BR112021004310A2 - indazolcarboxamidas como inibidores de cinase - Google Patents

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John E. Macor
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos apresentando fórmula (I), e enantiômeres, e diastereômeros, estereoisômeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (I) são úteis como moduladores de cinase, incluindo modulação de RIPK1.Todas as variáveis são como definidas aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “IN- DAZOLCARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DE CINASE”.
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido é intitulado a prioridade de acordo com 35 U.S.C. §119(e) ao pedido de patente provisório No. 62/730.611, depo- sitado em 13 de setembro de 2018, que é incorporado aqui em sua to- talidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos que inibem a in- teração de cinase de proteína e a métodos de produção e uso dos mes- mos. Especificamente, a presente invenção refere-se a indazolcarboxa- midas como receptor que interagem inibidores de cinase de proteína 1 (RIPK1).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Apoptose e necrose representam dois mecanismos diferen- tes de morte celular. Apoptose é um processo altamente regulado que envolve a família de caspase de proteases de cisteína, e caracterizado por encolhimento celular, condensação de cromatina, e degradação de DNA. Em contraste com isso, necrose está associada a inchamento celular e de organela e ruptura de membrana de plasma com seguinte liberação de conteúdo intracelular e inflamação secundária (Kroemer e outros, (2009) Cell Death Differ 16:3˗11). Necrose foi considerada uma forma passiva, não regular de morte celular; no entanto, recente evidên- cia indica que alguma necrose pode ser induzida por trajetórias de trans- dução de sinal regulado tais como aquelas mediadas por cinases de proteína de interação de receptor (RIPKs) especialmente em condições onde caspases são inibidas ou não podem ser ativadas eficazmente (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:37˗43; Fes- tjens e outros (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371˗1387). Estimu- lação da família de Fas e TNFR de receptores de domínio mortais (DRs)
é conhecida como mediando apoptose na maioria dos tipos de células através da ativação de trajetória de caspase extrínsica. Além disso, em certas células deficientes para caspase˗8 ou tratadas com inibidor Z˗VAD de pan˗caspase, estimulação de receptores de domínio mortais (DR) causa uma cinase de proteína 1 de interação do receptor (RIPK1) dependente da morte celular necrótica programada em vez de apoptose (Holler e outros (2000) Nat. Immunol. 1:489˗495; Degterev e outros (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313˗321). Este novo mecanismo de morte ce- lular é chamado “necrose programada” ou “necroptose” (Degterev e ou- tros, (2005) Nat Chem Biol 1:112˗119).
[0004] Necroptose pode ser disparada de numerosos mecanismos incluindo de ativação de receptor de TNF, ligação de receptor de tipo Toll, estresse genotóxico e infecção viral. A jusante dos vários estímu- los, a trajetória de sinalização resulta na necroptose que é dependente da atividade de cinase RIPK1 e RIPK3. (He e outros, (2009) Cell 137:1100˗1111; Cho et. al., (2009) Cell 137:1112˗1123; Zhang e outros, (2009) Science 325:332˗336).
[0005] Desregulação da trajetória de sinalização de necroptose es- tava ligada a doenças inflamatórias tais como necrose de macrófago no desenvolvimento de ateroesclerose, inflamação induzida por vírus, sín- drome da resposta inflamatória sistêmica e lesão no fígado induzida por etanol, neurodegeneração tais como descolamento da retina, isquemia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), e doença de Gaucher (Trichonas e outros, (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695˗21700; Lin e outros, (2013) Cell Rep. 3, 200˗210; Cho e outros, (2009) Cell, 137, 1112˗1123; Duprez e outros, (2011) Immunity 35, 908˗918; Roychowdhury e outros, Hepatology 57, 1773˗1783; Vandenabeele e outros, (2010) Nature 10, 700˗714; Vandenabeele e outros, (2010) Sci. Signalling 3, 1˗8; Zhang e outros, (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243˗249; Moriwaki e ou- tros, (2013) Genes Dev. 27, 1640˗1649; Ito e outros, (2016) Science
353, 603˗608; Vitner e outros, (2014) Nature Med. 20, 204˗208).
[0006] Um potente inibidor de molécula pequena, seletivo de ativi- dade de RIPK1 bloquearia sinalização pró-inflamatória dependente de RIPK1 e desse modo provendo um benefício terapêutico nas doenças inflamatórias caracterizadas por atividade de cinase de RIPK1 aumen- tada e/ou desregulada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] A presente invenção provê novas indazolcarboxamidas in- cluindo estereoisômeros, tautômeros, isótopos, profármacos, sais far- maceuticamente aceitáveis, sais, ou seus solvatos, são úteis como ini- bidores de RIPK1.
[0008] A presente invenção também provê processos e intermediá- rios para a produção dos compostos da presente invenção.
[0009] A presente invenção também provê composições farmacêu- tica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo me- nos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, profármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis, sais, ou seus solvatos.
[0010] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de condições associadas a atividade de RIPK1 aberrante.
[0011] Os compostos da presente invenção podem ser usados na terapia.
[0012] Os compostos da presente invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada a atividade de RIPK1 aberrante.
[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de doenças mediadas pelo menos parcialmente por RIPK1 incluindo doenças inflamatórias, isquemia, neurodegenera- ção, e doença de Gaucher, método esse que compreende administra- ção a um paciente que necessita de tal tratamento de um composto da presente invenção como descrito acima.
[0014] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em com- binação com um ou mais, de preferência um a dois outro(s) agente(s).
[0015] Estas e outras características da invenção serão indicadas na forma expandida quando a descrição continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES DA INVENÇÃO
[0016] Em um aspecto, a presente invenção provê, inter alia, com- postos da fórmula (I) ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que (I) Anel B é piperidinila, piperazinila, ou morfolinila; R1 é H, halo, C1˗3 alquila, C1˗3 haloalquila, C1˗3 deuteroalquila, C1˗3 alcóxi, C1˗3 haloalcóxi, C1˗3 alcóxi, C1˗3 haloalcóxi, ou C1˗3 deuteroalcóxi; Rb é H, C1˗3 alquila, C1˗3 alcóxi, C1˗3 haloalquila, C1˗3 haloalcóxi, C1˗3 deu- teroalquila, C1˗3 deuteroalcóxi, halo, NH2, ou CN; Rd é independentemente H, halo, ou C1-3 alquila; L é C(O)NRa; Ra é independentemente H, C1-4 alquila, ou C1˗4 deuteroalquila; A é A’ ou A’-L’, A’ é C1˗4 alquila substituída com 0˗1 OH, C1˗4 deuteroalquila substituída com 0˗1 OH, C3˗6 cicloalquil-C0˗3˗alquila, C0˗3˗alquil-C3˗6 cicloalquila, pir- rolil˗C1˗3˗alquila, C1˗3˗alquil-pirrolil˗, pirazolil˗C1˗3˗alquila, ou C1˗3˗alquil-pi- razolil˗; L’ é –O-;
R2 é fenila, ou um heterociclo de 5 a 6 membros tendo de 1˗4 heteroá- tomos selecionados de N e O, em que quaisquer um dos grupos fenila ou heterociclo estão substituídos com 0˗3 R2a; R2a é halo, C1˗6 alquila, C1˗6 alcóxi, hidróxi-C1˗6 alcóxi, C1˗6 deuteroalquila, C1˗6 deuteroalcóxi, C1˗6 haloalquila, C1˗6 haloalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 halocicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C3˗6 cicloalquil-C1˗3 alcóxi-, C3˗6 cicloal- quil-C1˗3 deuteroalcóxi-, C3˗6 cicloalquil-C1˗3 haloalcóxi-, C1˗6 alcóxi-C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalcóxi-C1˗3 alquila, C1˗4 alquil-SO2˗, C3˗6 cicloalquil-SO2˗, C6˗10 aril-S˗, NR2cR2dCO-, heterociclo˗, heterociclo˗O˗, heterociclo˗CH2˗, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 mem- bros tendo de 1˗2 heteroátomos selecionados de N e O, e em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclo está substituído com 0˗2 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente C1˗3 alquila, halo, C=O, ou C1˗3 haloalquila; R2c e R2d são independentemente selecionados de H, C1˗3 alquila, C1˗3 deuteroalquila, C3˗6 cicloalquila, ou tomados juntamente com N ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, tendo de 0-1 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, e es- tando substituídos com 0-4 substituintes escolhidos de deutério ou halo; e n é 0, 1 ou 2.
[0017] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que Anel B é , , , ou , qualquer um do qual estão substituídos com 0-1 Rb ; e R4 é H, ou C1˗3 alquila.
[0018] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que R2 é fenila, ou piridinila, ou pirrolila, qualquer uma das quais estão subs- tituídas com 0˗3 R2a.
[0019] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que A’ é C1˗4 alquila substituída com 0˗1 OH, ou C1˗4 deuteroalquila substitu- ída com 0˗1 OH.
[0020] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que R2a é halo, C1˗6 alquila, C1˗6 alcóxi, C1˗6 haloalquila, C1˗6 haloalcóxi ou C3˗6 cicloalquil-C1˗3 alcóxi-.
[0021] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que Rb é H, Cl, F, C1˗3 alquila, ou C1˗3 alcóxi;
[0022] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que A é –CH2-, CD2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CD3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, ˗CH2CH2CH(OH)-, ou -CH2-ciclopropila-.
[0023] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que A é –CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, ˗CH2CH2CH(OH)-, ˗CH2CH(OH)CH2-O-, ˗CH2CH2CH2O-, -ciclo-hexila-, - pirrolidinil-CH2-, ou -CH2-ciclopropila-.
[0024] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que L é C(O)NH; e R2 é fenila substitída com 0˗3 R2a.
[0025] Uma outra concretização provê um composto da fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, em que o composto é selecionado dos exemplos.
[0026] A presente invenção também se refere a composições far- macêutica úteis no tratamento de doenças associado a modulação de cinase, incluindo a modulação de cinases de proteína de interação de receptor tal como RIPK1, compreendendo os compostos da fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e veículos ou diluentes far- maceuticamente aceitáveis.
[0027] A invenção ulteriormente se refere a métodos de tratamento de doenças associado com modulação de cinase, incluindo a modula- ção de cinases de proteína de interação de receptor tal como RIPK1, compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tra- tamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I).
[0028] A presente invenção também provê processos e intermediá- rios para a produção dos compostos da presente invenção ou estereoi- sômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos.
[0029] A presente invenção também provê um método para o trata- mento de doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimu- nes e doenças inflamatórias e doenças fibróticas, compreendendo ad- ministração a um hospedeiro que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos.
[0030] A presente invenção também provê um método para o trata- mento de uma doença, compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), em que a doença é doença de intestino inflamatório, doença de Crohn ou colite ulcerativa, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, esclerose múlti- pla (MS), rejeição de transplante, esteatoepatite não alcoólica (NASH), ou reperfusão de isquemia.
[0031] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma condição compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), em que a condição é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS), rejeição de transplante, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, melanoma metastática, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangioma infantil, linfoma de cé- lula B, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite psoriática, vasculites múltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, ri- nite alérgica, esclerose múltipla (MS), rejeição de transplante, diabetes tipo I, nefrite membranosa, autoimmune anemia hemolítica, tireoidite au- toimune, doenças de aglutinina fria e quente, síndrome de Evan, sín- drome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica (HUS/TTP), sarcoidose, síndrome de Sjogren, neuropatias periféricas, pênfigo vulgaris e asma, esteatoepatite não alcoólica (NASH), ou reper- fusão de isquemia.
[0032] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma condição compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), em que a condição é selecionada de necrose de macrófago no desenvolvimento de ateroescelerose, in- flamação induzida por vírus, síndrome da resposta inflamatória sistê- mica e lesão no fígado induzida por etanol, neurodegeneração tais como descolamento da retina, degeneração retinal, degeneração macular re- lacionada com idade, com olho seco ou úmido (AMD), isquemia, escle- rose lateral amiotrófica (ALS), e doença de Gaucher.
[0033] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma condição compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), em que a condição é selecionada de doença de intestino inflamatório, colite ulcerativa, Doença de Crohn, psoríase, artrite reumatoide (RA), falha cardíaca, e esteatoepatite não alcoólica (NASH).
[0034] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma condição compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), em que a condição é selecionada de doença de intestino inflamatório, Doença de Crohn, colite ulcerativa, e psoríase.
[0035] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma condição compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), em que a condição é selecionada de esteatoepatite não alcoólica (NASH), e reperfusão de isquemia.
[0036] A presente invenção também provê um método para o trata- mento de artrite reumatoide, compreendendo administração a um paci- ente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da fórmula (I),
[0037] A presente invenção também provê um método de trata- mento de doenças, compreendendo administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com outros agentes terapêuticos.
[0038] A presente invenção também provê os compostos da pre- sente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais far- maceuticamente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, para o uso na terapia.
[0039] Em uma outra concretização, compostos da fórmula (I), são selecionados de exemplos exemplificados ou combinações de exem- plos exemplificados ou outras concretizações aqui.
[0040] A presente invenção também provê o uso dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, isótopos, sais, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou seus profármacos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cânceres, uma do- ença alérgica, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória.
[0041] A presente invenção pode ser concretizada em outras for- mas específicas sem se afastar do espírito ou seus atributos essenciais. Esta invenção inclui todas as combinações de aspectos e/ou concreti- zações preferidas da invenção observadas aqui. É entendido que qual- quer e a totalidade das concretizações da presente invenção podem ser tomadas em combinação com qualquer outra(s) concretização ou con- cretizações para descrever concretizações adicionais. Deve também ser entendido que cada elemento individual das concretizações é sua própria concretização independente. Além do mais, qualquer elemento de uma concretização destina-se a ser combinado com qualquer e a totalidade de outros elementos de qualquer concretização para descre- ver uma concretização adicional.
[0042] A seguir são definições de termos usados neste relatório e reivindicações anexas. A definição inicial proveu um grupo ou termo que aqui se aplica àquele grupo ou termo através do relatório e reivindica- ções, individualmente ou como parte de um outro grupo, a não ser que de outra maneira indicado.
[0043] Quando qualquer variável (por exemplo, R3) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo for mostrado como sendo usado como substituto de 0˗2 R3, então o dito grupo pode opcionalmente ser usado como substituto até dois grupos R3 e R3 em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R3. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0044] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para cru- zar uma ligação de dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo via o qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado via qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0045] Nos casos em que há átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) nos compostos da presente invenção, estes podem ser conver- tidos em N˗óxidos por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Assim, todos os átomos de nitrogênio mos- trados e reivindicados são considerados para cobrir tanto o derivado de nitrogênio quando seu N˗óxido (NO) mostrado.
[0046] De acordo com uma convenção usada na técnica,
é usada nas fórmulas estruturais aqui para mostrar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte à estrutura de cadeia princi- pal ou núcleo.
[0047] Um hífen “˗” que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exem- plo, ˗CONH2 é ligado através do átomo de carbono.
[0048] O termo “opcionalmente substituído” em referência a uma porção particular do composto da fórmula (I), (por exemplo, um grupo heteroarila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção tendo de 0, 1, 2, ou mais substituintes. Por exemplo, “alquila opcionalmente substituída” inclui tanto “alquila” quanto “alquila substituída” como defi- nida abaixo. Será entendido por aqueles versados na técnica, com re- lação a um grupo contendo um ou mais substituintes, pretende-se que tais grupos não têm a finalidade de introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sintetica- mente não viáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0049] Como usado aqui, pretende-se que o termo “alquila” ou “al- quileno” tem a finalidade de incluir tanto grupos de hidrocarboneto alifá- ticos saturados de cadeia reta quanto ramificada tendo o número espe- cificado dos átomos de carbono. Por exemplo, pretende-se que “C1˗10 alquila” (ou alquileno), inclua grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 alquila. Adicionalmente, por exemplo, “C1˗C6 alquila” signi- fica alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem estar não substituídos ou substituídos de modo que um ou mais de seus hidrogênios são substituídos por um outro grupo químico. Exemplo de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n˗propila e isopropila), butila (por exemplo, n˗bu- tila, isobutila, t˗butila), pentila (por exemplo, n˗pentila, isopentila, ne- opentila), e semelhantes.
[0050] Quando o termo “alquila” é usado juntamente com um outro grupo, tal como na “arilalquila”, esta combinação define com mais espe- cificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída con- terá. Por exemplo, “arilalquila” refere-se a um grupo alquila substituído como definido acima onde pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzila. Assim, o termo aril(C0˗4)alquila inclui uma alquila infe- rior substituída tendo de pelo menos um substituinte de arila e também inclui uma arila diretamente ligada a um outro grupo, isto é, aril(C0)al- quila. O termo “heteroarilalquila” refere-se a um grupo alquila substitu- ído como definido acima onde pelo menos um dos substituintes é uma heteroarila.
[0051] Pretende-se que “Alquenila" ou “alquenileno” inclua cadeias de hidrocarbonetos ou da configuração reta ou ramificada e tendo de um ou mais ligações duplas carbono - carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, pretende-se que “C2˗6 alquenila” (ou alquenileno), inclua grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquenila. Exemplos de alquenila incluem, mas não são limitados a, etenila, 1˗propenila, 2˗propenila, 2˗butenila, 3˗butenila, 2˗pentenila, 3, pentenila, 4˗pentenila, 2˗hexenila, 3˗hexenila, 4˗hexenila, 5˗hexenila, 2˗metil-2˗propenila, 4˗metil-3˗pentenila, e semelhantes.
[0052] Pretende-se que "Alquinila" ou “alquinileno” inclua cadeias de hidrocarboneto ou de configuração reta ou ramificada e tendo de um ou mais ligações triplas carbono ˗ carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, pretende-se que “C2˗6 alquinila” (ou alquinileno), inclua grupos C2, C3, C4, C5, e C6 al- quinila; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e seme- lhantes.
[0053] Quando referência é feita a um grupo alquenila, alquinila, al- quileno, alquenileno, ou alquinileno substituído, estes grupos estão substituídos com um a três substituintes como definido sacima para gru- pos alquila substituídos.
[0054] O termo “alcóxi” refere-se a um átomo de oxigênio substitu- ído por alquila ou alquila substituída, como definido aqui. Por exemplo, o termo “alcóxi” inclui o grupo ˗O˗C1˗6valquila tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n˗butóxi, sec˗butóxi, terc˗butóxi, pentóxi, 2˗pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2˗hexóxi, 3˗hexóxi, 3˗metilpentóxi, e se- melhantes. “Alcóxi inferior” refere-se a grupos alcóxi tendo de um a quatro carbonos.
[0055] Deveria ser entendido que as seleções para todos os grupos, incluindo, por exemplo, alcóxi, tioalquila, e aminoalquila, serão feitas por aquele versado no campo para prover compostos estáveis.
[0056] O termo "substituído", como usado aqui, significa que qual- quer um ou mais hidrogênios no grupo ou átomo designado é trocado por uma seleção do grupo indicado, com a condição de que a valência normal do átomo designada não é excedida. Quando um substituinte é oxo, ou ceto, (isto é, =O) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes de ceto não estão presentes nas porções aromáticas. A não ser que de outra maneira especificado, substituintes são chamados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando (cicloalquil)alquila e listada como um possível substituinte, o ponto da ligação deste substituinte à estrutura de núcleo está na porção de al- quila. Ligações duplas de anel, como usadas aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
[0057] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou uma estrutura estável destina-se a envolver um composto que é suficientemente ro- busto para sobreviver o isolamento de uma mistura de reação a um grau útil de pureza, e formulação subsequente em um agente terapêutico efi- caz. É preferido que os compostos presentemente relatados não contem um grupo N˗halo, S(O)2H, ou S(O)H.
[0058] O termo “carbociclila” ou “carbocíclico” refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, ou parcialmente insa- turado, anel em que todos os átomos de todos os anéis são carbono. Assim, o termo inclui anéis de cicloalquila e de arila. Carbociclos mo- nocíclicos têm de 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente de 5 ou 6 átomos no anel. Carbociclos bicíclicos têm de 7 a 12 átomos no anel, por exemplo, dispostos como um sistema [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] bici- clo, ou 9 ou 10 átomos no anel dispostos como um sistema [5,6] ou [6,6] biciclo. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, cicloeptenila, cicloeptila, cicloeptenila, adamantila, ciclooctila, ci- clooctenila, ciclooctadienila, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, inda- nila, adamantila, antracenila, e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mos- trado acima, anéis ligados por pontes estão também incluídos na defini- ção de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclooctano). Carbociclos, po- dem incluir ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e fenila. Quando o termo “carbociclo” é usado, destina-se a incluir “arila”. Um anel ligado por pontes ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É observado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel bicíclico. Quando um anel é ligado por pontes, os substituintes relatados para o anel podem também estar presentes na ponte.
[0059] O termo “arila” refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáti- cos, monocíclicos ou bicíclicos tendo de 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tais como grupos fenila, e naftila, cada uma das quais pode ser substituído. Um grupo arila preferido é fenila opcionalmente substituída.
[0060] O termo “cicloalquila” refere-se a grupos alquila ciclizadas, incluindo sistemas de anel mono˗, bi˗ ou poli˗cíclicos. Pretende-se que C3˗7 cicloalquila inclua grupos C3, C4, C5, C6, e C7 cicloalquila. Gru- pos exemplares cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila, e semelhantes, que opcionalmente podem ser substituídos em quaisquer átomos disponí- veis do(s) anel(éis).
[0061] Os termos “heterocicloalquila”, “heterociclo”, “heterociclo”, “heterocíclico”, ou “heterociclila” podem ser usados intercambeavel- mente e referem-se a grupos monocíclicos aromáticos ou não aromáti- cos de 3 a 7 membros substituídos ou não substituídos, grupos bicíclico de 7 a 11 membros, e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o dito heteroátomo contendo anel de preferência tendo de 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Cada anel de tal grupo con- tendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou de enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio com a condição de que o número total de heteroátomos em cada anel é quatro ou me- nos, e ulteriormente com a condição de que o anel contém pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcional- mente ser quaternizados. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados. O grupo hetero- ciclo pode estar ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou de carbono disponível. O termo “heterociclo” inclui grupos “heteroarila”. Uma vez que a valência permite, se o dito outro anel para cicloalquila ou hetero- ciclo ele está adicionalmente opcionalmente substituído com =O (oxo).
[0062] Grupos heterociclila monocíclicos exemplares incluem azeti-
dinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, ti- azolidinila, isotiazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2˗oxopiperazinila, 2˗oxopiperidila, 2˗oxopirrolodinila, 2˗oxoazepinila, azepinila, 1˗piridonila, 4˗piperidonila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tia- morfolinila, tiamorfolinila sulfóxido,tiamorfolinila sulfona, 1,3˗dioxolano e tetra-hidro˗1,1˗dioxotienila e semelhantes, incluindo os grupos exempla- res listados sob “heteroarila”. Grupos heterociclos bicíclicos exexmpla- res incluem quinuclidinila.
[0063] O termo “heteroarila” refere-se a grupos monocíclicos 5 ou 6 de membros aromáticos substituídos e não substituídos, grupos bicícli- cos de 9 ou 10 membros, e grupos tricíclicos de 11 a 14 de membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o dito anel contendo heteroátomo de preferência tendo de 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou de enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio com a condição de que o número total de heteroátomos em cada anel é quatro ou menos e cada anel tem pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos po- dem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcial- mente saturados, ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e de enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizado. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos must incluem pelo menos um anel totalmente aromático mas o outro anel fundido ou anéis podem ser aromáticos ou não aromá- ticos. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogê- nio ou átomo de carbono disponível de qualquer anel. Uma vez que a valência, se o dito outro for cicloalquila ou heterociclo ele está adicional- mente opcionalmente substituído com =O (oxo).
[0064] Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirro- lila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tia- diazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, piri- midinila, piridazinila, triazinila e semelhantes.
[0065] Grupos heteroarila bicíclico exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinoli- nila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, di-hidroisoindo- lila, tetra-hidroquinolinila, e semelhantes.
[0066] Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carba- zolila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.
[0067] A não ser que de outra maneira indicado, quando referência é feita a uma especificamente nomeada arila (por exemplo, fenila), ci- cloalquila (por exemplo, ciclo-hexila), heterociclo (por exemplo, pirroli- dinila, piperidinila, e morfolinila) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, e furila) a referência é destinada a incluir anéis tendo de substituintes de 0 a 3, de preferência de 0˗2, quando apropriados.
[0068] O termo “halo” ou “halogênio” refere-se a cloro, bromo, fluoro e iodo.
[0069] O termo “haloalquila” significa uma alquila substituída tendo de um ou mais halo substituintes. Por exemplo, “haloalquila” inclui mono, bi, e trifluorometila.
[0070] O termo “haloalquila” significa uma alquila substituída tendo de um ou mais halo substituintes. Por exemplo, “haloalquila” inclui mono, bi, e trifluorometila.
[0071] O termo “haloalcóxi” significa um grupo alcóxi tendo de um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, “haloalcóxi” inclui OCF3.
[0072] O termo “deuteroalquila” significa uma alquila substituída tendo de um ou mais átomos de deutério. Por exemplo, o termo “deute- roalquila” inclui mono, bi, e trideuterometila.
[0073] O termo “heteroátomos” incluirá oxigênio, enxofre e nitrogê- nio.
[0074] Quando o termo “insaturado” é usado aqui para referir a um anel ou grupo, o anel ou o grupo pode ser totalmente insaturado ou par- cialmente insaturado.
[0075] Aquele versado na campo entenderá que, quando a desig-
O nação “CO2” é usada aqui, isto é, destina-se a referir ao grupo C O .
[0076] Através de todo o relatório, seus grupos e substituintes po- dem ser escolhidos por aquele versado no campo para prover porções e compostos estáveis e compostos úteis como compostos farmaceuti- camente aceitáveis e/ou compostos intermediários úteis na formação de compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0077] Os compostos da fórmula (I) podem existir em uma forma livre (como nenhuma ionização) ou podem formar sais que estão tam- bém dentro do escopo desta invenção. A não ser que de outra maneira indicado, referência a um composto inventivo é entendido a incluir a re- ferência na forma livre e nos seus sais. O termo “sal(is)” significa sais ácidos e/ou báscios formados com ácidos inorgânico e/ou orgânico e bases. Além disso, o termo “sal(is) pode incluir zwiteriônicos (sais inter- nos), por exemplo, quando um composto da fórmula (I), contém tanto uma porção básica, tal como um anel de amina ou piridina ou imidazol, quanto uma porção ácida, tal como um ácido carboxílico. Sais farma- ceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, tais como, por exemplo, sais de metal e de amina acei- táveis em que o cátion não contribui significativamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. No entanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou de purificação que podem ser empregadas durante a preparação, e assim, são contempladas den- tro do escopo da invenção. Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, por reação de um composto da fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equi- valente, em um meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0078] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspar- tatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, ci- tratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluco- natos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidadratos (formados com brometo de hidrogênio), iodidratos, 2˗hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maléico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2˗naftenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3˗fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles forma- dos com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados aqui), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, un- decanoatos, e semelhantes.
[0079] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, de lítio e de potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sal de cálcio e de magnésio; sais de bário, de zinco e de alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como trialquilaminas tais como trietilamina, pro- caína, dibenzilamina, N˗benzil˗˗fenetilamina, 1˗efenamina, N,N'˗diben- ziletileno˗diamina, desidroabietilamina, N˗etilpiperidina, benzilamina, di- cicloexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitáveis similares como amino ácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e io- detos de metila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exem- plo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, mi- ristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de ben- zila e fenetila), e outros. Em uma concretização, sais incluem sais de monocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[0080] A frase “farmaceuticamente aceitável” é utilizada aqui para referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de do- sagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequada para o uso no contato com os tecidos de ser humano e ani- mais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva, ou outro problema ou complicação, adequado com uma razão de risco/benefício razoável.
[0081] Como usado aqui, “sais farmaceuticamente aceitáveis” refe- rem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto de origem é modificado por formação de seu ácido ou suas bases. Exem- plos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limita- dos a, sais de ácido orgânios ou mineral de grupos básicos tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formados, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aquele derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, es- teárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico,
hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2˗acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano disulfônico, oxálico, e isetiônico, e semelhantes.
[0082] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados dos compostos de origem que contém uma por- ção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados por reação das formas de base ou ácida livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, éter de tipo de meio não aquoso, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington’s Farmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, cuja descrição é aqui incorporado por referência.
[0083] A totalidade dos estereoisômeros dos compostos da pre- sente invenção são contemplados, ou em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Estereoisômeros podem incluir compostos que são isômeros óticos através da posse de um ou mais átomos quirais, bem como compostos que são isômeros óticos em virtude da rotação limitada sobre uma ou mais ligações (atropisômeros). A definição de compostos de acordo com a invenção inclui todos os possíveis estere- oisômeros e suas misturas. Muito particularmente inclui as formas ra- cêmicas e os isômeros óticos isolados tendo a atividade especificada. As formas racêmicas podem se decompostas por métodos físicos, tal como, por exemplo, cristalização fracional, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia de co- luna quiral. Os isômeros óticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos a partir dos métodos convencionais, tal como, por exem- plo, formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido por crista- lização.
[0084] Pretende-se que a presente invenção inclua todos os isóto- pos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos in- cluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Como um exemplo, pretende-se que o substituinte de alquila cubra grupos alquila têm ou hidrogênio, deutério, e/ou alguma sua combinação. Isótopos de carbono incluem 13 14 Ce C. Compostos isotopicamente marcados da invenção podem em geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles des- critos aqui, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado de outra maneira utilizado.
[0085] Profármacos e solvatos dos compostos inventivos são tam- bém contemplados. O termo “profármaco” significa um composto que, na administração a um indivíduo, sofre conversão química por proces- sos metabólicos ou químicos para fornecer um composto da fórmula (I), e/ou um seu sal e/ou seu solvato. Qualquer composto que será conver- tido in vivo para prover o agente bioativo (isto é, o composto para a fór- mula (I)) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos por sendo hidrolisados no corpo para fornecer os compostos da fórmula (I) com- postos per se. Tais profármacos são de preferência administrados oral- mente como hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a in- fluência das enzimas digestivas. Administração parental pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos onde hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de com- postos da fórmula (I) incluem C1˗6 alquilbenzila, 4˗metoxibenzila, inda- nila, ftalila, metoximetila, C1˗6 alcanoilóxi-C1˗6 alquila, por exemplo aceto- ximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, C1˗6 alcóxicarbonilóxi-
C1˗6 alquila, por exemplo, metoxicarbonil˗oximetila ou etoxicarboniloxi- metila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5˗metil-2˗oxo˗1,3˗dioxo- len˗4˗il)˗metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem co- nhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefaloespo- rina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais co- nhecidas na técnica.
[0086] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na téc- nica. Por exemplo, de tais derivados de profármaco, vide: a) Design of Profármacos, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Métodos in Enzymology, Vol. 112, pp. 309˗396, editado por K. Widder, e outros (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Kros- gaard˗Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5, “Design e Application of Pro- fármacos,” by H. Bundgaard, pp. 113˗191 (1991); e c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1˗38 (1992), cada um dos quais é incorporado aqui por referência.
[0087] Compostos da fórmula (I) e seus sais podem existir em sua forma tautromética, em que átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e das ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente reorganizados. Deveria ser en- tendido que a totalidade das formas tautoméricas, na medida em que elas podem existir, estão incluídas dentro da invenção.
[0088] Compostos desta invenção podem ter um ou mais centros as- simétricos. A não ser que de outra maneira indicado, a totalidade de formas quirais (enantiomérica e diastereomérica) e racêmicas dos com- postos da presente invenção estão incluídas na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e seme- lhantes podem também estar presentes nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros
Cis e trans geométricos dos compostos da presente invenção são des- critos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser iso- lados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tais como por decom- posição de formas racêmicas ou por síntese de materiais oticamente ativos. Todas as formas quirais, (enantiomérica e diastereomérica) e racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas da estrutura têm a finalidade, a não ser que na forma de isômero ou de estereoquímica seja especificamente indicada. Todos os isômeros geométricos, tautô- meros, atropisômeros, hidratos, solvatos, polimorfos, e formas isotopi- camente marcadas dos compostos mencionados aqui, e suas misturas, estão considerados dentro do escopo da presente invenção. Métodos de decomposição são em geral conhecidos na técnica.
UTILIDADE
[0089] Os compostos da invenção modulam atividade de cinase, in- cluindo a modulação de RIPK1. Correspondentemente, os compostos da fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas à modulação de atividade de cinase, e particularmente a inibição seletiva de atividade de RIPK1. Em uma outra concretização, compostos da fórmula (I) têm seletividade vantajosa para atividade de RIPK1 de pre- ferência de pelo menos 20 vezes para mais 1.000 vezes mais seletiva sobre outras cinases.
[0090] Como usado aqui, os termos “tratamento de” ou “tratamento” incluem o tratamento de um estado da doença em um mamífero, parti- cularmente em um ser humano, e incluem: (a) prevenção ou atraso da ocorrência do estado da doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado da doença mas ainda não tinha sido diagnosticada como tendo ela; (b) inibição do estado da doença, isto é, aprisionamento de seu desenvolvimento; e/ou (c) al- cance uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado da doença, e/ou alívio, melhoramento, diminuição, ou cura da doença ou desordem e/ou seus sintomas.
[0091] Em virtude de sua atividade de inibidores seletivos de RIPK1, compostos da fórmula (I) são úteis no tratamento de condições associ- adas a RIPK1 incluindo, mas não limitadas a, doenças inflamatórias tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, doença de intestino inflama- tório, asma, doença de hospedeiro versus enxerto, doença pulmonar obstrutuva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase; desordens ós- seas destrutivas tais como doença de ressorção óssea, osteoartrite, os- teoporose, desordem óssea relacionada a mieloma múltiplo; desordens proliferativas tais como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica; desordens angiogênicas tais como desordens angiogênicas in- cluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangioma in- fantil; doença infecciosa tais como sepse, choque séptico, e Shigellosis; doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, ALS, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastática, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e infec- ção por HIV e retinite de CMV, AIDS; condições fibróticas tal como, es- teatoepatite não alcoólica (NASH); e condições cardíacas tal como, re- perfusão de isquemia; respectivamente.
[0092] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem li- mitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome de diestresse respiratório em adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escle-
roderma, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, dia- betes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, tromboci- topenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, ALS, esclerose múltipla, doença de intestino inflamatório, colite ulcerativa, Doença de Crohn, psoríase, doença de enxerto vs. hospedeiro, reação de inflamação induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, de- generação muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite reumática, artrite de rubéola, sinovite aguda, doença de cé- lula beta pancreática; doenças caracterizadas por infiltração de neutró- filo massiva; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, sili- cose, sarcoidose pulmonar, doença de ressorção óssea, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido a infecção, caquexia secundária a infecção, formação mieloide, formação de tecido cicatricial, colite ulce- rativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, melanoma metastática, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo sepse, choque séptico, e Shigellosis; do- ença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou do- ença neurodegenerativa causadas por lesão traumática; desordens an- giogênicas incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e he- mangioma infantil; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite de CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidentes vascular ce- rebral, isquemia mioacardia, isquemia em ataques cardíacas de aci- dente vascular, hipóxia de órgão, hiperplasia vascular, lesão de reper- fusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaquetas induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico, condições associadas a sindase˗2 de endoperoxidase de pros- taglandina, e pemphigus vulgaris.
Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada de doença de intestino inflamatório, Doença de Crohn e colite ulcerativa, rejeição, artrite reu- matoide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriática, e pemphi- gus vulgaris, e esteatoepatite não alcoólica (NASH), e reperfusão de is- quemia. Métodos alternativamente preferidos de tratamento são aque- les em que a condição é selecionada de reperfusão de lesão por isque- mia, incluindo lesão de reperfusão de isquemias cerebrais que se ori- gina de acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão de isquemia cardíaca que se origina de infarto do miocardio.
[0093] Quando os termos “condição associada a RIPK1” ou “doença ou desordem associada a RIPK1” são usados aqui, pretende-se que cada uma das quais inclua todas as condições identificadas acima como se repetissem no comprimento, bem como qualquer outra condição que é afetada por atividade de cinase de RIPK1.
[0094] A presente invenção assim provê métodos para o tratamento de tais condições, compreendendo a administração a um indivíduo que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou seu sal. Pretende-se que a “quantidade terapeuticamente eficaz” inclua uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada sozinha ou em combinação para inibir RIPK1.
[0095] Os métodos de tratamento de Condições associadas a ci- nase de RIPK1 podem compreender compostos administrados da fór- mula (I) sozinho ou em combinação entre si e/ou outros agentes tera- pêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Correspon- dentemente, pretende-se que a “quantidade terapeuticamente eficaz” também inclua uma quantidade da combinação de compostos reivindi- cados que é eficaz para inibir RIPK1 e/ou tratar doenças associadas a RIPK1.
[0096] Exemplarmente de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostin, fármacos anti-inflamatórios supres- sivos de citocina (CSAIDs), Interleucina˗10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunossupressores; inibidores de translocação nuclear, tais como desoxispergualin (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; steroides tais como prednisona dexametasona; anticorpos de anti-infla- matórios tais como vedolizumab e ustekinumab, inibidores de cinase anti-inflamatórios tais como inibidores de TYK2, agentes antivirais tal como abacavir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, leflu- nomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF˗ tal como tenidap, anti- corpos de anti˗TNF ou receptor de TNF solúvel, rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou seus derivados, e agonistas de FGF21.
[0097] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians’ Desk Reference (PDR) ou como de outra maneira determinado por aquele de habilidade na técnica. Nos métodos da presente invenção, tal(ais) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes de, simultaneamente com, ou após a administração dos compos- tos inventivos. A presente invenção também provê composições farma- cêutica capazes do tratamento de condições associadas a cinase de RIPK1, incluindo condições mediadas por IL˗1, IL˗6, IL˗8, IFN e TNF˗, como descrito acima.
[0098] As composições inventivas podem conter outros agentes te- rapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exemplo, por utilização de veículos líquidos ou sólidos ou diluentes convencio- nais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinan- tes, preservativos, estabilizadores, aromatizantes, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica da formula- ção farmacêutica.
[0099] Correspondentemente, a presente invenção ulteriormente in- clui composições compreendendo um ou mais compostos da fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0100] Um “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se ao meio em geral aceito na técnica para o fornecimento dos agentes biologica- mente ativos a animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuti- camente aceitáveis são formulados de acordo com numerosos fatores bem dentro do campo de ação daqueles de habilidade comum na téc- nica. Estes incluem sem limitação o tipo e a natureza do agente ativo sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente deve ser administrada; a rota pretendida de administração da composi- ção; e, a indicação terapêutica sendo direcionada. Veículos farmaceu- ticamente aceitável incluem tanto meio líquido aquoso quanto não aquoso, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semi-sólidas. Tais veículos podem incluir numerosos diferentes ingredi- entes e aditivos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, es- tabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Descrições de veículos far- maceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua se- leção, são encontradas em uma variedade de fontes prontamente dis- poníveis tal como, por exemplo, Remington’s Farmaceutical Sciences, 17th ed., 1985, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[0101] Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, que pode de- pender da necessidade do tratamento de sítio específico ou da quanti- dade do fármaco a ser fornecida. Administração tópica é em geral pre- ferida para doenças relacionadas com a pele, e tratamento sistemático preferido para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de fornecimento são contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser fornecidos oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou formulações líquidas incluindo xaropes; to- picamente, tal como na forma de soluções, suspensões, géis, ou poma- das; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por técni- cas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou in- traesternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aq. ou não aq. injetáveis esteréis); nasalmente tal como por spray por inalação; topica- mente, tal como na forma de um creme ou pomada; retalmente tal como na forma de supositórios; ou lipossomalmente. Formulações de dosa- gem unitária contendo veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitá- veis não tóxicos podem ser administrados. Os compostos podem ser administrados em uma forma adequada para liberação prolongada ou liberação imediata. Liberação prolongada ou liberação imediata pode ser conseguida com suitabela composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso de liberação prolongada, com dispositivos, tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
[0102] Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
[0103] Composições exemplares para a administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para a provisão de agente de aumento de volume, ácido algínico ou al- ginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um melhorador de viscosidade, e adoçantes ou agentes aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação ime- diata que podem conter, por exemplo, microcristalina celulose, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros ex-
cipientes, aglutinantes, prolongadores, desintegrantes, diluentes e lubri- ficantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos in- ventivos podem também ser oralmente fornecidos por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos seco por conge- lamento, comprimido ou moldado. Composições exemplares podem in- cluir diluentes de dissolução rápida tais como manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclodextrinas. Também incluídas em tais formulações podem ser excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); um excipiente para auxiliar adesão de mucosa tais como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose de sódio (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar liberação tal como copolímero polimérico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes, agentes de deslizamento, flavorizantes, agentes de coloração e estabilizadores podem também ser adiconados para fa- cilidade de fabricação e uso.
[0104] Composições exemplares para administração de inalação ou aerosol nasal incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de adsorção para melhorar absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão tais como aqueles conhecidos na técnica.
[0105] Composições exemplares para a administração parenteral incluem suspensões ou soluções injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis, não tóxi- cos, adequados, tais como manitol, 1,3˗butanodiol, água, solução de Anoler, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros agentes de dispersão ou umectação e suspensão, incluindo mono˗ ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.
[0106] Composições exemplares para a administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não limitantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéti- cos ou polietileno glicóis, que são sólidos a temperaturas normais mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[0107] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por aqueles de habilidade co- mum na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de desde cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; de 1˗1000 mg/kg; de 1˗50 mg/kg; de 5˗250 mg/kg; de 250˗1000 mg/kg de peso de corpo do composto ativo por dia, que pode ser administrado em uma única dose ou na forma de doses individuais divididas, tais como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específico e frequência de do- sagem para qualquer particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo da atividade do composto específico uti- lizado, da estabilidade metabólica e da duração de ação daquele com- posto, da espécie, do peso de corpo, da idade, da saúde geral, do sexo e da dieta do indivíduo, do modo e do tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármacos e da severidade da condição particular. Indivíduos preferidos para ou tratamento incluem animais, mais de preferência tais como ser humano e animais doméstico tais como cachorros, gatos, cavalos, e semelhantes. Assim, quando o termo “paciente” é usado aqui, este termo destina-se a incluir todos os indiví- duos, mais de preferência espécie de mamífero, que são afetados por mediação de níveis de enzima de RIPK1. Ensaio de Alto Teor de Fosforilação de MLKL
[0108] As Células de adenocarcinoma de colorretal de ser humano de HT29-L23 foram mantidas no meio de RPMI 1640 contendo 10% de FBS inativada por calor, 1% de Penicilina-estreptomicina e HEPES a 10 mM. Células foram semeadas a 2.000 células/cavidade em microplacas de 384 cavidades de cultura de tecidos tratados (Greinar # 781090-3B) e foram incubadas a 37C (5% de CO2/95% de O2) por 2 d. No dia do ensaio, as células foram tratadas com compostos de teste a concentra- ções finais de 6,25 a 0,106 M por 30 min a 37C (5% de CO2/95% de O2). Necroptopse foi induzida usando uma mistura de TNF de ser hu- mano (35 ng/mL) (Peprotech #300-01A), SMAC mimético (da US 2015/0322111 A1) (700 nM) e Z-VAD (140 nM) (BD farmingen #51- 6936). Após 6 h incubação a 37C (5% de CO2/95% de O2), as células foram fixadas com 4% de formaldeído (ACROS 11969-0010) por 15 min a temperatura ambiente, então foram permeabilizadas com solução sa- lina tamponada por fosfato (PBS) contendo 0,2% de Triton-X-100 por 10 min.
Fosforilação de MLKL foi detectada usando anticorpo de anti- MLKL (fosfo S358) (Abcam #ab187091) (1:1000 diluição no tampão de bloqueamento [PBS suplemento com 0,1% de BSA]) com incubação de ON a 4C.
Depois da lavagem 3 vezes em PBS, Alexa-488 de anti- coelho de cabra (1:1000 diluição) (Life Technologies, A11008) e Hoe- chst 33342 (Life Technologies, H3570) (1:2000 diluição) no tampão de bloqueamento foram adicionados por 1 h a temperatura ambiente.
Após um outro três ciclos de lavagens em PBS, as microplacas foram seladas, e imagens celulares foram adquiridas no gerador de imagens de alto teor Cellomics ArrayScan VTI equipado com uma câmera X1. Imagens fluorescentes foram tiradas usando uma objetiva 10x e os conjuntos de filtros 386-23 BGRFRN_BGRFRN e 485-20 BGRFRN_BGRFRN, para núcleos e fosforilação de MLKL, respectivamente.
Os conjuntos de ima- gens foram analisadas usando software Compartmental Analysis Bioa- pplication (Cellomics). O nível de fosforilação de MLKL foi quantificado como MEAN_CircAnolAvgIntenRatio.
A resposta inibitória máxima foi definida pela atividade induzida por Nec1s (CAS #: 852391-15-2, 6,25 µM). O valor de IC50 foi definido como a concentração do composto que produz 50% da inibição máxima.
Os dados foram ajustados usando a equação logística de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50 e Ymax.
Ensaio de Ligação de RIPK1 HTRF
[0109] A solução foi preparado contendo Anti GST-Tb a 0,2 nM (Cis- bio, 61GSTTLB), sonda a 0,6 nM e His-GST-TVMV-hRIPK1 a 1 nM (1- 324) em tampão de FRET (HEPES a 20 mM, MgCl2 a 10 mM, 0.015% de Brij-35, DTT a 4 mM, 0,05 mg/mL de BSA). Usando Formulatrix Tem- pest, a solução de anticorpo de deleção/enzima/sonda (2 mL) foi distri- buída em cavidades de uma placa 1536 (poliestireno de baixa ligação preta de placa1536 (Corning, 3724)) contendo 10 nL de compostos de interesse a concentração apropriada em DMSO. A placa foi incubada a temperature ambiente por 1 h. FRET foi medido usando a leitora de placa EnVision (Excitação: 340 nM, Emissão: 520 nM/495 nM). Sinal total (0% de inibição) foi calculado a partir das cavidades contendo ape- nas 10 nL de DMSO. Sinal em branco (100% de inibição) calculado a partir de cavidades contendo 10 nL de estauroesporina a 15 nM e con- troles internos. Clonagem e Expressão de Baculovírus de Construto de RIPK1
[0110] A região de codificação de RIPK1 de ser humano (1-324) flanqueada pelo sítio de NdeI a extremidade 5’ e no códon de parada TGA e no sítio de XhoI a extremidade 3’ era o códon otimizado e gene sintetizado no GenScript USA Inc. (Piscataway, NJ) e fem um vetor de pFastBac1 modificado (Invitrogen, Carlsbad, CA) com etiqueta His- GST-TVMV N-terminal, para gerar His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB. A fidelidade do fragment sintético foi confirmada por sequenciação.
[0111] Baculovírus foi gerado para o construto usando o sistema de expressão baculovírus Bac-para-Bac (Invitrogen) de acordo com o pro- tocolo do fabricante. Resumidamente, bacmídeo recombinante foi iso- lado de células componentes de E. coli de DH10Bac transformadas (In- vitrogen) e usado para transfectar células de inseto de Spodoptera fru- giperda (Sf9) (Invitrogen). Baculovírus foi coletado 72 horas pós-trans- fecção e um choque de vírus foi preparado por infecção de células Sf9 frescas em uma razão de 1/1000 (v/v) por 66 horas.
[0112] Para a produção de proteína em grande escala, células Sf9 (Expression System, Davis, CA) desenvolvidas em um meio de inseto de ESF921 (Sistema de expressão) a 2 × 106 células/ml foram infecta- das com choque de vírus em uma razão de 1/100 (v/v) por 66 horas. A produção foi realizada ou em uma escala de 10 L em uma bolsa de cé- lulas de 22 L (GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA) ou em uma escala de 20 L em uma bolsa de células de 50 L usando Sistema de Biorreator WAVE 20/50 (GE Healthcare Bioscience). As células infecta- das foram coletadas por centrifugação a 2000 rpm por 20 min a 4 ºC em uma centrífuga SORVALL® RC12BP. As pelotas de células foram ar- mazenadas a -70ºC antes que a proteína fosse purificada. Purificação de His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)
[0113] Pasta de células contendo RIPK1 foi ressuspensa em Tris a 10 mM pH 7,5, NaCl a 150 mM, imidazol a 10 mM, 5% de glicerol, MgSO4 a 5 mM, TCEP a 1 mM, 25 U/ml de Benzonase, e comprimidos de inibidor de protease completa (1/50 ml, Roche Diagnostics, Indiana- polis, IN). As células foram lisadas po cavitação de nitrogênio usando um vaso de pressão não agitado @ 525 PSI (Parr Instrument Company, Molina, IL). A suspensão foi clarificada por centrifugação a 136.000 x g por 40 min, a 4°C. O lisado foi decantado a partir da pelota e foi passado através de 5 ml de cartucho de NiNTA Superflow (Qiagen,Valencia, CA) usando um AKTA Puro (GE Healthcare). Coluna foi eluída com 10 CV de gradiente linear em Tris 7.5 a 50 mM, NaCl a 150 mM, imidazol a 500 mM, 5% de glicerol, TCEP a 1 mM. Frações de pico foram combinadas e foram carregadas diretamente sobre 5 ml de coluna de GSTrap 4B (GE Healthcare). Coluna foi lavada com Tris a 10 mM 7.0, NaCl a 150 mM, 5% de glicerol, DTT a 1 mM e foi eluída em gradiente linear de 10 CV em Tris 8.0a 10 mM, NaCl a 150 mM, glutationa reduzida a 20 mM, 5% de glicerol, DTT a 1 mM. Frações identificadas por SDS-PAGE como contendo RIPK1 foram combinadas e foram concentradas usando concentradores de rotação de MWCO de 30 kDa (Amicon Ultra-15, Mil- lipore, Billerica, MA) e foram carregadas sobre uma coluna HiLoad 26/600 Superdex 200 (GE Healthcare) foram equilibradas Tris 7.5 a 25 mM, NaCl a 150 mM, TCEP a 2 mM, 5% de glicerol. A proteína RIPK1 foi eluída como um dímero fora da coluna SEC.
[0114] O rendimento foi de ~8 mg/L com uma pureza >95% quando determinado por análise de gel de SDS-PAGE de manchamento de Co- omassie. Análise de LCMS da proteína mostrou que a proteína tinha perdido a metionina N-terminal, tinha um sítio fosforilado, e foi parcial- mente acetilada. Proteína foi dividida em alíquotas e foi armazenada a -80 °C.
[0115] Usando estes ensaios, os valores de IC50 dos seguintes com- postos foram determinados. Vide a tabela A. Tabela A Ex RIPK1 HTRF (IC50, nM) pMLKL (IC50, µM) 1 290 0,66 2 >15.000 >6,2 3 1100 4,3 4 1100 3,2 5 25 0,19 6 52 4,3 7 170 2,2 8 515 0,11 9 1000 3,5 10 410 3,6 11 540 2,5 12 110 0,29 13 1300 3,2
14 310 2,4 15 440 1,9 16 1600 3,1 17 22 0,20 18 >15,000 2,4 19 790 0,69 20 2200 2,3 21 310 1,2 22 100 0,44 23 280 1,6 24 51 0,11 25 1600 4,5 26 290 2,5 Métodos de Preparação
[0116] Compostos da fórmula (I), e intermediários usados na prepa- ração de compostos da fórmula (I), podem ser preparados usando pro- cedimentos conhecidos nos seguintes exemplos e procedimentos rela- cionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os com- postos reais preparados nestes exemplos, não se destina a ser limi- tante, mas destina-se a demonstrar como os compostos da fórmula (I) podem ser preparados. Materiais de partida e reagentes usados nestes exemplos, quando não preparados por um procedimento descrito aqui, são em geral ou comercialmente disponível, ou são relatados na litera- tura química, ou podem ser preparados por uso de procedimentos des- critos na literatura química.
[0117] Abreviações como usado aqui, são definidas como se segue: "1 x" por uma vez, "2 x" por duas vezes, "3 x" por três, “aq” ou “aq.” para aquoso, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou mi- crolitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmoles" para milimol ou mi- limoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "rt" para a temperatura ambiente, "ON" para de uma dia para o outro, "RT" para o tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por plega- das ao quadrado, "conc." para conetrado, "sat" ou "saturado " para sa- turado, "CVs" para volumes de coluna, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" de "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa de ionização por electrospray, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectroscopia de massa de alta resolução, "LCMS" ou “LC/MS” para espectroscopia de massa de cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, “SFC” para cromatografia fluida supercrítica, "RMN" para espectropia de ressonân- cia magnética nuclear, "nOe" para espectropia de efeito Overhauser nu- clear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para unipleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "MHz" para megahertz, e "α", "β", "R", "S", "E", e "Z" são designações estereoquímicas familiares àquele versado na técnica.
Me metila Et etila Pr propirla i-Pr isopropirla Bu butila i-Bu isobutila t-Bu terc-butila Ph fenila Bn benzila Boc terc-butiloxicarbonila
AcOH ou HOAc ácido acético Ac2O anidrido acético Boc (terc-butóxi)carbonila BOP benzotriazol-1-iloxitris(dimetila- mino)fosfônio hexafluorofosfato CBz carbobenzilóxi CH2Cl2 dichlorometano CH3CN ou ACN acetonitrila CDCl3 deutero-clorofórmio CHCl3 clorofórmio Cs2CO3 carbonato de césio DCE 1,2 dicloroetano DCM diclorometano DIEA/DIPEA/Hünig’s Base di-isopropirletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido Et3N ou TEA trietilamina EtOAc acetato de etila Et2O éter de dietila EtOH etanol HCl ácido clorídrico Hex hexano K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio K3PO4 fosfato de potássio LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol MeI iodometano
MgSO4 sulfato de magnésio NaCl cloreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO3 sulfito de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NH3 amônia NH4Cl cloreto de amônio NH4OH hidróxido de amônio Pd/C paládio sobre carbono PdCl2(dppf) [1,1΄-bis(difenilfosfino)-ferrocene]diclo- ropaládio(II) PG grupo de proteção i-PrOH ou IPA isopropanol SiO2 óxido de sílica TBAI iodeto de tetra-n-butilamônio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
[0118] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por muitos métodos disponíveis por aqueles versados na técnica da quí- mica orgânica (Maffrand, J. P. e outros, Heterociclos, 16(1):35-7 (1981)). Esquemas sintéticos gerais para a preparação de compostos da pre- sente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e destina-se a limitar as possíveis técnicas por aquele versado na téc- nica podem ser usados para preparar os compostos descritos aqui. Di-
ferentes métodos para preparar os compostos da presente invenção es- tarão evidentes por aqueles versados na técnica. Adicionalmente, as várias etapas na síntese podem ser realizadas em uma sequência subs- tituta a fim de dar o composto ou compostos desejados.
[0119] Exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são dados na seleção de intermediários e exemplos indicados aqui em seguida. Compostos exemplares são tipicamente preparados como misturas racêmicas. Pre- paração de exemplos homoquiral pode ser realizada por técnicas co- nhecidas por aquele versado na técnica. Por exemplo, compostos ho- moquirais podem ser preparados por separação de produtos racêmicos por HPLC preparativa de fase de quiral. Alternativamente, os compos- tos exemplares podem ser preparados por métodos conhecidos para dar produtos enantiomericamente enriquecidos. Estes incluem, mas não são limitados à incorporação de funcionalidades auxiliares de quirais em intermediários racêmicos que servem para controlar a diaestereossele- tividade de transformações, provendo produtos enantio-enriquecidos na clivagem do auxiliar de quiral.
[0120] Esquema 1 descreve uma rota sintética para o composto 7. Acoplamento por hidrólise e amida pode fornecer 3. Proteção do grupo 1H-indazol e em 3 com um grupo para-metoxibenzila precedia uma re- ação de Buchwald para fornecer o composto 5. Desproteção sob as condições ácidas a temperaturas elevadas e hidrólise provia os com- postos similares a 6. Compostos exemplifiados por 7 podem ser forma- dos por um acoplamento de amida mediado por reagente de BOP como mostrado no esquema ou um reagente de acoplamento de amida alter- nativo. Uso de um cloreto de ácido carboxílico ou anidrido pode também efetuar esta transformação. Esquema 1 tolueno,
[0121] O Esquema 2 ilustra acesso a compostos contendo um liga- dor de 3-piperidina (12, 13). O composto 3 pode sofrer reação de aco- plamento de Suzuki com 8 para fornecer compostos semelhantes a 9. Redução e desproteção de 9 pode fornecer piperidinas similares a 11. Os análogos exemplificados pelo composto 12 podem ser acessados via uma reação de acoplamento de pote simples com difosgeno, se- guido pela adição de aminas. Compostos exemplificados por 13 podem ser formados por um acoplamento de amida mediada por reagente de BOP como mostrado no esquema ou um reagente de acoplamento de amida alternativo. Uso de um cloreto de ácido carboxílico ou anidrido pode também afetar esta transformação. Esquema 2
1. difosgênio
[0122] Purificação de intermediários e o produto final foi realizado via ou cromatografia de fase normal ou reversa. Cromatografia de fase normal em um sistema de ISCO foi realizada usando cartuchos de SiO2 pré-embalados eluindo ou com gradientes de hexanos e acetato de etila ou diclorometano e metanel a não ser que de outra manoira indicado. HPLC ou LCMS preparative de fase reversa foi realizada usando colu- nas C18 eluindo com gradientes de Solvente A (90% de água, 10% de metanol, 0,1% de TFA) e Solvente B (10% de água, 90% de metanol, 0,1% de TFA, UV 220 nm), ou com gradientes de Solvente A (95% de água, 5% de acetonitrila, 0,1% de TFA) e Solvente B (5% de água, 95% de acetonitrila, 0,1% de TFA, UV 220 nm), ou com gradientes de Sol- vente A (98% de água, 2% de acetonitrila, 0,05% de TFA) e Solvente B (98% de acetonitrila, 2% de água, 0,05% de TFA, UV 254 nm), ou com gradientes de Solvente A (95% de água, 5% de acetonitrila com acetato de amônio a 10 mM) e Solvente B (95% de acetonitrila, 5% de água com acetato de amônio a 10 mM).
[0123] Na maioria dos exemplos, duas injeções de LCMS analíticas foram usadas para determinar a pureza final. Método A: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1,7 µM de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0-100% B no período de 3 minutos, então um 0,75 minuto mantido a 100% B; Fluxo: 1.11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método B: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1,7 µm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Tempera- tura: 50°C; Gradiente: 0-100% B no período de 3 min, então 0,75 min mantido a 100% B; Fluxo: 1.11 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[0124] Em uma maioria das injeções de HPLC analíticas exempla- res foram usadas para determinar a pureza final. Método A: Coluna: Sunfire C18, 3,0 x 150 mm, 3.5 µM partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0-100% B over 10 minu- tos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV at a e 254 nm Método B: Coluna: Xbridge Fenila, 3,0 x 150 mm, 3,5 µM partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0-100% B no perí- odo de 10 minutos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 e 254 nm Método C: Coluna: XBridge C18, 3,0 x 150 mm, 3,5 µM partículas; Fase móvel A: 5:95 metanol:água com 10 mM amônio bicarbonato; Fase mó- vel B: 95:5 metanol:água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Gradi- ente: 0-100% B no período de 15 minutos; Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV a 220 e 254 nm. Método D: Coluna: XBridge Fenila, 3.0 x 150 mm, 3.5 µM de partículas; Fase móvel A: 5:95 metanol:água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 metanol:água com bicarbonato de amônio a 10 mM; Gradiente: 0-100% B no período de 15 minutos; Fluxo: 1 mL/min; De- tecção: UV a 220 e 254 nm.
Uma maioria das experiências de espectros de massa foram: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ BEH C18, 2,11 x 50 mm, 1.7 µm; Fase móvel A: 2:98 água:acetonitrila com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 98:2 acetoni- trila:água com 0,1% de TFA; Gradiente: 0-100% B no período de 2 mi- nutos; Fluxo: 0,8 mL/min; Detecção: UV a 220 nm.
[0125] Espectros de massa RMN foram realizados com supressão de água, a não ser que de outra maneira observada. Quando supressão de água afetou a caracterização dos compostos por RMN, é observado no texto. Exemplo 1 N-metil-6-[3-({[2-(trifluorometóxi)fenil]metil}carbamoil)pipe- ridin-1-il]-1H-indazol-3-carboxamida 1A: Ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico: uma solução de metil 6- bromo-1H-indazol-3-carboxilato (5 g, 19,60 mmoles) e NaOH a 1 N (49.0 mL, 49,0 mmoles) em MeOH (70 mL) foi aquecido para 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada para fornecer um produto bruto que foi dissolvido em água (100 mL). A solução aquosa foi acidificada a 0 °C com solução de HCl a 1 N até que o pH alcançasse cerca de 4-5. O sólido foi coletado como ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (4,60 g, 19,08 mmoles, 97 %). MS ESI m/z 241.1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,08 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,41 (dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1H). 1B: 6-bromo-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida: A uma solução de ácido 6-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (1.7 g, 7,05 mmoles), metana- mina, HCl (0.595 g, 8,82 mmoles) e DIPEA (3,08 mL, 17,63 mmoles) in
DMF (25 mL) was added BOP (3,90 g, 8,82 mmoles). A mistura de re- ação foi agitada a 23 °C por 16 h.
A mistura de reação foi concentrada.
Água (100 mL) foi adicionada ao material bruto e a mistura foi sonicada por 10 min.
O sólido foi coletado as 6-bromo-N-metil-1H-indazol-3-car- boxamida (1,95 g, 7,55 mmoles, 107 %). MS ESI m/z 254,0 (M+H). 1C: 6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida: A uma solução de 6-bromo-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (1,95 g, 7,67 mmoles) e K2CO3 (2,65 g, 19,19 mmoles) em DMF (25 mL) foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzil (1,359 mL, 9,98 mmoles). A mis- tura de reação foi aquecida para 70 °C por 1 h.
Depois do resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e foi purificada sobre uma coluna de sílica gel com CH2Cl2/EtOAc (10/1) para fornecer 6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (2,609 g, 6,72 mmoles, 88 %). MS ESI m/z 374,0 (M+H). 1D: metil 1-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperi- dina-3-carboxilato: Uma solução desgaseificada de 6-bromo-1-(4-meto- xibenzil)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (700 mg, 1,870 mmoles), metil piperidina-3-carboxilato, HCl (504 mg, 2,81 mmoles), Pd(OAc)2 (25,2 mg, 0,112 mmoles), Cs2CO3 (1524 mg, 4,68 mmoles) e 2-(diciclo- exilfosfino)-2',4',6'-triisopropirlbifenila, XFos (89 mg, 0,187 mmoles) em DMF (8 mL) foi aquecida para 100 °C for 16 h.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL). A solução foi lavada com solução de 10% de LiCl (30 mL x 2) e salmoura (30 mL) e foi seca no período de Na2SO4. Filtração e concentração forneceram um produto bruto que foi purificado sobre uma coluna de sílica gel com CH2Cl2/EtOAc (1/0 - 5/1) para for- necer metil 1-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)pi- peridina-3-carboxilato (235 mg, 0,535 mmoles, 29 %). MS ESI m/z 437,2 (M+H)
H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J=9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 - 3,62 (m, 4H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,12 (dd, J=12,5, 9,3 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,93 - 2,84 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,63 (m, 3H). 1E: metil 1-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-3-carboxilato, TFA: Uma solução de metil 1-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)- 1H-indazol-6-il)piperidina-3-carboxilato (242 mg, 0,554 mmoles) in TFA (0,043 mL, 0,554 mmoles) foi aquecido para 130 °C por 45 min sob mi- croonda.
A mistura de reação foi concentrada para fornecer metil 1-(3- (metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-3-carboxilato, TFA que foi imediatamente usado na química subsequente.
MS ESI m/z 317,2 (M+H). 1F: Ácido 1-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-3-carboxílico: uma solução de metil 1-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-3- carboxilato (175 mg, 0,554 mmoles) e NaOH a 1 N (1,385 mL, 1,385 mmoles) em MeOH (10 mL) foi aquecido para 100°C por 30 min sob microonda.
A mistura de reação foi concentrada para fornecer um pro- duto bruto.
Água (10 mL) foi adicionado ao produto bruto e a solução acidificada com HCl a 1 N até que o pH fosse cerca de 4 a 5. O sólido foi coletado como (205,4 mg, 0,586 mmoles, 106%). MS ESI m/z 303,2 (M+H). 1: Reagentes foram recebidos nos tubos stubby e foram colocados em um Bohdan Miniblock XT.
Uma solução foi preparada por dissolução de ácido 1-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-3-carboxílico (150 mg) em DMF (3,0 mL). Uma outra solução foi preparada por dis- solução de BOP (439 mg)) em DMF (3,0 mL). A um frasco contendo ácido (2-(trifluorometóxi)fenil)metanamina (12,7 mg, 0,066 mmoles) foi adicionado 1-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-3-carboxí- lico (10 mg, 0,033 mmoles, 200 µL da solução) seguido por BOP (29,3 mg, 0,066 mmoles, 200 µL da solução) e DIEA (0,029 mL, 0,165 mmo- les). A mistura de reação foi agitada a rt ON.
O material bruto foi puri- ficado via LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 µm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM ; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: de 15- 60% de B no período de 20 minutos, então 5 minutos mantido a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min.
Frações contendo o produto desejado foram combinadas e foram secas via evaporação por centrífuga.
N-metil-6-[3- ({[2-(trifluorometoxi)fenil]metil}carbamoil)piperidin-1-il]-1H-indazol-3- carboxamida (10,3 mg, 21,7 µmoles, 65,6 %) foi isolada.
MS ESI m/z 476,3 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 8,18 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 4H), 7,04 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,44 - 4,27 (m, 2H), 3,82 - 3,64 (m, 2H), 2,86 (br t, J=11,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,59 (br s, 1H), 1,91 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 1,77 (br s, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), NH perdeu supressão de água.
Exemplo 2 6-(3-{[(2-metoxifenil)metil]carbamoil}-4-metilpiperazin-1-il)- N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
2A: 1-terc-butil 2-metil 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-in- dazol-6-il)piperazina-1,2-dicarboxilato: Uma solução desgaseificada de 6-bromo-1-(4-metoxibenzil)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (148 mg, 0,395 mmoles), éster de metila de ácido 1-N-Boc-piperazina-2-car- boxílico (145 mg, 0,593 mmoles), Pd(OAc)2 (5,33 mg, 0,024 mmoles), Cs2CO3 (193 mg, 0,593 mmoles) e 2-(dicicloexilfosfino)-2',4',6'-triisopro-
pirlbifenila, XFos (18,85 mg, 0,040 mmoles) em tolueno (1 mL) foi aque- cida para 100°C por 2 d.
A mistura de reação foi concentrada.
Água foi adicionada e a pasta foi sonicada por 10 min.
O sólido foi coletado como 1-terc-butil 2-metil 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol- 6-il)piperazina-1,2-dicarboxilato.
MS ESI m/z 538,4 (M+H). 2B: Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarba- moil)-1H-indazol-6-il)piperazina-2-carboxílico: uma solução de 1-terc- butil 2-metil 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)pi- perazina-1,2-dicarboxilato (225 mg, 0,419 mmoles) e solução de NaoH a 1 N (0,628 mL, 0,628 mmoles) em MeOH (2 mL) foi aquecida para 100°C for 40 min sob microonda.
A mistura de reação foi concentrada.
Água (10 mL) foi adicionada ao resíduo bruto que foi acidificado até que o pH fosse cerca de 4. O sólido foi coletado como (186 mg, 0,334 mmo- les, 80 %). MS ESI m/z 524,4 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 4H), 5,54 (s, 2H), 4,78 - 4,65 (m, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 4H), 3,59 (br dd, J=7,2, 4,5 Hz, 1H), 2,98 - 2,92 (m, 4H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 1,49 (br d, J=11,9 Hz, 9H). 2C: Ácido 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)pipe- razina-2-carboxílico, TFA: uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)- 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperazina-2- carboxílico (144,2 mg, 0,275 mmoles) e TFA (0,424 mL, 5,51 mmoles) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada a 23°C por 1 h.
A mistura de reação foi concentrada para fornecer ácido 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarba- moil)-1H-indazol-6-il)piperazina-2-carboxílico, TFA (163 mg, 0,274 mmoles, 100 %). MS ESI m/z 424,2 (M+H).
2D: Ácido 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-1- metilpiperazina-2-carboxílico: uma solução de ácido 4-(1-(4-metoxiben- zil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperazina-2-carboxílico, TFA (163 mg, 0,303 mmoles) e formaldeído (0,113 mL, 1,516 mmoles) em CH2Cl2 (2 mL) e ácido acético (0,050 mL) foi agitada a 23°C por 1 h.
Triacetoxiboroidreto de sódio (64,3 mg, 0,303 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h.
A mistura de reação foi concentrada e foi purificada sobre HPLC prep purificada para fornecer (88 mg, 0,201 mmol, 66%). MS ESI m/z 438,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,14 - 4,00 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,95 (s, 3H). 2E: Ácido 1-metil-4-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperazina-2- carboxílico, TFA: uma solução de ácido 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metil- carbamoil)-1H-indazol-6-il)-1-metilpiperazina-2-carboxílico (88 mg, 0,201 mmoles) em TFA (0,015 mL, 0,201 mmoles) e água (0,030 mL) foi aquecida para 120°C por 25 min sob microonda.
A mistura de reação foi concentrada para fornecer ácido 1-metil-4-(3-(metilcarbamoil)-1H-in- dazol-6-il)piperazina-2-carboxílico, TFA (113.6 mg) que foi usado como uma subsequente química.
MS ESI m/z 318,1 (M+H). 2: A uma solução de ácido 1-metil-4-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)piperazina-2-carboxílico (15 mg, 0,047 mmoles), (2-metoxifenil)meta- namina (6,11 µl, 0,047 mmoles) e DIPEA (0,041 mL, 0,236 mmoles) em DMF (1 mL) foi adicionado BOP (31,4 mg, 0,071 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 d.
O material bruto foi purificado via LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18,
19 x 200 mm, 5 µm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 10-50% de B no período de 23 minutos, então 5 minutos mantido a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min.
Frações contendo o produto desejado foram combinadas e foram secas via evaporação por centrífuga. 6-(3-{[(2-metoxifenil)metil]carbamoil}-4- metilpiperazin-1-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (3 mg, 6,9 µmo- les, 14.6 %) foi isolada.
MS ESI m/z 437,2 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,94 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,23 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 7,16 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,03 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 6,97 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 6,89 (br t, J=7,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,28 (br d, J=5,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,03 - 2,73 (m, 8H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 3 6-(2-{[3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroxipropirl]carbamoil}morfo- lin-4-il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida
3A: 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)morfolina- 2-carboxilato de etila: Uma solução desgaseificada de 6-bromo-1-(4- metoxibenzil)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (195.6 mg, 0.523 mmoles), etil morfolina-2-carboxilato (125 mg, 0,784 mmoles), Pd(OAc)2 (7,04 mg, 0,031 mmoles), Cs2CO3 (255 mg, 0,784 mmoles) e 2-(diciclo- exilfosfino)-2',4',6'-triisopropirlbifenila, XFos (24,92 mg, 0,052 mmoles) em tolueno (3 mL) foi aquecida para 100°C por 16 h.
A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada para fornecer um produto bruto que foi purificado sobre uma coluna de sílica gel com CH2Cl2/EtOAc (2/1) para fornecer 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6- il)morfolina-2-carboxilato de etila (99 mg, 0,208 mmoles, 40 %).
MS ESI m.z 453,1 (M+H) 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 2H), 6,61 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,36 (dd, J=9,0, 3,1 Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,18 (dt, J=11,5, 3,4 Hz, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (dd, J=12,5, 2,1 Hz, 1H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,12 (dd, J=12,1, 8,9 Hz, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 4H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H). 3B: 4-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)morfolina-2-carboxilato de etila, TFA: uma solução de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H- indazol-6-il)morfolina-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,221 mmoles) em TFA (1 mL) foi aquecido para 130°C por 45 min sob microonda.
A mis- tura de reação foi concentrada para fornecer etil 4-(3-(metilcarbamoil)- 1H-indazol-6-il)morfolina-2-carboxilato, TFA que foi usada como está na química subsequente.
MS ESI m/z 333,1 (M+H). 3C: 4-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)morfolina-2-carboxílico acid: uma solução de etil 4-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)morfolina-2- carboxilato (73,5 mg, 0,221 mmoles) e solução de NaoH a 1 N(0,553 mL, 0,553 mmoles) em etanel (2 mL) foi agitada a 23°C por 2 h.
A mis- tura de reação foi concentrada para fornecer um produto bruto.
Água (5 mL) foi adicionada e a solução acidificada com solução de HCl a 1 N até que o pH fosse cerca de 4. O sólido foi coletado como ácido 4-(3-(me- tilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)morfolina-2-carboxílico (63,5 mg, 0,199 mmoles, 90%). MS ESI m/z 305,1 (M+H). 3: A uma solução de ácido 4-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)morfo- lina-2-carboxílico (9 mg, 0,030 mmoles), 3-amino-1-(3,4-difluorofe- nil)propan-1-ol (5,54 mg, 0,030 mmoles) e DIPEA (0,013 mL, 0,074 mmoles) em DMF (1 mL) foi adicionado BOP (15,70 mg, 0,035 mmoles).
A mistura de reação foi agitada a 23°C por 1 h.
O material bruto foi pu- rificado via LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 µm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 10-60% B no período de 18 minutos, então 3 minutos mantido a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min.
Frações contendo o produto desejado foram combi- nadas e foram secas via evaporação por centrífuga. 6-(2-{[3-(3,4-diflu- orofenil)-3-hidroxipropirl]carbamoil}morfolin-4-il)-N-metil-1H-indazol-3- carboxamida (8,6 mg, 18,2 µmoles, 60,5 %) foi isolada.
MS ESI m/z 473,9 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (br s, 1H), 7,05 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,58 (br s, 1H), 4,13 - 3,96 (m, 2H), 3,52 (br d, J=11,7 Hz, 1H), 3,24 - 3,10 (m, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 4H), 2,67 (br t, J=11,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 2H). 2 CHs enterrado por supressão de água.
Exemplo 4 N-metil-6-{3-[(3-fenilbutil)carbamoil]piperazin-1-il}-1H-in- dazol-3-carboxamida
4A: 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-((3-fenil- butil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metil- carbamoil)-1H-indazol-6-il)piperazina-2-carboxílico (25 mg, 0,048 mmoles), 3-fenilbutan-1-amina, HCl (8,87 mg, 0,048 mmoles) e DIPEA (0,021 mL, 0,119 mmoles) in DMF (1 mL) foi adicionado BOP (25,3 mg, 0,057 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 1 h.
A mis- tura de reação foi concentrada, água (2 mL) foi adicionada e a pasta foi sonicada por 5 min.
O sólido foi coletado como 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-
(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-2-((3-fenilbutil)carbamoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (58,2 mg) que foi usado como é na química subsequente.
MS ESI m/z 655,4 (M+H) 4: uma solução de 4-(1-(4-metoxibenzil)-3-(metilcarbamoil)-1H-indazol- 6-il)-2-((3-fenilbutil)carbamoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (58,2 mg, 0,089 mmoles) in TFA (1 mL) foi agitada a 23°C por 30 min.
Água (0,030 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C em um banho de óleo por 4 h e sob microonda a 120°C por 30 min.
A mistura de reação foi concentrada e foi dissolvida em MeOH (1 mL). O material bruto foi purificado via LC/MS preparativo com as se- guintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 µm de partí- culas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 15-55% B no período de 19 minutos, então 5 minu- tos mantido a 100% B; Fluxo: 20 mL/min.
Frações contendo o produto desejado foram combinadas e foram secas via evaporação por centrí- fuga.
N-metil-6-{3-[(3-fenilbutil)carbamoil]piperazin-1-il}-1H-indazol-3- carboxamida (15,6 mg, 35,9 µmoesl, 40,3 %) foi isolada.
MS ESI m/z 435 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (br d, J=4,7 Hz, 1H), 7,93 (br d, J=9,1 Hz, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,28 (br d, J=4,2 Hz, 2H), 7,21 (br d, J=7,2 Hz, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 7,03 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,51 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 3,11 - 2,67 (m, 11H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,19 (br d, J=6,8 Hz, 3H). Obs: um CH obscuro por solvente de RMN.
Exemplo 5 N-metil-6-{1-[(3-fenilbutil)carbamoil]piperidin-3-il}-1H-in- dazol-3-carboxamida
5A: di-hidro3-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila: Uma solução desgaseificada de 6- bromo-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (100 mg, 0.394 mmoles), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2h)- carboxilato de terc-butila (122 mg, 0,394 mmoles), produtos de adição de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (19,28 mg, 0,024 mmoles) e solução a 1 M de fosfato tribásico de potássio (0,590 mL, 1,181 mmoles) em DMF (2,0 mL) foi agitada a 100°C for 4 h.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) que foi lavada com 10% de LiCl (20 mL x 2), brina (20 mL) e foi seca sobre Na2SO4. Filtração e concentração forneceram um produto bruto que foi triturado em MeOH (2 mL). O sólido foi coletado como di-hidro3-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (96,5 mg, 0,267 mmoles, 68%). MS ESI m/z 357,3 (M+H). 5B: 3-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: Uma solução de suspensão de di-hidro3-(3-(metilcarbamoil)- 1H-indazol-6-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (86,5 mg, 0,243 mmoles) e Pd/C (15,50 mg, 0,015 mmoles) em MeOH (5 mL) foi agitada sob um balão de H2 (0,489 mg, 0,243 mmoles) for 24 h.
A mistura de reação foi filtrada e foi concentrada para fornecer (64 mg, 0,179 mmoles, 74 %). MS ESI m/z 357,4 (M-H). 5C: N-metil-6-(piperidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida, HCl: uma so- lução de terc-butil 3-(3-(metilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)piperidina-1-car- boxilato (64 mg, 0,179 mmoles) e TFA (0.014 mL, 0,179 mmoles) em CH2Cl2 (1 mL) foi agitada a 23°C por 1 h.
A mistura de reação foi con- centrada para fornecer um material bruto.
O produto bruto foi purificado usando uma cromatografia Isco de fase reversa fase Isco (Combiflash RF200, 30 g C18 coluna de ouro de alto desempenho de Redisep Rf, solvente A: 0,1 % de TFA em água/MeOH (90/10), solvente B: 0,1 % de
TFA em água/MeOH (10/90), taxa de fluxo: 35 mL/min, 10 – 70% de B) para fornecer o produto.
O produto foi tratado com HCl a 2,5 M em EtOH (0,5 mL) e foi concentrado para prover N-metil-6-(piperidin-3-il)-1H-in- dazol-3-carboxamida, HCl (37 mg, 0,126 mmoles, 70 %). MS ESI m/z 259,1 (M+H). 5: A uma solução de N-metil-6-(piperidin-3-il)-1H-indazol-3-carboxa- mida, 6 TFA (14,6 mg, 0,015 mmoles) e Et3N (10,80 µl, 0,077 mmoles) in CH2Cl2 (1 mL) a 23°C foi adicionado difosgeno (2,80 µl, 0,023 mmo- les). A mistura de reação foi agitada por 30 min.
À mistura de reação foi adicionada 3-fenilbutan-1-amina (11,56 mg, 0,077 mmoles) e estira- nel foi continuada por 48 h.
O material bruto foi purificado via LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 µm de partículas; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 20-60% B no período de 22 minutos, então 5 minutos mantido a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min.
Fra- ções contendo o produto desejado foram combinadas e foram secas via evaporação por centrífuga.
N-metil-6-{1-[(3-fenilbutil)carbamoil]piperi- din-3-il}-1H-indazol-3-carboxamida (4,8 mg, 11,1 µmoles, 73,8 %) foi isolada.
MS ESI m/z 434,1 (M+H) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,13 (m, 4H), 6,44 (br s, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,80 (d, J=4,7 Hz, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 4H), 1,93 (br d, J=9,7 Hz, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 4H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Hz, 3H). Tabela 1. Os compostos na Tabela 1 foram preparados por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1. Todos os compostos são racêmicos a não ser que de outra maneira obseervados.
Obs Ion Ex Nome R (M+H)
6-{3-[(2-hidróxi-3-fenoxipropirl)carbamoil]piperidin-1-il}-N-metil- 6 452,2 1H-indazol-3-carboxamida, homochiral, isômero desconhecido
6-{3-[(2-hidróxi-3-fenoxipropirl)carbamoil]piperidin-1-il}-N-metil- 7 452,3 1H-indazol-3-carboxamida, homochiral, isômero desconhecido
N-metil-6-(3-{[(2-fenoxifenil)metil]carbamoil}piperidin-1-il)-1H-in- 8 484,0 dazol-3-carboxamida
6-(3-{[3-(cicloexilóxi)propirl]carbamoil}piperidin-1-il)-N-metil-1H- 9 442,2 indazol-3-carboxamida
6-{3-[(3-hidróxi-3-fenilpropirl)carbamoil]piperidin-1-il}-N-metil-1H- 10 436,3 indazol-3-carboxamida, mistura diastereomérica
6-{3-[(1-benzil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]piperidin-1-il}-N-metil- 11 457,9 1H-indazol-3-carboxamida
6-[3-({[2-(ciclopropirlmetóxi)fenil]metil}carbamoil)piperidin-1-il]-N- 12 462,3 metil-1H-indazol-3-carboxamida
6-(3-{[3-(4-fluorofenóxi)propirl]carbamoil}piperidin-1-il)-N-metil- 13 453,9 1H-indazol-3-carboxamida
6-(3-{[3-(3,4-difluorofenil)-3-hidroxipropirl]carbamoil}piperidin-1- 14 472,0 il)-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida, mistura diastereomérica
N-metil-6-{3-[(3-fenilcicloexil)carbamoil]piperidin-1-il}-1H-indazol- 15 3-carboxamida, mistura diastereomérica, cis ou trans desconhe- 460,4 cido
N-metil-6-{3-[(3-fenilcicloexil)carbamoil]piperidin-1-il}-1H-indazol- 16 3-carboxamida mistura diastereomérica, cis ou trans desconhe- 460,4 cido
N-metil-6-{3-[(3-fenilbutil)carbamoil]piperidin-1-il}-1H-indazol-3- 17 434,4 carboxamida, mistura diastereomérica
Tabela 2. Os compostos na Tabela 1 foram preparados por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 2. Todos os compostos são mistura diastereoméricas.
Obs Ion Ex Nome R (M+H) 6 6-{3-[(3-hidróxi-3-fenilpropirl)carbamoil]-4-metilpiperazin-1-il}- 18 451,3 N-metil-1H-indazol-3-carboxamida 6-(3-{[3-(4-fluorofenil)butil]carbamoil}-4-metilpiperazin-1-il)-N-me- 19 467,1 til-1H-indazol-3-carboxamida N-metil-6-{4-metil-3-[(3-fenilbutil)carbamoil]piperazin-1-il}-1H-in- 20 449,3 dazol-3-carboxamida Tabela 3. Os compostos na Tabela 1 foram preparados por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 3. Todos os compostos são ra- cêmicos a não ser que de outra maneira obseervados.
Obs Ion Ex Nome R (M+H) 6-{2-[(1-benzil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]morfolin-4-il}-N-metil-1H- 21 460,2 indazol-3-carboxamida N-metil-6-{2-[(3-fenilbutil)carbamoil]morfolin-4-il}-1H-indazol-3- 22 436,2 carboxamida, mistura de diastereomérica 6-[2-({[2-(3-fluorofenil)ciclopropirl]metil}carbamoil)morfolin-4-il]-N- 23 452,1 metil-1H-indazol-3-carboxamida, TFA, mistura diastereomérica 6-(2-{[3-(4-fluorofenil)butil]carbamoil}morfolin-4-il)-N-metil-1H-in- 24 454,2 dazol-3-carboxamida, mistura diastereomérica
6-(2-{[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropirl]carbamoil}morfolin-4-il)-N- 25 472,0 metil-1H-indazol-3-carboxamida, mistura diastereomérica
N-metil-6-{2-[(3-fenilcicloexil)carbamoil]morfolin-4-il}-1H-indazol- 26 462,1 3-carboxamida, mistura diastereomérica

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula (I), ou seu sal, em que (I) Anel B é piperidinila, piperazinila, ou morfolinila; R1 é H, halo, C1˗3 alquila, C1˗3 haloalquila, C1˗3 deuteroalquila, C1˗3 alcóxi, C1˗3 haloalcóxi, C1˗3 alcóxi, C1˗3 haloalcóxi, ou C1˗3 deuteroalcóxi; Rb é H, C1˗3 alquila, C1˗3 alcóxi, C1˗3 haloalquila, C1˗3 haloalcóxi, C1˗3 deu- teroalquila, C1˗3 deuteroalcóxi, halo, NH2, ou CN; Rd é independentemente H, halo, ou C1-3 alquila; L é C(O)NRa; Ra é independentemente H, C1-4 alquila, ou C1˗4 deuteroalquila; A é A’ ou A’-L’, A’ é C1˗4 alquila substituída com 0˗1 OH, C1˗4 deuteroalquila substituída com 0˗1 OH, C3˗6 cicloalquil-C0˗3˗alquila, C0˗3˗alquil-C3˗6 cicloalquila, pir- rolil˗C1˗3˗alquila, C1˗3˗alquil-pirrolil˗, pirazolil˗C1˗3˗alquila, ou C1˗3˗alquil-pi- razolil˗; L’ é –O-; R2 é fenila, ou um heterociclo de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 hetero- átomos selecionados de N e O, em que quaisquer um dos grupos fenila ou heterociclo estão substituídos com 0˗3 R2a; R2a é halo, C1˗6 alquila, C1˗6 alcóxi, hidróxi-C1˗6 alcóxi, C1˗6 deuteroalquila, C1˗6 deuteroalcóxi, C1˗6 haloalquila, C1˗6 haloalcóxi, C3˗6 cicloalquila, C3˗6 halocicloalquila, C3˗6 cicloalcóxi, C3˗6 cicloalquil-C1˗3 alcóxi-, C3˗6 cicloal- quil-C1˗3 deuteroalcóxi-, C3˗6 cicloalquil-C1˗3 haloalcóxi-, C1˗6 alcóxi-C1˗3 alquila, C3˗6 cicloalcóxi-C1˗3 alquila, C1˗4 alquil-SO2˗, C3˗6 cicloalquil-SO2˗,
C6˗10 aril-S˗, NR2cR2dCO-, heterociclo˗, heterociclo˗O˗, heterociclo˗CH2˗, em que cada heterociclo é independentemente um anel de 4 a 6 mem- bros tendo de 1 ˗ 2 heteroátomos selecionados de N e O, e em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclo está substituído com 0˗2 R2b; R2b, em cada ocorrência, é independentemente C1˗3 alquila, halo, C=O, ou C1˗3 haloalquila; R2c e R2d são independentemente selecionados de H, C1˗3 alquila, C1˗3 deuteroalquila, C3˗6 cicloalquila, ou tomados juntamente com N ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, tendo de 0-1 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S, e es- tando substituídos com 0-4 substituintes escolhidos de deutério ou halo; e n é 0, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que Anel B é , , , ou , qualquer um do qual está substituído com 0-1 Rb ; e R4 é H, ou C1˗3 alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que R2 é fenila, piridinila, ou pirrolila, qualquer uma da qual está substituída com 0˗3 R2a.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que A’ é C1˗4 alquila substituída com 0˗1 OH, ou C1˗4 deuteroalquila substitu- ída com 0˗1 OH.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que
R2a é halo, C1˗6 alquila, C1˗6 alcóxi, C1˗6 haloalquila, C1˗6 haloalcóxi ou C3˗6 cicloalquil-C1˗3 alcóxi-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que Rb é H, Cl, F, C1˗3 alquila, ou C1˗3 alcóxi.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que A é –CH2-, CD2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CD3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, ˗CH2CH2CH(OH)-, ou -CH2-ciclopropila-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que A é –CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, ˗CH2CH2CH(OH)-, ˗CH2CH(OH)CH2-O-, ˗CH2CH2CH2O-, -ciclo-hexila-, - pirrolidinil-CH2-, ou -CH2-ciclopropila-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que L é C(O)NH; e R2 é fenila substitída com 0˗3 R2a.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou seu sal, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dos exemplos.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Método de inibição de atividade de RIPK1 de cinase de caseína em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente que necessita do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
13. Método para o tratamento de uma doença, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo que ne- cessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos como definida na reivindicação 12, em que a doença é selecio- nada de doença de intestino inflamatório, colite ulcerativa, Doença de Crohn, psoríase, artrite reumatoide (RA), e falha cardíaca.
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