KR101490761B1 - 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101490761B1
KR101490761B1 KR20120154061A KR20120154061A KR101490761B1 KR 101490761 B1 KR101490761 B1 KR 101490761B1 KR 20120154061 A KR20120154061 A KR 20120154061A KR 20120154061 A KR20120154061 A KR 20120154061A KR 101490761 B1 KR101490761 B1 KR 101490761B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
thieno
carboxamide
pyrimidine
methylisoquinolin
Prior art date
Application number
KR20120154061A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130079256A (ko
Inventor
배인환
손정범
한상미
곽은주
김호석
송지영
변은영
전승아
안영길
서귀현
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48697978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101490761(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Publication of KR20130079256A publication Critical patent/KR20130079256A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101490761B1 publication Critical patent/KR101490761B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

화학식 1의 구조를 갖고, 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 및 이의 염으로부터 선택되는 화합물과 이들을 활성성분으로서 포함하는 약학적 조성물은 비정상 세포 성장 질환을 예방 및 치료하는데 효과가 있다.
[화학식 1]
Figure 112012108127792-pat00021

상기 식에서 A, X, Y, Z, W, R1, R2, n 및 m은 상기 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 {THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES}
본 발명은 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제(protein kinase)는 단백질의 타이로신(tyrosine), 세린(serine) 또는 트레오닌(threonine) 잔기에 존재하는 하이드록시(hydroxyl)기의 인산화(phosphorylation) 반응을 통한 세포내 신호전달 과정에서 중요한 역할을 담당 하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식 등에 깊숙이 관여한다.
세포가 항상성을 유지하기 위해서는 세포 내 신호전달 과정의 켜짐과 꺼짐이 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이에 의해 정상적인 세포 내 신호전달 과정이 붕괴(주로 세포내 신호 전달이 계속 되는 상태)되면 각종 암, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데[Manning et al, Science, 298,(2002), 1912], 크게 타이로신 단백질 키나아제(90종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다. 타이로신 단백질 키나아제는 20개의 아과(subtype)로 구분되는 58종의 수용체 타이로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질성/비수용체 타이로신 키나아제로 나눌 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자(growth factor)를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에 타이로신 잔기를 인산화 시킬 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 타이로신 키나아제는 중합체를 형성하고, 세포질 내 활성부위 타이로신 잔기는 자가 인산화 된다. 이후 하위 계열의 세포질성 단백질 키나아제들이 순차적인 인산화 되면서 세포외 신호가 핵 안으로 전달되어 성장, 분화 및 증식 등에 관여하는 다양한 유전자들이 전사되고 합성된다. 이때 단백질 키나아제가 비정상적으로 과발현되거나 또는 돌연변이 등을 통해 비정상적으로 활성화되면 암과 같은 다양한 질병이 유발되는 것으로 알려져 있다.
한편, 다양한 세포질성 키나아제 중에서 RAF는 성장 인자에 의해 활성화되는 수용체 단백질 키나아제로부터 Ras-RAF-MEK-ERK의 일련의 단계로 신호가 전달되는 MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 신호전달 체계의 키나아제 중의 하나이며[Solit, D. B. et al., Nature, 439,(2006), 358], 현재까지 A-RAF, B-RAF 및 C-RAF(RAF-1) 등 3종류의 아형(isoforms)이 알려져 있다[Jansen HW, et al., EMBO J, 2,(1983), 1969; Marais R. et al., Cancer Surv, 27,(1996), 101]. 사람 암 조직의 약 30% 정도에서 MAPK 신호전달 체계의 비정상적 활성화가 관찰되고, 또한, 암 조직에서 비정상적으로 활성이 증가된 B-RAF와 C-RAF의 유전자 변이가 확인됨에 따라, 암 조직의 MAPK 신호전달 체계에서 RAF가 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.
따라서, RAF 키나아제의 비정상적 활성화를 억제하는 화합물을 이용하면 암의 치료가 가능하다는 많은 증거들이 제시되었다. 이러한 이유로 몇몇 RAF 및 RAF 변이 키나아제 억제제가 개발되어 암 치료를 위해 임상에서 사용 중이거나 개발 중에 있다. 예컨대, 대표적인 RAF 키나아제 억제제로는 간암 치료에 사용되는 바이엘사의 소라페닙(Sorafenib, 상품명 넥사바, Nexava)과 최근 흑색종(melanoma) 치료제로 승인 받은 로슈사의 베뮤라페닙(Vemurafenib, PLX-4032, RG7204) 및 임상시험 진행 중인 바이엘사의 레고라페닙(Regorafenib)과 RDEA119, 노바티스사의 RAF265, 어드벤켐사의 E3810, 데시페라사의 DCC2036와 쥬가이사의 CKI-27, 로슈사의 RO-5126766 등이 있다.
하지만, 이러한 RAF 키나아제 억제제들은 초기 우수한 약물 반응성에 비하여, 투여 후 약 7개월부터 일부 환자에게서 약물 내성을 나타내며, 이와 동시에 점진적인 종양의 성장이 관측되고 있다.
이러한 현상은 B-RAF 저해 약물에 기인된 내성으로, 구체적으로는 B-RAF 저해 약물의 투여로 인한 RAF의 변이에 따른 MAPK 신호전달 체계의 비이상적 활성화, RAF의 각 아형간 보상신호체계 활성화, 또는 K-Ras, N-Ras 및 H-Ras의 아형으로 구성되는 MAPK 신호전달 상위 단계 단백질 Ras가 각 아형에 따라 신호전달 체계를 달리함과 함께 발생하는 Ras의 변이에 따른 MAPK 이외의 신호전달 체계에서의 다양한 수용체 키나아제의 활성화에 기인되는 것으로 밝혀지고 있다.
예컨대, RAF 키나아제를 경유하지 않는 신호전달체계로는 고양이 육종 바이러스의 수잔 맥도너(Susan McDonough) 균주로부터 최초로 단리된 유전자 군의 일원으로서, 수용체 키나아제의 일종인 FMS(c-fms; cellular feline McDonough sarcoma)는 CSF-1R(colony-stimulating factor-1 receptor; 콜로니 자극 인자-1 수용체)를 들 수 있다. FMS는 M-CSF(macrophage-colony-stimulating factor; 대식세포 콜로니 자극 인자)에 대한 수용체로서, Kit, Flt-3 및 PDGFR와 함께 타입 III 수용체 타이로신 키나아제(class III RTK)로 분류되며, FMS 원발암유전자(c-fms proto-oncogene)에 의해 코딩된다. FMS 타이로신 키나아제는 암 세포의 전이에 관여함이 보고되었다.
또 다른 예로, DDR 타이로신 키나아제 수용체류 단백질도 이러한 수용체 타이로신 키나아제중의 하나이다. DDR(Discoidin Domain Receptor)은 미생물에서 발견된 렉틴에 부착되는 단백질인 디스코이딘(Discoidin)과 그 세포외 부위가 유사성이 있는 관계로 이루어졌다. 인간 등 동물의 경우 DDR1 형과 DDR2 형의 아미노산 서열상 서로 유사성을 가진 단백질이 각각 다른 유전자에 의해 코딩되면서 존재하는 것으로 알려져 있다. DDR류의 타이로신 키나아제는 암 세포의 성장과 전이에도 관여함이 보고되었다. 일부 암세포에서 이들의 과잉발현이 관찰되었으며 이들의 활성화가 암 세포 성장에 필요하다고 알려진 MMP-1 또는 MMP-2의 발현을 증가시킨다는 연구보고가 DDR류의 타이로신 키나아제의 암세포 성장 및 전이와의 관련성을 이를 설득력 있게 뒷받침 한다. 따라서 이들의 활성 저해는 암에 대한 치료 효과를 예상할 수 있게 한다. 따라서, RAF 키나아제 저해뿐만 아니라 FMS, DDR1 및 DDR2 키나아제 등의 여러 키나아제를 동시에 억제하는 물질이 기존의 RAF 키나아제와 비교하여 내성암을 포함한 각종 암 치료에 더욱 유용하다고 할 수 있다.
Manning et al, Science, 298,(2002), 1912 Jansen HW, et al., EMBO J, 2,(1983), 1969 Marais R. et al., Cancer Surv, 27,(1996), 101 A. Fritz, J Biol Chem. 281,(2006), 6236 Q. Zhao, F.S. Lee, J Biol Chem. 274,(1999), 8355 W. Zhang, Cell Research, 12,(2002), 9
본 발명은 기존의 RAF 저해제와 달리 세포의 성장, 분화의 신호전달과정에 중요한 역할을 하는 RAF는 물론 FMS, DDR1 및 DDR2 키나아제 등의 여러 키나아제를 억제함으로써 내성암을 비롯한 난치성 암을 예방 내지 치료할 수 있는 화합물 및 이의 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적에 따라, RAF는 물론 FMS, DDR1 및 DDR2 키나아제 등과 같은 단백질 키나아제에 대해 저해 활성을 갖는 하기 화학식 1의 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112012108127792-pat00001
상기 식에서
A는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 수소로 치환 또는 환원될 수 있고;
W는 O, S, S(O), S(O)2, NH, -NHNH- 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
X 및 Y는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고;
Z는 수소, C1-3 알킬 또는 NR3R4이며, 상기 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -(CH2)q-B-이고, 이때 상기 B는 NR5R6, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -NR7R8, -NHSO2R9, -SO2R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -NHC(O)OR13, -S(O)R14, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴옥시이며, 이때 상기 R2는 -(CH2)p-로 A와 연결되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알킬카보닐로 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, -NH2, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
q는 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이며;
상기 A가 수소일 때 m은 0이다.
본 발명의 또다른 목적은, 상기 화학식 1의 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 함유하는, 단백질 키나아제의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물은 단백질 키나아제의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료용의 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N, 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미하고, 또한 환을 이루는 탄소 중 하나 이상의 탄소가 C=O로 치환된 방향족 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세믹 화합물, 부분입체이성체 혼합물, 또는 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 1의 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 화합물에 있어서, 바람직하게는, 상기 화학식 1에서,
A가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물
W가 NH인 화합물.
Z가 NR3R4인 화합물.
X가 CH이고, Y가 N인 화합물일 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체의 구체적인 예는 다음과 같으며, 본 발명의 범위에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물이 포함된다:
1) 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
2) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
3) N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
4) 4-(시클로프로필아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
5) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
6) 4-(시클로프로필아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
7) 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
8) 4-(시클로프로필아미노)-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
9) N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
10) 4-아미노-N-(1-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
11) 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
12) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
13) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
14) 4-아미노-N-(1-((2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
15) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
16) 4-아미노-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
17) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
18) 4-아미노-N-(1-((4-이소프로필페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
19) 4-아미노-N-(1-((5-(t-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
20) 4-아미노-N-(1-((4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
21) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(티아졸-2-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
22) 4-아미노-N-(1-((4-시아노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
23) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(퀴놀린-5-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
24) 4-아미노-N-(1-((4-에톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
25) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-페녹시페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
26) 4-아미노-N-(1-((4-히드록시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
27) 4-아미노-N-(1-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
28) 4-아미노-N-(1-((4-(디메틸아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
29) 4-아미노-N-(1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
30) 4-아미노-N-(1-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
31) 4-아미노-N-(1-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
32) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
33) 4-아미노-N-(6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
34) 4-아미노-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
35) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
36) 4-아미노-N-(4-((4-클로로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
37) 4-(시클로프로필아미노)-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
38) 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
39) 4-아미노-N-(1-((3-브로모페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
40) 4-아미노-N-(1-((2,4-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
41) 4-아미노-N-(1-((3,4-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
42) 4-아미노-N-(1-((3,5-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
43) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3,4,5-트리클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
44) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
45) 4-아미노-N-(1-벤질아미노-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
46) 4-아미노-N-(6-메틸-1-페녹시이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
47) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-모폴리노페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
48) N-(1-((4-(1H-피롤-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
49) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(피리미딘-4-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
50) 4-아미노-N-(1-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
51) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
52) 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
53) 4-아미노-N-(5-((4-클로로페닐)아미노)나프탈렌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
54) 4-아미노-N-(1-((4-에티닐페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
55) 4-아미노-N-(1-(이소프로필아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
56) 4-아미노-N-(1-(인돌린-6-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
57) 4-아미노-N-(1-((4-(플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
58) N-(1-(4-클로로페닐아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
59) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
60) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
61) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디에틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
62) 4-아미노-N-(1-((1,4-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
63) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
64) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
65) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
66) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디이소프로필아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
67) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
68) 터트-부틸 4-(5-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트;
69) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페라진-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
70) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
71) 4-아미노-N-(1-((3-(디메틸카바모일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
72) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸카바모일)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
73) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
74) 4-아미노-N-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
75) 4-아미노-N-(1-((4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
76) 4-아미노-N-(1-((4-클로로벤질)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
77) 4-아미노-N-(1-(2-(4-클로로페닐)히드라지닐)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
78) 4-아미노-N-(1-((3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
79) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-옥소-4H-크로멘-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
80) N-(1-((3-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
81) 4-아미노-N-(1-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
82) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
83) N-(1-((4-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
84) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
85) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
86) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(메톡시메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
87) 4-아미노-N-(1-((4-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
88) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
89) 4-아미노-N-(1-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
90) 4-아미노-N-(1-((2-클로로피리딘-4-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
91) 4-아미노-N-(6-메틸(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
92) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
93) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
94) 4-아미노-N-(1-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
95) 4-아미노-N-(1-((4-(디메틸카바모일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
96) N-(1-((3-아세트아미도페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
97) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
98) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설피닐)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
99) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
100) 4-아미노-N-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
101) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
102) 4-아미노-N-(6-메틸l-1-((4-프로피오닐페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
103) 4-아미노-N-(1-((4-헥사노일페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
104) N-(1-((1-아세틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
105) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
106) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
107) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
108) 메틸 4-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)벤조에이트;
109) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
110) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
111) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
112) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
113) 터트-부틸 6-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
114) N-(1-((1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 염산염;
115) 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
116) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
117) 4-아미노-N-(1-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
118) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
119) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
120) 4-아미노-N-(1-((2-메톡시-4-모폴리노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
121) 4-아미노-N-(1-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
122) N-(1-((1H-인다졸-5-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
123) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
124) 4-아미노-N-(1-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드; 및
125) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(피페리딘-1-일)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드.
본 발명의 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체의 합성은, 하기 반응식 1과 하기 반응식 2에서 제조된 중간체 또는 상업적으로 구매가 가능한 중간체를 사용하여 하기 반응식 3에 도시된 바와 같은 제조방법에 의하여 수행될 수 있으며, 수득된 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체의 질량 분석은 워터스(Waters)사의 MicroMass ZQTM를 사용하여 진행할 수 있다.
이러한 제조 방법에 의해 합성된 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은, 단백질 키나아제의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상 세포 성장 질환, 즉 단백질 키나아제의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
이때, 상기 단백질 키나아제는, ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms(CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alpha, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalpha, PKCalph, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk 또는 ZAP-70일 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물은 이들 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하다.
상기 비정상적 활성화에 기인된 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병, 관상동맥 재협착증, 자가면역질환, 천식, 신경변성 질환, 급성감염, 또는 혈관 신생으로 인한 안구질환일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors) 및 P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물을 제제화 하는 경우에는 상기 추가적으로 포함되는 약제와 병용하거나 또는 복합 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 효능을 갖는 비정상적 세포 성장 질환으로는, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병, 관상동맥 재협착증, 자가면역질환, 천식, 신경변성 질환, 급성감염, 또는 혈관 분열로 인한 안구질환일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
이하의 제조예, 제조방법 및 실시예에서 사용되는 약어는 각각 다음을 의미한다:
DECP: 디에틸 클로로포스페이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
HATU: [2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움헥사플루오로포스페이트]
HOBT: N-히드록시벤조트리아졸
DMF: N,N-디메틸 포름아마이드
DMSO: 디메틸 설폭사이드, EA; 에틸 아세테이트
CH2Cl2: 디클로로메탄, EtOAc; 에틸아세테이트
Na2SO4: 무수황산나트륨, NaOH; 수산화나트륨
NaBH(OAc)3: 아연 시아니드, THF; 테트라하이드로퓨란
Cs2CO3: 세슘카보네이트, AIBN; 아조비스이소부티로니트릴
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤))디팔라듐(0)
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 1과 하기 반응식 2에 나타낸 합성 방법에 따라 중간체를 합성한 후 하기 반응식 3의 방법으로 보다 쉽게 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012108127792-pat00002
상기 반응식 1에서 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 상기 반응과정을 단계별로 하기에 예시한다.
단계 (1-1)
아세트산 무수물(12 내지 13 당량)과 포름산(기준 당량 기준, 12 내지 15 L/mol)을 넣고 교반한다. 이 반응 용액에 메틸-3-아미노티오펜-2-카복실레이트(1.0 당량, 기준 당량)를 첨가한 후, 상온에서 약 2 내지 4시간 동안 교반한다. 반응용매를 감압하여 제거한다. 포름산 암모늄(8/0 내지 9/0 당량)과 포름아미드(150 ml, 3.76 mol)를 넣은 후 약 20 내지 40분간 교반한다. 이 반응 용액에 앞에서 합성한 물질을 첨가하고 140 내지 160℃에서 7 내지 9시간 동안 교반한다. 상온으로 온도를 내리고 약 11 내지 13 시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (1-2)
상기 단계 (1-1)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 아세트산(9.0 내지 11.0 당량)에 녹인 후 브롬(3.0 내지 4.0 당량)을 아세트산(9.0 내지 11.0 당량)에 희석하여 천천히 첨가한다. 밀폐 반응기에서 반응 혼합물을 110 내지 130℃에서 17 내지 19시간 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음 아세트산을 감압 증류하여 제거한다. 이 혼합물을 얼음물에 부어 생긴 고체 화합물을 여과하여 건조한다. 정제 없이 목적 화합물을 수득한다.
단계 (1-3)
반응기에 디메틸포름아마이드(2.0 내지 3.0 당량) 그리고 디클로로메탄 (기준 당량 기준, 3.0 내지 4.0 L/mol)을 넣는다. 상온에서 옥살릴클로라이드(기준 당량 기준, 3.0 내지 4.0 L/mol)을 디클로로메탄(기준 당량 기준, 3.0 내지 4.0 L/mol)에 희석하여 약 20 내지 40분 동안 첨가한다. 상기 제 2 단계에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량 35 g, 0.15 mol)을 넣은 후 가열하여 2.5 내지 4.0시간 동안 환류반응시킨다. 온도를 낮추고 물을 조심해서 넣어준다. 유기층을 분리하고, 물층을 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 건조된 유기층을 감압 여과 및 감압 증류 후 질소 기체로 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (1-4)
상기 단계 (1-3)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량) 및 2.0 M 암모니아(기준량 기준, 15 내지 25 mL/g)를 2-프로판올 용매 하에서 밀봉(sealing)하여 교반한다. 외부 온도를 95 내지 100℃로 올리고 7시간 교반한다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 용매를 감압 증류한다. 농축액에 증류수(기준량 기준, 40 내지 55 mL/g)를 넣고 20 내지 40분간 교반한다. 고체 혼합물을 여과하고 증류수(기준량 기준, 15 내지 25 mL/g)로 2회 세척한다. 45 내지 55℃ 오븐에서 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (1-5)
상기 단계 (1-4)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량) 및 테트라키스팔라듐트리페닐포스핀(0.05 내지 0.08 당량), 아이오딘화구리(1.0 내지 1.2 당량)를 1,4-다이옥산(기준 당량 기준, 1.5 내지 2.5 L/mol) 용매 하에서 교반한다. 이 혼합액에 트리부틸비닐틴(1.1 내지 1.5 당량)을 천천히 첨가하고 6시간 이상, 바람직하게는 약 6 내지 8시간 환류한다. 반응용액의 온도를 상온으로 내리고 플루오르화 칼륨 수용액(기준 당량 기준, 3.0 내지 4.0 L/mol), 에틸아세테이트(기준 당량 기준, 3.0 내지 4.0 L/mol)를 가한 다음 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 격렬히 교반한다. 반응용액을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에틸아세테이트(기준 당량 기준, 0.5 내지 0.8 L/mol)로 세척한 후 여액의 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조한다. 건조된 유기층을 감압 여과 및 감압 증류 후, 농축액에 에틸아세테이트/헥산=1/1(v/v)(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol)을 넣고 1시간 교반한 다음, 반응용액을 감압 여과하고 에틸아세테이트/헥산=1/1(v/v)(기준 당량 기준, 0.4 내지 0.6 L/mol)으로 세척한다. 여과된 고체를 훈풍 오븐 45 내지 55℃에서 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (1-6)
상기 단계 (1-5)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 클로로포름(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol), 메탄올(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol) 용매 하에서 교반한다. 이 반응 용액을 질소 가스로 충전하면서 -65 내지 -78℃까지 냉각한 후, 오존 가스를 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 흘려주었다. 오존 가스 장치를 제거하고 질소가스로 충전하면서 반응물의 온도를 상온으로 올려 준 후, 디메틸설파이드(기준 당량 기준, 0.2 내지 0.4 L/mol)를 첨가하고 상온에서 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 교반한다. 반응용액을 감압 하에 농축하고 농축액에 에틸아세테이트(기준 당량 기준, 0.3 내지 0.5 L/mol)를 첨가하고 1.0 내지 1.5시간 교반한다. 반응용액을 감압 하에 여과하고 여과된 고체를 에틸아세테이트(기준 당량 기준, 0.04 내지 0.06 L/mol)로 세척한다. 여과된 고체를 훈풍 오븐 45 내지 55℃에서 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (1-7)
인산수소나트륨 이수화물(48.2 g, 0.402 mol)을 증류수(180 mL)에 녹인 후, 반응 용액의 온도를 5℃ 이하, 바람직하게는 약 5 내지 -3℃로 냉각한다. 상기 제 6 단계에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 아세톤(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol) / 디메틸설폭사이드(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol)에 녹인 후, 5℃ 이하, 바람직하게는 약 5 내지 3℃의 반응 용액에 천천히 첨가한다. 아염소산나트륨(1.0 내지 1.3 당량)을 증류수(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol)에 녹인 후, 5℃ 이하, 바람직하게는 약 5 내지 1℃의 반응 용액에 천천히 첨가한다. 반응 용액을 상온으로 올린 후, 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 교반한다. 반응 용액에 증류수(기준 당량 기준, 8.0 내지 12 L/mol)를 첨가하고 4.5시간 이상, 바람직하게는 약 4.5 내지 5.5시간 교반한다. 반응 용액을 감압 하에 여과하고 여과된 고체를 디에틸에테르(기준 당량 기준, 0.3 내지 0.5 L/mol)로 세척한다. 여과된 고체에 에탄올(기준 당량 기준, 0.8 내지 1.2 L/mol)을 첨가하고 감압 증류한 후, 농축된 고체를 훈풍 오븐 45 내지 55℃에서 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure 112012108127792-pat00003
상기 반응식 2는 화학식 1에서 X=CH이고, Y=N인 경우의 반응식이며, R1는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 상기 반응과정을 단계별로 하기에 예시한다.
단계 (2-1)
R3로 치환된 알데히드(1.0 당량, 기준 당량)를 클로로포름(기준 당량기준 1.6 내지 2.0 L/mol) 용매 하에서 교반하면서 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(1.0 내지 1.2 당량)을 천천히 첨가한 후, 반응 용액의 절반이 증발할 때까지 80 내지 95℃에서 교반한다. 반응 용액의 온도를 상온으로 내리고 노란색의 반응 용액을 클로로포름(기준 당량기준 0.8 내지 1.0 L/mol)에 녹인 후, 5℃ 이하, 바람직하게는 5 내지 0℃ 이하로 냉각한다. 이 반응 용액에 에틸클로로포메이트(1.0 내지 1.2당량)와 트리에틸포스파이트(1.2 내지 1.4당량)를 0.5 내지 1.0시간 동안 천천히 첨가한다. 반응 용액을 상온에서 20 내지 28시간 교반한다. 반응 용액을 5℃ 이하, 바람직하게는 약 5 내지 0℃로 냉각한 후, 사염화티탄(3.8 내지 4.2당량)을 천천히 0.5 내지 1.0시간 동안 첨가하고 10시간 이상, 바람직하게는 약 10 내지 14시간 환류한다. 반응 용액을 상온으로 내리고 10시간 이상, 바람직하게는 약 10 내지 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 물층과 유기층을 분리한 뒤, 물층을 디클로로메탄으로 씻어준다. 물층을 포화 타르타르산 나트륨칼륨 용액에 붓고 암모니아수를 첨가하여 pH 8.0 내지 9.5로 보정한 후, CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 목적 화합물을 수득한다
단계 (2-2)
상기 단계 (2-1)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)에 황산(기준 당량기준 300 내지 400 L/mol)을 넣고 교반한다. 반응 용액의 온도를 5℃ 이하, 바람직하게는 약 5 내지 0℃로 냉각한 후, 질산칼륨(2.0 내지 2.2 당량)을 나누어 천천히 첨가한다. 반응 용액을 5 내지 0℃에서 3시간 이상, 바람직하게는 약 3 내지 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후, 5 N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 11 내지 12로 보정하고 상온에서 11시간 이상, 바람직하게는 약 11 내지 13시간 교반한다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 여과된 고체를 물로 세척한다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(35 내지 45℃)에서 3시간 이상, 바람직하게는 약 3 내지 4시간 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (2-3)
상기 단계 (2-2)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 CH2Cl2(기준 당량기준 2.8 내지 3.3 L/mol)에 녹인 후, 반응 용액의 온도를 5℃ 이하, 바람직하게는 약 5 내지 0℃로 냉각한다. 반응 용액에 mCPBA(1.5 내지 1.7당량)를 0.5 내지 1시간 동안 나누어 천천히 첨가한 후, 5 내지 0℃에서 10시간 이상, 바람직하게는 약 10 내지 11시간 교반한다. 반응 혼합물에 1N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10 내지 11으로 보정하고 CH2Cl2으로 추출한다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (2-4)
상기 단계 (2-3)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 1,2-디클로로에탄(기준 당량기준 8 내지 9 L/mol)에 녹인 후, 상온에서 POCl3(4.5 내지 5.5 당량)를 첨가하고, 반응 용액을 6시간 이상, 바람직하게는 약 6 내지 7시간 환류한다. 반응 용액의 온도를 상온으로 내리고, 용매를 감압 증류하여 농축한다. 농축된 고체는 디클로로메탄에 녹인 후, 얼음물을 첨가하고, 혼합액을 디클로로메탄으로 추출한다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축한다. 농축된 고체에 에틸아세테이트/헥산 = 1/1(v/v)을 첨가하고 상온에서 2시간 이상, 바람직하게는 약 2 내지 2.5시간 교반한다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트/헥산 = 1/1(v/v)으로 세척한다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(35 내지 45℃)에서 3시간 이상, 바람직하게는 약 3 내지 4시간 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
Figure 112012108127792-pat00004
상기 반응식 3은 상기 화학식 1에서 W가 NH인 경우이며, 상기 식에서 A, R1, R2, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 상기 반응과정을 단계별로 하기에 예시한다.
단계 (3-1)
상기 단계 (2-4)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 2-프로판올(기준 당량 기준, 2.0 내지 4.0 L/mol)에 녹인 후, 상온에서 고리 A를 포함하는 아민(0.6 내지 0.9 당량)을 첨가한다. 반응 용액을 밀봉하여 85 내지 95℃에서 9시간 이상, 바람직하게는 약 9 내지 11시간 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 여과된 고체를 훈풍 오븐 45 내지 55℃에서 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 건조하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 (3-2)
철(3.0 내지 5.0 당량) 및 진한 염산(기준 당량 기준, 0.04 내지 0.06 mL/mmol)을 에탄올/물=1/1(v/v)(기준 당량 기준, 3.0 내지 5.0 L/mol)에 첨가하고 0.5 내지 1.5시간 동안 환류한다. 반응 혼합액에 상기 단계 (3-1)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 첨가하고 1.5시간 이상, 바람직하게는 약 1.5 내지 2.5시간 환류한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)로 세척한다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)에 녹인다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척한다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 (3-3)
상기 단계 (1-7)에서 수득된 화합물(1.0 당량, 기준 당량)을 디메틸포름아미드(기준 당량 기준, 1.0 내지 3.0 L/mol)에 녹인 후, DECP(1.8 내지 2.2 당량) 및 DIPEA(3.6 내지 4.4 당량)를 4 내지 -4℃에서 첨가하고 5 내지 15분 동안 교반한다. 반응 혼합액에 상기 단계 (3-2)에서 수득된 화합물(0.45 내지 0.55 당량)을 첨가하고 11시간 이상, 바람직하게는 약 11 내지 13시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축한다. 농축된 고체에 에틸아세테이트를 첨가하고 1.5시간 이상, 바람직하게는 약 1.5 내지 2.5시간 교반한다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트와 메탄올로 세척한다. 여과된 고체를 훈풍 오븐 35 내지 45℃에서 2.5시간 이상, 바람직하게는 약 2.5 내지 3.5시간 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
본 발명의 유사체의 합성은, 반응식 1, 반응식 2 및 반응식 3에 도시된 바와 같은 일반 반응 도식을 사용하여 수행할 수 있으며, 질량 분석은 워터스(Waters)사의 MicroMass ZQTM를 사용하여 진행한다.
본 발명은, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 단백질 키나아제의 과도한 활동(비정상적 활성화)을 원인으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 200 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 10 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1 내지 2회 또는 On/Off 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
나아가, 본 발명은, 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산의 제조
단계 (1): 3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온의 제조
아세트산 무수물(185 mL, 1.96 mol)과 포름산(85 mL, 2.22 mmol)을 넣고 교반하였다. 이 반응 용액에 메틸-3-아미노티오펜-2-카복실레이트(50 g, 0.16 mol)를 첨가한 후, 상온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응용매를 감압하여 제거하였다. 포름산 암모늄(90 g, 1.43 mol)과 포름아미드(150 ml, 3.76 mol)를 넣은 후 약 30분간 교반하였다. 이 반응 용액에 앞에서 합성한 물질을 첨가하고 150℃에서 8시간 교반하였다. 상온으로 온도를 내리고 약 12 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물(39 g, 81 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H)
단계 (2): 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(38.0 g, 0.25 mol)을 아세트산(143 mL, 2.5 mol)에 녹인 후 브롬(40.4 mL, 0.78 mol)을 아세트산(122 mL, 2.1 mol)에 희석하여 천천히 첨가하였다. 밀폐 반응기에서 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 다음 아세트산을 감압 증류하여 제거하였다. 이 혼합물을 얼음물에 부어 생긴 고체 화합물을 여과하여 건조하였다. 정제 없이 표제 화합물(37.5 g, 65 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)
단계 (3): 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘의 제조
반응기에 디메틸포름아마이드(25.8 ml, 0.33 mol) 및 디클로로메탄(150ml)을 넣었다. 상온에서 옥살릴클로라이드(46.4 ml, 0.53 mol)를 디클로로메탄(150 ml)에 희석하여 약 30분 동안 첨가하였다. 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(35 g, 0.15 mol)을 넣은 후 가열하여 3시간 동안 환류 반응시켰다. 온도를 낮추고 물을 조심해서 넣어 주었다. 유기층을 분리하고, 물층을 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조된 유기층을 감압 여과 및 감압 증류 후 질소 기체로 건조하여 표제 화합물(30.5 g, 85 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)
단계 (4): 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 (3)에서 수득한 7-브로모-4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(84.0 g) 및 2.0M 암모니아(672 mL)를 2-프로판올 용매 하에서 밀봉하여 교반하였다. 외부 온도를 95 내지 100℃로 올리고 7 시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 용매를 감압 증류하였다. 농축액에 증류수 400 mL를 넣고 30분간 교반하였다. 고체 혼합물을 여과하고 증류수(168 mL)로 2회 세척하였다. 50℃ 오븐에서 건조하여 표제 화합물(75 g, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.71 (s, 2H), 8.33 (s,1H), 8.47 (s,1H)
단계 (5): 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 (4)에서 수득한 7-브로모티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(53.0 g, 0.23 mol)과 테트라키스팔라듐트리페닐포스핀(15.8 g, 0.014 mol) 및 아이오딘화구리(5.3 g, 0.028 mol)를 1,4-다이옥산(530 mL) 용매 하에서 교반하였다. 이 혼합액에 트리부틸비닐틴(83.2 mL, 0.276 mol)을 천천히 첨가하고 7시간 이상 환류하였다. 반응용액의 온도를 상온으로 내리고 플루오르화 칼륨 수용액(795 mL) 및 에틸아세테이트(795 mL)를 가한 다음 3시간 이상 격렬히 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에틸아세테이트(105 mL)로 세척한 후 여액의 유기층을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조된 유기층을 감압 여과 및 감압 증류 후 농축액에 에틸아세테이트(106 mL)/헥산(106 mL)을 넣고 1시간 교반한 다음, 반응용액을 감압 여과하고 에틸아세테이트/헥산(27 mL/27 mL)으로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(50℃)에서 3 시간 이상 건조하여 표제 화합물(34.2 g, 83.8 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H)
단계 (6): 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데히드의 제조
상기 단계 (5)에서 수득한 7-비닐티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(40.0 g, 0.226 mol)을 클로로포름(280 mL) 및 메탄올(280 mL) 용매 하에서 교반하였다. 이 반응 용액을 질소 가스로 충전하면서 -78℃까지 냉각한 후, 오존 가스를 3 시간 이상 흘려주었다. 오존 가스 장치를 제거하고 질소가스로 충전하면서 반응물의 온도를 상온으로 올려 준 후, 디메틸설파이드(60 mL)를 첨가하고 상온에서 3시간 이상 교반하였다. 반응용액을 감압 하에 농축하고 농축액에 에틸아세테이트(80 mL)를 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응용액을 감압 하에 여과하고 여과된 고체를 에틸아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(50℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(36 g, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3):δ 10.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 2H)
단계 (7): 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산의 제조
인산수소나트륨 이수화물(48.2 g, 0.402 mol)을 증류수(180 mL)에 녹인 후, 반응 용액의 온도를 0℃ 이하로 냉각하였다. 상기 단계 (6)에서 수득한 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데히드(36.0 g, 0.201 mol)를 아세톤(244 mL) / 디메틸설폭사이드(176 mL)에 녹인 후, 3℃ 이하의 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 아염소산나트륨(30.3 g, 0.268 mol)을 증류수(180 mL)에 녹인 후, 3℃ 이하의 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 상온으로 올린 후, 3시간 이상 교반하였다. 반응 용액에 증류수(1,280 mL)를 첨가하고 5시간 이상 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 여과하고 여과된 고체를 디에틸에테르(72 mL)로 세척하였다. 여과된 고체에 에탄올(180 mL)을 첨가하고 감압 증류한 후, 농축된 고체를 훈풍 오븐(50℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(36 g, 91.8 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)
제조예 2: 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린의 제조
단계 (1): 6-메틸이소퀴놀린의 제조
파라-톨루알데히드(53 mL, 0.486 mol)를 클로로포름(900 mL) 용매하에서 교반하면서 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(59.3 mL, 0.486 mol)을 천천히 첨가한 후, 반응 용액의 절반이 증발할 때까지 90℃에서 교반하였다. 반응 용액의 온도를 상온으로 내리고 노란색의 반응 용액을 클로로포름(400 mL)에 녹인 후, 0℃ 이하로 냉각하였다. 이 반응 용액에 에틸클로로포메이트(48 mL, 0.486 mol)와 트리에틸포스파이트(104 mL, 0.583 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액을 0℃ 이하로 냉각한 후, 사염화티탄(213.6 mL, 1.94 mol)을 천천히 첨가하고 12시간 이상 환류하였다. 반응 용액을 상온으로 내리고 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 물층과 유기층을 분리한 뒤, 물층을 디클로로메탄으로 씻어주었다. 물층을 포화 타르타르산 나트륨칼륨 용액에 붓고 암모니아수를 첨가하여 pH 9로 보정한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(46.3 g, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.23 (s, 1H), 8.45 (d,1H), 8.02 (d,1H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 2.49 (s, 3H)
단계 (2): 6-메틸-5-니트로이소퀴놀린의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 6-메틸이소퀴놀린(46.3 g, 0.323 mol)에 황산(400 mL)를 넣고 교반하였다. 반응 용액의 온도를 0℃ 이하로 냉각한 후, 질산칼륨(65.3 g, 0.646 mol)을 나누어 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 후, 5 N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 12로 보정하고 상온에서 12시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 여과된 고체를 물로 세척하였다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(43.3 g, 71 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.46 (s, 1H), 8.67 (d,1H), 8.37 (d,1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 2.54 (s, 3H)
단계 (3): 6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-2-옥사이드의 제조
상기 단계 (2)에서 수득한 6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(43.3 g, 0.230 mol)을 디클로로메탄(650 mL)에 녹인 후, 반응 용액의 온도를 0℃ 이하로 냉각하였다. 반응 용액에 mCPBA(67.5 g, 0.390 mol)를 나누어 천천히 첨가한 후, 0℃에서 10시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10으로 보정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(46.5 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 2.55 (s, 3H)
단계 (4): 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린의 제조
상기 단계 (3)에서 수득한 6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(46.5 g, 0.228 mol)을 1.2-디클로로에탄(1.8 L)에 녹인 후, 상온에서 POCl3(107 mL, 1.14 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 7시간 이상 환류하였다. 반응 용액의 온도를 상온으로 내리고, 용매를 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 고체를 디클로로메탄에 녹인 후, 얼음물을 첨가하였다. 혼합액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 고체에 에틸아세테이트/헥산=1/1(v/v)을 첨가하고 상온에서 2시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트/헥산=1/1(v/v)으로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(28 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.72 (s, 3H)
실시예 1: 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): N-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민의 제조
제조예 2의 단계 (4)에서 수득한 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(5.0 g, 22.5 mmol)을 2-프로판올(70 mL)에 녹인 후, 상온에서 4-클로로아닐린(2.6 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하여 90℃에서 10시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(6.1 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.72 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 314 [M+H]+
단계 (2): N 1 -(4-클로로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민의 제조
철(5.4 g, 97.2 mmol) 및 진한 염산(0.1 mL)을 에탄올/물(50 mL/50 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (1)에서 수득한 N-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민(6.1 g, 19.4 mmol)을 첨가하고 2시간 이상 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(4.6 g, 84 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.96 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복사마이드의 제조
제조예 1의 단계 7에서 제조한 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(7.9 g, 40.5 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, DECP(11.7 mL, 81.1 mmol) 및 DIPEA(17.0 mL, 97.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (2)에서 수득한 N1-(4-클로로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민(4.6 g, 16.2 mmol)을 첨가하고 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 고체에 에틸아세테이트를 첨가하고 2시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트와 메탄올로 세척하였다. 여과된 고체를 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(2.7 g, 36 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 461 [M+H]+
실시예 2: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-트리플루오로메틸 아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(22 mg, 26 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
실시예 3: N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (2)에서 제조한 N1-(4-클로로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민(0.04 g, 0.14 mmol) 및 4-시클로프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복시산(국제특허공개 제WO 2011009687호 참조, 0.18 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 공정으로 표제 화합물(27 mg, 38 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+
실시예 4: 4-(시클로프로필아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (2)에서 제조한 N1-(4-클로로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 대신 실시예 2의 단계 (2)에서 제조한 6-메틸-N1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-1,5-디아민(0.05 g, 0.16 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 공정으로 실시하여 표제 화합물(27 mg, 26 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 535 [M+H]+
실시예 5: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(국제특허공개 제WO 2006135640호 참조, 1.62 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(7 mg, 42 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
실시예 6: 4-(시클로프로필아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 5에서 제조한 6-메틸-N1-(3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-1,5-디아민(0.012 g, 0.03 mmol) 및 4-시클로프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복시산(국제특허공개 제WO 2011009687호 참조, 0.04 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 공정으로 표제 화합물(10 mg, 57 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 615 [M+H]+
실시예 7: 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
1-메틸-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(25 g, 122 mmol)을 디클로로에탄(300 mL) 용매 하에 교반하였다. 이 반응 용액에 NBS(21.7 g, 122 mmol) 및 AIBN(2.0 g, 12.2 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 여과된 고체를 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(34 g, 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 4.88 (s, 2H)
MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+
단계 (2): 1-에틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(34 g, 120 mmol)을 디클로로메탄(300 mL) 용매 하에서 교반하였다. 이 반응 용액에 1-에틸피페라진(15.97 mL, 126 mmol)과 DIPEA(27.2 mL, 156 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(21.7 g, 57 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.52 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.35 (m, 10H), 1.00 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 318 [M+H]+
단계 (3): 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
상기 단계 (2)에서 수득한 1-에틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(21.7 g, 68.3 mmol)을 메탄올 용매 하에서 교반하였다. 이 반응 용액에 Pd/C(1.8 g, 17.08 mmol)을 넣고 수소 조건하에서 약 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 메탄올로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(19.4 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.30 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.33 (m, 10H), 1.01 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 288 [M+H]+
단계 (4): 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (3)의 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(7 mg, 30 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 621 [M+H]+
실시예 8: 4-(시클로프로필아미노)-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 7에서 제조한 N1-(4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-이소퀴놀린-1,5-디아민(0.015 g, 0.03 mmol) 및 4-시클로프로필아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복시산(국제특허공개 제WO 2011009687호 참조, 0.04 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 공정으로 표제 화합물(10 mg, 46 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.7 (m, 10H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.87 (br, 2H), 0.7 (br, 2H)
MS(ESI+, m/z): 661 [M+H]+
실시예 9: N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 7에서 제조한 N1-(4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-이소퀴놀린-1,5-디아민(0.020 g, 0.05 mmol) 및 4-메틸아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복시산(국제특허공개 제WO 2011009687호 참조, 0.05 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 공정으로 표제 화합물(4 mg, 13 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 635 [M+H]+
실시예 10: 4-아미노-N-(1-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아민(국제특허공개 제WO 2009141386호 참조, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(1.2 mg, 37 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.54 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.37 (m, 5H), 1.03 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+
실시예 11: 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민(국제특허공개 제WO 2006000420호 참조, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(4 mg, 8 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (m, 10H), 0.99 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 553[M+H]+
실시예 12: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(페닐아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(112 mg, 65.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 2.48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+
실시예 13: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(75 mg, 50 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.27 (d, 1H), 2.48 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+
실시예 14: 4-아미노-N-(1-((2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(53 mg, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 525 [M+H]+
실시예 15: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 6-메틸-5-니트로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-아민의 제조
제조예 2의 단계 (4)에서 수득한 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(580 mg, 2.61 mmol)을 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 후, 상온에서 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(352 mg, 2.17 mmol), 잔트포스(Xantphos; 126 mg, 0.214 mmol), Pd2(dba)3(80 mg, 0.087 mmol) 및 CsCO3(1.4 g, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하여 110℃에서 4시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:3(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(321 mg, 42 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 349 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (2)에 사용된 N-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 6-메틸-5-니트로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(19 mg, 17 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 496 [M+H]+
실시예 16: 4-아미노-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 파라-아니시딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(35 mg, 8 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 457 [M+H]+
실시예 17: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 파라-톨루이딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+
실시예 18: 4-아미노-N-(1-((4-이소프로필페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-이소프로필아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(150 mg, 31 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.67 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (m, 6H)
MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+
실시예 19: 4-아미노-N-(1-((5-(t-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 5-(t-부틸)이소옥사졸-3-아민의 제조
4,4-다이메틸-3-옥소펜탄니트릴(3 g, 23.97 mmol)을 증류수 용매 하에서 교반하면서 NaOH(1.06 g, 26.4 mmol)와 NH2OHㅇHCl(1.83 g, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 약 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 8 내지 9로 보정한 후, 50℃에서 10시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 사염화탄소로 2 내지 3번 세척한 후, 물 층에 conc. HCl을 첨가하여 pH 4 내지 5로 보정하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 1 N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 12로 보정하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 증류수로 세척하였다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(2.6 g, 77 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.49 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 1.21 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 141 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(1-((5-(t-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 5-(t-부틸)이소옥사졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(7 mg, 7 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 474 [M+H]+
실시예 20: 4-아미노-N-(1-((4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(25 mg, 13 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 445 [M+H]+
실시예 21: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(티아졸-2-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 2-아미노티아졸을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(29 mg, 7.4 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 434 [M+H]+
실시예 22: 4-아미노-N-(1-((4-시아노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(41 mg, 25 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.96 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 452 [M+H]+
실시예 23: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(퀴놀린-5-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 5-아미노퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1), 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(15 mg, 8.6 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 478 [M+H]+
실시예 24: 4-아미노-N-(1-((4-에톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-에톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(52 mg, 33 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.53 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.72 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.41 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
실시예 25: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-페녹시페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-페녹시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(71 mg, 47 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (m, 6H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
실시예 26: 4-아미노-N-(1-((4-히드록시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 443 [M+H]+
실시예 27: 4-아미노-N-(1-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-이소프로폭시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (m, 6H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
실시예 28: 4-아미노-N-(1-((4-(디메틸아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(32 mg, 15 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 470 [M+H]+
실시예 29: 4-아미노-N-(1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 1,4-벤조디옥산-6-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(21 mg, 13 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.57 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.12 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+
실시예 30: 4-아미노-N-(1-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3,4-디메톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(40 mg, 25 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.76 (d, 6H), 2.36 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 487 [M+H]+
실시예 31: 4-아미노-N-(1-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
실시예 32: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 517 [M+H]+
실시예 33: 4-아미노-N-(6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 6-메틸이소퀴놀린-5-아민의 제조
제조예 2의 단계 (2)에서 수득한 6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(1 g, 5.31 mmol)을 에탄올(70 mL)에 녹인 후, 상온에서 염화주석(II)(5.46 g, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 4시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물에 디에틸에테르를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하여 표제 화합물(320 mg, 38 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.05 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 159 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (3)에서 사용된 N1-(4-클로로페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 6-메틸이소퀴놀린-5-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 공정으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.64 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 336 [M+H]+
실시예 34: 4-아미노-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(39 mg, 24 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.54 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+
실시예 35: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 5,6,7,8-테트라히드로나프틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74 (s, 4H), 1.00 (s, 4H)
MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+
실시예 36: 4-아미노-N-(4-((4-클로로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 2-아미노-4-메틸벤즈아미드의 제조
2-아미노-4-메틸벤조니트릴(10 g, 75.7 mmol)을 에탄올에 녹인 후, 상온에서 수산화칼륨(21.2 g, 378 mmol)을 첨가하고 8시간 환류하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고 감압 농축한 후, 에틸아세테이트에 녹였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축한 후 에탄올로 재결정하여 표제 화합물(4.9 g, 43 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.40 (d, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 2.14 (s, 3H)
단계 (2): 7-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
단계 (1)에서 수득한 2-아미노-4-메틸벤즈아미드(4.93 g, 32.8 mmol)을 포름산(30 mL, 787.9 mmol)에 넣은 후 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고 감압 농축한 후 탄산수소나트륨 수용액을 넣었다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 물로 세척하였다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40℃)에서 6시간 이상 건조하여 표제 화합물 (4.79 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 161 [M+H]+
단계 (3): 6-브로모-7-메틸퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
단계 (2)에서 수득한 7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(4.78 g, 29.9 mmol)과 메탄올(1.2 mL, 29.9 mmol)을 아세트산(23 mL, 397.5 mmol)에 녹이고 브롬(3.1 mL, 59.8 mmol)을 상온에서 5분 동안 천천히 넣은 후, 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 티오황산나트륨 용액을 넣고 잠시 교반한 후 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 물로 세척하였다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40℃)에서 6시간 이상 건조하여 표제 화합물(4.62 g, 65 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 238 [M+H]+
단계 (4): 6-브로모-7-메틸-8-니트로퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
단계 (3)에서 수득한 6-브로모-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(2 g, 7.04 mmol)을 황산(15 mL)에 넣고 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 질산칼륨(1.1 g, 10.56 mmol)을 넣은 후, 80℃에서 20분 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 얼음물을 넣었다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 물로 세척한 후 메탄올로 재결정하여 표제 화합물(675 mg, 28 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41 (s,1H), 8.25 (s,1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 283 [M+H]+
단계 (5): 6-브로모-4-클로로-7-메틸-8-니트로퀴나졸린의 제조
단계 (4)에서 수득한 6-브로모-7-메틸-8-니트로퀴나졸린-4(3H)-온(672 mg, 2.366 mmol)을 POCl3(10 mL)에 넣고 130℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고 감압 증류한 후 얼음물을 넣었다. 디클로로메탄으로 추출하고 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(420 mg, 59 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 301 [M+H]+
단계 (6): 6-브로모-N-(4-클로로페닐)-7-메틸-8-니트로퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 (5)에서 수득한 6-브로모-4-클로로-7-메틸-8-니트로퀴나졸린(420 mg, 1.388 mmol)을 2-프로판올(8 mL)에 녹인 후, 상온에서 4-클로로아닐린(195 mg, 1.527 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하여 90℃에서 10시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(89 mg, 16 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 392 [M+H]+
단계 (7): N 4 -(4-클로로페닐)-7-메틸퀴나졸린-4,8-디아민의 제조
단계 (6)에서 수득한 6-브로모-N-(4-클로로페닐)-7-메틸-8-니트로퀴나졸린-4-아민(88 mg, 19.4 mmol)을 에탄올에 녹인 후 10% Pd/C(9 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고 수소 하에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 농축한 뒤 실리카겔크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 56 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.58 (s,1H), 8.54 (s,1H), 7.96 (d,2H), 7.62 (d,1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (d,1H), 5.61 (s,2H), 2.27 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 285 [M+H]+
단계 (8): 4-아미노-N-(4-((4-클로로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
제조예 1의 단계 7에서 제조한 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(47 mg, 0.239 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, DECP(52 ㎕, 0.358 mmol), DIPEA(0.1 mL, 0.597 mmol)을 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (7)에서 수득한 N4-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴나졸린-4,8-디아민(34 mg, 0.119 mmol)을 첨가하고 40℃ 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 고체에 에틸아세테이트를 첨가하고 2시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트와 메탄올로 세척하였다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(5.7 mg, 10 %)를 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.74 (s,1H), 9.91 (s,1H), 8.93 (s,1H), 8.58 (d,1H), 8.42 (d,1H), 7.95 (d,2H), 7.90 (s,2H), 7.62 (d,1H), 7.46 (d,2H), 2.43 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+
실시예 37: 4-(시클로프로필아미노)-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 16에서 사용된 카복실산 대신 4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(한국 특허공개: 10-2011-0089108의 제조예 4 참고)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(32 mg, 23 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+
실시예 38: 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(223 mg, 39 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 460 [M+H]+
실시예 39: 4-아미노-N-(1-((3-브로모페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-브로모아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(65 mg, 15 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+
실시예 40: 4-아미노-N-(1-((2,4-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 2,4-디클로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(45 mg, 42 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
실시예 41: 4-아미노-N-(1-((3,4-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3,4-디클로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(47 mg, 43 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.58 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
실시예 42: 4-아미노-N-(1-((3,5-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3,5-디클로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(42 mg, 41 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.59 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+
실시예 43: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3,4,5-트리클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 2,3,4-트리클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(75 mg, 6 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+
실시예 44: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-클로로-3-메톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(103 mg, 9 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.57 (s,1H), 9.31 (s,1H), 8.94 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.47 (d,1H), 8.03 (d,1H), 7.95 (s,2H), 7.80 (s,1H), 7.65 (m,2H), 7.33 (d,2H), 7.19 (d,1H), 3.87 (s,3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
실시예 45: 4-아미노-N-(1-벤질아미노-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(32 mg, 32 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+
실시예 46: 4-아미노-N-(6-메틸-1-페녹시이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린과 2-프로판올 대신에 페놀, KOH, Cu(파우더) 및 1,4-다이옥산을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(62 mg, 17 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.64 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 2.46 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+
실시예 47: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-모폴리노페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-모폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(193 mg, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.93 (br, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 512 [M+H]+
실시예 48: N-(1-((4-(1H-피롤-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(1H-피롤-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(110 mg, 21 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
실시예 49: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(피리미딘-4-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 4-아미노피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 (2)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(2.3 mg, 1.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.61 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 429 [M+H]+
실시예 50: 4-아미노-N-(1-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(디플루오로메톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(170 mg, 27 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 493 [M+H]+
실시예 51: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(30 mg, 20 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+
실시예 52: 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-클로로-5-니트로이소퀴놀린의 제조
제조예 2의 단계 (3)에서 사용된 6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 대신 5-니트로이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 2의 단계 (3) 및 (4)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(1.35 g, 40 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.77 (t, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.05 (t, 1H)
MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 1-클로로-5-니트로이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(40 mg, 24 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.42 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.39 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 447 [M+H]+
실시예 53: 4-아미노-N-(5-((4-클로로페닐)아미노)나프탈렌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): N-(4-클로로페닐)-5-니트로나프탈렌-1-아민의 제조
1-브로모-5-니트로나프탈렌(131 mg, 0.52 mmol)을 DMA(5 mL)에 녹인 후, 상온에서 4-클로로아닐린(60 mg, 0.47 mmol), 잔트포스(27 mg, 0.047 mmol), Pd2(dba)3(17.2 mg, 0.019 mmol) 및 CsCO3(306 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하여 마이크로웨이브(Microwave) 하에서 140℃의 온도에서, 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:5(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(92 mg, 66 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.10 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 299 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(5-((4-클로로페닐)아미노)나프탈렌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (2)에서 사용된 N-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 N-(4-클로로페닐)-5-니트로나프탈렌-1-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(10 mg, 8.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.05 (d, 2H)
MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+
실시예 54: 4-아미노-N-(1-((4-에티닐페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-에티닐아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(114 mg, 46 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.76 (br, 1H), 2.29 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 450 [M+H]+
실시예 55: 4-아미노-N-(1-(이소프로필아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(4 mg, 1 %)를 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, MeOD): δ 8.89 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.77 (d,1H), 7.50 (d,1H), 7.00 (d,1H), 4.34 (m,1H), 2.47 (s,3H), 1.25 (d, 6H)
MS(ESI+, m/z): 393 [M+H]+
실시예 56: 4-아미노-N-(1-(인돌린-6-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 6-니트로인돌린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(12 mg, 3 %)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 468 [M+H]+
실시예 57: 4-아미노-N-(1-((4-(플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-(플루오로메톡시)-4-니트로벤젠의 제조
4-니트로벤질알코올(1 g, 6.53 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 녹인 후, 35℃에서 XeF2(1.1 g, 6.53 mmol)를 첨가하였다. 35 내지 40℃의 온도에서 반응용액으로부터 발생하는 가스가 멈출 때까지 교반한 후, 반응 용액을 상온으로 내리고 약 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔크로마토그래피법(에틸아세테이트:헥산=1:5(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(670 mg, 61 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.91 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 172 [M+H]+
단계 (2): 4-(플루오로메톡시)아닐린의 제조
실시예 1의 단계 (2)에서 사용된 N-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 1-(플루오로메톡시)-4-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (2)와 동일한 공정으로 실시하여 표제 화합물(510 mg, 92 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.80 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.84 (s, 2H)
MS(ESI+, m/z): 142 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(1-((4-(플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(플루오로메톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(17 mg, 11 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+
실시예 58: N-(1-(4-클로로페닐아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 7-메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온의 제조
3-아미노-4-메틸-티오펜-2-카복시산 메틸에스터(10.2 g, 59.6 mmol)를 포름아미드(25 ml)에 녹이고 200℃에서 24시간 동안 가열 환류시킨다. 천천히 상온으로 식히고 생성된 고체를 여과, 디에틸에테르로 세척한 후 건조하여 표제화합물(9 g, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)
단계 (2): 4-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘의 제조
7-메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(9 g, 54.2 mmol), DMF(1 ml), POCl3(80 ml) 반응용액을 110℃에서 4시간 동안 가열 환류시켰다. 천천히 상온으로 식히고 반응용액을 감압 농축하고 톨루엔을 가하여 다시 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출, 건조, 여과하여 표제화합물(8.1 g, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)
단계 (3): 7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘의 제조
4-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(6.5 g, 35.2 mmol)을 메탄올(200 ml)에 녹이고, Pd(OH)2(1.3 g) 및 트리에틸아민(4.9 ml, 35.2 mmol)을 가한 후, 수소 압력 하에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 하에 여과하고, 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:1(v/v=1/1))으로 정제하여 표제화합물(4.5 g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)
단계 (4): 7-아세틸옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘의 제조
7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(500 mg, 3.33 mmol)을 벤젠(11 ml)에 녹이고 NBS(539 mg, 3.33 mmol) 및 AIBN(27 mg, 0.17 mmol)을 가하여 75℃에서 2시간 동안 가열 환류시킨다. 천천히 상온으로 식히고 요오드칼륨(553 mg, 3.33 mmol) 및 DMF(5 ml)를 가하여 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산나트륨(273 mg, 3.33 mmol)을 가하고 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 추가로 아세트산나트륨(273 mg, 3.33 mmol)을 가하고 40℃에서 12시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트로 추출하고, 물 및 NaS2O3 용액으로 세척, 건조 및 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:1(v/v))으로 정제하여 표제화합물(140 mg, 20%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.29 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+
단계 (5): 7-히드록시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘의 제조
7-아세틸옥시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(134 mg, 0.64 mmol)을 테트라히드로퓨란/물(2 ml/2 ml)에 녹이고, 1N-수산화나트륨 용액(0.97 ml, 0.97 mmol)을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출, 건조 및 여과하여 표제화합물(86 mg, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.04 (s, 2H)
단계 (6): 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데히드의 제조
7-히드록시메틸-티에노[3,2-d]피리미딘(250 mg, 1.56 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹이고, MnO2(1.36 g, 15.60 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 하에 여과하고, 농축하여 표제화합물(80 mg, 30%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.87 (s, 1H)
단계 (7): 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복시산의 제조
4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데히드를 대신하여 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카보알데히드(70 mg, 0.43 mmol)를 이용한 것을 제외하고는, 제조예 1의 단계 (7)과 같은 방법으로 표제화합물(37 mg, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.06 (brs, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)
MS(ESI+, m/z): 181 [M+H]+
단계 (8): N-(1-(4-클로로페닐아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (3)에서 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 대신에 티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 같은 방법으로 표제화합물(10 mg, 12 %)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.01 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.33 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+.
실시예 59: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-(2-클로로-5-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민의 제조
2-클로로-5-니트로벤즈알데히드(1 g, 5.39 mmol)을 THF(10mL)에 녹인 후, 디메틸아민(2M THF용액, 2.7 mL, 5.39 mmol)을 첨가하였다. 반응용액의 온도를 0℃로 낮추고 NaBH(OAc)3(1.6 g, 7.55 mmol)을 천천히 첨가하여 상온에서 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압증류 하에 농축하여 표제 화합물(940 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.37 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 215 [M+H]+
단계 (2): 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린의 제조
철(1.36 g, 21.9 mmol) 및 진한 염산(0.15 mL)을 에탄올/물(20 mL/20 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (1)에서 수득한 1-(2-클로로-5-니트로페닐)-N,N-디메틸메탄아민(940 mg, 4.38 mmol)을 첨가하고 1시간 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에탄올과 클로로포름/2-프로판올 = 3/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 에틸아세테이트에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (클로로포름:메탄올=30:1→15:1(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(442 mg, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.64 (brs, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 185 [M+H]+
단계 (3): N-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민의 제조
상기 단계 (2)에서 제조한 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린(227 mg, 1.23 mmol) 및 제조예 2의 단계 (4)에서 수득한 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(300 mg, 1.35 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)에 녹인 후, 잔트포스(73 mg, 0.123 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.0615 mmol) 및 Cs2CO3(801.5 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하여 130℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (클로로포름:메탄올=30:1(v/v))으로 정제하여 표제화합물(241.5 mg, 53%)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 7.99 (d,1 H), 7.81 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 371 [M+H]+
단계 (4): N1-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민의 제조
철(202 mg, 3.25 mmol) 및 진한 염산(0.02 mL)을 에탄올/물(6.5 mL/6.5 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (3)에서 수득한 N-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민(241.5 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고 1시간 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에탄올과 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (디클로로메탄:메탄올=9:1(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(130.9 mg, 59 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.11 (brs, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.14 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 341 [M+H]+
단계 (5): 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
제조예 1의 단계 (7)에서 제조한 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(90 mg, 0.461 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, HATU(350.6 mg, 0.922 mmol), DIPEA(0.3 mL, 1.536 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (4)에서 수득한 N1-(4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸이소퀴놀린-1,5-디아민(130.9 mg, 0.384 mmol)을 첨가하고 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 고체에 에틸아세테이트를 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척하였다. 여과된 고체는 진공 하에 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(35.7 mg, 18 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+
실시예 60: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 4-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린의 제조
실시예 59 단계 (1)에서 사용된 디메틸아민 대신 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59 단계 (1), (2)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(973.7 mg, 96 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (brs, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 211 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 59 단계 (3)에 사용된 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린 대신 상기 단계 (1)에서 제조한 4-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59 단계 (3), (4) 및 (5)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(147.4 mg, 29 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 545 [M+H]+
실시예 61: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디에틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 4-클로로-3-((디에틸아미노)메틸)아닐린의 제조
실시예 59 단계 (1)에서 사용된 디메틸아민 대신 디에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59 단계 (1), (2)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(839 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.63 (brs, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.60 (q, 4H), 1.08 (t, 6H)
MS(ESI+, m/z): 213 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디에틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 59 단계 (3)에 사용된 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린 대신 상기 단계 (1)에서 제조한 4-클로로-3-((디에틸아미노)메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59 단계 (3), (4) 및 (5)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(18.3 mg, 5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.58 (q, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (t, 6H)
MS(ESI+, m/z): 547 [M+H]+
실시예 62: 4-아미노-N-(1-((1,4-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 1,4-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(6 mg, 1 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.60 (s,1H), 8.97 (s,1H), 8.61 (m,2H), 8.41 (d,1H), 7.98 (s,2H), 7.61 (d,1H), 7.26 (s,1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (s,1H), 3.41 (m,8H), 2.41 (s,3H), 1.16 (s, 6H)
MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+
실시예 63: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 4-클로로-3-(피페리딘-1-일메틸)아닐린의 제조
실시예 59 단계 (1)에서 사용된 디메틸아민 대신 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59 단계 (1), (2)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(630 mg, 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.99 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.23 (m, 2H)
MS(ESI+, m/z): 225 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 59 단계 (3)에 사용된 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린 대신 상기 단계 (1)에서 제조한 4-클로로-3-(피페리딘-1-일메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59의 단계 (3), (4) 및 (5)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(1 mg, 1 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.97 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.54 (m, 6H), 1.42 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 558 [M+H]+
실시예 64: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 59의 단계 (1)에 사용된 디메틸아민 대신 모폴린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59의 단계 (1), (2), (3), (4) 및 (5)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(2 mg, 2.3 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (m, 4H)
MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+
실시예 65: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 59의 단계 (1)에 사용된 디메틸아민 대신 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59의 단계 (1), (2), (3), (4) 및 (5)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(14 mg, 6.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (m, 4H), 2.27 (m,4H), 2.16 (s,3H)
MS(ESI+, m/z): 573 [M+H]+
실시예 66: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디이소프로필아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 4-클로로-3-((디이소프로필아미노)메틸)아닐린의 제조
실시예 59의 단계 (1)에서 사용된 디메틸아민 대신 디이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59의 단계 (1), (2)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(196.6 mg, 41 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.08 (quin, 2H), 1.03 (d, 12H)
MS(ESI+, m/z): 241 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디이소프로필아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 59의 단계 (3)에 사용된 4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)아닐린 대신 상기 단계 (1)에서 제조한 4-클로로-3-((디이소프로필아미노)메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 59의 단계 (3), (4) 및 (5)와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(8.4 mg, 5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.07 (quin, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.04 (d, 12H)
MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+
실시예 67: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): N-(3-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드의 제조
N-(3-아미노페닐)메탄설폰아미드(382 mg, 2.05 mmol) 및 제조예 2의 단계 (4)에서 수득한 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(500 mg, 2.25 mmol)을 이소프로판올(10 mL)에 녹인 후, 반응 용액을 밀봉하여 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 이소프로판올과 디에틸에테르로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 하에 건조하여 표제 화합물(752.8 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.80 (brs, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 373 [M+H]+
단계 (2): N-(3-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드의 제조
철(627.4 mg, 10.11 mmol) 및 진한 염산(0.07 mL)을 에탄올/물(15 mL/15 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (1)에서 수득한 N-(3-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드(752.8 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고 3시간 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에탄올과 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:1(v/v)) 으로 정제하여 표제 화합물(543 mg, 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.65 (brs,1H), 8.92 (brs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.47 (brs, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 343 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
제조예 1의 단계 (7)에서 제조한 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(206 mg, 1.051 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, HATU(799 mg, 2.102 mmol) 및 DIPEA(0.6 mL, 3.504 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (2)에서 수득한 N-(3-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드(300 mg, 0.876 mmol)를 첨가하고 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 고체에 에틸아세테이트를 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척하였다. 여과된 고체는 진공 하에 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(103 mg, 23 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 520 [M+H]+
실시예 68: 터트-부틸 4-(5-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조
단계 (1): 터트-부틸 4-(2-클로로-5-니트로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조
2-클로로-5-니트로벤즈알데히드(1.03 g, 5.39 mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 녹인 후, 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1 g, 5.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액의 온도를 0℃로 낮추고 NaBH(OAc)3(1.6 g, 7.55 mmol)을 천천히 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압증류 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (EA:HEX=1:7(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 99%)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 1.47 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 356 [M+H]+
단계 (2): 터트-부틸 4-(5-아미노-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조
철(1.7 g, 26.7 mmol) 및 진한 염산(0.2 mL)을 에탄올/물(45 mL/45 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (1)에서 수득한 터트-부틸 4-(2-클로로-5-니트로벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.9 g, 5.34 mmol)을 첨가하고 1시간 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에탄올과 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (클로로포름:메탄올=30:1(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 86 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.65 (brs, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 326 [M+H]+
단계 (3): 터트-부틸 4-(2-클로로-5-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조
상기 단계 (2)에서 제조한 터트-부틸 4-(5-아미노-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.53 mmol) 및 제조예 2의 단계 (4)에서 수득한 1-클로로-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린(375 mg, 1.683 mmol)을 1,4-다이옥산(15 mL)에 녹인 후, 잔트포스(91.3 mg, 0.153 mmol), Pd2(dba)3(94 mg, 0.077 mmol) 및 Cs2CO3(997 mg, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉하여 130℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 상온으로 내리고, 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:2(v/v))으로 정제하여 표제화합물(424 mg, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.55 (m, 7H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 513 [M+H]+
단계 (4): 터트-부틸 4-(5-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조
철(257 mg, 4.145 mmol) 및 진한 염산(0.03 mL)을 에탄올/물(10 mL/10 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (3)에서 수득한 터트-부틸 4-(2-클로로-5-((6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-일)아미노)벤질)피페라진-1-카복실레이트(424.5 mg, 0.829 mmol)를 첨가하고 3시간 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 에탄올과 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)로 세척하였다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=3/1(v/v)에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물은 실리카겔크로마토그래피법(에틸아세테이트:헥산=1:3→1:2(v/v))으로 정제하여 표제 화합물(286 mg, 72 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+
단계 (5): 터트-부틸 4-(5-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트의 제조
제조예 1의 단계 (7)에서 제조한 4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(140 mg, 0.713 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 후, HATU(543 mg, 1.426 mmol) 및 DIPEA(0.4 mL, 2.376 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (4)에서 수득한 터트-부틸 4-(5-((5-아미노-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(286.5 mg, 0.594 mmol)을 첨가하고 12시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 고체에 에틸아세테이트를 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 하에 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(84.5 mg, 22 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.56 (brs, 1H), 9.34 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
MS(ESI+, m/z): 660 [M+H]+
실시예 69: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페라진-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 염산염의 제조
실시예 68의 단계 (5)에서 제조한 터트-부틸 4-(5-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트(84.5 mg, 0.128 mmol)를 에틸 아세테이트(6 mL)에 용해하고 염산 용액(0.65 mL, 2.56 mmol, 4 N 다이옥산 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 12시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고 에틸아세테이트와 디에틸 에테르로 세척한 후 감압 건조하여 표제화합물(78.3 mg, 100%)을 수득하였다.
MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+
실시예 70: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-클로로-4-메톡시아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(135 mg, 23 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+
실시예 71: 4-아미노-N-(1-((3-(디메틸카바모일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(20 mg, 5 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (br, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, 1H), 8.02-7.96 (m, 5H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.40-7.35 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.42 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 497 [M+H]+
실시예 72: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸카바모일)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-아미노-N-메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(36 mg, 11 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (br, 1H), 9.37 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 483 [M+H]+
실시예 73: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-클로로-2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(28.5 mg, 9.3 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 479 [M+H]+
실시예 74: 4-아미노-N-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-브로모-2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(51.8 mg, 12.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 523 [M+H]+
실시예 75: 4-아미노-N-(1-((4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(20 mg, 11 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.85 (m, 3H), 4.66 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 471 [M+H]+
실시예 76: 4-아미노-N-(1-((4-클로로벤질)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(20 mg, 11 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.35 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 475 [M+H]+
실시예 77: 4-아미노-N-(1-(2-(4-클로로페닐)히드라지닐)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 (4-클로로페닐)히드라진을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(53 mg, 25 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (br, 1H), 9.34 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 475 [M+H]+
실시예 78: 4-아미노-N-(1-((3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 3-((디메틸아미노)메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(34 mg, 12 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)
MS (ESI+, m/z): 484 [M+H]+
실시예 79: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-옥소-4H-크로멘-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 6-아미노-4H-크로멘-4-온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(10 mg, 2 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 494 [M+H]+
실시예 80: N-(1-((3-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-아미노아세토펜온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(25 mg, 16 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 469 [M+H]+
실시예 81: 4-아미노-N-(1-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(2-메톡시에톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(90 mg, 19.4 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 501 [M+H]+
실시예 82: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(71 mg, 15 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 511 [M+H]+
실시예 83: N-(1-((4-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노아세토펜온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(46.7 mg, 14.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 469 [M+H]+
실시예 84: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N-(4-아미노페닐)메탄설폰아미드을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(5 mg, 3 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.23 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 519 [M+H]+
실시예 85: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-(메틸설포닐)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(8 mg, 17 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 504 [M+H]+
실시예 86: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(메톡시메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-클로로-3-(메톡시메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 505 [M+H]+
실시예 87: 4-아미노-N-(1-((4-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N-(5-아미노-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(132 mg, 16 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 549 [M+H]+
실시예 88: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N-(5-아미노-2-클로로페닐)메탄설폰아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(70 mg, 11 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (brs, 1H), 9.43 (brs, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.02 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 553 [M+H]+
실시예 89: 4-아미노-N-(1-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 아닐린 대신 5-아미노-2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(10 mg, 3.1 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.41 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 462 [M+H]+
실시예 90: 4-아미노-N-(1-((2-클로로피리딘-4-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 아닐린 대신 4-아미노-2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(61.1 mg, 21 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.21 (m, 3H), 7.97 (s, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 462 [M+H]+
실시예 91: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N-(4-아미노벤질)메탄설폰아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(123 mg, 34 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 533 [M+H]+
실시예 92: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N-(3-아미노벤질)메탄설폰아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(205 mg, 31 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 534 [M+H]+
실시예 93: 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(200 mg, 29 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.96 (br, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 479 [M+H]+
실시예 94: 4-아미노-N-(1-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-브로모-4-클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(269 mg, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 538 [M+H]+
실시예 95: 4-아미노-N-(1-((4-(디메틸카바모일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(6.7 mg, 2.1 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (d, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.992 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 498 [M+H]+
실시예 96: 4-아미노-N-(1-((3-아세틸아미노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N-(3-아미노페닐)-아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(42 mg, 41 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (brs, 1H), 9.51 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 484 [M+H]+
실시예 97: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-메틸-6-니트로-1H-인다졸의 제조
NaH(1.47 g, 0.037 mol)를 0℃에서 THF(25 mL)에 가한 다음, THF(25 mL)에 6-니트로-1H-인다졸(5.0 g, 0.031 mol)을 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 같은 온도에서 반응 용액에 요오드화메탄(2.48 mL, 0.040 mol)을 첨가한 후 2시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 나트륨클로라이드 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 농축된 화합물(1-메틸첨가 (Rf=0.8):2-메틸첨가 (Rf=0.3) = 1:1)을 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:1(v/v)) 으로 정제하여 표제화합물(Rf=0.8, 2.22 g, 41 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 177 [M+H]+
단계 (2): 1-메틸-1H-인다졸-6-일아민의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 1-메틸-6-니트로-1H-인다졸과 Pd/C를 THF(50 mL)에 첨가한 후 수소 기체 하에서 5시간 동안 교반하였다. Pd/C 제거를 위해 반응액을 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 유기용매를 감압 농축한 후 실리카겔크로마토그래피법 (디클로로메탄:메탄올=99:1(v/v))으로 정제하여 표제화합물(1.72 g, 93 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.31 (br, 2H), 3.79 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 147 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5- 일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (2)에서 수득한1-메틸-1H-인다졸-6-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(89 mg, 22 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 481 [M+H]+
실시예 98: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설피닐)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 대신 4-메탄설피닐아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(19.5 mg, 6.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.65 (d, 3H), 7.24 (d, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 489 [M+H]+
실시예 99: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노-N-메틸프탈이미드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(3 mg, 1.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 510 [M+H]+
실시예 100: 4-아미노-N-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 5-아미노-2-메톡시피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(75 mg, 9.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 458 [M+H]+
실시예 101: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 2,2,2-트리플루오로-1-(3-니트로페닐)에탄온의 제조
2,2,2-트리플루오로아세토펜온(0.5 mL, 3.68 mmol)을 황산(3 mL)에 녹인 후, 0℃에서 NaNO3(0.31 g, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 N NaOH 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8 내지 9로 보정하였다. 반응 혼합물을 클로로포름/2-프로판올 = 4/1(v/v)에 묽힌 후, 증류수로 닦아주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물(720 mg, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H)
MS (ESI+, m/z): 220 [M+H]+
단계 (2): 1-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 2,2,2-트리플루오로-1-(3-니트로페닐)에탄온(0.7 g, 3.26 mmol)을 메탄올 용매 하에서 교반하였다. 이 반응 용액에 Pd/C(0.09 g, 0.82 mmol)을 넣고 수소 조건하에서 약 12시간 이상 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 메탄올로 세척해 주었다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40 ℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(400 mg, 68 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H)
MS (ESI+, m/z): 190 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (2)에서 수득한 1-(3-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(19.4 mg, 5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.40 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 523 [M+H]+
실시예 102: 4-아미노-N-(6-메틸l-1-((4-프로피오닐페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노프로피오펜온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(72 mg, 23 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
MS (ESI+, m/z): 483 [M+H]+
실시예 103: 4-아미노-N-(1-((4-헥사노일페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-아미노헥사노펜온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(10 mg, 6.6 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.98 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.09 (m, 4H), 0.89 (t, 3H)
MS (ESI+, m/z): 525 [M+H]+
실시예 104: N-(1-((1-아세틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-(6-니트로-1H-인다졸-1-일)에탄온의 제조
6-니트로인다졸(1 g, 6.13 mmol)을 디메틸포름아미드(15 mL)에 녹인 후, 상온에서 트리에틸아민(1.7 mL, 12.2 mmol)과 Ac2O(0.69 mL, 7.4 mmol), 18-Crown-6(0.38 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 약 1시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에 여과하고, 증류수로 세척해 주었다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40 ℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(0.9 g, 75 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 2.76 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 206 [M+H]+
단계 (2): 1-(6-아미노-1H-인다졸-1-일)에탄온의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 1-(6-니트로-1H-인다졸-1-일)에탄온(2.2 g, 10.7 mmol)을 메탄올 용매 하에서 교반하였다. 이 반응 용액에 Pd/C(0.28 g, 2.68 mmol)을 넣고 수소 조건하에서 약 12시간 이상 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 메탄올로 세척해 주었다. 여과된 고체는 훈풍 오븐(40 ℃)에서 3시간 이상 건조하여 표제 화합물(1.7 g, 90 %)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 176 [M+H]+
단계 (3): N-(1-((1-아세틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (2)에서 수득한 1-(6-아미노-1H-인다졸-1-일)에탄온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(21 mg, 13.7 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 509 [M+H]+
실시예 105: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(332 mg, 35 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 479 [M+H]+
실시예 106: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 6-아미노-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(46 mg, 6 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.90 (t, 3H), 2.49 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (m, 3H)
MS (ESI+, m/z): 495 [M+H]+
실시예 107: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 97의 단계 (1)에서 사용된 6-니트로-1H-인다졸 대신 6-니트로-2H인다졸을 사용하여 메틸-6-니트로-2H-인다졸(Rf=0.3)을 수득한 후, 상기 실시예 97의 단계 (2), (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(8 mg, 2.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 481 [M+H]+
실시예 108: 메틸 4-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)벤조에이트의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 메틸-4-아미노벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(95 mg, 13 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.97 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 485 [M+H]+
실시예 109: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-메틸-5-니트로-1H-인다졸의 제조
NaH(1.47 g, 36.8 mmol)를 0℃에서 THF(40 mL)에 가한 다음, THF(30 mL)에 5-니트로인다졸(5.0 g, 30.6 mmol)을 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 같은 온도에서 반응 용액에 요오드화메탄(2.1 mL, 33.7 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후 물과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하여 켄칭(quenching)한 후, 에틸아세테이트에 묽혀 증류수로 닦아주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축된 화합물(1-메틸첨가 (Rf=0.3), 2-메틸첨가 (Rf=0.1)을 실리카겔크로마토그래피법 (에틸아세테이트:헥산=1:1(v/v))으로 정제하여 표제화합물(Rf=0.3, 2.29 g, 42 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.15 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 178 [M+H]+
단계 (2): 1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 아민의 제조
철(3.62 g, 64.7 mmol), 진한 염산(0.1 mL)을 에탄올/물(20 mL/20 mL)에 첨가하고 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합액에 상기 단계 (1)에서 수득한 1-메틸-5-니트로-1H-인다졸(2.29 g, 12.9 mmol)을 첨가하고 3시간 이상 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)로 세척해 주었다. 얻어진 여액을 감압 증류한 후, 클로로포름/2-프로판올=4/1(v/v)에 녹였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 닦아주었다. 합쳐진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(1.35 g, 71 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 148 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (2)에서 수득한 1-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(15 mg, 6.3 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 481 [M+H]+
실시예 110: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 2-메틸-5-니트로-2H-인다졸의 제조
실시예 109의 단계 (1)과 동일한 공정으로 실시하여 표제 화합물(Rf=0.1, 1.51 g, 28 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.29 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 178 [M+H]+
단계 (2): 2- 메틸 -2H- 인다졸 -5- 아민의 제조
실시예 109의 단계 (2)와 동일한 공정으로 실시하여 표제 화합물(0.6 g, 48 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 148 [M+H]+
단계 (3): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (2)에서 수득한 2-메틸-2H-인다졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(24.2 mg, 10 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 481 [M+H]+
실시예 111: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 15의 단계 (1)에서 사용된 아닐린 대신 5-아미노-2-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 15의 단계 (1) 및 실시예 1의 단계 (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(5 mg, 3 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 442 [M+H]+
실시예 112: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
단계 (1): 1-메틸-1H-인돌-6-일아민의 제조
실시예 97의 단계 (1)에서 6-니트로-1H-인다졸 대신에 1H-인돌-6-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 97의 단계 (1)과 동일한 공정을 실시하여 표제화합물(151 mg, 33 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.58 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 146 [M+H]+
단계 (2): 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인돌-6-일)
아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 상기 단계 (1)에서 수득한 1-메틸-1H-인돌-6-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(65 mg, 31 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.21 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 480 [M+H]+
실시예 113: 터트-부틸 6-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트의 제조
단계 (1): (1H-인다졸-6-일)-(6-메틸-5-니트로-이소퀴놀린-1-일)-아민의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 1H-인다졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1)과 동일한 공정을 실시하여 표제화합물(639 mg, 68 %)을 수득하였다
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.52 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 319 [M+H]+
단계 (2): 6-(6-메틸-5-니트로-이소퀴놀린-1-일아미노)- 인다졸-1-카르복실산 터트-부틸 에스터의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 (1H-인다졸-6-일)-(6-메틸-5-니트로-이소퀴놀린-1-일)-아민(300 mg, 0.942 mmol), 트리에틸아민(0.131 mL, 0.942 mmol), DMAP (58 mg, 0.471 mmol)을 CH2Cl2(10 mL)에 녹인 후 디-터트-부틸 디카보네이트(0.216 mL, 0.942 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 닦아주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하고 감압 하에 농축하여 표제화합물(395 mg, 99 %)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 419 [M+H]+
단계 (3): 터트-부틸 6-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 (2)에서 사용된 N-(4-클로로페닐)-6-메틸-5-니트로이소퀴놀린-1-아민 대신 상기 단계 (2)에서 수득한 6-(6-메틸-5-니트로-이소퀴놀린-1-일아미노)-인다졸-1-카르복실산 터트-부틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (2), (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(130 mg, 30 %)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 566 [M+H]+
실시예 114: N-(1-((1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 염산염의 제조
실시예 113에서 수득한 터트-부틸 6-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50 mg, 0.088 mmol)를 에틸아세테이트(5 mL)에 녹인 후 4 M HCl(다이옥산 용액, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 표제화합물(40 mg, 90%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 467 [M+H]+
실시예 115: 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 5-클로로-2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(380 mg, 6 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 2.41 (m, 3H)
MS (ESI+, m/z): 479 [M+H]+
실시예 116: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(10 mg, 6.3 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 479 [M+H]+
실시예 117: 4-아미노-N-(1-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(20 mg, 16 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 543 [M+H]+
실시예 118: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(143 mg, 16 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 515 [M+H]+
실시예 119: 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 4-(2-프로핀-1-일옥시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(22 mg, 9.3 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.55 (t, 1H), 2.40 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 481 [M+H]+
실시예 120: 4-아미노-N-(1-((2-메톡시-4-모폴리노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 2-메톡시-4-모폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(29 mg, 6.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.67 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.78 (m, 7H), 3.12 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 542 [M+H]+
실시예 121: 4-아미노-N-(1-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 6-아미노벤조티아졸을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제 화합물(37 mg, 15.7 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.57 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 484 [M+H]+
실시예 122: N-(1-((1H-인다졸-5-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 염산염의 제조
실시예 113의 단계 (1)에서 사용된 1H-인다졸-6-아민 대신에 1H-인다졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고는, 상시 실시예 113의 단계 (1), (2), (3) 및 실시예 114와 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(5 mg, 5 %)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 466 [M+H]+
실시예 123: 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(95 mg, 6 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.51 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z): 515 [M+H]+
실시예 124: 4-아미노-N-(1-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(25 mg, 8 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.89 (m, 2H)
MS (ESI+, m/z): 436 [M+H]+
실시예 125: 4-아미노-N-(6-메틸-1-(피페리딘-1-일)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 (1)에서 사용된 4-클로로아닐린 대신 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 (1), (2) 및 (3)과 동일한 공정을 순차적으로 실시하여 표제화합물(8 mg, 2 %)을 수득하였다.
1H-NMR Spectrum (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.64 (m, 2H).
MS (ESI+, m/z): 419 [M+H]+
상기 실시예 1 내지 125에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다
Figure 112012108127792-pat00005
Figure 112012108127792-pat00006

Figure 112012108127792-pat00007

Figure 112012108127792-pat00008

Figure 112012108127792-pat00009

Figure 112012108127792-pat00010
Figure 112012108127792-pat00011
Figure 112012108127792-pat00012
Figure 112012108127792-pat00013
Figure 112012108127792-pat00014
Figure 112012108127792-pat00015
Figure 112012108127792-pat00016
Figure 112012108127792-pat00017
Figure 112012108127792-pat00018
Figure 112012108127792-pat00019
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대하여 다음과 같이 생물검정 시험을 실시하였다.
시험예 1: RAF 키나제 활성도 평가
상기 합성된 실시예에 대한 3가지 아형의 RAF 효소인 RAF1 Y340D Y341D (C-RAF), B-RAF 정상타입, 그리고 B-RAFV600E에 대한 활성 억제 약효 평가는 인비트로젠(Invitrogen, 미국)사의 키나아제 프로파일링 서비스(kinase profiling service)를 통해 진행되었으며, 시험법은 해당 업체의 규정된 양식을 따랐다. 원하는 농도에서의 효소 활성 억제 정도를 % 억제(inhibition)로 평가하여 결과를 제공받았으며, 얻어낸 % 억제 결과 값을 이용하여, 농도 의존적 약효 커브를 형성시킨 후 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 이용해 얻었다. 대표적인 화합물의 C-RAF에 대한 측정값을 하기 표 2에 나타내었으며, 대조 물질로는 로슈사의 베무라페닙 (PLX-4032)을 사용하였다. 저해 활성의 IC50 값을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 B-RAF
(IC50, nM)		 B-RAFV600E
(IC50, nM)		 C-RAF
(IC50, nM)
대조물질 344 160 128
1 121 22 23
16 15 32 5
38 66 9 5
50 128 26 32
59 42 7 6
83 12 5 7
105 179 31 15
116 56 7 5
시험예 2: FMS , DDR1 및 DDR2 키나아제 활성도 평가
또한 상기한 바와 같이, 인비트로젠(Invitrogen, 미국)사의 키나아제 스크리닝 & 프로파일링 서비스(Screening and Profiling Service)를 이용하여 제조된 화합물의 FMS, DDR1 및 DDR2 키나아제에 대한 저해 활성을 측정하였고, 대조 물질로는 로슈사의 베무라페닙(PLX-4032)을 사용하였다. 저해 활성에 대한 IC50 값을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 FMS
(IC50, nM)		 DDR1
(IC50, nM)		 DDR2
(IC50, nM)
대조물질 >1,000 >1,000 >1,000
1 1 2 5
38 57 40 93
83 4 5 10
105 50 71 181
116 10 23 44
시험예 3: N-RAS 돌연변이 세포인 HepG2(간암) 세포주의 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비정상 세포의 증식억제활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
N-RAS 돌연변이 세포인 간암 세포주 HepG2 (ATCC #HB-8065™, ATCC #은 American type culture collection; Rockville, MD) 세포주는 미국 세포주 은행에서 구입하였다. HepG2 세포주는 10% FBS(Gibco) 및 1% 페니실린/스트랩토마이신(Gibco)을 포함하는 MEM 배지를 이용하여, 37℃, 5% CO2,95%대기 상태의 배양기 안에서 배양되었다. 성장배지에서 키운 세포주들을 각각 5,000 cells/well (HepG2)의 밀도로 96 웰 플레이트에 옮긴 후 18시간 이상 배양하고, 여기에 10 μM 내지 0.1 nM의 농도로 시험물질을 처리하고 72시간 배양시켰다.
세포 생존율은 10% TCA(트리클로로아세트산)로 세포를 고정한 다음 SRB(술포로다민(sulforhodamine) B) 용액으로 염색하여 540 nm에서 흡광도를 측정하고, 이로부터 약물이 암세포 성장을 50% 감소시키는 농도인 GI50값을 산출하였다. 암세포 성장율은 다음 수학식 1 또는 2에 의해 산출되었다.
[수학식 1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100(Ti>=Tz일 경우)
[수학식 2]
[(Ti-Tz)/Tz]×100(Ti<Tz일 경우)
상기 수학식 1 및 2에서, Tz는 0% 세포 성장군에서의 흡광도로서 시험약물 처리 직전 세포 상태에서의 흡광도를 의미하고, C는 100% 세포성장군에서의 흡광도로서 배지만을 첨가하여 배양된 세포군에서의 흡광도를, Ti는 시험약물을 처리한 세포군에서의 흡광도를 의미한다.
GI50값은 상기 수학식 1의 값이 50일 때의 시험약물 처리농도이며, 이는 암세포 성장을 50% 저해하는 농도를 의미한다. 매 측정 시 대조물질과 비교하여 각 세포주의 비교 및 균등 실험을 시행하였다. 대조물질은 로슈사의 베무라페닙 (PLX-4032)를 이용하였다. 저해 활성에 대한 IC50 값을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 HepG2
(IC50, nM)
대조물질 >1,000
1 27
16 24
38 41
50 44
59 47
83 30
105 90
116 38
시험예 4: N-RAS 돌연변이 세포인 SK-Mel-2(흑색종) 세포주의 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비정상 세포의 증식억제활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
N-RAS 돌연변이 세포인 흑색종 세포주 SK-Mel-2(ATCC #HTB-68™, ATCC # 은 American type culture collection; Rockville, MD) 세포주는 미국 세포주 은행에서 구입하였다. SK-Mel-2 세포주는 10% FBS(Gibco) 및 1% 페니실린/스트랩토마이신(Gibco)을 포함하는 MEM 배지를 이용하여, 37℃, 5% CO2, 95% 대기 상태의 배양기 안에서 배양되었다. 성장배지에서 키운 세포주들을 각각 5,000 cells/well (SK-Mel-2)의 밀도로 96 웰 플레이트에 옮긴 후 18시간 이상 배양하고, 여기에 10 μM 내지 0.1 nM의 농도로 시험물질을 처리하고 72시간 배양시켰다.
세포 생존율은 10% TCA(트리클로로아세트산)로 세포를 고정한 다음 SRB(술포로다민(sulforhodamine) B) 용액으로 염색하여 540 nm에서 흡광도를 측정하고, 이로부터 약물이 암세포 성장을 50% 감소시키는 농도인 GI50값을 산출하였다. 암세포 성장율은 다음 수학식 1 또는 2에 의해 산출되었다.
[수학식 1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100(Ti>=Tz일 경우)
[수학식 2]
[(Ti-Tz)/Tz]×100(Ti<Tz일 경우)
상기 수학식 1 및 2에서, Tz는 0% 세포 성장군에서의 흡광도로서 시험약물 처리 직전 세포 상태에서의 흡광도를 의미하고, C는 100% 세포성장군에서의 흡광도로서 배지만을 첨가하여 배양된 세포군에서의 흡광도를, Ti는 시험약물을 처리한 세포군에서의 흡광도를 의미한다.
GI50값은 상기 수학식 1의 값이 50일 때의 시험약물 처리농도이며, 이는 암세포 성장을 50% 저해하는 농도를 의미한다. 매 측정 시 대조물질과 비교하여 각 세포주의 비교 및 균등 실험을 시행하였다. 대조물질은 로슈사의 베무라페닙(PLX-4032)을 이용하였다. 저해 활성에 대한 IC50 값을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 SK-Mel-2
(IC50, nM)
대조물질 >1,000
1 56
16 52
38 97
50 163
59 236
83 60
105 210
116 76
상기 시험예의 결과들로부터 본 발명의 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체는 RAF 키나아제 단백질과 FMS, DDR1 및 DDR2 키나아제 등의 여러 키나아제를 저해하여, RAS 돌연변이나 단백질의 과발현 및 단백질 키나아제의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료등에 단독 혹은 병용 요법으로 사용이 가능하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112014092855468-pat00020

    상기 식에서
    A는 수소, C1-6 알킬렌, C3-6 사이클로알킬렌, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌, C6-10 아릴렌 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이며, 이때 상기 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 수소로 치환 또는 환원될 수 있고;
    W는 O, S, S(O), S(O)2 , NH, -NHNH- 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬렌이고;
    X 및 Y는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Z는 수소, C1-3 알킬 또는 NR3R4이며, 상기 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -(CH2)q-B-이고, 이때 상기 B는 NR5R6, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -NR7R8, -NHSO2R9, -SO2R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -NHC(O)OR13, -S(O)R14, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴옥시이며, 이때 상기 R2는 -(CH2)p-로 A와 연결되거나, 또는 하나 이상의 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알키닐 또는 C1-4 알킬카보닐로 치환될 수 있고,
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, -NH 2, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이고;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    p는 0 내지 3의 정수이고;
    상기 A가 수소인 경우 m은 0이고, A가 수소가 아닌 경우 m은 1 내지 5의 정수이며;
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A가 C6-10 아릴렌 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌인 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    W가 NH인 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    Z가 NR3R4인 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    X가 CH이고, Y가 N인 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물 1 내지 125로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티에노[3,2-d]-피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    2) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    3) N-(1-((4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    4) 4-(시클로프로필아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    5) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    6) 4-(시클로프로필아미노)-N-(6-메틸-1-((3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    7) 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    8) 4-(시클로프로필아미노)-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    9) N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-(메틸아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    10) 4-아미노-N-(1-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    11) 4-아미노-N-(1-((4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    12) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    13) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    14) 4-아미노-N-(1-((2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    15) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    16) 4-아미노-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    17) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    18) 4-아미노-N-(1-((4-이소프로필페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    19) 4-아미노-N-(1-((5-(t-부틸)이소옥사졸-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    20) 4-아미노-N-(1-((4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    21) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(티아졸-2-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    22) 4-아미노-N-(1-((4-시아노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    23) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(퀴놀린-5-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    24) 4-아미노-N-(1-((4-에톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    25) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-페녹시페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    26) 4-아미노-N-(1-((4-히드록시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    27) 4-아미노-N-(1-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    28) 4-아미노-N-(1-((4-(디메틸아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    29) 4-아미노-N-(1-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    30) 4-아미노-N-(1-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    31) 4-아미노-N-(1-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    32) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    33) 4-아미노-N-(6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    34) 4-아미노-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    35) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    36) 4-아미노-N-(4-((4-클로로페닐)아미노)-7-메틸퀴나졸린-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    37) 4-(시클로프로필아미노)-N-(1-((4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    38) 4-아미노-N-(1-((3-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    39) 4-아미노-N-(1-((3-브로모페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    40) 4-아미노-N-(1-((2,4-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    41) 4-아미노-N-(1-((3,4-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    42) 4-아미노-N-(1-((3,5-디클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    43) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3,4,5-트리클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    44) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    45) 4-아미노-N-(1-벤질아미노-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    46) 4-아미노-N-(6-메틸-1-페녹시이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    47) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-모폴리노페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    48) N-(1-((4-(1H-피롤-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    49) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(피리미딘-4-일아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    50) 4-아미노-N-(1-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    51) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    52) 4-아미노-N-(1-((4-클로로페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    53) 4-아미노-N-(5-((4-클로로페닐)아미노)나프탈렌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    54) 4-아미노-N-(1-((4-에티닐페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    55) 4-아미노-N-(1-(이소프로필아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    56) 4-아미노-N-(1-(인돌린-6-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    57) 4-아미노-N-(1-((4-(플루오로메톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    58) N-(1-(4-클로로페닐아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    59) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    60) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    61) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디에틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    62) 4-아미노-N-(1-((1,4-디에틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    63) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    64) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(모폴리노메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    65) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    66) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-((디이소프로필아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    67) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    68) 터트-부틸 4-(5-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-2-클로로벤질)피페라진-1-카복실레이트;
    69) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(피페라진-1-일메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    70) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    71) 4-아미노-N-(1-((3-(디메틸카바모일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    72) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸카바모일)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    73) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    74) 4-아미노-N-(1-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    75) 4-아미노-N-(1-((4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    76) 4-아미노-N-(1-((4-클로로벤질)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    77) 4-아미노-N-(1-(2-(4-클로로페닐)히드라지닐)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    78) 4-아미노-N-(1-((3-((디메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    79) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-옥소-4H-크로멘-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    80) N-(1-((3-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    81) 4-아미노-N-(1-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    82) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    83) N-(1-((4-아세틸페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    84) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    85) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    86) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(메톡시메틸)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    87) 4-아미노-N-(1-((4-메톡시-3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    88) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    89) 4-아미노-N-(1-((6-클로로피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    90) 4-아미노-N-(1-((2-클로로피리딘-4-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    91) 4-아미노-N-(6-메틸(4-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    92) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(메틸설폰아미도메틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    93) 4-아미노-N-(1-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    94) 4-아미노-N-(1-((3-브로모-4-클로로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    95) 4-아미노-N-(1-((4-(디메틸카바모일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    96) N-(1-((3-아세트아미도페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    97) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    98) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(메틸설피닐)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    99) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    100) 4-아미노-N-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    101) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    102) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-프로피오닐페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    103) 4-아미노-N-(1-((4-헥사노일페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    104) N-(1-((1-아세틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    105) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    106) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    107) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    108) 메틸 4-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)벤조에이트;
    109) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    110) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((2-메틸-2H-인다졸-5-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    111) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    112) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    113) 터트-부틸 6-((5-(4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미도)-6-메틸이소퀴놀린-1-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    114) N-(1-((1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 염산염;
    115) 4-아미노-N-(1-((5-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    116) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    117) 4-아미노-N-(1-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    118) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    119) 4-아미노-N-(6-메틸-1-((4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    120) 4-아미노-N-(1-((2-메톡시-4-모폴리노페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    121) 4-아미노-N-(1-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    122) N-(1-((1H-인다졸-5-일)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)-4-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    123) 4-아미노-N-(1-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드;
    124) 4-아미노-N-(1-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)-6-메틸이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드; 및
    125) 4-아미노-N-(6-메틸-1-(피페리딘-1-일)이소퀴놀린-5-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종 또는 섬유선종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 7 항에 따른 약학적 조성물을 포함하는, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종 또는 섬유선종의 예방 또는 치료용 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 제제가 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 제제가 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로 에멀젼 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
  15. 삭제
KR20120154061A 2011-12-30 2012-12-27 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체 KR101490761B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110146818 2011-12-30
KR1020110146818 2011-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130079256A KR20130079256A (ko) 2013-07-10
KR101490761B1 true KR101490761B1 (ko) 2015-02-09

Family

ID=48697978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20120154061A KR101490761B1 (ko) 2011-12-30 2012-12-27 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체

Country Status (33)

Country Link
US (2) US9156852B2 (ko)
EP (2) EP3617213A1 (ko)
JP (1) JP5797345B2 (ko)
KR (1) KR101490761B1 (ko)
CN (1) CN104039798B (ko)
AR (1) AR089489A1 (ko)
AU (1) AU2012363558C1 (ko)
BR (2) BR112014015720B1 (ko)
CA (1) CA2859668C (ko)
CL (1) CL2014001729A1 (ko)
CO (1) CO7010840A2 (ko)
DK (1) DK2797927T3 (ko)
ES (1) ES2751608T3 (ko)
HK (1) HK1200833A1 (ko)
HR (1) HRP20191840T8 (ko)
HU (1) HUE045957T2 (ko)
IL (2) IL233441B (ko)
IN (1) IN2014DN06101A (ko)
LT (1) LT2797927T (ko)
MX (2) MX363659B (ko)
MY (1) MY170988A (ko)
PE (1) PE20141404A1 (ko)
PH (1) PH12014501504A1 (ko)
PL (1) PL2797927T3 (ko)
PT (1) PT2797927T (ko)
RS (1) RS59420B1 (ko)
RU (2) RU2625799C2 (ko)
SG (2) SG10201701999QA (ko)
SI (1) SI2797927T1 (ko)
TW (1) TWI462927B (ko)
UA (1) UA109614C2 (ko)
WO (1) WO2013100632A1 (ko)
ZA (1) ZA201405583B (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011146336A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2016058881A2 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of halo-substituted benzenes
HUE053067T2 (hu) 2015-07-16 2021-06-28 Array Biopharma Inc Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
KR20180070695A (ko) 2015-10-29 2018-06-26 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk1 및 mnk2의 이소인돌린, 아자이소인돌린, 디히드로인데논 및 디히드로아자인데논 억제제
US20170121339A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Effector Therapeutics, Inc. Pyrrolo-, pyrazolo-, imidazo-pyrimidine and pyridine compounds that inhibit mnk1 and mnk2
WO2017087808A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of mnk useful for treating various cancers
WO2017114275A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 成都先导药物开发有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
CN108884096B (zh) 2016-02-08 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮
WO2017180581A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN106153920B (zh) * 2016-07-25 2018-04-27 四川大学华西医院 一种肺癌筛查试剂盒
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
ES2862374T3 (es) * 2016-12-28 2021-10-07 Minoryx Therapeutics S L Compuestos de isoquinolina, métodos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de beta galactosidasa
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
TWI762579B (zh) 2017-02-14 2022-05-01 美商伊凡克特治療公司 六氫吡啶經取代之ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
HRP20231191T1 (hr) 2017-07-28 2024-02-02 Yuhan Corporation Postupak za proizvodnju n-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamida putem reakcije odgovarajućeg amina s 3-halo-propionilkloridom
TWI827550B (zh) 2017-09-08 2024-01-01 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US11649246B2 (en) * 2017-11-30 2023-05-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Salts of 4-amino-N-(l-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-D]pyrimidine-7-carboxamide, and crystalline forms thereof
WO2019107987A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASE
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
WO2020086713A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Effector Therapeutics, Inc. Crystalline forms of mnk inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN110183464B (zh) * 2019-05-31 2021-08-31 淮阴工学院 一种抗癌化合物艾斯替尼及其合成方法和应用
WO2021242547A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Belvarafenib for use in cancer treatment
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
US20230312556A1 (en) 2020-10-27 2023-10-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Arylamide compound, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method therefor and use thereof
KR20230156731A (ko) 2021-03-09 2023-11-14 제넨테크, 인크. 뇌암 치료에 이용하기 위한 벨바라페닙
CN117561062A (zh) 2021-04-06 2024-02-13 基因泰克公司 使用贝伐拉非尼和考比替尼或使用贝伐拉非尼、考比替尼和阿特珠单抗的组合疗法
EP4319728A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
WO2023278981A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Genentech, Inc. Synthesis of a bis-mesylate salt of 4-amino-n-(1 -((3-chloro-2- fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2- d]pyrimidine-7-carboxamide and intermediates thereto
CN114213430B (zh) * 2021-12-28 2022-12-02 深圳湾实验室 4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体
CN114524826A (zh) * 2022-02-18 2022-05-24 郑州猫眼农业科技有限公司 7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺
WO2023166345A2 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Novartis Ag Precision therapy for the treatment of cancer
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010101302A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors
KR20110044053A (ko) * 2009-10-22 2011-04-28 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 화합물
KR20110055202A (ko) * 2009-11-19 2011-05-25 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 화합물
KR20110089108A (ko) * 2010-01-29 2011-08-04 한미홀딩스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402518D0 (en) * 2004-02-05 2004-03-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
RU2525115C2 (ru) * 2004-06-24 2014-08-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
MY146795A (en) 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
CN101563336A (zh) * 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
EP2004656B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thienopyrimidines having mnk1 /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
US20100183600A1 (en) * 2008-12-05 2010-07-22 Arqule, Inc. RAF Inhibitors and Their Uses
DE102009035754A1 (de) 2009-07-24 2011-01-27 Hartmetall-Werkzeugfabrik Paul Horn Gmbh Schneideinsatz für ein Schneidwerkzeug zur spanenden Bearbeitung, insbesondere zum Hochvorschubfräsen
JP2013503188A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
CA2802641C (en) * 2010-07-13 2019-03-12 Nidhi Arora Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010101302A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors
KR20110044053A (ko) * 2009-10-22 2011-04-28 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 화합물
KR20110055202A (ko) * 2009-11-19 2011-05-25 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 화합물
KR20110089108A (ko) * 2010-01-29 2011-08-04 한미홀딩스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130079256A (ko) 2013-07-10
ES2751608T3 (es) 2020-04-01
USRE47451E1 (en) 2019-06-25
CN104039798B (zh) 2016-08-24
BR112014015720A2 (pt) 2017-06-13
JP5797345B2 (ja) 2015-10-21
JP2015503553A (ja) 2015-02-02
AU2012363558C1 (en) 2019-08-29
RS59420B1 (sr) 2019-11-29
PT2797927T (pt) 2019-10-30
CN104039798A (zh) 2014-09-10
EP2797927B1 (en) 2019-09-25
BR112014015720A8 (pt) 2017-07-04
BR112014015720B1 (pt) 2020-03-17
EP2797927A4 (en) 2015-07-08
IN2014DN06101A (ko) 2015-08-14
RU2625799C2 (ru) 2017-07-19
AU2012363558A1 (en) 2014-08-21
MX363659B (es) 2019-03-28
IL266285B (en) 2021-12-01
UA109614C2 (uk) 2015-09-10
PE20141404A1 (es) 2014-10-28
NZ628013A (en) 2016-07-29
TWI462927B (zh) 2014-12-01
EP2797927A1 (en) 2014-11-05
PH12014501504B1 (en) 2014-10-08
HUE045957T2 (hu) 2020-01-28
RU2017124993A (ru) 2019-01-30
CA2859668A1 (en) 2013-07-04
PH12014501504A1 (en) 2014-10-08
MX2014007230A (es) 2015-05-15
US20140371219A1 (en) 2014-12-18
IL266285A (en) 2019-06-30
HRP20191840T1 (hr) 2019-12-27
IL233441A0 (en) 2014-08-31
SI2797927T1 (sl) 2019-12-31
AU2012363558B2 (en) 2015-11-19
PL2797927T3 (pl) 2019-12-31
LT2797927T (lt) 2019-10-25
SG11201402765TA (en) 2014-06-27
IL233441B (en) 2019-05-30
BR122019019582B1 (pt) 2021-07-13
CA2859668C (en) 2019-01-15
AR089489A1 (es) 2014-08-27
CO7010840A2 (es) 2014-07-31
HRP20191840T8 (hr) 2020-02-07
TW201331209A (zh) 2013-08-01
RU2705577C2 (ru) 2019-11-08
RU2014131390A (ru) 2016-02-20
ZA201405583B (en) 2015-10-28
DK2797927T3 (da) 2019-10-28
US9156852B2 (en) 2015-10-13
SG10201701999QA (en) 2017-04-27
WO2013100632A1 (en) 2013-07-04
MY170988A (en) 2019-09-23
HK1200833A1 (en) 2015-08-14
MX2019003468A (es) 2019-06-06
CL2014001729A1 (es) 2014-09-26
EP3617213A1 (en) 2020-03-04
RU2017124993A3 (ko) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101490761B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
JP5676650B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
KR101116756B1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
KR101936851B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2016045591A1 (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
US9388165B2 (en) Isoquinoline-5-carboxamide derivative having inhibitory activity for protein kinase
TW202317544A (zh) 吡啶酮mk2抑制劑及其用途
CN112839937B (zh) 异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法及其用途
MX2014009524A (es) Derivados de triazolopiridina como un inhibidor de quinasa tirosina.
TWI803541B (zh) 對於蛋白激酶具抑制活性之噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物
NZ628013B2 (en) THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180104

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190123

Year of fee payment: 5