WO2021057893A1 - 作为选择性btk激酶抑制剂的吡唑并吡啶类化合物 - Google Patents
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Abstract
公开了一类具有高活性、高选择性的BTK激酶抑制剂类化合物，及其在制备治疗BTK靶标相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN201910919180.6，申请日：2019-09-26；
CN202010330226.3，申请日：2020-04-24。
本发明涉及一类具有高活性、高选择性的BTK激酶抑制剂类化合物，及其在制备治疗与BTK靶标相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路的关键激酶，BTK不可逆抑制剂与激酶的活性位点Cys-481以共价键结合，抑制BTK活性，从而有效地抑制B细胞过度增殖，达到抗肿瘤或抗炎症功效。
在目前已上市的药物中，依鲁替尼(ibrutinib)由Pharmacyclis和强生公司联合开发的一种不可逆BTK抑制剂，被FDA批准用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病等的治疗。但依鲁替尼除对BTK外的其他激酶也有较强的抑制作用，尤其对EGFR、ITK和TEC等激酶的抑制可导致较为严重的皮疹，腹泻和出血等不良反应。因此，本领域需要发展一类新的高活性，同时具有良好选择性的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1独立地选自N和CH；
R
2独立地选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基和C
2-6炔基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基和C
2-6炔基分别独立地任选被1、2或3个R
a取代；
环A选自苯基和5-6元杂芳基；
M独立地选自C
3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R
b取代；
R
1和R
3分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN；
n和m分别独立地选自0、1、2或3，且n、m不同时为0；
L
1、L
2分别独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-O-、-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-；
R
a独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基分别独立地任选被被1、2或3个R取代；
R
b选自F、Cl、Br、I、CH
3；
R选自H、F、Cl、Br、I；
所述5-6元杂芳基和3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1独立地选自N和CH；
R
2独立地选自H、C
1-6烷基、C
2-6烯基和C
2-6炔基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基和C
2-6炔基分别独立地任选被1、2或3个R
a取代；
环A选自苯基和5-6元杂芳基；
M独立地选自C
3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C
3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R
b取代；
R
1和R
3分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN；
n、m为0，1，2或3，且n、m不同时为0；
L
1、L
2分别独立地选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-O-、-C(O)-和-C(O)NH-；
R
a选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
1-3烷氨基分别独立地任选被被1、2或3个R取代；
R
b选自F、Cl、Br、I、CH
3；
R选自H、F、Cl、Br、I。
所述5-6元杂芳基和3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、 -S(＝O)-、和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R
a独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CH
3、OCH
3、NH(CH
3)和N(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2独立地选自H、C
1-3烷基、C
2-4烯基和C
2-4炔基，所述C
1-3烷基、C
2-4烯基和C
2-4炔基分别独立地任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2独立地选自H、CH
3、乙烯基和丙炔基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述M独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基和吗啉基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基、吗啉基分别独立地任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述M选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基和吗啉基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基、吗啉基分别独立地任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述M独立地选自哌啶基和吗啉基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述M选自哌啶基和吗啉基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-O-和-C(O)NH-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-O-和-C(＝O)-NH-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
2选自-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
2选自-C(O)-和-C(O)NH-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和吡啶基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
n、m、R
1、R
2、R
3、L
1、L
2如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
n、m、R
1、R
2、R
3、L
1、L
2如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的根据上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗BTK抑制剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述BTK抑制剂相关药物是用于治疗血液瘤以及自身免疫性疾病的药物。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述BTK抑制剂相关药物是用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物。
技术效果
本发明化合物作为一类具有高活性、高选择性的BTK激酶抑制剂，在治疗肿瘤中具有较大的应用前景，在癌症治疗中显示出了较好的抑制肿瘤的作用。本发明化合物表现出较好的激酶抑制活性，其中优选化合物的激酶抑制活性很强(IC
50<100nM)。本发明化合物表现出较好的EGFR、ITK和TEC激酶选择性。本发明化合物的半衰期较短，血浆外分布较广，生物利用度适中。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下， 这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％， 或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)
0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C
1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-6烷基包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6和C
5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-
3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，其中碳原子可任选被氧化(即C＝O)。所述C
3-6环烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C
2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C
2-6烯基包括C
2-4、C
2-3、C
4、C
3和C
2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C
2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，“C
2-4烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C
2-4烯基包括C
2-3、C
4、C
3和C
2烯基等；所述C
2-4烯基可以是一价、二价或者多价。C
2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。
除非另有规定，“C
2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C
2-6炔基包括C
2-4、C
2-3、C
4、C
3和C
2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C
2-6炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
除非另有规定，“C
2-4炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C
2-4炔基包括C
2-3、C
4、C
3和C
2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C
2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氨基包括C
1-2、C
3和C
2烷氨基等。C
1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)CH
2CH
3、-NHCH
2CH
2CH
3、-NHCH
2(CH
3)
2等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)
p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁氧羰基，是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；THF代表四氢呋喃；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成路线：
化合物1-10的制备：
向苯酚(8.18g，86.92mmol，7.64mL，1eq)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(11.70g，104.27mmol，1.2eq)和化合物1-9(10g，86.90mmol，7.94mL，1eq)，所得反应液室温(30℃)反应6小时。反应液缓慢倒入水(150mL)中，乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机相依次经1N氢氧化钠(150mL)水溶液和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物1-10。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.02(q，J＝8.0Hz，1H)，7.50–7.41(m，2H)，7.31–7.24(m，1H)，7.21–7.14(m，2H)，6.90(ddd，J＝1.8,7.8，14.2Hz，2H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：190.3。
化合物1-6的制备：
-78℃下，向氮气保护的化合物1-10(0.67g，3.54mmol，1eq)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，1.6mL，1.13eq)，所得反应液-78℃下反应1小时后加入硼酸三异丙酯(866mg，4.60mmol，1.06mL，1.3eq)，-78℃下反应1小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)水溶液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物1-6。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.15(t，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.32-7.22(m，1H)，7.17(brd，J＝7.8Hz，2H)，6.87(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，1.36-1.14(m，1H)，0.87-0.55(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：234.1。
化合物1-3的制备：
LDA溶液制备：氮气保护下，向-78℃的二异丙胺(1.70g,16.80mmol,2.37mL,1.05eq)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M,7.04mL,1.1eq)，所得混合物升至0℃反应0.5小时，再次冷却至-78℃，备用。-78℃氮气保护下，将上述LDA溶液滴加到溶有化合物1-1(1.84g,15.99mmol,1eq)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，所得混合物在-78℃反应1小时，向反应液中滴加溶有化合物1-2(3.41g,15.99mmol,1eq)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，所得混合物逐渐升至室温(24℃)继续反应16小时。向体系中加入饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯(20mL)，分液萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物1-3。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：272.9。
化合物1-4的制备：
0℃，将戴斯-马丁氧化剂(7.84g,18.47mmol,5.72mL,1.2eq)加入到溶有化合物1-3(5.07g,15.44mmol,1eq)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中，逐渐升至室温(26℃)反应3小时。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，二氯甲烷(400mL)，过滤，滤液进行分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物1-4。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：270.9。
化合物1-5的制备：
向化合物1-4(5.94g,18.20mmol,1eq)的1,4-二氧六环(500mL)和乙醇(100mL)中加入碳酸氢钠(1.72g,20.51mmol,797.50μL,1.13eq)和水合肼(2.32g,45.35mmol,2.25mL,2.49eq)，所得混合物加热至75℃反应16小时。将反应液减压浓缩，用二氯甲烷/甲醇(110mL，v/v＝10/1)打浆，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物1-5。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：321.4。
化合物1-7的制备：
向化合物1-5(500mg,1.56mmol,1eq)和化合物1-6(600mg,2.58mmol,1.65eq)的二氯乙烷(20mL)悬浊液中加入醋酸铜(600mg,3.30mmol,2.12eq)、吡啶(600mg,7.59mmol,612.24μL,4.86eq)和4A分子筛(500mg)。所得混合物用氧气置换三次，氧气球氛围下加热至70℃反应40小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(20mL)、氨水(30％纯度)(15mL)，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物1-7。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：508.1。
化合物1-8的制备：
向化合物1-7(250mg,492.58μmol,1eq)的二氯甲烷(4mL)中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL,27.42eq)。所得混合物在室温(31℃)反应0.5小时。将反应液减压浓缩，得到化合物1-8(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：408.0。
化合物1A和1B的制备：
向化合物1-8(200mg,383.55μmol,1eq,三氟乙酸盐)和碳酸钠(200mg,1.89mmol,4.92eq)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中加入溶有丙烯酰氯(40mg,441.95μmol,36.04μL,1.15eq)的四氢呋喃(0.1mL)，所得混合物在室温(31℃)反应10分钟。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，依次用柱层析和高效液相色谱((碱性)分离纯化，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralcel OJ-3150×4.6mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B在5分钟内从5％到40％，40％保持2.5min，回到5％平衡2.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。分离得到手性异构体化合物1A和化合物1B，其保留时间分别为5.091min，5.687min。
化合物1A：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.43–9.42(m，1H)8.51–8.49(m，1H)，7.51–7.47(m，4H)，7.31-7.25(m，3H)，6.85–6.83(m，1H)，6.13-6.08(m，1H)，5.68-5.63(m，1H)，4.62–4.58(m，1H)，4.32–3.95(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，2.30–2.20(m，1H)，2.05–1.80(m，3H)，1.60–1.50(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：462.2。
化合物1B：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.43–9.41(m，1H)，8.49(s，1H)，7.51–7.47(m，4H)，7.32-7.25(m，3H)，6.85–6.83(m，1H)，6.12-6.08(m，1H)，5.70-5.64(m，1H)，4.61–4.58(m，1H)，4.29–3.95(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，2.28–2.20(m，1H)，2.05–1.80(m，3H)，1.60–1.50(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：462.0。
实施例2
合成路线：
化合物2-3的制备：
将化合物2-2(30g,149.38mmol,2.16eq)加入到化合物2-1(9g,69.18mmol,1eq)的二氯乙烷(500mL)溶液中，然后依次加入吡啶(17.64g,223.01mmol,18.00mL,3.22eq)，4A分子筛(9g)和醋酸铜(25.20g,138.74mmol,2.01eq)，氧气置换三次，在氧气球氛围下加热至60℃反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物2-3。
化合物2-4的制备：
依次将双联嚬哪醇硼酸酯(9.79g,38.55mmol,2eq)，醋酸钾(3.78g,38.56mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.43g,1.95mmol,1.01e-1eq)加入到化合物2-3(5.5g,19.29mmol,1eq)的无水1,4-二氧六环(150mL)中，在氮气保护下加热至110℃反应16小时。反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物2-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78–7.76(m，2H)，7.16–7.14(m，1H)，7.04–7.01(m，2H)，6.99-6.91(m，2H)，1.33(s,12H)。
化合物2-5的制备：
将化合物2-4(2g,6.02mmol,1eq)溶解在四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中，然后加入高碘酸钠(3.86g,18.06mmol,1.00mL,3eq)，室温(26℃)反应0.5小时，然后加入盐酸(2M,2.00mL,6.64e-1eq)，继续室温(26℃)反应16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL*3)，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物2-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ8.16–8.14(m，2H)，7.71–7.69(m，1H)，7.21–7.18(m，1H)，7.07–6.96(m，3H)。
化合物2-6的制备：
将化合物1-5(400mg,1.25mmol,1eq)加入到化合物2-5(624.31mg,2.50mmol,2eq)的二氯乙烷(15mL)溶液中，依次加入吡啶(321.44mg,4.06mmol,328μL,3.25eq)、4A分子筛(500mg)和醋酸铜(468mg,2.58mmol,2.06eq)，氧气置换三次，在氧气球氛围下加热至60℃反应16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用 二氯甲烷(5mL)溶解，加水(3mL)，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物2-6。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：525.3。
化合物2-7的制备：
将三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL,70.84eq)加入到化合物2-6(300mg,571.94μmol,1eq)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中，室温(25℃)反应0.5小时。将反应液直接减压浓缩，残留物加二氯甲烷(20mL)溶解后，再次减压浓缩，得到化合物2-7(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：425.0。
化合物2A和2B的制备：
将化合物2-7(200mg,371.44μmol,1eq,三氟乙酸盐)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)，加入碳酸钠(50.00mg,471.74μmol,1.27eq),滴加溶有丙烯酰氯(26mg,287.27μmol,23.42μL,7.73e-1eq)的无水四氢呋喃(0.5mL)溶液，在室温(26℃)下反应10分钟。反应液用盐酸(1M)调至pH＝7，再加水(5mL)，二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱(碱性)分离纯化，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×3mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B在2.5分钟内从5％到40％，40％保持0.35min，回到5％平衡0.15分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。分离得到手性异构体化合物2A和化合物2B，其保留时间分别为2.205min，2.504min。
化合物2A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ8.94(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.22-7.05(m，5H)，6.69-6.62(m，1H)，6.30-6.26(m，1H)，5.70-5.65(m，1H)，5.01-4.98(m，0.5H)，4.65-4.62(m，0.5H)，4.33-4.30(m，0.5H)，4.09-4.06(m，0.5H)，3.52-3.41(m，1.5H)，3.20-3.17(m，1H)，2.89-2.86(m，0.5H)，2.35-2.32(m，1H)，2.07-2.04(m，2H)，1.96-1.70(m，1H)。LCMS：MSm/z(M+H)
+：479.5。
化合物2B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ8.94(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.22-7.05(m，5H)，6.68-6.62(m，1H)，6.30-6.26(m，1H)，5.73-5.65(m，1H)，5.01-4.98(m，0.5H)，4.65-4.62(m，0.5H)，4.33-4.30(m，0.5H)，4.09-4.06(m，0.5H)，3.54-3.41(m，1.5H)，3.21-3.17(m，1H)，2.92-2.89(m，0.5H)，2.35-2.32(m，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.96-1.70(m，1H)。LCMS：MSm/z(M+H)
+：479.1。
实施例3
合成路线：
化合物3-9的制备：
将碳酸铯(46.25g,141.95mmol,2eq)加入到化合物3-8(10g,70.87mmol,7.52mL,1eq)和化合物2-2(11.25g,86.48mmol,1.22eq)的无水N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中，在140℃下反应16小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩除去溶剂，加乙酸乙酯(500mL)溶解，加再加水(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水(200mL)洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物3-9。
化合物3-10的制备：
将湿钯碳(4.5g,10％纯度)加入到化合物3-9(9g,35.83mmol,1eq)的无水甲醇(250mL)中，氢气置换三次，在氢气球氛围下室温(15℃)反应3小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤液减压浓缩，得到化合物3-10。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：221.7。
化合物3-4的制备：
将盐酸(600mL)(浓盐酸)加入到化合物3-10(19g,85.89mmol,1eq)中，冷却至0℃，将溶有亚硝酸钠(11.85g,171.79mmol,2eq)的水(200mL)溶液逐滴加入到上述反应液中，在0℃下反应1小时，滴加二水合氯化亚锡(79.47g,352.17mmol,4.1eq)和盐酸(200mL)(浓盐酸)的混合物，滴加完毕后，在0℃下反应3小时。用氢氧化钠(6M)调至pH＝12，加二氯甲烷(2000mL)，分液，有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3-4。
1HNMR(400MHz，CDCl
3)δ7.27(s，1H)，7.11-7.00(m，2H)，6.98-6.90(m， 2H)，6.88-6.76(m，2H)，5.08(s，1H)，3.56(s，2H)。
化合物3-2的制备：
向化合物3-1(10g,43.24mmol,1eq)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(7.71g,47.57mmol,1.1eq)，所得反应液10℃下反应1小时后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.72g,48.37mmol,1.12eq)，所得反应液10℃下反应16小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)和水(60mL)，分液萃取。有机相依次经1N的盐酸水溶液(50mL)、1N氢氧化钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3-2。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：218.9。
化合物3-3的制备：
LDA溶液制备：-78℃氮气保护下，向二异丙胺(1.49g,14.74mmol,2.08mL,1.62eq)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M,6.0mL,1.65eq)，所得混合物升至0℃反应0.5小时，再次冷却至-78℃，备用。-78℃氮气保护下，向上述LDA溶液中滴加溶有化合物1-1(2.5g,9.11mmol,1eq)和3-2(1.26g,10.94mmol,2.98mL,1.2eq)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，所得混合物逐渐升至室温(15℃)继续反应16小时。加入饱和氯化铵(100mL)淬灭，然后将混合液中大部分的溶剂减压旋干，用乙酸乙酯(150mL)萃取分液，有机相经饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物3-3。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：328.9。
化合物3-5的制备：
10℃下，将化合物3-3(270mg,822.39μmol,1eq)，化合物3-4(540.00mg,2.29mmol,2.78eq)，醋酸(2.10g,34.97mmol,2mL,42.52eq)和乙醇(10mL)的混合液反应1小时。反应液减压浓缩。得到化合物3-5。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：491.0。
化合物3-6的制备：
向微波管中加入化合物3-5(720mg,1.32mmol,1eq)，碳酸铯(1.29g,3.96mmol,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，所得反应液加热到150℃微波反应30分钟。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物3-6。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：527.1。
化合物3-7的制备：
向化合物3-6(0.4g,759.73μmol,1eq)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL,35.56eq)，所得反应液10℃下反应0.5小时。反应液减压浓缩，得到化合物3-7(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：427.0。
化合物3A和3B的制备：
向化合物3-7(420mg,985.01μmol,1eq,三氟乙酸盐)的四氢呋喃(8mL)的溶液中加入碳酸钠(521mg,4.92mmol,4.99eq)和水(4mL)的溶液，然后滴加溶有丙烯酰氯(180mg,1.99mmol,162.16μL,2.02eq)的四氢呋喃(0.2mL)溶液，所得反应液10℃下反应0.5小时。向反应液中加入二氯甲烷/甲醇(50mL，10/1)和水 (50mL)，分液，有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化得，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：梯度：B在2分钟内从5％到40％，40％保持1.2min，回到5％平衡0.8分钟；流速：4mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。分离得到手性异构体化合物3A和化合物3B，其保留时间分别为1.979min，2.083min。
化合物3A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.11(brs，1H)，8.37(brs，1H)，7.85(brd，J＝8.5Hz，2H)，7.51-7.33(m，3H)，7.22(brd，J＝8.5Hz，2H)，6.88(brdd，J＝10.3，16.6Hz，1H)，6.18(brt，J＝13.3Hz，1H)，5.83-5.66(m，1H)，5.10-4.91(m，1H)，4.67(brd，J＝13.1Hz，0.5H)，4.42-4.21(m，1H)，4.18-3.92(m，2H)，3.86-3.63(m，2H)，3.09(brs，0.5H)。LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)
+:481.1。
化合物3B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.15(brs，1H)，8.41(brs，1H)，7.89(brd，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.37(m，3H)，7.25(brd，J＝8.8Hz，2H)，6.91(brdd，J＝10.7，16.4Hz，1H)，6.29-6.14(m，1H)，5.85-5.68(m，1H)，5.12-4.95(m，1H)，4.71(brd，J＝12.8Hz，0.5H)，4.46-4.23(m，1H)，4.22-3.91(m，2H)，3.90-3.67(m，2H)，3.14(brd，J＝10.8Hz，0.5H)。LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)
+:481.1。
实施例4
合成路线：
化合物4-2的制备：
将碳酸铯(14.78g,45.36mmol,2eq)加入到化合物3-8(3.2g,22.68mmol,2.41mL,1eq)和化合物4-1(4g,27.01mmol,1.19eq)的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，在100℃下反应2.5小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯(200mL)溶解，加再加水(200mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物4-2。
化合物4-3的制备：
将湿钯碳(4g,10％纯度)加入到化合物4-2(4g,14.86mmol,1eq)的无水甲醇(150mL)中，氢气置换三次后，在氢气球(15psi)氛围下，室温(10℃)反应16小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤液减压浓缩，得到化合物4-3。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：239.8。
化合物4-4的制备：
将盐酸(200mL)(浓盐酸)加入到化合物4-3(6.5g,27.17mmol,1eq)中，冷却至0℃，滴加将亚硝酸钠(3.75g,54.35mmol,2eq)的水(70mL)溶液逐滴加入到上述反应液中，在0℃下反应1小时，然后滴加二水合氯化锡(24.53g,108.70mmol,4eq)和盐酸(70mL)(浓盐酸)的混合物，滴加完毕后，在0℃下反应3小时，逐渐升至室温(10℃)继续反应16小时。用氢氧化钠(6M)调至pH约为12，加二氯甲烷(500mL*3)，分液萃取，有机相用饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物4-4。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：255.0。
化合物4-5的制备：
在化合物1-5(0.5g,1.53mmol,1eq)与化合物4-4(1.00g,3.93mmol,2.57eq)的乙醇(15mL)溶液中加入醋酸(3.15g,52.38mmol,3mL,34.24eq)，室温(20℃)反应16小时。将反应液减压浓缩，得到化合物4-5。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：507.3。
化合物4-6的制备：
在化合物4-5(1.59g,2.83mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸铯(2.76g,8.48mmol,3eq)，升温至135℃反应1.5小时。反应液过滤(垫硅藻土)，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物4-6。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：543.3。
化合物4-7的制备：
在化合物4-6(110mg,196.92μmol,1eq)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL,68.59eq)，室温(20℃)反应0.5小时。将反应液减压浓缩,得到化合物4-7(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：443.1。
化合物4A和4B的制备：
在化合物4-7(677mg,1.22mmol,1eq,三氟乙酸盐)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液中加入碳酸钠(1g,9.43mmol,7.75eq)，反应液中滴加溶有丙烯酰氯(63mg,696.07μmol,56.76μL,5.72e-1eq)的四氢呋喃(1mL)溶液，室温(25℃)反应1小时。补加溶有酰氯(35mg,386.71μmol,31.53μL,3.18e-1eq)的四氢呋喃(1mL)溶液，继续室温(25℃)反应0.5小时。反应液用1N盐酸调节pH＝5左右，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak AD-3 50x4.6mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的甲醇溶液；梯度：B在2分钟内从5％到40％，40％保持1.2min，回到5％平衡0.8分钟；流速：4mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。分离得到手性异构体化合物4A和化合物4B，其保留时间分别为2.134min，2.518min。
化合物4A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.11(s，1H)，8.34(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48–7.39(m，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14-7.03(m，1H)，6.94-6.75(m，1H)，6.09(t，J＝16.3Hz，1H)，5.73-5.55(m，1H)，4.72(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.31(t，J＝14.8Hz，1H)，4.08(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.55-3.43(m，0.5H)，3.32-3.13(m，1.5H)，3.13-2.90(m，1H)，2.27–2.17(m，1H)，2.06-1.81(m，2H)，1.65-1.49(m，1H)。LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)
+:497.2。
化合物4B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.12(s，1H)，8.36(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.40(m，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-7.06(m，1H)，6.94-6.74(m，1H)，6.10(t，J＝16.6Hz，1H)，5.75-5.56(m，1H)，4.73(d，J＝11.5Hz，0.5H)，4.32(t，J＝15.1Hz，1H)，4.10(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.58-3.44(m，0.5H)，3.32-3.13(m，1.5H)，3.15-2.92(m，1H)，2.27–2.17(m，1H)，2.09-1.82(m，2H)，1.65-1.49(m，1H)。LCMS:MS(ESI)m/z(M+H)
+:497.2。
实施例5
合成路线：
化合物5-2的制备：
将化合物3-8(5.16g,36.57mmol,3.88mL,1eq)，化合物5-1(5.32g,40.89mmol,7.54mL,1.12eq)，碳酸铯(23.83g,73.14mmol,2eq)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合液加热到80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物5-2。
1HNMR(400MHz，CDCl
3)δ8.24-8.26(m，2H)，6.99-7.17(m，5H)。
化合物5-3的制备：
向化合物5-2(4.5g,17.92mmol,1eq)的甲醇(60mL)溶液中加入湿钯碳(2.3g,10％纯度)，用氢气置换三次后，15℃在氢气球氛围下搅拌16小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物5-3。
1HNMR(400MHz，CDCl
3)δ6.79-6.83(m，4H)，6.64-6.53(m，3H)，3.54(brs，2H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：222.1
化合物5-4的制备：
0℃下，在化合物5-3(5.5g,24.86mmol,1eq)的盐酸(150mL)(浓盐酸)溶液中滴加溶有亚硝酸钠(3.43g,49.73mmol,2eq)的水(50mL)溶液，保持0℃反应1小时后向反应液中滴加二水合氯化锡 (23.00g,101.94mmol,4.1eq)的盐酸(50mL)(浓盐酸)溶液，保持0℃反应后3小时。反应液用氢氧化钠溶液(6N)调节pH＝13左右，用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物5-4。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：237.1。
化合物5-5的制备：
在化合物1-5(500mg,1.53mmol,1eq)和化合物5-4(1.00g,4.23mmol,2.76eq)的乙醇(25mL)溶液中加入醋酸(5.25g,87.43mmol,5mL,57.06eq)，室温(25℃)反应16小时，将反应液减压浓缩，得到化合物5-5。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：489.1。
化合物5-6的制备：
在化合物5-5(1.9g,3.49mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入碳酸铯(3.45g,10.57mmol,3.03eq)，升温至135℃反应1小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(30mL)洗涤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物5-6。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：525.3。
化合物5-7的制备：
在化合物5-6(585mg,1.12mmol,1eq)的二氯甲烷(16mL)中滴加三氟乙酸(6.16g,54.02mmol,4mL,48.44eq)，室温(30℃)反应0.5小时。将反应液减压浓缩，得到化合物5-7(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：425.2。
化合物5A和5B的制备：
在化合物5-7(1.36g,2.53mmol,1eq,三氟乙酸盐)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液中加入碳酸钠(1.15g,10.85mmol,4.30eq)，反应液中滴溶有丙烯酰氯(130mg,1.44mmol,117.12μL,5.69e-1eq)的四氢呋喃(1mL)溶液，室温(25℃)反应1小时。用1N盐酸调节反应液pH＝5左右，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Cellulose2 150×4.6mmI.D，5μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B在5分钟内从5％到40％，40％保持2.5min，回到5％平衡2.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。分离得到手性异构体化合物5A和化合物5B，其保留时间分别为6.616min，6.971min。
化合物5A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.09(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39-7.22(m，4H)，7.16-7.05(m，1H)，6.92-6.76(m，1H)，6.09(t，J＝16.1Hz，1H)，5.72-5.57(m，1H)，4.72(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.31(t，J＝13.7Hz，1H)，4.17-4.00(m，0.5H)，3.53-3.44(m，0.5H)，3.33-3.14(m，1.5H)，3.12-3.02(m，0.5H)，3.01-2.89(m，0.5H)，2.27-2.16(m，1H)，2.05-1.80(m，2H)，1.66-1.46(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：479.2。
化合物5B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.09(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.23(m，4H)，7.14-7.04(m，1H)，6.94-6.75(m，1H)，6.10(t，J＝16.1Hz，1H)，5.72-5.52(m，1H)，4.73(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.32(t，J＝12.7Hz，1H)，4.09(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.57-3.44(m，0.5H)，3.33-3.15(m，1.5H)，3.12- 3.03(m，0.5H)，3.03-2.88(m，0.5H)，2.27-2.16(m，1H)，2.05-1.79(m，2H)，1.68-1.49(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：479.2。
实施例6
合成路线：
化合物6-2的制备：
在化合物6-1(19g,134.66mmol,14.29mL,1eq)和化合物3-8(20.22g,155.43mmol,1.15eq)的N,N-二甲基甲酰胺(400mL)溶液中加入碳酸铯(84g,257.81mmol,1.91eq)，升温至80℃反应16小时。反应液过滤(垫硅藻土)，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(30mL)洗涤，合并的滤液在反应下倒入2L水中，继续室温(20℃)反应10分钟后过滤，滤饼用水(20mL*5)洗涤，得到的滤饼用150mL二氯甲烷溶解，溶液用20mL饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物6-2。
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ8.28–8.25(m，2H)，7.56–7.52(m，1H)，7.45–7.30(m，1H)，7.25–7.19(m，3H)。
化合物6-3的制备：
在化合物6-2(8g,31.85mmol,1eq)的甲醇(90mL)溶液中加入湿钯碳(4g,10％纯度)，氢气置换三次，氢气球(15psi)氛围下室温(25℃)反应16小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤液减压浓缩，得到化合物6-3。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：222.1。
化合物6-4的制备：
0℃下，在化合物6-3(6.00g,27.12mmol,1eq)的盐酸(180mL)(浓盐酸)溶液中滴加溶有亚硝酸钠(3.74g,54.25mmol,2eq)的水(60mL)溶液，保持0℃反应1小时后向反应液中滴加二水合氯化锡(25.09g,111.21mmol,4.1eq)的盐酸(60mL)(浓盐酸)溶液，保持0℃反应后5小时。反应液用6N氢氧化钠溶液调节pH＝12左右，用二氯甲烷(150mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物6-4。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：237.1。
化合物6-5的制备：
在化合物1-5(500mg,1.53mmol,1eq)和化合物6-4(1g,4.23mmol,2.76eq)的乙醇(20mL)溶液中加入醋酸(4.20g,69.94mmol,4mL,45.65eq)，室温(25℃)反应16小时。将反应液减压浓缩，得到化合物6-5。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：489.3。
化合物6-6的制备：
在化合物6-5(800mg,1.47mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸铯(1.5g,4.60mmol,3.13eq)，微波升温至150℃反应0.5小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)洗涤，合并的滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物6-6。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：525.3。
化合物6-7的制备：
向化合物6-6(330mg,629.13μmol,1eq)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL,42.94eq)，室温(25℃)反应0.5小时。将反应液减压浓缩，得到化合物6-7(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：425.2。
化合物6A和6B的制备：
在化合物6-7(780mg,1.45mmol,1eq,三氟乙酸盐)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液中加入碳酸钠(1.19g,11.23mmol,7.75eq)，滴加溶有丙烯酰氯(70mg,773.41μmol,63.06μL,5.34e-1eq)的四氢呋喃(1mL)溶液，室温(25℃)反应1小时。反应液用1N盐酸调节pH＝5左右，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经用柱层析分离纯化，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak IG-3 50x4.6mmI.D.,3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B在2分钟内从5％到40％，40％保持1.2min，回到5％平衡0.8分钟；流速：4mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。分离得到手性异构体化合物6A和化合物6B，其保留时间分别为2.820min，3.128min。化合物6A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.10(s，1H)，8.34(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56–7.47(m，1H)，7.31-7.20(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.92-6.74(m，1H)，6.09(t，J＝16.2Hz，1H)，5.75-5.58(m，1H)， 4.73(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.41-4.23(m，1H)，4.09(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.54-3.44(m，0.5H)，3.34-2.90(m，2.5H)，2.30-2.16(m，1H)，2.07-1.81(m，2H)，1.67-1.48(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：479.3。化合物6B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.10(s，1H)，8.35(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56–7.47(m，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.93-6.74(m，1H)，6.10(t，J＝16.3Hz，1H)，5.76-5.57(m，1H)，4.73(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.32(t，J＝14.1Hz，1H)，4.10(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.55-3.45(m，0.5H)，3.34-2.88(m，2.5H)，2.30-2.16(m，1H)，2.07-1.82(m，2H)，1.68-1.46(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：479.3。
参考例7
合成路线：
化合物7-2的制备：
向化合物7-1(6.47g,28.22mmol,1eq)的二氯甲烷(90mL)中加入N,N'-羰基二咪唑(5.64g,34.78mmol,1.23eq)。所得混合物物在室温(25℃)搅拌1小时，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.12g,31.99mmol,1.13eq)，室温(25℃)搅拌16小时。将反应液依次用1M盐酸(80ml)，饱和碳酸氢钠溶液(80ml)洗涤，分液萃取，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物7-2。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：217.1。
化合物7-4的制备：
-65℃氮气保护下，向化合物7-3(3.81g,28.96mmol,1.54eq)的THF(40mL)溶液中逐滴加入正丁基锂2.5M,11mL,1.46eq)，-65℃下反应1小时，然后加入化合物7-2(5.12g,18.80mmol,1eq)的THF(40mL)溶液，在-65℃下反应2小时，缓慢升至常温(25℃)继续反应16小时。向反应液中滴加饱和氯化铵溶液(15ml)淬灭反应，减压浓缩干。所得浓缩残留液用乙酸乙酯(150ml)和水(40ml)稀释，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，用硅胶柱纯化得到化合物7-4。LCMS：MS(ESI)m/z(M-56+H)
+：287.1。
化合物7-5的制备：
依次向化合物7-4(7.43g,21.67mmol,1eq)的1,4-二氧六环(56mL)和乙醇(28mL)的混合溶液中加入碳酸钠(1.83g,21.78mmol,847.22uL,1eq)和水合肼(1.51g,25.57mmol,1.46mL,1.18eq，纯度85％)，加热到70℃下反应16小时。将反应液浓缩干，经硅胶柱纯化得到化合物7-5。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：337.2。
化合物7-7的制备：
向二氯甲烷(100mL)和4A分子筛(4.86g)的混悬液中加入化合物7-5(4.78g,14.19mmol,1eq)，化合物7-6(4.88g,22.80mmol,1.61eq)，醋酸铜(3.78g)和吡啶(2.25g,28.50mmol,2.3mL,2.01eq)，所得混合物氧气置换三次后，在氧气球氛围下，加热至60℃反应16小时。补加7-6(4.88g,22.80mmol,1.61eq)，继续在氧气氛围下60℃下反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩干，加入乙酸乙酯(200ml)和水(60ml)分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。经硅胶柱纯化，得到化合物7-7。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：505.3。
化合物7-9的制备：
向化合物7-8(7.77g,46.47mmol,7mL,14.21eq)中加入化合物7-7(1.65g,3.27mmol,1eq)和碳酸钠(540mg,6.43mmol,250.00uL,1.97eq)，在130℃下反应16小时。向反应液中加入水(40ml)，用乙酸乙酯(50ml*2)分液萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。用硅胶柱纯化得到化合物7-9。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：636.5。
化合物7-10的制备：
向化合物7-9(805mg,1.27mmol,1eq)中加入二氯甲烷(35mL)和三氟乙酸(5.39g,47.27mmol,3.50mL,37.33eq)，在0℃下反应0.5小时。将反应液减压浓缩干，得到化合物7-10(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS： MS(ESI)m/z(M+H)
+：536.4。
化合物7-11的制备：
0℃下，向化合物7-10(1.15g,1.77mmol,1eq,TFA)和碳酸钠(625mg,5.90mmol,3.33eq)的四氢呋喃(30mL)和水(30mL)溶液中滴加丙烯酰氯(307mg,3.39mmol,276.58uL,1.92eq)，在0℃继续反应0.5小时。向反应液中加入二氯甲烷(50ml)和水(20ml)分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。得到化合物7-11。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：590.4。
化合物7-12的制备：
向TFA(15mL)中加入化合物7-11(511.16mg,866.84μmol,1eq)，在60℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩干，依次用柱层析和高效液相分离纯化得到化合物7-12。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：440.3。
化合物7A和7B的制备：
化合物7-12(44mg,100.11μmol,1eq)经SFC(色谱柱：ChiralpakAD-350x4.6mmI.D.,3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的异丙醇溶液；梯度：40％的B；流速：4mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)检测显示非单一构型。经手性拆分得到化合物7A和7B，其保留时间分别为1.199min，2.095min。
化合物7A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ7.70-7,68(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.21-7.16(m，5H)，6.86-6.84(m，2H)，6.15-6.08(m，1H)，5.71-5,68(m，2H)，5.02-5.64(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.24-3.21(m，2H)，3.18-2,90(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1,56-1,52(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：440.3。
化合物7B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ7.70-7,68(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.22-7.15(m，5H)，6.87-6.83(m，2H)，6.14-6.08(m，1H)，5.73-5,69(m，2H)，5.02-5.65(m，1H)，4.23-4.12(m，1H)，3.51-3.44(m，1H)，3.24-3.20(m，2H)，3.19-2,90(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1,57-1,54(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：440.2。
实验例1：BTK激酶测试
1.反应条件：
缓冲条件：20mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl
2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mL BSA，0.1mm Na
3VO
4，2mm DTT，1％DMSO。
2.反应程序：
2.1.在新制备的反应缓冲液中制备指示底物。
2.2.将所需的辅因子传送到上面的底物溶液中。
2.3.将指示的激酶送入底物溶液中并轻轻混合。
2.4.利用声学技术将DMSO中的化合物输送到激酶反应混合物中(Echo550)。
2.5.将
33P-ATP(比活度0.01μci/μL最终)送入反应混合物中以引发反应(ATP终浓度为5μM)。
2.6.将激酶反应在室温下孵育120分钟。
2.7.反应记录在P81离子交换纸上(Whatman#3698-915)。
2.8.广泛使用0.75％磷酸清洗过滤器。
2.9.测量滤纸上剩余的放射性磷酸化底物。
3.数据分析：
激酶活性数据表示为测试样品中与载体(二甲基亚砜)反应相比剩余激酶活性的百分比,使用Prism4软件(GraphPad)获得IC
50值和曲线拟合。
4.实验结论：结果见表1。
表1 BTK激酶抑制活性
结论：本发明化合物表现出较好的激酶抑制活性，其中优选化合物的激酶抑制活性很强(IC
50<100nM)。
实验例2：EGFR、ITK和TEC激酶测试
1.反应条件：
缓冲条件：20mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl
2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mL BSA，0.1mm Na
3VO
4，2mm DTT，1％DMSO。
2.反应程序：
2.1.在新制备的反应缓冲液中制备指示底物。
2.2.将所需的辅因子传送到上面的底物溶液中。
2.3.将指示的激酶送入底物溶液中并轻轻混合。
2.4.利用声学技术将DMSO中的化合物输送到激酶反应混合物中(Echo550)。
2.5.将
33P-ATP(比活度0.01μci/μL最终)送入反应混合物中以引发反应。(ATP终浓度分别为2μM、5μM、5μM)。
2.6.将激酶反应在室温下孵育120分钟。
2.7.反应记录在P81离子交换纸上(Whatman#3698-915)。
2.8.广泛使用0.75％磷酸清洗过滤器。
2.9.测量滤纸上剩余的放射性磷酸化底物。
3.数据分析：激酶活性数据表示为测试样品中与载体(二甲基亚砜)反应相比剩余激酶活性的百分比,使用Prism4软件(GraphPad)获得IC
50值和曲线拟合。
4.实验结论：结果见表2。
表2 EGFR、ITK和TEC与BTK激酶抑制活性对比
结论：本发明化合物表现出较好的EGFR、ITK和TEC激酶选择性。
实验例3：本发明化合物的药代动力学研究
1.本发明化合物的药代动力学研究摘要
1.1以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃分别给与测试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究其在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1试验药品：测试化合物。
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠4只，按照体重相近的原则分成2组，每组2只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制：
称取适量样品，加入溶媒，搅拌超声至澄清状态用于静脉给药。
称取适量样品，加入溶媒，搅拌超声至近似澄清溶液用于灌胃给药。
2.4给药：
雄性CD-1小鼠4只，分成2组，禁食过夜，其中一组进行静脉给药，剩余一组进行灌胃给药。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与测试化合物后，分别在0.0830，0.25，0.5，1，2，4，8及24小时采血30μL，置于含有EDTA-K
2的商业化试管中。灌胃给药组给与测试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，6，8及24小时采血30μL，置于含有EDTA-K
2的商业化试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
4.药代动力学参数结果
表3药代动力学参数数据汇总
注：“--”：无；ND：未测。
结论：本发明化合物的半衰期较短，血浆外分布较广，生物利用度适中。
实验例4：本发明物对人淋巴癌TMD-8细胞皮下异种移植瘤在CB-17 SCID小鼠模型体内药效研究实验目的：本试验使用TMD-8细胞皮下异种移植肿瘤CB-17 SCID小鼠模型评价化合物的抗肿瘤作用。实验操作：
(1)细胞培养：
人淋巴瘤TMD-8细胞体外单层培养，培养条件为RMPI-1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃，5％CO
2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
(2)肿瘤细胞接种
将0.2mL(1×10
7个)TMD-8细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约113mm
3时开始分组给药。
(3)受试物的配制
待测化合物组：称量定量的受试化合物于棕色配药瓶内，加入相应体积的溶媒后涡旋，得到均匀混悬液或澄清溶液。
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b
2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝T
RTV/C
RTV×100％(T
RTV：治疗组RTV；C
RTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V
t/V
0，其中V
0是分组给药时(即D0)测量所得平均肿瘤体积，V
t为某一次测量时的平均肿瘤体积，T
RTV与C
RTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T/C
weight百分比，T
weight和C
weight分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
统计分析
统计分析基于试验结束时RTV的数据运用SPSS软件进行分析。三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Tukey’s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。p<0.05认为有显著性差异。
实验结论：结果见表4。
表4.本发明化合物对人淋巴癌TMD-8细胞皮下异种移植瘤模型的作用
| 化合物编号 | 剂量(mpk) | TGI(％) | T/C | P值 |
| 2B | 50,一天一次 | 102 | 7.7％ | ≤0.05 |
| 5B | 50,一天一次 | 101 | 3.6％ | 0.008 |
结论：本发明化合物与溶剂对照组相比有显著性抑瘤作用。
Claims (19)
- 式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，T 1独立地选自N和CH；R 2独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基分别独立地任选被1、2或3个R a取代；环A选自苯基和5-6元杂芳基；M独立地选自C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C 3-6环烷基和3-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；R 1和R 3分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN；n和m分别独立地选自0、1、2或3，且n、m不同时为0；L 1、L 2分别独立地选自-CH 2-、-CH 2CH 2-、-O-、-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-；R a独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被被1、2或3个R取代；R b选自F、Cl、Br、I、CH 3；R选自H、F、Cl、Br、I；所述5-6元杂芳基和3-6元杂环烷基分别独立地包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、和N的杂原子或杂原子团。 - 根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R a独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、OCH 3、NH(CH 3)和N(CH 3) 2。
- 根据权利要求2所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2独立地选自H、C 1-3烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基，所述C 1-3烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基分别独立地任选被1、2或3个R a取代。
- 根据权利要求3所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2独立地选自H、CH 3、乙烯基和丙炔基。
- 根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，M独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基和吗啉基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、哌啶基和吗啉基分别独立地任选被1、2或3个R b取代。
- 根据权利要求5所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，M独立地选自哌啶基和吗啉基。
- 根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自-O-和-C(＝O)-NH-。
- 根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 2选自-C(＝O)-和-C(＝O)-NH-。
- 根据权利要求1所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基和吡啶基。
- 根据权利要求9所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求10所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求1-8任意一项所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，R 1、R 3如权利要求1所定义；n和m分别独立地选自0、1、2或3，且n、m不同时为0；R 2如权利要求1、3或4任意一项所定义；L 1如权利要求1或7所定义；L 2如权利要求1或8所定义。 - 根据权利要求12所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，n、m、R 1、R 2、R 3、L 1、L 2如权利要求12所定义。 - 下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求14所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
- 一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1-15任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
- 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求16所述的药物组合物在制备治疗BTK抑制剂相关药物上的应用。
- 根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述BTK抑制剂相关药物是用于治疗血液瘤以及自身免疫性疾病的药物。
- 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述疾病为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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