foi entao adicionado e a mistura foi deixada em agitagao em temperatura ambiente por 15 minutos. 1,4-diiodobutano (122 μΐϋ, 0, 925 mmol, 1,25 eq) foi entao adicionado via seringa e a mistura de reagao foi mantida em agitagao em temperatura

ambiente. As analises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo de 13.2b depois de 2,5 horas, durante cuj〇 tempo foram adicionados mais 0,5 eq de NaH e 1,4-diiodobutano. A mistura de reagao foi entao concentrada e ο ester met!Iico f oi precipitado com H2O. Os solidos foram coletados por centrifuga e divididos em 2 por?oes. Etapa 2b: Uma porgao da etapa 2a foi dissolvida com 3 mL de THF, 1 mL de MeOH e 1 mL de LiOH (1 M, aq.). A mistura foi entao aquecida com agitagao a 80°C e monitorada por analise de HPLC. Quando completa, a mistura de reagao foi neutralizada com 0, 5 mL de HCl (2 M, aq.) e concentrada por speed-vacuum.〇 residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidif icado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 28 mg (17%) de composto 235 como um po quase branco. MS: 443,1 (M+H) ; 1H RMN (DMS〇-d6): δ 12, 69 (br s, 1H), 8,11 (S, 1H), 7,92 (d, J = 8,7, 1H), 7,70 (d, J =8,4, 1H) , 7, 58 (d, J = 8,4, 1H) , 7,13 (S, 1H) , Gf81 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 6,61 (S, 1H), 4,52 (td, J = 14,5, 5,5, 2H) , 3,88 (S, 3H) , 3,40-3,33 (m, 2H) , 2,93-2,77 (m, 1H), 2,17-1,21 (m, 14H) · Exemplo 12

Sintese de Composto 236

Apos a Etapa 2a da preparagao de composto 235, a segunda porgao da etapa 2a foi dissolvida com 5 mL de CH2Cl2 e 1,8 mL de BBr3 (1 M, CH2Cl2) foi cuidadosamente adicionada via seringa. A mistura foi entao deixada em agitagao em temperatura ambiente de um dia para ο outro. A mistura de reagao foi entao despejada em 2 mL de HCl (2 M, aq) e concentrada.〇 residuo foi entao diluido com EtOAc e extraido duas vezes com NaOH (2 M7 aq) . A fase aquosa

combinada foi acidif icada com HCl (conc. , aq) e extraida com EtOAc. A f ase organica f oi entao lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O residuo bruto foi dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A solugao foi entao filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 8 mg (5%) de compos to 236 como um po quase branco. MS: 4 2 9,1 (M+H+) / 1H RMN (DMS0-d6) : δ 12, 67 (br s, 1H), 9,24 (br s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , I190 (d, J = 8,6, 1H) , I1 69 (dd, J = 8,4, 1,2, 1H) , 7,48 (d, J = 8,4, 1H) , β, 84 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 6,54 (S, 1H), 4,53-4,30 (m, 4H)· 2,76 (m, 1H), 2,15-1,2 6 (m, 14H). Esquema 14

15

14.3

14.1

14.2

20

0Λ

14.4

VeO<X：

M-N

14.5

25

MctO

14.6

MeO'

14.；

30

Composto 237 Exemplo 13

Sintese de Composto 237

Etapa 1. 6-Bromo-5-nitro-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)- quinolina (14.2)

6-Bromo-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolina 14 · 1

(2,5 g, 7,83 mmol) foi dissolvida em H2SO4 concentrado (50 mL) e 90% acido nitrico (2 mL) foi adicionado em got as a 0oC. Depois da adigao, a mistura foi agitada em O0C por 10 minutos e em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi despe j ada em agua gelada (300 mL) E extraida com CH2Cl2- MeOH (8 ： 1) (100 mL X 5) . A fase organica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado (100 mL X 2), agua (50 mL X 2) e seca sobre Na2SO4 anidro. Apos evaporagao do solvente, 14 .2

foi obtido (2, ,33 g, 82%) ,MS (M+H+) : 363, 9, 364 , 9, 365,9, 1H RMN (CDCl3) δ 8 ,05 (1H ,d, J=7, 7 Hz) , 8, 02 (1H, ,d, J=7 , 5 Hz), 7,87 (1H, d, J=9 ,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz) ,2,78 (3H, S), 2,74 (3H, S) .〇 produto foi usado na proxima etapa

reagao sem purificagao adicional.

Etapa 2 · Ester metxlico de acido 3-Ciclohexil-2 -[2-(2,4- dimetil-tiazol-5-il)-5-nitro-quinolin-6-ilplH-indol-6- carboxilico (14·4)

Uma mistura de composto 14 · 2 (0,25 g, O,685 mmol) · ester metiIico de acido 3-ciclohexil-2- (5,5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -IH-indol-6-carboxiIico 14.3 (O ,253 g, O, 685 mmol) e Pd (PPh3) 4 (63 mg, O, 0548 mmol) em MeOH na presenga de NaHCO3 aquoso saturado (2,25 ml) foi agitada a ISO0C sob argonio e sob irradiagao de microondas por 10 minutos. Depois da evaporagao do solvente, ο residuo foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com CH2Cl2-MeOH (28:1) para gerar 14,4 (0,28 g, 76%) . MS (M+H+): 541,2.

Etapa 3. Ester metilico de acido 2- [5-Amino-2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)-quinolin-6-il]-3-ciclohexil-lH-indol-6- carboxiIico (14.5)

Composto 14.4 (0,28 g) foi dissolvido em MeOH-EtOAc

(1:2) (15 mL) e agitado sobre 10% Pd/C (0,1 g) sob 40 psi (275,7 9 KPa) de H2 em temperatura ambiente por 2 horas. Depois da filtragao atraves de celite, ο filtrado foi evaporado para gerar 14.5 em um rendimento quantitative. MS (M+H+) : 511, 2 .

Etapa 4. Ester metilico de acido 2-[5-(2-Cloro- acetilamino)-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6 -il] -3- ciclohexil-lH-indol-6-carboxilico (14·6)

A uma mistura de 14.5 (0,264 g, 0, 517 mmol) e AcONa (46,7 mg, 0,568 mmol) em THF anidro (15 mL) na presenga de AcOH (32,6 μΐϋ, 0,568 mmol) foi adicionado cloroacetil cloreto (45,3 μΕ, 0,568 mmol) . A mistura de reagao foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Foi adicionado NaHCO3 saturad aquoso (50 mL) e a mistura foi extraida com EtOAc (80 mL X 2). A fase organica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) e agua (50 mL) , e seca sobre Na2SO4 anidro. Depois da evaporagao do solvente, ο composto 14.6 foi obtido (0,293 g, 97%) . MS (M+H+) : 587.2. Esse composto foi usado diretamente na proxima etapa reagao sem purificagao adicional.

Etapa 5. Sxntese de composto 14.7

A uma solugao de 14.6 (0,293 g, 0,499 mmol) e DMF anidro (5 mL) foi adicionado NaH (26,3 mg, 1,1 mmol) a O0C sob argonio. A mistura foi agitada a O0C por 20 minutos e em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi entao despejada em agua gelada (50 mL) . Os precipitados foram coletados por centrifuga e lavados com agua e secos para gerar composto 14.7 (0,275 g, 99%). MS (M+H+) ： 551,2. Etapa 6. Sintese de composto 237 Composto 14.7 (48 mg) foi dissolvido em MeOH-THF (1:1)

(1,5 mL) e 2 M LiOH (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi neutralizada com 2 N HCl ate ο pH 7. Depois da evaporagao do solvente, ο residuo foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar ο composto 237 (26 mg, 56%)· MS (M+H+): 537,2. 1H RMN (DMS0-d6): δ 10,69 (1H, S), 8,70 (1H; d, J=9,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,00-7,95 (3H, m), 7,84 (1H, d, J=9, 0 Hz) , 7, 69 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 5,15 (1H, d, J=14 , 7 Hz) , 4, 61 (1H, d, J=14, 4 Hz) , 2,95 (1H, m) , 2,74 (3H; S), 2,68 (3H, S), 2,11-1,16 (10H, m). Exemplos Biologicos

Exemplo Biologico 1. Atividade Anti-Hepatite C

Os compostos podem exibir atividade anti-hepatite C por inibigao de HCV polimerase, por inibigao de outras enzimas necessarias no ciclo de replicagao, ou por outras vias. Intimeros ensaios foram publicados para avaliar essas atividades. Um metodo geral que avalia ο aumento grosseiro do virus HCV em cultura e revelado em Patente U.S. No. 5.738.985 para Miles e cols. Ensaios in vitro foram relatados em Ferrari e cols . Jnl. of Vir. , 73：1.649-1.654 , 1999； Ishii e cols., Hepatology, 29:1.227-1.235, 19 9 9 ; Lohmann e cols ., Jnl of Bio. Chew., 274 ： 10.807-10.815, 1999； e Yamashita e cols., Jnl. of Bio. Chem. , 273：15.479- .486, 1998.

WO 97/12033, depositado em 27 de setembro de 1996, por Emory University, que lista C. Hagedorn e A. Reinoldus como inventores, que reivindica prioridade para Pedido de Patente Provisoria United States No. de serie 60/004.383, depositado em setembro de 1995, descreve um ensaio de HCV polimerase que pode ser usado para avaliar a atividade dos compostos aqui descritos. Outro ensaio de HCV polimerase foi relatado por Bartholomeusz, e cols. , Hepatitis C Virus (HCV) RNA polimerase assay using cloned HCV non-structural proteins； Antiviral Therapy 1996：1(Supp 4) 18-24. Varreduras que medem as redugoes na atividade de

quinase de medicamentos para HCV sao reveladas em Patente U.S. No. 6.030.785, para Katze e cols. , Patente U.S. No. 6 .228 .576, Delvecchio, e Patente U.S. No. 5.759.795 para Jubin e cols. Varreduras que medem a atividade inibidora da protease de medicamento proposto para HCV sao reveladas na Patente U.S. No. 5.861.267 para Su e cols. , Patente U.S. No. 5.739.002 para De Francesco e cols., e Patente U.S. No. 5.597.691 para Houghton e cols. Exemplo Biologico 2. Ensaio de replicon Uma linha de celulas, ET (Huh-Iucubineo-ET) foi usada

para rastreamento de compostos para inibigao da RNA polimerase dependente de RNA de HCV. A linhagem de celulas ET foi estavelmente transfectada com transcrigoes de RNA que abrigam I389luc-ubi-neo/NS3-3' /ET； replicon com luciferase de vagalume-proteina de fusao de ubiquitina- neomicina fosfotransferase e poliprotexna NS3-5B dirigida por EMCV- IRES contendo as mutagoes adaptativas da cultura de celulas (E1202G； T12801; K1846T) (Krieger e cols., 2001 e nao publicado) . As celulas ET cresceram em DMEM, suplementado com 10% de soro fetal de bezerro, 2 mM Glutamina, Penicilina (100 工U/mL)/estreptomicina (100 pg/mL·) , 1 χ aminoacidos nao essenciais, e 250 pg/mL G418 (uGeneticina"). Os reagentes foram todos disponiveis por Life Technologies (Bethesda, MD) . As celulas foram plaqueadas em 0,5-1,0 χ IO4 celulas/cavidade nas placas de 96 cavidades e incubadas por 24 horas antes da adigao do composto de teste. Os compostos foram adicionados as celulas para atingir uma concentragao final de 0,1 nM a 50 μΜ e uma concentragao final de DMSO de 0,5%. A atividade de luciferase foi medida 48-72 horas depois por adigao de um tampao de Iise e ο substrato (niimero de catalogo tampao Glo-Iise E2661 e sistema luciferase Bright-Glo E2620 Promega, Madison, WI) . As celulas nao devem ser muito conf luerites durante ο ensaio. A inibigao percentual da replicagao f oi colocada em grafico em relagao a nenhum controle de composto. Sob a mesma condigao, a citotoxicidade dos compostos foi determinada com ο uso de reagente de proliferagao celular, WST-I(Roche, Germany). Os compostos que mostram potentes atividades antivirais, mas nenhuma citotoxicidade significativa foram escolhidos para determinar a EC50 e TC50, a concentragao eficaz e concentragao toxica em que 50% da inibigao maxima e observada. Para essas determinagoes, uma diluiqao de 10 - pontos, 2-vezes em serie para cada composto foi usada, 〇 que abrange uma faixa de concentragao de 1.000 vezes. Os valores de EC50 e TC50 foram calculados por ajuste do % de inibigao em cada concentragao a seguinte equagao： % inibigao = 100%/[ (IC50/[I] ) b +1] em que b e ο coeficiente de Hill.

30

Em alguns aspectos,〇s compostos de Formula (A) terao uma EC5O igual ou menor que 50 μΜ quancio testados de acordo com 〇 ensaio do Exemplo 2. Em outros aspectos a EC5O έ igual ou menor que 10 μΜ. Ainda em outros aspectos a EC50 e igual ou menor que 5 μΜ.

Quando testado a 25 μΜ, compostos 225-237 tem 〇s

seguintes valores de % de inibigao na Tabela abaixo：

Composto # % de inibigao 225 7 226 23 227 94 228 97 229 86 230 75 231 96 232 91 233 96 234 99 235 99 236 100 237 100

Exemplo Biologico 3. Clonagem e expressao de HCV-NS5b recombinante

A seqiiencia codificadora da proteina NS5b e clonada por PCR de pFKI3891uc/NS3-3'/ET como descrito por Lohmann, V. , e cols. (1999) Science 285, 110-113 usando os iniciad〇:res mostrados na pagina 266 de WO 2005/012288 .

〇 fragmento clonado e desprovido dos residuos de 21 aminoacidos de terminal C.〇 fragmento clonado e inserido em um plasmideo de expressao 工PTG-indutivel (isopropil-(3 - D-tiogalactopiranosideo) que fornece um tag de epitopo (His)6 no terminal carboxi da proteina.

A enzima recombinante e expressa em celulas XL-I e apos indugao da expressao, a proteina e purificada com 〇 uso de cromatografia de afinidade em uma coluna de niquel- NTA (acido nitriloacetico). A condigao de estocagem e 10 mM Tris-HCl pH 7,5, 50 mM NaCl, 0,1 mM EDTA (acido etilenodiaminatetraacetico), 1 mM DTT (ditiotreotol), 20% glicerol a -20°C.

Exemplo Biologico 4. Ensaio de Enzima HCV-NS5b

A atividade da polimerase e avaliada por medigao da

incorporagao de UTP radiomarcado em um produto de RNA usando um modelo biotinilado, heteropolimerico, que inclui uma porgao do genoma do HCV. Tipicamente, a mistura do ensaio (50 μΕ) contem 10 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 unidade/mL RNAs in, 1 mM DTT, 10 μΜ cada de NTP (nucleosideo trifosfato) , incluindo [3H] -UTP (uridina trifosfato) , e 10 ng/pL de modelo heteropolimerico. Os compostos de teste sao inicialmente dissolvidos em 100% DMSO e tambem diluidos em tampao aquoso contendo 5% DMSO. Tipicamente,〇s compostos sao testados em concentragoes entre InMe 100 μΜ. As reagoes sao iniciadas com a adigao de enzima e deixadas para continuar a 37°C por 2 horas. As reagoes sao extintas com 8 pL de 100 mM EDTA e as misturas de reagao (30 μΒ) sao transferidas para placas de microtitulo de proximidade de cintilagao revestida com estreptavidina (FlashPlates) e incubadas a 4 0C de um dia para ο outro. A incorporagao de radioatividade e determinada por contagem de cintilagao. EXEMPLOS DE FORMULAgAO

As seguintes sao formulagoes farmaceuticas representativas que contem um composto de formula (A),

Exemplo de Formulagao 1 Formula^ao em comprimido

Os ingredientes a seguir sao misturados intimamente e compressos em comprimidos com marca de divisao iinica.

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto dessa invengao 400 Amido de miIho 50 Croscarmelose sodica 25 Lactose 120 Estearato de magnesio 5 Exemplo de Formula9ao : I Formula^ao em capsula Os ingredientes a seguir sao misturados intimamente e carregados em uma capsula de c jelatina de casca dura . Ingrediente Quantidade por capsula, mg Composto dessa invengao 200 Lactose, seca por spray 148 Estearato de magnesio 2

Exemplo de Formula^ao 3 Formula9ao em suspensao

Os ingredientes a seguir sao misturados para formar uma suspensao para administragao oral.

Ingrediente Quantidade Composto dessa invengao 1,0 g Acido fumarico 0,5 g Cloreto de Sodio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0 , 05 g Agticar granulado 25, O g Sorbitol (70% solugao) 13,0 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g flavorizante 0,035 mL colorante 0,5 mg agua destilada q.s. a 100 mL

Exemplo de Formulagao 4： Formula<jao injetavel

Os ingredientes a seguir sao misturados para f ormar uma formulagao injetavel.

Ingrediente Quantidade Composto dessa invengao 0,2 mg-2 0 mg solugao tampao de acetato de sodio, 0,4 M 2 , 0 mL HCl (IN) OU NaOH (1 N) q：s. a pH adequado agua (destilada, esteril) q.s. a 20 mL

Exemplo de formulagao 5:

Formulacpao de supositorio

Um supositorio de peso total 2,5 g e preparado por mistura do composto da invengao com Witepsol® H-15 (triglicerideos de acido graxo vegetal saturado； Riches — Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composigao：

Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenqao 500 mg Witepsol® H-15 equilibrio

Claims

1. Composto, tautomero 〇u estereoisomero caracterizado pelo f ato de ser da Formula (A) 〇u sais farmaceuticamente aceitaveis desse： <formula>formula see original document page 153</formula> em que： anel H e anel I sao independent emente um aril opcionalmente substituido de 6 membros ou um heteroaril opcionalmente substituido de 5 ou 6 membros que tem um, dois ou tres heteroatomos de anel independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NH, N-oxido,〇 ou S; T e Ci a C5 alquileno em que um ou dois grupos -CH2- sao opcionalmente substituidos com -NRc-, -S-, ou -O- e opcionalmente dois grupos -CH2- juntos formam uma ligagao dupla desde que T nao contenha um grupo -0-0-, -S-O- ou -S- S-; Q e selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituido, cicloalquenil, cicloalquenil substituido, heterociclico, heterociclico substituido ‘ aril, aril substituido, heteroaril, e heteroaril substituido； e um de D ou E e C-Ra e 〇 outro de D ou E e S ； ou D e CH e E e - CH=CH de modo que Z, D, Eeos atomos ao qual eles sao anexados juntos formam um anel fundido de 6 membros com ο restante da molecula： Ζ, Ra e independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, e alquil substituido； Rb e selecionado do grupo que consiste em halo, acil, acilamino, alquil, alquil substituido, carboxi ester, hidroxi, e =0; η e O, 1, ou 2; Z e selecionado do grupo que consiste em (a) carboxi e carboxi ester； (b) -C(X4)NR8R9, em que X4 e =〇，=NH, ou =N-alquil, R8 e R9 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, alquil substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico e heterociclico substituido ou, alternativamente, R8 e R9 junto com 〇 atomo de nitrogenio pendente a eles, formam um heterociclico, um heterociclico substituido, um heteroaril ou um grupo de anel heteroaril substituido； (c) -C (X3) NR21S (0) 2R4 , em que X3 e selecionado de =0, =NR24, e =S, em que R24 e hidrogenio, alquil, ou alquil substituido； R4 e selecionado de alquil, alquil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico, heterociclico substituido, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 sao independentemente hidrogenio, alquil, alquil substituido, cicloalquil, ou cicloalquil substituido； ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os atomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterociclico opcionalmente substituxdo； (d) -C(X2) -N (R3)CR2R2'0(=0)^, em que X2 e selecionado de =0, =S, e =NR11, em que R11 e hidrogenio ou alquil, R1 e selecionado de -OR' e -NR8R9 em que R7 e selecionado de hidrogenio, alquil, alquil substituxdo, alquenil, alquenil substituldo, alquinil, alquinil substituxdo, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico e heterociclico substituido； R8 e R9 sao como acima definido； R2 e R2' sao independent emente selecionados de hidrogenio, alquil, alquil substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, aril, aril substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico e heterociclico substituido； ou, al ternat ivamente, R2 e R2' como def inido sao unidos com ο atomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituido, heterociclico ou heterociclico substituido, ou, ainda al ternat ivamente, um de R2 ou R2 e hidrogenio, alquil ou alquil substituido, e ο outro e unido com ο atomo de carbono pendente a ele, com ο R7 e ο atomo de oxigenio pendente a ele ou R8 e ο atomo de nitrogenio pendente a ele para formar um grupo heterociclico ou heterociclico substituido； R3 e selecionado de hidrogenio e alquil ou, quando R2 and R2' nao sao unidos para formar um anel e quando R2 ou R2' e R7 ou R8 nao sao unidos para formar um grupo heterociclico ou heterociclico substituido, entao R3, junto com ο atomo de nitrogenio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2' para formar um grupo de anel heterociclico ou heterociclico substituxdo； (e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 sao definidos acima, e R25 e R27 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituxdo, aril, aril substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heteroaril e heteroaril substituido, ou R25 e R26 junto com ο atomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituido, heterociclico ou heterociclico substituido； e (f) um isostere de acido carboxilico em que ο referido isostere nao e como definido em (a)-(e).

2. Composto, tautomero ou estereoisomero, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado por ter a Formula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitaveis desses： (Rb)n (Rb)n (I) (") em que : Y e selecionado do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, alquil substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, halo, hidroxi, nitro, aril, heteroaril, aril substituido, e heteroaril substituido； JeK sao independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NH, CX, e N-oxido desde que JeK nao sejam CX ； W1, W2, W3, W4, W5, e W6 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em N, N-oxido, ou CX, desde que nao mais que um de J, K, e W1-W6 seja um N-oxido e desde que um de W4 ou W5 sej a C-Y； cada X e independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, alquil substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, halo, hidroxi e nitro； T e Ci a C5 alquileno em que um ou dois grupos -CH2- sao opcionalmente substituidos com -NRc-, -S—, ou -O- e opcionalmente dois grupos -CH2- juntos formam uma ligagao dupla desde que T nao contenha um grupo -O-O-, -S-O-, ou — S-S-； Q e selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituido, cicloalquenil, cicloalquenil substituido, heterociclico, heterociclico substituido, aril, aril substituido, heteroaril, e heteroaril substituido； e um de D ou E e C-Ra e ο outro de D ou E e S； ou D e CH e E e -CH=CH- de modo que Ζ, D, E e 〇s atomos aos qua is eles sao anexados juntos f ormam um anel fundi do de 6 membros com ο restante da molecula： <formula>formula see original document page 157</formula> Ra e Rc sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, e alquil substituido； Rb e selecionado do grupo que consiste em halo, acil, acilamino, alquil, alquil substituido, carboxi ^ster, hidroxi, e =0; η e 0, 1, ou 2； Z e selecionado do grupo que consiste em (a) carboxi e carboxi ester； (b) -C(X4)NR8R9, em que X4 e =〇，=NH, ou =N-alquil, R8 e R9 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, alquil substituldo, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterocxclico and heterociclico substituido ou, alternativamente, R8 e R9 junto com ο atomo de nitrogenio pendente a eles, formam um grupo de anel heterociclico, heterociclico substituido, heteroaril ou heteroaril substituido； (c) -C(X3)NR21S(O)2R4 , em que X3 e selecionado de =〇， =NR24, e =S, em que R24 e hidrogenio, alquil, ou alquil substituido； R4 e selecionado de alquil, alquil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico, heterociclico substituido, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 sao independentemente hidrogenio, alquil, alquil substituido, cicloalquil, ou cicloalquil substituido； ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os atomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterociclico opcionalmente substituido； (d) -C (X2) -N (R3) CR2R2'C (=0) R1, em que X2 e selecionado de =〇，=S, e =NR11, em que R11 e hidrogenio ou alquil, R1 e selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 e selecionado de hidrogenio, alquil, alquil substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, aril, aril substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico e heterocxclico substituido； R8 e R9 sao como acima definido； R2 e R2' sao independentemente selecionados de hidrogenio, alquil, alquil substituido, alquenil, alquenil substituido, alquinil, alquinil substituido, aril, aril substituido, cicloalquil, cicloalquil substituido, heteroaril, heteroaril substituido, heterociclico e heterociclico substituido； ou, al ternat ivaraente, R2 e R2' como def inido sao unidos com ο atomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituido, heterociclico ou heterociclico substituido, ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2 e hidrogenio, alquil ou alquil substituido, e ο outro e unido com ο atomo de carbono pendente a ele, com ο R7 e ο atomo de oxigenio pendente a ele ou R8 e ο atomo de nitrogenio pendente a ele para formar um grupo heterociclico ou heterociclico substituido; R3 e selecionado de hidrogenio e alquil ou, quando R2 e R2' nao sao unidos para formar um anel e quando R2 ou R2 e R7 ou R8 nao sao unidos para formar um grupo heterociclico ou heterociclico substituido, entao R3, junto com ο atomo de nitrogenio pendente a eles, pode ser ligado com um de R e R2' para formar um grupo de anel heterociclico ou heterocxclico substituido； (e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 sao definidos acima, e R25 e R27 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituido, aril, aril substituido, heterociclico, heterociclico substituido, heteroaril e heteroaril substituido, ou R25 e R26 junto com ο atomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituido, heterociclico ou heterocxclico substituido; e (f) um isostere de acido carboxilico em que ο referido isostere nao e como definido em (a)-(e).

3. Composto, de acordo com a reivindicagao 2, caracterizado pelo fato de que T e selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 160</formula>

4. Composto, de acordo caracterizado por ter a Formula com a reivindicagao (Ia) ou (工工a) 、(Rb), WrW2 (la) 'lla) em que W7 e selecionado do grupo que consiste em CH, CH2, NRc, e O； m e O, 1, ou 2 ； a linha represents uma ligagao unica quando W7 e N ou CH2 ou uma ligagao dupla quando W7 e CH; e Z, D, E, Q, Rb, Rc, n, J, K, W1, W2, W3, W4, W5, W6 e Y sao previamente definidos.

5. Composto, de acordo com a reivindicagao 4 caracterizado por ter a Formula (Ib) ou (lib) <formula>formula see original document page 160</formula> em que Ζ, Q, Rb, η, m, J, K, W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 e Y sao previamente definidos.

6. Composto, de acordo com a reivindicagao 4, caracterizado por ter a Formula (Ic) ou (lie) em que Z, Q, Rb, n, m, J, K, W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 e Y sao previamente definidos.

7. Composto, de acordo com a reivindicagao 4, caracterizado por ter a Formula (Id) ou (IId) (Id) Old) em que J e CX ou N, e Z, D, E, Q, Rb, n, m, W7, Y sao previamente definidos.

8. Composto, de acordo com a reivindicagao 7, caracterizado por ter a Formula (Ie) ou (lie) (Rb), em que J e CX ou N, and Z, Q, Rb, n, m, W7, Y sao previaraente definidos.

9. Composto, de acordo com a reivindicagao 7, caracterizado por ter a Formula (If) ou (IIf) <formula>formula see original document page 162</formula> em que J e CX ou previamente definidos.

10. Composto7 de caracterizado pelo fato

11. Composto, de caracterizado pelo fato N, and Z, Q, Rr (Hf) η, m, W7i Y sao acordo com a reivindicagao 2, de que J e CH. acordo com a reivindicagao 2, de que JeN.

12. Composto, tautomero ou estereoisomero, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado por ter a Formula (III) ou (工V) ou sais farmaceuticamente aceitaveis desses： <formula>formula see original document page 0</formula>em que： Y e selecionado do grupo que consiste em hidrogenio, alquil, alquil substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, halo, hidroxi, nitro, aril, heteroaril, aril substituido, e heteroaril substituido； JeK são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, NH, CX, e N-óxido desde que JeK não sejam CX; quando L é C, P é NH; Quando L é Ν, P é N ou CX e W7 é CH ou CH2; W3, W4, W5 e W6, são independentemente selecionados do grupo que consiste em N, N-óxido, ou CX, desde que não mais que um de J, K, e W3-W6 sejam um N-óxido e desde que um de W4 ou W5 seja C-Y; m é 0, 1, ou 2; a linha representa uma ligação única quando W7 é N ou CH2 ou uma ligação dupla quando W7 é CH; W7 é selecionado do grupo que consiste em CH, CH2 e NRc; cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, e nitro; Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; ou D é CH and E é -CH=CH- de modo que Z, D, E and os átomos ao qual eles são anexados juntos formam um anel fundido de 6 membros com o restante da molécula: Ra e Rc são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído; Rb é selecionado do grupo que consiste em halo, acil, acilamino, alquil, alquil substituído, carboxi éster, hidroxi, e =0; η é 0, 1, ou 2; e Z é selecionado do grupo que consiste em (a) carboxi e carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído ou, alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído; (c) -C(X3)NR21S(O)2R4 , em que X3 é selecionado de =0, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22, e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; (d) -C (X2) -N (R3) CR2R2 C (=0) R1, em que x2 é selecionado de =0, =S, and =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido; R2 e R2' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; ou, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído, ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2 é hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído; R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou, quando R e R2' não são unidos para formar um anel e quando R2 ou R2 e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou heterocíclico substituído; (e) -C(X2)-N(R3)CR25R25R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente a eles formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e (f) um isóstere de ácido carboxílico em que o referido isóstere não é como definido em (a)- (e) .

13. Composto, tautômero ou estereoisômero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ter a Fórmula (IVa) ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses: <formula>formula see original document page 166</formula> em que Z, Q, Rb, n, m, X, e Y são previamente definidos, a linha zz^ representa uma ligação única ou ligação dupla, PéNouCH, eoéO, 1, 2, ou 3.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que P é CH.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi, carboxi éster, isóstere de ácido carboxílico, -C(O)NR8R9, ou C(O)NHS(O)2R4, em que R8 e R9 são como definido na reivindicação 1 e R4 é alquil ou aril.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi, metil carboxilato, etil carboxilato, 6-(ácido β3-Ώ- glicurônico)éster, IH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4,5-dihidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il, N-2-ciano-etilamida, N-2-(lH- tetrazol-5-il)etilamida, metilsulfonilaminocarbonil, trifluormetilsulfonilamino-carbonil, ciclopropilsulfonilamino, ou fenilsulfonilaminocarbonil.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi.

18 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que Q é cicloalquil ou cicloalquil substituído.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Q é ciclohexil ou ciclohexil substituído.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que Q é 2-fluorciclohexil.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou14, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em bifenil substituído, fenil substituído, anel heteroaril substituído de 6-membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, 0 ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados, e anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, 0 ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em 4'-cloro-4-metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen- 4-il, 4-amino-4'-clorobifen-2-il, 4 ' -aminometil-4- metoxibifen-2 -il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen-2-il, 4- carbamoil-4'-fluorbifen-2-il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen-2 - il, 4-carbamoil-4'-nitrobifen-2-il, 4-(carbamoilmetil- carbamoil)bifen-2-il, 4-(carbamoilmetilcarbamoil)-4'- clorobifen-2-il, 4-carboxi-4'-clorobifen-2-il, 3-carboxi- 4'-metoxibifen-2-i1, 4-carboxi-4'-metoxibifen-2-il, 4'- carboxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)bifen-2-il, 4- carboximetoxibifen-2-il, 4-carboximetoxi-4'-clorobifen-2- il, 4'-clorobifen-2-il, 4'-cloro-4-clorobifen-2-il, 4'- cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-il, 4'-cloro-4- (2-etoxietoxi)bifen-2-il, 3'-cloro-4'- flúor-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4-fluorbifen-2-il, 4'-cloro-4-hidroxibifen- [2-il, 3'-cloro-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4- metilcarbamoiIbifen-2-il, 4 ' - cloro-4-(2-metoxietoxi) bifen- [2-il, 4'-cloro-4-nitrobifen-2 -il, 4 '-cloro-4-(2-oxo-2- pirrolidin-l-iletoxi)bifen-2-il, 4' -cloro-4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)bifen-2-il, 4 '-cloro-4-(3-pirrolidin-1- ilpropoxi)bifen-2-il, 4'-ciano-4-metoxibifen-2-il, 3',4'- dicloro-4-metoxibifen-2-il, 4,4'-dimetoxibifen-2-il, 3',4'- dimetoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il, 4' - dimetilamino-4-metoxibifen-2-il, 4-(2- dimetilaminoetilcarbamoil)bifen-2-il, 4'-etoxi-4- metoxibifen-2-il, 4'-flúor-4-metoxibifen-2-il, 4- hidroxibifen-2-il, 4-metoxibifen-2-il, 4-metoxi-4'- hidroxibifen-2-il, 4-(2-metoxietoxi)bifen-2-il, 4-metoxi- [4'-metilbifen-2-il, 4-metoxi-3'-nitrobifen-2-il, 4-metoxi- [ 4'-nitrobifen-2 -il, 4-metilcarbamoilbifen-2-il, 3'-metil-4- metoxibifen-2-il, 4'-nitro-4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)bifen-2-il, 4-(2-oxo-2-pirrolidin-l- iletoxi)bifen-2-il, 4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)bifen-2-il e 4'-trifluormetil-4-metoxibifen-2-il.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido fenil substituído é substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, heteroaril, hidroxi, nitro, ciano, alquil, alquil substituído, alquenil, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi e carboxi éster.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em quinolil substituído, benzofuril substituído, tiazolil substituído, furil substituído, tienil substituído, piridinil substituído, pirazinil substituído, oxazolil substituído, isoxazolil substituído, pirrolil substituído, imidazolil substituído, pirrolidinil substituído, pirazolil substituído, isotiazolil substituído, 1, 2,3-oxadiazolil substituído, 1,2,3-triazolil substituído, 1,3,4-tiadiazolil substituído, pirimidinil substituído, 1,3,5-triazinil substituído, indolizinil substituído, indolil substituído, isoindolil substituído, indazolil substituído, benzotienil substituído, benztiazolil substituído, purinil substituído, quinolizinil substituído, quinolinil substituído, isoquinolinil substituído, cinolinil substituído, ftalazinil substituído, quinazolinil substituído, quinoxalinil substituído, 1,8- naftiridinil substituído e pteridinil substituído.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y é substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, haloalquil, halo, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi e carboxi éster.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que Y é 2,4-dimetiltiazol-5-il.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que η é 1 e Rb é oxo.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que η é 2 e ambos Rb são hidroxi.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que Rb é -C (O) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, - (CH2) 0-3R16, e -NR17R18, ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados se unem para formar um anel heterocíclico com 4 : a 7 átomos de anel •

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 juntos formam um anel morfolino.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que T é -CH; 2 CH: = CH- .

33. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que T é -CH; 2 CH; >CH2-.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que m é 2 .

35. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que m é 1.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que W7 é 0.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que W7 é NRc

38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rc é hidrogênio.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rc é alquil substituído com heterociclil ou heterociclil substituído.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rc é -C (O) O (alquil) .

41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rc é -CH2C (O) NR12R13 em que R12 e R13 são independentemente selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, - (CH2) o-3R16, e -NR17R18, ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R12 ou R13 é alquil, alquil substituído ou heteroaril.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R12 ou R13 é metil, carboximetil, 2-hidroxietil, 2-morfolin-4-iletil, ou tetrazoil-5-il.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

45. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel morfolino substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, ou pirrolidinil substituído ou não substituído.

46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o referido anel morfolino substituído ou não substituído, piperidinil, ou pirrolidinil é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4-pirrolidin-1-il-piperidinil, piperidinil, 4- hidroxipiperidinil, 4-carboxipiperidinil, 4- dimetilaminopiperidinil, 4-dietilaminopiperidinil, 2- metilpirrolidinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 3,5- dimetil-morfolin-4-il, 4-metilpiperidinil.

47. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um grupo selecionado de N,N-dimetilamino, N-(4-hidroxi-1,1- dioxidotetrahidro-3-tienil) amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2-(morfolino)et-l-ilamino, fenilsulfonilamino, N-benzilamino, N-(4-metilsulfonil- benzil)amino, triptofanil, tirosina, N-l-carboxiprop-1- ilamino, N-(2-carboxiet-l-il)-amino, N-(4-carboxibenzil)- amino, N-[3 -(N'-(4 -(ácido acrílico)- fenil)carboxamido)pirrolidin-3-il] amino, N-[4-(N'-(4-(ácido acrílico)-fenil)carboxamido)piperidin-4-il]amino, 2-(N,N- dimetilamino)et-l-ilamino, (1-(5-metil-4H-1,2,4 -triazol-3 - il)etil)amino, 1-metil-l-[N-(l-metil-2-carboxi-lH-indol-5- il)aminocarbonil]et-l-ilamino, N-(1-meti!pirrolidin-3 -il- etil)-amino, 1-metil-l-[Ν-(4 -(ácido acrílico)fenil)amino carbonil]et-l-ilamino, 1-metil-l-[N-(4-(2-carboxi-furan-5- il)fenil)aminocarbonil]et-l-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- (4- carboxi-tiazol-2-il)fenil)aminocarbonil] et-l-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il)et-l-ilamino, (1- metilpirrolidin-3- il)metilamino, N-(l-metilpiperidin-3-il-metil)-amino, (1- piperidin-l-ilciclopentil)metilamino, 1-(acetil)- pirrolidin-2-ilmetil)amino, (2-(NiNdimetilamino) - carbonil)metilamino, N-(1, 1-dioxidotetrahidro-3 - tienil)metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N- carboximetil-amino, N-metil-N-benzilamino, N-metil-N- (N',N'-dimetilaminoacetil)-amino, N-metil-N-fenil-amino, N- metil-N-isopropil-amino, N-metil-N-(N'-metilpiperidin-4- il)amino, N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amino, N-metil- N-(l-metilpiperidin-4-il-metil)-amino, N-metil-N-(1- metilpiperidin-3-il-metil)-amino, N-metil-N-(1- metilpirazin-2-ilmetil)-amino, N-metil-N-(5-metil-lH- imidazol-2-ilmetil)-amino, N-metil-N-[2-(hidroxi)et-1- il]amino, N-metil-N-[2-(N',N'-dimetilamino)et-l-il]amino, N-metil-N- [2-(N' , N' -dietilamino)et-l-il]amino, N-metil-N- [2-(piridin-2-il)et-l-il] amino, N- metil-N- [2-(piridin-4- il)et-l-il]amino, N-metil-N-(1-(1,3-tiazol-2-il)etil)- amino, N-metil-N-[3-(N',N'-dimetilamino)prop-1-il]amino, N- metil-N-(l-carboxi-2-metilprop-l-il)-amino, N-etil-N- propil-amino, N-etil-N-[2-(metoxi)et-l-il]amino, N-etil-N- [2-(N' ,N'-dietilamino)et-l-il] amino, 7-metil-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-il, 5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptil-2-il, 4-metil-1,4-diazepan-1-il, piperidinil, [4-carboxi-piperidinil, 3-carboxipiperidinil, 4- hidroxipiperidinil, 4 -(2-hidroxiet-1-il)piperidin-1-il, 4- (Ν,N-dimetilamino)-piperidin-l-il, 3-(Ν,N-dimetilamino)- metilpiperidin-l-il, 2-(2-(Ν, N-dimetilamino)-et-1- il)piperidin-l-il, 4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)piperidin-l-il, 4-pirrolidinil-piperidinil, 3- pirrolidinil-piperidinil, 4 -(N,N-dietilamino)-piperidin-1- il, 4 -(azetidin-1-il)-piperidin-1-il, 4-(piperidin-l-il)- piperidin-1-il, hexahidropirrolo[1, 2-a] pirazin-2(IH)-il, (2-(N,N-dimetilamino)-metil)morfolino, 3,5- dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinil, 2- carboxi-pirrolidin-l-il, 2-(carboxi)-4-hidroxi-pirrolidin- [1-il, 2-carboxamida-pirrolidin-l-il, 2-(N,N- dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il, 3-(N' ,N' - dimetilamino)-pirrolidin-l-il, 3-(N',N'-dietilamino)- pirrolidin-1-il, 3 -(piridin-3-il)-pirrolidin-1-il, 2- piridin-4-ilpirrolidin-1-il, piperazin-1-il, 4- metilpiperazinil, 4 - (carboximetil)-piperazin-1-il, 4-(2- hidroxiet-1-il)piperazin-1-il, 4-(isopropil)piperazin-1-il, [4-(2-metoxiet-1-il)piperazin-1-il, 4-(etil)piperazin-1-il, [4 -(N',N'-dimetilaminoacetil)-piperazin-1-il e 4-(6- metoxipiridin-2-il)piperazin-1-il.

48. Composto, tautômero ou estereoisômero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado da Tabela 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses.

49. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou 48.

50. Uso de composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14 ou 48, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o de uma infecção viral em um mamífero mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.

51. Método para o tratamento de uma infecção viral em um mamífero mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma composição da reivindicação 49.

52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é mediada pelo vírus da hepatite C.

53. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por estar em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.

54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, HCV entry, HCV assembly, HCV egress, proteína NS5A de HCV, ou inosina 5'-monofosfato desidrogenase.