CN110272416A - 吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑胺衍生物及其制备方法和应用。本发明提供一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其可制备成用于预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物。

Description

吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
B细胞受体(B-cell receptor，BCR)信号通路在B细胞的成熟、分化和发展中起关键作用。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，导致多种人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和异种免疫性疾病，自身免疫疾病包括红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，异种免疫性疾病包括炎性疾病、哮喘等。
布鲁顿酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase，BTK)是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，在BCR信号通路的活化过程中起着关键的作用，是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity，1995，p283；Ellmeier等，J Exp Med，2000，p1611)。BTK在调节B细胞增殖和凋亡发挥重要的作用(Islam和 Smith，Immunol Rev，2000，P49；Davis等，Nature，2010，p88-94)，因此，对BTK的抑制可用于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病 (Feldhahn等，J Exp Med 2005，201:1837)。
依鲁替尼(Ibrutinib，商品名Imbruvica)作为全球首个获批的BTK抑制剂新药，因其显著的疗效，分别于2013年11月13日和2014 年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。但依鲁替尼除了抑制 BTK，它还会抑制别的蛋白，包括EGFR，TEC，ITK等导致的直接后果，带来副作用。比如说，由于它能抑制EGFR，因此会带来比较明显的皮疹和腹泻，由于它抑制TEC，因此会抑制血小板功能，增加内出血风险。
因为临床急需选择性更高和更安全的BTK抑制剂，因而有必要开发具有良好的活性、可以口服、并在体内表现出有利于治疗应用的药代动力学性质、同时具有足够低的毒副作用的针对BTK的新型化合物。寻找具有BTK高活性的新型化合物，对于临床相关疾病治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新颖的、未见文献报道的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用。本发明所述的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物的化合物，其对BTK的活性具有明显的抑制效应，可作为BTK抑制剂，可用于治疗一种或一种以上与BTK 活性有关的疾病，可用于制备成BTK抑制剂的药物，用于治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK介导的疾病或病症，具有良好的临床应用和医药用途。
本发明所述的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物及其制备方法和应用是通过以下技术方案来解决技术问题的。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药：
其中，
所述L为-C(O)NH-、-C(O)ND-、或-O-；在本发明的一些方案中，优选所述L为-C(O)NH-、或-O-；
所述A为C、S、或其它任意杂原子；在本发明的一些方案中，优选所述A为C、或S；
所述B为芳基、或杂环芳基；在本发明的一些方案中，优选所述B为苯环、或吡啶环；
所述R1为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；在本发明的一些方案中，优选所述R1为氢、氘、或三氟甲基，更优选所述R1为H、或三氟甲基；
所述R2为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；在本发明的一些方案中，优选所述R2优为氢、氘、或卤素；更优选所述R2为H、或卤素；最优选所述R2为H；
所述R3为氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；在本发明的一些方案中，优选R3为氢、氘、卤素、或C1-C6烷基，更优选R3为H、卤素、或C1-C6烷基，最优选R3为H、或F。
所述R4为在本发明的一些方案中，优选R4为
所述R5、R6、R7或R8各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述m、n或k均各自独立地为0、1、2、3、4或5。
在本发明中，所述H为氢，所述D为氘。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请中描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与式I化合物中的其它片段、基团进行连接。
在某些方案中，本发明所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其中，所述式I化合物为式II 所示化合物、式Ⅲ所示化合物、或式Ⅳ所示化合物：
其中R1～R8、以及m、n、k的定义如前所述。
本发明所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其中，所述式I所示化合物优选如下任一化合物：
本发明中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-10。
根据本发明的第二方面，本发明还提供了所述式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药的制备方法，其可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其作为BTK抑制剂，在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，作为BTK抑制剂，可制备成用于预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物。
进一步的，所述疾病或癌症与过度BTK活性相关。
进一步的，所述疾病或癌症与异常B细胞增殖相关。
进一步的，所述异种免疫性疾病为炎性疾病、哮喘。
进一步的，所述自身免疫性疾病为红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
根据本发明的第四方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，和药用辅料。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在所述的药物组合物中，所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药的用量可为治疗有效量。
本发明所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的药物组合物，其作为药物制剂可用于口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用、或直肠施用的施用途径。
术语和定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2- 三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3- 二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子为氮、氧、或S(O)m(其中m是0、1、或2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6 元环，其中1-4个是杂原子，更优选1-3个是杂原子，最优选1-2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环、或桥环的杂环基。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个为氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1,3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：吡唑基或吡啶基。
“烷氧基”是指烷基-O-的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。根据本发明的实施例，优选本发明式I所示化合物在药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、或硫酸盐，最优选盐酸盐。
技术效果
本发明创新性地设计合成出了新颖的具有不可逆抑制BTK活性的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺衍生物的化合物，并意外地发现了一类全新的高活性BTK不可逆抑制剂，其体外对BTK的IC50值可以低至小于 10nM，且化学类型符合新一代高选择性BTK抑制剂的结构特征，有着优良的BTK活性抑制作用，可用于治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK介导的疾病或病症，制备成用于预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物，并具有重大的临床开发应用价值。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
本发明式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300 核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13) 氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号： 6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。 HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150 X 4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X 4.6mm，5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC) 使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是 20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1：式I-1所示化合物的制备
式I-1所示化合物的合成路线如下：
制备方法：
第一步：合成化合物1B
将化合物1A(10.8g,50.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)后，室温下缓慢加入CDI(羰基二咪唑)(9.76g,60.2mmol)，然后室温搅拌30 分钟，等放气完毕，再相继加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.87g,60.2 mmol)和二异丙基乙胺(5.87g,60.2mmol),并且继续室温搅拌过夜晚。 TLC显示反应结束，加入200mL水，分出有机层，水相再用二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1 (V/V))，得到目标产物化合物1B(11.9g，白色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI):259[M+1]
第二步：合成化合物1C
在氮气保护下，将2-氯-3氟吡啶(2.2g,14mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，然后将反应液冷却到约-78℃，在搅拌下往里缓慢滴加2.5N的正丁基锂溶液(6mL,15mmol)。滴加完毕，反应液继续在-78℃反应1小时。然后将溶解于无水四氢呋喃(20mL)的化合物 1A(3g,11.2mmol)缓慢滴加到反应液中。滴加完后继续保持-78℃反应2小时。TLC监控显示反应结束，加入饱入氯化铵水溶液(250 mL),用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V/V))，减压浓缩洗脱剂得到目标产物化合物1C(3.1g，产率：85％)，为黄色油状物。
MS m/z(ESI):313[M+1]
第三步：合成化合物1D
将化合物1C(313mg,1.0mmol)溶于二氧六环(6mL)和乙醇(1 mL)的混合溶剂中，然后加入一水合肼(38mg,1.19mmol)。然后将反应混合溶液升温到70℃，并且搅拌反应过夜。TLC显示反应结束后，将反应液减压蒸馏脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V/V))，浓缩掉洗脱剂得到目标产物化合物 1D(190mg，产率：61.9％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):307[M+1]
第四步：合成化合物1E
将上一步得到的化合物1D(40mg,0.133mmol)加入到二氯甲烷中(2mL)，然后加入(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)硼酸(52 mg,0.213mmol)，乙酸铜(38.6mmol,0.213mmol),4A分子筛(100mg) 和吡啶(0.021mL,0.266mmol)，反应液在氧气氛围下室温搅拌反应24 小时(参照Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2006,vol.16,#19,p.5217–5221)。TLC显示反应结束，加入饱入氯化铵水溶液(25 mL),用二氯甲烷萃取(3×10mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏浓缩掉溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V/V))，得到目标产物化合物1E(38mg，产率：56.8％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):503[M+1]
第五步：合成化合物1F
将上一步得到的化合物1E(38mg,0.076mmol)溶于DMSO(2.0 mL)，然后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.23mL,1.53mmol)和碳酸钠 (22.4mg,0.267mmol)。反应液加热至140℃条件下，搅拌反应过夜。TLC显示反应结束，加入20mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏脱除溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1(V/V))，得到目标产物化合物1F(37mg，产率：76％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):650[M+1]
第六步：合成化合物1G
将上一步得到的化合物1F(37mg,0.057mmol)溶于二氯甲烷中(2.0mL)，然后加入三氟乙酸(0.04mL)，室温下搅拌反应3 小时。TLC显示反应结束，旋干溶剂得到化合物1G(44mg，黄色油状物)，该粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):550[M+1]
第七步：合成化合物1H
将上一步得到的化合物1G(44mg)加入到DMF(2mL)中，然后加入HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(26.5mg,0.07mmol)，丁-2-炔酸(10mg,0.09mmol)和三乙胺(18mg,0.171mmol)。反应液在室温下反应过夜，TLC显示反应结束，加入20mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏脱除溶剂，残余物用0.5mm厚的制备层析板(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1 (V/V))纯化，得到目标产物化合物1H(28mg，两步产率：80％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):616[M+1]
第八步：合成式I-1所示化合物
将上一步得到的化合物1H(28mg,0.046mmol)溶于四氢呋喃 (2mL)，然后加入三氟乙酸(1mL)。反应液在搅拌下加热到80℃反应24小时，减压蒸馏脱除溶剂，残余物用反相C18制备柱YMC ODSA 30x100mm纯化(流动相为添加了0.05％TFA的10％-100％乙腈/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-1所示化合物(17mg，产率：80％)，白色固体。
MS m/z(ESI):466[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.74(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H), 8.33(t,J＝2.4Hz,1H),8.15-8.10(m,2H),7.86-7.78(m,2H),7.71(d,J＝8.4 Hz,2H),7.14-7.00(m,2H),5.62-5.57(m,1H),4.69(d,J＝17.2Hz,2H), 3.93(t,J＝6.8Hz,1H),3.81(t,J＝6Hz,1H),2.26-2.23(m,1H), 2.22-2.19(m,2H),2.08-2.05(m,1H),2.02(s,1.5H),1.73(s,1.5H)
实施例2：式I-2所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-2，但在第一步中用(R) -3-(叔丁氧基羰基)噻唑烷-4-羧酸替换掉(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸。
式I-2所示化合物：
MS m/z(ESI):484[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.73(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H), 8.34(t,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.87-7.76(m,2H),7.72(d,J＝8.4 Hz,2H),7.14-7.03(m,2H),6.23-6.13(m,1H),5.21-5.12(m,1H), 4.68-4.50(m,3H),3.66-3.49(m,2H),2.06(s,1.5H),1.85(s,1.5H)
实施例3：式I-3所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-3，但在第一步中用(2S， 4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟代脯氨酸(参考WO201419344A1所述方法合成得到)替换掉(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸。
式I-3所示化合物：
MS m/z(ESI):484[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.73(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H), 8.34(t,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.87-7.76(m,2H),7.72(d, J＝8.4Hz,2H),7.14-7.03(m,2H),5.28-5.12(m,1H),4.78-4.72(m,2H), 4.56-4.44(m,1H),3.86-3.58(m,2H).2.77-2.01(m.2H),2.08(s,1.5H), 1.87(s,1.5H)
实施例4：式I-4所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-4，但在第一步中用(2S， 4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟代脯氨酸(参考WO201419344A1所述方法合成得到)替换掉(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸。
式I-4所示化合物：
MS m/z(ESI):484[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.73(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H), 8.34(t,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.87-7.76(m,2H),7.72(d, J＝8.4Hz,2H),7.14-7.03(m,2H),5.28-5.12(m,1H),4.78-4.72(m,2H), 4.56-4.44(m,1H),3.86-3.58(m,2H).2.77-2.01(m,2H),2.08(s,1.5H), 1.87(s,1.5H)
实施例5：式I-5所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-5，但在第一步中用 (S)-5-(Boc)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸(参考专利WO2012158861A2 所述方法合成得到)替换掉(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸。
式I-5所示化合物：
MS m/z(ESI):492[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.74(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H), 8.34(t,J＝2.4Hz,1H),8.17-8.13(m,2H),7.86-7.75(m,2H),7.72(d, J＝8.4Hz,2H),7.15-7.04(m,2H),5.28-5.12(m,1H),4.78-4.72(m,2H), 3.48-3.11(m,2H),2.27-2.08(m,2H),2.03(s,1.5H),1.84(s,1.5H)， 0.71-0.59(m,4H)
实施例6：式I-6所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-6，但在第一步中用(S) -1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟代脯氨酸(参照专利WO201419344A1 所述方法合成得到)替换掉(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸。
式I-6所示化合物：
MS m/z(ESI):502[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.74(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H), 8.35(t,J＝2.4Hz,1H),8.17-8.12(m,2H),7.85-7.75(m,2H),7.72(d, J＝8.4Hz,2H),7.12-7.02(m,2H),5.74-5.52,5.40-5.27(m,1H),4.96-4.88 (m,2H),3.89-3.74(m,2H),2.78-2.48(m,2H),2.09(s,1.5H),1.88(s, 1.5H)
实施例7：式I-7所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-7，但在第四步中用(4- ((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(参考专利WO201595102A1中的方法合成得到)替换掉(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)硼酸。
式I-7所示化合物：
MS m/z(ESI):534[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.67(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H), 8.32(d,J＝8Hz,1H),8.10(d,J＝8Hz,2H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(s, 1H),7.68(d,J＝8Hz,2H),7.08(d,J＝5Hz,1H),5.60-5.55(m,1H),4.65(d, J＝17.2Hz,2H),3.90(t,J＝6.0Hz,1H),3.78(t,J＝6.4Hz,1H),2.23-2.20(m, 1H),2.18-2.15(m,2H),2.06-2.01(m,1H),1.98(s,1.5H),1.71(s,1.5H)
实施例8：式I-8所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-8，但在第七步中用丙烯酸替换掉丁-2-炔酸。
式I-8所示化合物：
MS m/z(ESI):454[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.75(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H), 8.30(t,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.10(m,2H),7.85-7.77(m,2H),7.72(d, J＝8.4Hz,2H),7.15-7.00(m,2H),6.64(dd,J＝10.4,16.5Hz,1H),6.35(dd, J＝17.0,1.9Hz,1H),5.70-5.53(m,2H),4.68-4.52(m,2H),3.80-3.60(m, 2H),2.26-2.23(m,1H),2.04-1.87(m,3H)
实施例9：式I-9所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-9，但在第七步中用 (2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐替换掉丁-2-炔酸。
式I-9所示化合物：
MS m/z(ESI):511[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.75(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H), 8.33(t,J＝2.4Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),7.86-7.78(m,2H),7.72(d,J＝8.4 Hz,2H),7.14-7.01(m,2H),6.67(1H,dt,J＝7.9,2.3Hz),6.59-6.48(1H, m),5.62-5.57(m,1H),4.72-4.68(m,2H),3.93(t,J＝6.8Hz,1H),3.81(t, J＝6Hz,1H),3.10(d,J＝5.9Hz,2H),2.79(s,6H),2.28-2.24(m,1H), 2.22-2.05(m,3H).
实施例10：式I-10所示化合物的制备
参照实施例I-1的操作步骤合成实施例I-10，但在第四步中用(4- 苯氧基苯基)硼酸替换掉(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)硼酸。
式I-10所示化合物：
MS m/z(ESI):438[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3),8.74(s,1H),8.18(s,1H)，7.99(t，J＝9.3 Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz,1H)，7.45-7.38(m,2H)，7.20(dd,J＝11.5, 8.7Hz,2H)，7.15-7.09(m,2H)，5.55-5.49(m,1H),4.67-4.55(m,2H), 3.92-3.81(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.22-2.05(m,3H),2.03(s,1.5H), 1.74(s,1.5H)
实施例11：BTK的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)活性的影响
实验方法概述如下：
使用Promega公司的ADP-GloTM激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定BTK的体外活性。在激酶检测实验中，激酶消耗ATP将底物磷酸化，同时产成ADP。ADP-Glo试剂将终止激酶反应并且将剩余的ATP完全消耗，最后加入激酶检测试剂，将ADP转化为新的ATP。检测试剂中的萤光素酶在ATP和O2参与下能够催化荧光素，产生氧化型的荧光素、AMP并且产生光量子，从而将化学信号转为光信号(Luminecence)。光信号的强度与激酶反应中ADP产生量呈正相关，从而能够定量检测激酶BTK的活性。所有检测实验均在23℃恒温进行，使用Corning 3674白色384孔检测板，激酶BTK(全长His-Tag)(由上海药明康德公司提供)，激酶底物为多肽(4:1Glu，Tyr)(购自SignalChem)和ATP(Sigma)，使用酶标仪EnVision(Perkin Elmer)读取光信号。检测缓冲液包括40mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mMMgCl2(Sigma)、mM MnCl2(Sigma)、0.05mM DTT(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)将激酶BTK使用检测缓冲液配制为1.6ng/μL浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括0.2mg/mL多肽底物和50μM ATP。化合物IC50由10个浓度点通过以下公式计算。先将化合物在100％DMSO中溶解稀释至1mM，然后用DMSO进行 3倍的系列稀释至最低浓度为0.05μM，每个浓度点再使用检测缓冲液稀释40倍。向384孔检测板中先添加1μL系列浓度的化合物溶液和2μL激酶反应溶液，混合均匀后室温避光孵育30分钟；随后加入 2μL底物反应溶液，反应总体积为5μL，将反应混合物在室温避光反应60分钟；随后加入与反应等体积的5μL ADP-GloTM试剂终止反应，混合均匀后室温放置40分钟；最后加入10μL激酶检测试剂，室温避光放置30分钟，然后在Envision上读取数值。之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的BTK抑制活性的IC50值，见表1。
表1：
注：本发明式I所示化合物抑制细胞增殖的IC50值在小于10nM的标记为P；IC50值在10nM至250nM之间的标记为Q。
结果表明：本发明所述的式I所示化合物对BTK的活性具有显著的抑制效应。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药：
其中：
所述L为-C(O)NH-、-C(O)ND-、或-O-；
所述A为C、S、或其它任意杂原子；
所述B为芳基、或杂环芳基；
所述R1为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述R2为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述R3为氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
所述R4为
所述R5、R6、R7或R8各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；
所述m、n、k各自独立地为0、1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其特征在于，
所述L为-C(O)NH-、或-O-；
所述A为C、或S；
所述B为苯环、或吡啶环。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其特征在于，
所述R1为氢、氘、或三氟甲基；优选所述R1为H、或三氟甲基；
所述R2优为氢、氘、或卤素；优选所述R2为H、或卤素；更优选所述R2为H。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其特征在于，
所述R3为氢、氘、卤素、或C1-C6烷基，优选所述R3为H、卤素、或C1-C6烷基，更优选所述R3为H、或F。
5.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其特征在于，R4为
6.如权利要求1所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其特征在于，所述式I化合物为式II所示化合物、式Ⅲ所示化合物、或式Ⅳ所示化合物：
。
7.如权利要求1-6所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，其特征在于：
所述式I所示化合物为如下任一化合物：
。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1～7中任一项所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药，和药用辅料。
9.一种如权利要求1～8中任一项所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK介导的疾病或病症的药物中的用途。
10.一种如权利要求1～8中任一项所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其活性代谢产物、其立体异构体、其互变异构体、或其前药在制备用于预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物中的应用。
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