TW202311265A - 4—胺基—n—(1—((3—氯—2—氟苯基)胺基)—6—甲基異喹啉—5—基)噻吩并[3,2—]嘧啶—7—甲醯胺之雙甲磺酸鹽及其中間體之合成 - Google Patents
4—胺基—n—(1—((3—氯—2—氟苯基)胺基)—6—甲基異喹啉—5—基)噻吩并[3,2—]嘧啶—7—甲醯胺之雙甲磺酸鹽及其中間體之合成 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供泛 RAF 抑制劑 (pan-RAF inhibitor) 4-胺基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之雙甲磺酸鹽 1b 的製造程序。該程序特徵是許多有效關鍵反應,包括穩健及可擴縮的經 Pd 催化之羰基化反應以產生噻吩并嘧啶 2 及高度化學選擇性經 Pt/V/C 催化之硝基還原以取用次末端基中間體 7。最終 7 及 2 之醯胺偶合係藉由利用 N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (TCFH) 作為偶合試劑之溫和及安全的步驟準則完成,以製造該游離鹼及 THF 之 1:1 加成物。該加成物給出化合物 1b,在與 MsOH 反應及再結晶後,在多公斤製造規模具有優異產率、純度、及晶形穩定性。這些方法能夠製造具有高於 95% 純度之化合物。
Description
本文所述的技術概言之涉及 4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺之雙甲磺酸鹽之合成、結晶及純化。該技術更具體地涉及商業規模的合成及製備,包括某些中間體。
4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺 (
1) 為一種有效的促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 路徑抑制劑,其已顯示出對具有各種 RAS 及 RAF 突變的晚期實性瘤的選擇性活性 (參見,
例如,美國專利號 9,156,852),並且當前正以各種鹽形式進行針對幾種治療適應症的臨床研究。
MAPK 路徑在控制細胞生長及增生方面發揮著至關重要的作用,並且這種訊息級聯的許多不同缺陷現在被認為係許多人類癌症之最重要起源。(參見,
例如,Solit, D.B.
等人,BRAF mutation predicts sensitivity to MEK inhibition,
Nature439, 358–362 (2006)) RAF 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族係 MAPK 路徑之重要組成部分,並且其 A-RAF、B-RAF 或 C-RAF 成員中的某些突變訊息傳遞失調,這已被確定為人類癌症的常見原因。(
例如,Yen, I., Shanahan、F., Lee, J. 等人,
Nature594, 418–423 (2021)) 近年來,在選擇性抑制突變 RAF 激酶方面取得了重大進展 (
例如, Huestis, M. P. 等人., J. Med. Chem. 2021, 64, 3940-3955;及 Huestis, M. P.
等人,
ACS Med. Chem. Lett.(2021), DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00063),儘管作為所有三個 RAF 成員之抑制劑 (所謂的「泛 RAF」抑制劑) 的分子 (諸如
1) 也變得很重要。
迄今為止,
1已作為
雙-HCl(
雙鹽酸鹽)鹽
1a提供給臨床試驗中的患者,該鹽已根據圖 1 中的方案大規模生產。然而,
雙 -HCl 鹽及其先前製造方法兩者均具有明顯缺點。
如圖 1 所示的程序以下列兩者之間之親核芳族取代 (S
NAr) 反應開始:1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉
4及 3-氯-2-氟苯胺
5,以得到中間體 HCl 鹽
6a。然後將
6a的有機部分之硝基還原以製造異喹啉中間體
7(圖 1)。後者然後與噻吩并嘧啶酮
3進行醯胺偶合以製造次末端基中間體
8。在這個程序中,使用 POCl
3作為酸活化劑及氯化試劑兩者,將
3之嘧啶酮部分在一鍋法中轉化成
8中的氯嘧啶部分。在最後步驟中,將
8胺化以生成粗製雙鹽酸鹽
1a,這需要使用多步重調漿準則進行廣泛純化。
圖 1 的方案有許多重大限制,包括:a) 在程序的幾個步驟中可能形成雜質,如果在醫藥最終產品中以痕量存在,任何雜質均會產生問題;b) 使用超化學計量量的鋅來還原
6a之硝基,這既昂貴又需要額外純化以去除過量金屬;c) 需要多次重調漿純化以從製造中間體
8的醯胺偶合的產物中去除雜質,其結果為浪費溶劑以及總體效率低下;d) 氯嘧啶中間體
8容易受在後續步驟中用羥基取代氯基的水解影響;e) 大量廢物產生,諸如因
6a的還原而產生的過量鋅;以及 f) 缺乏提供對
雙鹽酸鹽
1a的充分形式及雜質控制的可靠結晶程序,這意味著純化非常耗時。
已經提出了與圖 1 不同之方案 (參見 WO2013/100632),該方案 (其利用 4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸代替噻吩并嘧啶酮
3) 也具有與製造雙-HCl 鹽相關之缺點。
具體地,雙鹽酸鹽形式
1a的使用及製造與幾個實際困難相關。首先,由於蒸發,很難在升高的溫度下控製鹽酸之化學計量,這意味著最終產物經常含有水解雜質 (由
1之胺基水解產生)。由於水解以及產物
1a本身在處理時仍然能夠發生歧化 (與游離鹼
1及其單-HCl 鹽及二-HCl 鹽之混合物),這個問題不能藉由使用過量的 HCl 來直接解決。其次,存在與大規模使用無機酸相關聯之安全問題,因為過量的酸在反應中使用後需要適當終止,這本身可能會在追蹤檢查過程中進行不需要的放熱中和步驟;這些問題在使用 HCl 時尤為嚴重。第三,
雙鹽酸鹽
1a的吸濕性使產物中水含量的控制複雜化。第四,
雙-HCl 鹽之粒度分佈 (PSD) 既難以控制,又經常導致過濾器堵塞,從而導致純化期間過濾時間過長。因此,需要研磨鹽以製造大小均勻之顆粒。
因此,需要一種有效的多公斤規模製造程序來供應使用治療劑
1的持續臨床研究,並提供適合供應商業產品的程序。
將對本文背景之討論包括在內以說明該技術之背景。這不應被視為承認所提及的任何材料截至所附申請專利範圍中任一項之優先權日已公開、已知或屬於公知常識。
貫穿本申請的說明書及申請專利範圍,詞語「包含」(comprise) 及其變體,諸如「包含」(comprising) 和「包含」(comprises),並不旨在排除其他添加劑、組分、整體或步驟。
本揭露涉及 4-胺基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺 (
1),特別是其
雙甲磺酸 (不同地表示為「2MsA」、「2MSA」或「2MsOH」) 鹽形式 (
1b) 之合成,特別是在高純度及商業規模下,適用於醫藥組成物的壓片及遞送。
一種合成式
1b化合物之方法 (在圖 2 中概略地示出),
1b該方法包含:將化合物
4與化合物
5a在溶劑諸如甲乙酮 (MEK,2-丁酮) 或甲基異丁基酮 (MIBK) 與有機鹼 (諸如 NEt
3) 的存在下反應,以製造化合物
6a;
在胺水的存在下並利用作為溶劑的 2-甲基四氫呋喃,在鉑-釩催化劑上用氫將化合物
6a還原,以形成化合物
7;
使用
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (TCFH)、2,6-二甲吡啶在
N-甲基-吡咯啶中將化合物
7與化合物
2偶合,接以用甲磺酸 (MsOH) 在 N-甲基-吡咯啶中之水性混合物溶解,以獲得粗製形式之
1b;
以及藉由用 DMSO 中之 MsOH 及水進行的再結晶,純化粗製形式之
1b。
本文中製備
1b之方法能夠提供純度 > 99 A% HPLC 之產物。
製備
1b之方法進一步包括如圖 3 所示之方法,其中化合物
2係藉由包含將
22位置選擇性溴化以製造
23之程序製備;
將
23氯化以形成
24;
將
24轉化成經保護之化合物
25;
將
25羰基化以形成
26;
以及將
26用酸、接著用鹼去保護,接著用乙酸等酸中和,以得到化合物
2。
製備
1b之方法進一步包括如圖 5 所示之方法,其中化合物
5a係藉由包含將
50位置選擇性氟化以製造
51之程序製備;
50 51以及在雷氏鎳上用 H
2將
51催化還原以製造
5a,其中氟化及還原發生在同一反應容器中而未在各步驟之間分離化合物
51。
本揭露進一步包括一種製備如本文進一步描述的化合物
2之方法。
本揭露進一步包括一種製造式
1b化合物之方法,其包含:利用 2,6-二甲吡啶及 TCFH 在 N-甲基吡咯啶中將式
7化合物與式
2化合物偶合,
接以在 N-甲基吡咯啶中用甲磺酸洗滌,以製造粗製物
1b,其需要進一步純化及再結晶。
本揭露進一步包括一種製造式
1b化合物之方法,其包含利用2,6-二甲吡啶及 TCFH 在氨水中將式
7化合物與式
2化合物偶合,接以在丙酮中洗滌以製造 THF 及
1之 1:1 加成物。化合物
1b可以藉由用在異丙醇中之甲磺酸洗滌該加成物以純形式製造。
本揭露進一步包括 THF 及
4-胺基-
N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2-
d]嘧啶-7-甲醯胺、四氫呋喃之 (1:1) 加成物,及其晶形。
現在將詳細參考該程序之某些實施例,其實例於所附隨之結構及式中說明。儘管將結合列舉的實施例描述該程序,但應理解它們並非旨在將本發明限制於彼等實施例。相反地,該程序旨在涵括可包括於藉由申請專利範圍所限定之程序範疇內的全部替代、修飾及等效物。本領域技術人員將認識到許多與本文所述的彼等方法及材料相似或等效的任何方法及材料,它們可以用於本程序的實施中。因此,本程序絕不限於所描述的方法及材料。如果納入的文獻、專利及類似材料中的一項或多項與本申請案不同或矛盾 (包括但不限於所定義的術語、術語用法、所述技術等),則以本申請案為準。
定義
除非另有定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。除非另有說明,否則本申請中所使用之命名係基於
ACS Style Guide及
The Journal of Organic Chemistry「標準縮寫和首字母縮略詞」列表 (均由華盛頓特區的美國化學學會出版) 並基於 IUPAC 系統命名法。
化學元素係根據元素週期表,CAS 版本,化學與物理手冊第 75 版及更高版本確定。
本文中的化合物包括給定結構之相應幾何 (或構型) 異構形式,除非所討論之結構另外意欲受到限制。例如,Z 及 E 雙鍵異構體以及異構體之幾何 (或構型) 混合物包括在內。
應理解,當本文中的化合物或實例被示出為特定鹽時,設想了對應游離鹼以及對應游離鹼之其他鹽 (包括對應游離鹼之醫藥上可接受之鹽),除非明確提及特定鹽或游離鹼本身。
除非另有說明,否則本文所描述之所有互變異構形式之結構也包括在內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指可經由低能障壁互變之具有不同能量之結構異構物。例如,質子互變異構物(亦稱為質子異變的互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化,諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組實現之互變。
除非另有說明,否則本文所描繪之結構還意在包括除了已明確識別之任何同位素富集原子之外僅在存在一種或多種同位素富集原子時有所不同的化合物。例如,化合物 (其中一個或多個氫原子由氘或氚獨立取代或富集,碳由
13C 或
14C 取代或富集,氮由
15N 取代或富集,硫由
33S、
34S 或
36S 取代或富集,氧由
17O 或
18O 取代或富集,或者氟由
18F 取代或富集) 包括在內。此類同位素富集之化合物可用作例如分析工具、生物測定中的探針、或治療劑。
所列化學名稱與本文所示結構之間如有不一致之處,以結構為準。
測定值表明最終材料中實際含有多少重量之期望產物。例如,98% 測定或 98% 重量測定是指在分離的材料中,獲得了基於其重量的 98% 的期望產物。在準確確定雜質的存在方面,該度量優於 HPLC A%,因為某些雜質對 UV 無活性,並因此不會出現在 HPLC 分析中。相比之下,重量分析可捕捉所有雜質 (包括無機材料及殘留量之溶劑) 的影響。
如本文所用,除非另有明確說明,否則「一個/種」 (a 或 an) 是指一個/種或多個/種。
概述
由於對上述
1之
雙-HCl 鹽途徑的諸多限制,因此開發了將完全滿足臨床階段供應需求的
1之
雙甲磺酸鹽的新途徑。在圖 2 中描繪了對這種新方法 (總體上為增強效率合成) 的概述。圖 2 的程序之主要優點、益處和改進包括但不限於以下內容。
起始材料 3-氯-2-氟苯胺
5用作其鹽酸鹽
5a,這藉由利用鹽中已經存在的鹽酸作為該步驟的催化劑的能力來提高與
4之 S
NAr 反應的產率。另外,HCl 鹽
5a係固體,並因此比其游離鹼對應物 (一種油) 更容易處理和純化。
用於實現
6中硝基之還原的試劑係高度化學選擇性的經 Pt/V/C 催化之氫化準則,其比如圖 1 所示使用鋅作為還原劑更有效地給出異喹啉
7。
使用基於溫和反應條件的新醯胺偶合步驟,其與圖 1 的現有方法在兩個主要方面不同。首先,避免使用高反應性及腐蝕性 POCl
3。其次,為了具體解決與氯嘧啶中間體
8之不穩定性及現有程序 (圖 1) 之一的低步驟經濟性相關聯的問題,使用已經胺化的起始材料噻吩并嘧啶
2代替噻吩并嘧啶酮
3。使用
2作為起始材料有兩個益處:其已經含有期望胺基,因此無需在此階段引入該基團,如同使用替代起始材料嘧啶酮
3時所做的那樣;並且其實現將中間體
7與
2偶合直接得到粗製
雙甲磺酸鹽形式之
1,從而提高程序的步驟經濟性,同時避免不良雜質的產生。
將活性部分分離為雙甲磺酸鹽 (
1b) 代表相對於先前程序的進一步顯著變化。相對於 2HCl 鹽,
雙甲磺酸鹽形式之
1提供了若干優越的物理屬性。
首先,其較低的吸濕性意味著其重量測定值被更可靠地測量和控制,並且還有助於在分離和再結晶步驟期間控制甲磺酸的化學計量。
其次,雙甲磺酸鹽提供更穩定的形式控制 (其中形式為晶格,諸如由空間群組及晶胞參數定義),從而提供所選形式的更好的可靠性。
第三
,雙甲磺酸鹽還以縮短過濾時間並進一步消除對固體顆粒濕磨的需要的方式提供對最終產物之粒度分佈的控制。(該鹽可以在材料分離和乾燥後進行乾式研磨,諸如藉由衝擊研磨或噴射研磨。)
起始材料之合成 4- 胺基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 甲酸 (2)
為了獲得噻吩并嘧啶起始材料
2(針對其沒有實際發表之合成) 之有效且規模可擴縮程序,主要關注點是實現步驟經濟途徑,其在程序後期規避不必要的操作。廣泛優化的最終結果為六步程序,如圖 3 所示,其可以以多公斤規模提供總產率為 47% 及 >99.5 A% HPLC 純度之噻吩并嘧啶
2。
2之程序從藉由將市售 3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯 (
20) 與乙酸甲脒 (
21) 反應以提供噻吩并嘧啶酮
22開始構建噻吩并嘧啶酮核。該反應可以在多公斤製造規模以 85% 的產率得到
22。
為了選擇性地引入出現在噻吩并嘧啶
2之 7 位的甲酸部分,利用涉及位置選擇性溴化和經 Pd 催化之羰基化的反應序列 (參見
例如,Barnard, C. F. J., Palladium-Catalyzed Carbonylation-A Reaction Come of Age,
Organicmetallics, (2008), 27, 5402-5422,以及 Brennführer, A.; Neumann, H;Beller, M.,Palladium‐catalyzed carbonylation reactions of aryl halides and related compounds,
Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 4114-4133)。
關於將噻吩并嘧啶酮
22溴化,未優化條件會導致不希望的二溴化產物。為克服這一問題,採用乙酸鈉作為緩沖劑以防止氫溴酸副產物的產生,這可將
23之產率提高至 75%,並將二溴化雜質降低至 2 A% 以下。熟習此項技術者將理解,可以藉由使用除乙酸鈉之外的鹼來減少氫溴酸副產物之影響。
隨後,與 POCl
3進行氯化反應以製造
24,接以胺化反應,可以在每個步驟中以 96% 之產率得到關鍵中間體
25。熟習此項技術者將理解,替代氯化劑可以以可接受產率從
24得到
25。
2之該合成的重要步驟係開發一種強大且規模可擴縮之催化體系,用於富氮以及具有挑戰性的中間體
25之羰基化。對經 Pd 催化之羰基化步驟的高通量實驗 (HTE) 篩選表明,(
S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘((
S)-BINAP) 在競爭中勝過一系列所選單齒膦及雙齒膦中的其他配體。(參見,
例如,Albaneze-Walker, J.; Bazaral, C.; Leavey, T.; Dormer, P. G.; Murry, J. A., Improved carbonylation of heterocyclic chlorides and electronically challenging aryl bromides,
Org.Lett., (2004), 6, 2097-2100。)在實踐中,(
R) 或 (
S) 形式之 BINAP 就足夠了。其他反應條件之優化確定了 1.50 mol。% Pd(OAc)
2及 2.25 mol。% (
R)-BINAP 之組合係較佳催化體系。藉由以三乙胺為伴生鹼且甲醇為溶劑,可以在 83% 之產率製造中間體
26。熟習此項技術者將理解,催化劑及配體之其他組合以及 Pd 與 BINAP 之其他比例以及/或者其他溶劑及伴生鹼,可以實現製造
26之可接受產率及製造效率。
在去保護
26的最後一步中,噻吩并嘧啶產物
2之低溶解度及兩性離子性質對於開發高效純化方法仍然存在問題。在追蹤檢查過程中調節至弱酸性 pH,諸如 pH = 5,以確保高效清除雜質。實施這些改變後,以 96% 之產率在 32 公斤規模製造中間體
2。熟習此項技術者將理解,可以利用一系列條件以及鹼性試劑之選擇來實現該去保護步驟。
1- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基異喹啉 (4)
在圖 4 中示出了官能化異喹啉起始材料
4(1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉,不可商購) 之示例性程序。製造
4之其他方法係熟習此項技術者已知或可由熟習此項技術者設計。
藉由使 5-硝基異喹啉
40經歷替代親核取代反應而啟動圖 4 之程序 (參見
例如,Makosza, M.; Winiarski, J., Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen,
Acc.Chem. Res., 1987, 20, 282-289),其中 2-氯乙酸乙酯 (
41) 上的氯化物 (其陰離子為親核試劑) 作為同時離去基團,以生成甲基化中間體
42。有利的是,該反應可以以包括三個步驟之一鍋序列進行。
41
從實際的親核取代開始,隨後的脫羧及從丙酮/水溶劑混合物中最終結晶可以以 74% 之總產率得到中間體
42。該反應可以提供大於 99:1 之位置選擇性,係針對藉由在硝基對位發生的親核取代獲得的不需要之異構體。
在隨後的步驟中,藉由採用 OXONE® (三合鹽,2KHSO
5·KHSO
4·K
2SO
4) 作為環境安全、廉價且規模可擴縮之氧化劑,以 76% 之產率在多公斤規模給出
N-氧化物
43。(參見,
例如,Hussain, H.; Green, I. R.; Ahmed, I., Journey describing applications of oxone in synthetic chemistry,
Chem. Rev., (2013), 113, 3329-3371。)熟習此項技術者將理解,其他氧化劑是可用的並且可有效實現氧化得到 N-氧化物
43。
最後 (圖 4),進行中間體
43之高度位置選擇性氯化製造出
4。較佳條件在 DMF/二氯甲烷溶劑體系中利用 POCl
3及氯化鋰,但熟習此項技術者將理解,替代氯化劑及/或溶劑可以實現相同轉化。產物
4可以藉由溶劑萃取和再結晶從反應混合物中分離出來。在利用圖 4 之較佳條件的一個例子中,在從 THF/水中分離並從
正庚烷/甲乙酮 (MEK) 再結晶後,以 53% 產率製造了29 kg 之
4。
3- 氯 -2- 氟苯胺鹽酸鹽 (5)
起始材料
5係可商購的,但樣品通常含有不希望數量之位置異構體雜質。在圖 5 中示出了 HCl 鹽
5a(3-氯-2-氟苯胺鹽酸鹽) 之示例性程序。將進一步理解,熟習此項技術者將能夠設計其他合成途徑以形成一種可接受純度之
5形式,以用於製造醫藥組成物的擴大程序。
在第一步驟 (親核取代,圖 5) 中,在作為溶劑的二甲基乙醯胺/甲苯混合物中,使用 KF 作為氟化試劑,將市售 1,2-二氯-3-硝基苯 (
50) 轉化成中間體氟化物
51,較佳地使用二莫耳當量的 18-冠醚-6 配體以清除過量鉀,但也可以使用如熟習此項技術者已知的替代氟化劑和螯合劑。由於高濃度之游離氟陰離子,該步驟效率較高。
在套疊程序 (其中
51在隨後的還原步驟之前不分離) 中,使用雷氏鎳作為催化劑之氫化可以將
51中之硝基還原為
5a中之對應胺基。儘管可以為該步驟選擇其他合適的催化劑,但值得注意的是,發現作為催化劑之 Pt/C 的化學選擇性遠低於雷氏鎳,並導致顯著水平的不希望之加氫脫氯副產物。
對應產物 3-氯-2-氟苯胺鹽酸鹽
(
5a) 可藉由在合適的溶劑中之酸從催化劑體系中釋放出來。例如,在甲基
叔丁基醚 (MTBE) 和甲醇中用鹽酸處理後,在 100 kg 規模,在圖 5 所示之三個步驟 (氟化、接以還原和成鹽) 中以 35% 總產率生成產物
5a。
4- 胺基 -N-(1-((3- 氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -7- 甲醯胺之雙甲磺酸鹽之合成
如藉由以下實例中之具體合成方案所描述,本揭露包含一種合成化合物
1及其
雙甲磺酸鹽
1b及其中間體之方法。
S
NAr
反應
高效大規模進行 1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉
4及 3-氯-2-氟苯胺鹽酸鹽
5a之 S
NAr 反應以製造如圖 6 所描繪之鹽酸鹽
6a需要多項優化。該等優化改進了現有技術的可比較步驟之以下幾個主要缺點 (在圖 1 中) 以及其他已發表的對類似相互轉換之描述 (
參見Smith
等人,Selective Inhibitors of the Mutant B-Raf Pathway: Discovery of a Potent and Orally Bioavailable Aminoisoquinoline,
J. Med. Chem., (2009), 52: 6189 – 6192)。在圖 1 之反應中所用條件期間,苛刻的回流條件導致損失揮發性鹽酸,並導致跨批次之不可再現性。另外,藉由在高溫下水解
4形成持久雜質 6-甲基-5-硝基異喹啉-1(2H)-酮
9。並且最後,圖 1 所示程序步驟之反應條件 (特別是使用異丙醇作為溶劑) 有利於生成不需要之 GTI 異丙基氯。由於異丙基氯通常在反應過程的後期形成,因此不容易將其從產物中除去,因此期望在整個反應過程中盡量最小化其產生。即使是產物中 0.5 wt.% 之異丙基氯,對於醫藥級程序來說也是不期望之部分。
對異丙醇之替代介質的溶劑篩選 (以便避免形成遺傳毒性雜質異丙基氯的可能性) 表明,可以在不影響轉化效率的情況下利用甲乙酮 (MEK)。然而,熟習此項技術者將理解,還可以利用其他溶劑以獲得類似的有利效果。此類其他溶劑包括但不限於
異丙醇、乙腈、丙腈、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮 (MIBK)、Me-THF、1,4-二㗁烷、甲苯、碳酸二甲酯、三氟乙醇和 DMSO。較佳溶劑包括 MEK、甲基異丙基酮、MIBK、三氟乙醇、乙腈和丙腈。最佳溶劑包括 MEK、MIBK 和三氟乙醇。
可以利用苯胺起始材料
5作為其易於處理的鹽酸鹽
5a(其係無水固體),而非與 HCl 一起作為水性或質子溶劑中之試劑的游離鹼。
這兩種變化 (對起始材料和溶劑) 顯著提高了該步驟之總體再現性,並且還藉由確保在反應期間存在確定量之鹽酸 (1 莫耳當量) 並藉由降低苯胺中之水含量,避免了異喹啉酮雜質
9的不受控制形成。另外,實際上已發現起始材料
5a中鹽酸之存在有利於反應性,這一事實可歸因於其在該 S
NAr 反應中可能中催化活性。(參見,
例如,De Rosa, M.; Arnold, D.; Hartline, D., Four Mechanisms in the Reactions of 3-Aminopyrrole with 1,3,5-Triazines: Inverse Electron Demand Diels-Alder Cycloadditions vs. S
NAr Reactions via Uncatalyzed and Acid-Catalyzed Pathways,
J. Org.Chem., (2013), 78, 8614-8623)。
另外,還篩選了幾種鹼以提高反應效率,包括:1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)、NEt
3、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、NBu
3、N-甲基嗎啉、Hünig 鹼、4-二甲氨基吡啶 (DMAP)、N-甲基咪唑和 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (DABCO)。其中,較佳鹼包括:NEt
3及 NBu
3,其中最佳係 NEt
3。鹼之典型化學計量小於 2.0 當量,其中較佳範圍為 0.5 至 1.0 當量,最佳為 0.8 至 1.0 當量。(反應混合物中的濃酸對反應動力學很重要。但 HCl 易揮發,並且因此其可能會在反應過程中流失。這種損失可藉由使用可以捕獲 HCl 的有機鹼來減輕,但鹼必須以保守的量進行利用,因為過量的鹼會終止反應。另外,鹼的存在有助於避免化合物
6a之濕濾餅的乾燥期間的腐蝕問題。)
反應之有效溫度範圍為 70 至 110℃,並且對於作為溶劑的 MIBK,較佳溫度為 105℃。對於其他溶劑,較佳溫度通常低於其各自的沸點 5 至 10℃。
在
6a之純化程序期間,當直接從反應混合物中結晶出產物
6a時,最初檢測到高達 10% 之殘留苯胺鹽酸鹽
5a。幸運的是,可以藉由添加水以增加其在 MEK 或 MIBK 中的溶解度來有效清除這種雜質,如適用 (圖 6 中未示出)。
利用此類程序改進,並且如本文實例 11a 中所進一步描述,中間體
6a可以以 88% 產率及 99.9 A% HPLC 純度 (圖 6) 以 56 kg 之規模產生,其中使用 MEK。
實際上,本文所述的合成
1b的後續步驟所需的化合物
6作為其 HCl 鹽
6a比作為游離鹼更容易分離和純化,因為其更容易從溶液中結晶。
6 之硝基還原
用於下一步驟的
6a之游離鹼可藉由多於一種方式從
6a獲得。
例如,如圖 8 所示,從
6a獲得游離鹼
6是藉由使用 NH
4OH 作為鹼在一鍋法用隨後的氫化而實現的。對應步驟也可以在兩步法中,在分離
6後進行氫化實現 (見圖 9)。鑑於現有程序中與游離鹼
6之與鋅介導轉移還原 (圖 1) 相關聯的缺點,有利的是,將
6a還原成
7(圖 2 中) 為規模可擴縮且穩健的催化氫化,其不僅規避使用超化學計量之鋅也降低了形成遺傳毒性雜質 (主要是氯甲烷,還有含有亞硝基氧化物官能團、重氮氧化物官能團或偶氮氧化物官能團的化合物) 的風險,該等數量之雜質可能作為未反應痕量而殘留在產物中。使用鋅還導致不期望之雜質,包括脫氯及脫氟形式的還原產物。
在對還原
6以獲得
3的催化劑及溶劑之各種組合進行試驗 (如圖 7 之通用方案所示) 後,發現鉑基催化劑在化學選擇性和反應性方面給出了優異的結果,而所有經測試之鈀基催化劑產生了大量的加氫脫氯 (脫氯) 副產物
10,並且在某些情況下產生脫氟雜質 (未示出)。這些副產物中之一種或兩種都可能作為雜質持續存在於中間體
3中。
為了具體測試鉑基催化劑如何用對應鹽酸鹽
6a而非游離鹼
6來進行,在較低催化劑負載下的進一步研究確定 1% Pt-2% V/C (濕負載) 為最佳催化劑。釩摻雜已被證明可以顯著提高經 Pt 催化之氫化的安全性、選擇性和性能。(參見,
例如,Loos, P.; Alex, H.; Hassfeld, J.; Lovis, K.; Platzek, J.; Steinfeldt, N.; Hübner, S., Selective Hydrogenation of Halogenated Nitroaromatics to Haloanilines in Batch and Flow,
Org. Process. Res. Dev., (2015), 20, 452-464;D. Formetti、F. Ferretti、F. K. Scharnagl、M. Beller,
Chem. Rev.(2019), 119, 2611–2680;以及Baumeister, P.; Blaser, H.-U.; Studer, M., Strong reduction of hydroxylamine accumulation in the catalytic hydrogenation of nitroarenes by vanadium promoters,
Catal.Lett., (1997), 49, 219-222。)加入鹼可有效抑制脫氯副產物
10的形成;在沒有鹼基的可情況下,
10可以以多達 1 至 2 wt. % 存在,而使用鹼時,這個量可以減少到 < 0.1 A%。儘管摻雜釩的鉑作為該硝基還原步驟的較佳且有效催化劑存在,但熟習此項技術者將理解,經歷任何適用優化的其他催化劑體係可具有相當的功效。
因此,在一個實施例中,這些條件促進了實現
6之硝基還原的一步準則。這經由以 0.1 至 5 之莫耳當量 (較佳為 1.5 至 3 當量,更佳為 2.5 當量) 對
6a與鹼 (諸如氨水溶液) 進行同時
原位游離鹼化。並在 0.1 至 100 巴 (較佳為 1 至 10 巴,最佳為 2.8 至 3.0 巴) 之氫壓下氫化該游離鹼而實現。在該步驟中,可以利用 0.2 至 5 wt.% 的催化劑負載 (幹式催化劑) (圖 8);較佳為 0.4 至 1 wt%,更佳為 0.5 wt%。適合該步驟的有機溶劑包括 THF 及 2-MeTHF,並且反應溫度範圍為 30 至 80℃,較佳為 50℃。該一步游離鹼化/氫化準則在從 2-MeTHF/正庚烷結晶後以 88% 至 93% 之分離產率提供了具有 >99.5 A% 的期望產物
3。
在另一個針對擴大條件優化的實施例中,已確定即使在
6a之起始樣品中少量殘留的苯胺鹽酸鹽起始材料
5也會導致氫化反應的停滯及
7之不可再現產率。因此,發現涉及用氫氧化銨進行游離鹼化接以催化氫化的兩步準則對於大規模製造更加可靠且更加可再現,因為在游離鹼化步驟期間清除了痕量的起始材料
5(圖 9)。如本文實例 12 中進一步描述的,這種兩步程序在從 2-MeTHF/正庚烷結晶後以 > 99.9 A% HPLC 純度在 21 kg 規模給出 94% 產率的次末端基中間體
7 。2-MeTHF 溶劑也很有用,因為其避免形成遺傳毒性雜質甲基氯。
醯胺偶合
製造途徑的次末合成步驟 (圖 2) 為異喹啉中間體
7與噻吩并嘧啶
2之醯胺偶合以生成粗量之
1b。現有方案 (圖 1) 涉及將
7與嘧啶酮
3偶合以製造氯嘧啶中間體
8,其對隨後的水解敏感,並且需要進一步的步驟來製造
1b。圖 1 的醯胺偶合也導致形成幾種雜質。藉由使用噻吩并嘧啶
2代替
3作為起始材料 (如圖 2 所示),解決了
8之不穩定性,並且直接形成了
1b。
另一現有程序利用
2及
7之偶合來形成
1之
雙-HCl 鹽,但至少具有以下缺點:胺偶合配對物
2之低親核性及
雙-HCl 鹽之低溶解度。考慮到雙鹽酸鹽
1a作為一種可以被有效純化的鹽的已知缺點,該產物改為被分離為其雙甲磺酸鹽 2MSA (
1b)。藉由使用不同試劑 (諸如 TCFH) 和反應條件 (諸如 N-甲基吡咯啶作為溶劑),並在偶合後引入甲磺酸,所得程序步驟非常穩健、規模可擴縮,並且產生比那些先前揭示之步驟產生更少的雜質。如本文進一步描述的,該步驟的分離準則也是較佳的,隨後的再結晶可以基於該準則。
為了了解反應條件對醯胺偶合的影響,異喹啉
7及噻吩并嘧啶
2經歷了現有程序之醯胺偶合條件 (圖 10A)。該反應在 MeCN 和 THF 中分別以 85% 及 91% 之產率給出了
1之雙-HCl 鹽。儘管如此,無論溶劑如何,都藉由與 DMF (原位製造 Vilsmeier 試劑的催化劑) 反應形成了大量的脒副產物
11 。降低 DMF 負載的嘗試導致
7之反應性顯著下降。由於這種有害的副反應及 POCl
3之缺點 (其安全性和實際困難,諸如難以終止並且需要用 Et
3N 進行多次鹼性洗滌),因此探索了其他醯胺偶合試劑。這種特殊的偶合反應對偶合試劑非常敏感。例如,採用眾所周知的 1,1'-羰基二咪唑 (CDI) 作為媒介物不會給出期望產物,而使用丙烷膦酸酐 (T3P) 會導致低收率並形成不期望壁饼。總體而言,發現
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (TCFH) 為該程序步驟之最佳醯胺偶合試劑 (表 1)。(參見,
例如,Beutner, G. L.; Young, I. S.; Davies, M. L.; Hickey, M. R.; Park, H.; Stevens, J. M.; Ye, Q., TCFH-NMI: Direct Access to N-Acyl Imidazoliums for Challenging Amide Bond Formations,
Org.Lett., (2018), 20, 4218-4222。)
用 TCFH 進行的初步實驗表明,現有程序中使用的溶劑 MeCN (參見圖 1) 導致形成濃漿,這顯著延長了分離
1a所需的後續過濾。對反應性不如 DMSO 的強極性非質子溶劑的初步溶劑篩選揭示了
N-乙基吡咯啶酮 (NEP) 和
N-甲基吡咯啶酮 (NMP) 在實現反應混合物的最佳反應性及均勻性方面均具有出色的性能。然而,當使用異喹啉
7作為限制試劑時 (圖 10B),在淨化成功率最低的情況下現在檢測到二聚雜質
12(高達 1.6 A%)。在噻吩并嘧啶
2作為限制試劑且
N-甲基咪唑 (NMI) 作為鹼的情況下愛,完全抑制形成雜質
11,但觀察到較低的轉化率 (表 1,第 1 行)。在不同的鹼中,親核性低於吡啶的 2,6-二甲吡啶被證明在 NEP 及 NMP 中為最佳,沒有形成雜質且轉化良好 (表 1,條目 3 和 4),如圖 10C 所示。TCFH 及 2,6-二甲吡啶之組合為最佳,且通常不為熟習此項技術者所選擇。
使用 NEP 或 NMP 等溶劑也很重要;該步驟中之化合物難溶於大多數廣泛使用的溶劑,從而限制了可用的選擇。幾種可接受之溶劑包括:NMP、乙腈、THF 和 MeTHF,其中較佳溶劑為 NMP 和 THF。
為了生成粗製形式之結晶
1b產物,HTE 溶解度篩選揭示了 NMP/水之組合作為用於結晶的有效溶劑體系。於 25 至 80℃,對
1b在可變 NMP/水混合物中的更詳細溶解度研究表明,在 NMP 中用恆定體積 5 v% 的水進行冷卻結晶對於實現高回收率及良好的雜質清除是理想的。反應完成後,在結晶前實施過濾步驟以除去任何不溶性殘留物,諸如二甲吡啶鹽。
利用這些優化條件,成功地大規模證明了醯胺偶合/分離步驟以 77% 之收率及 99.6 A% 之 HPLC 純度給出 6.2 kg 之粗製
1b。值得注意的是,醯胺偶合步驟的殘留物及副產物,諸如氯化物、六氟磷酸鹽和 1,1,3,3-四甲基脲被高效清除。
表 1
a條件:2 (0.5 mmol,1.0 當量),3 (1.2 當量),TCFH (1.3 當量),鹼 (4.0 當量),溶劑 (14.0 mL/g),20℃,16 至 20 小時。
b由 HPLC 分析得出,
1相對於起始材料
3的面積百分比。
c由 HPLC 分析得出,
12或
2相對於產物
1的面積百分比。
條目 a | 溶劑 | 鹼 | 1b(A%) b | 12(A%) c | 2(A%) c |
1 | NEP | NMI | 70.3 | - | 0.9 |
2 | NEP | 吡啶 | 83.3 | 0.7 | - |
3 | NEP | 2,6-二甲吡啶 | 79.5 | - | - |
4 | NMP | 2,6-二甲吡啶 | 80.0 | - | - |
醯胺偶合步驟的進一步優化涉及在雙甲磺酸酯形成之前分離
1之 THF溶劑合物,表示為
1(THF)。與游離鹼相比,THF 溶劑合物的可過濾性大大提高。當以這種方式進行時,如圖 10D 所示,反應可以用以下任何一項終止:水、
i-PrOH 中的水、5% w/w NH
4OH、25% w/w aq. NH
4OH,其中最後兩者為較佳。純
1b可以藉由圖 10E 所示的方法從
1之 THF 溶劑合物 (也稱為加成物) 中獲得,其中溶劑合物用 MsOH 洗滌。
再結晶
當使用從圖 10C 的程序獲得的粗製形式之
1b進行處理時,開發再結晶的主要目標是製造具有優異純度、良好回收率和對其期望物理屬性具有良好控制的 API。特別地,能夠控制結晶步驟以避免圖 1 的方法中所需以從現有醯胺偶合步驟中除去雜質的多次漿液純化是有益的。然而,獲得針對
1b的可行再結晶準則需要克服許多障礙。
處理
1之雙甲磺酸鹽具有挑戰性,因為其在很大程度上不溶於許多溶劑,並且容易形成凝膠或糊狀物。然而,熟習此項技術者將理解,可以藉由使材料 (諸如來自現有醯胺偶合步驟的粗製材料) 經歷連續奧斯瓦爾德 (Ostwald) 熟化循環來獲得材料的晶種。
初始溶解度篩選顯示
1b在大多數有機溶劑中溶解度極低。值得注意的是,DMSO 被證明是其中
1b具有足夠的溶解度以進行實驗優化的唯一可行溶劑。儘管先前已確定
1b在 NMP 中的溶解度;由於該溶劑的毒性和最終醫藥產品中約 500 ppm 的允許限值,因此不應使用該溶劑。NMP 的限值遠低於 DMSO 之允許的 5,000 ppm。依賴再結晶步驟的原因之一是從最終產物去除過量 NMP。
另外,重要的是以最小化過飽和和自發成核的方式優化再結晶,這兩者都是在高濃度之溶質下發生的不受控制之結晶形式。這些程序是不可取的,不僅因為它們難以控制,還因為它們往往會產生非常小的顆粒,這些顆粒本身會帶來與針對雙-HCl 鹽
1a發現的挑戰相似的過濾挑戰。此類考慮建議使用反溶劑驅動結晶。
選擇合適的反溶劑至少部分基於與所使用的其他溶劑之良好混溶性、固體形式的低溶解度 (以得到期望形式) 以及有效去除雜質的能力。為確保對粗產物中的無機雜質進行最佳控制和清除,選擇水作為反溶劑。為此,於 10℃、70℃、75℃ 及 80℃ 對 DMSO/水混合物中之粗製物質進行的更詳細溶解度研究表明,
1b之溶解度與水含量有很大的相關性,其中溫度對回收率的影響較小。
如下測試粗製
1b之示例性反溶劑再結晶。首先於 75℃ 加熱粗製材料直至完全溶解在 DMSO (5.78 g/g API) 中。接著加入水 (22 wt.%) 使體系進入亞穩區,在相同溫度下種晶,熟化 2 小時,並以 0.2 K/min 的速率冷卻至 20℃。然而,該準則導致意外形成單甲磺酸鹽形式,其中產率適中,為 61%,伴隨母液損失高達 35%。不利的是,單甲磺酸酯在該溶劑體系中具有高溶解度 (意味著更難從其中結晶出來),並且根據其他研究,其顯示出較差的結晶度。也很難以可靠地避免原料全部或部分轉化為甲磺酸二酯的方式進行製造,這意味著其是一種最終產物,其形成既難以控制又不穩定,因此不適合醫藥級製作。
為避免甲磺酸損不期望地損失並提供期望晶形之
1b,實施了改進的再結晶方法,包括向游離鹼添加 2.0 當量之甲磺酸。但即使這樣也不是直截了當的。相應地,應用了一些有影響力的改進:1) 將晶種溫度提高到 80℃,以最小化在添加晶種之前不受控制之自發二次成核的傾向;2) 初始含水量從 22 wt% 降低至 5 wt% 以降低種晶時的過飽和度,並在 30 分鐘熟化後加入另一份水 (42 wt%) 以使體系去飽和;以及 3) 將最終溫度降低至 10℃,以提高回收率。
此外,水的添加速率及攪拌速率均得已優化,因為預計這些參數會在擴大時影響 API 之粒度分佈 (PSD) 及可過濾性。用於以 50 g 規模探索這些參數的示例性設備、材料和條件包括:OptiMax Advanced Synthesis Workstation (Mettler Toledo),其使用 1000 mL 兩件式玻璃反應器,配備 PTFE 蓋及頂置節距葉片葉輪 (Alloy-C22,直徑 38 mm,向下),攪拌速率為 200-600 rpm 並且水添加速率為 4-30 mL/min。藉由於 10℃ 在中型玻璃燒結漏斗 (8.5 cm) 上過濾固體來確定過濾速率。結晶程序最初在種晶後產生長針狀晶體,其隨著時間的推移往往會磨損並造成過濾時間延長。
隨後,計算流體動力學被應用於為公斤級製造模擬等效中觀混合,以確定在更大的反應器中獲得類似質量結果的結晶條件。(例如,與 Optimax 實驗相比,Dynochem 計算了 8 kg 規模的等效中觀混合,加水時間超過 6 小時,並且攪拌速度低於 80 rpm。)在這些優化反應條件下,使用 DMSO 以 5.3 kg 規模進行再結晶步驟,以 88% 產率及 99.8 A% HPLC 純度得到最終產物
1b(圖 11)。
儘管
1b在多種溶劑中的不良溶解度帶來了挑戰,但眾所周知,該材料可以從其他溶劑 (包括 2-PrOH/水) 再結晶。特別地,異丙醇、水及甲磺酸之三元混合物提供協同條件,使得形成較大的
1b顆粒,從而經由更快速的過濾得到改進的分離程序。
多形體
與雙 HCl 鹽相比,雙甲磺酸鹽具有更易於管理的晶型範圍。在進行多輪多晶型篩選後,經評估,當前已知的甲磺酸鹽多形體只有 3 種,其中二甲磺酸鹽的 A 型無疑最穩定,並提供明確且可控之粒度分佈。存在至少兩種其他晶體形式之
單甲磺酸鹽,它們是由於使用不同的溶劑而產生的。一種來自乳酸乙酯及水,另一種來自苯甲醇。
雙甲磺酸鹽比對應雙-HCl 鹽具有更好的對化學計量的控制,這主要是由於甲基磺酸的較低揮發性 (相對於 HCl)。此外,
雙甲磺酸鹽的吸濕性低於
雙HCl 鹽,並且由於對其粒度分佈 (PSD) 有更好的控制,因此不需要微粉化。
雙甲磺酸鹽不需要濕式研磨並且其顆粒具有良好的可過濾性,這一事實為製備其的程序提供了進一步的益處。
相比之下,雙 HCl 鹽具有超過 15 種多晶型形式,這些多晶型形式易於相互轉化,並且因此難以控制。特別地,2HCl「A 型」為可變水合物,需要進行平衡以保持期望水含量。這種形式還需要噴射研磨。
中間化合物
如本文別處所述,本發明進一步包含此類化合物之合成方法。
實例
各種實例描述了
1b之代表性合成中的步驟。圖 2 以概覽示出了合成路徑。在本文別處描述了製備各種起始材料的其他步驟。
除非另有說明,否則所有反應均在氮氣環境氣氛下進行。除非另有說明,否則按原樣使用市售試劑和溶劑。以下催化劑用於化合物
6a之硝基還原:Pt/C Evonik F1015RE、Pt(S)/C Evonik F 1082 QHA、Pt/V/C Evonik CF 1082 BV。
用 Agilent 1260 Infinity 系列 HPLC 儀器進行分析型 HPLC 分析。
1H NMR 光譜在 Bruker 400 (在 400 MHz 下) 上記錄,並相對於殘留溶劑峰 (對於 CDCl
3,
δ= 7.26 ppm) 進行報告。
1H NMR 光譜的資料報告如下:化學位移 (
δppm)、多重性、偶合常數 (Hz) 和積分。
13H NMR 光譜在 Bruker 400 (在 101 MHz 下) 上記錄,並相對於殘留溶劑峰 (對於 CDCl
3,
δ為 77.0 ppm) 進行報告。
13C NMR 光譜的資料以化學位移 (
δppm) 的形式報告。
19F NMR 光譜在 Bruker 400 (在 376 MHz 下) 上記錄,並以化學位移 (
δppm) 的形式報告。
HRMS 資料係在配備正離子模式之 ESI 源的 Agilent 6530C qTOF 上收集的。
在 Büchi Melting Point B-540 儀器上或藉由差示掃描量熱法測量熔點。
實例 1 :噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -4(3
H)-
酮 (22)
向反應器中裝入
20(76.4 kg,486 mol,1.00 當量)、乙酸甲脒
21(111 kg, 1070 mol,2.2 當量)、2-甲氧基乙醇 (608 kg) 並將內容物加熱至 110 至 125℃ 持續 10 小時。反應完成後 (
20= 0.03 A% (規格≤ 0.5 A%) ),將混合物冷卻至 20 至 25℃,並於 ≤90℃ 批溫度將溶劑
真空降低至 3 至 7 V。冷卻至 15 至 30℃ 後,緩慢加入水 (252 kg),並攪拌內容物 7 小時。將內容物離心,將濕濾餅用水 (20.0 kg) 洗滌,然後於 45℃ 在減壓條件下乾燥濾餅 21 小時,給出呈灰白色固體之
22(63.2 kg,85%)。
HPLC: >99.9 A%;100 wt% 測定。M.p.:220 至 222℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.19 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 (d,
J= 5.3 Hz, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 158.2, 157.9, 147.0, 135.4, 125.7, 123.5。針對 C
6H
5N
2OS [M+H]
+m/z 153.0117 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 153.0117。
實例 2 : 7- 溴噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -4(3
H)-
酮 (23)
向第一反應器 (R1) 加入
22(63.1 kg,415 mol,1.00 當量,100 wt%)、無水乙酸鈉 (68.0 kg,830 mol,2.00 當量)、乙酸 (592 kg) 並將內容物加熱至 55 至 65℃。向第二個反應器 (R2) 中加入溴 (267 kg,1660 mol,4.00 當量) 及乙酸 (63.1 kg)。將 R2 中之混合物緩慢添加到 R1 中,並將內容物於 55 至 65℃ 加熱 12 小時。反應完成後 (
22= 1.9 A%,HPLC),將反應混合物冷卻至 20 至 30℃,裝入亞硫酸鈉水溶液 (782 kg,20.0 wt%) 並於 20 至 30℃ 攪拌混合物 3 小時。然後將水 (126 kg) 按份加入到 R1 中並將內容物攪拌 2 小時。離心後,用水沖洗濕濾餅 3 次 (3 × 16.0 kg)。然後將濕濾餅在 R1 中用水 (662 kg,10.5 ×) 於 20 至 30℃ 成漿 3 小時,離心,並用水洗滌五次 (16.0 kg、22.0 kg、14.0 kg、24.0 kg、96.0 kg),接著用甲醇 (24.0 kg) 洗滌。然後用水 (94.0 kg) 沖洗 R1 並將沖洗液轉移到濕濾餅上。離心後,依次用水 (18.0 kg) 及 甲醇 (22.0 kg) 沖洗濕濾餅。在真空下於 45℃ 乾燥 21 小時,得到呈灰白色固體之產物
23(80.7 kg,75%)。
HPLC: 97.0%;88.3wt% 測定。M.p.:336 至 338℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 157.3, 154.7, 148.1, 132.5, 123.2, 109.1。針對 C
6H
4BrN
2OS [M+H]
+m/z 230.9222 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 230.9225。
實例 3 : 7- 溴 -4- 氯噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 (24)
向反應器中裝入
23(74.6 kg,311 mol,1.00 當量,96.4 wt%)、甲苯 (638 kg),接著裝入乙酸中的氫溴酸 (10.8 kg,44.1 mol,0.14 當量,33.0 wt%)。加入另一份甲苯 (6.00 kg) 並將內容物攪拌 30 分鐘。然後加入 POCl
3(102 kg,665 mol,2.14 當量)、甲苯 (10.0kg) 及 Et
3N (42.0 kg,415 mol,1.33 當量)。將內容物於 80 至 95℃ 加熱 3 至 6 小時。反應完成後 (
23= 0.10 A% HPLC),將反應溫度調節至 20 至 40℃,並於 ≤40℃ 批溫度將溶液濃縮至 2 至 3 V (148 至 222 L)。加入甲苯 (324 kg) 並濃縮至 2 至 3 V,接著加入 CH
3CN (302 kg),並於 ≤40℃ 批溫度濃縮至 2 至 3 V。用 CH3CN (273 kg) 重複該步驟,直到殘留甲苯低於 2 wt%。於 0 至 10℃ 緩慢加入水 (1480 kg),接著加入碳酸氫鈉 (111 kg) 以達到 pH = 7-8。然後將內容物於 15 至 25℃ 攪拌 30 分鐘,離心,並用水沖洗濕濾餅 (2 x 32.0 kg,然後 30.0 kg)。於 45℃ 真空乾燥 21 小時,給出呈灰白色固體之產物
24(76.1kg,96%)。HPLC: 99.5 A%;98.0 wt% 測定。M.p.:179 至 181℃ (DSC)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.5, 155.5, 154.7, 136.8, 129.8, 109.3。針對 C6H3BrClN2S [M+H]+ m/z 248.8883 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 248.8874。
實例 4 : 7- 溴 -
N-(
叔 丁基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -4- 胺 (25)
向反應器中加入
24(85.1 kg,336 mol,1.00 當量,98.3 wt%)、異丙醇 (611 kg)、叔丁胺 (99.5 kg,1360 mol,4.04 當量),接著加入異丙醇 (48.0 kg)。將內容物在減壓 (1 至 4 巴) 條件下加熱至 95 至 105℃ 持續 20 小時。反應完成後 (
24=n.d.),將溫度調節至 20 至 30℃,加入異丙醇 (160 kg) 並將混合物在 <4 巴下加熱至 95 至 105℃ 持續 2 小時。裝入另一份異丙醇 (238 kg),於 ≤50℃ 批溫度將內容物降至 2 至 3 V (170 至 255 L)。然後將混合物冷卻至 20 至 30℃,並裝入兩份水 (224 kg、645 kg)。離心後,將濕濾餅用水 (115 kg、112 kg、125 kg) 洗滌 3 次,並於 40 至 50℃ 在減壓條件下乾燥 24 小時。乾燥程序重複一次,直到達到 0.2 wt% 之水含量。獲得呈灰白色固體之產物
25(92.3 kg,96%)。HPLC: 99.0 A%;100 wt% 測定。M.p.:199 至 200℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 1.52 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.2, 155.6, 155.0, 130.0, 115.3, 108.9, 52.9, 29.1。針對 C10H13BrN3S [M+H]+ m/z 286.0008 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 285.9995。
實例 5 : 4-( 叔 丁基胺基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲酸甲酯 (26)
向第一反應器 R1 中裝入
25(110 kg,386 mol,1.00 當量,100 wt%) 及甲醇 (1659 kg),將混合物於 20 至 30℃ 過濾 12 小時。用甲醇 (80.0 kg) 洗滌過濾器並將洗滌液加入 R1。然後加入 Pd(OAc) 2 (1.29 kg,5.79 mol,1.50 mol %)、(R)-BINAP (5.35 kg,9.65 mol,2.25 mol %)、三乙胺 (133 kg) 及甲醇 (14.0 kg)。將內容物在 CO 氣氛 (8 至 13 巴) 下於 80 至 90℃ 反應 26 小時,直到反應完成 (
25= n.d.)。將混合物與 R1 的 CH
2Cl
2(198 kg) 沖洗液一起轉移到第二反應器 R2 中。將用
25(11.0 kg,32.1 mol,83.6 wt%) 進行的獨立運行的反應混合物與 R1 之內容物合併,並於 ≤50℃ 在減壓條件下濃縮至 2 至 3 V (220 至 330 L)。於 20 至 30℃ 加入 CH
2Cl
2(5536 kg) 並將 R2 之內容物攪拌 2 小時。加入咪唑水溶液 (485 kg,10.0 wt%),將混合物在 10 至 30℃ 下攪拌 3 小時,然後進行相分離。將合併的有機相與 R2 之 CH
2Cl
2(240 kg) 沖洗液轉移到反應器 R3 中,於 ≤35℃ 在減壓條件下濃縮至 2 至 3 V (220 至 330 L),然後加入 MeCN (150 kg)。於 ≤35℃ 在減壓條件下將混合物濃縮至 2 至 3 V (220 至 330 L),並用 MeCN (125 kg,113 kg) 重複該過程兩次,直到 CH
2Cl
2之含量降至 1.0 wt%。然後向 R3 中加入 MeCN (223 kg) 並將混合物於 20 至 30℃ 攪拌 2 小時。離心後,用 MeCN (75.0 kg,70.0 kg) 沖洗濕濾餅兩次。然後將濕濾餅轉移回 R3 中,加入 MeCN (297 kg),並將內容物於 20 至 30℃ 攪拌 2 小時。離心後,用 MeCN (103 kg) 沖洗濕濾餅。於 40 至 50℃ 乾燥 15 至 20 小時,給出呈灰白色固體之
26(97.2 kg,83%)。HPLC: 100 A%;94.9 wt% 測定。Pd = 21 ppm (規格:< 50 ppm)。M.p.:242 至 244℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162.3, 157.3, 156.4, 155.0, 141.7, 127.4, 117.0, 52.8, 52.2, 29.1。針對 C
12H
16N
3O
2S [M+H]+ m/z 266.0958 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 266.0942。
實例 6 : 4- 胺基噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲酸 (2)
向第一反應器 R1 相繼裝入
26(47.8 kg,171 mol,1.00 當量,94.9 wt%)、冰醋酸 (250 kg)、濃硫酸 (34.4 kg,351 mol,2.05 當量) 及冰醋酸 (13.0 kg)。將內容物於 75℃ 反應 40 小時直到反應完成 (
26= 1.2 A% HPLC)。然後將混合物於 ≤40℃ 在減壓條件下濃縮至 2 至 3 V (95 至 143 L),加入乙醇 (150 kg),並將內容物於 ≤40℃ 在減壓條件下再次濃縮至 2 至 3 V (95 至 143 L) (乙酸 < 0.1 wt%)。然後向反應器中加入水 (948 kg),接著加入 ≤30℃ 的 KOH (694 kg,10.0 wt%) 水溶液,直至達到 pH = 13 (pH = 12-14)。將內容物轉移到第二個反應器 R2 中並與 R1 的水 (30.0 kg) 沖洗液合併。將混合物於 50℃ 加熱 2 小時,然後冷卻至 15 至 35℃。將冰醋酸 (30.4 kg) 加入 R2 直至達到 pH = 5.5 (pH = 4.5–5.5),然後將內容物於 15 至 35℃ 下攪拌 1 至 2 小時。在反應完成 (
2= 95.4 A% HPLC) 和離心後,用水 (140 kg) 沖洗濕濾餅並轉移回 R2。然後將丙酮 (364 kg) 加入 R2 中,並於 25 至 60℃ 加熱混合物 6 小時。離心後,將濕濾餅用水 (90.0 kg) 沖洗,然後於 25℃ 在減壓條件下乾燥 3 小時。於 50 至 55℃ 乾燥 126 小時 (KF = 1.2%) 後,給出呈灰白色固體之產物
2(32.0 kg,96%)。HPLC: 99.7 A%;100 wt% 測定。M.p.:279 至 281℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 162.2, 159.2, 156.3, 155.2, 142.7, 126.8, 115.0。針對 C
7H
6N
3O
2S [M+H]+ m/z 196.0175 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 196.0163。
實例 7 : 6- 甲基 -5- 硝基異喹啉 (42)
向反應器 R1 中裝入 5-硝基異喹啉 (
40) (80.1 kg,460 mmol,1.00 當量)、THF (438 kg),將混合物冷卻至 20 至 30℃,並攪拌 2 小時。然後將 2-氯乙酸乙酯 (
41) (85.0 kg,694 mmol,1.50 當量) 及 THF (40.0 kg) 添加到 R1 中並於 20 至 30℃ 攪拌 2 小時。將 R1 中的溶液轉移到轉鼓中;向 R1 中裝入 THF (432 kg) 及 KOt-Bu (155 kg,1382 mol,3.00 當量),並將內容物冷卻至 –15 至 0℃。然後於 –15 至 0℃ 將起始材料的 THF 溶液緩慢添加到 R1 中,用 THF (36.0 kg) 沖洗轉鼓,沖洗液與 R1 的內容物合併,然後於 –15 至 0℃ 攪拌 10.5 小時。於 –15 至 0℃ 將水 (810 kg) 裝入 R1 中,並將內容物於 0℃ 攪拌 2 小時,接著將濃縮 HCl (254 kg,36.0 wt%) 於 30℃ 以下加入 R1,直到 pH = 1。將 R1 的內容物加熱至 85 至 95℃,在環境壓力下濃縮至 1250 L (13 至 15 X),並於 85 至 95℃ 攪拌 24 小時。於 20 至 30℃ 將水 (1132 kg) 添加到 R1 中,接著加入 NaOH 水溶液 (250 kg,30.0 wt%) 直到 pH = 4–5。過濾後,將濕濾餅及丙酮 (1,253 kg) 裝回 R1,並於 20 至 30℃ 攪拌 2 小時。在用矽藻土 (20.0 kg) 過濾並用丙酮 (400 kg) 洗滌後,將濾液轉移回 R1 並在 CUNO 過濾器上循環 16 小時。將 R1 中的溶液於 <50℃ 在減壓條件下濃縮至 450 L,然後於 40 至 50℃ 將水 (810 kg) 緩慢加入 R1 中。然後在 3 小時內將 R1 冷卻至 20 至 30℃ 並攪拌 4 小時。在過濾及水漂洗 (521 kg) 之後,獲得呈棕色固體的濕式
42(80.0 kg,74%)。HPLC: 99.2 A%;79.5 wt% 測定。M.p.:134 至 136℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl
3) δ 152.2, 146.2, 145.6, 133.4, 130.4, 129.9, 127.9, 127.2, 114.2, 18.6。針對 C
10H
9N
2O
2[M+H]+ m/z 189.0659 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 189.0654。
實例 8 : 6- 甲基 -5- 硝基異喹啉 -
N-
氧化物 (43)
將 OXONE® (390 kg,634 mol,0.76 當量) 及水 (1900 kg) 裝入 R1 中,於 15 至 25℃ 攪拌內容物直至完全溶解,然後轉移到轉鼓中。將水 (786 kg) 加入 R1 中,冷卻至 0 至 20℃,然後於 0 至 20℃ 緩慢加入濃縮 H
2SO
4(174 kg,1776 mol,2.10 當量)。然後將 R1 之內容物於 0 至 20℃ 攪拌 1 小時,然後轉移到轉鼓中。將化合物
42(158 kg (淨量),840 mol,1.00 當量) 及水 (962 kg) 加入 R1 中,加熱至 50 至 60℃,然後於 50 至 60℃ 將 oxone/水溶液緩慢裝入 R1 中。將內容物於 50 至 60℃ 攪拌 15 小時,將溫度調節至 70 至 80℃,接著於 70 至 80℃ 加入 H
2SO
4水溶液。於 70 至 80℃ 攪拌 1 小時後,在 4 小時內將混合物冷卻至 15 至 25℃,然後攪拌 2 小時。在過濾及水洗 (650 kg) 之後,分離出呈黃色固體之濕產物
43(193 kg,76%)。HPLC: 96.0 A%;67.3 wt% 測定。M.p.:194 至 196℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 146.2, 139.9, 135.7, 132.9, 131.5, 129.2, 128.4, 119.5, 118.8, 18.1。針對 C
10H
9N
2O
3[M+H]+ m/z 205.0608 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 205.0603。
實例 9 : 1- 氯 -6- 甲基 -5- 硝基異喹啉 (4)
將化合物
43(50.3 kg (淨量),247 mol,1.00 當量) 及 CH
3CN (785 kg) 裝入反應器 R1 中,並將內容物於 <45℃ 在減壓條件 150 L (2-3 X) 下濃縮。用 CH
3CN (791 kg) 重複該程序一次,直到 KF = 0.20%。然後將 CH
3CN 與 CH
2Cl
2(2,472 kg) 交換,然後將混合物濃縮至約 1,000 L (~20 V)。將 LiCl (10.0 kg,236 mol,0.96 當量) 及 DMF (2.00 kg,27.3 mol,11.1 mol %) 裝入 R1 中,接著於 35 至 45℃ 裝入 POCl
3(76.6 kg,500 mol,2.02 當量) 並將 R1 之混合物於 35 至 45℃ 攪拌 17 小時直至反應完成 (
43=0.2 A% HPLC)。然後於低於 30℃ 將水 (496 kg) 加入到 R1 中,並將混合物於 20-30℃ 攪拌 1 小時。分離後,將有機相加回到 R1 中,於低於 30℃ 將水 (500 kg) 及 NaHCO
3(30.0 kg) 加到 R1 中,直到 pH = 7–8。將混合物於 20-30℃ 攪拌 1 h 並進行相分離。將有機相加入反應器 R2 中,在 CUNO 過濾器上循環 16 小時,於 <45℃ 在減壓條件下濃縮至 200 L (3-5 V),接著用 THF (1200 kg) 交換 CH
2Cl
2。將另一份 THF (580 kg) 裝入 R2 中,將內容物於 40 至 50℃ 加熱 3 小時;於 40 至 50℃,在 3 小時內將水 (504 kg) 添加到 R2 中,並將內容物於 40 至 50℃ 攪拌 1 小時。在 2 小時內將 R2 冷卻至 20 至 30℃,攪拌 4 小時,在離心和水沖洗 (172 kg) 後分離濕濾餅。將 MEK (477 kg) 加到濕濾餅中,將溶液於 <40℃ 在真空下蒸餾至約 100 L (2 V)。然後於 30–40℃ 在 3 小時內將正庚烷 (682 kg) 添加到 R2 中,攪拌 1.5 小時,然後於 20–30℃ 攪拌 4 小時。離心並用正庚烷 (102 kg) 沖洗後分離濕濾餅,接著於 30 至 40℃ 夾套溫度乾燥 3 小時,然後於 40 至 50℃ 乾燥 24 小時。給出呈灰白色固體之產物
4(29.3 kg,53%)。HPLC: 99.8 A%;99.4 wt% 測定。M.p.:176 至 178℃ (DSC)。1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.9, 146.6, 144.0, 134.1, 131.0, 129.7, 129.0, 125.5, 114.3, 18.4。針對 C
10H
8CIN
2O
2[M+H]+ m/z 223.0269 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 223.0269。
實例 10 : 3- 氯 -2- 氟苯胺鹽酸鹽 (5a)
向反應器中加入 KF (190 kg,3270 mol,2.09 當量)、18-冠醚-6 (830 kg,3143 mol,2.01 當量)、DMA (1650 kg) 及甲苯 (1000 kg)。將混合物溶液在 5 小時內加熱至 140 至 145℃,攪拌 2 小時,並於 140 至 145℃ 濃縮至 KF < 0.02%)。於 140 至 145℃ 將 1,2-二氯-3-硝基苯
50(298 kg,1561 mol,1.00 當量) 添加到混合物中,並攪拌內容物 19.5 小時直至反應完成 (
50= 0.10 A% HPLC)。然後在 5 小時內將反應混合物冷卻至 20 至 40℃。添加雷氏鎳 (5.30 kg,1.8 wt%) 後,將混合物於 70 至 80℃ 及 12-15 巴之氫壓下反應 17 小時,直至反應完成 (游離鹼
5= 1.70 A% HPLC )。將混合物冷卻至 20 至 40℃,過濾除去催化劑,並加入水 (580 kg)。然後用 MTBE (367 kg) 萃取溶液,並用 NaOH 水溶液 (350 kg,5.0 wt%) 洗滌有機相。在相分離及過濾後,將濾液緩慢加入到含 7.0 wt% Hcl 之 MTBE/MeOH 溶液 (100:1,1000 kg) 中。將溶液於 40 至 50℃ 攪拌 2 小時,然後於 20 至 25℃ 攪拌 5 小時。用 MTBE (160 kg) 洗滌濕濾餅,然後將其加入到 EtOAc (640 kg) 及水 (26.0kg) 之溶液中。最後將懸浮液於 25℃ 攪拌 5 小時,過濾並用 EtOAc (170 kg) 洗滌。於 40℃ 真空乾燥 24 小時後,得到白色固體粉末之化合物
5a(99.7 kg,35%,經三個步驟)。HPLC: 100 A%;99.8 wt% 測定 (游離鹼
5:79.8 wt.% 游離鹼)。M.p.:173 至 175℃ (DSC)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.62 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.3, 8.2, 1.5 Hz, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CD
3OD) δ 151.8 (1J
C¬ − F= 253 Hz), 130.5 (3J
C¬ − F= 5.9 Hz), 125.7, 123.1, 122.0 (2J
C¬ − F= 15.0 Hz), 121.2。
19F NMR (376 MHz, CD
3OD) δ –129.2。針對 C
6H
6ClFN [M+H]+ m/z 146.0167 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 146.0167。
實例 11a : N-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5- 硝基異喹啉 -1- 胺鹽酸鹽 (6a)
根據圖 6 中之方案,向反應器中加入 2-丁酮 (306 kg)、1-氯-6-甲基-5-硝基異喹啉 (
4) (38.0 kg,171 mol,1.00 當量) 及3-氯-2-氟苯胺鹽酸鹽 (
5a) (34.2 kg,188 mol,1.10 當量)。將所得懸浮液加熱至 78℃ 並熟化 21 小時直至反應完成 (4 < 1.0 A% HPLC)。將漿液冷卻至 25℃,轉移到另一裝有 2-丁酮 (91.8 kg) 之容器中,接著加入水 (12.0 kg)。將漿液熟化 4 小時,然後過濾。用 2-丁酮 (184 kg) 沖洗反應器,用沖洗液按份洗滌濾餅,然後於 35℃ 真空乾燥 21 小時。排出濾液,得到呈淺黃色固體之
6a(55.5 kg,88% 產率)。如實例 11b 中的 HPLC、MS 及 NMR。
實例 11b : N-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5- 硝基異喹啉 -1- 胺鹽酸鹽 (6a)
根據圖 6 中之方案,於 25℃ 將 1-氯-6-甲基-5-硝基-異喹啉 (20.0 g)、3-氯-2-氟苯胺鹽酸鹽 (17.99 g,1.1 當量) 及 MIBK (120 g) 裝入三重罩式反應器中。向懸浮液中加入 NEt
3(6.89 mL,0.8 當量)。然後將懸浮液加熱至 105℃,直到 1-氯-6-甲基-5-硝基-異喹啉幾乎完全耗盡 (5 小時)。然後將反應懸浮液冷卻至 80℃ 並添加水 (60 mL)。將黃色懸浮液於 80℃ 攪拌 2 小時並在至少 3.5 小時內冷卻至 25℃ 並於 25℃ 攪拌過夜。將懸浮液在濾紙上過濾,並依次用水 (20 g) 和 MIBK (20 g) 沖洗濕濾餅。將濕固體在旋轉蒸發器 (50℃,p = 10 mbar) 中乾燥,給出 30.22 g 淡黃色粉末 (產率 91.4%,HPLC 純度 = 99.58 面積%)。HPLC: 99.9 A%;99.4% 測定。M.p.:221℃ (DSC)。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 153.3 (1J
C¬ − F= 251 Hz), 152.3, 146.7, 136.8, 135.9, 131.0, 129.5, 129.2, 128.8, 127.8, 126.6 (3J
C¬ − F= 11.4 Hz), 126.2 (3J
C¬ − F= 4.6 Hz), 121.4 (2J
C¬ − F= 16.2 Hz), 117.8, 106.1, 18.0。
19F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ –120.8。針對 C
16H
12CIFN
3O
2[M+H]+ m/z 332.0602 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 332.0597。
實例 12a : N -(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6- 甲基異喹啉 -1,5- 二胺 (7)
在一個實例中,向反應器裝入
6(27.1 kg,73.6 mol,1.00 當量) 及 2-MeTHF (186 kg)。於 25℃ 向懸浮液中加入氫氧化銨水溶液 (5.20 kg,81.0 mol,1.10 當量,26.5 wt%)。將所得黃色懸浮液於 25℃ 攪拌 3 小時。將內容物與 2-MeTHF (50.0 kg) 沖洗液轉移到氫化反應器中。將催化劑 Pt(1%)/V(2%)/C (0.29 kg,1.06 wt%) 懸浮在 2-MeTHF (30.0 kg) 中並於 25℃ 與 2-MeTHF (36.5 kg) 沖洗液轉移。將溫度調節至 50℃ 並將反應器充滿氫至 2.9 巴。34 小時後,溫度降至 25℃,並且反應器經氮排氣循環減壓。將反應內容物過濾以除去催化劑和氯化銨鹽,接著用 2-MeTHF (93.0 kg) 進行洗滌。將濾液於低於 40℃ 在真空下濃縮至 82.5 L 體積。將溫度調節至 50℃ 後,在 1.5 小時內裝入正庚烷 (276 kg) 以沉澱產物,接著熟化 1 小時。在 8 小時內將溫度調節至 5℃,保持 9 小時,接著冷卻至 0℃。然後按份進行過濾,並用冷正庚烷 (115 kg) 洗滌最終濾餅。將所得固體於低於 45℃ 在真空下乾燥 13 小時,給出呈白色固體之
3(21.0 kg,94%)。HPLC: >99.9 A%;99.6% 測定。ICP-MS:Pt < 5 ppm,V < 5 ppm。M.p.:140 °C (DSC)。如實例 12b 之 NMR。
實例 12b : N -(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6- 甲基異喹啉 -1,5- 二胺 (7)
在第二實例中,向反應器中裝入 2-MeTHF (180 kg) 及 NH
3(水性,25%,2.5 當量,19.8 kg)。於環境溫度向兩相混合物中加入固體形式之
6(50 kg)。添加額外的 2-Me-THF (90 kg) 並將所得懸浮液攪拌至少 15 分鐘。將懸浮液轉移到高壓釜中並用 2-Me-THF (105 kg) 及水 (29 kg) 洗滌反應器。然後將含有 Pt(1%)-V(2%)/C (0.66 kg 濕重,1.345 % w/w,對應於 0.46% w/w 的干催化劑) 的 2-Me-THF (9.8 kg) 懸浮液加入到反應混合物中。用 2-Me-THF (29.7 kg) 洗滌傳輸線,並以真空/氫循環使高壓釜惰性化。將反應混合物加熱至 50±5℃ 並將氫壓調節至 3.0±0.4 巴 H
2。進行反應至少 4 小時,直到氫吸收停止。然後,關閉氫閥並將反應混合物攪拌至少 1 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並從高壓釜釋放氫壓。將高壓釜中剩餘氫藉由氮排氣循環取代,並過濾反應混合物以除去催化劑。沖洗高壓釜並依次用 2-Me-THF (133 kg) 及 水 (143 kg) 洗滌濾餅,使各相分離並排出水層。向有機相中加入水 (79 kg) 並將混合物攪拌至少 15 分鐘。然後,停止攪拌器,使各層分離 15 分鐘並排出水相。將有機層在真空下濃縮至約 3.75 V (約 190 L)。然後停止真空,將內部溫度調節至 50℃ 並在 30 分鐘內加入正庚烷 (86.4 kg)。將反應混合物攪拌至少 30 分鐘,由此形成懸浮液。在至少 100 分鐘內加入額外的正庚烷 (425 kg),然後是加入後攪拌 1 小時。然後以 10℃/h 之冷卻速率將懸浮液冷卻至 0±5℃ 之內部溫度。在後攪拌至少 2 小時後,經由離心機過濾懸浮液,用 138.1 kg 正庚烷洗滌濾餅,在真空 (< 100 mbar,≤50℃) 下乾燥分離的晶體,得到呈白色晶體之標題化合物
7(36.7 kg,90% 產率,99.8 A% HPLC 純度,99.6% w/w 測定)。XRF:Pt < 1 ppm,V < 1 ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 – 7.23 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 153.3 (1J
C¬ − F= 247 Hz), 152.2, 141.5, 138.9, 131.5 (3J
C¬ − F= 11.8 Hz), 129.9, 126.0, 125.5, 125.3 (2J
C¬ − F= 31.5 Hz), 125.0 (3J
C¬ − F= 4.5 Hz), 120.4 (2J
C¬ − F= 16.8 Hz), 119.1, 118.3, 110.6, 108.5, 18.5。
19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ –121.5。針對 C
16H
14CIFN
3[M+H]+ m/z 302.0860 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 302.0855。
實例 13a : 4- 胺基 -
N-(1-((3-
氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲醯胺、四氫呋喃 (1:1) (1( 四氫呋喃 ))
在 25℃ 的 4L 三重罩式反應器中加入 4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸 (130 g)、N1-(3-氯-2-氟-苯基)-6-甲基-異喹啉-1,5-二胺 (221.06 g,1.1 當量) 及 1.3 L 之 THF。向該白色懸浮液中加入2,6-二甲吡啶 (142.72 g,2.0 當量) 及 THF (65 mL)。然後加入 N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (TCFH,224.23 g,1.2 當量),並用 THF (260 mL) 沖洗加料漏斗。將反應混合物升溫至 40℃。添加額外的 THF (400 mL) 以改善反應混合物之可攪拌性。經由 HPLC 監測 4-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸之轉化。6 小時後,實現了令人滿意的轉化。將反應混合物冷卻至 15℃。在 30 分鐘內加入 4%w/w NH4OH (1.82 L) 的水溶液以終止反應。將終止反應混合物升溫至 25℃,並於 25℃ 攪拌至少 2 小時。用紙過濾器在 30 分鐘內過濾懸浮液。首先用水 (650 mL) 沖洗濕濾餅,然後用丙酮 (650 mL) 沖洗。將濕濾餅在烘箱中 (T = 50℃) 在真空 (p = 20 mbar) 下乾燥,給出淡黃色晶體 (319.97 g,87.2% 產率,HPLC 純度 = 99.4 面積%)。
1H NMR (DMSO-d
6) δ: 11.56 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.55-3.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 4H)。
使用 STOE STADI P 繞射儀 (Cu Kα 輻射,初級 Ge 單色儀,Mythen 1K 矽條偵測器,角度範圍 3° 至 42° 2 θ,步長 0.02° 2θ,每步驟的測量時間為 20 秒) 在環境條件下以透射幾何形狀記錄
1(THF) 之 X 射線繞射圖譜。該物質不經進一步處理 (例如研磨或篩分) 即製備並分析樣品。
X射線繞射數據的測量和評估是使用 WinXPOW 軟體 (STOE & Cie GmbH, Darmstadt,德國) 進行的。表 2 列出了結晶形式的獨特峰。
表 2
峰位置 [°2θ] | 強度 [%] |
5.23 8.94 9.87 10.85 11.64 13.04 14.47 15.22 15.74 16.24 16.52 17.27 17.96 18.16 18.72 18.97 19.26 19.82 20.67 21.94 22.17 22.57 23.41 23.62 24.36 25.59 25.98 26.15 26.41 27.03 27.34 27.71 28.01 28.53 29.30 30.70 31.50 37.14 40.35 | 11 59 100 9 23 31 35 26 19 20 14 4 18 15 8 4 79 38 45 70 23 9 67 40 34 36 19 9 6 25 5 14 11 32 14 7 6 8 10 |
5 個最顯著的峰位於 2θ 之 8.94、9.87、19.26、21.94 及 23.41 處。
實例 13b :反應形成 4- 胺基 -
N-(1-((3-
氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲醯胺雙甲磺酸酯 (1b)
向反應器 R1 中添加
2(2.24 kg,11.5 mol,1.00 當量)、
3(4.19 kg,13.8 mol,1.20 當量) 及 NMP (28.1 kg)。將反應混合物於 20 至 25℃ 攪拌 5 分鐘,然於 20 至 30℃ 後向反應器中依次加入 2,6-二甲吡啶 (2.54 kg,23.0 mol,2.00 當量) 及 TCFH (4.26 kg,15.0 mol,1.30 當量)。然後加入 NMP (2.58 kg),將內容物於 20–30 ºC 攪拌 6 小時,直至反應完成 (
2≤ 1.0 A% HPLC)。
實例 13c :分離 4- 胺基 -
N-(1-((3-
氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲醯胺雙甲磺酸酯 (1b)
分離:將所得懸浮液過濾到第二反應器 R2 中;用 NMP (27.2 kg) 沖洗第一反應器 R1,並將沖洗液與 R2 之內容物合併。將另一份 NMP (6.42 kg) 添加到 R1 中並過濾到 R2 中。在 1 小時內將 R2 之內容物加熱至 90 至 95℃,加入甲磺酸 (6.60 kg,69.0 mol,6.00 當量),接著在 10 分鐘內加入水 (3.51 kg)。將反應器冷卻至 85℃ 並添加晶種 (
1b,39.4 g,1.75 wt%)。用另一份 NMP (1.47 kg) 沖洗殘留晶種。將內容物於 80 至 85℃ 熟化 3 小時,以 0.1 K/min 之斜率冷卻至 10℃,再攪拌 8 小時。過濾後,用丙酮 (46.0 kg) 沖洗反應器,用沖洗液洗滌濾餅,接著用丙酮 (14.9 kg) 進行最後洗滌。當達到干燥終點 (KF ≤ 4.0%) 時,於 40 至 50℃ 在真空下過濾乾燥器的內容物 20 小時。將粗製物
1b分離為白色固體 (6.16 kg,77%,99.6 A% HPLC)。
實例 13d :規模化再結晶 4- 胺基 -
N-(1-((3-
氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲醯胺雙甲磺酸酯 (1b)
向 100 L 反應器中加入粗製
1b(6.08 kg,8.75 mol,1.00 當量) 及二甲亞砜 (28.7 kg)。將反應器之內容物加熱到 55℃,然後經 20 µm PTFE 膜過濾器將其轉移到另一反應器中。用二甲亞砜 (7.10 kg) 沖洗傳輸線,並將甲磺酸 (1.70 kg,17.5 mol,2.00 當量) 添加到反應混合物中,將攪拌設置為 76 rpm,並將內容物加熱至 85℃。加入水 (1.89 kg),並當加入固體形式之
1b晶種 (61.2 g,1.0 wt%) 時,將反應器冷卻至 80℃。然後,經由蠕動泵在 6 小時內滴加另一份水 (16.0 kg),並將內容物於 80℃ 攪拌 2 小時。以 0.1 K/min 之斜率將反應器冷卻至 10℃。於 10℃ 攪拌內容物 30 分鐘。之後,真空過濾內容物 (過濾時間:6 小時),用丙酮 (35.9 kg) 洗滌反應器,並在濕濾餅上過濾沖洗液。再次用丙酮 (23.9 kg) 沖洗濕濾餅,並當滿足干燥終點 (KF ≤ 3.0%;丙酮,DMSO ≤ 4000 ppm;NMP ≤ 450 ppm) 時,於 60℃ 在真空中乾燥濕濾餅 20 小時。將產物 (
1b) 分離為白色固體 (5.29 kg,88%)。HPLC: 99.8%;97.3 wt% 測定 (游離鹼:70.0 重量%)。M.p.:305 至 306℃ (DSC)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.24 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79–7.64 (m, 3H), 7.50–7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (bs, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
13C-NMR (101 MHz, DMSO-
d 6) δ 159.5, 158.7, 152.5 (1J
C¬ − F= 249 Hz), 150.8, 150.5, 142.6, 141.5, 134.5, 131.0, 130.6, 129.8, 129.2, 129.2, 127.4, 125.7 (3J
C − F= 4.7 Hz), 124.5, 124.1, 123.6, 120.6 (2J
C¬ − F= 16.0 Hz), 116.5, 114.8, 108.9, 39.1, 18.3。
19F-NMR (376 MHz, DMSO-
d 6) δ –121.9。針對 C
23H
17CIFN
6OS[M+H]+ m/z 479.0857 計算之 HRMS (ESI+),實驗值 479.0852。
實例 13e :從 1 之 THF 溶劑合物獲得 4- 胺基 -
N-(1-((3-
氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-6- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 噻吩并 [3,2-
d]
嘧啶 -7- 甲醯胺雙甲磺酸酯 (1b)
在反應器
1(THF)溶劑合物 (40.0 g) 中,於 25℃ 與水 (320.0 g) 及 2-丙醇 (332.0 g) 適當混合。快速加入甲磺酸 (水性,70%,24.58 g,2.45 mol 當量)。隨後將懸浮液加熱至 75℃。將澄清溶液精濾並用水 (15.7 g) 及 2-丙醇 (18.0 g) 之混合物沖洗過濾器。將澄清濾液冷卻至 65℃ 並加入甲磺酸 (水性,70%,15.55 g,1.55 mol 當量)。10 分鐘後,溶液用懸浮在 2-丙醇 (5.0 g) 中之
1b(先前藉由運行雙甲磺酸酯形成程序而沒有進行種晶,因此在該程序期間自發發生結晶) (1.47 g,0.03 當量) 進行種晶並熟化 3 小時。隨後將混合物冷卻至 20℃。執行具有以下曲線之兩個加熱/冷卻循環:在 2 小時內從 20℃ 加熱到 60℃,於 60℃ 保持 1.0 小時,在 12 小時內從 60℃ 冷卻到 20℃。在最後冷卻至 20℃ 後,將混合物於 20℃ 熟化不少於 5 小時。於 20℃ 過濾懸浮液並用 2-丙醇洗滌晶體兩次 (2×50.0 g,20℃)。
將分離晶體在真空 (< 100 mbar,於 50℃) 下乾燥直至重量恆定。以 84-94% 之產率獲得純
1b,其為白色至灰白色晶體,稱為 A 型。可粉碎該產物以避免出現過大團塊。
本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。
前述描述旨在說明本技術之各個態樣。本文提出之實例並不旨在限制所附申請專利之範圍。現在對本發明進行全面描述,對於熟習此項技術者來說顯而易見的是,在不背離所附申請專利之精神或範圍的情況下可以對其進行許多改變及修改。
圖 1 示出了現有技術中揭示並在本文中進一步區分之程序的流程圖;
圖 2 示出了如本文所述之程序的第二流程圖;
圖 3 示出了噻吩并嘧啶起始材料
2之製造程序。
圖 4 示出了異喹啉起始材料
4之程序;並且
圖 5 示出了苯胺起始材料
5a之程序。
圖 6 示出了製造中間體
6a之程序。
圖 7 示出了游離鹼
6之化學選擇性硝基還原的 HTE 篩選。
圖 8.一步硝基還原程序。
圖 9:
6a之硝基還原的最終兩步製造程序。
圖 10A:與噻吩并嘧啶
2之第一代醯胺偶合。
圖 10B:醯胺偶合步驟之優化。
圖 10C:多公斤規模之醯胺偶合及分離程序。
圖 10D:製造
1之 THF 加成物的醯胺偶合。
圖 10E:將
1之 THF 加成物轉化成二-MSA 鹽
1b。
圖 11:
1b之再結晶。
各圖中,相同的附圖標記表示相同的元件。
Claims (11)
- 如請求項 1 之方法,其中該 1b 之純度為 > 99 A% HPLC。
- 如請求項 1 之方法,其中將化合物 4 與化合物 5a 反應以製造化合物 6a 係發生在甲基乙基酮中或含 NEt 3之 MIBK 中。
- 一種組成物,其包含式 4-胺基- N-(1-((3-氯-2-氟苯基)胺基)-6-甲基異喹啉-5-基)噻吩并[3,2- d]嘧啶-7-甲醯胺之化合物與四氫呋喃之 1:1 加成物,及其晶形。
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