JP2021524440A - ユビキチン特異的ペプチダーゼ30(usp30)阻害剤として有用な縮合二環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国仮特許出願第62/673,019号(2018年5月17日出願)、米国仮特許出願第62/687,599号(2018年6月20日出願)、米国仮特許出願第62/697,635号(2018年7月13日出願)、および米国仮特許出願第62/727,164号(2018年9月5日出願)の優先権を主張し、これらのそれぞれの全体的な内容は、引用によって本明細書に援用される。
[式中、
Vは結合、C(O)、およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCRxから選択され;
Yは結合、C(O)、およびCRjRkから選択され;
ZはC(O)およびCRjRkから選択され;
Lは−(CH2)n−であり;
nは0、1、2、または3であり、
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位は、1または2個のC1−C6アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、nが2または3である場合、Lの1つのメチレン単位は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で適宜置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−OR、−NR2、−CN、−SR、適宜置換されていてもよいC1−C6脂肪族、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルであるか;
あるいは、RbおよびRc、またはRdおよびRe、またはRfおよびRg、またはRhおよびRi、またはRjおよびRk、またはこれらの組み合わせは、これらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
ここで、適宜置換されていてもよいRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRx基は、1つ以上のR1で置換されていてもよく;
環Aは、C3−C13シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜13員のヘテロシクリル、フェニル、C10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−OR、−OC(O)R’、−NR2、−NRC(O)R’、−NRS(O)2R’、−CN、−NO2、−SR、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、適宜置換されていてもよいC1−C6脂肪族、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−OR、−OC(O)R’、−NR2、−NRC(O)R’、−NRS(O)2R’、−CN、−NO2、−SR、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、−(CH2)m(C6アリール)、−(CH2)m(C10アリール)、および−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリール)から選択され;
Rはそれぞれ独立して、水素、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールから選択され;
R’はそれぞれ独立して、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールから選択され;
mはそれぞれ独立して、0、1、または2である。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
Vは結合およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCRxから選択され;
Yは結合、カルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Zはカルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Lは−[(CH2)]n−(式中、n=0、1、2、3)であり、ここで、nが2または3である場合、Lは1または2個のアルキルおよび/またはヘテロ原子で適宜置換されていてもよく、あるいはこれらを途中に含んでもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象は独立して、USP30生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基および/または電子求引基から選択され;RfおよびRgはまた、一緒になって、カルボニルを形成してもよく;RjおよびRkはまた、環化してもよく;
環Aはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、これらの基は置換されていなくても、または少なくとも1つのW基で置換されていてもよく;
Wは水素、ハロゲン、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルエステル基、3〜10員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに5〜10員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、これらの基は置換されていなくても、または少なくとも1つのRl基で置換されていてもよく、これらは同じであっても、異なっていてもよく;
Rlは独立して、USP30生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基または電子求引基から選択される。]
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、化学物質に関する。
式(I)の化合物
本開示は、とりわけ、式(I):
[式中、
V、X、Y、Z、L、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rh、Ri、および環Aは全て、上記の式(I)について定義され、式(I)についての本明細書におけるクラスおよびサブクラスにおいて、単体でおよび組み合わせの両方で記載される通りである。]
の化学物質、およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
[式中、
Vは結合およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCHから選択され;
Yは結合、カルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Zはカルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Raは水素であり;
RbおよびRcの1つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はR1で適宜置換されていてもよく;
RdおよびReの1つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はR1で適宜置換されていてもよく;
RfおよびRgの1つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はR1で適宜置換されていてもよく、あるいは、RfおよびRgはカルボニルを形成し;
RhおよびRiの1つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はR1で適宜置換されていてもよく;
RjおよびRkの1つは水素であり、他方は水素、アルキル基、およびヘテロアルキル基から選択され、これらの基はR1で適宜置換されていてもよく;
環Aは5〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基から選択され、これらの基は非置換であるか、または少なくとも1つのW基で置換され;
Wは水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、これらの基は非置換であるか、または少なくとも1つのRl基で置換され、これは同じであっても異なっていてもよく;
Rlは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルエステル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメチルエステル基から選択される。]
の化合物、およびその薬学的に許容可能な形態から選択されるものが挙げられる。
本開示はまた、式(I’):
[式中、V、X、Y、Z、L、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rh、Ri、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物を提供する。
Vが結合、C(O)、およびCRfRgから選択され;
XがNおよびCRxから選択され;
Yが結合、C(O)、およびCRjRkから選択され;
ZがC(O)およびCRjRkから選択され;
Lが−(CH2)n−であり;
nが0、1、2、または3であり、
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位は、1または2個のC1−C6アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、nが2または3である場合、Lの1つのメチレン単位は適宜、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、ヘテロ原子で置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−NR2、−CN、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、またはシクロプロピルから選択されるか;
あるいは、RjおよびRkは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
ここで、適宜置換されていてもよいRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRx基は、1つ以上のR1で置換されていてもよく;
環Aが、C4−C13シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜13員のヘテロシクロアルキル、フェニル、C10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−C(O)OR、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクロアルキル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−OR、−NR2、−CN、−C(O)OR、−C(O)OCF3、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、適宜−OHで置換されていてもよいC1−C6アルキル、トリフルオロメチル、およびC3−C6シクロアルキルから独立して選択され;
Rがそれぞれ独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択され;
R’がそれぞれ独立して、C1−C6アルキルから選択される、
式(I’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Vが結合、C(O)、およびCRfRgから選択され;
XがNおよびCRxから選択され;
YがC(O)およびCRjRkから選択され;
ZがC(O)およびCRjRkから選択され;
Lが−(CH2)n−であり;
nが0、1、または2であり、
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位は、1つのC1−C6アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、nが2である場合、Lの1つのメチレン単位は酸素で適宜置換され;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象が、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され;
環Aが、C3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rがそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびフェニルから選択され;
mがそれぞれ独立して、0または1である、
式(I’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Vが結合、C(O)、およびCRfRgから選択され;
XがNおよびCRxから選択され;
YがC(O)およびCRjRkから選択され;
ZがC(O)およびCRjRkから選択され;
Lが−(CH2)n−であり;
nが0であり;
Raが水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxがそれぞれ水素であり;
環Aが、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールであり、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよく3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルであり、
ここで、適宜置換されていてもよいWは1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rがそれぞれフェニルであり;
mがそれぞれ1である、
式(I’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
VがC(O)およびCRfRgから選択され;
XがNであり;
YがC(O)であり;
ZがC(O)およびCRjRkから選択され;
Lが−(CH2)n−であり;
nが0であり;
Raが水素であり;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxがそれぞれ水素であり;
環Aが窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5員ヘテロアリールであり、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rがそれぞれフェニルであり;
mがそれぞれ1である、
式(I’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、Rx、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、Rx、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、Rx、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、L、Ra、Rx、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、V、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rh、Ri、および環Aは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Raおよび環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Ra、Rx、および環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Raおよび環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Raおよび環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Raおよび環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Ra、Rx、および環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Ra、Rx、および環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Ra、Rx、および環Aはいずれも、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、V、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rh、Ri、およびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、RaおよびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Ra、Rx、およびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、RaおよびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、V、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rh、Ri、およびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、RaおよびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、Ra、Rx、およびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
[式中、RaおよびWは全て、前記の式(I’)について定義され、式(I’)について本明細書において記載されたクラスおよびサブクラスに記載された通りであり、単独および組み合わせのいずれでもよい。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
から選択される。いくつかの実施態様において、Wはシクロヘキシルである。
である。
から選択される。
から選択される。
本開示の別の局面は、式(I)の化合物から選択される化学物質、およびその剤形を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物に関する。本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的な賦形剤、例えば、活性剤と有害に反応しない、経腸または非経口適用に適切な、薬学的、生理学的に許容可能な担体物質をいう。薬学的に許容可能な担体は、さらに賦形剤、希釈剤、および/または界面活性剤などをさらに含んでいてもよい。USP30阻害についての本開示の化合物は、ヒトまたは動物への目的の投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることができる。賦形剤は、経口または非経口投与剤形などの、目的の投与経路に適切な医薬剤形を提供するように選択することができる。
本開示はまた、式(I)の化合物の使用を提供する。式(I)の化合物は医薬において有用である。例えば、本明細書に記載される化合物および組成物はUSP30の阻害剤である。
本明細書に開示される化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されるように、有機合成の分野において既知の方法によって合成されうる。以下に記載されるスキームにおいて、感受性または反応性基の保護基が、一般的な原理または化学に基づいて必要な場合に用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化学合成の都合の良い段階において除去される。選択工程、並びに反応条件、およびその実行順序は、式(I)の化合物の合成と矛盾しないものとする。
式(I)の化学物質は、一般的な化学などの様々な方法によって合成されうる。適切な合成経路は、以下に示されるスキームに記載される。
[式中、適切なA’フラグメントまたはその前駆体は、本明細書において提供される方法を用いて、適切なB’フラグメントまたはその前駆体に連結させて、式(I)の化合物を生成することができる。]
に従って考えることができる。
などの、いくつかの経路に従って、A’と連結させることができる。
ビス−アルキル化によって、二環式環構造を形成し、ここで、LGはそれぞれ独立して、脱離基(例えば、ハロゲン、−OTfなど)である。最後に、保護基3は、適切な脱保護条件下で除去することができ(例えば、Boc保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で除去することができる)、得られたアミンを、塩基(例えば、NaHCO3)およびシアン化剤(例えば、BrCN)の存在下で、ニトリル基によって官能化することができる。
以下の番号付けされた実施態様は、限定されないが、本開示のいくつかの局面の例示である:
1.式(I):
[式中、
Vは結合およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCRxから選択され;
Yは結合、カルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Zはカルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Lは−(CH2)n−、n=0、1、2、3であり、ここで、nが2または3の場合、Lは適宜、1または2個のアルキルおよび/またはヘテロ原子で置換されているか、これらを途中に含んでもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxは、それぞれ独立して、USP30生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基および/または電子求引基から選択され;
RfおよびRgはまた、一緒になって、カルボニル基を形成してもよく;
RjおよびRkはまた、環化していてもよく;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも1つのW基で置換され;
Wは水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも1つのRl基で置換され;
Rlは独立して、USP30生化学アッセイにおいて活性を示す、小さな親油性基または電子求引基から選択される。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態から選択される、少なくとも1つの化学物質。
RfおよびRgが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、アルキルアミン、アルキルエステル、アルキルアルコール、シクロプロピル基、ヘテロ原子を適宜途中に含んでもよい、および/またはR1で適宜置換されていてもよい、直鎖および分岐鎖アルキル基から選択されるか、あるいは、一緒になってカルボニルを形成してもよく;
環Aが4〜13員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに5〜10員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも1つのW基で置換され;
Wが水素、ハロゲン、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルエステル基、3〜10員のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基、並びに5〜10員のアリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも1つのRl基で置換され;
Rlが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミド、アミン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルエステル、C1−C6アルキルアミン、C1−C6アルキルアルコール、C3−C6シクロアルキル基、S(O)2基、およびトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基から選択される、
実施態様1に記載の化学物質。
RbおよびRcのうちの1つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
RdおよびReのうちの1つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
RfおよびRgのうちの1つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択されるか、あるいは、RfおよびRgが一緒になって、カルボニルを形成し;
RhおよびRiのうちの1つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
RjおよびRkのうちの1つが水素であり、他方が水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択される、
実施態様1または2に記載の化学物質。
RdおよびReのうちの1つが水素であり、他方が水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル基、およびC1−C6直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜R1で置換されていてもよく;
RfおよびRgのうちの1つが水素であり、他方が水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル基、およびC1−C6直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜R1で置換されていてもよく、あるいは、カルボニルを形成し;
RhおよびRiのうちの1つが水素であり、他方が水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル基、およびC1−C6直鎖または分枝鎖ヘテロアルキル基から選択され、当該基は適宜R1で置換されていてもよい、
実施態様1〜4のいずれか1項に記載の化学物質。
[式中、
Vは結合およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCHから選択され;
Yは結合、カルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Zはカルボニル(C=O)、およびCRjRkから選択され;
Raは水素から選択され;
RbおよびRcのうちの1つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
RdおよびReのうちの1つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
RfおよびRgのうちの1つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択されるか、あるいは、それらはカルボニルを形成し;
RhおよびRiのうちの1つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
RjおよびRkのうちの1つは水素であり、他方は水素、アルキル、および適宜R1で置換されていてもよいヘテロアルキル基から選択され;
環Aは5〜10員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは少なくとも1つのW基で置換され;
Wは水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルキルエステル基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基から選択され、当該基は置換されていないか、あるいは同じまたは異なっていてもよい、少なくとも1つのRl基で置換され;
Rlは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルエステル、並びにトリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルエステル基から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な形態から選択される、少なくとも1つの化学物質。
XがNであり;
Raが水素であり;
RbおよびRcのうちの1つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択され;
RdおよびReのうちの1つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択され;
RfおよびRgのうちの1つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択されるか、あるいはこれらはカルボニルを形成し;
RhおよびRiのうちの1つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択され;
RjおよびRkのうちの1つが水素であり、他方が水素、シアノ、およびアルキル基から選択される、
実施態様12に記載の化学物質。
[式中、
Vは結合、C(O)、およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCRxから選択され;
Yは結合、C(O)、およびCRjRkから選択され;
ZはC(O)およびCRjRkから選択され;
Lは−(CH2)n−であり;
nは0、1、2、または3であり;
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位は、適宜1または2個のC1−C6アルキルで置換されていてもよく、
ここで、nが2または3である場合、Lの1つのメチレン単位は適宜、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換され;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−OR、−NR2、−CN、−SR、適宜置換されていてもよいC1−C6脂肪族、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルから選択され;
あるいは、RbおよびRc、またはRdおよびRe、またはRfおよびRg、またはRhおよびRi、またはRjおよびRk、またはそれらの組み合わせは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
ここで、適宜置換されていてもよいRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRx基は、1つ以上のR1で置換されていてよく;
環AはC3−C13シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜13員のヘテロシクリル、フェニル、C10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−OR、−OC(O)R’、−NR2、−NRC(O)R’、−NRS(O)2R’、−CN、−NO2、−SR、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、適宜置換されていてもよいC1−C6脂肪族、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−OR、−OC(O)R’、−NR2、−NRC(O)R’、−NRS(O)2R’、−CN、−NO2、−SR、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、−(CH2)m(フェニル)、−(CH2)m(C10アリール)、および−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリール)から選択され;
Rはそれぞれ独立して、水素、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリールから選択され;
R’はそれぞれ独立して、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリールから選択され;
mはそれぞれ独立して、0、1、または2である。]
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
nが0、1、または2であり、
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位は、適宜1つのC1−C6アルキルで置換されていてもよく、
ここで、nが2である場合、Lの1つのメチレン単位は適宜酸素で置き換えられていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され;
環Aは、C3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールから選択され;
ここで、環Aは適宜1つ以上のWで置換されていてもよく;
Wはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rはそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびフェニルから選択され;
mはそれぞれ独立して、0または1である、
実施例16に記載の化合物。
nが0であり;
Raが水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxがそれぞれ水素であり;
環Aが窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、
ここで、環Aは適宜1つ以上のWで置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され;
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rはそれぞれフェニルであり;
mはそれぞれ1である、
実施態様16または17に記載の化合物。
XはNであり;
YがC(O)であり;
nが0であり;
Raが水素であり;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxがそれぞれ水素であり;
環Aが、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールであり;
ここで、環Aは適宜1つ以上のWで置換されていてもよく;
Wはそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlはそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、および−(CH2)m(フェニル)から選択され;
Rはそれぞれフェニルであり;
mはそれぞれ1である、
実施態様16〜18のいずれか1つに記載の化合物。
20mM Tris−HCl(pH8.0、(1M Tris−HCl、pH8.0溶液;Corning 46−031−CM))、1mM GSH(L−グルタチオン 還元型、Sigma−Aldrich、G4251−100G)、0.03% BGG(0.22μM 濾過、Sigma、G7516−25G)、および0.01% Triton X−100(Sigma、T9284−10L)を含む、6μLの最終体積のアッセイ緩衝液において、アッセイを行った。DMSO中の10段階、3倍連続希釈のナノリットル量を、それぞれ25μMから1.3nMの最終試験濃度の最高から最低用量について、1536アッセイプレート(Corning、#3724BC)にあらかじめ分注した。濃度およびインキュベーション時間を、固定基質濃度(<<Km)における初期速度条件を維持しながら、最大シグナルからバックグラウンドについて最適化した。アッセイにおける酵素(人組み換えUSP30、Boston Biochem、cat.#E−582)の最終濃度は、0.4nMであった。最終基質(Ub−Rh110;ユビキチン−ローダミン110、UbiQ−126)濃度は、25nMであった。3μLの2x酵素をアッセイプレート(予め化合物を含む)に加え、30分間予めインキュベートし、次いで3μLの2x基質で処理した。プレートをEnvision(Perkin Elmer)またはPheraSTAR(BMG)(485nmにおいて励起、および535nmにおいて発光)において、11分の過程にわたり5回蛍光を読み取り、この動力学的読み出しの勾配を用いて生データを標準化した。
tert−ブチル (2−オキソエチル)カルバメート(4.89g、30.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(50mL)中の溶液を、1−(tert−ブチル) 3−メチル ピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(5g、20.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(25mL)中の溶液に加えた。溶液を窒素雰囲気下、25℃で30分間撹拌した。ナトリウム トリアセトキシボロハイドライド(8.69g、41.0mmol)を加え、得られた混合物を25℃で15時間撹拌した。25℃で水(50mL)を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物を濾去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/石油エーテルで溶出)によって精製し、1−tert−ブチル 3−メチル 4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ピペラジン−1,3−ジカルボキシレートを黄色の油状物として得た(5.1g、64%)。LCMS (ES, m/z): 388 [M+H]+。
トリフルオロ酢酸(10mL)を、1−tert−ブチル 3−メチル 4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(5.1g、13.1mmol)のジクロロメタン(30mL)中の0℃の溶液に滴下して加えた。反応溶液を25℃で6時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、メチル 1−(2−アミノエチル)ピペラジン−2−カルボキシレート 2,2,2−トリフルオロアセテート(4.5g)を得た。LCMS (ES, m/z): 188 [M+H]+。
メタノール中のアンモニア(7N、20mL)を、メチル 1−(2−アミノエチル)ピペラジン−2−カルボキシレート 2,2,2−トリフルオロアセテート(4.5g)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に加え、溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−1(6H)−オン(3.7g)を加えた。LCMS (ES, m/z): 156 [M+H]+。
二炭酸ジ−tert−ブチル(6.25g、28.7mmol)を、ヘキサヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−1(6H)−オン(3.7g、23.9mmol)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)のジオキサン(60mL)中の混合物に加えた。反応混合物を25℃で14時間撹拌した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、得られた混合物をジクロロメタン(3x60mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(3x30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物を濾去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:15 メタノール/ジクロロメタンで溶出)によって精製し、tert−ブチル 9−オキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−カルボキシレートを黄色の固形物として得た(1.9g、30%)。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.78 (brs, 1H), 4.28−4.22 (m, 1H), 3.87−3.81 (m, 1H), 3.28−3.24 (m, 1H), 3.08−3.06 (m, 1H), 2.87−2.80 (m, 3H), 2.60−2.56 (m, 1H), 2.44−2.33 (m, 2H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 256 [M+H]+。
5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−アミン(600mg、3.29mmol)、亜硝酸 tert−ブチル(0.390mL、3.83mmol)および臭化銅(II)(1.47g、6.58mmol)の、アセトニトリル(4mL)中の混合物を、室温で3時間撹拌した。水(6mL)を添加して、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10/1 石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によって精製し、2−ブロモ−5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール(200mg、22%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 246, 248 [M+H]+。
2−ブロモ−5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール(200mg、0.816mmol)、tert−ブチル 9−オキソ−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(B’−2、250mg、0.979mmol)、炭酸セシウム(532mg、1.63mmol)、およびメタンスルホナト(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル)(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(II) ジクロロメタン付加体(68.7mg、0.082mmol)の、ジオキサン(6mL)中の混合物を、120℃で36時間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1/1 石油エーテル/酢酸エチルで溶出)によって精製し、tert−ブチル 8−(5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−9−オキソ−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(70.0mg、20%)を黄色の固形物として得た。LCMS (ES, m/z): 421 [M+H]+。
tert−ブチル 8−(5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−9−オキソ−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(70.0mg、0.167mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.8mL、10.1mmol)の、ジクロロメタン(4mL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、2−(5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−1−オン トリフルオロアセテート(71.0mg、粗製)を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ES, m/z): 321 [M+H]+。
2−(5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−1−オン トリフルオロアセテート(40.0mg、0.096mmol)、重炭酸ナトリウム(105mg、1.25mmol)および臭化シアン(13.2mg、0.125mmol)の、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。0℃で水/氷を加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物(35.0mg)を分取HPLC(カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5mm,19x150mm;移動相、A:水(0.05%重炭酸アンモニウムを含む)およびB:アセトニトリル(7分間において、46%から60%);流速:20mL/分;検出:220/254nm)によって精製し、8−(5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−9−オキソ−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニトリル(12.0mg、4%)を白色の固形物として得た。LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+。
8−(5−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−9−オキソ−オクタヒドロ−1H−[1,4]ジアジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニトリル(12.0mg、0.034mmol)を、キラル−HPLC(カラム:Chiralpak IA、2*25cm、5mm;移動相、A:メタノール(0.1%ジエチルアミンを含む)およびB:ジクロロメタン(20分間、70%で保持);流速:18mL/分;検出:220/254nm;RT1:7.121分およびRT2:12.341分)で分離して、(S)−8−(5−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−9−オキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−カルボニトリル(RT1:7.121分)(3.60mg、30%)を白色の固形物として得た。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm) 7.29 (s, 1H), 4.22−4.19 (m, 1H), 3.84−3.80 (m, 1H), 3.78−3.73 (m, 1H), 3.40−3.32 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.84−2.71 (m, 2H), 2.43−2.38 (m, 1H), 1.98−1.92 (m, 2H), 1.78−1.74 (m, 2H), 1.69−1.66 (m, 1H), 1.43−1.34 (m, 4H), 1.27−1.98 (m, 1H)。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
および
(R)−8−(5−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−9−オキソ−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2(6H)−カルボニトリル(RT2:12.341分)(3.10mg、26%)を白色の固形物として得た。LCMS (ES, m/z):346 [M+H]+。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm) 7.29 (s, 1H), 4.22−4.19 (m, 1H), 3.84−3.80 (m, 1H), 3.78−3.73(m, 1H), 3.40−3.32 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.83−2.68 (m, 2H), 2.43−2.38 (m, 1H), 1.98−1.91 (m, 1H), 1.81−1.76 (m, 2H), 1.72−1.67 (m, 1H), 1.45−1.28 (m, 4H), 1.27−1.97 (m, 1H)。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
Boc保護されたオキソオクタヒドロ−2,7−ナフチリジン(B’−1)を、金属触媒(例えば、XPhos−Pd 3G)を用いたクロスカップリングによって、2−ブロモ−5−シクロヘキシルチアゾールにカップリングした。最後に、トリフルオロ酢酸の存在下で、Boc保護基を除去し、BrCNおよび塩基(例えば、NaHCO3)の存在下でニトリル基で置換した。
(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を、適切な溶媒中で標準的なカップリング剤(すなわち、HATU)および塩基(すなわち、DIEA)を用いて、5−シクロヘキシルチアゾール−2−アミンに結合させることができ、Boc基を次いで、適切な溶媒中のTFAまたはHClのいずれかを用いて除去することができる。水素化条件下でCbz基を除去することによって、ピペラジノン環を環化させるメチル 2−ブロモアセテートと、得られたアミンを反応させることができる。ピペラジノンはBoc基によって保護することができ、適切な親電子物質(すなわち、エタン−1,2−ジイル ビス(トリフルオロメタンスルホネート))によるビス−アルキル化は、二環式環構造を形成することができる。最後に、Boc保護基を除去し、ニトリル基で置換することができる。
tert−ブチル (R)−(ピペラジン−2−イルメチル)カルバメートを、CbzClの存在下で、Cbz基で保護した。次いで、2−クロロアセチルクロライド、次いでNaHの存在下で二環を形成した。Cbz基をH2およびPd/Cの存在下で除去し、次いでブッフバルトカップリングによって2−ブロモ−5−シクロヘキシルチアゾールに結合させた。最後に、Boc保護基をトリフルオロ酢酸の存在下で除去し、得られたアミンをNaHCO3およびBrCNの存在下で、ニトリル基で官能化させた。
1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを、ブッフバルトカップリングによって、2−ブロモ−5−シクロヘキシルチアゾールに結合させた。得られた化合物を次いで、H2およびPd(OH)2の存在下で還元した。得られたアミンを次いで、NaHCO3およびBrCNの存在下で、ニトリル基で官能化させ、ラセミ混合物を得て、これを分離してエナンチオマー的に純粋な生成物を得た。
(3aR,7aR)−オクタヒドロ−3H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを、(Boc)2OおよびNa2CO3の存在下においてBoc基で保護した。Boc保護された生成物を、銅触媒およびK3PO4の存在下におけるクロスカップリングによって、2−ブロモ−5−シクロヘキシルチアゾールに結合させた。最後に、トリフルオロ酢酸の存在下で保護基を除去し、得られたアミンをNaHCO3およびBrCNの存在下においてニトリル基で官能化した。
tert−ブチル オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボキシレートを、DIPEAの存在下における置換反応によって、5−ブロモ−2−クロロピリミジンに結合させた。得られた生成物を、AMphos−Pd G3およびK3PO4の存在下におけるクロスカップリングによって、(3−シアノフェニル)ボロン酸に結合させた。次いで、Boc基をトリフルオロ酢酸の存在下で除去し、得られたアミンをNaHCO3およびBrCNの存在下において、ニトリル基で官能化し、(3a,7a)−2−(5−(3−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル)オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボニトリルをラセミ混合物として得た。エナンチオマーをキラル分離によって精製した。
tert−ブチル オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−カルボキシレートは、クロスカップリングによって2−ブロモ−5−シクロヘキシルチアゾールにカップリングさせることができる。次いで、Boc基をトリフルオロ酢酸の存在下で除去することができ、得られたアミンをNaHCO3およびBrCNの存在下においてニトリル基で官能化することができる。
化合物1−2S.(S)−8−(5−(tert−ブチル)−4−クロロチアゾール−2−イル)−9−オキソオクタヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニトリル
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.14−4.10 (m, 1H),3.80−3.75 (m, 1H),3.71−3.68 (m, 1H),3.40−3.37(m, 1H),3.28−3.10 (m, 4H),2.95−2.92 (m, 1H), 2.79−2.73 (m, 1H), 2.47−2.41(m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 354,356 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.14−4.10 (m, 1H),3.81−3.75 (m, 1H),3.71−3.68 (m, 1H),3.40−3.37(m, 1H),3.28−3.10 (m, 4H),2.95−2.92 (m, 1H), 2.79−2.75 (m, 1H), 2.46−2.40(m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 354,356 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.16−4.12 (m, 1H), 3.82−3.79 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.29−3.25 (m, 1H), 3.21−3.11 (m, 3H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.85−2.75 (m, 2H), 2.44−2.34 (m, 1H), 1.91−1.87 (m, 2H), 1.78−1.77 (m, 2H), 1.69−1.67 (m, 1H), 1.39−1.24 (m, 5H)。 LCMS (ES, m/z): 380, 382 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.16−4.12 (m, 1H), 3.80−3.79 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.41−3.32 (m, 1H), 3.28−3.25 (m, 1H), 3.21−3.11 (m, 3H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.84−2.75 (m, 2H), 2.50−2.42 (m, 1H), 1.93−1.90 (m, 2H), 1.84−1.75 (m, 2H), 1.74−1.68 (m, 1H), 1.39−1.22 (m, 5H)。 LCMS (ES, m/z): 380, 382 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96−3.83 (m, 2H),3.71−3.64 (m, 1H),3.42−3.30(m, 2H),3.25−3.09 (m, 4H),2.97−2.94 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96−3.84 (m, 2H),3.71−3.64 (m, 1H),3.42−3.35(m, 1H),3.24−3.21 (m, 1H), 3.19−3.17 (m, 3H),2.97−2.90 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.56−7.53 (m, 2H), 3.96−3.82 (m, 2H), 3.71−3.64 (m, 1H),3.41−3.38(m, 1H), 3.25−3.11 (m, 4H), 2.96−2.93 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 369 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.56−7.53 (m, 2H), 3.96−3.82 (m, 2H),3.68−3.64 (m, 1H),3.41−3.38(m, 1H), 3.25−3.11 (m, 4H), 2.96−2.93 (m, 1H), 2.82−2.76 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 371 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H),3.92−3.89 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H),3.43−3.39(m, 1H), 3.33−3.30 (m, 1H),3.23−3.18 (m, 3H), 2.98−2.95 (m, 1H), 2.84−2.81 (m, 1H), 2.51−2.46(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 365 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H),3.95−3.86 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H),3.43−3.39(m, 1H), 3.33−3.31 (m, 1H), 3.27−3.18 (m, 3H),2.98−2.95 (m, 1H), 2.85−2.81 (m, 1H), 2.48−2.42(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 365 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H),3.89−3.85 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H),3.42−3.39 (m, 1H), 3.33−3.29 (m, 1H),3.27−3.17 (m, 3H), 2.98−2.95。 LCMS (ES, m/z): 374,376 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.28−4.27 (m, 1H),3.89−3.85 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.42−3.39 (m, 1H), 3.33−3.29 (m, 1H), 3.27−3.17 (m, 3H), 2.98−2.95 (m, 1H), 2.85−2.80 (m, 1H), 2.51−2.43(m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 374,376 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59−7.42 (m, 3H), 3.87−3.72 (m, 2H), 3.49−3.39 (m, 2H), 3.19−2.96 (m, 5H), 2.89−2.82 (m, 1H), 2.56−2.49 (m, 1H) LCMS (ES, m/z): 358、360 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59−7.36 (m, 3H), 3.87−3.72 (m, 2H), 3.53−3.39 (m, 2H), 3.19−2.96 (m, 5H), 2.89−2.82 (m, 1H), 2.56−2.49 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 358、360 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.27 (s, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.93−3.90 (m, 1H), 3.34−3.31 (m, 1H), 3.23−3.19 (m, 1H), 3.13−3.07 (m, 1H), 2.92−2.90 (m, 1H), 2.84−2.79 (m, 1H), 2.22−2.08 (m, 2H), 2.01−1.92 (m, 3H), 1.82−1.75 (m, 2H), 1.84−1.62 (m, 2H), 1.60−1.47 (m, 1H), 1.46−1.28 (m, 4H), 1.27−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.25 (s, 1H), 4.27−4.22 (m, 1H), 3.85−3.72 (m, 2H), 3.42−3.34 (m, 1H), 3.08−3.00 (m, 2H), 2.82−2.77 (m, 1H), 2.63−2.57 (m, 1H), 2.04−2.02 (m, 1H), 1.93−1.90 (m, 2H), 1.86−1.67 (m, 6H), 1.48−1.30 (m, 5H), 1.29−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.27 (s, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.93−3.90 (m, 1H), 3.34−3.31 (m, 1H), 3.23−3.19 (m, 1H), 3.13−3.07 (m, 1H), 2.92−2.90 (m, 1H), 2.84−2.79 (m, 1H), 2.22−2.08 (m, 2H), 2.01−1.92 (m, 3H), 1.82−1.75 (m, 2H), 1.84−1.62 (m, 2H), 1.60−1.47 (m, 1H), 1.46−1.28 (m, 4H), 1.27−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.31−4.26 (m, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.43−3.39 (m, 1H), 3.32−3.28 (m, 1H), 3.23−3.15 (m, 3H), 2.97−2.94 (m, 1H),2.84−2.77 (m, 1H), 2.49−2.44 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 340 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.46−7.42 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.30−4.26 (m, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.43−3.39 (m, 1H), 3.32−3.28 (m, 1H), 3.23−3.15 (m, 3H), 2.97−2.94 (m, 1H),2.84−2.77 (m, 1H), 2.49−2.44 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 340 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm): 7.28 (s, 1H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.34−3.23 (m, 5H), 3.00−2.96 (m, 1H), 2.92−2.83 (m, 1H), 2.73−2.67 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 334 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm): 7.28 (s, 1H), 4.15−4.09 (m, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.34−3.23 (m, 5H), 2.99−2.96 (m, 1H), 2.92−2.83 (m, 1H), 2.73−2.67 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 334 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm): 6.89 (s, 1H), 4.46−4.43 (m, 1H), 3.98−3.89 (m, 3H), 3.82−3.77 (m, 3H), 2.95−2.80 (m, 3H), 2.72−2.67 (m, 1H), 1.93−1.89 (m, 2H), 1.74−1.71 (m, 2H), 1.67−1.64 (m, 1H), 1.38−1.14 (m, 6H)。 LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ (ppm): 6.89 (s, 1H), 4.46−4.43 (m, 1H), 3.97−3.89 (m, 3H), 3.84−3.77 (m, 3H), 2.95−2.80 (m, 3H), 2.72−2.67 (m, 1H), 1.93−1.89 (m, 2H), 1.74−1.71 (m, 2H), 1.67−1.64 (m, 1H), 1.40−1.12 (m, 6H)。 LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 6.81 (s, 1H), 3.49−3.19 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.68−2.63 (m, 1H), 2.09−2.07 (m, 3H), 1.98−1.90 (m, 4H), 1.84−1.70 (m, 4H), 1.69−1.52 (m, 3H), 1.38−1.12 (m, 5H)。 LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 6.81 (s, 1H), 3.48−3.39 (m, 3H), 3.38−3.19 (m, 4H), 3.09−3.07 (m, 1H), 2.68−2.63 (m, 1H), 2.08−1.88 (m, 4H), 1.87−1.72 (m, 4H), 1.70−1.56 (m, 3H), 1.36−1.28 (m, 4H), 1.27−1.17 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.22 (s, 1H), 3.95−3.93 (m, 1H), 3.78−3.75 (m, 1H), 3.66−3.62 (m, 1H), 3.40−3.38 (m, 1H), 3.36−3.26 (m, 1H), 3.04−3.01 (m, 2H), 2.85−2.81 (m, 1H), 2.66−2.62 (m, 1H), 1.98−1.85 (m, 3H), 1.83−1.67 (m, 3H), 1.47−1.31 (m, 5H), 1.30−1.19 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.22 (s, 1H), 3.95−3.93 (m, 1H), 3.78−3.75 (m, 1H), 3.66−3.62 (m, 1H), 3.40−3.38 (m, 1H), 3.35−3.26 (m, 1H), 3.04−3.01 (m, 2H), 2.85−2.81 (m, 1H), 2.66−2.62 (m, 1H), 1.98−1.85 (m, 3H), 1.83−1.67 (m, 3H), 1.47−1.31 (m, 5H), 1.30−1.19 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.79 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.59−3.48 (m, 2H), 3.42−3.28 (m, 2H), 3.26−3.21 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.52−2.50 (m, 1H), 2.46−2.42 (m, 1H), 1.83−1.76 (m, 1H), 1.57−1.54 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.79 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69−3.61 (m, 2H), 3.59−3.48 (m, 2H), 3.41−3.28 (m, 2H), 3.26−3.21 (m, 1H), 3.15−3.09 (m, 1H), 2.52−2.50 (m, 1H), 2.46−2.41 (m, 1H), 1.83−1.76 (m, 1H), 1.58−1.53 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.63 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.59−4.49 (m, 2H), 4.45−4.38 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.13−3.09 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 368, 370 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 4.63 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.59−4.49 (m, 2H), 4.45−4.38 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4、3.2 Hz, 1H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.13−3.09 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 368、370 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42−7.33 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01−6.99 (m, 3H), 4.28−4.24 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H), 3.25−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.80−2.76。 LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42−7.34 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01−6.99 (m, 3H), 4.28−4.24 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.50−3.48 (m, 1H), 3.35−3.10 (m, 4H), 2.95−2.92 (m, 1H), 2.80−2.76 (m, 1H), 2.48−2.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 12.97 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41−7.36 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16−7.10 (m, 2H), 7.01−6.96 (m, 3H), 3.3.96−3.93 (m, 1H), 3.77−3.66 (m, 2H),3.20−3.19 (m, 1H), 3.17−3.01 (m, 3H), 2.92−2.89 (m, 1H), 2.70−2.67 (m, 1H) 2.39−2.33 (m, 2H)。 LCMS (ES, m/z): 415 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 12.97 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41−7.36 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16−7.11 (m, 2H), 7.01−6.96 (m, 3H), 3.96−3.92 (m, 1H), 3.76−3.66 (m, 2H),3.38−3.34 (m, 1H), 3.20−3.19 (m, 1H), 3.17−3.03 (m, 3H), 2.92−2.89 (m, 1H), 2.70−2.67 (m, 1H) 2.38−2.33 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 415 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.52−7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.26 (m, 1H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.28−3.21 (m, 2H), 3.17−3.13 (m, 7H), 2.97−2.94 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.51−2.41 (m, 1H), 2.02−1.98 (m, 2H)。 LCMS (ES, m/z): 409 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.52−7.51 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.27 (m, 1H), 3.90−3.85 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.31−3.21 (m, 2H), 3.17−3.13 (m, 7H), 2.97−2.94 (m, 1H), 2.84−2.78 (m, 1H), 2.51−2.43 (m, 1H), 2.02−1.98 (m, 2H)。 LCMS (ES, m/z): 409 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 3.50−3.40 (m, 1H), 3.38−3.31 (m, 2H), 3.28−3.15 (m, 4H), 3.05−3.01 (m, 1H), 2.82−2.80 (m, 1H), 2.67−2.65 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 372、374 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 3.48−3.44 (m, 1H), 3.34−3.26 (m, 2H), 3.25−3.12 (m, 3H), 3.05−3.02 (m, 1H), 2.84−2.81 (m, 1H), 2.73−2.70 (m, 1H), 2.57−2.51 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 LCMS (ES, m/z): 372、374 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 4.13−4.11 (m, 1H), 3.94−3.88 (m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.30−3.18 (m, 4H), 3.01−2.96 (m, 1H), 2.89−2.71 (m, 2H), 2.72−2.70 (m, 1H), 1.96−1.94 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.72−1.69 (m, 1H), 1.42−1.35(m, 7H), 1.25−1.18 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 4.13−4.09 (m, 1H), 3.94−3.88 (m, 1H), 3.39−3.32 (m, 1H), 3.30−3.16 (m, 4H), 3.01−2.96 (m, 1H), 2.89−2.71 (m, 2H), 2.70−2.68 (m, 1H), 1.96−1.94 (m, 2H), 1.76−1.74 (m, 2H), 1.69−1.66 (m, 1H), 1.42−1.35(m, 7H), 1.26−1.21 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.30−7.28 (m, 2H), 7.19−7.18 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.22−4.17 (m, 1H), 3.75−3.68 (m, 2H), 3.46−3.44(m, 1H), 3.41−3.35 (m, 1H), 3.22−3.06 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.87−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.80−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.30−7.28 (m, 2H), 7.19−7.17 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.14−4.12 (m, 1H), 3.81−3.70 (m, 2H), 3.45−3.42 (m, 1H), 3.40−3.35 (m, 1H), 3.22−3.06 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.87−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.32−7.28 (m, 2H), 7.21−7.17 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.14−4.12 (m, 1H), 3.80−3.69 (m, 2H), 3.43−3.40 (m, 1H), 3.39−3.35 (m, 1H), 3.23−3.04 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.88−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+。
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.32−7.28 (m, 2H), 7.21−7.17 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.14−4.12 (m, 1H), 3.80−3.69 (m, 2H), 3.43−3.40 (m, 1H), 3.39−3.35 (m, 1H), 3.23−3.04 (m, 6H), 2.94−2.91 (m, 1H), 2.88−2.70 (m, 3H), 2.42−2.38 (m, 1H), 1.78−1.66 (m, 2H), 1.64−1.43 (m, 3H), 1.42−1.38 (m, 1H)。 LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+。
前記の明細書は、当業者が実施態様を実施するのに十分であると考えられる。前記の記載および実施例は、いくつかの実施態様を詳しく説明し、発明者によって考えられるベストモードを記載する。しかしながら、前記がどれだけ詳細に本文中に現れていても、実施態様は多くの方法で実施することができ、付属の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。
Claims (51)
- 式(I’):
[式中、
Vは結合、C(O)、およびCRfRgから選択され;
XはNおよびCRxから選択され;
Yは結合、C(O)、およびCRjRkから選択され;
ZはC(O)、およびCRjRkから選択され;
Lは−(CH2)n−であり;
nは0、1、2、または3であり、
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位は、1または2個のC1−C6アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、nが2または3である場合、Lの1つのメチレン単位は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で適宜置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象は、独立して、水素、ハロゲン、−OR、−NR2、−CN、−SR、適宜置換されていてもよいC1−C6脂肪族、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルから選択されるか;
あるいは、RbおよびRc、またはRdおよびRe、またはRfおよびRg、またはRhおよびRi、またはRjおよびRk、またはそれらの組み合わせは、それらが結合する炭素と一緒になって、適宜置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
ここで、適宜置換されていてもよいRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRx基は、1つ以上のR1で置換されていてもよく;
環AはC3−C13シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜13員のヘテロシクリル、フェニル、C10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、−OR、−OC(O)R’、−NR2、−NRC(O)R’、−NRS(O)2R’、−CN、−NO2、−SR、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、適宜置換されていてもよいC1−C6脂肪族、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいC10アリール、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−OR、−OC(O)R’、−NR2、−NRC(O)R’、−NRS(O)2R’、−CN、−NO2、−SR、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)2R’、−S(O)2NR2、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、−(CH2)m(フェニル)、−(CH2)m(C10アリール)、および−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリール)から選択され;
Rはそれぞれ独立して、水素、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールから選択され;
R’はそれぞれ独立して、C1−C6脂肪族、C1−C6ハロ脂肪族、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜6員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールから選択され;
mはそれぞれ独立して、0、1、または2である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - YがC(O)およびCRjRkから選択され;
nが0、1、または2であり、
ここで、Lのそれぞれのメチレン単位が、1つのC1−C6アルキルで適宜置換されていてもよく、
ここで、nが2である場合、Lの1つのメチレン単位は酸素で適宜置換されていてもよく;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象が独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され;
環AがC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、環Aは、1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rがそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびフェニルから選択され;
mがそれぞれ独立して、0または1である、
請求項1に記載の化合物。 - YがC(O)およびCRjRkから選択され;
nが0であり;
Raが水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択され;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxがそれぞれ水素であり;
環Aが窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールであり、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいW基は、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(C6アリール)から選択され;
Rがそれぞれフェニルであり;
mがそれぞれ1である、
請求項1または2に記載の化合物。 - VがC(O)およびCRfRgから選択され;
XがNであり;
YがC(O)であり;
nが0であり;
Raが水素であり;
Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxがそれぞれ水素であり;
環Aが窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5員ヘテロアリールであり、
ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよく;
Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択され、
ここで、適宜置換されていてもよいWは、1つ以上のRlで置換されていてもよく;
Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、および−(CH2)m(フェニル)から選択され;
Rがそれぞれフェニルであり;
mがそれぞれ1である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - Lが−(CH2)0−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、および−CH2CH(CH3)O−から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 環AがC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで、環Aは1つ以上のWで適宜置換されていてもよい、請求項1、2、および5〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、請求項1〜3および5〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5員ヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが適宜置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象が独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択される、請求項1、2、および5〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- Raが水素、ハロゲン、およびC1−C6アルキルから選択される、請求項1〜3および5〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、およびRxのそれぞれの事象が、それぞれ水素である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- Raが水素である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいフェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールから選択される、請求項1、2、および5〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、適宜置換されていてもよいC1−C6アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい3〜10員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- Wがそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリル、並びに適宜置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Wがそれぞれ独立して、クロロ、tert−ブチル、シクロヘキシル、2−ベンジルピペリジニル、フェニル、3−シアノフェニル、3−クロロフェニル、2−フェノキシフェニル、および3−(アゼチジン−1−イルメチル)フェニルから選択される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜10員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(フェニル)から選択される、請求項1、2、および5〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- Rlがそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、−(CH2)m(窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、3〜6員のヘテロシクリル)、および−(CH2)m(フェニル)から選択される、請求項1〜3および5〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR、−CN、および−(CH2)m(フェニル)である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- Rがそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、およびフェニルから選択される、請求項1、2、および5〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- Rがそれぞれフェニルである、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R’がそれぞれC1−C6アルキルである、請求項1および5〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- mがそれぞれ0または1である、請求項1、2、および5〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- mがそれぞれ1である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- 表Bから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 表Cから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項46に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ヒトにおいてUSP30を阻害する方法。
- 治療上の有効量の請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項46に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを特徴とする、USP30に関連する疾患、障害、または病状を治療する方法。
- 治療上の有効量の請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項46に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを特徴とする、神経変性疾患または神経疾患、障害、もしくは病状を治療する方法。
- 治療上の有効量の請求項1〜45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項46に記載の医薬組成物を、必要な患者に投与することを特徴とする、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、障害、または病状を治療する方法。
- 疾患、障害、または病状がパーキンソン病である、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
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