JP5977354B2 - Jak抑制剤を作製するための方法および中間体 - Google Patents
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Description
還元剤の存在下で、式III
カップリング剤の存在下で、式VI
本発明は化合物II
(a) メタノール中で式Iの化合物を加熱還流して混合物を形成し、
(b) (a)の後、混合物にメチルイソブチルケトンを加え、
(c) (b)の後、40℃〜50℃の内部温度で、蒸留によって溶媒の一部を除去し、濃縮した混合物を形成し、
(d) (c)の後、濃縮した混合物にメタノールを加え、希釈した混合物を形成し、
(e) (d)の後、希釈した混合物を加熱還流して混合物を形成し、
(f) (e)の後、混合物にメチルイソブチルケトンを加え、
(g) (f)の後、40℃〜50℃の内部温度で、蒸留によって溶媒の一部を除去し、濃縮した混合物を形成し、
(h) (g)の後、濃縮した混合物にアジピン酸およびメタノールを加え、
(i) (h)の後、混合物を加熱還流し、および
(j) (i)の後、40℃〜50℃の内部温度で、蒸留によって溶媒の一部を除去し、濃縮した混合物を形成し、
(k) (j)の後、混合物にヘプタンを加え、および
(l) (k)の後、混合物を室温で撹拌し、式Iの化合物のアジピン酸塩を形成する。
)がある。「高温」とは、室温(約22℃)以上の温度を意味する。
式Iの化合物、{1-{1-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルは、JAK(例えばJAK1、JAK2)の抑制剤である。JAK抑制剤は、様々なJAKが関連する疾患または障害の治療に役に立つ。JAKが関連する疾患の例として、例えば、臓器移植拒絶(例えば、同種移植拒絶および移植片対宿主病)を含む免疫系が関与する疾患が挙げられる。JAKが関連する疾患の例としてさらに、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、タイプI糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫甲状腺疾患、慢性障害肺疾患(COPD)等の自己免疫疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡(PV)または水疱性類天疱瘡(BP)等の自己免疫水疱性皮膚疾患である。
窒素吸入口、付加ロート、サーモウェル、および攪拌装置(mechanical stirrer)を備えたフラスコに、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1,600g、3.91mol)およびN,N-ジメチルアセトイミド(DMAC、9.6L)を室温で加えた。混合物は氷/鹹水浴に0〜5℃に冷却し、0〜5℃で、固体の水素化ナトリウム(NaH、60重量%、174g、4.35mol、1.1当量)を分けて加えた。反応混合液は15分後に暗い色の溶液に変化した。内部の反応温度が5℃を超えない速度で、付加ロートを経由して、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド(2、SEM-Cl、763mL、4.31mol、1.1当量)をゆっくりと加えた。その後、反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。反応が完全にTLCおよびHPLCによって確認されると、反応混合物を水(1L)で急冷した。混合物を水(12L)およびメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)(8L)で希釈した。2つの層に分離し、水層をMTBE(8L)で抽出した。1つにまとめた有機層を水(4Lを2回)および鹹水(4L)で洗浄し、溶媒を1-ブタノールに変えた。1-ブタノール中の粗生成物(3)の溶液は、さらに精製することなく、続いて鈴木カップリング反応に使用した。あるいは、MTBE中の粗生成物(3)の有機溶液を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。その後、残渣をヘプタン(2L)に溶解し、濾過し、ヘプタン(6L)、95%のヘプタン/酢酸エチル(12L)、90%のヘプタン/酢酸エチル(10L)、および最終的に80%のヘプタン/酢酸エチル(10L)で溶出しているシリカゲル(SiO2、3.5Kg)カラム上に充填した。純粋な所望の生成物を含む画分を1つにまとめ、減圧下で濃縮し、室温で油性固形に部分的に固まったままの淡黄色の油として、4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3、987g、1109.8g理論値、88.9%収率)を得た。3について:1H NMR(DMSO-d6、300MHz)δ8.67(s、1H)、7.87(d、1H、J=3.8Hz)、6.71(d、1H、J=3.6Hz)、5.63(s、2H)、3.50(t、2H、J=7.9Hz)、0.80(t、2H、J=8.1Hz)、1.24(s、9H)ppm;13C NMR(DMSO-d6、100MHz)δ151.3、150.8、150.7、131.5、116.9、99.3、72.9、65.8、17.1、-1.48ppm;C12H18ClN3OSi(MW 283.83)、LCMS(EI)m/e 284/286(M++H)。
オーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)、冷却器、サーモウェル、および窒素吸入口を備えた反応器に、室温で、水(H2O、9.0L)、固体の炭酸カリウム(K2CO3、4461g、32.28mol、2.42当量)、4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3、3597g、12.67mol)、1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4、3550g、13.34mol、1.05当量)、および1-ブタノール(27L)を装填した。得られる反応混合物を、窒素で満たしながら3回脱ガスし、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、46g、0.040mol、0.003当量)で処理した。得られる反応混合物を1〜4時間、穏やかな還流(約90℃)に加熱した。反応が完全にHPLCによって確認されると、反応混合物をゆっくりと室温に冷やし、セライトベッドによって濾過した。セライトベッドを酢酸エチル(2Lを2回)で洗浄し、濾過物および洗浄した溶液を1つにまとめた。2つの層に分離し、水層を酢酸エチル(12L)で抽出した。1つにまとめた有機層を減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、粗の4-(1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(6)を、さらに精製することなく、続く酸が促進された脱保護反応のために、テトラヒドロフラン(THF、4.2L)と共に、反応器に直接戻して装填した。
メタノール(MeOH、6L)中のジフェニルメタンアミン(7,2737g、15.0mol、1.04当量)の溶液を、室温で、付加ロートからの2-(クロロメチル)オキシラン(8,1330g、14.5mol)で処理した。最初の追加中にわずかな吸熱に気が付いた。得られる反応混合物を室温で3日間撹拌し、さらに3日間、還流に温めた。TLCによって反応が完了したと思われたら、反応混合物を最初に室温、その後、氷浴に0〜5℃に冷やした。固形物を濾過により集め、アセトン(4L)で洗浄し、最初の所望の粗生成物を得た(9,1516g)。濾過物を減圧下で濃縮し、得られる半固体をアセトン(1L)で希釈した。その後、固体を濾過により集め、2番目の所望の粗生成物を得た(9,221g)。粗生成物である1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール塩酸塩(9,1737g、3998.7g理論値、43.4%収率)を、さらに精製することなく、次の反応に使用するのに十分に純粋であることがわかった。9について:1HNMR(DMSO-d6、300MHz)、δ12.28(br.d、1H)、7.7(m、5H)、7.49(m、5H)、6.38(d、1H)、4.72(br.s、1H)、4.46(m、1H)、4.12(m、2H)、3.85(m、2H)ppm;C16H18ClNO(9、C16H17NO MWの遊離塩基、239.31)、LCMS(EI)m/e 240(M++H)。
水性炭酸ナトリウム(Na2CO3、5L)およびジクロロメタン(CH2Cl2、5L)の10%の溶液中、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール塩酸塩(9,625g、2.27mol)の懸濁液を、固形物が残らず溶解するまで、室温で撹拌した。2つの層に分離し、水層をジクロロメタン(CH2Cl2、2L)で抽出した。1つにまとめた有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その後、この得られる9の粗の遊離塩基をTHF(6L)に溶解し、溶液を大きなパールボンブに配置した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC2O、545g、2.5mol、1.1当量)および20%のパラジウム(Pd)炭素(125g、50%湿潤)をパールボンブに加えた。容器に水素ガス(H2)で30psiまで装填し、安定した水素雰囲気下で、室温で18時間、撹拌した(圧を30psiに保つために容器に3回再装填した)。HPLCによって反応が完了したら(水素がこれ以上取り込まれない)、反応混合物をセライトパッドによって濾過し、セライトパッドをTHF(4L)で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残渣を、最小量のジクロロメタン(CH2Cl2)と共に、Biotage150カラム上に充填した。カラムをヘプタン中の20〜50%の酢酸エチルで溶出し、純粋な所望の生成物(10)を含む画分を集め、1つにまとめた。溶媒を減圧下で除去し、真空中の室温で固まっているままの無色の油として、tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(10,357g、393.2g理論値、90.8%収率)を得た。10について:1HNMR(CDCl3、300MHz)、δ4.56(m 1H)、4.13(m、2H)、3.81(m、2H)、1.43(s、9H)ppm。
酢酸エチル(400mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(10、50g、289mmol)の溶液を0℃に冷却した。その後、得られる溶液を、0〜5℃で、固体のTEMPO(0.5g、3.2mmol、0.011当量)および水(60mL)中の臭化カリウム(KBr、3.9g、33.2mmol、0.115当量)の溶液で処理した。反応温度を0〜5℃の間に保ちながら、飽和水性炭酸水素ナトリウム(NaHCO3、450mL)および次亜塩素酸ナトリウム水溶液(NaClO、10〜13%使用可能な塩素、450mL)の溶液を加えた。次亜塩素酸ナトリウムの溶液を一度加えると、反応混合液の色が直ちに変化した。追加量の次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えると、反応混合液の色が徐々に失われた。TLCによって出発材料が残らず消費されたことが示されると、反応混合液の色はこれ以上変化しなかった。その後、反応混合液を酢酸エチル(EtOAc、500mL)で希釈し、2つの層に分離した。有機層を水(500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物であるtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(11、48g、49.47g理論値、97%収率)を得て、十分に純粋であることがわかり、さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。粗の11について:1HNMR(CDCl3、300MHz)、δ4.65(s、4H)、1.42(s、9H)ppm。
ジエチルシアノメチル酢酸塩(12、745g、4.20mol、1.20当量)および無水テトラヒドロフラン(THF、9L)を、室温で、サーモウェル、付加ロートおよび窒素保護管を備えた四ツ口フラスコに加えた。溶液を氷−メタノール浴で−14℃に冷却し、反応温度を−5℃以下に保ちながら、無水テトラヒドロフラン(THF、3.85L、3.85mol、1.1当量)中のカリウムtert-ブトキシド(t-BuOK)の1.0Mの溶液を、20分間にわたって加えた。得られる反応混合物を−10℃で3時間撹拌し、内部温度を−5℃以下に保ちながら、無水テトラヒドロフラン(THF、2L)中の1-tert-ブトキシカルボニル-3-アゼチジンオンの溶液(11、600g、3.50mol)を2時間にわたって加えた。反応混合物を−5〜−10℃で1時間にわたって撹拌し、その後、室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(4.5L)および飽和塩化ナトリウム水溶液(NaCl、4.5L)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc、9Lを2回)で抽出した。1つにまとめた有機層を鹹水(6L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(CH2Cl2、4L)で希釈し、シリカゲル(SiO2、1.5Kg)上で吸収した。シリカゲル上で吸収された粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3.5Kg、0〜25%のEtOAc/ヘキサンの勾配溶出)によって精製し、白色の固体として、tert-ブチル3-(シアノメチレン)アゼチジン-1-カルボキシレート(13、414.7g、679.8g理論値、61%収率)を得た。13について:1H NMR(CDCl3、300MHz)、δ5.40(m、1H)、4.70(m、2H)、4.61(m、2H)、1.46(s、9H)ppm;C10H14N2O2(MW、194.23)、LCMS(EI)m/e 217(M++Na)。
攪拌装置(mechanical stirrer)、付加ロートおよびセプタムを備えた30Lの反応器に、水酸化ナトリウム(NaOH、1.4kg、35mol)および水(7L、3.13kg、17.43mol)を装填した。得られる溶液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン塩酸(14、3.13kg、17.43mol)を加えた。混合物を30分間25℃で撹拌した。その後、溶液は塩化ナトリウム(1.3kg)で飽和し、2-メチル-テトラヒドロフラン(7Lを3回)で抽出した。1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム(1.3kg)で乾燥させ、濾過し、50℃の減圧下(70mmHg)で濃縮した。得られた黄色の油を減圧下(80mmHg、bp:115℃〜120℃)で蒸留し、澄んだ油として、化合物15(2.34kg、16.36mol、93.8%)を得て、次のカップリング反応に直接使用した。
攪拌装置(mechanical stirrer)、付加ロート、温度計および真空取出口を備えた100Lの乾燥した反応器に、ジメチルホルムアミド(DMF、18L)中、3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(16、3.0kg、14.35mol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム(BOP試薬、7.6kg、17.2mol、1.20当量)を配置した。得られる溶液に、20分間にわたって撹拌しながら、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(15、2.34kg、16.36mol、1.14当量)を加えた。トリエチルアミン(Et3N、4L、28.67mol、2.00当量)を1時間にわたって加えた。添加中の温度を5℃〜10℃の間に保った。茶褐色の溶液を得て、20℃で12時間撹拌し、その後、10℃に冷やした。強く撹拌しながら、18Lの飽和重炭酸ナトリウム溶液および36Lの水を続けて加え、温度を15℃以下に保った。沈殿物(濾過ケーク)を得て、濾過により集めた。水相を12kgの固体の塩化ナトリウムで飽和し、EtOAc(18Lを2回)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(18L)および水(18Lを2回)で続けて洗浄した。先の濾過からの濾過ケークを有機相に戻し、溶解した。茶褐色の溶液を得て、18Lの水でそれぞれ2回洗浄し、その後、減圧下(40〜50℃、30mmHg)で濃縮し、粘着性のある茶色の油として、5.0kgの粗生成物を得た。上で得られた粗生成物17を50℃でEtOH(8.15L)に溶解した。水(16.3L)を30分間にわたって加えた。茶色の溶液を蒔き、撹拌しながら3時間にわたって20℃に冷却し、12時間、20℃で撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、EtOHおよび水(EtOH:H2O=1:20、2L)の混合液で洗浄し、24時間にわたって60℃で、減圧下(50mmHg)で乾燥させ、白色の粉末として、(3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン-8-イル)メタノン(17、3.98kg、11.92mol、83.1%)を得た。17について:1H NMR(300MHz,(CD3)2SO)δ8.64(d、3JHH=4.68Hz、1H,ピリジン中のNCH)、7.92(dd、3JHH=4.68Hz、4JHF=4.68Hz、1H,ピリジン中のNCCH)、3.87-3.91(m、4H、OCH2CH2O)、3.70(br s、2H,ピペリジン環中のNCH2の1つ,ピペリジン環中の別のNCH2の1つ、双方とも軸位置にある)、3.26(t、3JHH=5.86Hz、2H,ピペリジン環中のNCH2の1つ,ピペリジン環中の別のNCH2の1つ、双方ともエクアトリアル位にある)、1.67(d、3JHH=5.86Hz、2H,ピペリジン環中のNCCH2の1つ,ピペリジン環の別のNCCH2の1つ、双方ともエクアトリアル位にある)、1.58(br s、2H,ピペリジン環中のNCCH2の1つ,ピペリジン環の別のNCCH2の1つ、双方とも軸位置にある)ppm;13C NMR(75MHz,(CD3)2SO)δ161.03(N-C=O)、151.16(d、1JCF=266.03Hz、C-F)、146.85(d、4JCF=4.32Hz、ピリジン中のNCH)、135.24(d、2JCF=11.51Hz、C-C=O)、135.02(四重項、2JCF=34.57Hz、NCCF3)、128.24(d、4JCF=7.48Hz、ピリジン中のNCCH)、119.43(d×四重項、1JCF=274.38Hz、3JCF=4.89Hz、CF3)、106.74(OCO)、64.60(OCCO)、45.34(ピペリジン環中のNC)、39.62(ピペリジン環中のNC)、34.79(ピペリジン環中のNCC)、34.10(ピペリジン環中のNCC)ppm;19F NMR(282MHz,(CD3)2SO)δ-64.69(d、4JFF=15.85Hz、F3C)、-129.26(d×四重項、4JFF=15.85Hz、4JFH=3.96Hz、FC)ppm;C14H14F4N2O3(MW、334.27)、LCMS(EI)m/e 335.1(M++H)。
攪拌装置(mechanical stirrer)、温度計、付加ロートおよび真空取出口を備えた30Lの乾燥した反応器に、20±5℃で、アセトニトリル(9L)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(5、4.50kg、14.28mol)、tert-ブチル3-(シアノメチレン)アゼチジン-1-カルボキシレート(13、3.12kg、16.08mol、1.126当量)を配置した。得られるピンク色の懸濁液に、40分間にわたって1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU、225mL、1.48mol、0.10当量)を加えた。添加中のバッチの温度を10℃〜20℃の間に保った。得られる茶色の溶液を3時間、20℃で撹拌した。反応が完了した後、水(18L)を80分間にわたって、20℃で撹拌しながら加えた。混合物を蒔き、蒔かれた混合物を12時間室温で撹拌した。固形物を濾過により集め、濾過ケークをアセトニトリルおよび水(1:2、9L)の混合液で洗浄し、60℃で12時間、窒素パージの真空オーブン内で乾燥させ、淡黄色の粉末として、粗生成物(19、7.34kg)を得た。上述で得られた粗生成物を攪拌装置、温度計、付加ロート、セプタムを備えた50Lの反応器内で、60℃でメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、22L)に溶解した。ヘキサン類(22L)を60℃で1時間にわたって加えた。その後、溶液を蒔き、3時間にわたって20℃に冷却し、12時間、20℃で撹拌した。沈殿物を濾過により集めた。得られるケークをMTBEおよびヘキサン(1:15、3L)の混合液で洗浄し、真空オーブン内で、50℃で10時間乾燥させ、白色の粉末として、化合物19(6.83kg、13.42mol、94.0%)を得た。19について:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.87(s、1H)、8.46(d、J=0.6Hz、1H)、8.36(d、J=0.7Hz、1H)、7.44(d、J=3.7Hz、1H)、6.82(d、J=3.7Hz、1H)、5.69(s、2H)、4.57(d、J=9.6Hz、2H)、4.32(d、J=9.5Hz、2H)、3.59-3.49(m、2H)、3.35(s、2H)、1.49(s、9H)、0.96-0.87(m、2H)、-0.03--0.10(s、9H)ppm;13C NMR(101MHz、CDCl3)δ157.22、153.67、153.24、151.62、142.13、130.16、129.67、124.47、116.72、115.79、102.12、82.54、74.23、68.01、60.25、58.23、29.65、29.52、19.15、-0.26ppm;C25H35N7O3Si(MW、509.68)、LCMS(EI)m/e 510.1(M++H)。
攪拌装置(mechanical stirrer)、熱電対、付加ロートおよび窒素吸入口を備えた2Lの四ツ口丸底フラスコ内で、化合物19(55.0g、0.108mol)およびメタノール(MeOH、440mL)を20±5℃で加えた。得られる白濁物を室温で20分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。その後、イソプロパノール(5.25M、165mL、0.866mol、8.02当量)中の塩酸(HCl)の溶液を、5分で、付加ロートを経由して反応混合物に加えた。得られる反応混合物を、加熱マントルによって、40℃に加熱した。40℃で2時間後、水(165mL、9.17mol、84.8当量)を、付加ロートを経由して反応混合物に加え、淡緑色の溶液を40℃で得た。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、440mL)を、40℃で付加ロートを経由して、得られる混合物に加えた。得られる混合物を10℃にゆっくりと冷却した。固形物を濾過により集め、MTBE(220mLを2回)で洗浄した。白色の固形物を、18時間、真空を抜きながら、窒素下のフィルター内で乾燥させ、化合物20(52.2g、KF含水率5.42%、収率94.9%)を得た。20について:1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 10.39(brs、1H)、10.16(brs、1H)、9.61(s、1H)、9.12(s、1H)、9.02(s、1H)、8.27-8.21(d、J=3.8Hz、1H)、7.72-7.66(d、J=3.8Hz、1H)、5.82(s、2H)、4.88-4.77(m、2H)、4.53-4.44(m、2H)、4.12(s、2H)、3.69-3.60(m、2H)、0.98-0.89(m、2H)、0.01(s、9H)ppm;13C NMR(101MHz,(CD3)2SO)δ151.25、146.45、145.09、140.75、133.38、132.44、116.20、116.09、112.79、102.88、73.07、66.14、59.16、53.69、26.44、17.15、-1.36ppm;C20H29Cl2N7OSi(20の遊離塩基、C20H27N7OSi、MW 409.56)、LCMS(EI)m/e 410.2(M++H)。
最終の有機相を真空蒸留によって、最小容量に濃縮し、粗化合物22を得たことを除き、実施例7の化合物22の作製方法に従い、単離されていないが、次のアジピン酸塩形成工程に直接使用した。粗化合物22を含む濃縮された残渣に、メタノール(200mL)を室温で加えた。混合物を真空蒸留によって、最小容量に濃縮した。その後、残渣にメタノール(75mL)を加え、得られる溶液を還流に2時間加熱した。メチルイソブチルケトン(MIBK、75mL)を溶液に加え、得られる混合物を、内部温度を40〜50℃に保ちながら、真空下で、約30mLに蒸留した。メタノール(75mL)を加え、得られる混合物を還流に2時間加熱した。MIBK(75mL)を溶液に加えた。混合物を再度、内部温度を40〜50℃に保ちながら、真空下で、約30mLに蒸留した。溶液にメタノール(75mL)中のアジピン酸(23、2.15g、14.77mmol)の溶液を加えた。その後、得られる溶液を還流に2時間加熱した。MIBK(75mL)を加えた。内部温度を40〜50℃に保ちながら、混合物を真空下で約60mLに蒸留した。加熱を止め、ヘプタン(52.5mL)を1〜2時間にわたって加えた。得られる混合物を20±5℃で3〜4時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過によって集め、濾過ケークをヘプタン(15mLを2回)で洗浄した。真空を抜きながら、20±5℃で12時間、固体を窒素下のフィルター上で乾燥させ、化合物24(粗のアジピン酸塩、8.98g、12.84mmol.、95.0%)を得た。24について:1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.16(s、1H)、12.05(brs、2H)、8.85(s、1H)、8.72(s、1H)、8.69(d、J=4.7Hz、1H)、8.45(s、1H)、7.93(t、J=4.7Hz、1H)、7.63(dd、J=3.6、2.3Hz、1H)、7.09(dd、J=3.6、1.7Hz、1H)、δ4.11(dt、J=11.0、4.4Hz、1H)、3.77(d、J=7.8Hz、2H)、3.60(t、J=7.8Hz、2H)、3.58(s、2H)、3.44(dt、J=14.4、4.6Hz、1H)、3.28(t、J=10.4Hz、1H)、3.09(ddd、J=13.2、9.6、3.2Hz、1H)、2.58(tt、J=8.6、3.5Hz、1H)、2.28-2.17(m、4H)、1.83-1.74(m、1H)、1.67(d、J=11.0Hz、1H)、1.59-1.46(m、4H)、1.37-1.21(m、2H)ppm;13C NMR(101MHz,(CD3)2SO)δ 174.38、160.29,(153.52、150.87)、152.20、150.94、149.63,(146.30、146.25)、139.48,(134.79、134.62),(135.08、134.97、134.74、134.62、134.38、134.28、134.04、133.93)、129.21、127.62、126.84、122.05,(124.75、122.02、119.29、116.54)、117.39、113.01、99.99、61.47、60.50、57.06、44.24、33.42、30.70、28.63、27.89、27.20、24.07ppm;C32H33F4N9O5(Mol.Wt:699.66;24:C26H23F4N9O、MW 553.51)、LCMS(EI)m/e 554.0(M++H)。
攪拌装置(mechanical stirrer)、熱電対、付加ロートおよび窒素吸入口を備えた100Lの乾燥した反応器に、化合物24(3.40kg、4.86mol)およびアセトン(23.8L)を加えた。得られる白濁物を55〜60℃に加熱し、澄んだ溶液を得た。得られる溶液を、インラインフィルターに通して、別の100Lの反応器に濾過した。ヘプタン(23.8L)を、インラインフィルターに通して、別個の50Lの反応器に濾過した。その後、内部温度を55〜60℃に保つ速度で、濾過されたヘプタンを100Lの反応器内のアセトン溶液に装填した。100Lの反応器内の反応混合物を20±5℃に冷却し、20±5℃で16時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過によって集め、ケークをヘプタン(5.1Lを2回)で洗浄し、真空を抜きながら窒素下で、フィルター上で乾燥させた。固体をさらに窒素パージ付きの真空オーブン内で、55〜65℃で乾燥させ、白色ないし灰白色の粉末として化合物25(3.11kg、92.2%)を得た。25について:1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.16(s、1H)、12.05(brs、2H)、8.85(s、1H)、8.72(s、1H)、8.69(d、J=4.7Hz、1H)、8.45(s、1H)、7.93(t、J=4.7Hz、1H)、7.63(dd、J=3.6、2.3Hz、1H)、7.09(dd、J=3.6、1.7Hz、1H)、δ4.11(dt、J=11.0、4.4Hz、1H)、3.77(d、J=7.8Hz、2H)、3.60(t、J=7.8Hz、2H)、3.58(s、2H)、3.44(dt、J=14.4、4.6Hz、1H)、3.28(t、J=10.4Hz、1H)、3.09(ddd、J=13.2、9.6、3.2Hz、1H)、2.58(tt、J=8.6、3.5Hz、1H)、2.28-2.17(m、4H)、1.83-1.74(m、1H)、1.67(d、J=11.0Hz、1H)、1.59-1.46(m、4H)、1.37-1.21(m、2H)ppm;13C NMR(101MHz,(CD3)2SO)δ174.38、160.29,(153.52、150.87)、152.20、150.94、149.63,(146.30、146.25)、139.48,(134.79、134.62),(135.08、134.97、134.74、134.62、134.38、134.28、134.04、133.93)、129.21、127.62、126.84、122.05,(124.75、122.02、119.29、116.54)、117.39、113.01、99.99、61.47、60.50、57.06、44.24、33.42、30.70、28.63、27.89、27.20、24.07ppm;C32H33F4N9O5(Mol.Wt:699.66;遊離塩基:C26H23F4N9O(MW、553.51)、LCMS(EI)m/e 554.0(M++H)。
本明細書の式Iの化合物に、Parkら、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載されている次のin vitroアッセイに従い、JAK標的の抑制活性の試験を行った。N末端Hisタグ付きのヒトJAK1(a.a.837-1142)およびJAK2(a.a.828-1132)の触媒領域を昆虫細胞内のバキュロウイルスを用いて発現させ、精製した。JAK1およびJAK2の触媒活性をビオチニル化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化ペプチドをhomogenous time resolved fluorescence(HTRF)によって検出した。化合物のIC50は、100mMのNaCl、5mMのDTT、および0.1mg/mL(0.01%)BSAを含んだ50mMのトリス(pH7.8)緩衝液中の酵素、ATPおよび500nMのペプチドを含む40μLの反応液中の各キナーゼについて測定した。1mMのIC50測定については、反応液中のATP濃度が1mMであった。室温で1時間、反応を実施し、アッセイ緩衝液(Perkin Elmer社、ボストン、マサチューセッツ州)中の20μLの45mMのEDTA、300nMのSA-APC、6nMのEu-Py20で止めた。ユーロピウムで標識された抗体の結合は40分間発生し、HTRFシグナルは、Fusionプレートリーダー(Perkin Elmer社、ボストン、マサチューセッツ州)上で測定した。実施例1の化合物およびアジピン酸塩のJAK1でのIC50は、JAK2/JAK1の比が>10(1mMのATPで測定)で、≦5nM(1mMのATPで測定)であった。
サイトカインおよびJAK/STATシグナル伝達に依存する癌の細胞株を、RPMI1640、10%のFBS、および1nG/mLの適切なサイトカイン内のウェル(96ウェルプレートフォーマット)あたり細胞6000個蒔くことができる。DMSO/培地(最終濃度0.2%のDMSO)内の細胞に化合物を加えることができ、37℃、5%のCO2で、72時間インキュベートすることができる。化合物が細胞生存度に及ぼす影響をCellTiter-Glo細胞発光生存度アッセイ(Promega社)、次にTopCount(Perkin Elmer社、ボストン、マサチューセッツ州)定量化を用いて評価した。化合物の潜在的なオフターゲットの影響を、同アッセイの読み取り付きの非JAKが駆動する細胞株を用いて、並行して測定した。全実験は典型的に二重に行った。
免疫が損なわれたマウスのヒト腫瘍異種移植片モデルで、本明細書の化合物を評価することができる。例えば、INA-6形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いて、SCIDマウスに皮下に接種させる(Burger、R.,らHematol J.2:42-53、2001)。その後、腫瘍を有する動物を薬剤治療群またはビヒクル治療群に無作為に割り付けることができ、様々な用量の化合物を、経口、腹腔内投与、埋め込み型ポンプを用いた連続注入を含むあらゆる数の通常の経路によって投与することができる。腫瘍の増殖はノギスを使用して経時的に追跡する。さらに、腫瘍の試料は、上述のような分析(実施例B)についての治療開始後に、いつでも収集し、化合物のJAK活性および下流のシグナル経路に及ぼす影響を評価することができる。さらに、K562腫瘍モデル等のその他の周知のキナーゼ(例えばBcr-Abl)によって駆動される異種移植腫瘍モデルを用いて、化合物の選択性を評価することができる。
T細胞が駆動するマウスの遅延型過敏症試験モデルの(JAK標的を抑制する)効果について、本明細書の化合物を試験することもできる。マウスの遅延型過敏症(DTH)の反応は、臨床的な接触皮膚炎、および乾癬等のその他の皮膚のTリンパ球媒介免疫不全の有効なモデルとして考えられている(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37-44)。マウスのDTHは、複数の特徴を乾癬と分かち、免疫の浸潤物、それに伴う炎症性サイトカインの増加、およびケラチン生成細胞の過剰増殖が含まれる。さらに、臨床学での乾癬の治療に効果的な多くのクラスの薬剤は、マウスのDTHの反応の効果的な抑制剤でもある(Agents Actions.1993 Jan;38(1-2):116-21)。
単一または複雑な炎症の奏効を再現するために設計された齧歯動物または非齧歯動物のモデルで、本明細書の化合物を評価することができる。例えば、関節炎の齧歯動物モデルを用いて、予防目的または治療目的で投与される化合物の治療能力を評価することができる。これらのモデルとして、限定されないが、マウスまたはラットのコラーゲン導入関節炎、ラットのアジュバント導入関節炎、およびコラーゲン抗体導入関節炎が挙げられる。以下に限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、ブドウ膜網膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道の感作(喘息)、狼瘡、または大腸炎を含む自己免疫疾患を使用して、本明細書の化合物の治療能力を評価してもよい。これらのモデルは、研究コミュニティーでよく確立されており、当該技術分野の研究者に見慣れたものである(Current Protocols in Immunology、Vol 3.、Coligan、J.E.ら、Wiley Press.;Methods in Molecular Biology:Vol.225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
以下に限定されないが、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下または経皮)、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼性腺機能不全(例えば、NOD-SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZW)の原因となる多くの自発的齧歯動物自己免疫モデルのいくつかを含む、当該技術分野の研究者に周知の1つ以上のドライアイの前臨床的モデルで、薬剤を評価してもよい(Barabinoら、Experimental Eye Research 2004、79、613-621およびSchraderら、Developmental Opthalmology、Karger 2008、41、298-312、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる)。これらのモデルのエンドポイントとして、眼性腺および目(角膜等)の組織病理学、およびあるいは涙の産生を測定する古典的なシルマー試験またはその修正版(Barabinoら)を挙げてもよい。測定可能な疾患が存在する前または後に開始してもよい複数の投与経路(全身または局所)によって投与することによって、活性を評価してもよい。
当業者に周知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の様々な前臨床的モデルで化合物を評価してもよい。例えば、卵巣切除される齧歯動物を使用して、化合物の能力を評価し、骨リモデリングおよび/または密度のサインおよびマーカーに影響を与える化合物の能力を評価してもよい(W.S.S.Jee and W.Yao、J Musculoskel.Nueron.Interact.、2001、1(3)、193-207、参照により本明細書に組み込まれる)。あるいは、治療モデル(例えばグルココルチコイド)において、骨減少症を誘導された齧歯動物を治療する対照または化合物で、骨密度および骨構造を評価してもよい(Yao,ら.Arthritis and Rheumatism、2008、58(6)、3485-3497;and id.58(11)、1674-1686、双方とも参照により本明細書に組み込まれる)。さらに、上(実施例E)に検討した関節炎の齧歯動物で、化合物が骨吸収および骨密度に及ぼす影響を評価することができる。これらの全モデルについてのエンドポイントは様々あってもよいが、組織学的および放射線学的評価、並びに免疫組織学および骨リモデリングの適切な生化学的マーカーを含むことが多い。
Claims (23)
- 前記保護基が−CH2OCH2CH2Si(CH3)3である、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムから選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記還元剤がトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 式II、III、およびIVの化合物がそれぞれ遊離塩基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱保護が三フッ化ホウ素エテラートで処理し、次に水性水酸化アンモニウムで処理することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記方法が式Iの化合物をアジピン酸と反応させ、アジピン酸塩を形成することをさらに含む、請求項6〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 式I、II、III、およびIVがそれぞれ遊離塩基である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 以下をさらに含む、請求項6〜7のいずれか1項に記載の方法:
(a) メタノール中で式Iの化合物を加熱還流して混合物を形成し、
(b) (a)の後、混合物にメチルイソブチルケトンを加え、
(c) (b)の後、40℃〜50℃の内部温度で、蒸留によって溶媒の一部を除去し、濃縮した混合物を形成し、
(d) (c)の後、濃縮した混合物にメタノールを加え、希釈した混合物を形成し、
(e) (d)の後、希釈した混合物を加熱還流して混合物を形成し、
(f) (e)の後、混合物にメチルイソブチルケトンを加え、
(g) (f)の後、40℃〜50℃の内部温度で、蒸留によって溶媒の一部を除去し、濃縮した混合物を形成し、
(h) (g)の後、濃縮した混合物にアジピン酸およびメタノールを加え、
(i) (h)の後、混合物を加熱還流し、および
(j) (i)の後、40℃〜50℃の内部温度で、蒸留によって溶媒の一部を除去し、濃縮した混合物を形成し、
(k) (j)の後、混合物にヘプタンを加え、および
(l) (k)の後、混合物を室温で撹拌し、式Iの化合物のアジピン酸塩を形成する。 - 前記脱保護が水性の酸と反応させることを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記酸が塩酸である、請求項12に記載の方法。
- 式I、II、III、IV、およびVの化合物のそれぞれが遊離塩基である、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- カップリング剤がベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム(BOP)である、請求項15に記載の方法。
- 前記脱保護が水性の酸と反応させることを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記酸が塩酸である、請求項18に記載の方法。
- 式IVおよびVの化合物のそれぞれが遊離塩基である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法。
- カップリング剤がベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム(BOP)である、請求項21に記載の方法。
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