MX2014015904A - Cristales de sal. - Google Patents

Cristales de sal.

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Abstract

La presente invención se refiere a una sal de adición de ácido y cristales de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(f enilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-iI)fenil)metil)-ciclopent[4,5 ]-imidazo[1,,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, una composición que comprende la misma y el método para hacer y utilizar dicha sal y cristales.

Description

CRISTALES DE SAL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional de E. U.A. No. 61 /662, 355, presentada el 21 de junio, 2012, cuyos contenidos se incorporan por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a sales de adición de ácido y cristales de sal de (6aR,9aS)-5,6a,7, 8, 9, 9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]-imidazo[1 2-alpirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, composición que comprende la misma y el método para elaborar y utilizar tales sales y cristales de sal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5j-imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se describe en WO 2009/075784 (Publicación de E. U.A. No. 2010/0273754). Se ha encontrado que este compuesto es un inhibidor de fosfodiesterasa 1 potente y selectivo (PDE 1 ) útil para el tratamiento o profilaxis de trastornos caracterizados por bajos niveles de cAMP y/o cGMP en células que expresan PDE1 , y/o reducen la actividad de señalización de receptor de dopamina D1 (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, Autismo, síndrome de fatiga X, ADHD, síndrome de piernas inquietas, depresión, deterioro cognitivo de esquizofrenia, narcolepsia); y/o cualquier enfermedad o condición que puede ser mitigada por la mejora de señalización de progesterona. Esta lista de trastornos es ilustrativa y no pretende ser exhaustiva.
La publicación WO 2009/075784 describe (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de base libre y generalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable, pero no se mostró ninguna sal específica para tener estabilidad particular y propiedades deseadas. Debido a que pueden existir muchos compuestos farmacéuticos en diferentes formas físicas (por ejemplo, líquido o sólida en diferentes formas cristalinas, amorfas, polimorfas, de hidrato o sorbato) que pueden variar la estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad o farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción o similares) y/o bioequivalencia de un fármaco, es de importancia crítica en el desarrollo farmacéutico para identificar un compuesto farmacéutico de forma física óptimo (por ejemplo, base libre o sal en formas sólida, líquida, cristalina, de hidrato, sorbato, amorfa o polimorfa).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Al utilizar doce ácidos y ocho diferentes sistemas de solvente, los científicos han encontrado sorprendentemente que (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexa idro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin- 2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona forma sales de adición de ácido estables y en ciertos casos, forma sales de adición de ácido cristalínicas con ácidos particulares. Estas sales y cristales de sal son especialmente ventajosos en la preparación de formulaciones galénicas de varias clases y diversas. Por lo tanto, en el primer aspecto, la invención proporciona lo siguiente: 1 .1 El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidro-5-metil- 3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]-imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en una forma de sal de adición de ácido, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste de fumarato, clorhídrico, ( 1 -hidroxi-2)-naftoato, benzosulfonato, fosfato, mesilato, tartrato, sulfato y sal de bromhidrato; 1 .2 La sal de acuerdo con la fórmula 1 .1 , en donde la sal es una sal de fumarato; 1 .3 La sal de acuerdo con la fórmula 1 .1 o 1.2, en donde la sal es una sal de que hemi-fumarato; 1.4 La sal de acuerdo con la fórmula 1.1 , en donde la sal es una sal de fosfato; 1 .5 La sal de acuerdo con la fórmula 1.1 , en donde la sal es una sal de (1 -hidrox-2)-naftoato; 1 .6 La sal de acuerdo con la fórmula 1 .1 , en donde la sal es una forma de sal del mesilato. La sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1.6 indica que como la sal(es) de la Presente Invención.
Se ha encontrado sorprendentemente que Sales particulares de la Presente Invención están en forma cristalina, y por lo tanto se prefieren para uso galenico y/o terapéutico. Por lo tanto, en la segunda modalidad, la invención proporciona lo siguiente: 1 .7 La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1.2-1.6, en forma cristalina (aquí en lo sucesivo "Cristales de Sal”); 1.8 Los cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1 .7, en donde los cristales de sal son cristales de sal de mesilato; 1.9 Los Cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1.7 o 1.8, en donde los cristales de sal son cristales de sal de mono-mesilato; 1 .10 Los Cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1 .9, en donde dichos cristales de sai están en forma similar a placa; 1 .1 1 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .10, en donde los Cristales de Sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste de: 1 1.5, 12.1 , 16.5, 16.9, 18.2, 18.9, 19.2, 19.6, 20.6, 21.3, 21.6, 22.9, 23.6, 24.4, 25.7, 27.7, 28.2 y 31 .3 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una una longitud de onda alfa l de 1.5406Á y longitud de onda alfa2 de 1 .5444Á. 1.12 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .10, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 1 a continuación: Cuadro 1 en donde el patrón XRPD se mide en un difractó etro utilizando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfal de 1.5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A; 1 .13 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .12, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tiene un valor de separación d seleccionados del grupo que consiste de 7.68, 7.28, 5.36, 5.23, 4.87, 4.71 , 4.62, 4.52, 4.31 , 4.17, 4.12, 3.88, 3.77, 3.65, 3.46, 3.22, 3.17 y 2.86A; 1 .14 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .12, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 1 de la fórmula 1 .12; 1.15 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .14, en donde dichos cristales de sal reciben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se describió en el Cuadro 1 de la fórmula 1 .12; 1. 16 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7-1.15, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 1 - A ; 1 .17 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7-1 .16, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de Análisis Térmico Diferencial (DTA) que comprende un pico con un inicio endotérmico aproximadamente a 308°C; 1 .18 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .17, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de Análisis Térmico Diferencial (DTA) que corresponde con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 1 -B; 1.19 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7-1 .18, en donde dichos cristales de sal exhiben una morfología y la placa; 1 .20 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .19, en donde dichos cristales de sal son preparados al hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]-¡midazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en metanol con d ácido metansulfónico en agua, opcionalmente agregando éter de dietilo como anti-solvente. 1 .21 Los Cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1 .7, en donde los cristales de sal son cristales de sal de fumarato; 1 .22 Los Cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1 .7 o 1.21 , en donde los cristales están son cristales de sal de hemi-fumarato; 1 .23 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1.21 -1 .22, en donde los cristales de sal son cristales de sal de mono-fumarato, 1.24 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .21 , en donde los cristales de sal exhiben una morfología similar a aguja; 1 .25 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7, 1 .2 o 1 .24, en donde los cristales de sal están en forma que no es solvato; 1 .26 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7, 1 .21 , o 1 .24-1.25, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste de 7.2, 8.0, 1 0.1 , 1 1 .2, 1 1 .7, 12.5, 13.2, 14.4, 15.5, 16.0, 16.7, 17.3, 19.8, 20.3, 21.1 , 21.9, 22.9, 23.6, 24.4, 24.9, 26.1 , 26.6, 27.4, 27.9, 29.0, 29.8, 31 .8, 32.6, 33.5, 35.1 , 36.3, 38.3 y 39.0 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda a If a 1 de 1 .5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A; 1 .27 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1. , 1 .21 , o 1 .24-1.26, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que contienen valores de ángulo 2-theta seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 2 descrito a continuación: Cuadro 2 en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, a una longitud de onda a If a 1 de 1.5406A y longitud de onda alfa2 de 1.5444A, 1.28 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7, 1.21, 1.24-1.27, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que contienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 12.27, 11.03, 8.74, 7.90, 7.53, 7.08, 6.69, 6.14, 5.71, 5.53, 5.31, 5.12, 4.49, 4.37, 4.21, 4.06, 3.88, 3.76, 3.45, 3.57, 3.41, 3.35, 3.26, 3.20, 3.07, 3.00, 2.82, 2.75, 2.67, 2.56, 2.47, 2.35 y 2.32A; 1.29 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.27, 1.21, o 1.24-1.28, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 2 de la fórmula 1.27; 1 .30 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7, 1.21 , o 1 .24-1.29, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se describió en el Cuadro 2 de la fórmula 1.27; 1 .31 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7, 1 .21 , o 1 .24-1.30, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X correspondiente con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 2-A; 1 .32 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7, 1.21 , o 1 .24-1 .31 , en donde los cristales de sal exhiben un patrón de Calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico con un endotermia de aproximadamente 176°C; 1 .33 Los Cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1.32, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de Calorimetría diferencial de barrido (DSC) correspondiente con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 2-B; 1.34 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7, 1 .21 -1 .37, en donde los cristales de sal están en forma de hidrato; 1 .35 Los cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1.21 -1.25, en donde los cristales de sal están en forma de no hidrato; 1 .36 Los cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1.21 -1.37 en donde los cristales de sal se preparan al hace reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9, 9a-hexahidro-5-met¡l-3-(fen¡lamino)-2-((4-(6-fluorop¡rid¡n-2-il)fenil)met¡l)-c¡clopent[4,5]-imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en metanol con ácido fumárico (por ejemplo, equivalencia de 1 molar) opcionalmente en la presencia de calor; 1 .37 Los cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1.7, en donde los cristales de sal son cristales de sal de L-tartrato; 1 .38 Los cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1 .7 o 1.37, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados de aquellos ilustrados en la Figura 4-A; 1 .39 Los cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1.37-1.38, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 4-A; 1 .40 Los cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .37-1 .39, en donde dichos cristales de sal son preparados al hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en acetona con ácido L-tartárico; 1 .41 Los cristales de Sal de acuerdo con la fórmula 1.7, en donde los cristales de sal son cristales de sal de fosfato; 1 .42 Los cristales de sal de acuerdo con la fórmula 1 .7 o 1 .41 , en donde los cristales de sal son cristales de sal de mono-fosfato; 1 .43 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1.41 -1.43, en donde los cristales de sal están en forma de no solvato; 1 .44 Los cristales de sal de acuerdo con la fórmula 1.7, 1.41 - 1 .43, en donde los cristales de sal están en una forma de no hidrato; 1 .45 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1.41 -1.44 en donde los cristales están en una forma seca (no solvato y no hidrato); 1 .46 Los cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1.45, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende están en forma en sal de mono-fosfato (no sólo solvato, no hidrato); 1 .47 cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1 .41 -1.46, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende uno o más picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste de 13.8, 16.3, 19.2, 23.2, 23.8 y 25.9 grados, en donde el patrón XRPD es medido en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda de a I f a 1 de 1 .5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A. En otra modalidad, los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste de 9.5, 13.8, 14.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.2, 22.2, 22.8, 23.2, 23.8, 24.4, 25.9, 29.7, 31 .4 y 32.9 grados, en donde el patrón XRPD es medido en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfal de 1 .5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A, 1 .48 Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.71 o 1 .41 -1.46, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que completa al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 3 a continuación: Cuadro 3 en donde el patrón XRPD es medir en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfal de 1 .5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A. 1 .49 Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1.48, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende uno o más picos que tienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 6.44, 5.45, 4.62, 3.83, 3.73 y 3.44A. En otra modalidad, la invención proporciona cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1 .41 -1.48, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 15.36, 9.33, 6.44, 6.33, 5.45, 5.01 , 4.80, 4.70, 4.62, 4.00, 3.89, 3.83, 3.73, 3.65, 3.44, 3.01 , 2.85 y 2.73A; 1.50 Cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1.41 -1 .48, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tiene valor de separación d seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 3 de la fórmula 1 .48; 1 .51 Cristales de Sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1.41 -1 .48 1 , en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se describió aquí en el Cuadro 3 de la fórmula 1.48; 1 .52 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1.49, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X correspondiente con o sustancialmente como se ilustra aquí en la Figura 3-A; 1 .53 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1.52, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de datos de Análisis Termogravimétrico (TGA) que comprende un pico aproximadamente a 206°C; 1 .56 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1 .41 -1.53, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de análisis termogravimétrico correspondiente con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 3-B; 1 .5 Cristales de sal de la I nvención o cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1.41 -1 .54, en donde los cristales de sal son preparados al hacer reaccionar el compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en acetonitrilo con ácido fosfórico (por ejemplo, equivalente 1 molar), por ejemplo, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en acetonitrilo, opcionalmente en la presencia de calor; 1 .56 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1 .55, en donde los cristales de sal están en forma similar a placa; 1.57 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1.56, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de Análisis Termico Diferencial (DTA) que comprende un pico con una temperatura de fusión aproximadamente a 202°C-212°C, o por ejemplo, aproximadamente 207°C-208°C; 1.58 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.7 o 1 .41 -1 .57, en donde los cristales sal exhiben un patrón de Análisis Térmico Diferencial (DTA) correspondiente con o sustancialmente como se ilustra aquí en la Figura 3-B; 1 .59 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1 .41 -1 .58, en donde los cristales de sal exhiben una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico con un endotermia aproximadamente a 213°C; 1.60 Los Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 .7 o 1.41 -1.59, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de Calorimetría diferencial de barrido (DSC) correspondiente con o sustancialmente como se ilustra aquí en la Figura 3-C; 1.61 Cristales de Sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde los cristales de sal están en una forma de cristal individual y están libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos de 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de forma amorfa; 1 .62 Cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde dichos cristales de sal están en una forma de cristal individual y están libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos de 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas de cristal; 1 .63 Cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde dichos cristales de sal están en una forma de cristal individual y están libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos de 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % de formas amorfas u otras de cristal; 1 .64 Cristales de sal de la invención cuando se elaboraron por cualquiera de los procedimientos descritos o similarmente descritos en cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.20 o cualquiera de los Ejemplos 1 -4.
La invención también proporciona un procedimiento para la producción de Sal de la Invención, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de cristales de sal de fumarato, clorhídrico, (1 -hidrox-2)-naftoato, benzosulfonato, fosfato, mesilato, tartrato, sulfato e bromhidrato, que comprende los pasos de hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona con un ácido, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido (1 -hidrox-2)-naftoico, ácido bencensulfónico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido tartárico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico en un solvente y aislar la sal obtenida. Preferiblemente, la sal es una sal de fosfato y el ácido es ácido fosfórico, por ejemplo, ácido fosfórico acuoso, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en un solvente. En una modalidad particular, la invención proporciona lo siguiente: 2.1 Un procedimiento para la producción de cristales de sal de la invención, por ejemplo, cristales de sal de fosfato de la invención, que comprende los pasos de hacer reaccionar (6aR,9aS)- 5,6a, 7,8,9,9a-hexahidro-5-metll-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin- 2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]plrazolo[4,3-e]plrlmidln- 4(2H)-ona con ácido fosfórico, por ejemplo con ácido fosfórico acuoso, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en un solvente. 2.2 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.1 en donde el ácido fosfórico está en la cantidad de aproximadamente equivalente 1 molar de ácido fosfórico a un equivalente molar de la base libre; 2.3 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.1 , en donde el ácido fosfórico está en la cantidad de aproximadamente 0.5 de equivalente molar de ácido fosfórico a un equivalente molar de la base libre; 2.4 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.1 , 2.2 o 2.3 en donde el solvente es seleccionado de acetonitrilo y metanol; 2.5 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.4, en donde el solvente es acetonitrilo; 2.6 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.5, en donde la base libre se disuelve en el acetonitrilo de solvente; 2.7 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.6, en donde la mezcla/solución de base libre en acetonitrilo además se calienta a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40°C, hasta que se disuelven todos los sólidos); 2.8 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.6 o 2.7, en donde la relación de acetonitrilo a base libre es aproximadamente a 1 1 mi de acetonitrilo a 1 mg de base libre; 2.9 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.8, en donde el ácido fosfórico es un ácido fosfórico acuoso, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico; 2.10 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.9, en donde el ácido fosfórico, por ejemplo, 85% en peso de hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico, se disuelve en acetonitrilo; 2.1 1 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.10, en donde la relación de acetonitrilo utilizado para disolver el ácido fosfórico está en la cantidad de aproximadamente 2 mi de acetonitrilo a 1 g de base libre, por ejemplo, 1.8 mi de acetonitrilo a 1 g de base libre; 2.12 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.1 1 , en donde la mezcla/solución de reacción se somete opcionalmente a circulación de temperatura (por ejemplo, 40°C/RT). 2.13 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.12, en donde el procedimiento opcionalmente involucra la adición de un anti-solvente; 2.14 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.13, en donde el anti-solvente es éter de dietilo; 2.15 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1 -2.12, que comprende hacer reaccionar (6aR,9aS)- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-met¡l-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluorop¡r¡din- 2-il)fenil)metil)-c¡clopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en 1 1 mi de acetonitrilo a 1 mg de base libre, con ácido fosfórico en la cantidad de un equivalente molar; 2.16 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.15, que comprende hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en 1 1 mi de acetonitrilo por miligramo de base libre, con un equivalente molar de 85% en peso de hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en acetonitrilo; 2.17 El procedimiento de acuerdo con la fórmula 2.16, en donde la mezcla/solución de base libre en acetonitrilo además se calienta a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40°C, por ejemplo, hasta que se disuelven todos los sólidos); 2.18 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde a la mezcla/solución de reacción se le aplica sonido opcionalmente; 2.19 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, además comprende el paso de aislar los cristales de esa forma obtenidos; 2.20 El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores además comprende el paso de secar los cristales de esa forma obtenidos (por ejemplo, en un horno aproximadamente a 50°C).
En el tercer aspecto, la invención proporciona lo siguiente: 2.21 Una composición farmaceutica que comprende (a) el compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4, 5]imidazo[1 ,2-a]-pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de sal de adición de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1 -1.6, o (b) cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.7 -1 .64, como ingrediente activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; 2.22 La composición farmacéutica que comprende los cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.7-1 .64, como ingrediente activo, junto con un diluyente portador farmacéuticamente aceptable en donde dicha composición es predominantemente, o es completamente o sustancialmente de forma completa, en forma cristalina seca; 2.23 Cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1 .7-1 .64, para uso como un farmacéutico, por ejemplo, para uso en el método de 2.24-2.25, o para uso en la fabricación de un medicamento para tratar una indicación como se describió en cualquiera de las fórmulas 2.24-2.25; 2.24 Un método para la profilaxis o tratamiento de un paciente, por ejemplo, un humano que sufre de un trastorno seleccionado de los siguientes trastornos: (i) Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, discinesia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos de movimiento inducidos por fármaco; (ii) Trastornos mentales, incluyendo depresión, trastorno de déficit de atención, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastornos de sueño, por ejemplo, narcolepsia, deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo de esquizofrenia, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome de fatiga X, retiro de psicoestimulante, y adicción a drogas; (ni) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardíaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar (por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar), y disfunción sexual; (iv) Trastornos respiratorios inflamatorias, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y rinitis alérgica, así como enfermedades autommunes e inflamatorias; (v) Enfermedades que pueden ser aliviadas por la mejora de señalización de progesterona tal como disfunción sexual femenina; (vi) Una enfermedad o trastorno tal como psicosis o glaucoma, o presión intraocular elevada; (vii) Lesión cerebral traumática; (viii) Cualquier enfermedad o condición caracterizada por bajos niveles de cAMP y/o cGMP (o inhibición de trayectorias de señalización de cAMP y/o cGMP) en células que expresan PDE1 ; y/o (ix) Cualquier enfermedad o condición caracterizada por actividad de señalización de receptor de dopamina D1 reducida, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (a) (6aR,9aS)-5,6a,7,8, 9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 , 2-a ] pi razo lo[4,3-e]pirim idi n-4(2H)-ona en forma de sal de adición de ácido de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1 -1 .6, o (b) Cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.7-1.64; 2.25 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, narcolepsia, trastornos de sueño y deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo de esquizofrenia; 2.26 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es narcolepsia; 2.27 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno son trastornos de sueño; 2.28 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es deterioro cognitivo, 2.29 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es deterioro cognitivo de esquizofrenia; 2.30 Una composición farmacéutica de acuerdo con la fórmula 2.21 para usarse como un medicamento, por ejemplo, para usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad como se describió en cualquiera de las fórmulas 2.24-2.29.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 -A ilustra un patrón de Difracción en Polvo de rayos X de los Cristales de Sal de mesilato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)-metil)-ciclopent[4 5]imida2o[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirim¡din-4(2H)-ona.
La Figura 1 -B ilustra un Análisis Térmico Diferencial (DTA) de los cristales de sal de mesilato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)-metil)-ciclopent[4 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 2-A ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X en los cristales de sal de fumarato de (eaR.gaSJ-S.ea .e.g.ga-hexahidro-5-metil-3-(fenllamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)-metll)-ciclopent[4,5]lmldazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 2-B ilustra una termografía de calorimetría diferencial de barrido ( DSC) de los cristales de sal de fumarato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 3-A ilustra un patrón de difracción en polvo de rayos X de los cristales de sal de mono-fosfato de (eaR^aSJ-S.ea^.e^^a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)- met¡l)-c¡clopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pir¡m¡din-4(2H)-ona.
La Figura 3-B ilustra un análisis de TGA de los cristales de sal de monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]-imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 3-C ilustra una termografía de calorimetría diferencial de barrido ( DSC) de los cristales de sal de monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 4-A ilustra un patrón de difracción por rayos X de los cristales de sal de L-Tartrato de (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 5-A ilustra los perfiles de disolución de los cristales de sal de monofosfato y la base libre amorfa de (6aR,9aS)- 5,6a 7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 5-B ilustra los perfiles de disolución de los cristales de sal de monofosfato y la base libre amorfa de (6aR,9aS)- 5,6a,7,8, 9 9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
DESCRIPCION DETALLADA Como se utiliza aquí, el término “cristal" o “cristales” o “cristalino” o “cristalínico” se refiere a cualquier sólido que tiene un orden de rango corto o largo de las moléculas, átomos o iones en una disposición de reticulación fija. Los cristales de sal de la presente invención pueden estar en una forma de cristal individual. Por lo tanto, los cristales de sal de la presente Invención puede estar en forma de cristal trielínica, monoclínica, ortohómbica, tetragonal, romboédrica, hexagonal o cúbica o mezclas de los mismos. En particular, los cristales de sal de la presente invención están en forma cristalina seca. En otra modalidad, los cristales de sal de la presente invención están en forma de aguja. Incluso en otra modalidad, los cristales de sal de la presente invención están en forma similar a placa. En una modalidad particular, los cristales de sal de la presente invención son sustancialmente libres de otras formas, por ejemplo, libre de formas de cristal amorfas u otras.
El término “sustancialmente libre” de otras formas de cristal se refiere al menos de aproximadamente 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas u otras formas de cristal, por ejemplo, formas de cristal amorfas u otras.
El termino “predominantemente” o “sustancialmente de forma completa en una forma individual" se refiere a menos de aproximadamente 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, incluso preferiblemente menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso u otras formas de cristal, por ejemplo, formas de cristal amorfas u otras.
En una modalidad particular, los cristales de sal de la invención pueden contener cantidades huella de solvente, por ejemplo, en forma de solvato, o cantidades huella de agua, por ejemplo, en forma de hidrato. Preferiblemente, los cristales de sal de la i nvención están en forma de no solvato. I ncluso preferiblemente, los cristales de sal de la invención están en forma de no solvato y no hidrato.
Los cristales de sal de la invención pueden tener una relación de base libre a ácido de 1 a 1 , 1 a 0.5 o 1 a > 1 , por ejemplo, 1 a 1.3 o 1 a 2, etc. Por ejemplo, el cristal de sal de fosfato de la invención puede comprender un equivalente molar de la base libre a un equivalente molar del ácido fosfórico. Preferiblemente, el cristal de sal de fosfato de la invención comprende un equivalente molar de la base libre a un equivalente molar del ácido fosfórico en donde el ácido es un diácido, tal como ácido fumárico o ácido tartárico, la relación de base libre a ácido puede ser un equivalente molar de base libre a 0.5 equivalente del di-ácido, por ejemplo, para formar una sal de hemi-fumarato o he i-tartrato.
El término “solvato” se refiere a ductos sólidos cristalinos que contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente incorporado dentro de la estructura de cristal. Por lo tanto, el término de forma “no solvato" aquí se refiere a cristales de sal que son libres o sustancialmente libres de moléculas de solvente dentro de las estructuras de cristal de la invención. Similarmente, el término forma de “no hidrato” se refiere aquí a cristales de sal que son libres o sustancialmente libres de moléculas de agua dentro de las estructuras de cristal de la invención.
El término forma “amorfa” se refiere a sólidos de disposiciones desordenadas de moléculas y no posee una reticulación de cristal distinguible.
La cristalinidad o la morfolog ía de los cristales de sal de la presente invención puede determinarse por un número de métodos, incluyendo, pero no limitados a difracción de rayos X de cristal individual, difracción en polvo de rayos X, microscopía óptica de polarización, microscopía térmica, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia de adsorción infrarroja y espectroscopia de Raman. La caracterización de solvatos o hidratos o falta de los mismos también puede terminarse por DSC y/o TGA.
Se entenderá que el patrón de difracción en polvo de rayos X o el patrón de calorimetría diferencial de barrido de una muestra dada puede variar un poco (desviación estándar) dependiendo del instrumento utilizado, el tiempo y temperatura de la muestra cuando se midió y errores experimentales estándares. Por lo tanto, la temperatura de los valores 2-theta, valores de separación de, alturas de intensidad relativa de los picos como se describió aquí en los Cuadros 1 -3 o en las Figuras 1 - A , 1 -B, 2-A, 2-B, 3-A, 3-B, 3-C, o 4-A tendrán un nivel aceptable de desviación. Por ejemplo, los valores pueden tener una desviación aceptable de por ejemplo, aproximadamente 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% o 1 %. En modalidad particular, los valores 2-theta o los valores de separación del patrón XRPD de los cristales de la presente invención pueden tener una desviación aceptable de ± 0.2 grados y/o ± 0.2A. Además, el patrón XRPD de los cristales de sal de la invención puede identificarse por los picos característicos como se reconoció por aquellos expertos en la téenica. Por ejemplo, los cristales de sal de la invención pueden ser identificados, por ejemplo, por al menos cinco picos característicos, por ejemplo, al menos tres o al menos cinco picos, o por ejemplo, al menos tres o al menos cinco valores 2-theta y/o al menos tres o al menos cinco valores de separación d como se describió en el patrón XRPD aquí descrito. Por lo tanto, el término “correspondiente con o sustancialmente como" descrito en cualquiera de los Cuadros 1 -3 o ilustrado en cualquiera de las Figuras 1 -A, 2-A, 3-A o 4-A se refiere a cualquiera de los cristales que tiene un XRPD que tiene los picos principales o característicos como se describe en los cuadros/figuras.
El término “aproximadamente” al frente de un valor numérico se refiere al mismo valor numérico ±20%, ±15%, ±10%, preferiblemente ±5%, preferiblemente ±3%, preferiblemente ±2%, preferiblemente ±1 % de ese valor. Cuando se hace referencia a la temperatura, el término aproximadamente se refiere al mismo valor de temperatura ±10°C, preferiblemente ±5eC, preferiblemente ±3°C de la temperatura de referencia. En otro ejemplo, cuando se hace referencia a valores de ángulo 2-theta, el término “aproximadamente" se refiere al mismo valor de ángulo 2-theta numérico +0.2 grados de la referencia de valor de ángulo 2-theta. I ncluso en otro ejemplo, cuando se hace referencia a valores de separación d, el término “aproximadamente” se refiere al mismo valor de ángulo 2-theta ±0.2A del valor de separación d de referencia.
Los cristales de sal de la invención son inhibidores de PDE1 selectivos. Por lo tanto, los cristales de sal de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con PDE1 como se describió, por ejemplo, en WO 2009/075784, WO 2010/132127, WO 2006/133261 y WO 201 1 /153129, los contenidos de cada una que se incorporan por referencia en su totalidad.
El término “paciente" incluye humano y no humano. En una modalidad, el paciente es un humano. En otra modalidad, el paciente no es humano.
EJEMPLO 1 - Preparación de los cristales de sal del mesilato Una solución madre de (6aR,9aS)-5,6a, 7,8, 9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en metanol (80 mg/ml en MeOH) se prepara. La mezcla de 3.301 mi de solución madre, 0.36 mi de agua y 2.5 mI (~50 mg) de ácido metansulfónico se agita a temperatura ambiente, dando como resulta una solución clara. La mezcla/solución se somete a circulación de temperatura (40°C/RT, cada uno durante 4 horas) durante la noche (sin material sólido eliminado). Se agregan 14 mi de eter de dietilo (antisolvente), se producen gradualmente y aíslan materiales sólidos blancos.
Difracción en polvo de rayos X: el XRPD de los cristales de sal de mesilato se obtiene como se describió o se describe similarmente aquí. Aproximadamente 2 mg de la muestra se comprimen suavemente sobre el soporte de muestra de sílice oblicuamente cortado e individual de fondo cero de XRPD. La muestra entonces se carga en un difractómetro Philips X-Pert MPD y se analiza utilizando las siguientes condiciones experimentales.
Método 1 Anodo de tubo: Cu Tensión de generador: 40 kV Corriente de tubo: 40 mA Longitud de onda a If a 1 : 1.5406 A Longitud de onda alfa2: 1 .5444 A Angulo de partida [2 theta]: 5.000 Angulo final [2 theta]: 50.003 Tamaño de paso: 0.01671 13 Tiempo por paso: 30.480 segundos Número de paso: 2693 Tiempo total (h:m:s) 00: 1 1 : 19 Para un análisis de XRPD, se revisa algo de material utilizando el Metodo 2 (ver a continuación). Si S/N (relación de señal a ruido) no es lo suficientemente buena entonces se repitió XRPD utilizando el Método 1 .
Método 2 Angulo de partida [2 theta]: 5.000 Angulo final [2 theta]: 49.992 Tamaño de paso: 0.016 Tamaño por paso: 00 segundos Número de paso: 2812 Tiempo total (h: m:s): 00: 1 :33 El patrón XRPD de los cristales sal de mesilato se ilustra en la Figura 1 -A y tiene picos como se describe en el Cuadro 1 a continuación: Análisis termogravimétrico (TGA) y el análisis térmico al (DTA) del cristal de sal de mesilato de Ejemplo 1 se obtienen como se describió o se describe similarmente aquí y el DTA se ilustra en la Figura 1 -B. Aproximadamente se cargaron 2 mg de muestra en una bandeja de TGA de platino y se cargó en un PerkinElmer STA 6000 mantenida a temperatura ambiente. La muestra entonces se calienta a una velocidad de 10°C/min a 300°C durante ese tiempo se verifica el cambio en peso. Además, se verifica DTA al mismo tiempo. El gas de purga utilizado es nitrógeno a una velocidad de flujo de 20 cm3/míñ. Antes del análisis, el instrumento es calibrado en peso utilizando un peso de referencia de 100 mg y se valora la temperatura utilizando un estándar de referencia de indio.
EJEMPLO 2 - Preparación de los Cristales de Sal de Fumarato Se disolvieron 180 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4,5]¡midazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]p¡r¡midin-4(2H)-ona [0.354 m moles] en MeOH (2 mi) con calentamiento. Se agregó ácido fumárico (41 mg) [0.354 moles] a la solución caliente. La solución se dejó a temperatura ambiente durante 45 minutos para cristalización. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío. Los sólidos se secaron en un horno a 50°C durante 24 horas.
El XRPD de los cristales de sal de fumarato se obtiene como se describió o se describe aquí similarmente. Aproximadamente 20 mg de la muestra se comprimen suavemente sobre el soporte de muestra de sílice oblicuamente cortado individual de fondo cero de XRPD. La muestra entonces se cargó en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analizó utilizando las siguientes condiciones experimentales.
Anodo de tubo: Cu Tensión de generador: 40 kV Corriente de tubo: 40 mA Longitud de onda a If a 1 : 1.5406 A Longitud de onda alfa2: 1.5444 A Angulo de partida [2 theta]: 4 Angulo final [2 theta]: 40 Tiempo por paso: 2.5 segundos Tiempo de paso de escaneo: 0.016 El patrón de XRPD de los cristales de sal fumarato se ilustra en la Figura 2-A y tiene picos como se describe en el Cuadro 2 a continuación: I Ns I Pos. [°Th.] I separación d [A] I Altura (cts) I Int. Reí. [%] I Se obtuvo una termografía de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de los cristales de sal de fumarato como se describió o se describe aquí similarmente y el DSC se ilustra en la Figura 2-B. Se cargaron aproximadamente 4 mg de muestra en una bandeja de DSC y se selló utilizando una tapa hermetica (sujetada). La muestra entonces se cargó en un Perkin-Elmer DSC7 a 0°C. La muestra se calentó de 25°C a aproximadamente 250°C a velocidad de escaneo de uno de 10°C/min y se verificó la respuesta de flujo de calor resultante. Se utilizó una purga de nitrógeno de 20 cm3/min para prevenir la oxidación térmicamente inducida de la muestra durante calentamiento y para reducir el retraso termico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad de instrumento. Antes del análisis, el instrumento es calibrado en temperatura y flujo de calor utilizando un estándar de referencia de indio.
EJEMPLO 3 - Preparación de los Cristales de Sal de Mono-Fosfato Pueden prepararse los cristales de sal de mono-fosfato de la invención como se describió o como se describe aquí similarmente. Se preparó un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 litros en un manto de calentamiento con un agitador mecánico, termopar, entrada de nitrógeno, embudo de adición, condensador de reflujo y un tubo de secado. Se cargó la base libre de (6aR,9aS)-5,6a, 7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4, 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (147 g, SM) y acetonitrilo (1470 mi, 10 ml/g SM) al frasco y se agitó. La solución resultante se calienta a 40-45°C. Una solución de 85% en peso de ácido fosfórico (33.4 g, 0.227 g/g SM) en acetonitrilo (265 mi, 1 .8 ml/g SM) se agregó I entamente durante un mínimo de 1 hora, manteniendo la mezcla de reacción a 40-45°C. El embudo de edición se enjuagó con acetonitrilo (29 mi, 0.2 ml/g SM). Se removió calentamiento y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 12-24 horas. Los sólidos se filtraron y enjuagaron con acetonitrilo (2x294 mi; 2x2 ml/g SM). El producto se secó en un horno al vacío a 70-75°C con purga de nitrógeno durante un mínimo de 12 horas para generar un peso constante.
El XRPD de los cristales de sal de mono-fosfato se obtuvo como se describió o como se describe aquí similarmente. El resultado se ilustra en la Figura 3-A. Aproximadamente 20 mg de muestra se comprimen suavemente sobre el soporte de muestra de sílice oblicuamente cortado individual de fondo cero de XRPD. La muestra entonces se carga en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analizó utilizando las siguientes condiciones experimentales.
Anodo de tubo: Cu Tensión de generador: 40 kV Corriente de tubo: 40 mA Longitud de onda alfal : 1.5406 A Longitud de onda alfa2: 1.5444 A Angulo de partida [2 theta]: 4 Angulo final [2 theta]: 40 Tiempo por paso: 2.5 segundos Tamaño de paso de escaneo: 0.016 El patrón de XRPD de los cristales de sales de mono-fosfato se ilustra en la Figura 3-A y tiene picos como se describió en el Cuadro 3 a continuación: análisis termogravimétrico (TGA) y el análisis térmico ial (DTA) de los cristales de sal de mono-fosfato se obtienen describió o como se describe aquí similarmente y el DTA es en la Figura 3-B. Se pesaron aproximadamente 5 mg de muestra de manera precisa en un crisol de cerámica y se coloca dentro de la cámara del analizador Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA a temperatura ambiente. La muestra se calienta a una velocidad de 10°C/min desde 25°C hasta 300°C durante ese tiempo se verifica el cambio en peso así como la señal de DTA. El gas de purga utilizado es nitrógeno a una velocidad de flujo de 20 cm3/min. Antes del análisis, el instrumento se calibró por peso utilizando un peso de referencia de 100 mg y se calibró la temperatura utilizando un estándar de referencia de indio.
La termografía de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de los cristales de sal de mono-fosfato se obtiene como se describió o como se describe aquí similarmente y el DSC se ilustra en la Figura 3-C. Se cargaron aproximadamente 4 mg de muestra en una bandeja de DSC de aluminio y se selló utilizando una tapa hermética (sujetada). La muestra entonces es cargada en Perkin-Elmer DSC7 a 0°C. Las muestra es calentada de 25° a aproximadamente 250°C a una velocidad de barrido de uno de 10°C/min y la respuesta de flujo de calor resultante es verificada. Se utiliza una purga de nitrógeno de 20 cm3/min para prevenir oxidación térmicamente inducida de la muestra durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. Antes de análisis, el instrumento es calibrado en temperatura y en flujo de calor utilizando un estándar de referencia de indio.
Los cristales de sal de mono-fosfato son particularmente estables, tienen buena solubilidad, baja higroscopicidad, alto punto de fusión, tiene morfología similar a placa y son no solvato, no hidrato, todas que son propiedades deseables para formulación galenica.
Alternativo al procedimiento descrito anteriormente, los cristales de sal de monofosfato también pueden prepararse al disolver la base libre de (6aR, 9aS)-5,6a,7,8, 9,9a-hexahidro-5-metil- 3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]- imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de cristal no solvato o de solvato (por ejemplo, mono-etanol, metanol, n-propanol, isopropanol, solvato de n-butanol o no solvato) en un solvente adecuado (por ejemplo, en acetonitrilo 50°C o en acetona 38°C). Se añadió carbón activo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. Después de remover el carbón activo por filtración, el filtrado es calentado a 50°C (y se utiliza acetonitrilo) o 32-39°C (si se utiliza cetona). Una cantidad equimolar de 85% en peso de ácido fosfórico en un solvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo o acetona) se agrega. Después de la adición de agua, la mezcla se agitó a 20-70°C, por ejemplo, 50°C o 40°C. Los cristales de mono-fosfato luego se aislaron por filtración.
Los cristales de base libre pueden ser preparados al (1 ) agitar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9, 9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en un solvente adecuado (por ejemplo, combinación de DMAc y xileno) en presencia de base (por ejemplo, carbonato de potasio), anilina, catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)2) y ligando (por ejemplo, xantfos), entonces separando capa orgánica; (2) agregar el solvente correspondiente a forma de solvato objetivo (por ejemplo, agregar etanol para formar un solvato de etanol) a la capa orgánica obtenida en el paso 1 ). Puede agregarse n-Heptano a 70°C y luego enfriarse a 5°C y agitarse. Los cristales pueden ser separados mediante filtración. Preferiblemente, el paso (1 ) se lleva a cabo bajo atmósfera de n itrógeno y la capa orgánica separada se lavó con una solución adecuada (DMAc o xileno) y entonces tratada con carbón para remover el catalizador de paladio residual. El cristal de base libre también puede ser preparado al utilizar cristales de semilla de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5- metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent- [4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de no solvato.
El método para elaborar el Compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropirldin-2-il)fenil)- metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se describe generalmente en WO 2009/075784, cuyos contenidos se incorporan por referencia en su totalidad. Este compuesto también puede ser preparado como se resumió o se resume similarmente en el siguiente esquema de reacción. ' , i l , En particular, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9, 9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)met¡l)-ciclopent[4,5]-imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona puede prepararse como se describió o como se describe similarmente a continuación.
Preparación de (eaR.SaS^S ea^ e.S.Sa-hexahidro-S-metM-S-(fen¡lamino)-2-((4-(6-fluoropíridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]-imidazo[1 ,2-a] pirazolo[4,3-e]pirim¡d¡n-4(2H)-ona (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol La mezcla de Na2C03 (121 g), agua (500 mi), THF (650 mi) PdCI2(PPh3)2 (997 mg), 2-bromo-6-fluoropiridina (100 g) y ácido 4- (hidroximetM)fenilborónico (90.7 g) se agitó a 6 5°C durante 4 horas bajo la atmósfera de nitrógeno. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó THF (200 mi). La capa orgánica es separada y lavada con una solución a 5% de NaCI dos veces. La capa orgánica se concentra a 400 mi. Después de la adición de tolueno (100 mi), heptano (500 mi) se agrega a 55°C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con la mezcla de tolueno (100 mi) y heptano (100 mi) y secada para dar (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol (103 g). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.71 -1.78 (m, 1 H), 4.74-4.79 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1 H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.61 -7.65 (m, 1 H), 7.80-7.88 (m, 1 H) , 7.98-8.04 (m , 2H). 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina La solución de cloruro de tionilo (43.1 mi) en AcOEt (200 ml) se agrega a la mezcla de (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol (100 g), DMF (10 ml) y AcOEt (600 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriamiento a 10°C, se agrega solución a 15% de Na2CO3. La capa orgánica es separada y lavada con agua (500 ml) y solución al 5% de NaCI (500 mi) dos v eces. La capa orgánica se concentró a 500 mi. Despues de la adición de EtOH (500 mi), la mezcla se concentró a 500 mi. Después de adición de EtOH (500 mi), la mezcla se concentró a 500 mi. Después de la adición de EtOH (500 mi), la mezcla se concentró a 500 mi. Después de adición de EtOH (200 mi), se agrega agua (700 mi) a 40°C. Una mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los cristales se aislaron mediante filtración y secados para dar 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (89.5 g). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 4.64 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1 H), 7.82-7.88 (m , 1 H), 7.98-8.03 (m, 2H). 6-cloro-1 -(4-metoxibencil)-3-metilpirimidina-2,4(1 H,3H) diona La mezcla de 6-cloro-3-metiluracilo (100 g), cloruro de p-metoxibencilo (107 g), K2CO3 (56.1 g) y DMAc (600 mi) se agitó a 75°C durante 4 horas. Se agregó agua (400 mi) a 45°C y la mezcla se enfrío a temperatura ambiente. Se agregó agua (800 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con la mezcla de DMAc y agua (1 :2, 200 mi) y secados para dar 6-cloro-1 -(4-metoxibencil)-3-metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (167 g). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.93 (s, 1 H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H). 6-hidrazinil-1 -(4-metoxibenc¡l)-3-metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona La mezcla de 6-cloro-1 -(4-metoxibencil)-3-metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (165 g), IPA (990 mi), agua ( 124 mi) e h idrato de hldrazina (62.9 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se agregó acetato de isopropilo (1485 mi) a 45°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. La mezcla se enfrío a 10°C y se agitó durante 1 hora. Los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con la mezcla de IPA y acetato de isopropilo ( 1 :2, 330 mi) y se secó para dar 6-hidrazinil-1 -(4-metoxibencil)-3-metilpirimidina-2,4(1 H,3H)-diona (153 g). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.14 (s, 1 H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 8.04 (s, 1 H) . 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 4,6(5H,7H)-diona A la mezcla de DMF (725 mi y 6-hidraz¡n¡l-1 -(4-metoxibencil)-3-metllplrim¡dina-2,4(1 H,3H)-dlona (145 g) se agrega POCI3 (58.5 mi) a 5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (725 mi) a 50°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con la mezcla de DMF y agua ( 1 : 1 , 290 mi) y secados para dar 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina- 4,6(5H,7H)-diona (145 g). H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 3.23 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.82-6.90 (m , 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1 H) , 1 3.51 (br, 1 H). 2-(4-(6-fluorop¡ridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona La mezcla de 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (100 g), 7- (4-metoxibencil)-5-met¡l-2H-pirazolo[3,4-d]pirim¡dina-4,6(5H,7H)- diona ( 129 g), K2CO3 (62.3 g) y DMAc (1500 mi) se agitó a 45°C durante 5 horas. Se agregó agua (1500 mi) a 40°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con la mezcla de DMAc y agua (1 : 1 , 500 mi) y se secaron para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibenc¡l)-5-met¡l-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (207 g). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.21 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.41 -7.44 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1 H), 8.04-8.11 (m, 3H), 8.68 (s, 1 H). 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina-4,6(5H,7H)-diona La mezcla de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (105 g), CF3COOH (300 mi) y CF3SO3H (100 g) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó acetonitrilo ( 1000 mi). La mezcla se agregó a la mezcla de 25% de NH3 ( 1000 mi) y acetonitrilo (500 mi) a 10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con la mezcla de acetonitrilo y agua ( 1 : 1 , 500 mi) y secados para dar el producto crudo. La mezcla del producto crudo y AcOEt ( 1200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con AcOEt (250 mi) y secados para dar a 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (75.3 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 3.16 (s, 3H), 3.50-4.00 (br, 1 H), 5.40 (s, 2H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.41 -7.44 (m, 2H), 7.91 -7.94 (m, 1 H), 8.04-8.10 (m, 3H), 8.60 (s, 1 H) . 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin· 4(5H)-ona La mezcla de reactivo BOP (126 g), 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (80 g), DBU (136 mi) y THF (1 120 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron clorhidrato de (1 R,2R)-2-aminociclopentanol (37.6 g) y THF (80 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de 5% de NaCI (400 mi) y AcOEt (800 mi), se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 10% de NaCI (400 mi), 1 M HCI 15% de NaCI (400 mi), 5% de NaCI (400 mi), 5% de NaHCO3 (400 mi) y 5% de NaCI (400 mi) sucesivamente. Despues de tratamiento con carbón activo, la capa orgánica se concentró a 400 mi. Después de la adición de acetonitrilo (800 mi), la mezcla se concentró a 400 mi. Después de la adición de acetonitrilo (800 mi), se agregan cristales de semilla a 40°C. La mezcla se concentró a 400 mi. Se agrega agua (800 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con la mezcla de acetonitrilo y agua ( 1 :2, 400 mi) y secados para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1 R,2R)-2-hidroxiciclopent¡l)am¡no)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (81 .7 g). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 .47-1 .59 (m, 1 H), 1 .68-1.93 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1 H), 2.24-2.34 (m, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.68-4.70 (m, 1 H), 5.37 (s, 2H), 6.86-6.90 (m , 1 H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.58- 7.63 (m , 1 H), 7.81 -7.88 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.97-8.01 (m, 2H). (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-met¡l-5,6a,7,8, 9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-a] pirazolo[4,3-e]-pir¡midin-4(2H)-ona La mezcla de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1 R,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (80 g), cloruro de p-toluensulfonilo (38.6 g), Et3N (28.2 ml), N, N-dimetilaminopiridina (24.7 g) y THF (800 ml) se agitó a 50°C durante 10 horas. A la mezcla se agregaron 8M de NaOH (1 1.5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la adición de 5% de NaCI (400 ml) y AcOEt (800 ml) se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 5% de NaCI (400 ml) dos veces. La capa orgánica se concentró a 240 ml. Después de la adición de MeOH (800 ml), la mezcla se concentró a 240 ml. Después de la adición de MeOH (160 ml), la mezcla se concentró a 240 ml. Después de la adición de MeOH ( 160 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 0°C durante 1 hora. Los cristales se aislaron por filtración, lavados con MeOH (160 ml) frío, y agitados para dar (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-¡l)bencil)-5-metM-5,6a,7,8, 9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-a]p¡razolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (55.7 g). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1.39-1 .54 (m, 1 H), 1 .58-1 .81 (m, 3H), 1.81 -1 .92 (m, 1 H), 2.12-2.22 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 4.61 -4.70 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.75-7.83 (m, 1 H), 7.92-7.98 (m , 2H). (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil- 5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona La mezcla de (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]im¡dazo[1 ,2-a]pirazolo-[4,3-e]pir¡m¡din-4(2H)-ona (50 g) y tolueno (1000 mi) se concentró a 500 mi bajo la atmósfera de nitrógeno. Se agregó tolueno (250 mi) y NCS (24 g). A la mezcla se agregó LiHMDS (1 M THF de solución de THF, 204 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. A la mezcla se le agregó 20% de NH4CI (50 mi) a 5°C. La mezcla se concentró a 250 mi. Después de la adición de EtOH (250 mi), la mezcla se concentró a 150 mi. Después de la adición de EtOH (250 mi), la mezcla se concentró a 200 mi. Después de la adición de EtOH (200 mi), la mezcla es calentada a 50°C. Se agregó agua (300 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 0.5 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los cristales se aislaron por filtración, lavados con la mezcla de EtOH y agua (1 : 1 , 150 mi) y secados para dar (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo-[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (51.1 g). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 .46-1.61 (m, 1 H), 1.67-1.90 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1 H), 2.19-2.27 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 4.66-4.77 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1 H), 7.82-7.91 (m, 1 H), 7.97-8.05 (m, 2H).
EJEMPLO 4 - Preparación de los Cristales de Sal de L-Tartrato Se disolvieron 60 mg de la base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8, 9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4 5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona [0.1 18 mmoles] en Acetona (3 mi). Se agregó ácido L-tartrato (17.7 mg) [0.1 18 mmoles] y la solución se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos para cristalización. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío, entonces los sólidos se secaron al aire durante 20 minutos. La XRPD de los cristales de sal de L-tartrato se obtiene como se describió o como se describe similarmente en el Ejemplo 2. El resultado se ilustra en la Figura 4-A.
EJEMPLO 5 - ESTUDIO DE SOLU BILIDAD DE CRISTALES DE SAL DE FOSFATO Los cristales de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7 8,9,9a-hexah¡dro-5-met¡l-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fen¡l)metil)-ciclopent[4, 5]imidazoE1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se evaluaron por su solubilidad acuosa a un pH inferior. La base libre (amorfa) también se probó por referencia en un rango limitado de pH.
Se hicieron soluciones de fosfato (amortiguadora) a una concentración de 50mM y el pH es ajustado a pH 2, 3, 4, 5 o 6.8 utilizando ya sea 3M de ácido fosfórico (pH inferior) o 3M de NaOH (pH superior). Tambien se utilizó 0.1 N de HCI, el pH se midió como 1 .2.
Se cargaron 20 mg de los cristales de sal de monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9,9a-hexahidro-5-met¡l-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona o base libre en un frasco de vidrio, y se agregaron 2 mi del medio acuoso relevante. Los frascos se agitaron. Después de 1 hora, se removió una muestra (~ 1 mi) a través de jeringa, y se filtró a través de un filtro de jeringa (0.2 mieras) en un frasco de HPLC. Después de agitar las suspensiones durante 16 horas, se tomó una segunda muestra. Todas las muestras e ntonces se diluyeron con el diluyente de HPLC por un factor de 1000 (excepto las muestras de pH 6.8 que se diluyeron x10) y se volvieron a analizar por HPLC. En casos en donde todo el sólido se disolvió, se agregaron los 2 mi de solución a otros 20 mg de sal o base libre.
El estudio de solubilidad muestra que los cristales de sal de mono-fosfato tienen solubilidad similar a la base libre amorfa a pH bajo (pH 1 .2 y 2) en el rango de 16->20 mg/ml. Los cristales de sal de mono-fosfato muestran mejor solubilidad que la base libre amorfa a pH 3 y da solubilidad de hasta 7.7 mg/ml pH 4. Los resultados se resumen a continuación ‘después de dilución. Las muestras a pH 5 se diluyeron 1000 veces antes de análisis de HPLC; y las muestras a pH 6.8 se diluyeron 10 veces.
EJEMPLO 6 - Estudio de Disolución de USP2 a pH 1 y 4.5 La velocidad de disolución es un factor importante en la biodisponibilidad de un ingrediente farmacéutico activo (API). Este es comúnmente probado utilizando condiciones estándares, por ejemplo, prueba de disolución de USP2. El pH del medio acuoso utilizado puede correlacionarse con el pH del estómago (bajo el pH- 1 -2) y los intestinos (pH ácido intermedio-4-6). Por lo tanto el pH 1 (0.1 M HCI) y un regulador de pH de citrato a un pH 4.5 (0.2 M se utilizaron para la prueba de disolución.
Los cristales de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin- 2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin- 4(2H)-ona son pesados (x4) en tamaño cero con cápsulas de gelatina blancas a 1 19 mg por cápsula (equivalente a 100 mg de API). El (6aR,9aS)-5,6a,7, 8, 9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilam¡no)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona tambien fue cargado (x2) en cápsulas de gelatina blancas a 100 mg por cápsula. Estas cápsulas luego se disolvieron utilizando el estándar configurado del equipo de disolución USP 2, en 100 mm del medio acuoso relevante, agitadores establecidos a 50 rpm, cápsulas colocadas en bobinas metálicas para pesarlos, medios equilibrados con el baño de agua establecido a 37°C. Se removieron muestras analíticas a través de cánula, con un filtro inicial en la cánula y filtración secundaria a través de filtros de jeringa de 0.2 mieras. Las muestras entonces se analizaron en dilución mediante HPLC por contenido de API. Se ejecutó calibración para HPLC utilizando tanto la API de base libre como la sal de fosfato.
Este estudio muestra que los cristales de sal de mono-fosfato y la base libre amorfa a bajo pH (pH 1 ) tienen buena solubilidad. A aproximadamente 0.1 mg/ml (equivalente de API), se observó disolución completa después de aproximadamente 15 minutos. El estudio de disolución de cristales de sal de monofosfato muestra mejores velocidades de dilución que la base libre. Los perfiles de disolución de los cristales de sal de mono-fosfato y la base libre a un pH 1 se muestran en la Figura 5-A. Los perfiles de disolución de sal de mono-fosfato y la base libre a un pH 4.5 se muestran en la Figura 5-B.
EJEMPLO 7 - Estudio de Unión de Sal de Monofosfato y Base libre en Perros La sal de monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-met¡l-3-(fen¡lamino)-2-((4-(6-fluorop¡r¡din-2-il)fenil)metil)-ciclopent-[4,5]¡midazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]p¡rimidin-4(2H)-ona se administró a perros a una dosis de 40 mg/kg en cápsulas de gelatina o a través de alimentación por sonda oral en una formulación de vehículos de HCI-C ¡trato, pH 3.5, 0.5% de metil celulosa en agua. Estos datos se compararon contra estudio del estudio de base libre en donde la base libre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fen¡l)metil)-c¡clopent[4,5]-imldazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona es administrada a través de alimentación por sonda oral a perros a 40 mg/kg en un vehículo que contiene HCI-Citrato, pH 3.5, 0.5% de metilcelulosa en agua. El análisis de concentración de fármaco en muestras de plasma recolectadas se analizó.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) son determinados a partir de la concentración de plasma contra datos de tiempo por métodos sin compartimento con ponderación uniforme (soluciones PK 2.0TM, Summit Research Services, Montrose, CO). La concentración observada máxima (Cmax) y el tiempo de la concentración observada máxima (tmax) se obtuvieron de los datos sin procesar bioanalíticos. La curva de área-bajo-la concentración en plasma-tiempo a partir del tiempo cero al tiempo de la última muestra medible (AUC_) se calculó por la regla trapezoidal. El perfil farmacocinetico de plasma (PK) de la base libre y el cristal de la sal de fosfato en c osificación de 40 mg/kg se proporciona en los Cuadro 5 y 6 a continus ición.
Cuadro 5 Cuadro 6 EJEMPLO 8 Estudio Clínico de Dosis de Elevación Individual En un estudio clínico de dosis de elevación individual que involucra 55 sujetos activos (15 placebos) con 1 1 activos: 3 placebos para cada nivel de dosis de 10, 25, 75, 150, 300 mg, los cristales de sal de mono-fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7, 8,9, 9a-hexahidro-5-metil-3- (fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]- ¡midazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimid¡n-4(2H)-ona se disuelven en agua, y esta solución acuosa es administrada oralmente. El perfil farmacocinético se describe a continuación en el Cuadro 7 Cuadro 7 Comparando el Cuadro 5 y Cuadro 6 con el Cuadro 7, los resultados indican un nivel de plasma sustancialmente superior en humanos en las dosificaciones de 25 y 75 mg en Cmax, y en AUC comparado con perros.
EJEMPLO 9 - Preparación del Clorhidrato, (1 -Hidroxi-2-) Naftoato y Sal de Benzolsulfonato de la Invención El clorhidrato, (1 -Hidroxi-2-) naftoato y sal de benzolsulfonato de la invención puede prepararse como se describió o como se describe similarmente a continuación: 8 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8, 9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropir¡d¡n-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1 , 2-a]p ¡razo lo[4,3-e]pirim idi n-4(2H)-ona ya sea en 20: 1 de acetona:agua, 90: 10 de metanol: agua o alcohol isopropílico se hace reaccionar con un equivalente en el ácido. Entonces se utiliza la adición de anti-solvente (eter dietílico como anti-solvente) para ayudar a la precipitación de materiales sólidos. Las sales pueden ser aisladas a partir del siguiente sistema: clorhidrato - (en Acetona/H2O 20/1 ; alcohol isopropílico y MeOH/H20 90/10 después de adición de anti-solvente), (1 -hidroxi-2) Naftoato-(en alcohol isopropílico y MeOH/H20 90/10 después de adición de anti-solvente); benzosulfonato - (en Acetona/H20 20/1 después de adición de anti-solvente).

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1 .- El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil- 3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]-imidazo[1 ,2-a]pirazolo[4,3-e]pir¡mid¡n-4(2H)-ona en una forma de sal de adición de ácido, por ejemplo, seleccionado de una forma de sal de fumarato, clorhidrato, (1 -hidroxi-2)-naftoato, benzosulfonato, fosfato, mesilato, tartrato, e bromhidrato.
2.- La sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicha sal esta en forma cristalina.
3.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionados de cristales de sal del mesilato, fumarato, L-tartrato y fosfato.
4.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste de 1 1 .5, 12.1 , 16.5, 16.9, 18.2, 18.9, 19.2, 19.6, 20.6, 21 .3, 21.6, 22.9, 23.6, 24.4, 25.7, 27.7, 28.2 y 31 .3 grados, en donde el patrón de XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa 1 de 1 .5406A y una una longitud de onda alfa2 de 1 .5444A; o al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 7.68, 7.28, 5.36, 5.23, 4.87, 4.71 , 4.62, 4.52, 4.31 , 4.17, 4.12, 3.88, 3.77, 3.65, 3.46, 3.22, 3.17 y 2.86 A; y en donde el valor tiene una desviación de ±10%.
5.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados de 7.2, 8.0, 10.1 , 1 1 .2, 1 1.7, 12.5, 13.2, 14.4, 15.5, 16.0, 16.7, 17.3, 19.8, 20.3, 21 .1 , 21 .9, 22.9, 23.6, 24.4, 24.9, 26.1 , 26.6, 27.4, 27.9, 29.0, 29.8, 31.8, 32.6, 33.5, 35.1 , 36.3, 38.3 y 39.0 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un nodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfal de 1.5406Á y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A; o al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 12.27, 1 1.03, 8.74, 7.90, 7.53, 7.08, 6.69, 6.14, 5.71 , 5.53, 5.31 , 5.12, 4.49, 4.37, 4.21 , 4.06, 3.88, 3.76, 3.45, 3.57, 3.41 , 3.35, 3.26, 3.20, 3.07, 3.00, 2.82, 2.75, 2.67, 2.56, 2.47, 2.35 y 2.32A; y en donde los valores tienen una desviación de ±10%.
6.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde los cristales de sal son cristales de sal de fosfato.
7.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 6, en donde los cristales de sal son cristales de sal de mono-fosfato.
8.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde los cristales de sal están en forma de sal de mono-fosfato, no solvato, no hidrato.
9.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 6, 7 u 8, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende uno o más picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo consiste de 13.8, 16.3, 19.2, 23.2, 23.8 y 25.9 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una una longitud de onda alfa l de 1 .5406A y I ongitud de onda alfa2 de 1 .5444A, o uno o más picos que tienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 6.44, 5.45, 4.62, 3.83, 3.73 y 3.44A, y en donde los valores tienen una desviación de ±10%.
10.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 6, 7 u 8, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste de 9.5, 13.8, 14.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.2, 22.2, 22.8, 23.2, 23.8, 24.4, 25.9, 29.7, 31 .4 y 32.9 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una una longitud de onda alfal de 1 .5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A; o al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados del grupo que consiste de 15.36, 9.33, 6.44, 6.33, 5.45, 5.01 , 4.80, 4.70, 4.62, 4.00, 3.89, 3.83, 3.73, 3.65, 3.44, 3.01 , 2.85 y 2.73A; y en donde los valores tienen una desviación de ±10%.
1 1.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 6, 7 u 8, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados de aquellos descritos en el Cuadro 3 a continuación: Cuadro 3 en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro utilizando un ánodo de cobre, a una una longitud de onda alfal de 1 .5406A y longitud de onda alfa2 de 1 .5444A; y en donde los valores 2-theta tienen una desviación de ±10%.
12.- Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende al menos cinco picos que tienen valores de separación d seleccionados aquellos descritos en la reivindicación 1 1 , en donde los valores de separación d tienen una desviación de ±10%.
13.- Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-12, en donde dichos cristales de sai exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se describió en la reivindicación 1 1 .
14.- Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-13, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X que corresponde con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 3-A.
15.- Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-14, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de Análisis termogravimétrico (TGA) que comprende un pico con una temperatura de fusión de aproximadamente 202o-212oC, por ejemplo, aproximadamente 207°C-208°C; o exhiben un patrón de Análisis Termogravimétrico (TGA) correspondiente con o sustancialmente como se ilustra aquí en la Figura 3-B.
16.- Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-15, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) que comprende un pico con una endotermia de aproximadamente 213°C; o exhiben un patrón de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) correspondiente con o sustancialmente como se ilustra aquí en la Figura 3-C.
17.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde el cristal de sal es un cristal de sal de mesilato.
18.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 17, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X correspondiente con o como se ilustra sustancialmente en la Figura 1 -A.
19.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde el cristal de sal es un cristal de sal de fumarato.
20.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X correspondiente con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 2-A.
21 .- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde el cristal de sal es un cristal de sal de L-tartrato.
22.- Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción en polvo de rayos X correspondiente con o sustancialmente como se ilustra en la Figura 4-A.
23.- Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-22 cuando se elaboraron mediante cualquiera de los procedimientos d escritos o similarmente descritos en cualquiera de las fórmulas 2.1 -22 o cualquiera de los ejemplos 1 -4.
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