BR112017006002B1 - Compostos de imidazopiridazina, composição farmacêutica e método de inibição in vitro da atividade de pi3k - Google Patents
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Abstract
Esta invenção refere-se a novos compostos de imidazopiridazina de fórmula (I) (I) e sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composições farmacêuticas contendo-os, um processo para prepará-los, e seu efeito prático na inibição de PI3K e uso potencial no tratamento de uma doença responsiva à inibição de PI3K, por exemplo, uma doença inflamatória, doença autoimune ou câncer.
Description
[001] São divulgados novos compostos de imidazopiridazina, seus compostos farmacêuticos, métodos para a sua preparação e suas utilizações.
[002] Acredita-se que a anormalidade na via de sinalização mediada por PI3K (fosfatidilinositol-3-cinase) desempenha papéis críticos na ocorrência e desenvolvimento de uma variedade de tumores malignos.
[003] PhKs são uma família de cinases lipídicas que fosforilam o grupo 3’-hidróxi de PtdIns (fosfatidilinositol) e fosfoinosotídios (derivados fosforilados de PtdIns). Essas enzimas são agrupadas em 3 categorias: classe I, classe II e classe III, com base na sua preferência e estrutura do substrato. Entre estas 3 categorias, a classe I tem sido extensivamente estudada. As PhKs de Classe I incluem duas subclasses chamadas classe IA e classe IB. Existem três genes que codificam as isoformas catalíticas de classe IA. Cada um codifica um produto de proteína de aproximadamente 110 kDa, designado p110a, p110ß e p110d. Estes produtos proteicos formam heterodímeros estáveis, isto é PhKa, PhKß e PIßKd, com subunidades reguladoras de classe IA possuindo pelo menos cinco isoformas (p85a, p55a, p50a, p85ß e p55Y). Há uma única enzima de classe IB, p110Y, que se associa a uma única subunidade reguladora denominada p101. Juntos, este dímero é às vezes chamado PI3KY.
[004] Todas as quatro isoformas catalíticas PI3K de classe I apresentam um padrão de expressão característico in vivo. P110a e p110ß são expressas amplamente, enquanto p110Y e p110d são predominantemente encontradas em leucócitos (Sundstrom TJ. et al, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 840-850).
[005] A subunidade catalítica P110d de classe IA PI3K pode desempenhar papéis essenciais no desenvolvimento e ativação de células B murinas. Os camundongos deficientes em P110d mostraram um bloqueio parcial no desenvolvimento precoce das células B na transição pro-B para pré-B, uma redução acentuada no número de células B esplênicas maduras, e uma ausência quase completa do subconjunto B1 de células B maduras. As poucas células B que podem ser isoladas de baços de camundongos deficientes em p110d não proliferam após agrupamento do BCR (receptor de células B) com anti- IgM. A proliferação também pode ser prejudicada em resposta ao lipopolissacarídeo mitógeno de célula B policlonal e anti-CD40. Camundongos sem p110d também não conseguem montar respostas de anticorpo efetivas a antígenos TI-2 (tipo II independente de T) (Okkenhaug K, Science. 2002, 297:1031-4).
[006] Desregulação e superativação da série de reação de PI3K/AKT foram encontradas em células cancerosas. O papel específico do p110d no desenvolvimento de células B pode torná-lo um alvo promissor de fármacos para distúrbios linfoproliferativos de células B, tais como CLL (leucemia linfocítica crônica) e NHL (linfoma não Hodgkin).
[007] PI3Kd está internamente envolvido em funções do sistema imunitário de mamíferos tais como transdução de sinal de células T, células B, células de mastócitos, células dendríticas, neutrófilos, células NK e fagócitos mononucleares. Um grande número de experiências com utilização de animais com deficiência de PI3Kd ou de PI3Kd demonstrou que PI3Kd pode desempenhar um papel importante em doenças autoimunes tais como doenças respiratórias e artrite reumatoide, por exemplo, inflamação alérgica das vias respiratórias [Nashed BF, et al. Eur J Immunol. 2007;37(2):416-24] e lesão pulmonar aguda [Puri KD, et al. Blood. 2004;103(9):3448-56]. Devido ao seu papel integral nas funções do sistema imunológico, PI3Kd pode também estar envolvido em diversas doenças relacionadas com resposta imunitária indesejável tal como reação alérgica, doenças inflamatórias, angiogênese mediada por inflamação, artrite reumatoide, doenças autoimunes tais como lúpus, asma, enfisema e outras doenças respiratórias.
[008] Estudos anteriores demonstraram que o Idelalisib (CAL- 101), um potente e seletivo PI3Kd inibidor, tem uma ampla atividade antitumoral contra células cancerosas de origem hematológica (Vanhaesebroeck B, Cancer Cell, 2014,25:269-71). Os pedidos de patentes, tais como WO2005113556, US20130071212, e US20140179718, descrevem também compostos úteis como inibidores seletivos de PI3Kd para tratar doenças autoimunes e câncer, especialmente para o tratamento de malignidade hematológica.
[009] São proporcionados compostos que modulam PI3K, incluindo modulação de PI3Kd seletivamente, para o tratamento de doenças relacionadas com a doença autoimune e câncer, especialmente malignidade hematológica.
[0010] Especificamente, é proporcionado um composto de fórmula (I):
[0011] e/ou seus solvatos, misturas racêmicas, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ar, W, R1, R2, e m são como definidos aqui .
[0012] É também fornecida uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável).
[0013] É também fornecido um método de inibição in vivo ou in vitro da atividade de PI3K compreendendo o contato de PI3K com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] É também fornecido um método de tratar uma doença responsiva a inibição de PI3K num indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] A doença que responde à inibição de PI3K é escolhida dentre doenças inflamatórias, doenças autoimunes, e cânceres.
[0016] É também fornecido um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito para o tratamento de uma doença responsiva a inibição de PI3K.
[0017] Também é fornecida uma utilização de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença que responde à inibição de PI3K.
[0018] O indivíduo aqui descrito pode ser humano ou animal. Em algumas modalidades, o assunto aqui descrito é um ser humano.
[0019] É também fornecido um composto de fórmula (II), que pode ser usado na preparação do composto de fórmula (I):
[0020] e/ou um sal do mesmo, e/ou uma mistura racêmica ou enantiômero do mesmo, em que Ar e R2 são definidos como na fórmula (I) e ambos estão definidos abaixo.
[0021] A Figura 1 mostra o efeito do composto 4 preparado no exemplo 1 sobre a ativação de células B induzida por anti-IgD de uma maneira dependente da dose e do tempo em ratos Wistar fêmeas. Os dados das células B ativadas são apresentados como média ± SEM (n=3). Os dados de concentração plasmática são apresentados como média ± SD (n=3). Os dados são analisados via ANOVA, seguido por teste de Dunnett versus grupo (Veículo +anti-IgD). ## mostra p<0,01 versus grupo (Veículo + PBS); ** mostra p<0,01 versus grupo (Veículo + anti-IgD).
[0022] A Figura 2 mostra os efeitos do composto 4 preparado no exemplo 1 em volumes de pata em ratos Wistar CIA. Os volumes da pata traseira foram medidos diariamente por pletismômetro. Os dados dos volumes da pata são apresentados como média ± SEM (n=6 para o grupo não tratado, n=8 para o restante dos grupos), O resto dos grupos são grupo de controle de veículo, grupos de composto 4 de diferentes doses (QD) e grupo de controle positivo (QOD). A área sob a curva (AUC) do inchaço médio da pata é analisada por ANOVA unidirecional utilizando o software estatístico Sigmastat, seguido do teste de Diferença Menos Significante (LSD) de Fisher, calculando-se os valores p. ## mostra p<0,01 versus grupo não tratado; ** mostra p<0,01 versus grupo controle de veículo.
[0023] Conforme utilizado no presente pedido de patente, as palavras, frases e símbolos seguintes destinam-se geralmente a ter os significados indicados abaixo, exceto na medida em que o contexto em que são utilizados indicarem de outro modo.
[0024] Um traço ("-") que não está entre duas letras ou símbolos é utilizado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -O(CI-4 alquila) é ligado através do oxigénio. No entanto, quando o ponto de ligação de um grupo é evidente para os especialistas na técnica, por exemplo, um substituinte halo, o sinal "-" pode ser omitido.
[0025] A menos que claramente indicado de outro modo, a utilização dos termos "um, uns, uma, umas" ("a" e "an") e semelhantes referem-se a um ou mais.
[0026] O termo "alquila" como usado aqui refere-se a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, e é selecionado de um contendo 1 a 18 átomos de carbono, tais como 1 a 12 átomos de carbono, ainda mais, tais como 1 a 6 átomos de carbono , e ainda mais, tais como 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, "C1-6 alquila" cai dentro do âmbito de "alquila" e refere-se a uma alquila contendo 1-6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila ("Me"), etila ("Et"), n-propila ("n-Pr"), i-propila ("i-Pr"), n-butila ("n-Bu"), i-butila ("i-Bu"), s-butila ("s-Bu") e t-butila ("t-Bu").
[0027] O termo "alquenila" ,como usado aqui, Refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado escolhido dentre aquele contendo um ou mais, por exemplo 1, 2, ou 3, ligações duplas C=C, e também escolhido de um contendo 2 a 10 átomos de carbono, tal como 2 a 6 átomos de carbono, e mais ainda como 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, "C2-6 alquenila" Cai dentro do âmbito de alquenila e refere- se a uma alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, vinila, 2-propenila, e 2-butenila.
[0028] O termo "alquinila", como usado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, escolhido entre um contendo um ou mais, por exemplo 1, 2, ou 3, ligações triplas e também escolhido dentre um contendo 2 a 10 átomos de carbono, tais como 2 a 6 átomos de carbono e ainda mais como 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, "C2-6 alquinila" refere-se à alquinila contendo ligação tripla 1C^C e contendo também 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, 2-propinila, e 2- butinila.
[0029] O termo "halo", como usado aqui, inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e o termo "halogênio" como usado aqui inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0030] O termo "haloalquila" como aqui usado refere-se a radical alquila, tal como aqui definido, no qual um ou mais, por exemplo 1,2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, sendo todos os átomos iguais ou diferentes entre si. Em certas modalidades, o termo "haloalquila" como usado aqui refere-se a um radical alquila, tal como aqui definido, no qual dois ou mais, tais como 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, sendo os átomos de halogênio todos os mesmos. Em outra modalidade, o termo "haloalquila", como usado aqui, refere-se a um radical alquila, tal como aqui definido, no qual dois ou mais átomos de hidrogênio, tais como 2, 3, 4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, sendo os átomos de halogênio não iguais entre si. Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não estão limitados a, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, e similares.
[0031] O termo "alcóxi", como usado aqui, refere-se ao grupo -O- alquila, em que a alquila é como definida abaixo. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propilóxi, i- propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butilóxi, pentilóxi, e hexilóxi, incluindo seus isômeros. O termo "cicloalquila", como usado aqui, refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado que pode ter um ou mais, tal como 1 ou 2 anéis, e que também pode ter 3 a 12, tais como 3 a 8, e ainda mais como 3 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, "C3-8 cicloalquila" refere-se a um cicloalquila contendo 3 a 8 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila.
[0032] O termo "arila", como usado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto carbocíclico de um anel monocíclico ou anéis fundidos contendo 6 a 14 átomos de carbono no anel, tais como 6 a 12 átomos de carbono no anel, em que pelo menos um anel é aromático e nenhum dos outros anéis é heteroarila como definido abaixo, e o ponto de ligação pode estar no anel aromático ou nos outros anéis. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftalenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila,indenila, indanila, azulenila, tal como fenila e naftalenila.
[0033] Como usado aqui, "arila" ou "aromático" Segue a regra de Hückel em que o número de elétrons p é igual a 4n + 2 onde n é zero ou qualquer inteiro positivo até 6.
[0034] O termo "heterociclila" ou "heterociclico" refere-se aqui a um anel escolhido entre os anéis monocíclico, bicíclico e tricíclico, saturado e parcialmente insaturado de 4 a 12 membros, compreendendo pelo menos um átomo de carbono além de pelo menos um heteroátomo, tal como de 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3, ou ainda tais como 1 ou 2, heteroátomos, escolhidos, por exemplo, a partir de O, S, e N. O ponto de ligação do heterociclila pode estar no heteroátomo ou carbono. "Heterociclila" ou "heterocíclico" também se refere a um anel monocíclico contendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre O, S, e N, ou anéis fundidos em que, no caso de anéis fundidos, pelo menos um anel contém pelo menos um heteroátomo escolhido de O, S, e N e nenhum dos outros anéis é heteroarila ou arila, e o ponto de ligação pode estar no anel heterocíclico ou nos outros anéis.
[0035] O termo "heteroarila", como usado aqui, refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monocíclico com 5, 6 ou 7 átomos no anel, preferencialmente com 6 átomos no anel, e contendo um ou mais, por exemplo 1, 2 ou 3, tais como 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O, e S (tal como N) no anel, sendo os átomos restantes do anel átomos de carbono; e bicíclico aromático com 8 a 12 átomos no anel, tal como tendo 9 ou 10 átomos no anel, e contendo um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tais como 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O, e S (tal como N) nos anéis, com os átomos restantes do anel sendo carbono, em que pelo menos um dos anéis é aromático. Por exemplo, a heteroarila bicíclica inclui um anel aromático heterocíclico de 5 a 6 membros fundido com um anel cicloalquila de 5 a 6 membros, anel heterocíclico ou anel arilo em que o ponto de ligação pode estar no anel heteroaromático ou no anel de cicloalquila/anel de heterocíclico/anel de arila.
[0036] Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro.
[0037] O grupo heteroarila inclui também aqueles em que o heteroátomo N ocorre como N-óxido, tal como pirimidinila N-óxidos.
[0038] Em algumas modalidades, O "heteroarila" no qual o(s) heteroátomo(s) no anel é(são) átomo(s) de N é aqui definido como heteroarila contendo nitrogênio. O grupo heteroarila contendo nitrogênio inclui também aqueles em que o heteroátomo N ocorre como N-óxido, tal como N-óxidos de piridila.
[0039] Exemplos do grupo heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridila, N-óxido de piridila; pirazinila; pirimidinila; pirazolila; imidazolila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; isotiazolila; tiadiazolila; tetrazolila; triazolila; tienila; furila; piranila; pirrolila; piridazinila; benzo tiazolila, benzodioxolila, tal como benzodioxolila; benzoxazolila, tal como benzooxazolila; imidazopiridila, tal como imidazo piridila; triazolopiridila, tal como triazolopiridila e triazolopiridila; indazolila, 2H- indazolila; pirrolopirimidinila, tal como pirrolopirimidinila, 7H- pirrolopirimidinila; pirazolopirimidinila, tal como pirazolopirimidinila;tetrazolopiridila, tal como tetrazolopiridila; benzotienila; benzofurila; benzoimidazolinila; indolila; indolinila; purinila, tal como 9H-purinila e 7H-purinila; quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinila e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinila.
[0040] Exemplos do grupo heteroarila contendo nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, pirrolila; pirazolila; imidazolila; piridila; pirazinila; pirimidinila, N-óxido pirimidinila; piridazinila; pirrolopirimidinila, tal como pirrolopirimidinila, 7H-pirrolopirimidinila; purinila, tal como 9H- purinila e 7H-purinila; quinolinila; indolila; e indazolila.
[0041] "Hidroxila" como usado aqui refere-se ao radical -OH.
[0042] "Mercapto" como usado aqui refere-se ao radical -SH.
[0043] "Oxo" como usado aqui refere-se ao radical =O.
[0044] "Carboxila" como usado aqui refere-se ao radical -C(O)-OH.
[0045] "Ciano" como usado aqui refere-se ao -CN radical.
[0046] Quando as estruturas contém um asterisco "*" como descrito aqui, os compostos representados pelas estruturas são compostos quirais, isto é, os compostos apresentam configuração R ou configuração S. A configuração dos compostos pode ser determinada utilizando uma variedade de técnicas analíticas, por exemplo, cristalografia por raio X de cristal único e/ou polarimetria óptica de acordo com protocolos de rotina por aqueles versados na técnica.
[0047] O termo "opcional" ou "opcionalmente" como usado aqui Significa que o padrão, o evento ou a circunstância de substituição subsequentemente descrita podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui instâncias em que o padrão de substituição ocorre e instâncias em que não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" engloba tanto "alquila não substituída" e "alquila substituída" como aqui definido. Será entendido pelos versados na técnica, com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir quaisquer padrões de substituição ou substituição que sejam estericamente impraticáveis, quimicamente incorretos, sinteticamente não viáveis e/ou inerentemente instável.
[0048] O termo "substituído" ou "substituído com...", como usado aqui, significa que um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado são repostos com uma ou mais seleções do grupo indicado de substituintes, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, = O), então 2 hidrogênios num único átomo são repostos pelo oxo. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam num composto quimicamente correto e estável. Um composto estável quimicamente correto pretende significar um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver a um isolamento suficiente a partir de uma mistura reacional para ser capaz de identificar a estrutura química do composto e também suficientemente robusto para permitir a formulação subsequente como um agente tendo pelo menos uma utilidade prática.
[0049] Salvo especificação em contrário, os substituintes são nomeados na estrutura do núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que, quando (cicloalquil)alquila está listado como um possível substituinte, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura do núcleo está na porção alquila.
[0050] O termo "substituído com um ou mais substituintes", como usado aqui, significa que um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designados são independentemente substituídos com uma ou mais seleções do grupo indicado de substituintes. Em algumas modalidades, "substituído com um ou mais substituintes" significa que o átomo ou grupo designado é substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente escolhidos do grupo indicado de substituintes.
[0051] Será apreciado pela pessoa versada na técnica ("POSITA") que alguns dos compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros quirais e, portanto, existem em duas ou mais formas estereoisoméricas. Os racematos destes isômeros, os isômeros individuais e misturas enriquecidas em um enantiômero, bem como diastereômeros quando existem dois núcleos quiral, e misturas parcialmente enriquecidas com diastereômeros específicos estão dentro do âmbito da presente invenção. Será ainda apreciado pela POSITA que a presente invenção inclui todos os estereoisômeros individuais (por exemplo, enantiômeros), misturas racêmicas ou misturas parcialmente resolvidas dos compostos de fórmula (I) e, quando apropriado, das suas formas tautoméricas individuais.
[0052] Em outras palavras, em algumas modalidades, a presente invenção proporciona compostos de várias purezas estereoisoméricas, isto é, pureza diastereomérica ou enantiomérica, com vários "ee" ou "de". Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) (por exemplo, como descrito aqui) tem uma pureza enantiomérica de pelo menos 60% ee (por exemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% ee, ou quaisquer intervalos entre esses valores enumerados). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) (por exemplo, como aqui descrito) tem uma pureza enantiomérica superior 99,9% ee, estendendo-se até 100% ee. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) (por exemplo, como descrito aqui) tem uma pureza diastereomérica de pelo menos 60% de (por exemplo, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% de, ou quaisquer intervalos entre esses valores enumerados). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) (por exemplo, como descrito aqui) tem uma pureza diastereomérica superior a 99,9% de.
[0053] O termo "excesso enantiomérico" ou "ee" designa quanto de um enantiômero está presente em comparação com o outro. Para uma mistura de enantiômeros R e S, a percentagem de excesso enantiomérico é definida como |R - S|*100, onde R e S são as respectivas frações molares ou em peso de enantiômeros uma mistura tal que R + S = 1. Com o conhecimento da rotação óptica de uma substância quiral, a percentagem de excesso enantiomérico é definida como (obs/max)*100, onde obs é a rotação óptica da mistura de enantiômeros e max é a rotação óptica do enantiômero puro.
[0054] O termo "excesso diastereomérico" ou "de" designa a quantidade de um diastereômero presente em relação ao outro e é definido por analogia com o excesso enantiomérico. Assim, para uma mistura de diastereômeros, D1 e D2, a percentagem de excesso diastereomérico é definida como |D1 - D2| *100, onde D1 e D2 são as respectivas frações molares ou em peso de diastereômeros numa mistura tal que D1 + D2 = 1.
[0055] A determinação do excesso enantiomérico e/ou diastereomérico é possível utilizando uma variedade de técnicas analíticas, incluindo a espectroscopia de RMN, a cromatografia em coluna quiral e/ou a polarimetria óptica de acordo com protocolos rotinéricos familiares à POSITA.
[0056] Os racematos podem ser utilizados como tal ou podem ser resolvidos nos seus isômeros individuais. A resolução pode permitir compostos estereoquimicamente puros ou misturas enriquecidas em um ou mais isômeros. Os métodos para a separação de isômeros são bem conhecidos (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluem métodos físicos tais como cromatografia utilizando um adsorvente quiral. Os isômeros individuais podem ser preparados em forma quiral a partir de precursores quirais. Alternativamente, os isômeros individuais podem ser separados quimicamente de uma mistura formando sais diastereoméricos com um ácido quiral, tais como os enantiômeros individuais de ácido 10-canforsulfônico, ácido canfórico, ácido alfa- bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, pirrolidona-5-carboxílico, e semelhantes, fracionalmente cristalizando os sais, e depois libertando uma ou ambas as bases resolvidas, opcionalmente repetindo o processo, de modo a obter um ou ambos substancialmente livres do outro; isto é, numa forma possuindo uma pureza óptica de, por exemplo, pelo menos 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,5% em peso do estereoisômero desejado. Alternativamente, os racematos podem ser ligados covalentemente a um composto quiral (auxiliar) para produzir diastereômeros que podem ser separados por cromatografia ou por cristalização fracionada, após o que o agente quiral quimicamente é removido para dar os enantiômeros puros, como é conhecido pela POSITA.
[0057] É também proporcionado um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I), tal como os descritos abaixo e, tal como um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos específicos aqui exemplificados, e métodos utilizando tais sais.
[0058] Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um sal de um ácido ou base livre de um composto de fórmula (I) que é não tóxico, biologicamente tolerável ou de outra forma biologicamente adequada para administração ao sujeito. Para exemplos, ver, no geral, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:119, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurich, 2002.
[0059] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não está limitado a, sais de adição ácidos formados pelo composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico, tal como cloridrato, bromidrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfato, sulfito, nitrato e semelhantes; bem como com um ácido orgânico, tal como formiato, acetato, malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, p-to- luenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato e sais com ácido alcano-dicarboxílico de fórmula HOOC-(CH2)n-COOH onde n é 0 a 4, e semelhantes. Além disso, "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de bases formados por um composto de fórmula (I) que transporta uma porção ácida com cátions farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio. A razão molar do composto de fórmula (I) para o ácido ou o cátion no sal farmaceuticamente aceitável obtido inclui, mas não está limitado a, 1:1, 1:2, 1:3, e 1:4.
[0060] Além disso, se um composto aqui descrito for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida por basificação de uma solução do sal de adição de ácido. Por outro lado, se o produto é uma base livre, pode ser produzido um sal de adição ácido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, dissolvendo a base livre num solvente adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido a partir de compostos de base. A POSITA reconhecerá várias metodologias sintéticas que podem ser utilizadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0061] O termo "solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para interceptar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido, formando assim um solvato. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água retém seu estado molecular como H2O, Sendo essa combinação capaz de formar um ou mais hidratos, por exemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, assim como hidratos variáveis.
[0062] Como são aqui utilizados, os termos "grupo", "radical" e "porção" são sinônimos e significam grupos funcionais ou fragmentos de moléculas que se podem ligar a outros fragmentos de moléculas.
[0063] O termo "ingrediente ativo" é usado para indicar uma substância química que tem atividade biológica. Em algumas modalidades, um "ingrediente ativo" é uma substância química com utilidade farmacêutica. A atividade farmacêutica prática nos Estados Unidos pode ser estabelecida por ensaios pré-clínicos apropriados, quer in vitro quer in vivo. A atividade farmacêutica suficiente para ser aceito por uma agência reguladora, tal como a FDA nos EUA, é um padrão mais elevado do que o ensaio pré-clínico. Um padrão tão elevado de atividade farmacêutica, cujo êxito não pode ser razoavelmente esperado a partir dos resultados pré-clínicos, pode ser estabelecido por ensaios clínicos controlados, apropriados e randomizados bem- sucedidos, duplo-cego, em seres humanos.
[0064] Os termos "tratando", "tratar" ou "tratamento" de uma doença ou distúrbio, no contexto da obtenção de benefícios terapêuticos, referem-se à administração de uma ou mais substâncias farmacêuticas, especialmente um composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito a um indivíduo, tal como um ser humano, que tem a doença ou distúrbio, ou tem um sintoma de uma doença ou distúrbio, ou tem uma predisposição para uma doença ou distúrbio, com a finalidade de curar, sarar, aliviar, alterar, remediar, amenizar, melhorar ou afetar a doença ou distúrbio, os sintomas da doença ou distúrbio, ou a predisposição para a doença ou distúrbio. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer.
[0065] Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" no contexto de uma reação química significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes em condições apropriadas para produzir o produto desejado indicado. Deve ser entendido que a reação que produz o produto desejado e/ou indicado não pode necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que em última instância conduzem à formação do indicado e/ou do produto desejado.
[0066] O termo "quantidade eficaz" como referido aqui refere-se a uma quantidade ou dose de um agente inibidor de PI3K suficiente para provocar geralmente um benefício terapêutico em pacientes que necessitam de tratamento para uma doença ou distúrbio mediado por atividade de PI3K. Quantidades ou doses eficazes do ingrediente ativo da presente descrição podem ser determinadas por métodos tais como modelização, estudos de escalonamento de dose ou ensaios clínicos, e tomando em consideração fatores, por exemplo, o modo ou via de administração ou entrega de fármacos, a farmacocinética do agente, a gravidade do curso da doença ou distúrbio, a terapia anterior ou em curso do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e a resposta a fármacos e o julgamento do médico tratador. Dito isto, a determinação de uma dose eficaz não é geralmente previsível nos Estados Unidos a partir da experimentação pré-clínica. De fato, as dosagens podem ser suficientemente imprevisíveis para que novos regimes de dosagem imprevisíveis sejam desenvolvidos após as dosagens originalmente utilizadas em ensaios clínicos controlados, randomizados, duplamente cegos.
[0067] Uma dose exemplar está na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 200 mg do agente ativo por kg de peso corporal do indivíduo por dia, tal como cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg diariamente em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID). Para um humano de 70 kg, um intervalo ilustrativo para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 5 g/dia. Uma vez que a melhoria da doença ou distúrbio do paciente ocorreu, a dose pode ser ajustada para tratamento de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas em função dos sintomas, até um nível em que o efeito terapêutico desejado é mantido. Naturalmente, se os sintomas tiverem sido aliviados para um nível adequado, o tratamento pode cessar. No entanto, os doentes podem necessitar de tratamento intermitente numa base prolongada em caso de recorrência dos sintomas.
[0068] O termo "inibição" ou "inibindo" indica uma diminuição na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico. O termo "Inibição da atividade de PI3K" é uma atividade farmacêutica prática para os fins desta descrição e refere-se a uma diminuição na atividade de PI3K como uma resposta direta ou indireta à presença do composto de fórmula (I) e/ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito, relativamente à atividade de PI3K na ausência do composto de fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável. A diminuição da atividade pode ser devida à interação direta do composto de fórmula (I) e/ou do seu sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito com PI3K, ou devido à interação do composto de fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, aqui descrito, com um ou mais de outros fatores que por sua vez afetam a atividade de PI3K. Por exemplo, a presença de o composto de fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito, pode diminuir a atividade de PI3K através da ligação direta à PI3K, causando (direta ou indiretamente) outro fator para diminuir a atividade de PI3K, ou por (direta ou indiretamente) diminuir a quantidade de PI3K presente na célula ou no organismo.
[0069] O termo "sujeito" ou "indivíduo", como usado aqui, significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe mammalia incluindo, mas não limitado a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de criação, tais como bovinos, equinos, ovinos, caprinos e suínos; animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e cobaias; e assim por diante. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, e semelhantes. O termo "indivíduo" não indica uma idade ou sexo em particular. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0070] Em geral, o termo "cerca" é aqui utilizado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variância de 20%.
[0071] Os termos técnicos e científicos aqui utilizados e não especificamente definidos têm o significado vulgarmente entendido pela POSITA à qual a presente descrição pertence.
[0072] Uma modalidade da descrição proporciona um composto de fórmula (I):
[0073] e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou solvatos, misturas racêmicas, enantiômeros, diastereômeros, e tautômeros do mesmo, em que
[0074] Ar é arila ou heteroarila, cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre deutério, halo, - CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -O(CI-6 alquila), -(C1-6 alquila)OH, -NH2, -NH(CI-6 alquila), -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), e -S(O)2(CI-6 alquila);
[0075] W é selecionado de heteroarila e -N(R3)heteroarila, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, -O(CI-6 alquila), -(C1-6alquila)OH, -NH2, - NH(CI-6 alquila), -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CI-6 alquila), -C(O)N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), - SO2(CI-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membro sem que cada um dos referidos fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -O(CI-6 alquila), - (C1-6alquil)OH, -NH2, -NH(CI-6 alquila), e -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila);
[0076] RI é independentemente escolhido dentre H, halo, -CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -(C1-6 alquil)OH, -(C1-6 alquila)O(C1-6 alquila), e C2-6 alquinila;
[0077] R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, e C3-8 cicloalquila, em que cada um dos quais, exceto H, é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, e -OH;
[0078] R3 é H ou C1-6 alquila;
[0079] m é 1 ou 2.
[0080] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que W é selecionado de heteroarila contendo nitrogênio ou -N(R3) heteroarila contendo nitrogênio, em que a referida heteroarila contendo nitrogênio é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, - O(CI-6 alquila), -(C1-6 alquil)OH, -NH2, -NH(CI-6 alquila), -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CI-6 alquila), - C(O)N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), -SO2(CI-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros; em que cada uma das referidas fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -O(CI-6 alquila), -(C1-6alquil)OH, -NH2, -NH(CI-6 alquila), e -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila).
[0081] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que, W é selecionado de heteroarila contendo nitrogênio ou -N(R3) heteroarila contendo nitrogênio, em que a referida heteroarila contendo nitrogênio é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -NH2, -NH(CI-6 alquila), -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros; em que cada uma das referidas fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(CI-6 alquila).
[0082] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), o referido heteroarila contendo nitrogênio é pirimidinila, pirrolopirimidinila, e purinila.
[0083] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), W é selecionado de
em que cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros; em que cada uma das referidas fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -O(C1-6alquila), -(C1-6alquil)OH, -NH2, -NH(C1-6 alquila), e -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila).
[0084] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), W é
N, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros; em que cada uma das referidas fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(C1-6 alquila).
[0085] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), W é
em que cada umdesses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, -CN, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila, e tetrazolila; em que cada uma das referidas fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila, ou tetrazolila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(C1-6 alquila).
[0086] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), W é
^•N, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, -CN, -NH2, NH(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila e tetrazolila; em que cada uma das referidas fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila, ou tetrazolila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(C1-6 alquila).
[0087] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), Ar é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirazolila, quinolila, tienila, benzotiazolila, indolila, e 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de deutério, halo, -CN, C1-6 alquila, -(C1-6 alquil)OH, C1-6 haloalquila, ou -S(O)2(C1-6 alquila).
[0088] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), Ar é fenila ou piridila, onde cada um é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, e C1-6haloalquila.
[0089] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), Ar é fenila ou piridila, onde cada um é opcionalmente substituído por um ou mais halo, tal como é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
[0090] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), R1 é independentemente escolhido dentre H, halo, -CN, e C1-6 alquila.
[0091] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), R2 é C1-6alquila, tal como C1-4 alquila, ainda mais tal como metila e etila.
[0092] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), R3 é H.
[0093] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), m é 1.
[0094] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), fórmula (I) é fórmula (I-1),
[0095] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), W é selecionado de heteroarila contendo nitrogênio ou -N(R3) heteroarila contendo nitrogênio, em que o referido heteroarila contendo nitrogênio é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
[0096] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), o referido heteroarila contendo nitrogênio é selecionado de pirimidinila, pirrolopirimidinila, e purinila.
[0097] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), W é selecionado de
cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
[0098] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), W é cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CN, -NH2, e tetrazolila. selecionado de
[0099] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), W é
^•N, que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
[00100] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), W é
que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CN, -NH2, e tetrazolila.
[00101] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-1), Ar é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirazolila, quinolila, tienila, benzotiazolila, onde cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, C1-6 alquila, -(C1-6 alquil) OH, e C1-6 haloalquila.
[00102] É também proporcionado um composto escolhido dentre os compostos 1 a 9 e 11 a 82, como numerado na seção experimental, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00103] Em outro aspecto, é proporcionada uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e no mínimo um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável).
[00104] Em outro aspecto, é proporcionado um método de inibição in vivo ou in vitro da atividade de PI3K, compreendendo o contato da PI3K com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00105] Em outro aspecto, É fornecido um método de inibição in vivo ou in vitro da atividade de PI3K, compreendendo o contato da PI3K com uma quantidade de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável) eficaz para inibir a atividade de PI3K.
[00106] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratar um doença responsiva à inibição de PI3K num indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo que dela necessita uma quantidade de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para inibir PI3K no referido indivíduo.
[00107] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratar uma doença responsiva à inibição de PI3K num indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo que dela necessita uma quantidade de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável) eficaz para inibir PI3K no referido indivíduo.
[00108] Em outro aspecto, é fornecido um uso de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito para o tratamento de uma doença responsiva a inibição de PI3K por inibição do referido PI3K no referido indivíduo.
[00109] Em outro aspecto, é fornecido um uso de um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença responsiva para inibição de PI3K.
[00110] Em algumas modalidades, a referida doença responsiva para inibição de PI3K é uma doença inflamatória, uma doença autoimune, ou um câncer.
[00111] Em algumas modalidades, a referida doença inflamatória ou doença autoimune é escolhida a partir de artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica, asma, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e esclerose múltipla.
[00112] Em algumas modalidades, o referido câncer é um tumor sólido ou malignidade hematológica dentre leucemia, mieloma múltiplo (MM), e linfoma.
[00113] Em algumas modalidades, a referida leucemia está dentre leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), e leucemia mieloide crônica (CML).
[00114] Em algumas modalidades, o referido linfoma é selecionado dentre linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de célula do manto (MCL), linfoma folicular, linfoma de células B, linfoma de células T, e linfoma de célula B grande difusa (DLBCL).
[00115] Em outro aspecto, é fornecido um composto de fórmula (II) e/ou um sal do mesmo, e/ou uma mistura racêmica ou enantiômero do mesmo, que podem se utilizados na fabricação de compostos de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um dos compostos descritos aqui),
[00116] em que, Ar e R2 são definidos como no composto de fórmula (I).
[00117] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (II) e/ou um sal do mesmo é selecionado de:
[00118] O composto de fórmula (I) aqui descrito e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser sintetizado a partir de material de partida comercialmente disponível por métodos bem conhecidos na técnica, tomados em conjunto com a descrição neste pedido de patente. Os seguintes esquemas ilustram métodos gerais para a preparação de alguns dos compostos aqui divulgados. Esquema I
[00119] Como apresentado no esquema I, o composto de fórmula i- 1 reage com N,O-dimetilhidroxilamina para fornecer um composto de amida de fórmula i-2. A reação do composto de fórmula i-2 com M-H forneceu um composto de fórmula i-3, que em acoplamento de Suzuki com o composto de fórmula ArB(OH)2 (Ar é como aqui definido) na presença de catalisador de paládio adequado, resulta no composto de fórmula i-4. A reação de acoplamento C-C catalisada por Pd pode ser realizada em solventes polares adequados tais como DMF, ACN, THF ou DMSO e similares, em bases adequadas tais como TEA, DIPEA, Cs2CO3, KOAc e semelhantes, utilizando catalisadores tais como Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 ou Pd2(dba)3 e similares. Então as seguintes reações são realizadas como se segue: 1) por reação do composto de fórmula i-4 com reagente de Grignard (haleto de alquilmagnésio) sob condições adequadas resulta na formação do composto i-5, que em condensação com (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida e seguinte redução na presença de reagentes redutores adequados fornece o composto de fórmula i-7; ou 2) na redução do composto de fórmula i-4 na presença de reagentes redutores adequados resulta na formação do composto i-5’, que em condensação com (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida e seguinte reação com reagente de Grignard (haleto de alquilmagnésio) sob condições adequadas fornece o composto de fórmula i-7.
[00120] Composto de fórmula i-7 na desproteção resulta na formação do composto de fórmula i-8, que em ciclização com cloroacetaldeído na presença de bases tais como NaHCO3 e similares, forneceu composto de fórmula i-9, que na desproteção resulta no composto de fórmula i-10. Composto de fórmula i-10 reage com presença de Cl-Vin de base tal como DIPEA e similares em condições apropriadas resultando em composto de fórmula i-11, que sofre reações adicionais, tais como halogenação, sob condições adequadas para dar um composto de fórmula (I). Esquema I
[00121] Como apresentado no esquema II, o composto de fórmula i- 1 reage com N,O-dimetilhidroxilamina para fornecer um composto de amida de fórmula i-2. Por reação do composto de fórmula i-2 com M-H obteve-se composto de fórmula i-3. Então, as seguintes reações são realizadas como se segue: 1) na redução do composto de fórmula i-3 na presença de reagentes redutores adequados resulta na formação do composto i-4, que em condensação com (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida e seguinte reação com reagente de Grignard (haleto de magnésio alquila) sob condições adequadas fornece o composto de fórmula i-6; ou 2) por reação do composto de fórmula i-3 com reagente de Grignard (haleto de magnésio alquila) sob condições adequadas resulta na formação do composto i-4’, que em condensação com (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida e seguinte redução na presença de reagentes redutores adequados fornece o composto de fórmula i-6.
[00122] O composto de fórmula i-6 sobre desproteção e proteção obteve-se composto de fórmula i-8, que em ciclização com cloroacetaldeído na presença de bases tais como NaHCOs e similares obteve-se composto de fórmula i-9. O composto de fórmula i-9 em acoplamento Stille ou acoplamento Suzuki com estananos ou ArB(OH)2(Ar é como definido aqui) na presença de catalisador de paládio adequado tal como Pd2(dba)3 e similares, ligantes adequados tais como X-phos e semelhantes, sob acoplamento Stille padrão ou condição de acoplamento Suzuki, obteve-se composto de fórmula i-10, que em desproteção forneceu i-11. Composto de fórmula i-11 reage com Cl-V na presença de uma base tal como DIPEA e semelhantes em condições apropriadas resultando em composto de fórmula i-12, que sofre reações adicionais, tais como halogenação sob condições adequadas, para fornecer o composto de fórmula (I).
[00123] Os compostos assim obtidos podem ser adicionalmente modificados nas suas posições periféricas para proporcionar os compostos desejados. As transformações químicas sintéticas são descritas, por exemplo, em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W.Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley e Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e subsequentes edições dos mesmos.
[00124] Antes da utilização, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser purificado por cromatografia de coluna, cromatografia líquida de alta performance, cristalização ou outros métodos adequados.
[00125] Composições Farmacêuticas e Utilidade Prática
[00126] O composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer uma daquelas descritas aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui é usado, sozinho ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas. Uma composição farmacêutica compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável).
[00127] Um veículo farmaceuticamente aceitável refere-se a um veículo que é compatível com ingredientes ativos da composição (e em algumas modalidades, capaz de estabilizar os ingredientes ativos) e não prejudicial ao indivíduo a ser tratado. Por exemplo, agentes solubilizantes, tais como ciclodextrinas (que formam complexos específicos mais solúveis com o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui), pode ser utilizado como excipientes farmacêuticos para distribuição dos ingredientes ativos. Exemplos de outros veículos incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, laurilsulfato de sódio e pigmentos e tais como D&C amarelo # 10. Veículos adequados farmaceuticamente aceitáveis são divulgados em Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto referência-padrão na técnica.
[00128] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer uma daquelas descritas aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Aqui descritos podem ser administrados de várias formas conhecidas, tais como por via oral, tópica, retal, parentérica, por pulverização por inalação, ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui Inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[00129] Uma composição farmacêutica aqui descrita pode ser preparada na forma de comprimido, cápsula, sachê, drágea, pó, grânulo, pastilha, pó para reconstituição, preparação líquida ou supositório. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é formulada por infusão intravenosa, administração topical, ou administração oral.
[00130] Uma composição oral pode ser qualquer forma de dosagem aceitável por via oral incluindo, mas não se limitando a, comprimidos, cápsulas, emulsões, suspensões aquosas, dispersões e soluções. Os veículos vulgarmente utilizados para comprimidos incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados aos comprimidos. Para administração oral numa forma de cápsula, diluentes úteis incluem amido de milho seco lactose. Quando as suspensões ou emulsões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido numa fase oleosa combinada com agentes emulsionantes ou de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes.
[00131] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente na quantidade de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 e 500 mg em um comprimido. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode estar presente na quantidade de 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 e 500 mg em uma cápsula.
[00132] Uma composição injetável estéril (por exemplo, suspensão aquosa ou oleaginosa) pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspenção. O Intermediário injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos farmaceuticamente aceitáveis e solventes que podem ser empregues estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão (por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos). Os ácidos graxos, tais como o ácido oleico e os seus derivados de glicerídeos, são úteis nos intermediário de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetil celulose ou agentes dispersantes semelhantes.
[00133] Uma composição de inalação pode ser preparada de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool de benzila ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
[00134] Uma composição tópica pode ser formulada na forma de óleo, creme, loção, unguento, e semelhantes. Os veículos adequados para a composição incluem óleos vegetais ou minerais, vaselina branca (parafina branca macia), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcoois de elevado peso molecular (superiores a C12). Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é aquele em que o ingrediente ativo é solúvel. Emulsionantes, estabilizantes, umectantes e antioxidantes podem também ser incluídos, assim como agentes que conferem cor ou fragrância, se desejado. Adicionalmente, potenciadores de penetração transdérmica podem ser empregues nestas formulações tópicas. Exemplos de tais intensificadores podem ser encontrados em Patentes U.S. 3,989,816 e 4,444,762.
[00135] Os cremes podem ser formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelhas autoemulsionante e água, em que a mistura do ingrediente ativo, dissolvido numa pequena quantidade de um óleo, tal como óleo de amêndoa, é misturada. Um exemplo de tal creme é aquele que inclui, em peso, cerca de 40 partes de água, cerca de 20 partes de cera de abelhas, cerca de 40 partes de óleo mineral e cerca de 1 parte de óleo de amêndoa. Os unguentos podem ser formulados por mistura de uma solução do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amêndoa, com parafina macia quente permitindo que a mistura arrefeça. Um exemplo de um tal unguento é aquele que inclui cerca de 30% em peso de óleo de amêndoa e cerca de 70% em peso de parafina macia branca.
[00136] Podem ser utilizados ensaios in vitro adequados para avaliar a utilidade prática do composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito, na inibição da atividade de PhKd. O composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ainda ser examinado para utilidade prática adicional no tratamento de câncer ou doença autoimune por ensaios in vivo. Por exemplo, o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser administrado a um animal (por exemplo, um rato modelo) tendo câncer ou doença autoimune e seus efeitos terapêuticos podem ser acessados. Supondo que os resultados pré-clínicos são bem sucedidos, uma faixa de dosagens e rotas de administração para animais, como seres humanos, podem ser projetadas.
[00137] O composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer um daqueles descritos aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável que mesmo descrito aqui pode demonstrar possuir utilidade prática pré- clínica suficiente para merecer ensaios clínicos com a esperança de demonstrar um efeito terapêutico ou profiláctico benéfico, por exemplo, em indivíduos com câncer.
[00138] Como usado aqui, o termo "câncer" refere-se a uma desordem celular caracterizada por proliferação celular descontrolada ou desregulada, diminuição da diferenciação celular, capacidade inadequada para invadir tecido circundante, capacidade de estabelecer novo crescimento em locais ectópicos. O termo "câncer" inclui, mas não está limitado a, tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas. O termo "câncer" Engloba doenças da pele, tecidos, órgãos, ossos, cartilagens, sangue e vasos. O termo "câncer" Engloba ainda os cânceres metastáticos primários.
[00139] Exemplos não limitativos de tumores sólidos incluem câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer da próstata, incluindo câncer da próstata androgênio-dependente e androgênio- independente; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de céulas renais metastático; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, Câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; câncer do ovário, incluindo, por exemplo, câncer epitelial progressivo ou peritoneal primário; câncer cervical; câncer de intestino; câncer do esôfago; câncer da cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço; câncer da pele, incluindo por exemplo, melanoma maligno; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto, e astrocitoma anaplásico adulto; câncer nos ossos; sarcoma de tecido mole; e carcinoma da tireoide.
[00140] Exemplos não limitativos de neoplasias malignas hematológicas incluem leucemia mieloide aguda (AML); Leucemia mieloide crônica (CML), incluindo CML acelerada e CML de fase explosiva (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); linfoma de Hodgkin; linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de célula do manto; linfoma de células B; linfoma de células T; Mieloma múltiplo (MM); Macroglobulinemia de Waldenstrom; Síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos anulares (RARS), anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas.
[00141] Em algumas modalidades, malignidades hematológicas exemplares incluem leucemia, tais como leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (CLL), e leucemia mieloide crônica (LMC); mieloma múltiplo (MM); Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (LNH), linfoma de célula do manto (MCL), linfoma folicular, linfoma de células B, linfoma de células T, e linfoma de célula B grande difusa (DLBCL).
[00142] O termo "Doença inflamatória" refere-se a estados patológicos resultando em inflamação, tipicamente causada por quimiotaxia de neutrófilos. Exemplos de tais doenças incluem doenças inflamatórias da pele incluindo psoríase e dermatite atópica; esclerodermia e esclerose sistêmica; respostas associadas à doença inflamatória intestinal (IBD) (tais como doença de Crohn e colite ulcerativa); distúrbios de reperfusão isquêmica incluindo lesão de reperfusão de tecido cirúrgico, condições isquêmicas do miocárdio tais como enfarte do miocárdio, paragem cardíaca, reperfusão após cirurgia cardíaca e constrição após angioplastia coronária transluminal percutânea, acidente vascular cerebral e aneurismas de aorta abdominal; edema cerebral secundário a acidente vascular cerebral; trauma craniano, choque hipovolêmico; asfixia; síndrome do desconforto respiratório do adulto; lesão pulmonar aguda; Doença de Behcet; dermatomiosite; polimiosite; esclerose múltipla (EM); dermatite; meningite; encefalite; uveíte; osteoartrite; Nefrite de lúpus; doenças autoimunes como artrite reumatoide (RA), Síndrome de Sjorgen, vasculite; doenças envolvendo diapedese de leucócitos; perturbação inflamatória do sistema nervoso central (CNS), síndrome de lesão de órgãos múltipla secundária a septicemia ou trauma; hepatite alcoólica; pneumonia bacteriana; doenças mediadas pelo complexo antigênio- anticorpo, incluindo glomerulonefrite; sepsia; sarcoidose; respostas imunopatológicas ao transplante de tecido/órgão; Inflamações do pulmão, incluindo pleurisia, alveolite, vasculite, pneumonia, bronquite crónica, bronquiectasias, pan-bronquiolite difusa, pneumonite de hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cística; Etc. As indicações preferidas incluem, sem limitação, inflamação crónica, diabetes autoimune, artrite reumatoide (RA), espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, esclerose múltipla (MS), asma, lúpus eritromatoso sistémico, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doença de Behcet, doença psoriásica, doença inflamatória pulmonar crônica, reação enxerto versus hospedeiro, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal (IBD), doença de Alzheimer, e piresis.
[00143] O composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui descrito pode ser utilizado para conseguir um efeito terapêutico ou profilático benéfico, por exemplo, em indivíduos com uma doença autoimune.
[00144] O termo "doença autoimune" Refere-se a uma doença ou distúrbio que surge de e/ou dirigido contra os tecidos ou órgãos de um indivíduo, ou uma cossegregação ou sua manifestação, ou uma condição resultante da mesma. Exemplos de doença autoimunes incluem, mas não estão limitados a, COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica), rinite alérgica, lúpus, miastenia gravis, esclerose múltipla (EM), artrite reumatoide (AR), psoríase, doença inflamatória intestinal (IBD), asma e púrpura trombocitopénica idiopática, e doença proliferativa mieloide, tal como mielofibrose, PV/ET (Pós-Policitemia/Trombocitemia Tensiva Mielofibrose).
[00145] Em algumas modalidades, a doença inflamatória e doença autoimune incluem artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica, asma, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e esclerose múltipla.
[00146] Além disso, o composto de fórmula (I) (por exemplo, qualquer uma daquelas descritas aqui) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui podem ser utilizados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento de câncer, doença inflamatória ou autoimune. Os ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados separadamente com o composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui ou incluídos com tal ingrediente numa composição farmacêutica de acordo com a descrição, tal como um produto farmacêutico de combinação de dose fixa. Numa concretização exemplar, os ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de doenças mediadas pela atividade de PI3K, tais como outro modulador PI3K ou um composto ativo contra outro alvo associado com a doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, ao incluir na combinação um composto potenciando a potência ou eficácia do composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito), diminuir um ou mais efeitos secundários, ou diminuir a dose requerida de composto de fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui descrito.
[00147] Os exemplos abaixo estão destinados a serem exemplares e não devem ser considerados limitantes em qualquer maneira. A menos de que de outro modo indicado, partes são partes por peso, temperatura está em graus centígrados, e pressão está em ou próxima à atmosférica. Todos os dados MS foram obtidos por Agilent 6120 e/ou Agilent 1100. Todos os reagentes, exceto intermediários, usados nesta invenção são comercialmente disponíveis. Todos os nomes de composto exceto os reagentes foram gerados por Chemdraw 12.0.
[00148] Nos exemplos seguintes, as abreviações abaixo são usadas: ACN Acetonitrila Boc terc-butoxicarbonila Boc2O di-t-butil-dicarbonato DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DCM diclorometano DEA dietilamina DMF N,N-dimetilformamida DMA Dimetilacetamida DIBAL-H Hidreto de di-isobutilalumínio DIPEA N,N-Di-isopropiletilamina EDCl Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc/EA acetato de etila Et3N trietilamina HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetra-metilurônio HBTU O-Benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio-hexafluorofosfato HOAc ácido acético HOBT 1-hidroxibenzotriazol ee excesso enantiomérico mL mililitro (s) g grama (s) mg miligrama (s) ng nanograma (s) mol mol (s) mmol milimol (s) min minuto (s) h hora (s) mCPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol NaH Hidreto de sódio NCS N-clorossucinimida NMP N-metil-2-pirrolidona PE éter de petróleo Pd(dppf)Cl2 Dicloreto de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PMB p-Metoxibenzila PPh3 trifenilfosfina THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoroacético TFE trifluoroetanol TsOH ácido 4-metilbenzenossulfônico Xphos 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila Exemplo 1 Síntese de Compostos 1 a 9 e 11 a 82 Composto 1 4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5- arbonitrila (A) ácido 3-cloro-6-hidroxipiridazina-4-carboxílico
[00149] A solução de ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico (10 g, 51,8 mmol) em NaOH aquoso (2 N, 200 mL) foi refluxada durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução de reação foi acidificada com solução de ácido de cloridrato até pH ~ 1 a 2. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O/MeOH) para fornecer o produto (5,2 g, produção de 57%) como um sólido amarelo. MS (m/z):175 + (B) 3-cloro-6-hidroxipiridazina-4-carboxilato de metila
[00150] A uma solução de ácido 3-cloro-6-hidroxipiridazina-4- carboxílico (5 g, 28,7 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (1 mL). A solução foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O:MeOH = 100:0 a 0:100) para fornecer o produto (5 g, produção de 93 %) como um sólido branco. MS (m/z): 189 + (C) 6-hidróxi-3-fenilpiridazina-4-carboxilato de metila
[00151] À mistura de 3-cloro-6-hidroxipiridazina-4-carboxilato de metila (5 g, 26,6 mmol), ácido fenilborônico (6,49 g, 53,2 mmol) e KOAc (5,21 g, 53,2 mmol) em dioxano (60 mL) e H2O (6 mL) sob atmosfera de N2 em um frasco foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,08 g, 13,3 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C sob atmosfera de N2 durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente a solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE/EA = 1/1) para fornecer o produto cru, que foi purificado novamente por cromatografia de coluna rápida (H2O/MeOH = 100:0 a 0:100) para obter um produto (2,3 g, produção de 37,6%) como um sólido branco. MS (m/z): 231 + (D) 6-cloro-3-fenilpiridazina-4-carboxilato de metila
[00152] A mistura de 6-hidróxi-3-fenilpiridazina-4-carboxilato de metila (2,3 g, 10 mmol) em POCh (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 6 horas. O POCh extra foi removido em vácuo e NaHCOs aquoso foi adicionado. A mistura foi concentrada para fornecer o produto cru, que foi em seguida purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE/ EA = 3/1) para fornecer o produto (2 g, produção de 80,6%) como um sólido vermelho. MS (m/z): 249 + (E) ácido 6-cloro-3-fenilpiridazina-4-carboxílico
[00153] NaOH (0,64 g, 16,12 mmol) foi adicionado à solução de 6- cloro-3-fenilpiridazina-4-carboxilato de metila (2 g, 8,06 mmol) em MeOH (10 mL) e H2O (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi ajustada por solução de ácido de cloridrato até pH ~ 3. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido vermelho de produto cru que foi usada para a próxima reação de etapa sem outra purificação. MS (m/z): 235 + (F) 6-cloro-N-metóxi-N-metil-3-fenilpiridazina-4-carboxamida
[00154] A mistura de ácido 6-cloro-3-fenilpiridazina-4-carboxílico (1,89 g, 8,06 mmol), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,56 g, 16,12 mmol), HBTU (6,11 g, 16,12 mmol) e EtsN (2,44 g, 24,18 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (PE/EA = 3/1) para fornecer o produto (1,75 g, produção de 78,4%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 278 + (G) N-metóxi-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metil-3-fenilpiridazina-4- carboxamida
[00155] A mistura de (4-metoxifenil)metanamina (1,74 g, 12,68 mmol) e 6-cloro-N-metóxi-N-metil-3-fenilpiridazina-4-carboxamida (1,75 g, 6,32 mmol) em NMP (30 mL) foi agitada a 130 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente a solução foi extraída com EA. A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (H2O/MeOH = 100:0 a 0:100) para fornecer o produto (1,8 g, produção de 75%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 379 + (H) 6-((4-metoxibenzil)amino)-3-fenilpiridazina-4-carbaldeído
[00156] À solução de N-metóxi-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metil-3- fenilpiridazina-4-carboxamida (1,8 g, 4,76 mmol) em THF seco (30 mL) a - 20 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado DIBAL-H (14,3 g, 14,28 mmol) gota a gota. E em seguida a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante outras 4 horas. Depois disso, a mistura foi saciada com NH4CI aquoso e extraída com EA. A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (PE : EA = 100:0 a 1:1) para fornecer o produto (0,7 g, produção de 46%) como um óleo amarelo. MS (m/z): 320 + (I) (E)-N-((6-((4-metoxibenzil)amino)-3-fenilpiridazin-4-il)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida
[00157] Ti(OEt)4 (3 mL) foi adicionado à solução de 6-((4-metoxi- benzil) amino)-3-fenilpiridazina-4-carbaldeído (700 mg, 2,2 mmol) e 2- metilpropano-2-sulfinamida (399 mg, 3,3 mmol) em THF seco (30 mL) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi tratada com 2 mL de H2O e filtrada, o filtrado foi extraído com EA e a camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O : MeOH = 100:0 a 0:100) para fornecer o produto (450 mg, produção de 48%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 423 + (J) N-(1-(6-((4-metoxibenzil)amino)-3-fenilpiridazin-4-il)etil)-2-metil- propano-2-sulfinamida
[00158] MeMgBr (1,07 mL, 3,21 mmol) foi adicionado gota a gota à solução de (E)-N-((6-((4-metoxibenzil)amino)-3-fenilpiridazin-4-il)c metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg, 1,07 mmol) em THF seco (30 mL) sob atmosfera de N2 a 0°C. Em seguida, a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas adicionais. Depois disso, o NH4Cl aquoso foi adicionado para saciar a reação, a mistura de reação foi extraída com EA. A fase orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada em Na2SO4 anidroso, e concentrada. O resíduo foi usado para a próxima reação de etapa sem outra purificação. MS (m/z): 439 + (K) (1-(6-((4-metoxibenzil)amino)-3-fenilpiridazin-4-il) etil) carbamato de benzila
[00159] Solução de ácido de cloridrato concentrado (1 mL) foi adicionada à solução de N-(1-(6-((4-metoxibenzil)amino)-3- fenilpiridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (469 mg, 1,07 mmol) em MeOH (15 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida concentrada para remover o solvente extra, secada para fornecer 5-(1-aminoetil)-N-(4-metoxibenzil)- 6-fenilpiridazin-3-amina como um produto cru, que foi então misturado com (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de benzila (533 mg, 2,14 mmol) e EtsN (3 mL) em DCM (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, a mistura de reação foi tratada com H2O, extraída com DCM. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso, concentrada para fornecer o produto cru que foi usado para a próxima reação de etapa sem outra purificação. MS (m/z): 469 + (L) 5-(1-aminoetil)-6-fenilpiridazin-3-amina
[00160] A solução de (1-(6-((4-metoxibenzil)amino)-3-fenilpiridazin- 4-il)etil)carbamato de benzila (501 mg, 1,07 mmol) em CF3COOH (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após isso, a solução foi ajustada por Na2CO3 aquoso até pH ~ 7, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O : MeOH = 100:0 a 0:100) para fornecer o produto (214 mg, produção de 93%). MS (m/z): 215 + (M) (1-(6-amino-3-fenilpiridazin-4-il)etil)carbamato de terc-butila
[00161] À solução de 5-(1-aminoetil)-6-fenilpiridazin-3-amina (214 mg, 1 mmol) e EtsN (0,5 mL) em EtOH (10 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (218 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após as quais a mistura foi concentrada para fornecer o produto cru que foi usado para a próxima reação de etapa sem outra purificação. MS (m/z): 315 + (N) (1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)carbamato de terc-butila
[00162] A uma solução de (1-(6-amino-3-fenilpiridazin-4-il)etil) carbamato de terc-butila (314 mg, 1 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaHCO3 (252 mg, 3 mmol) e 2-cloroacetaldeído (3 mL, 40%). A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente à solução foi adicionado NaHCO3 aquoso até pH ~8. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O:MeOH = 100:0 a 0:100) para fornecer o produto (90 mg, produção de 27%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 339 + (O) 1 -(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etanamina
[00163] A uma solução de (1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) carbamato de terc-butila (45 mg, 0,13 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionada solução de HCl concentrado (0,2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada para fornecer o produto cru que foi usado para a próxima reação de etapa sem outra purificação. MS (m/z): 239 + (P) 4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00164] A mistura de 1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etanamina (31 mg, 0,13 mmol) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrila (20 mg, 0,13 mmol), DIPEA (50 mg, 0,39 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi agitada a 130 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O : MeOH = 100:0 a 0:100) para fornecer o produto (45 mg, produção de 100%) como um sólido branco. MS (m/z): 357 + 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,055 (s, 1H), 8,012 (s, 1H), 7,881 (s, 1H), 7,711 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,642-7,618 (m, 2H), 7,494-7,441 (m, 3H), 5,440-5,389 (m, 1H), 1,401 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 2 4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00165] A mistura de 4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila (35 mg, 0,1 mmol) e NCS (26 mg, 0,2 mmol) em CHCh (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 6 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH) para fornecer 15 mg de produto alvo. MS (m/z) = 391 +. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,032 (s, 1H), 7,882 (s, 1H), 7,715 (s, 1H), 7,667-7,643 (m, 2H), 7,491-7,474 (m, 3H), 5,445-5,391 (m, 1H), 1,408 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Compostos 3 e 4 (R)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila e (S)-4-amino-6-((1 -(3-cloro-6-fenilimi- dazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00166] O composto racêmico 2 foi resolvido por HPLC quiral para fornecer os compostos enantiômeros oticamente puros 3 e 4 (condições de HPLC: coluna: daicel IA 4,6 x 250 mm; fase móvel: EtOH/DEA = 100/0,10; taxa de fluxo = 1,0 mL/min; detector: UV 254 nm). O primeiro eluente (Composto 4, o isômero S, Tr = 6,833 min) foi 100% de ee, MS (m/z): 391 +. O segundo eluente (Composto 3, o isômero R, Tr = 12,51 min) foi 98,07% de ee, MS (m/z): 391 +.
[00167] Composto 3:1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 5,44 - 5,39 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00168] Composto 4: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 5,48 - 5,37 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Composto 4 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
(A) 3,6-dicloro-N-metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida
[00169] A uma solução de ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico (80,0 g, 0,41 mol), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (58,0 g, 0,59 mol) e HBTU (302,0 g, 0,80 mol) em DCM (1,0 L) foi adicionado EtsN (160,0 g, 1,58 mol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora adicional, e em seguida foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura foi lavada com água (200 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (PE:EA = 5:1 a 1:2) para fornecer 60 g de 3,6-dicloro-N-metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida. MS (m/z) = 236 +. (B) 3-cloro-N-metóxi-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metilpiridazina-4- carboxamida
[00170] A mistura de N-metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida (20,0 g, 0,08 mol) e (4-metoxifenil)metanamina (34,5 g, 0,25mol) em DMA (200 mL) foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura foi vertida em água (200 mL), extraída com EA (200 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NaCl concentrado (200 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE : EA = 5 : 1 a 1 : 5) para fornecer 30 g de produto cru. MS (m/z) = 337 +, 339 +. 1H RMN (400 MHz, CDCh) d: 7,30 - 7,16 (m, 2H), 6,89 - 6,76 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). (C) N-metóxi-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metil-3-fenilpiridazina-4- carboxamida
[00171] A uma solução de 3-cloro-N-metóxi-6-((4-metoxibenzil) amino)-N-metilpiridazina-4-carboxamida (30,0 g, 0,09 mol) e ácido fenilborônico (16,0 g, 0,13 mol) em dioxano (300 mL) e água (30 mL) foi adicionado Pd(PPhs)4 (5,1 g, 4,45 mmol) e KOAc (26,0 g, 0,26 mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante a noite, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (300 mL), extraída com EA (500 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 40 g de produto alvo. MS (m/z) = 379 +. (D) 6-amino-N-metóxi-N-metil-3-fenilpiridazina-4-carboxamida
[00172] A mistura de N-metóxi-6-((4-metoxibenzil)amino)-N-metil-3- fenilpiridazina-4-carboxamida (40,0 g, 0,10 mol) em CF3COOH (150 mL) foi agitada a 80 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (200 mL), lavado com solução de NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com (DCM + 30% de MeOH). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada em vácuo para fornecer 30 g de produto cru. MS (m/z) = 259 +. (E) 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N-metóxi-N-metil-3-fenilpiridazina- 4-carboxamida
[00173] A uma solução de 6-amino-N-metóxi-N-metil-3-fenilpirida- zina-4-carboxamida (30,0 g, 0,11 mol) e hexano-2,5-diona (66,0 g, 0,58 mol) em tolueno (300 mL) foi adicionado TsOH (2,0 g, 0,01 mol). A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite com armadilha Dean-stark, e em seguida foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE : EA = 5 : 1 a 2 :1) para fornecer 14 g do produto. MS (m/z) = 337 +. (F) 1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il)etanona
[00174] A uma solução de 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N-metóxi-N- metil-3-fenilpiridazina-4-carboxamida (14,0 g, 0,04 mol) em THF seco (150 mL) foi adicionado MeMgBr (27,7 mL, 0,082 mol) a - 5°C ~ 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 ~ 10 °C durante 2 horas adicionais. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl saturado, a camada aquosa foi extraída com EA (100 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer 15 g de produto cru. MS (m/z) = 292 +. (G) (R,E)-N-(1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il) etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00175] A uma solução de 1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenil- piridazin-4-il)etanona (15,0 g, 0,05 mol) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (9,3 g, 0,08 mol) em THF seco (150 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (23,0 g, 0,10 mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite, e em seguida foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (100 mL), o precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com EA. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE : EA = 5 : 1 a 1 : 1) para obter 12 g de produto. MS (m/z) = 395 +. (H) (R)-N-((S)-1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il) etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00176] A uma solução de (R,E)-N-(1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3- fenilpiridazin-4-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12,0 g, 0,03 mol) em THF seco (150 mL) foi adicionado LiB(C4H?)s (6,08 mL, 0,06 mol) a - 78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a - 78 °C durante 2 horas adicionais. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl saturado, a camada aquosa foi extraída com EA (100 mL x 3), a camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE : EA = 5 : 1 a 1 : 1) para fornecer 10 g de produto título. MS (m/z) = 397 +. (I) (R)-N-((S)-1-(6-amino-3-fenilpiridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[00177] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)- 3-fenilpiridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,0 g, 0,02 mol) em EtOH (40 mL) e água (40 mL) foram adicionados NH2OH.HCl (13,8 g, 0,20 mol), e NaHCOs (13,5 g, 0,16 mol). A mistura foi agitada a 90°C durante a noite, e em seguida foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi tratada com NH3.H2O aquoso até pH = 8~9. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 4,2 g de produto título. MS (m/z) = 319 +. (J) (R)-2-metil-N-((S)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)propano-2- sulfinamida
[00178] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(6-amino-3-fenilpiridazin-4- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,2 g, 0,013 mol) em EtOH (50 mL) foram adicionados 2-cloroacetaldeído (5,15 g, 0,065 mol) e NaHCOs (2,1 g, 0,026 mol). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi vertida em água (50 mL), as camadas aquosas foram extraídas com DCM (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo para fornecer 6,5 g de produto cru. MS (m/z) = 343 +. (K) (S)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etanamina
[00179] A uma solução de (R)-2-metil-N-((S)-1-(6-fenilimidazo- piridazin-7-il)etil)propano-2-sulfinamida (6,5 g, 0,019 mol) em EA (20 mL) foi adicionada solução de HCl em EA ( 20 mL, 2,44 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 4,2 g de produto cru. MS (m/z) = 239 +. (L) (S)-4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00180] A uma solução de (S)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etanamina (3,8 g, 0,016 mol) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrila (3,7 g, 0,024 mol) em n-BuOH (40 mL) foi adicionado DIPEA (6,1 g, 0,048 mol). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite, e então resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 2,6 g de produto título. MS (m/z) = 357 +. (M) (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00181] A mistura de (S)-4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (4 g, 0,011 mol) e NCS (2,3 g, 0,017 mol) em CHCh (40 mL) foi agitada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (DCM/MeOH) para fornecer 1,8 g de produto alvo. MS (m/z) = 391 +. 1H RMN (400 MHz, CDCb) d: 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 3H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 5,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,43 - 5,37 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00182] Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos do Composto 4 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Compostos 5 e 6 (R)-4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)propil)amino) pirimidina-5-carbonitrila e (S)-4-amino-6-((1-(6- fenilimidazopiridazin-7-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) 6-amino-3-cloro-N-metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida
[00183] Uma solução de 3-cloro-N-metóxi-6-((4-metoxibenzil) amino)-N-metilpiridazina-4-carboxamida (Composto 4 (B), 7,4 g, 21,97 mmol) em TFA (20 mL) foi agitada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi despejado em solução de NaHCOs saturado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, extraída com EA, e a camada orgânica então concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 3,84 g de 6-amino-3-cloro-N-metóxi-N- metilpiridazina-4-carboxamida. MS (m/z) = 217 +, 219 +. (B) 3-cloro-6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N-metóxi-N-metilpiridazina- 4-carboxamida
[00184] A uma solução de 6-amino-3-cloro-N-metóxi-N-metilpiri- dazina-4-carboxamida (3,84 g, 17,73 mmol) e hexano-2,5-diona (8,45 g, 65,91 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionado TsOH (2,0 g, 0,01 mol). A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite com armadilha Dean-stark, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 4,2 g de produto título. MS (m/z) = 295+, 297 + . (C) 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N-metóxi-N-metil-3-fenilpiridazina- 4-carboxamida
[00185] A uma solução de 3-cloro-6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N- metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida (4,2 g, 14,25 mmol) e ácido fenilborônico (2,61 g, 21,37 mmol) em dioxano (80 mL) e água (8 mL) foi adicionado Pd(PPhs)4 e KOAc sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante a noite, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (300 mL), extraída com EA (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 4,3 g de produto. MS (m/z) = 337 + (D) 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazina-4-carbaldeído
[00186] A uma solução de 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-N-metóxi-N- metil-3-fenilpiridazina-4-carboxamida (4,3 g, 12,78 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado DIBAL-H (19 mL, 19,17 mmol) sob atmosfera de nitrogênio a - 20 °C. A mistura de reação foi agitada a - 20 °C durante 1 hora extra, e em seguida despejada em água (300 mL), extraída com EA. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 0,95 g de produto título. MS (m/z) = 310 [M+MeOH+H]+ (E) (R,E)-N-((6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il)metile- no)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00187] A uma solução de 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiri- dazina-4-carbaldeído (0,95 g, 3,43 mmol) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,62 g, 5,14 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (1,56 g, 6,85 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a refluxo durante a noite, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (5 ml), o precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com EA. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 1,2 g de produto título. MS (m/z) = 381 + (F) (R)-N-((S)-1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il) propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (R)-N-((R)-1 -(6-(2,5-dimetil- 1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida
[00188] A uma solução de (R,E)-N-((6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3- fenilpiridazin-4-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 3,15 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado EtMgBr (1,58 mL, 4,73 mmol) a - 78°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a - 78°C durante 1 hora. A mistura foi vertida em água (5 mL), extraída com EA. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de coluna de sílica-gel (PE : EA = 1:0 a 0:1) para fornecer dois produtos (o primeiro eluente é 0,47 g do intermediário I-7, o segundo eluente é 0,18 g do intermediário I-8), um sendo (R)-N-((S)-1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiri- dazin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, e o outro sendo (R)-N- ((R)-1-(6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-fenilpiridazin-4-il)propil)-2-metil- propano-2-sulfinamida. MS (m/z) = 411 + (G) (R)-N-((R)-1-(6-amino-3-fenilpiridazin-4-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida e (R)-N-((S)-1-(6-amino-3-fenilpiridazin-4-il) propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00189] A uma solução de intermediário I-8 obtida na última reação de etapa (0,18 g, 0,04 mmol) em EtOH (2,5 mL) e água (2,5 mL) foram adicionados NH2OH.HCI (0,46 g, 6,58 mmol) e Et3N (0,44 g, 4,38 mmol). A mistura foi agitada a 90°C durante a noite, e em seguida foi resfriada para temperatura ambiente. À mistura foi adicionado NH3.H2O aquoso até pH ser 8 ~ 9, e então a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 0,08 g do intermediário I-10. MS (m/z) = 333 +. Intermediário I-9 foi preparado usando intermediário I-7 sob a mesma condição. (H) (R)-2-metil-N-((R)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)propil)propano- 2-sulfinamida e (R)-2-metil-N-((S)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) propil)propano-2-sulfinamida
[00190] A uma solução de intermediário I-10 (80 mg, 0,24 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (0,32 mL, 1,92 mmol) e NaHCO3 (40 mg, 0,48 mmol). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi vertida em água (10 mL), as camadas aquosas foram extraídas com EA (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 67 mg do intermediário I-12. MS (m/z) = 357 +. Intermediário I-11 foi preparado usando intermediário I-9 sob a mesma condição. (I) (R)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)propan-1-amina e (S)-1-(6- fenilimidazopiridazin-7-il)propan-1-amina
[00191] A uma solução de intermediário I-12 (67 mg, 0,19 mmol) em EA (3 mL) foi adicionada solução de HCl em EA (5 N, 1 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e em seguida basificado por NH3.H2O aquoso. O solvente extra foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 30 mg do intermediário I-14. MS (m/z) = 253 +. Intermediário I-13 foi preparado usando intermediário I-11 sob a mesma condição. (J) (R)-4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)propil)amino) pirimidina-5-carbonitrila e (S)-4-amino-6-((1-(6- fenilimidazopiridazin-7-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00192] A uma solução de intermediário I-14 (30 mg, 0,12 mmol) e 4- amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrila (27 mg, 0,19 mmol) em n-BuOH (3 mL) foi adicionado DIPEA (31 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3B2O) para fornecer 30 mg de intermediário I-16. MS (m/z) = 371 +. Intermediário I15 foi preparado usando intermediário I-13 sob a mesma condição. (K) (R)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)propil) amino) pirimidina-5-carbonitrila e (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- fenilimidazo piridazin-7-il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00193] A solução de intermediário I-16 (30 mg, 0,08 mmol) e NCS (16 mg, 0,12 mmol) em CHCh (4 mL) foi agitada a refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3B2O) para fornecer 24 mg de um Composto 6 alvo. MS (m/z) = 405 +. O outro composto do título 5 foi preparado usando intermediário I-15 sob a mesma condição.
[00194] Composto 5:1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 3H), 7,53 - 7,50 (m, 3H), 5,29 - 5,25 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
[00195] Composto 6:1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,04 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 3H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 5,27 (dd, J = 9,4 Hz, 5,0 Hz, 1H), 1,76 (qdd, J = 12,4 Hz, 8,3 Hz, 6,1 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00196] Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos dos Compostos 5 e 6 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA. Mais especificamente, Compostos 14 e 26 foram preparados de acordo com os procedimentos do Composto 5; Compostos 18, 19, 24 e 25 foram preparados de acordo com os procedimentos do Composto 6.
[00197] Tempo de retenção (Tr) dos compostos acima foram testados por HPLC quiral. As condições de R-HPLC foram como segue: Coluna: daicel IA 4,6 x 250 mm; Fase Móvel: EtOH/DEA = 100/0,10; Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min; Detector: UV 254 nm. Tr do Composto 5 é 10,774 min, Tr do Composto 6 é 5,032 min, Tr do Composto 14 é 5,245 min, Tr do Composto 18 é 7,030 min, Tr do Composto 19 é 6,925 min, Tr do Composto 24 é 4,991min, Tr do Composto 25 é 20,884 min, Tr do Composto 26 é 14,505 min. Compostos 7 e 8 (R)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila e (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) 3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)piridazina-4-carbaldeído
[00198] A uma solução de 3-cloro-N-metóxi-6-((4-metoxibenzil) amino)-N-metilpiridazina-4-carboxamida (10 g, 29,75 mmol) em THF seco (120 mL) foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (89 mL, 89,26 mmol) gota a gota a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi saciada com solução de NH4Cl saturado, filtrada, o filtrado foi extraído com EA (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (PE : EA = 4 : 6) para fornecer 2,4 g de produto alvo. MS (m/z) = 310 +, 312 +. (B) (R,E)-N-((3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)piridazin-4-il) metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00199] A uma solução de 3-cloro-6-((4-metoxibenzil) amino) piridazina-4-carbaldeído (2,4 g, 8,66 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (1,6 g, 13 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (4 g, 17,32 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, despejada em água (20 mL), filtrada e o filtrado foi extraído com EA (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (PE : EA = 4 : 6) para fornecer 1,4 g de produto título. MS (m/z) = 381 +, 383 +. (C) (R)-N-(1-(3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)piridazin-4-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[00200] A uma solução de (R,E)-N-((3-cloro-6-((4-metoxibenzil) amino) piridazin-4-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 3,68 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado MeMgBr (3,1 mL, 9,21 mmol) a - 5 °C ~ 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 ~ 10 °C durante 2 horas. A mistura foi despejada em solução de NH4Cl saturada, extraída com EA (20 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer 1 g de produto título cru. MS (m/z) = 397 +, 399 +. (D) 5-(1 -aminoetil)-6-cloropiridazin-3-amina
[00201] A solução de (R)-N-(1-(3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino) piridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 2,52 mmol) em TFA (5 mL) foi agitada a refluxo durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi repartido entre solução de NaHCOs saturado e EA. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EA (10 mL x 4). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada para fornecer 308 mg de produto título cru. MS (m/z) = 173 +. (E) (1-(6-amino-3-cloropiridazin-4-il)etil)carbamato de terc-butila
[00202] A solução de 5-(1-aminoetil)-6-cloropiridazin-3-amina (308 mg, 1,79 mmol), (Boc)2O (586 mg, 2,68 mmol) e EtsN (543 mg, 5,37 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a 20 °C e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 4 : 6) para fornecer 150 mg de produto título. MS (m/z) = 273 +, 275 +. (F) (1-(6-cloroimidazopiridazin-7-il)etil)carbamato de terc-butila
[00203] A uma solução de (1-(6-amino-3-cloropiridazin-4-il)etil) carbamato de terc-butila (150 mg, 0,55 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (0,245 mL, 1,38 mmol) e NaHCOs (185 mg, 2,2 mmol). Em seguida, a mistura foi aquecida até refluxo e agitada durante a noite. Então a mistura foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (DCM : MeOH = 4 : 96) para fornecer 76 mg de produto título. MS (m/z) = 297 +, 299 +. (G) (1-(6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il)etil)carbamato de terc- butila
[00204] A uma solução de (1-(6-cloroimidazopiridazin-7-il)etil) carbamato de terc-butila (56 mg, 0,19 mmol) e 2-(dibutil (pentil) estanil)piridina (140 mg, 0,38 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), X-phos(18 mg, 0,038 mmol) e Na2CO3 (61 mg, 0,57 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até refluxo e agitada durante 4 horas. Em seguida a mistura foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 55 : 45) para fornecer 20 mg de produto título. MS (m/z) = 340 +. (H) 1 -(6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il)etanamina
[00205] A uma solução de (1-(6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7- il)etil)carbamato de terc-butila (20 mg, 0,059 mmol) em EA/MeOH (20 mL) foi adicionada solução de HCl a 4N em EA (0,059 mL, 0,236 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida para 40 °C e agitada durante 0,5 hora extra. Em seguida a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3H2O) para fornecer 9 mg de produto título. MS (m/z) = 240 +. (I) 4-amino-6-((1-(6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il)etil) amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00206] A uma solução de 1-(6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7- il)etanamina (9 mg, 0,037 mmol) e 4-amino-6-cloropirimidina-5- carbonitrila (9 mg, 0,056 mmol) em n-BuOH (3 mL) foi adicionado DIPEA (24 mg, 0,185 mmol). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 65 : 35 + 0,5% de NH3H2O) para fornecer 9 mg de produto título. MS (m/z) = 358 +. (J) (R)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il) etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila e (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6- (piridin-2-il)imidazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carboni- trila
[00207] A solução de 4-amino-6-((1-(6-(piridin-2-il)imidazopiridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (9 mg, 0,025 mmol) e NCS (7 mg, 0,05 mmol) em CHCh (2 mL) foi agitada a refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa quiral (coluna: Daicel lA: 20*250 mm; fase móvel: 100% de EtOH + 0,1% de DEA; taxa de fluxo: 8 mL/min; comprimento de onda detectado: UV 254 nm;) para fornecer 1,8 mg de Composto 7 (Tr = 25,2 min) e 2 mg de Composto 8 (Tr = 29,1 min).
[00208] Composto 7: MS (m/z) = 392 +, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,70 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (td, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 5,76 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[00209] Composto 8: MS (m/z) = 392 +, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,70 (ddd, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,01 (td, J = 7,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,8 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 5,76 (q, J = 7,0 Hz,1H),1,51(d, J = 7,0 Hz, 3H).
[00210] Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos dos Compostos 7 e 8 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
[00211] Tr do Composto 28 é 9,443 min. Tr do Composto 29 é 11,080 min. Estes dois compostos foram separados de acordo com as condições no procedimento (J) dos Compostos 7 e 8. Composto 20 (S)-9-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-9H-purin-6-amina
(A) (S)-6-cloro-N4-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)pirimidina-4,5- diamina
[00212] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Composto 4 (L). MS (m/z) = 366 + (B) (S)-6-cloro-9-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-9H-purina
[00213] A solução de (S)-6-cloro-N4-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7- il)etil)pirimidina-4,5-diamina (59 mg, 0,16 mmol) e trietoximetano (0,5 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada a refluxo durante 30 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH/H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 42 mg de produto título. MS (m/z) = 376 + (C) (S)-9-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-9H-purin-6-amina
[00214] Uma solução de (S)-6-cloro-9-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7- il)etil)-9H-purina (42 mg, 0,11 mmol) em NH3.H2O (2 mL) foi reagida no no forno reator de micro-ondas a 110 °C durante 30 minutos. Em seguida a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 26 mg de produto título. MS (m/z) = 357 + (D)(S)-9-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-9H-purin-6- amina
[00215] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos de Composto 4 (M). MS (m/z) = 391 +
[00216] 1H RMN (400 MHz, dmso) d 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.12 (s, 2H), 5.79 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H). Composto 21 (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(2H-tetrazol-5- il)pirimidina-4,6-diamina
(A) (S)-N4-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(2H-tetrazol-5-il) pirimidina-4,6-diamina
[00217] A mistura de Composto 4 (L) (150 mg, 0,42 mmol), azida de sódio (165 mg, 2,55 mmol) e cloreto de amônio (135 mg, 2,55 mmol) em DMF seco (4 mL) foi selada em um tubo e reagida no forno reator de micro-ondas a 140 °C durante 40 minutos. Em seguida a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 36 mg de produto título. MS (m/z) = 400 + (B)(S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(2H-tetrazol- 5-il)pirimidina-4,6-diamina
[00218] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Composto 4 (M). MS (m/z) = 434 + 1H RMN (400 MHz, dmso) d 8,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 3H), 5,39 - 5,23 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 27 (S)-7-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-7H-pirrolopirimidin-4- amina
(A) (S)-2-(4-cloro-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidin-5-il)etanol
[00219] A uma solução de (S)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etanamina (Composto 4 (K), 100 mg, 0,42 mmol) e 2-(4,6- dicloropirimidin-5-il)etanol (122 mg, 0,63 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi adicionado DIPEA (109 mg, 0,84 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante a noite, e em seguida foi agitada em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificada por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O + 0,5% de NH3.H2O) para fornecer 142 mg de produto. MS (m/z) = 395 +. (B) (S)-4-cloro-7-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-7H-pirrolo- pirimidina
[00220] A uma solução de (S)-2-(4-cloro-6-((1-(6-fenilimidazopi- ridazin-7-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etanol (100 mg, 0,25 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Dess-Martin (322 mg, 0,76 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, e em seguida foi despejada em solução de Na2S2O3 saturado (10 mL), extraída com DCM (30 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O + 0,5% de NH3.H2O ) para fornecer 55 mg de produto. MS (m/z) = 375 +. (C) (S)-7-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-7H-pirrolopirimidin-4- amina
[00221] A mistura de (S)-4-cloro-7-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7- il)etil)-7H-pirrolopirimidina (55 mg, 0,15 mmol) em solução de amônia (3 mL) foi selada em um tubo de reação, irradiada no reator de microondas a 120 °C durante 30 minutos, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O + 0,5% de NH3.H2O ) para fornecer 35 mg de produto. MS (m/z) = 356 +. (D)(S)-7-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-7H-pirrolopirimidin-4- amina
[00222] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Composto 4 (M). MS (m/z) = 390 +
[00223] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 - 7,78(m, 1H), 7,27 (s, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,11 - 6,06 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,9 Hz, 4H). Composto 30 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(3,5-difluorofenil)imidazopiridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) 3,6-dicloro-N-metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida
[00224] A uma mistura de ácido 3,6-dicloropiridazina-4-carboxílico (100,0 g, 0,52 mol), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (60,6 g, 0,62 mol) e EDCI (118,8 g, 0,62 mol) em DCM (800 mL) foi adicionado gota a gota EtsN (288 mL, 2,08 mol) a 0 °C. Em seguida a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com solução aquosa de NaHCOs saturado (1 L) e solução salina saturada (1 L). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada para fornecer 99,7g de produto cru. Produção: 81%. MS (m/z) = 236 + , 238 + (B) 6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3-cloro-N-metóxi-N-metilpirida- zina-4-carboxamida
[00225] A solução de 3,6-dicloro-N-metóxi-N-metilpiridazina-4-car- boxamida (100 g, 0,42 mol), HOBT (68 g, 0,51 mol) e EtsN (149 g, 1,48 mol) em DMA (800 mL) foi aquecida para 50 °C. Após 2 horas, TLC e LC-MS mostrou que o material de partida foi consumido. Em seguida N,N-Bis(4-metoxibenzil)amina (163 g, 0,64 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Em seguida a mistura foi tratada com solução salina saturada (1 L) e extraída com EA (1 L x 3). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE: EA = 3 : 1 a 1 : 1) para fornecer 75 g de produto. Produção: 40%. MS (m/z) = 457 +. (C) 1 -(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3-cloropiridazin-4-il)etan-1 -ona
[00226] A uma solução agitada de 6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3- cloro-N-metóxi-N-metilpiridazina-4-carboxamida (9 g, 19,73 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado MeMgBr (9,9 mL, 29.6 mmol) lentamente a 5 °C ~ 10 °C sob a proteção de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida a mistura foi despejada em solução aquosa de NH4Cl saturado (30 mL), as camadas aquosas foram extraídas com EA (100 mL x 2), a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada em vácuo para fornecer 7,7 g de produto cru que foi preparado para próxima etapa sem purificação. MS (m/z) = 412 +. (D) (R,E)-N-(1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3-cloropiridazin-4-il) etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00227] A uma solução de 1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3- cloropiridazin-4-il)etan-1-ona (7,7 g, 18,73 mmol) e (R)-(+)-2-Metil-2- Propanossulfinamida (2,5 g, 20,6 mmol) em THF seco (80 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (6,4 g, 28,1 mmol) gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi aquecida até refluxo durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (100 mL), o precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com EA (100 mL x 2), a camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (PE : EA = 2 : 1) para fornecer 7,9 g de composto alvo como um óleo amarelo pálido. Produção: 81%. MS (m/z) = 515 +. (E) (R)-N-((S)-1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3-cloropiridazin-4-il) etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00228] A uma solução de LiB(C4H?)s (39 mL, 38,42 mmol) em THF seco (80 mL) foi adicionado (R,E)-N-(1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3- cloropiridazin-4-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,9 g, 15,37 mmol) a -78 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a - 78 °C durante 2 horas. A mistura foi despejada em solução aquosa de NH4Cl saturado (200 mL), a camada aquosa foi extraída com EA (100 mL x 2), a camada orgânica foi secada e concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (PE: EA = 65% : 35%) para fornecer 3,8 g de composto como um óleo amarelo pálido. Produção: 48%. MS (m/z) = 518 +. (F) (R)-N-((S)-1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3-(3,5-difluorofenil) piridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00229] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(6-(bis(4-metoxibenzil) amino)-3-cloropiridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 1,74 mmol) e ácido 3,5-difluorofenilborônico (551 mg, 3,49 mmol) em dioxano (6 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPhs)4 (201 mg, 0,174 mmol) e KOAC (511 mg, 5,22 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até refluxo e agitada durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água, extraída com EA (10 mL x 2). A camada orgânica foi secada e concentrada em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (PE : EA = 7 : 3) para fornecer 635 mg de composto alvo. Produção: 61%. MS (m/z) = 595 +. (G) (R)-N-((S)-1-(6-amino-3-(3,5-difluorofenil)piridazin-4-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[00230] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(6-(bis(4-metoxibenzil) amino)-3-(3,5-difluorofenil)piridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (635 mg, 1,07 mmol) em AcOH (3,2 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL) gota a gota a 10°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida a mistura foi lentamente tratada com a solução aquosa de NaOH (2 M, 45 mL) a 0 °C até pH = 8 ~ 9, e então extraída com DCM (30 mL x 3), a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 6 : 4 (+ 0,5% de amônia)) para fornecer 165 mg de composto alvo. Produção: 44%. MS (m/z) = 355 +. (H) (R)-N-((S)-1-(6-(3,5-difluorofenil)imidazopiridazin-7-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[00231] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(6-amino-3-(3,5-difluorofenil) piridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (165 mg, 0,47 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (55 mg, 0,70 mmol) e NaHCOs (79 mg, 0,94 mmol). Em seguida a mistura foi aquecida até refluxo e agitada durante a noite. Então a mistura foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (MeOH: H2O = 7: 3 (+ 0,5% de amônia)) para fornecer 150 mg de composto como sólido. Produção: 84%. MS (m/z) = 379 +. (I) cloridrato de (S)-1-(6-(3,5-difluorofenil)imidazopiridazin-7-il) etan-1-amina
[00232] A uma solução de (R)-N-((S)-1-(6-(3,5-difluorofenil) imida- zopiridazin-7-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,4 mmol) em EA (3 mL) foi adicionado HCl-EA (2 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer 99 mg de produto cru como sólido amarelo pálido que foi usado para a próxima etapa sem purificação. MS (m/z) = 275 +. (J) (S)-4-amino-6-((1-(6-(3,5-difluorofenil)imidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00233] A uma solução de cloridrato de (S)-1-(6-(3,5-difluorofenil) imidazopiridazin-7-il)etan-1-amina (99 mg, 0,36 mmol) e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrila (84 mg, 0,54 mmol) em n-BuOH (3 mL) foi adicionado DIPEA (186 mg, 1,44 mmol). A mistura foi agitada a refluxo durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 55 : 45 (+ 0,5% de amônia)) para fornecer 95 mg de composto alvo como sólido amarelo pálido. Produção: 67%. MS (m/z) = 393 +. (K) (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(3,5-difluorofenil)imidazopiridazin- 7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00234] A solução de (S)-4-amino-6-((1-(6-(3,5-difluorofenil) imida- zopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (95 mg, 0,24 mmol) e NCS (35 mg, 0,27 mmol) em CHCh (3 mL) foi agitada a 70°C durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 7 : 3 (+ 0,5% de amônia)) para fornecer 77 mg de composto do título como sólido. Produção: 75%. MS (m/z) = 427 +.
[00235] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 2H), 7,12-6,98 (m, 1H), 5,44 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00236] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento do Composto 30 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 31 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(o-tolil)imidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
(A) (S)-5-(1-aminoetil)-6-(o-tolil)piridazin-3-amina
[00237] A solução de (R)-N-((S)-1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3- (o-tolil)piridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (G)) (960 mg, 1,68 mmol) em CF3COOH (5 mL) foi aquecida e agitada a refluxo durante 1 hora. Após isso foi resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo, ajustada para pH = 9 com amônia, concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (MeOH: H2O = 4: 6 (+ 0,5% de amônia)) para fornecer 140 mg de composto alvo como um sólido amarelo pálido. Produção: 37%. MS (m/z) = 229+. (B) (S)-(1-(6-amino-3-(o-tolil)piridazin-4-il)etil)carbamato de terc- butila
[00238] A solução de (S)-5-(1-aminoetil)-6-(o-tolil)piridazin-3-amina (140 mg, 0,61 mmol) e (Boc)2O (200 mg, 0,92 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi concentrada a 20 °C e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 4 : 6 (+ 0,5% de amônia)) para fornecer 140 mg de composto alvo como um sólido amarelo pálido. Produção: 70%. MS (m/z) = 329 +. (C) (S)-(1-(6-(o-tolil)imidazopiridazin-7-il)etil)carbamato de terc- butila
[00239] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (H). MS (m/z) = 353 +. (D) (S)-1-(6-(o-tolil)imidazopiridazin-7-il)etan-1-amina
[00240] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (I). MS (m/z) = 253 +. (E) (S)-4-amino-6-((1-(6-(o-tolil)imidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00241] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (J). MS (m/z) = 371 +. (F) (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(o-tolil)imidazopiridazin-7-il)etil) amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00242] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 405 +.
[00243] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.08 (s, 1H), 7.90 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.16 (m, 4H), 5.33 - 5.22 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 1.45 (d, J = 31.3 Hz, 3H).
[00244] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento de 31 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 33 (S)-4-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino)-6-(metila- mino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) (S)-4-cloro-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00245] (S)-1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etan-1-amina foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (I). O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (J). MS (m/z) = 376 +. (B) (S)-4-(metilamino)-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00246] A mistura de (S)-4-cloro-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (55,0 mg, 0,146 mmol) e CH3NH2 (35% em CH3OH) (2 mL) foi agitada em um reator de micro-ondas a 120 °C durante 1,5 horas. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida com (H2O : MeOH = 3 : 2 - 2 : 3) para fornecer 15,0 mg do produto como um sólido branco. Produção de 28%. MS (m/z) = 371 +. (C) (S)-4-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino)-6-(me- tilamino)pirimidina-5-carbonitrila
[00247] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 405 +.
[00248] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 3H), 5,42 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00249] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento de 33 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 37 (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(3- fluorofenil)pirimidina-4,6-diamina
(A) (S)-5-bromo-6-cloro-N-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil) pirimidin-4-amina
[00250] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (J). MS (m/z) = 431 + . (B) (S)-5-bromo-N4-(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) pirimidina- 4,6-diamina
[00251] A mistura de (S)-5-bromo-6-cloro-N-(1-(6-fenilimidazopi- ridazin-7-il)etil)pirimidin-4-amina (850 mg, 1,97 mmol), solução de hidróxido de amônio (5 mL, 36%), e EtOH (2 mL) foi irradiada no reator de micro-ondas a 150 °C durante 4 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer 1 g de produto cru que foi usado para a próxima etapa sem purificação. MS (m/z) = 441 + . (C) (S)-5-bromo-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) pirimidina-4,6-diamina
[00252] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 446 + . (D) (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(3-fluorofe- nil) pirimidina-4,6-diamina
[00253] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (F). MS (m/z) = 460 +.
[00254] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (E) 7,64 (m, 3H), 7,62 - 7,45 (m, 4H), 7,25 - 7,04 (m, 3H), 5,37 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00255] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento de 37 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 42 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)(metil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) (S)-4-cloro-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil) amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00256] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (J). MS (m/z) = 376 +. (B) (S)-4-cloro-6-(metil(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil) amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00257] (S)-4-cloro-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila (70 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (4 mL). A mistura foi resfriada para 0 °C, e em seguida a ela foi adicionado NaH (60% suspenso em óleo mineral, 11,2 mg, 0,28 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 0,5 hora, a mistura foi resfriada para 0 °C novamente, e então a ela foi adicionado CH3I (39,6 mg, 0,28 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada à H2O (8 mL) e agitada durante 5 minutos, em seguida extraída por DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida com (DCM : MeOH = 19:1 - 9:1) para fornecer 32,0 mg de produto como um sólido branco. Produção de 45%. MS (m/z) = 386 +. (C) (S)-4-amino-6-(metil(1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00258] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 37 (B). MS (m/z) = 371 +. (D) (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil) (metil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00259] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 405 +. (E) RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 3H), 6,25 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Composto 43 (R)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)imidazopiridazin-7- il)propil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) 3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)piridazina-4-carbaldeído
[00260] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento dos Compostos 7 e 8 (A). MS (m/z) = 310 +, 312 +. (B) (R,E)-N-((3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)piridazin-4-il) metilene)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00261] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento dos Compostos 7 e 8 (B). MS (m/z) = 381 +, 383 +. (C) (R)-N-(1-(3-cloro-6-((4-metoxibenzil)amino)piridazin-4-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[00262] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento dos Compostos 7 e 8 (C). MS (m/z) = 411 +, 413 +. (D) (R)-N-((R)-1-(3-(3-fluorofenil)-6-((4-metoxibenzil)amino) piridazin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00263] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (C). MS (m/z) = 471 + (E) (R)-N-((R)-1-(6-amino-3-(3-fluorofenil)piridazin-4-il)propil)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida
[00264] (R)-N-((R)-1-(3-(3-fluorofenil)-6-((4-metoxibenzil)amino) piridazin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2,34 mmol) foi dissolvido em HOAc (5,5 mL). A mistura foi resfriada para 10 °C e foi lentamente adicionado H2SO4 concentrado (2,75 mL) gota a gota. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hour, a mistura foi adicionada gota a gota à solução de NaOH (8,0 g) em água gelada (100 mL) e agitada durante 5 minutos, e em seguida extraída com DCM (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O : MeOH = 3:2 - 2:3 (+ 0,5% de NH3^O)) para fornecer 545,0 mg de produto alvo como um sólido marrom pálido. Produção de 66%. MS (m/z) = 351 + (F) (R)-N-((R)-1-(6-(3-fluorofenil)imidazopiridazin-7-il)propil)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida
[00265] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (J). MS (m/z) = 375 +. (G) Cloridrato de (R)-1-(6-(3-fluorofenil)imidazopiridazin-7-il) propan-1-amina
[00266] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (K). MS (m/z) = 271 +. (H) (R)-4-amino-6-((1 -(6-(3-fluorofenil)imidazopiridazin-7-il) propil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00267] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (L). MS (m/z) = 389 +. (I) (R)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)imidazo piridazin-7-il) propil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00268] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 423 +.
[00269] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.24 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[00270] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento de 43 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 51 1-óxido de (S)-6-amino-4-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin -7- il)etil)amino)-5-cianopirimidina
[00271] A uma solução de Composto 4 (40 mg, 0,10 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado mCPBA (53 mg, 0,30 mmol) a 5 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O (+ 0,5% de NH3.H2O)) para fornecer 15 mg de composto do título como um sólido branco, Produção: 36%; MS (m/z) = 407+ .1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,50 - 7,47 (m, 3H), 5,44 - 5,39 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Composto 52 Ácido (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carboxílico
[00272] Composto 4 (50,0 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em solução aquosa de NaOH (2,0 mol/L, 2 mL) e EtOH (0,4 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C durante a noite, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Ácido hidroclórico (2 mol/L) foi adicionado para ajustar o valor do pH para 8 ~ 9. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (H2O : MeOH = 3:2 - 1:2) para fornecer 60,0 mg de produto como um sólido branco. Produção de 95%. MS (m/z) = 410 +. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 10,49 - 10,38 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 3H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 5,33 - 5,22 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 53 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carboxamida
[00273] Ácido (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (20,0 mg, 0,049 mmol), NH4CI (10,4 mg, 0,19 mmol) e HATU (37,2 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL), em seguida DIPEA (12,7 mg, 0,098 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida com (H2O : MeOH = 1:1 - 1:4) para fornecer 14,5 mg de produto como um sólido branco. Produção: 72%. MS (m/z) = 409 +.
[00274] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 3H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00275] Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento de 53 usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 55 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino)-2- hidroxipirimidina-5-carbonitrila
(A) (S)-4-cloro-2-(metilthio)-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00276] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (J). MS (m/z) = 422 + . (B) (S)-4-amino-2-(metilthio)-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00277] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 37 (B). MS (m/z) = 403 + . (C) (S)-4-amino-2-(metilsulfonil)-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il) etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00278] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 51. MS (m/z) = 435 + . (D) (S)-4-amino-2-hidróxi-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00279] A mistura de (S)-4-amino-2-(metilsulfonil)-6-((1-(6-fenilimi- dazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (150 mg, 0,34 mmol) e solução aquosa de NaOH (2 mL, 2 N) em THF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída com DCM (20 mL X 3), a camada orgânica combinada foi concentrada para fornecer 200 mg de produto cru que foi usado para a próxima etapa sem purificação. MS (m/z) = 373 + . (E) (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil) amino)-2-hidroxipirimidina-5-carbonitrila
[00280] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 407 +.
[00281] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,00 (s, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,55 - 7,40 (m, 3H), 5,44 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Composto 69 (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(2-hidroxifenil)imidazopiridazin-7-il) etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00282] A uma solução de (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(2-meto- xifenil)imidazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (120 mg, 0,28 mmol, este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30) em DCM (3 mL) foi adicionado BBr3 (1,4 mL, 1,4 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi saciada com MeOH, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 7 : 3) para fornecer 36 mg de composto do título como um sólido amarelo pálido. Produção: 32%. MS (m/z) = 411 +. (F) RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,08 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 6,93 - 6,82 (m, 2H), 5,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Composto 78 (S)-4-amino-6-((1-(3-fluoro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00283] A uma solução de (S)-4-amino-6-((1-(6-fenilimidazopiridazin- 7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (100 mg, 0,28 mmol) em CHCI3 (15 mL) foi adicionado N-fluoro-N-(fenilsulfonil) benzenossulfonamida (886 mg, 2,81 mmol). A mistura foi agitada a refluxo durante 32 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina para fornecer 5 mg de composto do título como um sólido branco. MS (m/z) = 375 + .
[00284] 1H RMN (400 MHz, CDCh) d 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 3H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,46 - 5,31 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 79 (qu/ral)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil) imidazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
(A) 5-(1-aminoetil)-6-cloropiridazin-3-amina
[00285] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (G). ((R)-N-(1-(6-(bis(4-metoxibenzil)amino)-3- cloropiridazin-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (E)). (B) (1-(6-amino-3-cloropiridazin-4-il)etil)carbamato de terc-butila
[00286] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 31 (B). (C) (1-(6-cloroimidazopiridazin-7-il)etil)carbamato de terc-butila
[00287] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 31 (C). (D) (1-(6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazopiridazin-7-il)etil) carbamato de terc-butila
[00288] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 30 (F). MS (m/z) = 397 + . (E) 2-(3-(7-(1-aminoetil)imidazopiridazin-6-il)fenil)propan-2-ol
[00289] A mistura de (1-(6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil) imidazopiridazin-7-il)etil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,30 mmol) em TFE (3 mL) foi agitada a 140 °C durante 1 hora no reator de microondas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer 95 mg de produto cru que foi usado para a próxima etapa sem purificação. MS (m/z) = 297+ . (F) 4-amino-6-((1-(6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazopiridazin- 7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00290] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (L). MS (m/z) = 415 + . (G) 4-amino-6-((1 -(3-cloro-6-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil) imida- zopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00291] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). (H) (qu/ral)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-(3-(2-hidroxipropan-2-il) fenil) imidazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrila
[00292] O Composto G racêmico foi resolvido por HPLC quiral para fornecer os enantiômeros oticamente puros composto 79 (condições de HPLC: coluna: CHIRALPAK Ia 20 mm I.D. x 25 cm L; Fase Móvel: EtOH/DEA = 100/0,10; taxa de fluxo = 8,0 mL/min; detector: UV 254 nm). O eluente (Rf = 3,958 min) foi 97,51% de ee. MS (m/z): 449 +. 1H RMN (400 MHz, dmso-6d) d 8,26 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,43 - 7,72 (m, 2H), 7,21 (s, 2H), 5,19 - 5,11 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 79 pode ser:
[00293] O seguinte Composto foi preparado de acordo com o procedimento de 79 (G) usando os correspondentes intermediários e reagentes sob condições apropriadas que serão reconhecidas por POSITA.
Composto 81 (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)pirimidina-4,6-diamina
(A)(S)-N'-acetil-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7- il)etil)amino)pirimidina-5-carbohidrazida
[00294] A uma solução de ácido (S)-4-amino-6-((1-(3-cloro-6-fenili- midazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carboxílico (88 mg, 0,21 mmol), hidrazida acética (19 mg, 0,25 mmol), HATU (95 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado gota a gota EtßN (64 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC e LC- MS mostrou que o material de partida foi consumido. Em seguida a mistura foi repartida entre água (2 mL) e EA (5 mL). A camada orgânica foi separada e a camada de água foi extraída com EA (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, concentradas para fornecer 70 mg de produto cru que foi usada para a próxima etapa sem qualquer purificação. MS (m/z) = 466 +. (B) (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirimidina-4,6-diamina
[00295] A uma solução agitada de (S)-N'-acetil-4-amino-6-((1-(3- cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbohidrazida (70 mg, 0,15 mmol) em THF seco (3 mL) foi adicionado N-(trietila- môniosulfonil)carbamato de metila (89 mg, 0,38 mmol). A mistura foi aquecida e agitada durante 3 horas a refluxo. Em seguida a mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 6 : 4) para fornecer 10 mg de composto título. MS (m/z) = 448 +.
[00296] 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 3H), 7,22 (s, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Composto 82 (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)pirimidina-4,6-diamina
(A) 4,6-dimetoxipirimidina-5-carboxilato de metila
[00297] A uma solução de 4,6-dicloropirimidina-5-carboxilato de etila (5 g, 22,73 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado metóxido de sódio (4,3 g, 79,55 mmol) em banhos. A mistura de reação foi aquecida e agitada durante a noite a refluxo. Em seguida a mistura foi adicionada água (50 mL) e extraída com EA (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, concentradas para fornecer 3,9 g de produto cru. Produção: 88%. MS (m/z) = 199 +. (B) ácido 4,6-dimetoxipirimidina-5-carboxílico
[00298] A uma solução de 4,6-dimetoxipirimidina-5-carboxilato de metila (3,9 g, 19,69 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionada solução de NaOH (1,6 g, 39,38 mmol) em água (5 mL). Em seguida a mistura de reação foi aquecida até refluxo e agitada durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, à mistura foi adicionado ácido hidroclórico (4 M, 10 mL) até pH = 4 a 5. O precipitado foi filtrado para fornecer 3,5 g de composto título. Produção: 95%. MS (m/z) = 185 +. (C) 4,6-dimetoxipirimidina-5-carboxamida
[00299] A uma solução de ácido 4,6-dimetoxipirimidina-5-carboxílico (2,5 g, 13,58 mmol), cloreto de amônia (864 mg, 16,3 mmol), HATU (6,2 g, 16,3 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado gota a gota EtsN (4,1 g, 40,74 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC e LC-MS mostrou que o material de partida foi consumido. Então a mistura foi saciada com água (30 mL) e extraída com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (DCM : MeOH = 8 : 2) para fornecer 1,3 g de composto título. Produção: 51%. MS (m/z) = 184 +. (D) (E)-N-(1-(dimetilamino)etilideno)-4,6-dimetoxipirimidina-5-car- boxamida
[00300] A solução de 4,6-dimetoxipirimidina-5-carboxamida (1,3 g, 7,1 mmol) e dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida (4,7 g, 35,5 mmol) em tolueno seco (20 mL) foi aquecida até refluxo e agitada durante a noite. Em seguida a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (EA : MeOH = 7 : 3) para fornecer 715 mg de composto título. Produção: 40%. MS (m/z) = 253 +. (E) 5-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
[00301] (E)-N-(1-(dimetilamino)etilideno)-4,6-dimetoxipirimidina-5- carboxamida (715 mg, 2,83 mmol) foi adicionado à solução de cloridrato de hidroxilamina (254 mg, 3,68 mmol) na solução aquosa de NaOH (2 M, 2,4 mL, 4,81 mmol). Em seguida dioxano (8 mL) e AcOH (5,6 mL, 99,05 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida até refluxo e agitada durante a noite. Então a mistura foi resfriada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 6 : 4) para fornecer 131 mg de composto título. Produção: 21%. MS (m/z) = 223 +. (F) 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidina-4,6-diol
[00302] A uma solução agitada de 5-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-3- metil-1,2,4-oxadiazol (131 mg, 0,59 mmol) em AcOH (0,2 mL) foi lentamente adicionado ácido hidroclórico concentrado (0,2 mL) gota a gota. Em seguida a mistura foi aquecida para 50 °C e agitada durante 3 horas. Então a mistura foi resfriada e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (MeOH : H2O = 15 : 85) para fornecer 71 mg de composto título. Produção: 62%. MS (m/z) = 195 + . (G) 5-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
[00303] A solução de 5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidina-4,6- diol (71 mg, 0,36 mmol) em POCh (1 mL) foi aquecida para 100 °C e agitada durante 1 hora. A mistura foi resfriada e adicionada à água gelada muito lentamente gota a gota. A camada aquosa foi extraída com DCM (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, concentradas para fornecer 54 mg de composto do título que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação. Produção: 64% MS (m/z) = 231 +. (H) 6-cloro-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-4-amina
[00304] A solução de 5-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-3-metil-1,2,4- oxadiazol (54 mg, 0,23 mmol) em THF (1 mL) foi borbulhada através de NH3 durante 5 minutos e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi concentrada para fornecer 36 mg de composto do título que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação. Produção: 75%. MS (m/z) = 212 +. (I) (S)-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N4-(1 -(6-fenilimidazopirida- zin-7-il)etil)pirimidina-4,6-diamina
[00305] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (L). MS (m/z) = 414 + (J) (S)-N4-(1-(3-cloro-6-fenilimidazopiridazin-7-il)etil)-5-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidina-4,6-diamina
[00306] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Composto 4 (M). MS (m/z) = 448 +
[00307] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 7,69 (m, 3H), 7,54 - 7,49 (m, 3H), 5,53 - 5,43 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 2: Determinação Fluorescente de Atividade de Enzima PI3K
[00308] Cinases PI3K incluindo p110a/p85a e p110Y foram adquiridas de Invitrogen, p110d/p85a e p110ß/p85a foram de Millipore.
[00309] Os dados de análise primária e valores IC50 foram medidos usando o Ensaio Transcreener™ KINASE (Bellbrook, Catálogo # 300310K). O ensaio pode ser realizado de acordo com os procedimentos sugeridos pelo fabricante. É uma tecnologia de análise de alta produtividade (HTS), homogênea, universal usando um imunoensaio de polarização de fluorescência competitiva, vermelho distante com base na detecção de ADP para monitorar a atividade de enzimas que catalisam reações de transferência de grupo. Em síntese, o Ensaio Transcreener KINASE foi designado como um ensaio final de duas partes simples, como segue: 1) Preparação de reação de cinase de 25 uL: a reação de cinase de 25 uL foi realizada preparando-se a mistura de reação contendo 10 uL de tampão de cinase (50 mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 1 mM de EGTA, 0,03% de CHAPS, 3 mM de MgCk, e DTT a 1 mM recentemente suplementado), e 10 uL de PIP2 a 30 uM e ATP a 10 uM, 5 uL de solução de composto teste (o composto foi dissolvido em DMSO, as concentrações finais do composto na mistura de reação foram a 1 uM, 0,3 uM, 0,1 uM, 0,037 uM, 0,012 uM, 0,0041 uM, 0,0014 uM e 0,0005 uM, e a concentração final de DMSO na mistura de reação foi de 2%) ou 5 uL de controle (2% de DMSO). A mistura de reação foi adicionada em cavidades desejadas de uma placa de 96 cavidades. A placa foi selada e incubada durante 80 min em temperatura ambiente. 2) Em seguida, 25 uL de mistura de detecção de ADP foram adicionados em cada cavidade. A placa foi selada novamente e incubada durante 60 min em temperatura ambiente. Em seguida, polarização de fluorescência foi medida por Tecan Infinite F500 Reader.
[00310] Os dados foram analisados e os valores IC50 foram gerados usando o software add-in para Microsoft Excel, Xlfit™ (versão 5.3).
[00311] As taxas de inibição foram calculadas como segue: IH%= (quantidade de ADP sob 2%DMSO cavidade - quantidade de ADP sob a cavidade de composto teste)/quantidade ADP sob 2% DMSO cavidade x 100%.
[00312] Abaixo estão os valores de IC50 (µM) ou taxas de inibição (IH%) a 1 µM de alguns compostos:
[00313] 6x104/mL células Ramos (ATCC, CRL-1596; as células foram cultivadas em meio RPMI1640 com 10% de FBS) foram semeadas em uma placa de 96 cavidades (Beckman Dickinson, No. 356692) a 80uL/cavidade, 4.800 células/cavidade. Após incubação durante for 3 horas a 37°C sob CO2 a 5%, as células Ramos foram tratadas com 10uL/cavidade de várias concentrações de composto teste (concentrações finais do composto teste: 1 uM, 0,3 uM, 0,1 uM, 0,037 uM, 0,012 uM, 0,0041 uM, 0,0014 uM e 0,000 5uM) ou 0,3% de DMSO durante 30 min, e em seguida foram estimuladas com 10 uL/cavidade, 1 ug/ml de Anti-IgM (Jackson Immunoresearch,709-006-073) for 15-20 min. 1) As células foram fixadas com 100 µL de 4% de paraformaldeído preaquecido (2% de concentração final), e incubadas durante 45 minutos em temperatura ambiente. 2) A solução de paraformaldeído foi removida. 100 µL de metanol gelado foram adicionados em cada cavidade e a placa foi deixada a 4°C durante 30 minutos. 3) As células foram lavadas por três vezes com 160 µL de PBS. 4) 40 µL de diluição de 1:350 de anticorpo anti-p-AKT (Ser473) de coelho (Cell Signaling Technology, 4060L) em tampão de diluição de anticorpo (1% de BSA, em PBS) foram adicionados em cada cavidade. A placa foi incubada durante a noite a 4°C. 5) As células foram lavadas por 3 vezes com 160 uL de PBS. 6) 45 µL de anticorpo Alexa488 de IgG anticoelho de cabra (Invitrogen, A11034) em uma diluição de 1:1.000 em tampão de diluição de anticorpo (1% de BSA, em PBS) foram adicionados em cada cavidade. A placa foi coberta com folha fina de metal para protegê-la de luz e foi incubada durante 90 min em temperatura ambiente. 7) As células foram lavadas por 3 vezes com 160 uL de PBS. 8) 50 µL de solução de Iodeto de propídio a 1,5 µM Sigma: P4170) foram adicionados em cada cavidade para determinar o número celular (Estoque de Iodeto de propídio a 1,5 mM foi diluído com 1:1.000 em PBS, e a concentração final foi de 1,5 µM). 9) A placa foi incubada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida foi selada com uma cobertura selante. 10) A placa foi carregada no Acumen Explorer e varredura com as apropriadas configurações de instrumento. Os dados foram analisados e os valores IC50 foram gerados usando o software complementar para Microsoft Excel, Xlfit™ (versão 5.3).
[00314] Abaixo estão os valores IC50 (µM) de alguns compostos:
Exemplo 4: Inibição de sinalização de PI3Kd em basófilos de sangue total humano 1. Reagentes e materiais
2. Métodos: 1. Sangue total humano heparinizado foi misturado e pipetado na placa de base em v, de 96 cavidades, 100 µL por cavidade. 2. 10 µL de tampão de estimulação (1 mg/mL de estoque, concentração final de IL-3 humana recombinante: 20 ng/mL) foram adicionados às amostras de sangue total de cada cavidade e giradas por vórtice suavemente. As amostras foram incubadas durante 20 minutos a 37°C. 3. 10 uL/cavidade de diluição de composto teste (concentrações finais do composto teste em cavidade: 1uM, 0,3uM, 0,1uM, 0,037uM, 0,012uM, 0,0041uM, 0,0014uM e 0,0005uM) ou veículo (0,2% de DMSO) foram adicionados em cada cavidade da placa e a placa foi incubada durante 1,5 hora a 37°C. 4. 100µL da solução de trabalho de IgE anti-humano de cabra (1 mg/mL de estoque, concentração final de IgE: 0,31 ug/mL) foram adicionados em cada cavidade da placa. Girar por vórtice todas as cavidades mais uma vez e incubar por 20 minutos a 37°C 5. Rotulagem com anticorpo de manchamento: Desgranulação foi interrompida por incubação das amostras sobre gelo por 5 minutos. 6 µL de mistura de anticorpo de manchamento (anti- CD63-FITC e anti-IgE-PE) foram adicionados em cada cavidade. Girar por vórtice e incubar as cavidades por 20 minutos em um banho de gelo, cobertas para prevenir a exposição à luz. 6. As amostras de sangue total foram lisadas com 300uL de lise RBC (pré-enxaguada para a temperatura ambiente, 20 a 25°C). Girar por vórtice e incubar as amostras por 15 minutos em temperatura ambiente. Centrifugar as células (5 min, 250 x g, 4°C). O sobrenadante foi aspirado deixando aproximadamente 100 µL em cada cavidade. 7. As amostras de sangue foram lisadas mais uma vez como etapa 6). 8. Lavagem: As amostras são lavadas uma vez com 0,5 mL de solução de lavagem. A placa foi centrifugada (5 minutos, 250 x g, 4°C). O sobrenadante foi aspirado deixando aproximadamente 100 µL em cada cavidade. A amostra em cada cavidade foi lavada e centrifugada mais uma vez como acima. 9. 200 µL de solução de fixação (propilaldeído a 1 % em 1 % de BSA/PBS) foram adicionados em cada cavidade. A placa foi incubada em um banho de gelo cobertas até análise. 10. Análise citométrica de fluxo: As células foram analisadas por citometria de fluxo usando a luz de excitação azul-verde (laser de íon de argônio a 488 nm, FACSCalibur, CELLQuest software). 3. Análise de dados
[00315] Os dados foram analisados e valores IC50 foram gerados usando o software complementar para Microsoft Excel, Xlfit™ (versão 5.3).
[00316] Abaixo estão os valores IC50 (µM) de alguns compostos:
[00317] Ensaios de inibição de crescimento foram realizados usando meio suplementado com FBS a 10%. As células foram semeadas em uma concentração de 15000 células/cavidade em uma placa de 96 cavidades. A diluição de composto teste em diferentes concentrações (concentrações finais do composto teste: 1uM, 0,3uM, 0,1uM, 0,037uM, 0,012uM, 0,0041uM, 0,0014uM e 0,0005uM) foi adicionada após 24 horas. O crescimento foi avaliado usando Cell Counting Kit-8 (CCK-8) (Dojindo,Cat#CK04) após o composto teste ser incubado durante 72 horas. A absorvência foi lida no comprimento de onda de 450 nm na máquina Multiskan MK3 (Thermo).
[00318] Os dados foram analisados e os valores e IC50 foram gerados usando o software complementar para Microsoft Excel, Xlfit™ (version 5.3).
[00319] Abaixo estão os valores IC50 (µM) de alguns compostos:
[00320] A ativação de células B (B220+) em sangue total de rato com anticorpo anti-IgD levando à ativação por meio de receptores Ig é conhecida envolver séries de reação de PI3K e sensíveis à modulação por inibidores de PhKd. Um ensaio farmacodinâmico foi desenvolvido para avaliar a atividade de inibidores de PhKd ex vivo seguindo a administração oral de inibidores aos ratos.
[00321] Ratos Wistar (fêmeas, com 6 a 8 semanas de idade) foram usados nos experimentos. A dependência da dose, estudo do curso de tempo e ligações de PKPD de composto 4 foram conduzidos em ratos Wistar normais. Composto 4 (0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 mg/kg) dissolvida ou suspenso em veículo (0,5% CMC-Na, pH2,1) foram administrados aos ratos (3 ratos por dose) uma vez oralmente. O grupo de controle (6 ratos) foi tratado com o veículo apenas. Em pontos do tempo designados (1 hora, 8 horas, 16 horas e 24 horas após a administração), amostras de sangue foram colegadas de ratos por meio de sangramento retro-orbital sob anestesia de isoflurano em tubos heparinizados. O sangue anticoagulado por heparina foi misturado com IgD anti-rato, em seguida foi incubado a 37°C sob CO2 a 5% durante a noite. Sinal de fluorescência para CD86 em células positivas B220 (células B) foi detectado usando um citômetro de fluxo (BD FACSCalibur, BD Biosciences) e os dados foram analisados pelo software CellQuest. Plasma foi coletado para medir os níveis do composto 4.
[00322] Como mostrado na Figura 1, o composto 4 inibiu a ativação de célula B induzida por anti-IgD em sangue total de rato, ex vivo, de uma maneira dependente da dose e tempo, na faixa de dose de 0,01 a 3 mg/kg (p<0,01). Os valores ED50 em 2 horas pós-dose foram < 0,01 mg/kg com o correspondente valor EC50 de 1,487 ng/mL. Os níveis de plasma de composto 4 foram proporcionais à dose na faixa de dose de 0,01 mg/kg a 3 mg/kg. Seguir a administração oral única de 0,1 mg/kg dose, completa inibição de ativação de célula B (>90% de inibição) foi observada por até 24 horas.
[00323] Artrite induzida por colágeno de rato é um modelo experimental de poliartrite que foi amplamente usado para teste não clínico de numerosos agentes antiartríticos que estão sob investigação não clínica ou clínica ou são atualmente usados como terapêuticos nesta doença.
[00324] O efeito protetor de composto 4 foi avaliado no modelo de artrite induzida por colágeno (CIA). Ratos Wistar foram imunizados intradermicamente com 200 Dg de colágeno II bovino emulsificado em adjuvante incompleto de Freund (IFA, Sigma, US) no dia 0 e dia 7. Os volumes da pata traseira foram medidos antes e após a imunização. Para avaliar a ação anti-inflamatória de composto 4, ratos Wistar fêmeas com artrite induzida por colágeno tipo II estabilizada foram tratados oralmente (PO) com o composto 4 (0,03, 0,1 e 1 mg/kg) ou veículo (0,5% CMC-Na, pH 2,1) uma vez diariamente (QD) durante 7 dias (10 a 16 dias) após indução com o colágeno tipo II. O grupo puro não foi administrado. YiSaiPu (10 mg/kg), uma proteína de fusão Fc de receptor p75 de necrose de tumor humano, foi administrado com injeção intraperitoneal nos dias 10, 12 e 14 como um controle positivo. O estudo foi terminado no dia 18. Os resultados do estudo são mostrados na Figura 2.
[00325] Como mostrado na Figura 2, o volume da pata para os ratos tratados com o veículo atingiu o máximo no dia 16. No término do período de tratamento, o volume médio foi significantemente diminuído para todos os grupos de tratamento ativos, em comparação com os animais doentes tratados com o veículo (p<0,01) exceto na menor dose de composto 4 (0,03 mg/kg).
[00326] A área sob a curva (AUC) da inchação média da pata no perfil de tempo foi usada como um parâmetro para avaliar o efeito de composto 4 sobre o volume da pata durante diversos dias de dosagem. Para cada grupo de dose, a redução percentual na AUC relativa aos animais doentes tratados com o veículo foi determinada na faixa de dose de 0,03 a 1 mg/kg avaliada. As reduções na AUC do diâmetro do tornozelo de composto 4 variaram de 15,5% a 99,5% com relação aos controles de veículo. No mesmo estudo, tratamento com YiSaiPu (10 mg/kg, QOD) reduziu a AUC da inchação em 81,6% com relação aos animais tratados com o veículo.
[00327] Em conclusão, tratamento oral diário com o composto 4 mostrou efeitos benéficos dependentes da dose sobre os parâmetros associados com artrite induzida por colágeno tipo II em ratos.
Claims (12)
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é arila, dita arila é um radical hidrocarboneto carbocíclico de um anel monocíclico ou anéis fundidos contendo 6 - 12 átomos de carbono no anel, em que pelo menos um anel é aromático e nenhum dos outros anéis é heteroarila; ou heteroarila, dita heteroarila é um radical hidrocarboneto aromático monocíclico tendo 5, 6 ou 7 átomos no anel, e contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O, e S no anel, sendo os átomos restantes do anel átomos de carbono; e um radical hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 9 ou 10 átomos no anel, e contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O, e S nos anéis, com os átomos restantes do anel sendo carbono, em que pelo menos um dos anéis é aromático, quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro e dito grupo heteroarila inclui também aqueles em que o heteroátomo N ocorre como N-óxido; cada dito aril e heteroaril é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de deutério, halo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -(C1-6 alquil)OH, , e -S(O)2(CI-6 alquila); W é selecionado de heteroarila e -N(Rs)heteroarila, em que a referida heteroarila é um radical hidrocarboneto aromático monocíclico contendo nitrogênio tendo 5, 6 ou 7 átomos no anel, e contendo 1 ou 2 heteroátomos, em que o heteroátomo(s) é/são átomos de nitrogênio, com os átomos restantes do anel sendo carbono; e um radical hidrocarboneto bicíclico aromático contendo-nitrogênio tendo 9 ou 10 átomos no anel, e contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, em que o heteroátomo(s) é/são átomos de nitrogênio, com os átomos restantes do anel sendo carbono, em que pelo menos um dos anéis é aromático, e dito grupo heteroarila inclui também aqueles em que o heteroátomo N ocorre como N-óxido, e dita heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, -OH, -SH, CI-6 alquila, , -NH2, -NH(CI-6 alquila), -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, - C(O)NH(CI-6 alquila), -C(O)N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros; em que dita heteroarila de 5- ou 6- membros é um radical hidrocarboneto aromático monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, e contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente escolhidos dentre N, O e S no anel, com os átomos restantes do anel sendo carbono, quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro e, em que cada uma das referidas fenila ou dita heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, -SH, CI-6 alquila, e -O(CI-6 alquila); RI é independentemente escolhido dentre H, halo, e CI-6 alquila; R2 é selecionado de CI-6 alquila; R3 é H ou CI-6 alquila; m é 1 ou 2.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é selecionado de heteroarila contendo nitrogênio ou - N(R3) heteroarila contendo nitrogênio, em que a referida heteroarila contendo nitrogênio é selecionado de um grupo consistindo de pirimidinila, pirrolopirimidinila, e purinila e é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, -NH2, -NH(CI-6 alquila), -N(CI-6 alquil)(C1-6 alquila), - COOH, -C(O)NH2, fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros selecionado de um grupo consistindo de piridila, pirazolila e tetrazolila; em que cada uma das referidas fenila ou dita heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(CI-6 alquila.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é selecionado de
onde cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros selecionado de um grupo consistindo de piridila, pirazolila, e tetrazolila; em que cada uma das referidas fenila e dita heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(C1-C6 alquila), ou W é selecionado de
onde cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, -CN, -NH2, -NH(C1-6 alquila), - COOH, -C(O)NH2, fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila, e tetrazolila; em que cada um dos referidos fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila, e tetrazolila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(C1-6 alquila);
que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila,-NH2, - NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros selecionado de um grupo consistindo de piridila, pirazolila, e tetrazolila; em que cada uma das referidas fenila e dita heteroarila de 5 ou 6 membros como o substituinte de W é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, e -O(C1-6 alquila),
que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro,-CN, -NH2, NH(C1-6 alquila), -COOH, -C(O)NH2, fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila e tetrazolila; em que cada uma das referidas fenila, piridila, oxadiazolila, pirazolila, e tetrazolila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, -OH, C1-6 alquila, ou -O(C1-6 alquila).
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirazolila, quinolila, tienila, benzotiazolila, indolila, e 2,3- di-hidro-1,4-benzodioxinila, onde cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de D, halo, -CN, C1-6 alquila, -(C1-6 alquila)OH, C1-6 haloalquila, e -S(O)2(CI-6 alquila), por exemplo, Ar é fenila ou piridila, onde cada uma dessas é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, (por exemplo flúor), -CN, e C1-6 haloalquila.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-4 alquila, preferencialmente metila e etila, e/ou em que R3 é H e/ou em que m é 1.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é fórmula (I-1),
em que R1, R2, Ar e W são conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-5.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é selecionado de heteroarila contendo nitrogênio e heteroarila contendo nitrogênio -N(R3), em que dita heteroarila contendo nitrogênio é um radical hidrocarboneto aromático monocíclico tendo 6 átomos no anel, e contendo 1, ou 2 heteroátomos N no anel, com os átomos restantes do anel sendo carbono, ou um radical hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 9 átomos no anel, e contendo 3 ou 4 heteroátomos N nos anéis, com os átomos restantes do anel sendo carbono, em que pelo menos um dos anéis é aromático e a referida heteroarila contendo nitrogênio é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros selecionado de um grupo consistindo de piridila, pirazolila, e tetrazolila, ou W é selecionado de
onde cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C16 alquila, -NH2, -NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros, selecionado de um grupo consistindo de piridila, pirazolila, e tetrazolila, ou W é selecionado de
onde cada um desses é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CN, -NH2, e tetrazolila, ou
que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor, cloro, bromo, -CN, -OH, -SH, C1-6 alquila,-NH2, - NH(C1-6 alquila), -N(C1-6 alquil)(C1-6 alquila), fenila, e heteroarila de 5 ou 6 membros selecionado de um grupo consistindo de piridila, pirazolila, e tetrazolila, ou
que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de -CN, -NH2, e tetrazolila.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado de fenila, naftila, piridila, pirazolila, quinolila, tienila, e benzotiazolila, onde cada uma dessas é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo, -CN, C1-6 alquila, -(C1-6 alquila)OH, e C1-6 haloalquila.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composto caracterizado pelo fato de apresenta a fórmula (II)
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que Ar e R2 são definidos como em qualquer uma das reivindicações 1-9.
12. Composto de fórmula (II) de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre:
e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
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