CN104039798B - 具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

提供了具有蛋白激酶抑制活性的式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，以及用于预防和治疗异常细胞生长疾病的包含所述衍生物或其可药用盐的药物组合物。

Description

具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3，2-d]-嘧啶衍生物及其可药用盐，以及用于预防和治疗蛋白激酶的由异常细胞生长所引起的疾病的包含所述衍生物及其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶为一种酶，其在信号转导的介导中通过磷酸化酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基中的羟基来发挥关键作用，并因此深入参与细胞生长、分化、增殖等的调节。
如公知的，细胞内信号途径“开启状态”与“关闭状态”之间的平衡是维持细胞稳态必不可少的。当正常细胞内信号途径(例如细胞内信号多数为持续“开启状态”)因特定蛋白激酶过表达或突变而被阻断时，可导致多种疾病(如癌症、炎性疾病、代谢疾病和脑疾病)的发作。据估计，人基因组含有518种蛋白激酶，约占人所有基因的1.7％[Manning等，Science，298，(2002)，1912]；且蛋白激酶可划分为为酪氨酸蛋白激酶(90种或更多种类型)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可划分为受体酪氨酸激酶，包括58种不同激酶并可进一步分为20种亚型，以及胞质/非受体酪氨酸激酶，包括32个不同激酶并可进一步分为10种亚型。受体酪氨酸激酶的表面上具有可结合生长因子的激酶结构域，以及发生酪氨酸残基磷酸化的活性位点。生长因子结合至受体的胞外结构域可使受体酪氨酸激酶形成聚合物，这可导致胞质结构域之特定酪氨酸残基的自磷酸化。这可触发通过磷酸化胞内蛋白质而最终将胞外信号传递至细胞核的级联事件，因此造成多种基因的转录和合成，其可参与细胞生长、分化、增殖等。
在多种胞质激酶之中，RAF为参与通过受体蛋白激酶起始之线性Ras-RAF-MEK-ERK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激酶之一，其由生长因子活化[Solit，D.B.等，Nature，439，(2006)，358]。目前已知其有三种同种型(isoform)，即A-RAF、B-RAF和C-RAF(RAF-1)[Jansen HW等，EMBO J，2，(1983)，1969；Marais R.等，Cancer Surv，27，(1996)，101]。由于在大约30％的人类癌组织中已经观察到MAPK途径中的异常活化，且B-RAF和C-RAF的基因突变显示异常活化已于癌组织中确认，因此一般接受RAF在癌组织的MAPK途径中发挥非常重要的作用。
因此，已有一些方法建议使用对于RAF激酶异常活性具有抑制作用的化合物来治疗癌症。因此，目前有许多RAF和经修饰的RAF激酶抑制剂正在开发或在正在进行的临床研究中测试。这些RAF激酶抑制剂的实例包括：其用于治疗肝癌的索拉非尼(sorafenib)(Bayer)，最近获准用于治疗黑素瘤的威罗非尼(vemurafenib)(PLX-4032，RG7204，Roche)；且目前已进入临床试验的实例包括：拜耳(Bayer)的瑞格非尼(regorafenib)与RDEA119、诺华(Novartis)的RAF265、Advan Chem的E3810、DecipheraPharma.的DCC2036、Chugai Pharma.的CKI-27、罗氏(Roche)的RO-5126766等。
然而，尽管这些药物一开始表现良好，但当它们施用一段时间时其功效受质疑，因为药物初始施用约7个月后已经观察到一些患者出现抗药性。
据推测，该退化可能由于B-RAF抑制剂的抗药性，其是由异常活化RAF变化而使MAPK途径、活化不同RAF同种型中之互补信号系统、或活化Ras的不同途径而造成的MAPK以外之多种受体激酶的活化所引起，Ras为信号转导级联中使用的关键蛋白质，其由K-Ras、N-Ras和H-Ras亚型组成。
RAF激酶未参与的信号途径之一为C-FMS(细胞的猫科McDonough肉瘤(cellularfeline McDonough sarcoma))，也称为集落刺激因子-1受体(colony-stimulatingfactor-1receptor，CSF-1R)，其为源自猫科肉瘤病毒Susan McDonough病毒株的基因家族成员。FMS为由C-FMS原癌基因所编码之巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的受体，其与Kit、Flt-3和PDGFR一起属于第III类RTK。已有FMS酪氨酸激酶参与癌症转移的报道。
另一个实例为称为盘状结构域受体(discoidin domain receptor，DDR)的受体蛋白酪氨酸激酶，其为具有与盘状凝集素(lectin discoidin)相关之胞外结构域的受体酪氨酸激酶亚家族。在动物(如人)的情况中，有两种类型的DDR蛋白，DDR1型与DDR2型，其具有相似的氨基酸序列，并由各自的不同基因编码。已有DDR蛋白可参与癌生长和转移过程的报道。此外，在一些肿瘤细胞中已经观察到DDR的上调表达，且有DDR的上调表达提高MMP-1和MMP-2(已知其参与癌生长)之表达的报道。因此，预期抑制这些激酶可针对多种类型癌症产生疗效。因此，不只是针对RAF，还针对FMS、DDR1和DDR2激酶均具有抑制活性的化合物，相比传统RAF激酶抑制剂，可更有可用于治疗多种癌症(包括抗性癌症)。
发明内容
本发明要解决的问题
因此，本发明的目的在于提供化合物和包含所述化合物的药物组合物，其用于通过不但抑制RAF(其为细胞生长、分化与增殖的关键调节因子)还抑制FMS、DDR1和DDR2激酶来预防或治疗顽固性癌症(如抗性癌症)。
解决问题的手段
依据本发明的一个方面，提供了对于RAF、FMS、DDR1和DDR2激酶具有抑制活性之式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐：
其中，
A为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被氢还原或取代；
W为O、S、S(O)、S(O)2、NH、-NHNH-或3至6元杂环烷基；
X和Y各自独立地为CH或N；
Z为氢、C1-3烷基或NR3R4，其中所述R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基或-(CH2)q-B-，B代表NR5R6、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基；
R1为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基为未被取代或被一个或更多个卤素原子取代；
R2为氢、卤素、-CF3、-NO2、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR7R8、-NHSO2R9、-SO2R10、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-NHC(O)OR13、-S(O)R14、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5至10元杂芳基或5至10元杂芳氧基，其中所述R2通过-(CH2)p-与A相连接，或被C1-4烷基、C2-4烷基、C1-4烷基羰基或者一个或更多个卤素原子取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或者被一个或更多个卤素原子取代；
q为范围0至3的整数；
p为范围0至3的整数；
m为范围0至5的整数；
n为范围0至2的整数；并且
当A为氢时，m为0。
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含选自式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物及其可药用盐、立体异构体、水合物和溶剂合物的化合物作为活性成分，用于预防或治疗由于蛋白激酶异常活化所引起的疾病。
发明效果
根据本发明的药物组合物可有效预防或治疗蛋白激酶异常活化所引起的异常细胞生长疾病，所述药物组合物包含选自式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物及其可药用盐、立体异构体、水合物和溶剂合物的化合物。
具体实施方式
本文中使用的术语“卤素”，除非另有说明，指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语“烷基”，除非另有说明，指直链、环状或支链的烃残基。
本文中使用的术语“环烷基”，除非另有说明，指环状烷基，例如环丙基。
本文中使用的术语“芳基”，除非另有说明，指单环或双环芳香基团，例如苯基和萘基。
本文中使用的术语“杂环烷基”，除非另有说明，指环状烷基，例如单环或双环烷基，其含有一个或更多个杂原子，优选地为一至四个选自于O、N和S的杂原子。单杂环烷基的实例包括哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基及其类似基团，但不限于此。
本文中使用的术语“杂芳基”，除非另有说明，指芳香基团，例如单环或双环基团，其含有一至四个选自于O、N和S的杂原子，且一个或更多个环碳被C＝O取代。单环杂芳基的实例包括噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及其类似基团，但不限于此。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、furinyl、呋喃并吡啶基、氧代色烯(oxochromene)、二氧代异吲哚啉及其类似基团，但不限于此。
本发明的化合物还可形成可药用盐。这样的盐可以是可药用的含有阴离子的无毒酸加成盐，但不限于此。例如，所述盐可包括由以下形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等；以及磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等。其中，优选由硫酸、甲磺酸或氢卤酸等所形成的酸加成盐。
此外，本发明的化合物可具有不对称碳中心，并因此可以以R或S异构体、外消旋化合物、非对映体混合物、或单独非对映体的形式呈现，这样的整体异构体和混合物都包括在本发明的范围中。
此外，式(I)化合物的水合物和溶剂合物都涵盖在本发明的范围中。
本发明一个优选的实施方案如式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物所示，
其中：
A为芳基或杂芳基；
W为NH；
Z为NR3R4；
X为CH；并且
Y为N。
本发明优选的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物进一步示例如下。除了衍生物，还可使用其可药用盐、异构体、水合物或溶剂合物。
1)4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
2)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
3)N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
4)4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
6)4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
7)4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
8)4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
9)N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
10)4-氨基-N-(1-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
11)4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
12)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
13)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
14)4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
15)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
16)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
17)4-氨基-N-(6-甲基-1-(对甲苯基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
18)4-氨基-N-(1-((4-异丙基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
19)4-氨基-N-(1-((5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
20)4-氨基-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
21)4-氨基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
22)4-氨基-N-(1-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
23)4-氨基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
24)4-氨基-N-(1-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
25)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
26)4-氨基-N-(1-((4-羟基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
27)4-氨基-N-(1-((4-异丙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
28)4-氨基-N-(1-((4-(二甲基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
29)4-氨基-N-(1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
30)4-氨基-N-(1-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
31)4-氨基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
32)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
33)4-氨基-N-(6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
34)4-氨基-N-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
35)4-氨基-N-(6-甲基-1-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
36)4-氨基-N-(4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
37)4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
38)4-氨基-N-(1-((3-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
39)4-氨基-N-(1-((3-溴苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
40)4-氨基-N-(1-((2，4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
41)4-氨基-N-(1-((3，4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
42)4-氨基-N-(1-((3，5-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
43)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3，4，5-三氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
44)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
45)4-氨基-N-(1-苄基氨基-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
46)4-氨基-N-(6-甲基-1-苯氧基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
47)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-吗啉代苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
48)N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
49)4-氨基-N-(6-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
50)4-氨基-N-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
51)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
52)4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
53)4-氨基-N-(5-((4-氯苯基)氨基)萘-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
54)4-氨基-N-(1-((4-乙炔基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
55)4-氨基-N-(1-(异丙基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
56)4-氨基-N-(1-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
57)4-氨基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
58)N-(1-(4-氯苯基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
59)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
60)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
61)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
62)4-氨基-N-(1-((1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
63)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
64)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
65)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
66)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
67)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
68)4-(5-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
69)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
70)4-氨基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
71)4-氨基-N-(1-((3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
72)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
73)4-氨基-N-(1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
74)4-氨基-N-(1-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
75)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
76)4-氨基-N-(1-((4-氯苄基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
77)4-氨基-N-(1-(2-(4-氯苯基)肼基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
78)4-氨基-N-(1-((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
79)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-氧代-4H-色烯-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
80)N-(1-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
81)4-氨基-N-(1-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
82)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
83)N-(1-((4-乙酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
84)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
85)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
86)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
87)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
88)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
89)4-氨基-N-(1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
90)4-氨基-N-(1-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
91)4-氨基-N-(6-甲基(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
92)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
93)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
94)4-氨基-N-(1-((3-溴-4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
95)4-氨基-N-(1-((4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
96)N-(1-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
97)4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
98)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
99)4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
100)4-氨基-N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
101)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
102)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-丙酰基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
103)4-氨基-N-(1-((4-己酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
104)N-(1-((1-乙酰基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
105)4-氨基-N-(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106)4-氨基-N-(6-甲基-1-((5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
107)4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108)4-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸甲酯；
109)4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
110)4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
111)4-氨基-N-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
112)4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
113)6-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯；
114)N-(1-((1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐；
115)4-氨基-N-(1-((5-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
116)4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
117)4-氨基-N-(1-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
118)4-氨基-N-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
119)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
120)4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
121)4-氨基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
122)N-(1-((1H-吲唑-5-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
123)4-氨基-N-(1-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
124)4-氨基-N-(1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；以及
125)4-氨基-N-(6-甲基-1-(哌啶-1-基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺。
本发明的衍生物可通过分别使用以下所示反应方案1和反应方案2所得的中间产物或可市购的中间产物经由反应方案3来获得。此外，所得的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物的质量分析可使用MicroMass ZQTM(Waters)进行。
包含噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其盐、异构体、水合物或溶剂合物作为活性成分的药物组合物可用于预防或治疗由蛋白激酶异常活化所引起的异常细胞生长疾病。
蛋白激酶的实例包括ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms(CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk或ZAP-70。根据本发明的药物组合物对于上述激酶具有良好的抑制活性。
本发明的药物组合物有效对抗的由蛋白激酶异常活化所引起之异常细胞生长疾病的实例包括：胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病(sclerosing adenosis)、子宫癌、子宫颈癌、头颈部癌(head and neck cancer)、食管癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌(bloodcancer)、淋巴瘤、纤维腺瘤、炎症、糖尿病、肥胖、银屑病、类风湿性关节炎、血管瘤、急性或慢性肾疾病、冠状动脉再狭窄(coronary restenosis)、自身免疫疾病、哮喘、神经变性疾病(neurodegenerative disease)、急性感染或血管发生引起的眼病。
本发明的药物组合物可包含可药用的载体、赋形剂或添加剂。所述药物组合物可包含选自以下的药物：细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂(antihormonal agent)、抗雄激素(antiandrogen)、细胞分化/增殖/存活抑制剂、凋亡抑制剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。在本发明的药物组合物开发为制剂的情况下，则其可与所述药物组合使用或开发成组合制剂。
本发明的药物组合物可包含常规的可药用载体、赋形剂或添加剂。药物组合物可依据常规方法配制，且可以以经口制剂(例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂或微乳剂等)或胃肠外制剂(例如肌内、静脉内或皮下施用)的形式制备。
对于经口制剂，添加剂或载体例如纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、凝胶、滑石、表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂等。对于注射制剂，可使用的添加剂或载体例如水、盐水、葡萄糖溶液、葡萄糖溶液类似物、醇、二醇、醚类(例如，聚乙二醇400)、油类、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂、乳化剂等。
在下文中，说明了用于制备本发明化合物的示例性方法。
以下缩写用于下列制备实施例、制备方法和实施例中：
DECP：氯磷酸二乙酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
HATU：[2-(1H-9-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐/酯]
HOBT：N-羟基苯并三唑
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜EA：乙酸乙酯
CH2Cl2：二氯甲烷EtOAc：乙酸乙酯
Na2SO4：无水硫酸钠NaOH：氢氧化钠
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠THF：四氢呋喃
Cs2CO3：碳酸铯
AIBN：偶氮二异丁腈
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
根据本发明的式(I)化合物可通过分别使用如反应方案1和2所示制备实施例1和2所得的中间产物经由反应方案3来制备。
反应方案1
其中Z与式(I)中所定义的相同。
上述反应过程在以下逐步反应中示例。
<步骤1-1>
将无水乙酸(12至13当量)与甲酸(12至15L/mol，基于标准当量单位)混合。将甲基-3-氨基噻吩-4-羧酸酯(1.0当量，标准当量单位)添加至所得反应溶液中，并于室温下搅拌约2至4小时。反应溶液于减压下移除。分别添加甲酸铵(8/0至9/0当量)和甲酰胺(150mL，3.76mol)，且混合物搅拌约20至40分钟。将经合成的材料添加至所得反应混合物中，并于140至160℃温度范围内搅拌约7至9小时。将所述反应混合物冷却至室温，并继续搅拌约11至13小时。过滤所得的固体，并用水洗涤以获得期望的化合物。
<步骤1-2>
将<步骤1-1>所得化合物(1.0当量，标准当量单位)溶解于乙酸中(9.0至11.0当量)。将溴(3.0至4.0当量)先稀释于乙酸中(9.0至11.0当量)，再将所得溶液缓慢添加至制备的溶液中。将反应溶液置于密封反应器中，并于110至130℃温度范围内搅拌17至19小时。将所述反应混合物冷却至室温，并于减压下移除乙酸。将冰水倒入混合物中，并过滤所得的固体化合物，接着进行干燥。获得期望的化合物，而不需进一步纯化。
<步骤1-3>
将二甲基甲酰胺(2.0至3.0当量)与二氯甲烷(3.0至4.0L/mol，基于标准当量单位)添加至反应器中。将草酰氯(3.0至4.0L/mol，基于标准当量单位)先稀释于二氯甲烷中(3.0至4.0L/mol，基于标准当量单位)，再将所得溶液添加至制备的溶液中，历时约20至40分钟。将<步骤1-2>所得化合物(1.0当量，标准当量单位35g，0.15mol)添加其中、加热并回流2.5至4.0小时。降温并缓慢添加水。分离所得有机层，并使用二氯甲烷萃取水层。所得有机层经无水硫酸钠干燥。经干燥的有机层于减压下过滤与蒸馏，并于氮气环境下干燥，以获得期望的化合物。
<步骤1-4>
将<步骤1-3>所得化合物(1.0当量，标准当量单位)与2.0M氨(15至25mL/g，基于标准当量单位)溶解于2-丙醇溶剂中，密封于容器中并搅拌。外部温度升至95至100℃范围，接着搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，并于减压下蒸馏溶剂。将蒸馏水(40至55mL/g，基于标准当量单位)添加至浓缩物中，接着搅拌20至40分钟。过滤所得的固体，并以蒸馏水(15至25mL/g，基于标准当量单位)洗涤两次。化合物于45至55℃在烘箱内干燥，以获得期望的化合物。
<步骤1-5>
将<步骤1-4>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)、四(三苯基膦)钯(0.05至0.08当量)与碘化亚铜(copper iodide，1.0至1.2当量)溶解于1.4-二烷(1.5至2.5L/mol，基于标准当量单位)溶剂并搅拌。将三丁基(乙烯基)锡(1.1至1.5当量)缓慢添加至所得反应溶液中，并回流6小时或以上，优选地为约6至8小时。将所述反应溶液冷却至室温，并将氟化钾水溶液(3.0至4.0L/mol，基于标准当量单位)与乙酸乙酯(3.0至4.0L/mol，基于标准当量单位)添加至其中，接着剧烈搅拌2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时。于减压下通过硅藻土垫(Celite pad)过滤反应溶液，并用乙酸乙酯(0.5至0.8L/mol，基于标准当量单位)洗涤。分离滤液的有机层，并以无水硫酸钠干燥。经干燥的有机层于减压下过滤与蒸馏，并添加乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)混合溶液(0.8至1.2L/mol，基于标准当量单位)，接着搅拌1小时。所得反应溶液于减压下过滤，并以乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)混合溶液(0.4至0.6L/mol，基于标准当量单位)洗涤。用暖风在烘箱内(45至55℃)干燥所得的固体2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时，以获得期望的化合物。
<步骤1-6>
将<步骤1-5>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)置于氯仿(0.8至1.2L/mol，基于标准当量单位)与甲醇(0.8至1.2L/mol，基于标准当量单位)混合溶液中搅拌。将所得的反应溶液冷却至-65至-78℃，同时引入氮气接着提供臭氧气2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时。移去臭氧产生器并使反应溶液升至室温同时引入氮气，将二甲基硫(0.2至0.4L/mol，基于标准当量单位)添加于其中，接着于室温下搅拌2.5小时或更久，优选地为约2.5至3.5小时。将所述反应溶液于减压下浓缩，并将乙酸乙酯(0.3至0.5L/mol，基于标准当量单位)添加至浓缩液中，接着搅拌1.0至1.5小时。于减压下过滤所得的溶液，并用乙酸乙酯(0.04至0.06L/mol，基于标准当量单位)洗涤经过滤的固体。用暖风在烘箱内(45至55℃)干燥经过滤的固体2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时，以获得期望的化合物。
<步骤1-7>
将磷酸氢二钠(48.2g，0.402mol)溶解于蒸馏水中(180mL)，并将反应溶液冷却至5℃或以下，优选地为约5至-3℃。将<步骤1-6>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)溶解于丙酮(0.8至1.2L/mol，基于标准当量单位)与二甲基亚砜(0.8至1.2L/mol)的混合溶液中，接着于5℃或以下，优选地为温度范围约5.0至3.0℃，将所得溶液缓慢添加至制备的反应溶液中。先将亚氯酸钠(1.0至1.3当量)溶解于蒸馏水(0.8至1.2L/mol，基于标准当量单位)中，接着于5℃或以下，优选地为温度范围约5.0至1.0℃，将所得溶液缓慢添加至制备的反应溶液中。将所述反应溶液升至室温，接着搅拌2.5小时或更久，优选地为约2.5至3.5小时。将蒸馏水(8.0至12L/mol，基于标准当量单位)添加至其中，接着进一步搅拌4.5小时或以上，优选地为约4.5至5.5小时。于减压下过滤反应溶液，并用乙醚(0.3至0.5L/mol)洗涤所得的固体。将乙醇(0.8至1.2L/mol，基于标准当量单位)添加至经过滤的固体，并于减压下蒸馏溶液，用暖风在烘箱内(45至55℃)干燥2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时，以获得期望的化合物。
反应方案2
反应方案2说明当式(I)化合物的X＝CH且Y＝N时的反应过程，其中R1与式(I)中所定义的相同。
上述反应过程在下列逐步反应中示例。
<步骤2-1>
将被R3取代的醛(1.0当量，标准当量单位)在氯仿溶剂中(1.6至2.0L/mol，基于标准当量单位)搅拌，并将氨基乙醛二甲缩醛(aminoacetaldehyde dimethyl acetal，1.0至1.2当量)缓慢添加至其中，接着于80至95℃下搅拌直到约一半反应溶液蒸发为止。将反应溶液冷却至室温，将所得黄色反应溶液溶解于氯仿中(0.8至1.0L/mol，基于标准当量单位)，接着将反应溶液冷却至5℃或以下，优选地为约5至0℃。将氯甲酸乙酯(1.0至1.2当量)与亚磷酸三乙酯(1.2至1.4当量)缓慢添加至所述反应溶液持续0.5至1.0小时。将所得反应溶液于室温下搅拌20至28小时。接着，将反应溶液冷却至5℃或以下，优选地为约5至0℃，并随即缓慢添加四氯化钛(3.8至4.2当量)至其中，达0.5至1.0小时，且回流10小时或以上，优选地为约10至14小时。将反应溶液冷却至室温，接着搅拌10小时或以上，优选地为10至14小时。将冰水倒入反应混合物中，以分离有机层与水层，且用二氯甲烷洗涤水层。将所述水层倒入饱和酒石酸钾钠溶液中，并通过添加氨溶液将pH调整为8.0至9.5，并用CH2Cl2萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，以获得期望的化合物。
<步骤2-2>
将硫酸(300至400L/mol，基于标准当量单位)添加至<步骤2-1>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)中，并搅拌。将反应溶液冷却至5℃或以下，优选地为约5至0℃，接着缓慢添加硝酸钾(2.0至2.2当量)。将所述反应溶液于5至0℃温度下搅拌3小时或以上，优选地为约3至4小时。将反应混合物倒入冰水中，并添加5N NaOH溶液将pH调整为11至12，接着于室温下搅拌11小时或以上，优选地为约11至13小时。于减压下过滤产生的固体，接着用水洗涤。用暖风在烘箱内(35至45℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，优选地为约3至4小时，以获得期望的化合物。
<步骤2-3>
将<步骤2-2>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)溶解于CH2Cl2(2.8至3.3L/mol，基于标准当量单位)中，并将反应溶液冷却至5℃或以下，优选地为约5至0℃。接着，缓慢添加mCPBA(1.5至1.7当量)至反应溶液中持续0.5至1小时，接着于5至0℃温度下搅拌10小时或以上，优选地为约10至11小时。通过添加1N NaOH溶液将反应混合物的pH调整为10至11，接着用CH2Cl2萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，以获得期望的化合物。
<步骤2-4>
将<步骤2-3>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)溶解于1，2-二氯乙烷中(8至9L/mol，基于标准当量单位)，并于室温下将POCl3(4.5至5.5当量)添加至反应溶液。随后，所述反应溶液经回流6小时或以上，优选地为约6至7小时。将所述反应溶液冷却至室温，并于减压下通过蒸馏溶剂浓缩。将经浓缩的固体溶解于二氯甲烷中。将冰水添加至其中，并用二氯甲烷萃取混合溶液。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。将乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)混合溶液添加至经浓缩的固体，接着于室温下搅拌2小时或以上，优选地为约2至2.5小时。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)混合溶液洗涤。用暖风在烘箱内(35至45℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，优选地为约3至4小时，以获得期望的化合物。
反应方案3
反应方案3举例说明了当式(I)化合物的W为NH时的反应过程，其中A、R1、R2、n和m与式(I)中所定义的相同。
上述反应过程在下列逐步反应中示例。
<步骤3-1>
将<步骤2-4>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)溶解于2-丙醇中(2.0至4.0L/mol，基于标准当量单位)，并于室温下将含环A的胺类(0.6至0.9当量)添加至反应溶液。反应溶液经密封，并于85至95℃温度下搅拌9小时或以上，优选地为约9至11小时。将反应混合物冷却至室温，且于减压下过滤产生的固体，接着用乙酸乙酯洗涤。用暖风在烘箱内(45至55℃)干燥经过滤的固体2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时，以获得期望的化合物。
<步骤3-2>
将铁(3.0至5.0当量)与浓盐酸(0.04至0.06mL/mmol)添加至乙醇/水＝1/1(v/v)(3.0至5.0L/mol，基于标准当量单位)的混合溶液，并且回流0.5至1.5小时。将<步骤3-1>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)添加至反应混合物，并回流1.5小时或以上，优选地为约1.5至2.5小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)的混合溶液洗涤。于减压下蒸馏所得的滤液，并溶解于氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)的混合溶液中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，以获得期望的化合物。
<步骤3-3>
将<步骤1-7>所得的化合物(1.0当量，标准当量单位)溶解于二甲基甲酰胺(1.0至3.0L/mol，基于标准当量单位)中，并于4至-4℃温度下将DECP(1.8至2.2当量)与DIPEA(3.6至4.4当量)添加至反应溶液。将反应溶液搅拌5至15分钟。将<步骤3-2>所得的化合物(0.45至0.55当量)添加至反应混合物，且将所述混合物搅拌11小时或以上，优选地为约11至13小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将乙酸乙酯添加至浓缩的固体，接着搅拌1.5小时或以上，优选地为约1.5至2.5小时。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。用暖风在烘箱内(35至45℃)干燥经过滤的固体2.5小时或以上，优选地为约2.5至3.5小时，以获得期望的化合物。
本发明衍生物的合成可通过采用一般反应方案(如前所示的反应方案1、2和3)进行，且通过使用MicroMass ZQTM(Waters)进行质量分析。
本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分以预防或治疗由蛋白激酶过度活性(overactivity)(异常活化)所引起的异常细胞生长疾病。
式(I)化合物或其可药用盐的剂量可依据多种相关因素而确定，包括待治疗对象的状况、年龄、体重和性别、施用途径以及疾病严重程度。例如，式(I)化合物的施用可以0.01至200mg/kg(体重)，优选地为10至100mg/kg(体重)的范围，每日一次或两次经口或胃肠外施用。
此外，本发明提供了化合物文库，所述文库包含选自于式(I)化合物、其可药用盐、立体异构体、水合物和溶剂合物的一种或更多种化合物。
提供下列实施例来说明本发明一些优选的实施方案，且不旨在限制本发明的范围。
实施例
制备实施例1：制备4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
<步骤1>制备3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将乙酸酐(185mL，1.96mol)与甲酸(85mL，2.22mmol)混合并搅拌。将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(50g，0.16mol)添加至反应混合物，接着于室温下搅拌约3小时。于减压下移除反应溶剂。分别将甲酸铵(90g，1.43mol)和甲酰胺(150mL，3.76mol)混合并搅拌约30分钟。将上述合成的材料添加至所得的反应溶液中，接着于150℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温，并搅拌约12小时。过滤所产生的固体，并用水洗涤，以获得标题化合物(39g，81％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ12.48(br，1H)，8.18(d，1H)，8.14(s，1H)，7.40(d，1H)
<步骤2>制备7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(38.0g，0.25mol)溶解于乙酸中(143mL，2.5mol)，并将用乙酸(122mL，2.1mol)稀释的溴(40.4mL，0.78mol)缓慢添加至所制备的溶液中。将反应溶液于120℃下在密封反应器中搅拌18小时。将所述反应溶液冷却至室温，并于减压下通过蒸馏移除乙酸。将反应混合物倒入冰水中以产生固体化合物，并将所得的固体化合物过滤和干燥。获得未经纯化的标题化合物(37.5g，65％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ12.75(brs，1H)，8.36(s，1h)，8.24(s，1H)
<步骤3>制备7-溴-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶
将二甲基甲酰胺(25.8mL，0.33mol)与二氯甲烷(150mL)添加至反应器。于室温下将用二氯甲烷(150mL)稀释的草酰氯(46.4mL，0.53mol)添加至反应器持续约30分钟。将7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(35g，0.15mol)添加至其中，接着加热反应溶液以回流3小时。降低反应溶液的温度，并小心添加水至其中。分离有机层，并施用二氯甲烷萃取水层。经萃取的有机层用无水硫酸钠干燥。于减压下过滤并蒸馏经干燥的有机层，且用氮气干燥，以获得标题化合物(30.5g，85％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.79(s，1H)
<步骤4>制备7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
在密封条件下，将<步骤3>所得的7-溴-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(84.0g)和2.0M氨(672mL)于2-丙醇溶剂中搅拌。外部温度升至95至100℃范围，接着搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温，并于减压下蒸馏溶剂。将蒸馏水(400mL)添加至经浓缩的溶液，接着搅拌30分钟。过滤固体化合物并用蒸馏水(168mL)洗涤两次。于50℃在烘箱内干燥所得的化合物，以获得标题化合物(75g，97％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ7.71(s，2H)，8.33(s，1H)，8.47(s，1H)
<步骤5>制备7 -乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4- 胺
将<步骤4>所得的7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(53.0g，0.23mol)、四(三苯基膦)钯(15.8g，0.014mol)和碘化亚铜(5.3g，0.028mol)于1，4-二烷(530mL)溶剂中搅拌。将三丁基(乙烯基)锡(83.2mL，0.276mL)缓慢添加至所得的混合物中，并回流7小时或以上。将反应溶液冷却至室温。将氟化钙(795mL)与乙酸乙酯(795mL)的水溶液添加至所述反应溶液，并剧烈搅拌3小时或以上。反应溶液于减压下通过硅藻土过滤垫过滤，并用乙酸乙酯(105mL)洗涤。分离滤液的有机层，并用无水硫酸钠干燥。于减压下过滤和蒸馏经干燥的有机层，并将乙酸乙酯(106mL)/己烷(106mL)混合溶液添加至其中，接着搅拌1小时。于减压下过滤所述反应溶液，并用乙酸乙酯(27mL)/己烷(27mL)混合溶液洗涤。用暖风在烘箱内(50℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(34.2g，83.8％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44(s，2H)，6.94(dd，1H)，6.34(dd，1H)，5.37(dd，1H)
<步骤6>制备4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羰基醛
将<步骤5>所得的7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(40.0g，0.226mol)于氯仿(280mL)和甲醇(280mL)的溶剂中搅拌。引入氮气将反应溶液冷却至-78℃，并提供臭氧气达3小时或以上。移去臭氧产生器，使所述反应溶液的温度升至室温，同时引入氮气。将二甲基硫(60mL)添加至反应混合物，接着于室温下搅拌3小时或以上。于减压下浓缩所述反应溶液，并将乙酸乙酯(80mL)添加至浓缩溶液，接着搅拌一小时。于减压下过滤所述反应溶液，且用乙酸乙酯(10mL)洗涤经过滤的固体。用暖风在烘箱内(50℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(36g，89％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ10.25(s，1H)，8.99(s，1H)，8.50(s，1H)，7.82(s，2H)
<步骤7>制备4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
将磷酸二氢钠二水合物(48.2g，0.402mol)溶解于蒸馏水中(180mL)，并将反应溶液冷却至0℃或以下。先将<步骤6>所得的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羰基醛(36.0g，0.201mol)溶解于丙酮(244mL)/二甲基亚砜(176mL)的混合溶液中，接着于3℃或以下将所得溶液缓慢添加至反应溶液。先将亚氯酸钠(30.3g，0.268mol)溶解于蒸馏水(180mL)中，接着于3℃或以下将所得溶液缓慢添加至反应溶液。将蒸馏水(1，280mL)添加至所述反应溶液，接着搅拌5小时或以上。于减压下过滤所述反应溶液，且用乙醚(72mL)洗涤经过滤的固体。将乙醇(180mL)添加至经过滤的固体，且于减压下蒸馏所得的溶液。用暖风在烘箱内(50℃)干燥经浓缩的固体3小时或以上，以获得标题化合物(36g，91.8％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.50(s，1H)，7.94(s，2H)制备实施例2：制备1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉
<步骤1>制备6-甲基异喹啉
将对甲苯甲醛(53mL，0.486mol)于氯仿(900mL)溶剂中搅拌。将氨基乙醛二甲缩醛(59.3mL，0.486mol)缓慢添加至其中，接着于90℃下搅拌，直到约一半反应溶液蒸发为止。将所述反应溶液冷却至室温，并将所得的黄色反应溶液溶解于氯仿中(400mL)，接着冷却溶液至0℃或以下。将氯甲酸乙酯(48mL，0.486mol)与亚磷酸三乙酯(104mL，0.583mol)缓慢添加至反应溶液。所述反应溶液于室温下搅拌24小时。将反应溶液冷却至0℃或以下，并缓慢添加四氯化钛(213.6mL，1.94mol)，并回流12小时或以上。将反应溶液冷却至室温并搅拌12小时或以上。将反应混合物倒入冰水中，以分离有机层与水层，且用二氯甲烷洗涤所述水层。将饱和酒石酸钠溶液添加至水层，并添加氨水将pH调整至9，并用二氯甲烷萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，以获得标题化合物(46.3g，66％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.45(d，1H)，8.02(d，1H)，7.72(d，2H)，7.54(d，1H)，2.49(s，3H)
<步骤2>制备6-甲基-5-硝基异喹啉
将硫酸(400mL)添加至上述<步骤1>所得的6-甲基异喹啉(46.3g，0.323mol)，并搅拌所述混合物。将反应溶液冷却至0℃或以下，接着缓慢添加硝酸钾(65.3g，0.646mol)。将所述反应溶液于0℃下搅拌3小时或以上。将冰水倒入反应混合物中，并添加5N NaOH溶液使pH调整至12，接着于室温下搅拌12小时或以上。于减压下过滤所产生的固体，并用水洗涤经过滤的固体。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(43.3g，71％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.67(d，1H)，8.37(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，2.54(s，3H)
<步骤3>制备6-甲基-5-硝基异喹啉-2-氧化物
将上述<步骤2>所得的6-甲基-5-硝基异喹啉(43.3g，0.230mol)溶解于二氯甲烷(650mL)中，并将反应溶液冷却至0℃或以下。接着，将mCPBA(67.5g，0.390mol)缓慢添加至反应溶液，并于0℃下搅拌10小时或以上。通过添加1N NaOH溶液使反应混合物的pH调整至10，并用二氯甲烷萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩，以获得标题化合物(46.5g，99％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.24(d，1H)，7.80(d，1H)，7.66(d，1H)，7.56(d，1H)，2.55(s，3H)
<步骤4>制备1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉
将上述<步骤3>所得的6-甲基-5-硝基异喹啉(46.5g，0.228mol)溶解于1，2-二氯乙烷(1.8L)中，并于室温下添加POCl3(107mL，1.14mol)。反应溶液经回流7小时或以上。将反应溶液冷却至室温，并于减压下通过蒸馏溶剂浓缩所述反应溶液。将浓缩的固体溶于二氯甲烷中，接着将冰水添加至其中。反应混合物用二氯甲烷进行萃取。所得的有机层以无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。将乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)混合溶液添加至浓缩的固体，接着于室温下搅拌2小时或以上。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯/己烷＝1/1(v/v)混合溶液洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(28g，55％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53(m，2H)，7.92(d，1H)，7.67(d，1H)，2.72(s，3H)
实施例1：制备4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺
将制备实施例2之<步骤4>所得的1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉(5.0g，22.5mmol)溶解于2-丙醇中(70mL)，并于室温下添加4-氯苯胺(2.6，20.4mmol)。将反应溶液置于密封反应器中，并于90℃下搅拌10小时或以上。将反应混合物冷却至室温，并于减压下过滤所得的固体，接着用乙酸乙酯洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(6.1g，95％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53(m，2H)，7.92(d，1H)，7.67(d，1H)，2.72(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：314[M+H]+
<步骤2>制备N 1 -(4-氯苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺
将铁(5.4g，97.2mmol)与浓盐酸(0.1mL)添加至乙醇/水(50mL/50mL)混合溶液，并回流1小时。将上述<步骤1>所得的N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺(6.1g，19.4mmol)添加至经混合的反应溶液，并进一步回流2小时或以上。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)混合溶液洗涤。所得的滤液于减压下蒸馏，并溶解于氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)的混合溶液中。分离有机层，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，以获得标题化合物(4.6g，84％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，7.96(d，2H)，7.88(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，2H)，7.26(d，1H)，5.48(s，2H)，2.25(d，3H)
MS(ESI+，m/z)：284[M+H]+
<步骤3>制备4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2- d]嘧啶-7-甲酰胺
将制备实施例1之<步骤7>所得的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(7.9g，40.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺中，并于0℃下添加DECP(11.7mL，81.1mmol)和DIPEA(17.7mL，97.3mmol)，搅拌10分钟。将上述<步骤2>所得的N1-(4-氯苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺(4.6g，16.2mmol)添加至混合的反应溶液，接着搅拌12小时或以上。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠的饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将乙酸乙酯添加至浓缩的固体，随后搅拌2小时或以上。用暖风在烘箱内干燥所得的固体3小时或以上，以获得标题化合物(2.7g，36％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.33(s，1H)，9.14(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(d，1H)，8.00(m，5H)，7.63(d，1H)，7.38(d，2H)，7.19(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：461[M+H]+
实施例2：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-三氟甲基苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(22mg，26％)。
MS(ESI+，m/z)：495[M+H]+
实施例3：制备N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用实施例1之<步骤2>所得的N1-(4-氯苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺(0.04g，0.14mmol)和4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(参见WO 2011009687，0.18mmol)之外，重复实施例1之<步骤3>的程序，以获得标题化合物(27mg，38％)。
MS(ESI+，m/z)：501[M+H]+
实施例4：制备4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用实施例2中<步骤2>所得的6-甲基-N1-(3-三氟甲基-苯基)-异喹啉-1，5-二胺(0.05g，0.16mmol)代替实施例1中<步骤2>所得的N1-(4-氯苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺之外，重复实施例3的程序，以获得标题化合物(27mg，26％)。
MS(ESI+，m/z)：535[M+H]+
实施例5：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯胺(参见WO 2006135640，1.62mmol)代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(7mg，42％)。
MS(ESI+，m/z)：575[M+H]+
实施例6：制备4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用实施例5所得的6-甲基-N1-(3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基)-异喹啉-1，5-二胺(0.012g，0.03mmol)和4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(参见WO 2011009687，0.04mmol)之外，重复实施例1之<步骤3>的程序，以获得标题化合物(10mg，57％)。
MS(ESI+，m/z)：615[M+H]+
实施例7：制备4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
将1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(25g，122mmol)溶解于二氯乙烷(300mL)中，接着搅拌。将NBS(21.7g，122mmol)和AIBN(2.0g，12.2mmol)添加至其中，接着于80℃下进一步搅拌约12小时。于减压下过滤所得的固体，并用暖风在烘箱内(40℃)干燥3小时或以上，以获得标题化合物(34g，98％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，1H)，8.42(s，1H)，8.06(d，1H)，4.88(s，2H)
MS(ESI+，m/z)：284[M+H]+
<步骤2>制备1-乙基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
将上述<步骤1>所得的1-(溴甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(34g，120mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中，随后搅拌。将1-乙基哌嗪(15.97mL，126mmol)和DIPEA(27.2mL，156mmol)添加至反应溶液，接着于室温下进一步搅拌约3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用碳酸氢钠的饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，以获得标题化合物(21.7g，57％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(d，1H)，8.40(s，1H)，8.09(d，1H)，3.71(s，2H)，2.35(m，10H)，1.00(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：318[M+H]+
<步骤3>制备4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
将上述<步骤2>所得的1-乙基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(21.7g，68.3mmol)溶解于甲醇中，随后搅拌。将Pd/C(1.8g，17.08mmol)添加至反应溶液，接着于室温的氮气条件下搅拌约12小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。滤液于减压下浓缩，以获得标题化合物(19.4g，99％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ7.30(d，1H)，6.85(s，1H)，6.76(d，1H)，5.42(s，2H)，3.37(s，2H)，2.33(m，10H)1.01(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：288[M+H]+
<步骤4>制备4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤3>所得的4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(7mg，30％)。
MS(ESI+，m/z)：621[M+H]+
实施例8：制备4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N1-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-异喹啉-1，5-二胺(0.015g，0.03mmol)和4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(参见WO2011009687，0.04mmol)之外，依次重复实施例1之<步骤3>的程序，以获得标题化合物(10mg，46％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.48(s，1H)，8.94(s，1H)，8.64(m，2H)，8.48(m，2H)，8.31(s，1H)，8.24(d，1H)，8.01(d，1H)，7.63(d，2H)，7.20(d，1H)，3.62(s，2H)，3.06(m，1H)，2.70(m，10H)，2.42(s，3H)，1.13(m，3H)，0.87(br，2H)，0.7(br，2H)
MS(ESI+，m/z)：661[M+H]+
实施例9：制备N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用实施例7所得的N1-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-异喹啉-1，5-二胺(0.020g，0.05mmol)和4-甲基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(参见WO 2011009687，0.05mmol)之外，依次重复实施例1之<步骤3>的程序，以获得标题化合物(4mg，13％)。
MS(ESI+，m/z)：635[M+H]+
实施例10：制备4-氨基-N-(1-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(4-乙基-哌嗪-1-基)苯胺(参见WO 2009141386，0.37mmol)代替实施例1中<步骤1>所得的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(1.2mg，37％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.04(s，1H)，8.96(s，1H)，8.60(s，1H)，8.44(d，1H)，7.97(s，2H)，7.91(d，1H)，7.69(d，2H)，7.57(d，1H)，7.07(d，1H)，6.95(d，2H)，3.07(m，4H)，2.50(m，4H)，2.37(m，5H)，1.03(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：539[M+H]+
实施例11：制备4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(参见WO 2006000420，0.37mmol)代替实施例1中<步骤1>所得的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(4mg，8％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.20(s，1H)，8.96(s，1H)，8.60(s，1H)，8.47(d，1H)，7.98(m，3H)，7.82(d，2H)，7.61(d，1H)，7.24(d，1H)，7.15(d，1H)，3.43(s，2H)，2.43(s，3H)，2.35(m，10H)，0.99(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：553[M+H]+
实施例12：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-(苯基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(112mg，65.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.21(s，1H)，8.96(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，7.98(m，3H)，7.91(d，2H)，7.61(d，1H)，7.36(m，2H)，7.15(d，1H)，7.01(t，1H)，2.48(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：427[M+H]+
实施例13：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(75mg，50％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.62(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，1H)，8.07(d，1H)，7.94(s，2H)，7.67(dd，2H)，7.27(d，1H)，2.48(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：529[M+H]+
实施例14：制备4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(53mg，35％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.94(s，1H)，8.69(s，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.26(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90(s，2H)，7.63(d，1H)，7.45(d，1H)，7.28(d，1H)，7.19(d，1H)，3.96(s，3H)，2.49(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：525[M+H]+
实施例15：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备6-甲基-5-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1-胺
将制备实施例2之<步骤4>所得的1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉(580mg，2.61mmol)溶解于1，4-二烷(15mL)中，并添加4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(352mg，2.17mmol)、Xantphos(126mg，0.214mmol)、Pd2(dba)3(80mg，0.087mmol)和CsCO3(1.4g，4.34mmol)。反应溶液经密封，并于110℃下搅拌4小时或以上。将反应混合物冷却至室温、用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。使用硅胶层析法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3(v/v))浓缩的化合物，以获得标题化合物(321mg，42％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，8.79(d，1H)，8.65(m，2H)，8.26(s，1H)，7.70(d，1H)，7.35(d，1H)，7.07(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：349[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)异喹啉-5- 基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的6-甲基-5-硝基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1-胺代替实施例1中<步骤2>的N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺之外，依次重复实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(19mg，17％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，10.67(s，1H)，9.06(s，1H)，8.64(s，1H)，8.58(m，3H)，8.14(d，1H)，7.96(s，2H)，7.63(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：496[M+H]+
实施例16：制备4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用对茴香胺取代实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(35mg，8％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.08(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，8.44(d，1H)，7.95(s，2H)，7.91(d，1H)，7.74(d，2H)，7.58(d，1H)，7.07(d，1H)，6.93(d，2H)，3.74(s，3H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：457[M+H]+
实施例17：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-(对甲苯基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用对甲苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
MS(ESI+，m/z)：441[M+H]+
实施例18：制备4-氨基-N-(1-((4-异丙基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-异丙基苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(150mg，31％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，8.97(s，1H)，8.59(m，2H)，8.02(m，2H)，7.92(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，2H)，7.22(m，2H)，7.05(d，2H)，3.52(m，1H)，2.40(s，3H)，1.27(m，6H)
MS(ESI+，m/z)：469[M+H]+
实施例19：制备4-氨基-N-(1-((5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备5-(叔丁基)异 唑-3-胺
将4，4-二甲基-3-氧代戊腈(3g，23.97mmol)溶解于蒸馏水中、搅拌并添加NaOH(1.06g，26.4mmol)和NH2OH·HCl(1.83g，26.4mmol)。反应溶液于室温下搅拌约30分钟。通过添加1N NaOH水溶液校准反应混合物以产生范围为8至9的pH，接着于50℃下进一步搅拌10小时或以上。用四氯化碳洗涤反应混合物2至3次，并通过添加浓HCl校准水层以产生范围为4至5的pH。反应混合物于50℃下进一步搅拌约3小时。将所述反应混合物冷却至室温，并通过添加1N NaOH水溶液校准以产生pH 12。于减压下过滤所得的固体，并用蒸馏水洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(2.6g，77％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ5.49(s，1H)，5.40(s，2H)，1.21(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：141[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((5-叔丁基)异 唑-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5- 基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的5-(叔丁基)异唑-3-胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(7mg，7％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，10.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.07(d，1H)，7.95(m，1H)，7.60(d，1H)，7.25(d，1H)，6.85(s，1H)，2.20(s，3H)，1.33(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：474[M+H]+
实施例20：制备4-氨基-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氟苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(25mg，13％)。
MS(ESI+，m/z)：445[M+H]+
实施例21：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用2-氨基噻唑代替实施例15中<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>和实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(29mg，7.4％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，8.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.15(d，1H)，7.97(s，2H)，7.69(m，1H)，7.60(m，1H)，7.29(m，2H)，7.11(m，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：434[M+H]+
实施例22：制备4-氨基-N-(1-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基苯甲腈代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的流程，以获得标题化合物(41mg，25％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.69(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，1H)，8.13(m，3H)，7.96(s，2H)，7.76(d，2H)，7.68(d，1H)，7.32(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：452[M+H]+
实施例23：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用5-氨基喹啉代替实施例15中<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>和实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(15mg，8.6％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.49(s，1H)，8.94(s，1H)，8.89(d，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.28(d，1H)，7.94(m，3H)，7.89(t，1H)，7.79(m，3H)，7.46(d，1H)，7.10(d，1H)，2.45(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：478[M+H]+
实施例24：制备4-氨基-N-(1-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-乙氧基苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(52mg，33％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.08(s，1H)，8.93(s，1H)，8.41(s，1H)，8.44(d，1H)，7.94(m，3H)，7.72(d，2H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，7.07(d，1H)，6.92(d，2H)，3.41(q，2H)，2.40(s，3H)，1.35(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：471[M+H]+
实施例25：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-苯氧基苯基代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(71mg，47％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.24(s，1H)，8.94(s，1H)，8.47(s，1H)，7.97(m，5H)，7.61(d，1H)，7.39(m，3H)，7.14(m，6H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：519[M+H]+
实施例26：制备4-氨基-N-(1-((4-羟基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基酚代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
MS(ESI+，m/z)：443[M+H]+
实施例27：制备4-氨基-N-(1-((4-异丙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-异丙氧基苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(s，1H)，8.47(d，1H)，7.96(s，2H)，7.85(d，1H)，7.69(d，2H)，7.10(d，1H)，6.95(d，2H)，4.60(m，1H)，2.42(s，3H)，1.13(m，6H)
MS(ESI+，m/z)：485[M+H]+
实施例28：制备4-氨基-N-(1-((4-(二甲基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N，N-二甲基-对苯二胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(32mg，15％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，8.96(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，8.42(d，1H)，7.94(s，2H)，7.87(d，1H)，7.61(d，2H)，7.55(d，1H)，7.02(d，1H)，6.76(d，2H)，2.86(s，3H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：470[M+H]+
实施例29：制备4-氨基-N-(1-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用1，4-苯并二烷-6-胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(21mg，13％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51(d，1H)，7.97(m，2H)，7.68(d，1H)，7.62(d，1H)，7.39(s，1H)，7.19(m，2H)，6.73(d，2H)，4.12(m，4H)，2.44(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：485[M+H]+
实施例30：制备4-氨基-N-(1-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3，4-二甲氧基苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(40mg，25％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.41(s，1H)，8.94(s，1H)，8.80(s，1H)，8.51(m，2H)，8.13(s，2H)，7.87(m，2H)，7.78(m，1H)，7.34(m，1H)，7.05(m，1H)，3.76(d，6H)，2.36(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：487[M+H]+
实施例31：制备4-氨基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氟-4-甲氧基苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
MS(ESI+，m/z)：475[M+H]+
实施例32：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3，4，5-三茴香胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.77(s，1H)，9.45(s，1H)，8.89(s，1H)，8.60(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95(m，3H)，7.57(m，2H)，7.12(m，2H)，3.63(s，6H)，3.39(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：517[M+H]+
实施例33：制备4-氨基-N-(6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备6-甲基异喹啉-5-胺
将制备实施例2之<步骤2>所得的6-甲基-5-硝基异喹啉(1g，5.31mmol)溶解于乙醇中(70mL)，并于室温下添加氯化锡(II)(5.46g，26.5mmol)。反应溶液于100℃下搅拌4小时或以上。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠的饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将乙醚添加至经浓缩的固体，接着搅拌1小时。于减压下过滤所得的固体，以获得标题化合物(320mg，38％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.33(d，1H)，8.01(d，1H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.65(s，2H)，2.22(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：159[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的6-甲基异喹啉-5-胺代替实施例1中<步骤3>的N1-(4-氯苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺之外，重复实施例1之<步骤3>的程序，以获得标题化合物。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，9.35(s，1H)，8.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，1H)，8.07(d，1H)，7.94(s，2H)，7.75(m，2H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：336[M+H]+
实施例34：制备4-氨基-N-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3，4-(亚甲基二氧基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(39mg，24％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.10(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，8.42(d，1H)，7.95(m，3H)，7.59(m，2H)，7.23(d，1H)，7.10(d，1H)，6.89(d，1H)，5.99(s，2H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：471[M+H]+
实施例35：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用5，6，7，8-四氢萘胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，9.44(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(m，3H)，7.94(m，2H)，7.54(m，3H)，7.00(m，2H)，2.41(s，3H)，1.74(s，4H)，1.00(s，4H)
MS(ESI+，m/z)：481[M+H]+
实施例36：制备4-氨基-N-(4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备2-氨基-4-甲基苯甲酰胺
将2-氨基-4-甲基苯甲腈(10g，75.7mmol)溶解于乙醇中，并添加氢氧化钾(21.2g，378mmol)，接着回流8小时。将反应混合物冷却至室温、于减压下浓缩，并溶解于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤所形成的有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥、于减压下浓缩并从乙醇重结晶，以获得标题化合物(4.9g，43％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ7.40(d，1H)，6.52(s，2H)，6.45(s，1H)，6.28(d，1H)，2.14(s，3H)
<步骤2>制备7-甲基喹唑啉-4-(3H)-酮
将甲酸(30mL，787.9mmol)添加至上述<步骤1>所得的2-氨基-4-甲基苯甲酰胺(4.93g，32.8mmol)，接着于100℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，于减压下浓缩并用水洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体6小时或以上，以获得标题化合物(4.79g，91％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，8.00(d，1H)，7.47(s，1H)，7.34(d，1H)，2.45(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：161[M+H]+
<步骤3>制备6-溴-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
将上述<步骤2>所得的7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(4.78g，29.9mmol)和甲醇(1.2mL)溶解于乙酸中(23mL，397.5mmol)中，并于室温下缓慢添加溴(3.1mL，59.8mmol)，历时5分钟，接着于室温下搅拌5小时。于减压下浓缩反应混合物，并添加硫代硫酸钠，接着搅拌片刻。于减压下过滤所得的固体，并用水洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体6小时或以上，以获得标题化合物(4.62g，65％)。
MS(ESI+，m/z)：238[M+H]+
<步骤4>制备6-溴-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
将<步骤3>所得的6-溴-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2g，7.04mmol)添加至硫酸(15mL)，并加热至80℃。将硝酸钾(1.1g，10.56mmol)添加至反应混合物，接着于80℃下搅拌20分钟。将所述反应混合物冷却至室温，并将冰水添加至其中。于减压下过滤所得的固体，用水洗涤并从甲醇重结晶，以获得标题化合物(675mg，28％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.25(s，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：283[M+H]+
<步骤5>制备6-溴-4-氯-7-甲基-8-硝基喹唑啉
将<步骤4>所得的6-溴-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(672mg，2.366mmol)添加至POCl3(10mL)中，接着于130℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，且于减压下蒸馏所述反应混合物，接着添加冰水。用二氯甲烷萃取反应混合物。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，以获得标题化合物(420mg，59％)。
MS(ESI+，m/z)：301[M+H]+
<步骤6>制备6-溴-N-(4-氯苯基)-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺
将<步骤5>所得的6-溴-4-氯-7-甲基-8-硝基喹唑啉(420mg，1.388mmol)溶解于2-丙醇(8mL)中，并将4-氯苯胺(195mg，1.527mmol)添加至其中。密封反应溶液，并于90℃下搅拌10小时或以上。将反应混合物冷却至室温，且于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(89mg，16％)。
MS(ESI+，m/z)：392[M+H]+
<步骤7>制备N 4 -(4-氯苯基)-7-甲基喹唑啉-4，8-二胺
将<步骤6>所得的6-溴-N-(4-氯苯基)-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(88mg，19.4mmol)溶解于乙醇中，并添加10％Pd/C(9mg，0.022mmol)，接着于氢气环境下搅拌8小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)混合溶液洗涤。于减压下浓缩所得的滤液，并使用硅胶层析法纯化，以获得标题化合物(36mg，56％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.96(d，2H)，7.62(d，1H)，7.43(d，2H)，7.28(d，1H)，5.61(s，2H)，2.27(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：285[M+H]+
<步骤8>制备4-氨基-N-(4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3，2- d]嘧啶-7-甲酰胺
将实施例1之<步骤7>所得的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(47mg，0.239mmol)溶解于二甲基甲酰胺中，并于0℃下添加DECP(52μL，0.358mmol)和DIPEA(0.1mL，0.597mmol)，接着搅拌10分钟。将上述<步骤7>所得的N4-(4-氯苯基)-7-甲基喹唑啉-4，8-二胺(34mg，0.119mmol)添加至反应混合物，接着于40℃下搅拌10小时。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。将乙酸乙酯添加至经浓缩的固体，接着搅拌2小时或以上。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(5.7mg，10％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.74(s，1H)，9.91(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(d，1H)，8.42(d，1H)，7.95(d，2H)，7.90(s，2H)，7.62(d，1H)，7.46(d，2H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：462[M+H]+
实施例37：制备4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(参见韩国专利公开号No.10-2011-0089108的制备实施例4)代替实施例16的羧酸之外，依次重复实施例16的程序，以获得标题化合物(32mg，24％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.13(s，1H)，9.07(s，1H)，8.65(s，1H)，8.51(d，1H)，8.44(d，1H)，7.91(d，1H)，7.74(d，2H)，7.58(d，1H)，7.07(d，1H)，6.93(d，2H)，3.08(m，1H)，2.41(s，3H)，0.86(m，2H)，0.71(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：497[M+H]+
实施例38：制备4-氨基-N-(1-((3-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氯苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(223mg，39％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.35(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(d，1H)，8.14(m，1H)，8.03(d，1H)，7.94(s，2H)，7.84(d，1H)，7.62(d，1H)，7.33(t，1H)，7.20(d，1H)，6.99(dd，1H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：460[M+H]+
实施例39：制备4-氨基-N-(1-((3-溴苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-溴苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(65mg，15％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.31(s，1H)，8.92(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(d，1H)，7.99(d，1H)，7.93(m，4H)，7.61(d，1H)，7.48(d，2H)，7.17(d，1H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：504[M+H]+
实施例40：制备4-氨基-N-(1-((2，4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用2，4-二氯苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(45mg，42％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，9.05(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(s，1H)，7.95(m，4H)，7.27(s，1H)，7.14(s，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：495[M+H]+
实施例41：制备4-氨基-N-(1-((3，4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3，4-二氯苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(47mg，43％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(brs，1H)，9.47(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.59(s，1H)，8.46(m，4H)，7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，7.25(s，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：495[M+H]+
实施例42：制备4-氨基-N-(1-((3，5-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3，5-二氯苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(42mg，41％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(brs，1H)，9.51(brs，1H)，8.94(s，1H)，5.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(m，3H)，7.67(s，1H)，7.27(s，1H)，7.14(s，1H)，2.44(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：495[M+H]+
实施例43：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3，4，5-三氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用2，3，4-三氯苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(75mg，6％)。
MS(ESI+，m/z)：529[M+H]+
实施例44：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氯-3-茴香胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(103mg，9％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，9.31(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(d，1H)，8.03(d，1H)，7.95(s，2H)，7.80(s，1H)，7.65(m，2H)，7.33(d，2H)，7.19(d，1H)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：491[M+H]+
实施例45：制备4-氨基-N-(1-苄基氨基-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用苄胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(32mg，32％)。
MS(ESI+，m/z)：441[M+H]+
实施例46：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-苯氧基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用酚、KOH、Cu(粉末)和1，4-二烷代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺和2-丙醇之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(62mg，17％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.94(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(d，1H)，7.94(s，2H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.45(m，3H)，7.26(m，3H)，2.46(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：427[M+H]+
实施例47：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-吗啉代苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-吗啉代苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(193mg，35％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.92(s，1H)，8.57(s，1H)，8.41(d，1H)，7.93(br，2H)，7.88(d，1H)，7.68(d，2H)，7.55(d，1H)，7.04(d，1H)，6.92(d，2H)，3.74(m，4H)，3.05(m，4H)，2.39(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：512[M+H]+
实施例48：制备N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(1H-吡咯-1-基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(110mg，21％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.30(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，1H)，7.97(m，4H)，7.62(d，1H)，7.51(d，2H)，7.30(s，2H)，7.16(d，1H)，6.23(s，2H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：491[M+H]+
实施例49：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基嘧啶代替实施例15中<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(2.3mg，1.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，10.50(s，1H)，8.94(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，8.38(d，1H)，8.21(d，1H)，8.13(d，1H)，7.95(s，2H)，7.64(d，1H)，7.42(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：429[M+H]+
实施例50：制备4-氨基-N-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(二氟甲氧基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(170mg，27％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.28(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，1H)，7.97(m，5H)，7.62(d，1H)，7.16(m，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：493[M+H]+
实施例51：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(三氟甲氧基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(30mg，20％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.39(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.44(d，1H)，8.01(m，5H)，7.64(d，1H)，7.33(d，2H)，7.21(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：511[M+H]+
实施例52：制备4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-氯-5-硝基异喹啉
除了使用5-硝基异喹啉代替制备实施例2中<步骤3>的6-甲基-5-硝基异喹啉之外，依次重复制备实施例2之<步骤3和4>的程序，以获得标题化合物(1.35g，40％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(t，2H)，8.56(d，1H)，8.31(d，1H)，8.05(t，1H)
MS(ESI+，m/z)：209[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶- 7-甲酰胺
除了使用1-氯-5-硝基异喹啉代替实施例1中<步骤1>的1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(40mg，24％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ12.42(s，1H)，9.34(s，1H)，9.00(s，1H)，8.76(s，1H)，8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，8.20(d，1H)，8.01(s，2H)，7.97(d，2H)，7.74(m，2H)，7.39(d，2H)
MS(ESI+，m/z)：447[M+H]+
实施例53：制备4-氨基-N-(5-((4-氯苯基)氨基)萘-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备N-(4-氯苯基)-5-硝基萘-1-胺
将1-溴-5-硝基萘(131mg，0.52mmol)溶解于DMA中(5mL)，并于室温下添加4-氯苯胺(60mg，0.47mmol)、Xantphos(27mg，0.047mmol)、Pd2(dba)3(17.2mg，0.019mmol)和CsCO3(306mg，0.94mmol)。密封反应溶液，并于140℃的微波条件下搅拌约3小时。将反应混合物冷却至室温、用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(92mg，66％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ10.10(s，1H)，9.00(d，1H)，8.58(d，1H)，8.13(d，1H)，7.89(m，3H)，7.59(d，2H)，7.47(d，2H)
MS(ESI+，m/z)：299[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶- 7-甲酰胺
除了使用<步骤1>所得的N-(4-氯苯基)-5-硝基萘-1-胺代替实施例1之<步骤2>的N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(10mg，8.2％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s，1H)，9.00(s，1H)，8.77(s，1H)，8.49(d，1H)，8.42(s，1H)，8.17(d，1H)，8.00(m，3H)，7.64(m，2H)，7.52(d，1H)，7.27(d，2H)，7.05(d，2H)
MS(ESI+，m/z)：446[M+H]+
实施例54：制备4-氨基-N-(1-((4-乙炔基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-乙炔基苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(114mg，46％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ12.18(s，1H)，8.97(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，7.91(m，4H)，7.71(d，1H)，7.63(d，2H)，7.42(d，1H)，5.77(s，1H)，5.76(br，1H)，2.29(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：450[M+H]+
实施例55：制备4-氨基-N-(1-(异丙基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用异丙基胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(4mg，1％)。
1H-NMR谱(300MHz，MeOD)：δ8.89(s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(d，1H)，7.77(d，1H)，7.50(d，1H)，7.00(d，1H)，4.34(m，1H)，2.47(s，3H)，1.25(d，6H)
MS(ESI+，m/z)：393[M+H]+
实施例56：制备4-氨基-N-(1-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用6-硝基二氢吲哚代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(12mg，3％)。
MS(ESI+，m/z)：468[M+H]+
实施例57：制备4-氨基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-(氟甲氧基)-4-硝基苯
将4-硝基苄醇(1g，6.53mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并于35℃下加入XeF2(1.1g，6.53mmol)。反应溶液于35至40℃温度范围内搅拌，直到终止产气。将反应溶液冷却至室温，并进一步搅拌约7小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(670mg，61％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，2H)，7.35(d，2H)，6.09(s，1H)，5.91(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：172[M+H]+
<步骤2>制备4-(氟甲氧基)苯胺
除了使用上述<步骤1>所得的1-(氟甲氧基)-4-硝基苯代替实施例1中<步骤2>使用的N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺之外，重复实施例1之<步骤2>的程序，以获得标题化合物(510mg，92％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80(d，2H)，6.55(d，2H)，5.73(s，1H)，5.55(s，1H)，4.84(s，2H)
MS(ESI+，m/z)：142[M+H]+
<步骤3>制备4-氨基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻 吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(氟甲氧基)苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(17mg，11％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.19(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(d，1H)，7.95(m，3H)，7.85(d，1H)，7.60(d，1H)，7.12(m，3H)，5.91(s，1H)，5.73(s，1H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：475[M+H]+
实施例58：制备N-(1-(4-氯苯基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤>制备7-甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(10.2g，59.6mmol)溶解于甲酰胺(25mL)中，接着于200℃下回流24小时。将反应溶液缓慢冷却至室温。过滤所得的固体、用乙醚洗涤并干燥，以获得标题化合物(9g，91％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.81(s，1H)，2.31(s，3H)
<步骤2>制备4-氯-7-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-甲基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(9g，54.2mmol)、DMF(1mL)、POCl3(80mL)混合，并于110℃下回流4小时。将反应溶液冷却至室温，并于减压下浓缩反应混合物。将甲苯添加至所述反应混合物，并进一步于减压下浓缩。用碳酸氢钠中和所得的残留物，用乙酸乙酯进行萃取，干燥并过滤，以获得标题化合物(8.1g，81％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ9.01(s，1H)，7.69(s，1H)，2.53(s，3H)
<步骤3>制备7-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将4-氯-7-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(6.5g，35.2mmol)溶解于甲醇中(200m L)、添加Pd(OH)2(1.3g)和三乙基胺(4.9m L，35.2mmoL)，并于氢气压力条件下搅拌5小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v＝1/1))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(4.5g，85％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ9.24(s，2H)，7.65(s，1H)，2.54(s，3H)
<步骤4>7-乙酰基氧基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg，3.33mmol)溶解于苯中(11mL)、添加NBS(539mg，3.33mmol)和AIBN(27mg，0.17mmol)，并于75℃下回流2小时。将反应混合物缓慢冷却至室温，并添加碘化钾(553mg，3.33mmol)和DMF(5mL)，接着于40℃下搅拌1小时。将乙酸钠(273mg，3.33mmol)添加至其中，接着于40℃下进一步搅拌3小时。此外，将乙酸钠(273mg，3.33mol)添加至其中，并于40℃下搅拌反应混合物12小时。所述反应混合物用乙酸乙酯进行萃取，用水和NaS2O3溶液洗涤，干燥并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(140mg，20％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ9.29(s，1H)，9.27(s，1H)，8.08(s，1H)，5.48(s，2H)，2.12(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：209[M+H]+
<步骤5>制备7-羟基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-乙酰基氧基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(134mg，0.64mmol)溶解于四氢呋喃/水中(2mL/2mL)、添加1N氢氧化钠(0.97mL，0.97mmol)水溶液，接着于室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯进行萃取，干燥并过滤，以获得标题化合物(86mg，77％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ9.25(s，1H)，9.17(s，1H)，7.92(s，1H)，5.04(s，2H)
<步骤6>制备噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羰基醛
将7-羟基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(250mg，1.56mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加MnO2(1.36g，15.60mmol)，接着搅拌2小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并浓缩，以获得标题化合物(80mg，30％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ10.51(s，1H)，9.37(s，2H)，8.87(s，1H)
<步骤7>制备噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
除了使用噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羰基醛(70mg，0.43mmol)代替4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羰基醛之外，重复实施例1之<步骤7>的程序，以获得标题化合物(37mg，48％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ13.06(brs，1H)，9.62(s，1H)，9.27(s，1H)，9.16(s，1H)
MS(ESI+，m/z)：181[M+H]+
<步骤8>制备N-(1-(4-氯苯基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d)嘧啶-7- 甲酰胺
除了使用噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸代替实施例1中<步骤3>的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸外，重复实施例1的程序，以获得标题化合物(10mg，12％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.01(brs，1H)，9.77(s，1H)，9.41(s，1H)，9.33(brs，1H)，9.29(s，1H)，8.47(d，1H)，7.98(d，1H)，7.95(d，2H)，7.63(d，1H)，7.36(d，2H)，7.23(d，1H)，2.45(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：446[M+H]+
实施例59：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-(2-氯-5-硝基苯基)-N，N-二甲基甲胺
将2-氯-5-硝基苯甲醛(1g，5.39mmol)溶解于THF(10mL)，并添加二甲胺(2M THF溶液，2.7mL，5.39mmol)。将反应溶液冷却至0℃，并缓慢将NaBH(OAc)3(1.6g，7.55mmol)添加至其中，接着于室温下搅拌12小时或以上。将水添加至反应混合物，并用乙酸乙酯进行萃取。所分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩，以获得标题化合物(940mg，81％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.55(d，1H)，3.70(s，2H)，2.37(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：215[M+H]+
<步骤2>制备4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯胺
将铁(1.36g，21.9mmol)和浓盐酸(0.15mL)添加至乙醇/水(20mL/20mL)，接着回流1小时。将上述<步骤1>所得的1-(2-氯-5-硝基苯基)-N，N-二甲基甲胺(940mg，4.38mmol)添加至经混合的反应溶液中，并回流1小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用乙醇和氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)洗涤。所得的滤液于减压下蒸馏，并溶解于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤所形成的有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1→15∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(442mg，55％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ7.12(d，1H)，6.79(d，1H)，6.54(dd，1H)，3.64(brs，2H)，3.45(s，2H)，2.30(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：185[M+H]+
<步骤3>制备N-(4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺
将上述<步骤2>所得的4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯胺(227mg，1.23mmol)，以及制备实施例2之<步骤4>所得的1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉(300mg，1.35mmol)溶解于1，4-二烷(6mL)中，并添加Xantphos(73mg，0.123mmol)、Pd2(dba)3(75mg，0.0615mmol)和Cs2CO3(801.5mg，2.46mmol)。密封反应溶液，并于130℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯进行萃取。所分离的有机层用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(241.5mg，53％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，1H)，7.99(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(d，1H)，6.99(d，1H)，3.58(s，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：371[M+H]+
<步骤4>制备N1-(4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺
将铁(202mg，3.25mmol)和浓盐酸(0.02mL)添加至乙醇/水(6.5mL/6.5mL)，接着回流1小时。将上述<步骤3>所得的N-(4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺(241.5mg，0.65mmol)添加至经混合的反应溶液，接着回流1小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用乙醇和氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)洗涤。所得的滤液于减压下蒸馏，并溶解于氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(130.9mg，59％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.06(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，3H)，7.11(brs，1H)，7.06(d，1H)，4.14(brs，2H)，3.57(s，2H)，2.35(s，3H)，2.34(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：341[M+H]+
<步骤5>制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异 喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将制备实施例1之<步骤7>所得的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(90mg，0.461mmol)溶解于二甲基甲酰胺中，并添加HATU(350.6mg，0.922mmol)和DIPEA(0.3mL，1.536mmol)，接着搅拌30分钟。将上述<步骤4>所得的N1-(4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-甲基异喹啉-1，5-二胺(130.9mg，0.384mmol)添加至经混合的反应溶液，接着搅拌12小时或以上。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。将乙酸乙酯添加至经浓缩的固体，并搅拌1小时或以上。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤。在真空条件下干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(35.7mg，18％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.33(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，8.00(m，4H)，7.90(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36(d，1H)，7.18(d，1H)，3.48(s，2H)，2.42(s，3H)，2.24(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：519[M+H]+
实施例60：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
除了使用吡咯烷代替实施例59<步骤1>的二甲胺之外，重复实施例59之<步骤1和2>的程序，以获得标题化合物(973.7mg，96％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ7.11(d，1H)，6.84(d，1H)，6.52(dd，1H)，3.67(s，2H)，3.64(brs，2H)，2.62(m，4H)，1.83(m，4H)
MS(ESI+，m/z)：211[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异 喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺代替实施例59之<步骤3>的4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯胺之外，依次重复实施例59之<步骤3、4和5>的程序，以获得标题化合物(147-4mg，29％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.33(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，7.99(m，5H)，7.62(d，1H)，7.35(d，1H)，7.17(d，1H)，3.55(s，2H)，2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，1.74(m，4H)
MS(ESI+，m/z)：545[M+H]+
实施例61：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯胺
除了使用二乙胺代替实施例59中<步骤1>的二甲胺外，依次重复实施例59之<步骤1和2>的程序，以获得标题化合物(839mg，99％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ7.09(d，1H)，6.91(d，1H)，6.51(dd，1H)，3.63(brs，2H)，3.57(s，2H)，2.60(q，4H)，1.08(t，6H)
MS(ESI+，m/z)：213[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异 喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯胺代替实施例59中<步骤3>的4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯胺之外，依次重复实施例59之<步骤3、4和5>的程序，以获得标题化合物(18.3mg，5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.34(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，7.98(m，5H)，7.62(d，1H)，7.34(d，1H)，7.18(d，1H)，3.60(s，2H)，2.58(q，4H)，2.42(s，3H)，1.05(t，6H)
MS(ESI+，m/z)：547[M+H]+
实施例62：制备4-氨基-N-(1-((1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用1，4-二乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(6mg，1％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.60(s，1H)，8.97(s，1H)，8.61(m，2H)，8.41(d，1H)，7.98(s，2H)，7.61(d，1H)，7.26(s，1H)，7.10(d，1H)，6.89(s，1H)，3.41(m，8H)，2.41(s，3H)，1.16(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：539[M+H]+
实施例63：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯胺之制备
除了使用哌啶代替实施例59之<步骤1>的二甲胺之外，依次重复实施例59之<步骤1和2>的程序，以获得标题化合物(630mg，89％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ6.99(d，1H)，6.70(s，1H)，6.45(d，1H)，5.17(s，2H)，3.31(s，2H)，2.34(m，4H)，1.49(m，4H)，1.23(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：225[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹 啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯胺代替实施例59中<步骤3>的4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯胺之外，依次重复实施例59之<步骤3、4和5>的程序，以获得标题化合物(1mg，1％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，8.92(s，1H)，8.56(s，1H)，7.97(m，5H)，7.60(d，1H)，7.35(m，3H)，7.17(d，1H)，3.77(s，2H)，2.40(s，3H)，1.54(m，6H)，1.42(m，4H)
MS(ESI+，m/z)：558[M+H]+
实施例64：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用吗啉代替实施例59之<步骤1>的二甲胺之外，依次重复实施例59之<步骤1、2、3、4和5>的程序，以获得标题化合物(2mg，2.3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.35(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，7.99(m，5H)，7.62(d，1H)，7.37(d，1H)，7.18(d，1H)，3.63(m，4H)，3.55(s，2H)，2.48(s，3H)，2.42(m，4H)
MS(ESI+，m/z)：560[M+H]+
实施例65：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用1-甲基哌嗪代替实施例59之<步骤1>的二甲胺之外，依次重复实施例59之<步骤1、2、3、4和5>的程序，以获得标题化合物(14mg，6.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.34(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，7.98(m，5H)，7.62(d，1H)，7.35(d，1H)，7.18(d，1H)，3.54(s，2H)，2.42(s，3H)，2.31(m，4H)，2.27(m，4H)，2.16(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：573[M+H]+
实施例66：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯胺
除了使用二异丙基胺代替实施例59之<步骤1>的二甲胺之外，依次重复实施例59之<步骤1和2>的程序，以获得标题化合物(196.6mg，41％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ7.07(m，2H)，6.48(dd，1H)，3.62(s，4H)，3.08(quin，2H)，1.03(d，12H)
MS(ESI+，m/z)：241[M+H]+
<步骤2>制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基 异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯胺代替实施例59中<步骤3>的4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯胺之外，依次重复实施例59之<步骤3、4和5>的程序，以获得标题化合物(8.4mg，5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.29(d，1H)，7.18(d，1H)，3.67(s，2H)，3.07(quin，2H)，2.42(s，3H)，1.23(s，3H)，1.04(d，12H)
MS(ESI+，m/z)：575[M+H]+
实施例67：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备N-(3-((6-甲基-5-硝基异喹啉-1-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
将N-(3-氨基苯基)甲烷磺酰胺(382mg，2.05mmol)和制备实施例2之<步骤4>所得的1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉(500mg，2.25mmol)，溶解于异丙醇(10mL)中，并将反应溶液密封，接着于120℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，且于减压下过滤所得的固体，接着用异丙醇和乙醚洗涤。在真空条件下干燥经过滤的固体，以获得标题化合物(752.8mg，99％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.80(brs，1H)，8.75(d，1H)，8.05(d，1H)，7.75(m，2H)，7.58(d，1H)，7.35(t，1H)，6.94(d，1H)，6.89(d，1H)，3.04(s，3H)，2.50(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：373[M+H]+
<步骤2>制备N-(3-((6-甲基-5-硝基异喹啉-1-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
将铁(627.4mg，10.11mmol)和浓盐酸(0.07mL)添加至乙醇/水(15mL/15mL)，并回流1小时。将上述<步骤1>所得的N-(3-((6-甲基-5-硝基异喹啉-1-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺(752.8mg，2.02mmol)添加至经混合的反应溶液，并回流3小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用乙醇和氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)洗涤。所得的过滤物于减压下蒸馏，并溶解于氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)中。以碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(543mg，79％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.65(brs，1H)，8.92(brs，1H)，7.86(d，1H)，7.78(s，1H)，7.64(t，2H)，7.42(d，1H)，7.25(m，2H)，6.79(d，1H)，5.47(brs，2H)，3.02(s，3H)，1.99(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：343[M+H]+
<步骤3>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5- 基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将制备实施例1之<步骤7>所得的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(206mg，1.051mmol)溶解于二甲基甲酰胺中，并添加HATU(799mg，2.102mmol)和DIPEA(0.6mL，3.504mmol)，接着搅拌30分钟。将上述<步骤2>所得的N-(3-((6-甲基-5-硝基异喹啉-1-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺(300mg，0.876mmol)添加至经混合的反应溶液，接着搅拌12小时或以上。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。将乙酸乙酯添加至经浓缩的固体，接着搅拌1小时或以上。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤。在真空条件下干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(103mg，23％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，9.70(brs，1H)，9.29(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，1H)，7.99(m，3H)，7.80(s，1H)，7.64(t，2H)，7.28(t，1H)，7.18(d，1H)，6.84(d，1H)，3.03(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：520[M+H]+
实施例68：制备4-(5-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
<步骤1>制备4-(2-氯-5-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-氯-5-硝基苯甲醛(1.03g，5.39mmol)溶解于二氯甲烷中(20mL)，并添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，5.39mmol)。将反应溶液冷却至0℃，并缓慢添加NaBH(OAc)3(1.6g，7.55mmol)，接着于室温下搅拌3小时。将水添加至反应混合物，并用二氯甲烷进行萃取。经分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(1.9g，99％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.54(d，1H)，3.67(s，2H)，3.50(t，4H)，2.51(t，4H)，1.47(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：356[M+H]+
<步骤2>制备4-(5-氨基-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将铁(1.7g，26.7mmol)和浓盐酸(0.2mL)添加至乙醇/水(45mL/45mL)，并回流1小时。向经混合的反应溶液添加上述<步骤1>所得的4-(2-氯-5-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g，5.34mmol)，并进一步回流1小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用乙醇和氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)洗涤。所得的滤液于减压下蒸馏，并溶解于乙醇和氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(氯仿∶甲醇＝30∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(1.5g，86％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ7.12(d，1H)，6.82(d，1H)，6.54(dd，1H)，3.65(brs，2H)，3.53(s，2H)，3.46(t，4H)，2.47(t，4H)，1.46(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：326[M+H]+
<步骤3>制备4-(2-氯-5-((6-甲基-5-硝基异喹啉-1-基)氨基)苄基)哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
将上述<步骤2>所得的4-(5-氨基-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.53mmol)以及制备实施例2之<步骤4>所得的1-氯-6-甲基-5-硝基异喹啉(375mg，1.683mmol)溶解于1，4-二烷(15mL)中，并添加Xantphos(91.3mg，0.153mmol)、Pd2(dba)3(94mg，0.077mmol)和Cs2CO3(997mg，3.06mmol)。将反应溶液密封，并于130℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯进行萃取。经分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(424mg，54％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.18(d，1H)，8.00(d，1H)，7.67(m，2H)，7.47(d，1H)7.37(d，1H)，7.13(brs，1H)，7.01(d，1H)，3.65(s，2H)，3.46(t，4H)2.55(m，7H)，1.46(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：513[M+H]+
<步骤4>制备4-(5-((5-氨基-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-5-氯苄基)哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
将铁(257mg，4.145mmol)和浓盐酸(0.03mL)添加至乙醇/水(10mL/10mL)，并回流1小时。向经混合的反应溶液添加上述<步骤3>所得的4-(2-氯-5-((6-甲基-5-硝基异喹啉-1-基)氨基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(424.5mg，0.829mmol)，并回流3小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用乙醇和氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)洗涤。所得的滤液于减压下蒸馏，并溶解于氯仿/2-丙醇＝3/1(v/v)中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3→1∶2(v/v))纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(286mg，72％)。
1H-NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ8.06(d，1H)，7.68(m，2H)，7.34(m，3H)，7.07(d，2H)，4.15(brs，2H)，3.64(s，2H)，3.46(t，4H)，2.36(s，3H)，1.46(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：483[M+H]+
<步骤5>制备4-(5-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹 啉-1-基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例1中<步骤7>所得的4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(140mg，0.713mmol)溶解于二甲基甲酰胺中，并添加HATU(543mg，1.426mmol)和DIPEA(0.4mL，2.376mmol)，接着搅拌30分钟。向经混合的反应溶液添加上述<步骤4>中所得的4-(5-((5-氨基-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(286.5mg，0.594mmol)，接着搅拌12小时或以上。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。将乙酸乙酯添加至经浓缩的固体，并搅拌1小时或以上。于减压下过滤所得的固体，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤。在真空条件下干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(84.5mg，22％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，9.34(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，1H)，8.00(m，5H)，7.63(d，1H)，7.37(d，1H)，7.19(d，1H)，3.58(s，2H)，3.33(m，4H)，2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，1.39(s，9H)
MS(ESI+，m/z)：660[M+H]+
实施例69：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐
将实施例68之<步骤5>所得的4-(5-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(84.5mg，0.128mmol)溶解于乙酸乙酯(6mL)中，并添加盐酸溶液(0.65mL，2.56mmol，4N二烷溶液)。反应溶液于室温下搅拌12小时或以上。于减压下过滤所得的固体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，并于减压下干燥，以获得标题化合物(78.3mg，100％)。
MS(ESI+，m/z)：560[M+H]+
实施例70：制备4-氨基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氯-4-甲氧基苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(135mg，23％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.19(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(d，1H)，8.07(d，1H)，7.97(d，3H)，7.78(d，1H)，7.61(d，1H)，7.15(m，2H)，3.83(s，3H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：491[M+H]+
实施例71：制备4-氨基-N-(1-((3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(20mg，5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(br，1H)，9.34(br，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49-8.46(d，1H)，8.02-7.96(m，5H)，7.63-7.61(d，1H)，7.40-7.35(t，1H)，7.18(d，1H)，7.00(d，1H)，2.99(s，6H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：497[M+H]+
实施例72：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氨基-N-甲基苯甲酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(36mg，11％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(br，1H)，9.37(br，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51(d，1H)，8.38(d，1H)，8.28(s，1H)，8.10(d，1H)，8.01(m，2H)，7.62(d，1H)，7.41(m，2H)，7.18(d，1H)，2.80(d，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：483[M+H]+
实施例73：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氯-2-氟苯胺代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(28.5mg，9.3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：611.55(s，1H)，9.13(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36(d，1H)，7.95(s，2H)，7.88(d，1H)，7.66(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.16(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：479[M+H]+
实施例74：制备4-氨基-N-(1-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-溴-2-氟苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(51.8mg，12.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.15(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.35(d，1H)，7.95(s，2H)，7.87(d，1H)，7.62(m，3H)，7.41(d，1H)，7.14(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：523[M+H]+
实施例75：制备4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-甲氧基苄基胺代替实施例15之<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>以及实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(20mg，11％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.45(s，1H)，8.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.20(d，1H)，7.97(m，3H)，7.80(d，1H)，7.46(d，1H)，7.27(d，2H)，6.85(m，3H)，4.66(d，2H)，3.68(s，3H)，2.34(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：471[M+H]+
实施例76：制备4-氨基-N-(1-((4-氯苄基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氯苄基胺代替实施例15之<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>与实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(20mg，11％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.47(s，1H)，8.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(m，1H)，7.93(s，2H)，7.78(d，1H)，7.48(d，1H)，7.33(m，4H)，6.87(d，1H)，4.71(d，2H)，2.35(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：475[M+H]+
实施例77：制备4-氨基-N-(1-(2-(4-氯苯基)肼基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用(4-氯苯基)肼代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(53mg，25％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(br，1H)，9.34(br，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(d，1H)，8.01(m，5H)，7.64(d，1H)，7.38(d，2H)，7.19(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：475[M+H]+
实施例78：制备4-氨基-N-(1-((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-((二甲基氨基)甲基)苯胺代替实施例15之<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>和实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(34mg，12％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.19(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，7.98(m，3H)，7.89(d，1H)，7.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.28(t，1H)，7.14(d，1H)，6.91(d，1H)，3.38(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，6H)
MS(ESI+，m/z)：484[M+H]+
实施例79：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-氧代-4H-色烯-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用6-氨基-4H-色烯-4-酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(10mg，2％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(brs，1H)，9.56(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.61(m，2H)，8.49(d，1H)，8.35(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.05(d，1H)，7.96(brs，2H)，7.67(m，2H)，7.23(d，1H)，6.34(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：494[M+H]+
实施例80：制备N-(1-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氨基苯乙酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(25mg，16％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.44(s，1H)，9.03(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(d，1H)，8.44(s，1H)，8.29(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(s，2H)，7.70(m，2H)，7.51(d，1H)，7.21(d，1H)，2.60(s，3H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：469[M+H]+
实施例81：制备4-氨基-N-(1-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(90mg，19.4％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，8.93(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(d，1H)，7.96(s，2H)，7.70(m，2H)，7.61(d，2H)，7.13(d，1H)，7.04(d，2H)，4.12(m，2H)，3.68(m，2H)，3.35(s，3H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：501[M+H]+
实施例82：制备4-氨基-N-(6-甲基-1((3-三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-(三氟甲氧基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(71mg，15％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，9.55(s，1H)，8.96(s，1H)，8.59(s，1H)，8.49(d，1H)，8.09(s，1H)，8.03(m，2H)，7.93(d，1H)，7.66(d，1H)，7.45(t，1H)，7.23(d，1H)，6.97(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：511[M+H]+
实施例83：制备N-(1-((4-乙酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基苯乙酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(46.7mg，14.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.61(s，1H)，8.94(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，1H)，8.08(m，3H)，7.96(m，4H)，7.64(d，1H)，7.27(d，1H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：469[M+H]+
实施例84：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N-(4-氨基苯基)甲烷磺酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(5mg，3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，9.45(brs，1H)，9.23(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，1H)，7.97(brs，2H)，7.97(d，1H)，7.84(d，2H)，7.61(d，1H)，7.20(d，1H)，2.94(s，3H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：519[M+H]+
实施例85：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-(甲基磺酰基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(8mg，17％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(brs，1H)，9.63(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.59(s，1H)，8.52(m，2H)，8.36(d，1H)，8.06(d，1H)，7.97(brs，2H)，7.67(m，3H)，7.25(d，1H)，3.22(s，3H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：504[M+H]+
实施例86：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氯-3-(甲氧基甲基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物。
MS(ESI+，m/z)：505[M+H]+
实施例87：制备4-氨基-N-(1-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(132mg，16％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(brs，1H)，9.18(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.91(brs，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，2H)，7.98(brs，2H)，7.94(d，1H)，7.76(s，1H)，7.73(d，1H)，7.59(d，1H)，7.11(d，1H)，7.06(d，1H)，3.82(s，3H)，3.00(s，3H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：549[M+H]+
实施例88：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N-(5-氨基-2-氯苯基)甲烷磺酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(70mg，11％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(brs，1H)，9.43(brs，2H)，8.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，2H)，8.02(m，3H)，7.92(d，1H)，7.64(d，1H)，7.45(d，1H)，7.21(d，1H)，3.08(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：553[M+H]+
实施例89：制备4-氨基-N-(1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用5-氨基-2-氯吡啶代替实施例15之<步骤1>的苯胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>和实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(10mg，3.1％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，9.66(s，1H)，9.16(s，1H)，8.88(d，1H)，8.57(s，1H)，8.45(m，2H)，8.02(d，1H)，7.96(s，2H)，7.66(d，1H)，7.49(d，1H)，7.23(d，1H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：462[M+H]+
实施例90：制备4-氨基-N-(1-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基-2-氯吡啶代替实施例15之<步骤1>的苯胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>和实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(61.1mg，21％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，9.86(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(d，1H)，8.21(m，3H)，7.97(s，2H)，7.88(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.39(d，1H)，2.45(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：462[M+H]+
实施例91：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N-(4-氨基苄基)甲烷磺酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(123mg，34％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，2H)，7.99(m，3H)，7.87(d，2H)，7.62(d，1H)，7.51(br，1H)，7.31(d，2H)，7.15(d，1H)，4.12(m，2H)，2.84(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：533[M+H]+
实施例92：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N-(3-氨基苄基)甲烷磺酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(205mg，31％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(brs，1H)，9.27(brs，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，7.99(m，3H)，7.85(m，2H)，7.62(m，2H)，7.33(t，1H)，7.16(d，1H)，6.99(d，1H)，4.17(d，2H)，2.90(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：534[M+H]+
实施例93：制备4-氨基-N-(1-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氯-3-氟苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(200mg，29％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.51(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.96(br，2H)，7.74(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.49(t，1H)，7.24(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：479[M+H]+
实施例94：制备4-氨基-N-(1-((3-溴-4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-溴-4-氯苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(269mg，35％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(brs，1H)，9.47(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(m，2H)，8.07(d，1H)，8.01(m，3H)，7.66(d，1H)，7.57(d，1H)，7.24(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：538[M+H]+
实施例95：制备4-氨基-N-(1-((4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(6.7mg，2.1％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.40(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(s，1H)，8.48(d，1H)，8.02(d，1H)，7.97(d，4H)，7.63(d，1H)，7.40(d，2H)，7.21(d，1H)，2.992(s，6H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：498[M+H]+
实施例96：制备4-氨基-N-(1-((3-乙酰基氨基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N-(3-氨基苯基)-乙酰胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(42mg，41％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(brs，1H)，9.51(brs，1H)，8.94(s，1H)，5.60(s，1H)，8.44(s，1H)，8.11(m，4H)，7.67(s，1H)，7.27(s，1H)，7.14(s，1H)，2.44(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：484[M+H]+
实施例97：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-甲基-6-硝基-1H-吲唑
于0℃下将NaH(1.47g，0.037mol)添加至THF(25mL)中。先将6-硝基-1H-吲唑(5.0g，0.031mol)溶解于THF(25mL)中，再将所述溶液缓慢添加至制备的溶液。于相同之温度下将碘甲烷(2.48mL，0.040mol)缓慢添加至混合溶液，接着搅拌2小时。于减压下浓缩反应溶液，并添加水和乙酸乙酯。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物(所添加的1-甲基(Rf＝0.8)：所添加的2-甲基(Rf＝0.3)＝1∶1)，以获得标题化合物(Rf＝0.8，2.22g，41％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.73(m，1H)，8.29(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.94(dd，1H)，4.19(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：177[M+H]+
<步骤2>制备1-甲基-1H-吲唑-基胺
将上述<步骤1>所得的1-甲基-6-硝基-1H-吲唑与Pd/C添加至THF(50mL)，并于氢气条件下搅拌5小时。反应溶液通过硅藻土垫过滤以移除Pd/C，接着用甲醇洗涤。于减压下浓缩有机溶剂，并使用硅胶层析法(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1(v/v))纯化，以获得标题化合物(1.72g，93％)。
<步骤3>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基) 噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤2>所得的1-甲基-1H-吲唑-6-基胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(89mg，22％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.38(s，1H)，8.94(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，1H)，8.35(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(br，2H)，7.91(s，1H)，7.64(m，2H)，7.53(m，1H)，7.19(d，1H)，3.98(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：481[M+H]+
实施例98：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-甲烷亚磺酰基苯胺代替实施例15之<步骤1>的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>和实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(19.5mg，6.2％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.51(s，1H)，8.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.12(m，2H)，8.05(d，1H)，7.97(s，2H)，7.65(d，3H)，7.24(d，1H)，2.73(s，3H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：489[M+H]+
实施例99：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(3mg，1.2％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，9.87(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(s，1H)，8.53(m，3H)，8.28(d，1H)，8.15(d，1H)，7.91(s，2H)，7.82(d，1H)，7.70(d，1H)，3.02(s，3H)，2.44(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：510[M+H]+
实施例100：制备4-氨基-N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用5-氨基-2-甲氧基吡啶代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(75mg，9.2％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.22(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54(d，1H)，8.43(d，1H)，8.14(d，1H)，7.96(s，2H)，7.92(d，1H)，7.61(d，1H)，7.12(d，1H)，6.84(d，1H)，3.84(s，3H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：458[M+H]+
实施例101：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备2，2，2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙酮
将2，2，2-三氟苯乙酮(0.5mL，3.68mmol)溶解于硫酸中(3mL)，并添加NaNO3(0.31g，3.68mmol)。于0℃下搅拌反应溶液约1小、时。通过添加5N NaOH水溶液校准反应混合物以产生范围为8至9的pH。用氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)稀释所述反应混合物，并用蒸馏水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法纯化经浓缩的化合物，以获得标题化合物(720mg，89％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.24(d，1H)，7.96(d，1H)，7.69(t，1H)
MS(ESI+，m/z)：220[M+H]+
<步骤2>制备1-(3-氨基苯基)-2，2，2-三氟乙酮
将上述<步骤1>所得的2，2，2-三氟-1-(3-硝基苯基)乙酮(0.7g，3.26mmol)溶解于甲醇中，接着搅拌。将Pd/C(0.09g，0.82mmol)添加至反应溶液，并进一步于室温在氢气条件下搅拌约12小时。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小、时或以上，以获得标题化合物(400mg，68％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ7.02(t，1H)，6.97(s，1H)，6.56(m，2H)，5.15(s，2H)
MS(ESI+，m/z)：190[M+H]+
<步骤3>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)氨基)异喹啉- 5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤2>所得的1-(3-氨基苯基)-2，2，2-三氟乙酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(19.4mg，5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.30(s，1H)，8.92(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，1H)，7.99(m，4H)，7.60(d，1H)，7.35(t，1H)，7.15(d，1H)，7.09(d，1H)，6.83(d，1H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：523[M+H]+
实施例102：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-丙酰基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基苯丙酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(72mg，23％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.δ0(s，1H)，8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.09(m，3H)，7.96(m，4H)，7.66(d，1H)，7.28(d，1H)，3.01(q，2H)，2.43(s，3H)，1.11(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：483[M+H]+
实施例103：制备4-氨基-N-(1-((4-已酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-氨基苯己酮代替实施例1中<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(10mg，6.6％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.62(s，1H)，8.95(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.09(m，4H)，7.98(m，3H)，7.66(d，1H)，7.28(d，1H)，2.95(t，2H)，2.43(s，3H)，1.33(m，2H)，1.09(m，4H)，0.89(t，3H)
MS(ESI+，m/z)：525[M+H]+
实施例104：制备N-(1-((1-乙酰基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮
将6-硝基吲唑(1g，6.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺中(15mL)，并添加三乙基胺(1.7mL，12.2mmol)、Ac2O(0.69mL，7.4mmol)和18-冠醚-6(0.38g，1.23mmol)。于室温下搅拌反应溶液约4小时。将蒸馏水添加至反应混合物，并进一步搅拌约1小时。于减压下过滤所得的固体，并用蒸馏水洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(0.9g，75％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，8.69(s，1H)，8.26(d，1H)，8.18(d，1H)，2.76(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：206[M+H]+
<步骤2>制备1-(6-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮
将上述<步骤1>所得的1-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酮溶解于乙酮(2.2g，10.7mmol)中，并搅拌。将Pd/C(0.28g，2.68mmol)添加至反应溶液，接着于室温在氢条件下搅拌约12小时或以上。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。用暖风在烘箱内(40℃)干燥经过滤的固体3小时或以上，以获得标题化合物(1.7g，90％)。
MS(ESI+，m/z)：176[M+H]+
<步骤3>制备N-(1-((1-乙酰基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨 基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤2>所得的1-(6-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(21mg，13.7％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.64(s，1H)，8.98(d，2H)，8.59(s，1H)，8.54(d，1H)，8.34(s，1H)，8.06(m，4H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.25(d，1H)，2.71(s，3H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：509[M+H]+
实施例105：制备4-氨基-N-(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氯-4-氟苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(332mg，35％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.37(s，1H)，8.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.02(d，1H)，7.95(s，2H)，7.88(m，1H)，7.40(t，1H)，7.20(d，1H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：479[M+H]+
实施例106：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(46mg，6％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，9.55(s，1H)，8.93(s，1H)，8.70(s，1H)，8.47(d，1H)，8.08(d，1H)，7.94(m，3H)，7.84(m，2H)，7.64(d，1H)，7.26(d，1H)，2.90(t，3H)，2.49(t，3H)，2.42(s，3H)，2.02(m，3H)
MS(ESI+，m/z)：495[M+H]+
实施例107：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用6-硝基-2H-吲唑以获得甲基-6-硝基-2H-吲唑(Rf＝0.3)来代替实施例97之<步骤1>的6-硝基-1H-吲唑之外，依次重复实施例97之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(8mg，2.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50(d，1H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(m，1H)，7.95(s，1H)，7.60(m，2H)，7.41(d，1H)，7.14(d，1H)，4.10(s，3H)，2.41(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：481[M+H]+
实施例108：制备4-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸甲酯
除了使用4-氨基苯甲酸甲基酯代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(95mg，136％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.59(s，1H)，9.61(s，1H)，9.02(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.08(m，3H)，7.97(m，4H)，7.66(d，1H)，7.28(d，1H)，3.82(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：485[M+H]+
实施例109：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
于0℃下将NaH(1.47g，36.8mmol)添加至THF(40mL)中。先将5-硝基吲唑(5.0g，30.6mmol)溶解于THF(30mL)中，再将混合溶液缓慢添加至制备的溶液。于相同温度下将碘甲烷(2.1mL，33.7mmol)添加至反应溶液，接着于室温下搅拌3小时。于减压下浓缩所述反应溶液，并添加水和乙酸乙酯。将蒸馏水添加至反应混合物中用于淬灭(quenching)，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。使用硅胶层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v))纯化经浓缩的化合物(所添加的1-甲基(Rf＝0.3)、添加的2-甲基(Rf＝0.1))，以获得标题化合物(Rf＝0.3，2.29g，42％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.20(s，1H)，7.47(d，1H)，4.15(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：178[M+H]+
<步骤2>制备1-甲基-1H-吲唑-5-胺
将铁(3.62g，64.7mmol)和浓盐酸(0.1mL)添加至乙醇/水(20mL/20mL)，并回流1小时。将上述<步骤1>所得的1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(2.29g，12.9mmol)添加至经混合的反应溶液，并进一步回流3小时或以上。反应混合物于减压下通过硅藻土垫过滤，并用氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)洗涤。所得的滤液于减压下蒸馏，并溶解于氯仿/2-丙醇＝4/1(v/v)中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩，以获得标题化合物(1.35g，71％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ7.65(d，1H)，7.31(d，1H)，6.80(d，1H)，6.71(d，1H)，4.78(s，2H)，3.89(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：148[M+H]+
<步骤3>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基) 噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤2>所得的1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(15mg，6.3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.23(s，1H)，8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(d，1H)，8.31(s，1H)，7.98(m，4H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.10(d，1H)，4.00(s，3H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：481[M+H]+
实施例110：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备2-甲基-5-硝基-2H-吲唑
重复实施例109之<步骤1>的程序，以获得标题化合物(Rf＝0.1，1.51g，28％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ8.73(d，1H)，8.20(s，1H)，8.09(dd，1H)，7.74(d，1H)，4.29(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：178[M+H]+
<步骤2>制备2-甲基-2H-吲唑-5-胺
重复实施例109之<步骤2>的程序，以获得标题化合物(0.6g，48％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.51(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.53(d，1H)，4.74(s，2H)，4.01(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：148[M+H]+
<步骤3>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基) 噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤2>所得的2-甲基-2H-吲唑-5-胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(24.2mg，10％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，9.47(s，1H)，8.93(s，1H)，8.49(s，1H)，8.46(d，1H)，8.31(s，1H)，7.98(m，3H)，7.74(d，1H)，7.60(m，2H)，7.10(d，1H)，4.02(s，3H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：481[M+H]+
实施例111：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用5-氨基-2-甲基吡啶代替实施例15之<步骤1>的苯胺之外，依次重复实施例15之<步骤1>与实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(5mg，3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.61(s，1H)，9.34(s，1H)，8.98(s，1H)，8.90(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51(d，1H)，8.27(m，1H)，8.02(m，3H)，7.68(d，1H)，7.27(m，2H)，2.54(s，3H)，2.48(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：442[M+H]+
实施例112：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
<步骤1>制备1-甲基-1H-吲哚-6-基胺
除了使用1H-吲哚-6-基胺代替实施例97之<步骤1>的6-硝基-1H-吲唑外，重复实施例97之<步骤1>的程序，以获得标题化合物(151mg，33％)。
<步骤2>制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)异喹啉-5-基) 噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用上述<步骤1>所得的1-甲基-1H-吲哚-6-基胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(65mg，31％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.21(br，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(d，1H)，8.02(s，1H)，7.95-7.92(m，3H)，7.58(d，1H)，7.44(m，2H)，7.23(d，1H)，7.07(d，1H)，6.35(d，1H)，3.75(s，3H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：480[M+H]+
实施例113：制备6-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
<步骤1>制备(1]H-吲唑-6-基)-(6-甲基-5-硝基-异喹啉-1-基)-胺
除了使用1H-吲唑-6-胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，重复实施例1之<步骤1>的程序，以获得标题化合物(639mg，68％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(d，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，2H)，7.79(d，1H)，7.33(d，1H)，6.93(d，1H)，2.52(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：319[M+H]+
<步骤2>制备6-(6-甲基-5-硝基-异喹啉-1-基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
将上述<步骤1>所得的(1H-吲唑-6-基)-(6-甲基-5-硝基-异喹啉-1-基)-胺(300mg，0.942mmol)、三乙基胺(0.131mL，0.942mmol)和DMAP(58mg，0.471mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中，并于0℃下缓慢添加二碳酸二叔丁酯(0.216mL，0.942mmol)。于室温下搅拌反应溶液3小时，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠饱和水溶液与盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并于减压下浓缩，以获得标题化合物(395mg，99％)。
MS(ESI+，m/z)：419[M+H]+
<步骤3>制备6-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1- 基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
除了用上述<步骤2>所得的6-(6-甲基-5-硝基-异喹啉-1-基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁基酯代替实施例1之<步骤2>的N-(4-氯苯基)-6-甲基-5-硝基异喹啉-1-胺之外，依次重复实施例1之<步骤2和3>的程序，以获得标题化合物(130mg，30％)。
MS(ESI+，m/z)：566[M+H]+
实施例114：制备N-(1-((1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐
将实施例113所得的6-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.088mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并添加4M HCl(二烷溶液，0.5mL)。将反应溶液搅拌5小时，接着过滤滤液，以获得标题化合物(40mg，90％)。
MS(ESI+，m/z)：467[M+H]+
实施例115：制备4-氨基-N-(1-((5-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用5-氯-2-氟苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(380mg，6％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.55(s，1H)，9.14(s，1H)，8.93(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(m，1H)，7.92(m，3H)，7.77(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.30(t，1H)，7.20(m，2H)，2.41(m，3H)
MS(ESI+，m/z)：479[M+H]+
实施例116：制备4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氯-2-氟苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(10mg，6.3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.56(s，1H)，9.24(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.36(d，1H)，7.95(s，2H)，7.90(d，1H)，7.63(d，1H)，7.57(t，1H)，7.37(t，1H)，7.24(m，2H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：479[M+H]+
实施例117：制备4-氨基-N-(1-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(20mg，16％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.19(s，1H)，8.92(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(d，1H)，7.98-7.85(m，4H)，7.59(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.00(t，1H)，3.31(m，4H)，2.96(m，4H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：543[M+H]+
实施例118：制备4-氨基-N-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(143mg，16％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，9.48(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，1H)，8.44(s，1H)，8.08(d，1H)，7.94(s，2H)，7.63(m，2H)，7.56(d，1H)，7.22(d，1H)，3.95(s，3H)，2.42(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：515[M+H]+
实施例119：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用4-(2-丙炔-1-基氧基)苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(22mg，9.3％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.10(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(d，1H)，7.94(m，3H)，7.76(d，1H)，7.58(d，1H)，7.09(d，1H)，6.98(d，1H)，4.77(d，2H)，3.55(t，1H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：481[M+H]+
实施例120：制备4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用2-甲氧基-4-吗啉代苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(29mg，6.5％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.50(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.30(d，1H)，7.94(s，2H)，7.67(m，2H)，6.99(d，1H)，6.67(d，1H)，6.48(d，1H)，3.78(m，7H)，3.12(m，4H)，2.40(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：542[M+H]+
实施例121：制备4-氨基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用6-氨基苯并噻唑代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(37mg，15.7％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.57(s，1H)，9.47(s，1H)，9.21(s，1H)，8.94(s，1H)，8.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H)，8.05(m，2H)，8.01(s，1H)，7.94(m，2H)，7.65(d，1H)，7.21(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：484[M+H]+
实施例122：制备N-(1-((1H-吲唑-5-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐
除了使用1H-吲唑-5-胺代替实施例113之<步骤1>的1H-吲唑-6-胺之外，依次重复实施例113之<步骤1、2和3>与实施例114的程序，以获得标题化合物(5mg，5％)。
MS(ESI+，m/z)：466[M+H]+
实施例123：制备4-氨基-N-(1-((3-氯-2，4-二氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用3-氯-2，4-二氟苯胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(95mg，6％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，8.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(d，1H)，7.94(s，2H)，7.87(d，1H)，7.63(m，2H)，7.37(m，1H)，7.14(d，1H)，2.43(s，3H)
MS(ESI+，m/z)：515[M+H]+
实施例124：制备4-氨基-N-(1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(25mg，8％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.46(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(d，1H)，7.92(s，2H)，7.84(d，1H)，7.60(m，1H)，7.47(d，1H)，6.87(d，1H)，3.62(m，2H)，2.87(m，2H)，2.67(s，3H)，2.58(s，6H)，1.89(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：436[M+H]+
实施例125：制备4-氨基-N-(6-甲基-1-(哌啶-1-基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除了使用哌啶代替实施例1之<步骤1>的4-氯苯胺之外，依次重复实施例1之<步骤1、2和3>的程序，以获得标题化合物(8mg，2％)。
1H-NMR谱(300MHz，DMSO-d6)：δ11.42(s，1H)，9.10(s，1H)，8.62(s，1H)，8.05(m，3H)，7.93(s，1H)，7.54(m，1H)，7.30(d，1H)，3.21(m，4H)，2.48(s，3H)，1.77(m，4H)，1.64(m，2H)
MS(ESI+，m/z)：419[M+H]+
如表1中所示，实施例1至125所获得的化合物以下列结构式表示。
[表1]
将实施例中所制备的化合物如下进行测试用于生物测定。
实验实施例1：RAF激酶活性的评价
根据生产厂商的说明使用Kinase Profiling Service(Invitrogen，U.S.)，测试实施例中所制备的化合物对于三种RAF亚型(即RAF1 Y340D Y341D(C-RAF)、B-RAF正常型和B-RAFV600E)的抑制活性。以各浓度下的百分比抑制计算化合物的酶抑制水平。基于百分比抑制，使用GraphPad Prism软件绘制剂量响应曲线。将代表化合物对C-RAF的IC5o值列于表2中，并使用威罗菲尼(vemurafenib)(PLX-4032，Roche)作为对照。
[表2]
实验实施例2：FMS、DDR1和DDR2激酶活性的评价
因此，使用Kinase Screening and Profiling Service(Invitrogen，U.S.)检验实施例中所制备之化合物对于FMS、DDR1和DDR2激酶的抑制活性。将代表化合物的IC50值列于表3中，并使用威罗菲尼(PLX-4032)作为对照。
[表3]
实验实施例3：N-RAS突变细胞HepG2(肝癌细胞)之细胞生长抑制的评价
如下测试具有蛋白激酶抑制活性的本发明化合物，噻吩并[3，2-d]-嘧啶衍生物或其可药用盐对异常细胞增殖的抑制活性。
从ATCC(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)：Rockville，MD)获得N-RAS突变细胞HepG2细胞(HCC)细胞系(ATCC#HB-8065TM)。于37℃、5％CO2和95％空气下，在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素(Gibco BRL)的MEM培养基中培养HepG2细胞系。将所述细胞系以5,000个细胞/孔的密度转移至96孔板，并培养18小时或以上。用10μl～0.1nM的受试化合物处理所述细胞系，并培养72小时。
为评价细胞生存力，将HepG2细胞系用10％TCA(三氯乙酸)固定，用SRB(磺酰罗丹明B，sulfohodamine B)染色，并在540nm下测量吸光度。随后，计算其GI50，即导致癌细胞增殖降低50％的药物浓度。通过等式1或2计算癌细胞的生长速率。
[等式1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100(对于Ti>＝Tz)
[等式2]
[(Ti-Tz/Tz)x 100(对于Ti＜Tz)
在等式1和2中，‘Tz’指未处理之细胞的密度，其为0％细胞生长组中的吸光度。‘C’指通过仅添加培养基培养之细胞的密度，且‘Ti’指用受试化合物处理之细胞的密度。
GI50值为当等式1的值为50时受试化合物的浓度，其表示使癌细胞生长降至50％所需受试化合物的浓度。在每一次测量中，将受试化合物与对照比较。使用威罗菲尼(PLX-4032)作为对照，且测量每一化合物的IC50值并示于表4中。
[表4]
实施例 HepG2(IC50，nM)
对照 ＞1,000
1 27
16 24
38 41
50 44
59 47
83 30
105 90
116 38
实验实施例4：N-RAS突变细胞SK-Mel-2(黑素瘤)之细胞生长抑制的评估
如下检验具有蛋白激酶抑制活性之本发明化合物(噻吩并[3，2-d]-嘧啶衍生物或其可药用盐)对异常细胞增殖的抑制活性。
从ATCC(美国典型培养物保藏中心：Rockville，MD)获得N-RAS突变细胞，SK-Mel-2细胞系(ATCC#HTB-68TM)。于37℃，5％CO2和95％空气下，在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素(Gibco BRL)的MEM培养基中培养SK-Mel-2细胞株。将细胞系以5,000细胞/孔的密度转移至96孔板，并培养18小时或以上。用10μl～0.1nM的受试化合物处理细胞，并培养72小时。
为评价细胞生存力，将SK-Mel-2细胞系用10％TCA(三氯乙酸)固定，用SRB(磺酰罗丹明B)染色，并在540nm下测量吸光度。随后，计算其GI50，即导致癌细胞增殖降低50％的药物浓度。通过等式1或2计算癌细胞的生长速率。
[等式1]
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100(对于Ti＞＝Tz)
[等式2]
[(Ti-Tz/Tz)x 100(对于Ti＜Tz)
在等式1和2中，‘Tz’指未处理之细胞的密度，其为0％细胞生长组中的吸光度。‘C’指通过仅添加培养基培养之细胞的密度，且‘Ti’指用受试化合物处理之细胞的密度。
GI50值为当等式1的值为50时受试化合物的浓度，其表示使癌细胞生长降至50％所需受试化合物的浓度。在每一次测量中，将受试化合物与对照比较。使用威罗菲尼(PLX-4032)作为对照，且测量每一化合物的IC50值并显示于表5中。
[表5]
实施例 SK-Mel-2(IC50，nM)
对照 ＞1,000
1 56
16 52
38 97
50 163
59 236
83 60
105 210
116 76
如上述证明的，具有蛋白激酶抑制活性的本发明化合物噻吩并[3，2-d]-嘧啶衍生物，可有效抑制多种蛋白激酶，包括RAF、FMS、DDR1与DDR2，且因此可单独地或组合地使用，用于预防和治疗与异常细胞生长相关的疾病，其由RAS蛋白质突变或过表达或者其蛋白激酶的过度活化所引起。

Claims (13)

1.式(I)的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐：
其中，
A为C6-10芳基，其中所述芳基任选地被氢还原；
W为O、NH或-NHNH-；
X为CH并且Y为N；
Z为氢或NR3R4，其中所述R3和R4各自独立地为氢、C1-6烷基或-(CH2)q-B，B代表C3-6环烷基；
R1为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基未被取代或被一个或更多个卤素原子取代；
R2为氢、卤素、-CF3、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR7R8、-NHSO2R9、-SO2R10、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-NHC(O)OR13、-S(O)R14、或C6-10芳氧基，其中所述R2通过-(CH2)p-与A相连接，或被C1-4烷基、C1-4烷基羰基或者一个或更多个卤素原子取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，所述烷基、烷氧基或环烷基未被取代或者被一个或更多个卤素原子取代；
q为0；
p为0；
m为0至5的整数；并且
n为0至2的整数。
2.权利要求1所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中W为NH。
3.权利要求1所述的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中Z为NR3R4。
4.一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其选自：
1)4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
2)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
3)N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
4)4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
5)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
6)4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
7)4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
8)4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
9)N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
10)4-氨基-N-(1-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
11)4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
12)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
13)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
14)4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
15)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
16)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
17)4-氨基-N-(6-甲基-1-(对甲苯基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
18)4-氨基-N-(1-((4-异丙基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
19)4-氨基-N-(1-((5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
20)4-氨基-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
21)4-氨基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
22)4-氨基-N-(1-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
23)4-氨基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
24)4-氨基-N-(1-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
25)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
26)4-氨基-N-(1-((4-羟基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
27)4-氨基-N-(1-((4-异丙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
28)4-氨基-N-(1-((4-(二甲基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
29)4-氨基-N-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
30)4-氨基-N-(1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
31)4-氨基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
32)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
33)4-氨基-N-(6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
34)4-氨基-N-(1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
35)4-氨基-N-(6-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
36)4-氨基-N-(4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
37)4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
38)4-氨基-N-(1-((3-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
39)4-氨基-N-(1-((3-溴苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
40)4-氨基-N-(1-((2,4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
41)4-氨基-N-(1-((3,4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
42)4-氨基-N-(1-((3,5-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
43)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3,4,5-三氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
44)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
45)4-氨基-N-(1-苄基氨基-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
46)4-氨基-N-(6-甲基-1-苯氧基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
47)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-吗啉代苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
48)N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
49)4-氨基-N-(6-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
50)4-氨基-N-(1-((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
51)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
52)4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
53)4-氨基-N-(5-((4-氯苯基)氨基)萘-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
54)4-氨基-N-(1-((4-乙炔基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
55)4-氨基-N-(1-(异丙基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
56)4-氨基-N-(1-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
57)4-氨基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
58)N-(1-(4-氯苯基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
59)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
60)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
61)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
62)4-氨基-N-(1-((1,4-二乙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
63)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
64)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
65)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
66)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
67)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
68)4-(5-((5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
69)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
70)4-氨基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
71)4-氨基-N-(1-((3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
72)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
73)4-氨基-N-(1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
74)4-氨基-N-(1-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
75)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
76)4-氨基-N-(1-((4-氯苄基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
77)4-氨基-N-(1-(2-(4-氯苯基)肼基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
78)4-氨基-N-(1-((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
79)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-氧代-4H-色烯-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
80)N-(1-((3-乙酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
81)4-氨基-N-(1-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
82)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
83)N-(1-((4-乙酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
84)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
85)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
86)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
87)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基-3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
88)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
89)4-氨基-N-(1-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
90)4-氨基-N-(1-((2-氯吡啶-4-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
91)4-氨基-N-(6-甲基(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
92)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
93)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
94)4-氨基-N-(1-((3-溴-4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
95)4-氨基-N-(1-((4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
96)N-(1-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
97)4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
98)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(甲基亚磺酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
99)4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
100)4-氨基-N-(1-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
101)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
102)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-丙酰基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
103)4-氨基-N-(1-((4-己酰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
104)N-(1-((1-乙酰基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
105)4-氨基-N-(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106)4-氨基-N-(6-甲基-1-((5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
107)4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108)4-((5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)苯甲酸甲酯；
109)4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
110)4-氨基-N-(6-甲基-1-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
111)4-氨基-N-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
112)4-氨基-N-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
113)6-((5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)-6-甲基异喹啉-1-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯；
114)N-(1-((1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐；
115)4-氨基-N-(1-((5-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
116)4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
117)4-氨基-N-(1-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
118)4-氨基-N-(1-((3-氯-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
119)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
120)4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
121)4-氨基-N-(1-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
122)N-(1-((1H-吲唑-5-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
123)4-氨基-N-(1-((3-氯-2,4-二氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
124)4-氨基-N-(1-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺；以及
125)4-氨基-N-(6-甲基-1-(哌啶-1-基)异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺。
5.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至4中任一项所述的化合物。
6.权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶异常活化所引起的疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自：胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、子宫颈癌、头颈部癌、食管癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、纤维腺瘤、炎症、糖尿病、肥胖、银屑病、血管瘤、急性或慢性肾疾病、冠状动脉再狭窄、自身免疫疾病、哮喘、神经变性疾病、急性感染或血管发生引起的眼病。
7.权利要求6所述的用途，其中所述蛋白激酶选自：ALK、AMPK、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Axl、Blk、Bmx、BTK、CaMK、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK5/p25、CHK1、CK2、c-RAF、DDR1、DDR2、DMPK、EGFR1、Her2、Her4、EphA1、EphB1、FAK、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Fms(CSF-1)、Fyn、GSK3β、HIPK1、IKKβ、IGFR-1R、IR、Itk、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、Met、MKK6、MLCK、NEK2、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PDGFRβ、PDK1、Pim-1、PKA、PKBα、PKCα、Plk1、Ret、ROCK-I、Rsk1、SAPK2a、SGK、Src、Syk、Tie-2、Tec、Trk和ZAP-70。
8.权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含选自以下的药物：细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。
9.药物制剂，其包含权利要求5所述的药物组合物。
10.权利要求9所述的药物制剂，其中所述制剂为经口制剂。
11.权利要求9所述的药物制剂，其中所述制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂或微乳剂的形式。
12.权利要求9所述的药物制剂，其与选自以下的药物组合使用或开发成与选自以下的药物的组合制剂：细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗生素、生长因子抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、炎症抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。
13.权利要求1所述的化合物用于制备用于预防或治疗由蛋白激酶异常活化所引起之疾病的药物的用途，其中所述疾病选自：胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、子宫颈癌、头颈部癌、食管癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、纤维腺瘤、炎症、糖尿病、肥胖、银屑病、血管瘤、急性或慢性肾疾病、冠状动脉再狭窄、自身免疫疾病、哮喘、神经变性疾病、急性感染或血管发生引起的眼病。
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