KR20140072878A - Ｊａｋ 저해제를 제조하기 위한 공정 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 비롯한, 야누스 키나아제 (JAK)의 활성과 연관된 질환의 치료에서 유용한, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴을 제조하기 위한 공정 및 중간체에 관한 것이다.

Description

ＪＡＫ 저해제를 제조하기 위한 공정 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING A JAK INHIBITOR}
본 출원은 2011년 9월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/531,896호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 염증성 장애, 자가면역 장애, 암, 및 다른 질환을 비롯한 야누스 키나아제(Janus kinase, JAK)의 활성과 연관된 질환의 치료에서 유용한, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴을 제조하기 위한 공정 및 중간체에 관한 것이다.
배경
단백질 키나아제(Protein kinase, PK)는 특히, 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태형성, 신생혈관형성, 조직 복구, 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나아제는 또한 암을 비롯한 인간 질환의 숙주에서 특화된 역할을 수행한다. 시토카인, 저-분자량 폴리펩티드 또는 당단백질은 패혈증에 대한 숙주 염증 반응에 관여하는 많은 경로를 조절한다. 시토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주며, 염증-촉진 및 항-염증 반응을 둘다 조절할 수 있어서 숙주가 병원체에 대해 적절하게 반응할 수 있게 한다. 광범위한 시토카인의 신호전달에는 단백질 티로신 키나아제 중 야누스 키나아제 패밀리(JAK) 및 전사 신호전달인자 및 활성화인자(Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT)가 관여한다. 네 가지 공지된 포유류 JAK이 존재한다: JAK1 (야누스 키나아제-1), JAK2, JAK3 (또한 야누스 키나아제, 백혈구; JAKL; 및 L-JAK로 공지됨), 및 TYK2 (단백질-티로신 키나아제 2).
시토카인-촉진된 면역 및 염증 반응은 질환의 발병에 기여한다: 중증 복합 면역결핍증(SCID)과 같은 병리는 면역 체계의 억제로부터 생기는 반면, 과잉활성 또는 부적절한 면역/염증 반응은 자가면역 질환의 병리(예컨대, 천식, 전신 홍반성 낭창, 갑상선염, 심근염), 그리고 강피증 및 골관절염과 같은 질병에 기여한다(Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
JAK의 발현 결핍은 많은 질환 상태와 연관되어 있다. 예를 들면, Jak1-/- 마우스는 출생시 발육부진이고, 수유에 실패하며, 출산 전후에 죽는다(Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al . (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 빈혈성이고 완전한 적혈구생성의 부재로 인해 교미후 제12.5일 무렵 죽는다.
JAK/STAT 경로, 및 특히 모든 네 가지 JAK는 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 및 하부 호흡기도의 다른 관련성 염증 질환의 발병에서 역할을 수행하는 것으로 생각된다. JAK을 통해 신호전달하는 복수의 시토카인은 전통적인 알러지 반응이든 아니든, 코 및 부비강에 발병하는 것(예컨대, 비염 및 부비강염)과 같은 상부 호흡기도의 염증성 질환/병태와 연관되어 왔다. JAK/STAT 경로는 또한 눈 염증성 질환/병태 및 만성 알러지 반응의 원인이라고 지목되어 왔다.
암에서 JAK/STAT의 활성화는 시토카인 촉진(예컨대 IL-6 또는 GM-CSF)에 의해 또는 SOCS(억제인자 또는 시토카인 신호전달) 또는 PIAS(활성화된 STAT의 단백질 저해인자)와 같은 JAK 신호전달의 내생적 억제인자의 감소에 의해 발생될 수 있다(Boudny, V., 및 Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). STAT 신호전달, 그리고 JAK의 다른 경로 하류(예컨대, Akt)의 활성화가 많은 암 유형에서 빈약한 예후와 연관되어 왔다(Bowman, T., et al . Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT을 통해 신호전달하는 상승된 수준의 순환성 시토카인은 악액질 및/또는 만성 피로에서 원인이 되는 역할을 수행한다. 따라서, JAK 저해는 잠재적 항암 활성의 이유 이외에도 암 환자에게 유익할 수 있다.
JAK2 티로신 키나아제는 골수증식성 장애, 예컨대, 진성 다혈구증(polycythemia vera, PV), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET), 골수섬유증을 동반한 골수화생증(myeloid metaplasia with myelofibrosis, MMM)를 갖는 환자에게 유익할 수 있다(Levin, et al ., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). JAK2V617F 키나아제의 저해는 조혈 세포의 증식을 감소시키며, PV, ET, 및 MMM을 가진 환자에서의 약리학적 저해를 위한 잠재적인 표적으로서 JAK2를 제안한다.
JAK의 저해는 건선, 및 피부 감작과 같은 피부 면역 장애로 고통받는 환자에게 유익할 수 있다. 건선의 지속은 다양한 케모카인 및 성장 인자외에도 수많은 염증성 시토카인에 의존적인 것으로 생각되며(JCI, 113:1664-1675), 그 중 많은 것이 JAK를 통해 신호전달한다(Adv Pharmacol . 2000;47:113-74).
JAK1은 이상조절된 경우, 질환 상태를 유발하거나 이에 기여할 수 있는 수많은 시토카인 및 성장 인자 신호전달 경로에서 핵심 역할을 수행한다. 예를 들면, IL-6 수준은 류마티스 관절염에서 상승되어 있고, 상기 질환에서 이것은 해로운 영향을 가지는 것으로 시사되어 왔다(Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). IL-6이, 적어도 부분적으로, JAK1을 통해 신호전달하기 때문에, JAK1 저해를 통해 직접적이나 간접적으로 IL-6을 길항하는 것은 임상적 이익을 제공할 것으로 예상된다(Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). 게다가, 일부 암에서 JAK1은 돌연변이되어 구성적인 바람직하지 않은 종양 세포 성장 및 생존을 야기한다(Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서 JAK1을 활성화하는 염증성 시토카인의 상승된 전신 수준이 또한 상기 질환 및/또는 연관된 증상에 기여할 수 있다. 따라서, 그러한 질환을 가진 환자는 JAK1 저해로부터 이익을 얻을 수 있다. JAK1의 선택적인 저해인자는 다른 JAK 키나아제를 저해하는 불필요하고 잠재적으로 바람직하지 않은 영향은 피하면서도, 효과적일 수 있다.
다른 JAK 키나아제에 비해, JAK1의 선택적인 저해인자는 덜 선택적인 저해인자보다 다중적인 치료적 장점을 가질 수 있다. JAK2에 대한 선택성과 관련하여, 예를 들면, 에리트로포이에틴(Epo) 및 트롬보포이에틴 (Tpo)을 비롯한 수많은 중요한 시토카인 및 성장 인자가 JAK2을 통해 신호전달한다(Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생산을 위한 핵심 성장 인자이고; 따라서 Epo-의존성 신호전달의 부족은 감소된 수의 적혈구 및 빈혈을 유발할 수 있다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). JAK2-의존성 성장 인자의 또다른 예인 Tpo는 혈소판을 생산하는 세포인-거핵세포의 증식 및 성숙을 제어하는데 핵심 역할을 수행한다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 따라서, 감소된 Tpo 신호전달은 거핵세포 수를 감소시킬 수 있고(거핵세포감소증) 및 순환하는 혈소판 개수를 줄일 수 있다(혈소판감소증). 이는 바람직하지 않은 및/또는 제어되지 않는 출혈을 유발할 수 있다. JAK3 및 Tyk2와 같은 다른 JAK의 저해의 감소가 또한 바람직할 수 있으며 왜냐하면 이들 키나아제 기능을 갖지 않는 사람들이 많은 중병 가령 중증-복합 면역결핍 또는 과잉면역글로불린 E 증후군을 앓는 것이 드러났기 때문이다(Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). 그러므로 다른 JAK에 대해 감소된 친화성을 가지는 JAK1 저해인자는 덜-선택적인 저해인자보다 면역 억제, 빈혈 및 혈소판 감소증을 비롯한 부작용 감소와 관련하여 중요한 장점을 가질 수 있다.
JAK 저해인자의 유용성으로 인해, JAK 저해인자를 제조하기 위한 신규한 공정의 개발이 요구된다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구에 관한 것이다.
요약
하기에서 식 I로 도시된, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴을 포함하는 JAK 저해인자가 2011년 3월 9일에 출원된 미국 출원번호 제13/043,986호에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
Figure pct00001
I
본 발명은, 특히, 식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정 및 중간체를 제공한다. 특히, 본 발명은 식 II의 화합물:
Figure pct00002
II
또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공하며, 상기 공정은 식 III의 화합물:
Figure pct00003
III
또는 이의 염을, 환원제의 존재에서 식 IV의 화합물:
Figure pct00004
IV
또는 이의 염과 반응시켜 식 II의 화합물 또는 이의 상기 염을 형성하는 단계를 포함하고, 단 상기 환원제는 나트륨 시아노보로듀테라이드가 아니고;
여기서 P1은 보호기이다.
본 발명은 또한 식 IV의 화합물:
Figure pct00005
IV
또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공하며, 상기 공정은 식 V의 화합물:
Figure pct00006
V
또는 이의 염을 탈보호하여, 식 IV의 화합물, 또는 이의 상기 염을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 식 V의 화합물:
Figure pct00007
V
또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공하며, 상기 공정은 식 VI의 화합물:
Figure pct00008
VI
또는 이의 염을, 커플링제의 존재에서 식 VII의 화합물:
Figure pct00009
VII
과 반응시켜 식 V의 화합물, 또는 이의 상기 염을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 식 V의 화합물:
V
또는 이의 염을 제공한다.
상세한 설명
본 발명은 식 II의 화합물:
Figure pct00011
II
또는 이의 염을 제조하는 공정을 제공하며, 상기 공정은 식 III의 화합물:
Figure pct00012
III
또는 이의 염을, 환원제의 존재에서 식 IV의 화합물:
Figure pct00013
IV
또는 이의 염과 반응시켜 식 II의 화합물, 또는 이의 상기 염을 형성하는 단계를 포함하고, 단 상기 환원제는 나트륨 시아노보로듀테라이드가 아니고; 여기서 P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 식 III 및 IV의 화합물은 바람직하게는 유리 염기로서 사용되고 식 II의 화합물은 바람직하게는 유리 염기로서 생성된다. 본 명세서에서 사용된, "유리 염기"는 화합물의 비-염 형태를 의미한다.
일부 구체예에서, 화합물 III 및 화합물 IV의 반응은 삼차 아민(예컨대, 트리에틸아민)의 존재에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응의 온도는 ≤30℃이다. 일부 구체예에서, 반응은 적절한 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 적절한 용매는 디클로로메탄이다.
적절한 P1 보호기는 Wuts 및 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및, 특히, 페이지 872-887) (2007)에 서술된 아민에 대한 보호기를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 일부 구체예에서, P1은 벤질옥시카르보닐(Cbz), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐 (Teoc), 2-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카르보닐 (Tsc), t-부톡시카르보닐 (BOC), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 2-아다만틸카르보닐 (2-Adoc), 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카르보닐 (Doc), 사이클로헥실옥시카르보닐 (Hoc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 디페닐-4-피리딜메틸, N',N'-디메틸히드라지닐, 메톡시메틸, t-부톡시메틸 (Bum), 벤질옥시메틸 (BOM), 2-테트라하이드로피라닐 (THP), 트리(C1-4 알킬)실릴 (예컨대, 트리(이소프로필)실릴), 1,1-디에톡시메틸, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3 (SEM) 또는 N-피발로일옥시메틸 (POM)이다. 일부 구체예에서, P1은 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3이다.
환원제는 Ellen W. Baxter 및 Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Organic Reactions, Chapter 1, 페이지 1-57 (Wiley, 2002)에 있는 것과 같은 다양한 보로하이드라이드 및 보란 환원제를 비롯한 환원적 아민화에서 사용하기에 적합한 임의의 환원제일 수 있고, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 적절한 환원제의 비-제한적인 부류는 보로하이드라이드, 시아노보로하이드라이드, 트리(C1-4 아실)옥시보로하이드라이드 (예컨대, 트리아세트옥시보로하이드라이드 유도체), 9-보로바이사이클로[3.3.1]노난 하이드라이드, 트리(C1 -4 알킬)보로하이드라이드, 및 디소피노캄프테일시아노보로하이드라이드 유도체, 아미노 보란, 보란-피리딘 복합체, 및 알킬아민 보란을 포함한다. 적절한 환원제의 비-제한적인 예는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드, 나트륨 시아노-9-보로바이사이클로[3.3.1]노난 하이드라이드, 테트라부틸암모늄 시아노보로하이드라이드, 고형 지지체 상의 시아노보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세트옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 트리(sec-부틸)보로하이드라이드, 나트륨 디소피노캄프테일시아노보로하이드라이드, 카테콜 보란, 보란 테트라하이드로퓨란, 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 수소 기체의 존재에서 팔라듐, 5-에틸-2-메틸피리딘 보란 (PEMB), 2-피콜린 보란 또는 중합체-지지된 트리아세트옥시보로하이드라이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 전술된 것 중 어느 하나, 및 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드가 티타늄 (IV) 첨가제, 탈수제, 또는 아연 할라이드 첨가제와 함께 사용된다. 일부 구체예에서, 환원제는 테트라(C1-4 알킬)암모늄 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세트옥시보로하이드라이드, 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세트옥시보로하이드라이드, 또는 알칼리 토 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세트옥시보로하이드라이드이다. 일부 구체예에서, 환원제는 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드이다. 일부 구체예에서, 환원제는 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 환원제는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드이다. 본 명세서에서 사용된, 티타늄 (IV) 첨가제는 티타늄 (IV) 금속(예컨대, 티타늄 테트라클로라이드, 티타늄 이소프로폭사이드, 티타늄 에톡사이드, 등)을 포함하는 루이스 산(Lewis acid)이다.
일부 구체예에서, 공정은 추가로 식 II의 화합물 또는 이의 상기 염을 탈보호하여, 식 I의 화합물:
Figure pct00014
I
또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 먼저 식 II의 화합물의 유리 염기 형태로부터 유리 염기로서 제조된다.
일부 구체예에서, 탈보호 단계는 식 II의 화합물을 적합한 탈보호제와 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 탈보호 단계는 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리하고, 그 후에 수성 수산화 암모늄으로 처리하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 탈보호 단계는 ≤30℃, ≤20℃, ≤10℃, 또는 ≤5℃의 온도에서 적절한 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 적절한 용매는 아세토니트릴이다.
일부 구체예에서, 식 II의 화합물을 탈보호하여 식 I의 화합물을 형성하는 공정은, 추가로 식 I의 화합물을 아디프산과 반응시켜 아디페이트 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 공정은 추가로 다음을 포함한다:
(a) 식 I의 화합물을 메탄올에서 가열 환류하여 혼합물을 형성하는 단계;
(b) (a) 이후, 메틸 이소부틸 케톤을 상기 혼합물에 부가하는 단계;
(c) (b) 이후, 용매의 일부를 40℃ 내지 50℃의 내부 온도에서 증류에 의해 제거하여 농축된 혼합물을 형성하는 단계;
(d) (c) 이후, 상기 농축된 혼합물에 메탄올을 부가하여 희석된 혼합물을 형성하는 단계;
(e) (d) 이후, 희석된 혼합물을 가열 환류하여 혼합물을 형성하는 단계;
(f) (e) 이후, 메틸 이소부틸 케톤을 상기 혼합물에 부가하는 단계;
(g) (f) 이후, 용매의 일부를 40℃ 내지 50℃의 내부 온도에서 증류에 의해 제거하여 농축된 혼합물을 형성하는 단계;
(h) (g) 이후, 아디프산 및 메탄올을 상기 농축된 혼합물에 부가하는 단계;
(i) (h) 이후, 혼합물을 가열 환류하는 단계; 및
(j) (i) 이후, 용매의 일부를 40℃ 내지 50℃의 내부 온도에서 증류에 의해 제거하여 농축된 혼합물을 형성하는 단계;
(k) (j) 이후, 헵탄을 상기 혼합물에 부가하는 단계; 및
(l) (k) 이후, 상기 혼합물을 실온에서 교반하여 식 I의 화합물의 아디프산 염을 형성하는 단계.
P1 기를 제거하기 위한 식 II의 화합물을 처리하는 것은 Wuts 및 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및, 특히, 페이지 872-887) (2007)에 있는 것들과 같은, 아민에 대해 특정 보호기를 제거하기 위해 당해 분야에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있고, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, P1 기는 플루오라이드 이온(예컨대, 테트라부틸암모늄 플루오라이드로의 처리), 염산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산(PPTS), 또는 루이스 산(예컨대, 리튬 테트라플루오로보레이트))으로 처리하여 제거된다. 일부 구체예에서, 상기 처리 단계는 리튬 테트라플루오로보레이트로 처리하고, 그 후에 수산화 암모늄(예컨대, P1이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸인 경우에)로 처리하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 처리 단계는 염기(예컨대, P1이 N-피발로일옥시메틸)로 처리하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 수산화 알칼리 금속이다. 일부 구체예에서, 염기는 수산화 나트륨이다. 일부 구체예에서, 상기 처리 단계는 메탄올 또는 물과 같은 용매에서 수산화 나트륨 또는 암모니아로 처리하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물, 또는 이의 염은 식 V의 화합물:
Figure pct00015
V
또는 이의 염을 탈보호하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 바람직하게는 유리 염기로서 사용되고 식 IV의 화합물은 바람직하게는 유리 염기로서 제조된다.
일부 구체예에서, 탈보호 단계는 수성 산과의 반응을 포함한다.
일부 구체예에서, 산은 염산이다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 당량의 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 6, 7, 8, 9, 또는 10 당량 또는 그 이상의 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 7, 8, 9, 또는 10 당량 또는 그 이상의 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 8, 9, 또는 10 당량 또는 그 이상의 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 9 또는 10 당량 또는 그 이상의 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물에 비하여 9 당량 또는 그 이상의 과량의 수성 산이 사용된다. 일부 구체예에서, 탈보호는 ≤30℃, ≤20℃, ≤10℃, 또는 ≤5℃의 온도에서 아세토니트릴 용매에서 수행된다.
다른 적절한 탈보호 조건은 Wuts 및 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및, 특히, 페이지 872-887) (2007)에 있는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 식 VI의 화합물:
Figure pct00016
VI
또는 이의 염을, 커플링제의 존재에서 식 VII의 화합물:
Figure pct00017
VII
또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
적절한 커플링제는 아민을 산에 커플링하여 아민을 형성하기 위한 임의의 널리-공지된 커플링제이다. 비-제한적인 예는 카르보디이미드 (예컨대, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필, 또는 디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(EDC 염산염)) 카르보디이미드(EDC), 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 이의 하이드레이트의 존재에서 카르보디이미드 시약, 포스포늄-계 커플링제(예컨대, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl)), 아미늄-계 시약(예컨대, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 3-(디에틸포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TATU)), 우로늄-계 시약 (O-(5-노르보르넨-2,3-디카르복시미도)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TNTU), 및 O-(N-석신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU), O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TDBTU)), O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), 또는 O-[(에톡시카르보닐)시아노-메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU))를 포함하고, 다른 시약은 3-(디에틸포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT), 카르보닐디이미다졸(CDI), N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미듐 헥사플루오로포스페이트(TCFH), 또는 프로필포스포닉 무수물 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 커플링제는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)이다.
일부 구체예에서, 식 V, VI, 및 VII의 화합물은 바람직하게는, 이들의 비-염 형태이다.
일부 구체예에서, 식 VI 및 VII의 화합물의 반응은 삼차 아민(예컨대, 트리에틸아민)의 존재에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 디메틸포름아미드(DMF)에서 ≤30℃, ≤20℃, 또는 ≤15℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 커플링제는 식 VI의 화합물에 비해 ≥1.05, ≥1.1, 또는 ≥1.2 당량으로 존재한다.
본 발명은 또한 식 V의 화합물:
Figure pct00018
V
또는 이의 염을 제공하며, 이는 상기 기술된 공정에서 유용한 중간체이다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 유리 염기이다.
본 명세서에 기술된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 관찰될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광분석 수단, 가령 핵자기 공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 또는 분광광도법(예컨대, UV-가시광선)에 의해; 또는 크로마토그래피 가령 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 다른 관련 기술에 의해 관찰될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "반응"은 당해 분야에 공지된 바와 같이 사용되고 일반적으로 분자 수준에서 화학시약들의 상호작용을 허용하여 화학적 또는 물리적인 변형을 얻도록 하는 방식으로 화학 시약을 서로 만나게 하는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 반응은 두 가지 시약을 포함하며, 여기서 제1 시약에 대하여 일 당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 본 명세서에 기술된 공정의 반응 단계는 식별된 생성물을 제조하기에 적합한 시간 동안 및 조건 하에 수행될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007에서 찾을 수 있고, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기술된 보호기에 대한 조정 및 형성 및 절단 방법은 다양한 치환에 비추어 필요시 조정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 공정의 반응은 유기 합성의 분야에서 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도에서, 예컨대, 용매의 동결 온도 내지 용매의 끓는 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(시약), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 소정의 반응이 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위해 적합한 용매가 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은 용매의 부재에서, 가령 적어도 하나의 시약이 액체 또는 기체일 때 수행될 수 있다.
적합한 용매는 할로겐화 용매 가령 카본 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
적합한 에테르 용매는: 디메톡시메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 퓨란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글라이콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글라이콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글라이콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글라이콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글라이콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
적합한 양자성 용매는, 예시의 방식으로 및 제한없이, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글라이콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글라이콜, 1-, 2-, 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글라이콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글라이콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀, 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.
적합한 비양자성 용매는, 예시의 방식으로 및 제한없이, 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), N-메틸피롤리디논(NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설폴란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포라미드를 포함할 수 있다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난, 또는 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 기술된 공정의 반응은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들면, 시약 및 용매가 존재하는 경우 이들의 녹는점 및 끓는점; 반응의 열역학(예컨대, 격렬한 발열성 반응은 낮아진 온도에서 수행되어야 할 수 있다); 및 반응의 동역학(예컨대, 높은 활성화 에너지 장벽은 상승된 온도를 요할 수 있다)에 의존할 것이다. "상승된 온도"는 실온(약 22℃) 보다 높은 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기술된 공정의 반응은 공기중 또는 불활성 대기 하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 시약 또는 생성물을 포함하는 반응은 당업자에게 널리 공지된 공기-민감성 합성 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물의 제조는 예를 들면, 요망되는 반응 또는 산 부가염과 같은 산 형태를 형성하는 촉매반응을 일으키기 위해 산 또는 염기의 부가를 포함할 수 있다.
예시적인 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함한다. 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
예시적인 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 리튬 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 및 칼륨 카르보네이트를 포함한다. 일부 예시적인 강 염기는 수산화물, 알콕사이드, 금속 아미드, 수소화 금속, 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서; 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고; 수소화 금속은 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 및 수소화 리튬을 포함하고; 및 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아미드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
중간체 및 생성물은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 염을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "염"은 본 명세서에 개시된 화합물에 허용되는 산 또는 염기를 부가하여 형성된 염을 지칭한다. 일부 구체예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 명세서에서 사용된, 구절 "약제학적으로 허용되는"은 독성의 관점에서 약제학적 적용에 사용하도록 허용되면서 활성 성분과 유해하게 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. 단일- 및 이중-염을 비롯한 약제학적으로 허용되는 염은, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글라이콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산, 및 유사하게 공지된 허용되는 산과 같으나, 이에 제한되지 않는 유기 및 무기산으로부터 유도된 염들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 찾을 수 있고, 상기 문헌은 각각 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 기술된 공정에 따라 화합물의 제조를 수행함에 있어서, 농축, 여과, 추출, 고체-상 추출, 재결정화, 크로마토그래피, 등과 같은 일상적인 단리 및 정제 작업이 요망되는 생성물을 단리하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리됨"은 화합물이 이것이 형성되거나 검출되는 환경에서 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들면, 본 발명의 화합물이 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하기 위한 방법은 당해 분야에서 통상적인 것이다.
용도
식 I의 화합물인, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴은 JAK (예컨대, JAK1, JAK2)의 저해인자이다. JAK 저해인자는 다양한 JAK-연관성 질환 또는 장애를 치료하기에 유용하다. JAK-연관성 질환의 예는 예를 들면, 조직 이식 거부(예컨대, 동종편이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는 면역 체계를 동반하는 질환을 포함한다. JAK-연관성 질환의 추가적인 예는 자가면역 질환 가령 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 제I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, Crohn 질환, 중증 근무력증, 면역글로불린 신증, 심근염, 자가면역 갑상선 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환은 자가면역 수포성 피부 장애 가령 심상성 청포창(pemphigus vulgaris, PV) 또는 수포성 유천포창(bullous pemphigoid, BP)이다.
JAK-연관성 질환의 추가적인 예는 알러지 병태 가령 천식, 음식 알러지, 습진성 피부염, 접촉성 피부염, 아토피 피부염(위축성 습진), 및 비염을 포함한다. JAK-연관성 질환의 추가적인 예는 바이러스성 질환 가령 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus, EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV) 및 인간 유두종 바이러스(Human Papilloma Virus, HPV)를 포함한다.
JAK-연관성 질환의 추가적인 예는 연골 재생과 연관된 질환, 예를 들면, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 동통성 위축증, Tietze 증후군, 늑골 관절증, 변형성 지방병성 골관절염, Mseleni 질환, Handigodu 질환, 섬유근육통으로부터 야기된 퇴화, 전신 홍반성 낭창, 강피증, 또는 강직성 척추염을 포함한다.
JAK-연관성 질환의 추가적인 예는 유전적 연골용해증, 연골이형성증, 및 가연골이형성증(예컨대, 소이증, 무이증, 및 골간단 연골이형성증)을 비롯한 선천성 연골 기형을 포함한다.
JAK-연관성 질환 또는 병태의 추가적인 예시는 피부 장애 가령 건선 (예를 들면, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예컨대, 접촉성 피부염 또는 알러지 접촉성 피부염)을 포함한다. 예를 들면, 일부 약제를 포함하는 특정 물질이 국소적으로 도포될 때 피부 감작을 야기할 수 있다. 일부 구체예에서, 원치않는 감작을 유발하는 물질과 함께 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해인자를 동시-투여 또는 순차 투여하는 것이 그러한 원치않는 감작 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 피부 장애는 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해인자의 국소 투여에 의해 치료된다.
JAK-연관성 질환 또는 병태의 추가적인 예시는 고형 종양(예컨대, 전립선 암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선 암, 교모세포종, Kaposi 육종, Castleman 질환, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액암(예컨대, 림프종, 백혈병 가령 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암 가령 피부 T-세포 림프종(CTCL) 및 피부 B-세포 림프종으로 특징지어지는 것들을 포함한다. 예시적인 CTCL은 Sezary 증후군 및 균상식육종을 포함한다. JAK-연관성 질환 또는 병태의 다른 예는 폐동맥 고혈압을 포함한다.
JAK-연관성 질환 또는 병태의 다른 예는 염증-연관성 암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 염증성 장질환과 연관된다. 일부 구체예에서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구체예에서, 염증성 장질환은 Crohn 질환이다. 일부 구체예에서, 염증-연관성 암은 대장염-연관성 암이다. 일부 구체예에서, 염증-연관성 암은 결장암 또는 직장암이다. 일부 구체예에서, 암은 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 선암종, 소장암, 또는 직장암이다.
JAK-연관성 질환은 다음의 발현: 슈도-키나아제 도메인(예컨대, JAK2V617F)에 적어도 하나의 돌연변이를 가지는 것들과 같은 JAK2 돌연변이; 슈도-키나아제 도메인의 외부에 적어도 하나의 돌연변이를 가지는 JAK2 돌연변이; JAK1 돌연변이; JAK3 돌연변이; 에리트로포이에틴 수용체(EPOR) 돌연변이; 또는 CRLF2의 조절되지 않는 발현을 특징으로 하는 질환을 더욱 포함할 수 있다.
JAK-연관성 질환은 골수증식성 장애(MPD) 가령 진성 다혈구증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증을 동반한 골수화생증(MMM), 일차 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 호산구과다 증후군(HES), 전신성 비만 세포 질환(SMCD), 등을 더욱 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증(예컨대, 일차 골수섬유증(PMF) 또는 진성 다혈구증/본태성 혈소판증가증-후 골수섬유화(Post-PV/Post-ET MF))이다. 일부 구체예에서, 골수증식성 장애는 본태성 혈소판증가증-후 골수섬유화(Post-ET MF)이다. 일부 구체예에서, 골수증식성 장애는 진성 다혈구증-후 골수섬유화(Post-PV MF)이다.
JAK-연관성 질환 또는 병태의 다른 예는 다른 약제의 피부과학적 부작용이 본 발명의 화합물의 투여에 의해 개선되는 것을 포함한다. 예를 들면, 수많은 약제 물질이 원치않는 알러지 반응을 유발시키며 이들은 여드름성 발진 또는 관련 피부염으로서 나타날 수 있다. 그러한 바람직하지 않은 부작용을 가지는 예시적인 약제 물질은 항-암 약물 가령 게피티닙, 세툭시맙, 엘로티닙, 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 피부과학적 부작용을 가지는 약제 물질과 병용되어 (예컨대, 동시에 또는 순차적으로) 전신으로 또는 국소적으로(예컨대, 피부염의 부근에 국한되게) 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제와 함께 국소적으로 투여될 수 있고, 여기서 다른 약제는 본 발명의 화합물의 부재에서 국소적으로 도포될 경우 접촉성 피부염, 알러지 접촉성 감작, 또는 유사한 피부 장애를 야기한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 피부염, 피부 장애, 또는 연관된 부작용을 야기할 수 있는 추가적인 약제 물질을 함유하는 국소 제형을 포함한다.
추가적인 JAK-연관성 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 예시적인 염증성 질환은 유육종증, 눈의 염증성 질환(예컨대, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 연관된 질환), 기도의 염증성 질환(예컨대, 코 및 부비강을 비롯한 상기도 질환 가령 비염 또는 부비강염 또는 하기도 질환 가령 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 등), 염증성 근병 가령 심근염, 및 다른 염증성 질환을 포함한다. 일부 구체예에서, 눈의 염증 질환은 안검염이다.
추가적인 JAK-연관성 질환은 허혈 재관류 손상 또는 염증성 허혈성 현상과 관련된 질환 또는 병태 가령 뇌졸중 또는 심장 마비, 내독소-유발된 질환 상태(예컨대, 우회 수술 또는 만성 내독소 상태 후에 만성 심부전에 기여하는 합병증), 거식증, 악액질, 암, 재발협착증, 경화성 피부염, 섬유증으로부터 유발되거나 이를 수반하는 것과 같은 피로, 저산소증 또는 예를 들면, 당뇨망막병증, 암, 또는 신경퇴화와 같은 성상교세포증을 수반하는 병태, 및 다른 염증성 질환 가령 전신성 염증 반응 증후군(SIRS) 및 패혈성 쇼크를 포함한다.
다른 JAK-연관성 질환은 예컨대, 양성 전립선 비대증 또는 양성 전립선 증식증으로 인한 통풍 및 전립선 크기증가, 그리고 골 흡수 질환 가령 골다공증 또는 골관절염, 다음을 수반하는 골 흡수 질환: 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 치료, 자가면역 질환(예컨대 골의 유육종증), 또는 암(예컨대 골수종)을 포함한다.
추가적인 JAK-연관성 질환은 안구 건조 장애를 포함한다. 본 명세서에서 사용된, "안구 건조 장애"는 Dry Eye Workshop(DEWS)의 최근 공식 보고서에 요약된 질환 상태를 포괄하는 것으로 의도되며, 상기 보고서는 안구 건조를 안구 표면에 대한 잠재적 손상과 함께 불편함, 시력 장애, 및 눈물막 불안정성의 증상을 야기하는 "눈물 및 안구 표면의 다요인성 질환. 이는 눈물막의 증가된 오스몰 농도 및 안구 표면의 염증을 동반한다."고 정의하였다. Lemp, " The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 2007년 4월, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 일부 구체예에서, 안구 건조 장애는 수성 눈물-부족성 안구 건조증(ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 이들의 적절한 조합으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 안구 건조 장애는 Sjogren 증후군 안구 건조증(SSDE)이다. 일부 구체예에서, 안구 건조 장애는 비-Sjogren 증후군 안구 건조증(NSSDE)이다.
추가적인 JAK-연관성 질환은 결막염, 포도막염 (만성 포도막염을 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 또는 홍채염을 포함한다. 다른 JAK-연관성 질환은 인플루엔자 및 SARS와 같은 바이러스 감염과 연관된 호흡 기능장애 또는 부전을 포함한다.
실시예
본 발명은 구체적인 실시예의 방식으로 더 자세하게 기술될 것이다. 다음의 실시예는 설명의 목적을 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 필수적이지 않은 변수들을 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1. 4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘(5)의 합성
Figure pct00019
단계 1. 4- 클로로 -7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (3)
질소 유입구, 첨가 깔대기, 열장치 보호관(thermowell), 및 기계적 교반기가 구비된 플라스크에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 600 g, 3.91 mol) 및 N,N-디메틸아세트이미드 (DMAC, 9.6 L)를 실온에서 부가하였다. 혼합물을 얼음/염수조에서 0 - 5℃까지 냉각시킨 후에 0 - 5℃에서 고체 수소화 나트륨 (NaH, 60 wt%, 174 g, 4.35 mol, 1.1 당량)을 여러 번에 나누어 부가하였다. 반응 혼합물이 15분 후에 어두운 용액으로 변하였다. 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (2, SEM-Cl, 763 mL, 4.31 mol, 1.1 당량)를 이후 첨가 깔대기를 통해 내부 반응 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 천천히 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 0 - 5℃에서 30분간 교반하였다. 반응이 TLC 및 HPLC에 의해 완전히 측정되었다고 판단되었을 때, 반응 혼합물을 물 (1 L)로 퀀칭하였다. 혼합물을 이후 물 (12 L) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (8 L)로 희석하였다. 두 층을 분리하고 수성 층을 MTBE (8 L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 4 L) 및 염수 (4 L)로 세척하고 용매를 1-부탄올로 교체하였다. 1-부탄올 내 미정제 생성물 (3)의 용액을 이어지는 Suzuki 커플링 반응에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. 대안적으로, MTBE 내 미정제 생성물 (3)의 유기 용액을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 이후 헵탄 (2 L)에 용해하고, 여과하고 실리카 겔 (SiO2, 3.5 Kg) 컬럼에 로딩하고 헵탄 (6 L), 95% 헵탄/에틸 아세테이트 (12 L), 90% 헵탄/에틸 아세테이트 (10 L), 및 마지막으로 80% 헵탄/에틸 아세테이트 (10 L)로 용리하였다. 순수한 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압 하에 농축하여 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3, 987 g, 1109.8 g 이론상, 88.9% 수율)을 옅은 노란색 오일로서 얻었고 이를 실온에 세워두어 오일성 고체로 부분적으로 고체화하였다. 3에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.24 (s, 9H) ppm; 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 151.3, 150.8, 150.7, 131.5, 116.9, 99.3, 72.9, 65.8, 17.1, -1.48 ppm; C12H18ClN3OSi (MW 283.83), LCMS (EI) m/e 284/286 (M+ + H).
단계 2. 4-(1H- 피라졸 -4-일)-7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 (5)
오버헤드(overhead) 교반기, 응축기, 열장치 보호관, 및 질소 유입구가 구비된 반응기에 실온에서 물 (H2O, 9.0 L), 고체 칼륨 카르보네이트 (K2CO3, 4461 g, 32.28 mol, 2.42 당량), 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3, 3597 g, 12.67 mol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4, 3550 g, 13.34 mol, 1.05 당량), 및 1-부탄올 (27 L)을 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 세 차례 매번 질소로 다시 채우면서 탈기시키고 그 후에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 46 g, 0.040 mol, 0.003 당량)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 - 4시간 동안 가열하여 온화하게 환류(약 90℃)시켰다. 반응이 HPLC에 의해 완전히 측정되었다고 판단되었을 때, 반응 혼합물을 점차적으로 실온까지 냉각시킨 후 Celite 층(bed)을 통해 여과하였다. Celite 층을 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 세척한 후 여액 및 세척 용액을 조합하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (12 L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 미정제 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6)을 이어지는 산-촉진된 탈-보호 반응을 위해 추가적인 정제 없이 테트라하이드로퓨란 (THF, 4.2 L)이 담긴 반응기에 바로 다시 투입하였다.
상기 기술된 바와 같이 반응기에서 테트라하이드로퓨란 (THF, 4.2 L) 내에 제조된, 미정제 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6)의 현탁액에, 실온에서 물 (H2O, 20.8 L), 및 10% 수성 HCl 용액 (16.2 L, 45.89 mol, 3.44 당량)을 채웠다. 생성된 반응 혼합물을 16 - 30℃에서 2 - 5 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때, 반응 혼합물을 실온에서 30% 수성 수산화 나트륨 (NaOH) 용액 (4 L, 50.42 mol, 3.78 당량)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 - 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물 (2 x 5 L)로 세척하였다. 축축한 케이크를 아세토니트릴 (21.6 L)이 담긴 반응기에 다시 채우고, 생성된 현탁액을 1 - 2시간 동안 가열하여 온화하게 환류시켰다. 투명한 용액을 이후 교반하면서 천천히 실온까지 냉각시키고, 고체는 냉각을 통해 용액으로부터 석출되었다. 혼합물을 실온에서 추가로 1 - 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 3.5 L)로 세척하고, 감압 하에 오븐에서 45 - 55℃로 일정한 중량이 될 때까지 건조하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 3281.7 g, 3996.8 g 이론상, 82.1% 수율)을 백색 결정형 고체로서 얻었다(HPLC로 99.5 면적%). 5에 대하여: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.41 (br. s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (br. s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.13 (s, 9H) ppm; C15H21N5OSi (MW, 315.45), LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H).
실시예 2. tert -부틸 3-( 시아노메틸렌 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 (13)
Figure pct00020
단계 1. 1- 벤즈하이드릴아제티딘 -3-올 염산염 (9)
메탄올 (MeOH, 6 L) 내 디페닐메탄아민 (7, 2737 g, 15.0 mol, 1.04 당량)의 용액을 실온에서 첨가 깔대기를 통해 2-(클로로메틸)옥시란 (8, 1330 g, 14.5 mol)으로 처리하였다. 초기 첨가 도중 약한 발열반응이 확인되었다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후에 추가적인 3일간 가온하여 환류시켰다. TLC가 반응이 완료되었다고 표시하면, 반응 혼합물을 먼저 실온까지 냉각시키고 이후 얼음조에서 0 - 5℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 아세톤 (4 L)으로 세척하여 미정제 요망되는 생성물 (9, 1516 g)의 일차 수확물을 얻었다. 여액을 감압 하에 농축하고 생성된 반고체를 아세톤 (1 L)으로 희석하였다. 상기 고체를 이후 여과에 의해 수집하여 미정제 요망되는 생성물 (9, 221 g)의 이차 수확물을 얻었다. 미정제 생성물인, 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 염산염 (9, 1737 g, 3998.7 g 이론상, 43.4 % 수율)은, 이어지는 반응에서 추가적인 정제 없이 사용하기에 충분히 순수한 것으로 확인되었다. 9에 대하여: 1HNMR (DMSO-d 6, 300 MHz), δ 12.28 (br. d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.49 (m, 5H), 6.38 (d, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (9의 유리 염기, C16H17NO MW, 239.31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H).
단계 2. tert -부틸 3- 하이드록시아제티딘 -1- 카르복실레이트 (10)
수성 나트륨 카르보네이트 (Na2CO3, 5 L) 및 디클로로메탄 (CH2Cl2, 5 L)의 10 % 용액 내 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 염산염 (9, 625 g, 2.27 mol)의 현탁액을 실온에서 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (CH2Cl2, 2 L)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이렇게 생성된 9의 미정제 유리 염기를 이후 THF (6 L)에 용해시키고 용액을 대형 Parr 봄브(bomb)에 배치하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O, 545 g, 2.5 mol, 1.1 당량) 및 탄소상 20 % 팔라듐 (Pd) (125 g, 50 % 습윤됨)을 상기 Parr 봄브에 부가하였다. 용기에 수소 기체 (H2)를 30psi 까지 채우고 일정한 수소 대기 하에서 (용기는 압력을 30 psi로 유지하기 위해 세 차례 재충전하였음) 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내면 (더 이상의 수소가 채취되지 않는 경우), 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 Celite 패드를 THF (4 L)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 최소량의 디클로로메탄 (CH2Cl2)과 함께 Biotage 150 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 헵탄 내 20 - 50 % 에틸 아세테이트로 용리하고 순수한 요망되는 생성물 (10)을 함유하는 분획을 수집하고 조합하였다. 용매를 감압하에 제거하여 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (10, 357 g, 393.2 g 이론상, 90.8% 수율)를 무색 오일로서 얻었고, 이를 실온에서 진공에 세워두어 고체화하였다. 10에 대하여: 1HNMR (CDCl3, 300 MHz), δ 4.56 (m 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
단계 3. tert -부틸 3- 옥소아제티딘 -1- 카르복실레이트 (11)
에틸 아세테이트 (400 mL) 내 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (10, 50 g, 289 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 생성된 용액을 이후 0 - 5℃에서 고체 TEMPO (0.5 g, 3.2 mmol, 0.011 당량) 및 물 (60 mL) 내 브롬화 칼륨 (KBr, 3.9 g, 33.2 mmol, 0.115 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 온도를 0 - 5℃ 사이로 유지하면서 포화 수성 탄산수소나트륨 (NaHCO3, 450 mL) 및 수성 치아염소산 나트륨 용액 (NaClO, 10 - 13 % 유효 염소, 450 mL)의 용액을 부가하였다. 치아염소산 나트륨의 용액을 부가하였을 때, 반응 혼합물의 색상이 즉시 변화하였다. 추가적인 양의 치아염소산 나트륨 용액을 부가하였을 때, 반응 혼합물의 색상이 점점 희미해졌다. TLC가 모든 출발 물질이 소비되었다고 표시할 때, 반응 혼합물의 색상은 더 이상 변하지 않았다. 반응 혼합물을 이후 에틸 아세테이트 (EtOAc, 500 mL)로 희석하고 두 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (500 mL) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 용매를 이후 감압 하에 제거하여 미정제 생성물, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (11, 48 g, 49.47 g 이론상, 97% 수율)을 얻었고, 이것은 충분히 순수하다고 확인되었고 이어지는 반응에서 추가적인 정제 없이 바로 사용하였다. 미정제 11에 대하여: 1HNMR (CDCl3, 300 MHz), δ 4.65 (s, 4H), 1.42 (s, 9H) ppm.
단계 4. tert -부틸 3-( 시아노메틸렌 ) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 (13)
디에틸 시아노메틸 포스페이트 (12, 745 g, 4.20 mol, 1.20 당량) 및 무수 테트라하이드로퓨란 (THF, 9 L)을 실온에서 열장치 보호관, 첨가 깔대기 및 질소 보호 튜브가 구비된 네-목 플라스크에 부가하였다. 용액을 얼음-메탄올 수조를 이용하여 - 14℃까지 냉각하고 무수 테트라하이드로퓨란 (THF, 3.85 L, 3.85 mol, 1.1 당량) 내 칼륨 tert-부톡사이드 (t-BuOK)의 1.0 M 용액을 20분에 걸쳐 반응 온도를 - 5℃ 미만으로 유지하면서 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간 동안 - 10℃에서 교반하고 무수 테트라하이드로퓨란 (THF, 2 L) 내 1-tert-부톡시카르보닐-3-아제티디논 (11, 600 g, 3.50 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 내부 온도를 - 5℃ 미만으로 유지하면서 부가하였다. 반응 혼합물을 - 5 내지 - 10℃에서 1 시간 이상 교반하고 이후 천천히 실온까지 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물 (4.5 L) 및 포화 수성 염화 나트륨 용액 (NaCl, 4.5 L)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2 x 9 L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (6 L)로 세척하고 무수 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 (CH2Cl2, 4 L)으로 희석한 뒤 실리카 겔 (SiO2, 1.5 Kg) 상에 흡수시켰다. 실리카 겔 상에 흡수된 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3.5 Kg, 0 - 25% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (13, 414.7 g, 679.8 g 이론상, 61% 수율)를 백색 고체로서 얻었디. 13에 대하여: 1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 5.40 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (MW, 194.23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ + Na).
실시예 3. (3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4,5]데칸 -8-일) 메타논 (17)
Figure pct00021
단계 1. 1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 (15)
기계식 교반기, 첨가 깔대기 및 격막이 구비된 30 L 반응기에 수산화 나트륨 (NaOH, 1.4 kg, 35 mol) 및 물 (7 L, 3.13 kg, 17.43 mol)을 채웠다. 그렇게 얻은 용액에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 염산염 (14, 3.13 kg, 17.43 mol)을 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후 용액을 염화 나트륨 (1.3 kg)으로 포화시키고 2-메틸-테트라하이드로퓨란 (3 x 7 L)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 (1.3 kg)으로 건조시키고, 여과하고 50℃에서 감압 하에 농축하였다(70 mmHg). 그렇게 얻은 노란색 오일을 감압 하에 증류하여(80 mmHg, bp: 115℃ 내지 120℃) 화합물 15 (2.34 kg, 16.36 mol, 93.8%)를 투명한 오일로서 얻었고, 이를 이어지는 커플링 반응에서 바로 사용하였다.
단계 2. (3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4,5]데칸 -8-일) 메타논 (17)
기계식 교반기, 첨가 깔대기, 온도계 및 진공 유출구가 구비된 건조된 100 L 반응기에 디메틸포름아미드 (DMF, 18 L) 내 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (16, 3.0 kg, 14.35 mol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 7.6 kg, 17.2 mol, 1.20 당량)을 배치하였다. 생성된 용액에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (15, 2.34 kg, 16.36 mol, 1.14 당량)을 20 분에 걸쳐 교반하면서 부가하였다. 트리에틸아민 (Et3N, 4 L, 28.67 mol, 2.00 당량)을 이후 1 시간에 걸쳐 부가하였다. 부가하는 동안 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하였다. 그렇게 얻은 어두운 갈색의 용액을 12시간 동안 20℃에서 교반하고 이후 10℃까지 식혔다. 격렬한 교반과 함께, 18 L의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 36 L의 물을 순차적으로 부가하고 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 그렇게 얻은 침전물(여과 케이크)을 여과에 의해 수집하였다. 수성상을 이후 12 kg의 고체 염화 나트륨으로 포화시키고 EtOAc (2 x 18 L)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 순서대로 포화 탄산수소나트륨 용액 (18 L), 및 물 (2 x 18 L)로 세척하였다. 앞서의 여과로부터의 여과 케이크를 유기 상에 다시 용해시켰다. 그렇게 얻은 어두운 갈색 용액을 두 차례 각각 18 L의 물로 세척하고 이후 감압 하에 농축하여 (40 - 50℃, 30 mm Hg) 5.0 kg의 미정제 생성물을 점성있는 갈색 오일로서 얻었다. 상기 수득된 미정제 생성물 17을 50℃에서 EtOH (8.15 L)에 용해하였다. 물 (16.3 L)을 30분에 걸쳐 부가하였다. 갈색 용액을 시딩(seed)하고, 교반하면서 3 시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, EtOH 및 물의 혼합물 (EtOH : H2O = 1 : 20, 2 L)로 세척하고 60℃에서 감압 하에 (50 mmHg) 24 시간 동안 건조하여 (3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메타논 (17, 3.98 kg, 11.92 mol, 83.1%)을 백색 분말로서 얻었다. 17에 대하여: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.64 (d, 3 J HH = 4.68 Hz, 1 H, 피리딘 내 NCH), 7.92 (dd, 3 J HH = 4.68 Hz, 4 J HF = 4.68 Hz, 1 H, 피리딘 내 NCCH), 3.87-3.91 (m, 4 H, OCH2CH2O), 3.70 (br s, 2 H, 피페리딘 링 내 하나의 NCH2, 피페리딘 링 내 또다른 하나의 NCH2, 둘다 축방향 배치), 3.26 (t, 3 J HH = 5.86 Hz, 2 H, 피페리딘 링 내 하나의 NCH2, 피페리딘 링 내 또다른 하나의 NCH2, 둘다 적도방향 배치), 1.67 (d, 3 J HH = 5.86 Hz, 2 H, 피페리딘 링 내 하나의 NCCH2, 피페리딘 링 내 또다른 하나의 NCCH2, 둘다 적도방향 배치), 1.58 (br s, 2 H, 피페리딘 링 내 하나의 NCCH2, 피페리딘 링 내 또다른 하나의 NCCH2, 둘다 축방향 배치) ppm; 13C NMR (75 MHz, (CD3)2SO) δ 161.03 (N-C=O), 151.16 (d, 1 J CF = 266.03 Hz, C-F), 146.85 (d, 4 J CF = 4.32 Hz, 피리딘 내 NCH), 135.24 (d, 2 J CF = 11.51 Hz, C-C=O), 135.02 (사중항, 2 J CF = 34.57 Hz, NCCF3), 128.24 (d, 4 J CF = 7.48 Hz, 피리딘 내 NCCH), 119.43 (d×사중항, 1 J CF = 274.38 Hz, 3 J CF = 4.89 Hz, CF3), 106.74 (OCO), 64.60 (OCCO), 45.34 (피페리딘 링 내 NC), 39.62(피페리딘 링 내 NC), 34.79(피페리딘 링 내 NCC), 34.10 (피페리딘 링 내 NCC) ppm; 19F NMR (282 MHz, (CD3)2SO) δ -64.69 (d, 4 J FF = 15.85 Hz, F3C), -129.26 (d× 사중항, 4 J FF = 15.85 Hz, 4 J FH = 3.96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3 (MW, 334.27), LCMS (EI) m/e 335.1 (M+ + H).
실시예 4. (3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일) (1,4- 디옥사 -8-아자스피로[ 4,5]데칸 -8-일) 메타논 (18)
Figure pct00022
기계적 교반기, 열전대, 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 구비된 5 L 4-목 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 아세토니트릴 (ACN, 400 mL) 내 (3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸-8-일)메타논 (17, 100 g, 0.299 mol)을 배치하였다. 생성된 용액을 10℃ 미만까지 냉각하였다. 반응 혼합물에 6.0 N 수성 염산 (HCl, 450 mL, 2.70 mol, 9.0 당량)을 부가하는 동안, 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 반응 혼합물을 이후 실온까지 가온하고 추가적인 양의 6.0 N 수성 염산 (HCl, 1050 mL, 6.30 mol, 21.0 당량)을 실온에서 첨가 깔대기를 통해 8 시간 이내에 반응 혼합물에 천천히 주입하였다. 반응 혼합물을 이후 0℃까지 냉각한 후 30% 수성 수산화 나트륨 (NaOH, 860 mL, 8.57 mmol, 28.6 당량)으로 처리하면서 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 반응 혼합물을 이후 실온까지 가온하고 그 후에 1 시간 이내에 고체 탄산수소나트륨(NaHCO3, 85.0 g, 1.01 mol, 3.37 당량)을 부가하였다. 혼합물을 이후 EtOAc (2 x 1.2 L)로 추출하고, 및 조합된 유기 상을 16% 수성 염화 나트륨 용액 (2 x 800 mL)으로 세척하고 대략 1.0 L까지 진공 증류에 의해 농축하였다. 헵탄 (2.1 L)을 잔사에 부가하고, 및 생성된 혼합물을 대략 1.0 L까지 진공 증류에 의해 농축하였다. 농축된 혼합물에 헵탄 (2.1 L)을 부가하였다. 생성된 백색 슬러리를 이후 1.0 L까지 진공 증류에 의해 농축하였다. 백색 슬러리에 이후 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 1.94 L)를 부가하였다. 백색 혼탁액을 40℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 생성된 용액을 약 1.0 L까지 진공 증류에 의해 농축하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 진공을 가하며 여과하여 수집하였다. 여과 케이크를 헵탄 (400 mL)으로 세척하고 진공을 가하며 질소 하에 여과기 상에서 건조하여 화합물 18 (78.3 g, 90.1%)을 회-백색 고체로서 얻었다. 18에 대하여: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8.68 (d, 3 J HH = 4.69 Hz, 1 H, 피리딘 내 NCH), 7.97 (dd, 3 J HH = 4.69 Hz, 4 J HF = 4.69 Hz, 1 H, 피리딘 내 NCCH), 3.92 (br s, 2 H, 피페리딘 링 내 하나의 NCH2, 피페리딘 링 내 또다른 하나의 NCH2, 둘다 축방향 배치), 3.54 (t, 3 J HH = 6.15 Hz, 2 H, 피페리딘 링 내 하나의 NCH2, 피페리딘 링 내 또다른 하나의 NCH2, 둘다 적도방향 배치), 2.48 (t, 3 J HH = 6.44 Hz, 2 H, NCCH2), 2.34 (t, 3 J HH = 6.15 Hz, 2 H, NCCH2) ppm; 13C NMR (75 MHz, (CD3)2SO) δ 207.17 (C=O), 161.66 (N-C=O), 151.26 (d, 1 J CF = 266.89 Hz, C-F), 146.90 (d, 4 J CF = 6.05 Hz, 피리딘 내 NCH), 135.56 (C-C=O), 134.78 -135.56 (m, NCCF3), 128.27 (d, 3 J CF = 7.19 Hz, 피리딘 내 NCCH), 119.52 (d× 사중항, 1 J CF = 274.38 Hz, 3 J CF = 4.89 Hz, CF3), 45.10 (피페리딘 링 내 NC) ppm, 한 개의 탄소 (피페리딘 링 내 NCC)가 (CD3)2SO와의 중복으로 인해 없어짐; 19F NMR (282 MHz, (CD3)2SO) δ -64.58 (d, 4 J FF = 15.85 Hz, F3C), -128.90 (d×사중항, 4 J FF =1 5.85 Hz, 4 J FH = 4.05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (MW, 290.21), LCMS (EI) m/e 291.1 (M+ + H).
실시예 5. 3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -1-일] 아제티딘 -3-일} 아세토니트릴 디염산염 (20)
Figure pct00023
단계 1 tert -부틸 3-( 시아노메틸 )-3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 (19)
기계식 교반기, 온도계, 첨가 깔대기 및 진공 유출구가 구비된 건조된 30 L 반응기에 20 ± 5℃에서 아세토니트릴 (9 L) 내 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 4.50 kg, 14.28 mol), tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (13, 3.12 kg, 16.08 mol, 1.126 당량)을 배치하였다. 생성된 분홍색 현탁액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 225 mL, 1.48 mol, 0.10 당량)을 40분에 걸쳐 부가하였다. 부가하는 동안 회분(batch) 온도는 10℃ 내지 20℃로 유지하였다. 수득된 갈색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 (18 L)을 20℃에서 80분에 걸쳐 교반하면서 부가하였다. 혼합물을 시딩하고 시딩된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 여과 케이크를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (1 : 2, 9 L)로 세척하고 60℃에서 12시간 동안 질소로 퍼징하면서 진공 오븐에서 건조하여 미정제 생성물 (19, 7.34 kg)을 옅은 노란색 분말로서 얻었다. 위에서 수득된 미정제 생성물을 기계식 교반기, 온도계, 첨가 깔대기 및 격막이 구비된 50 L 반응기 내에서 60℃에서 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 22 L)에 용해시켰다. 헥산 (22 L)을 60℃에서 1시간에 걸쳐 부가하였다. 용액을 이후 시딩하고, 3시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하였다. 생성된 케이크를 MTBE 및 헥산의 혼합물 (1 : 15, 3 L)로 세척하고 진공 오븐에서 50℃로 10시간 동안 건조하여 화합물 19 (6.83 kg, 13.42 mol, 94.0%)을 백색 분말로서 얻었다. 19 에 대하여: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.03 - -0.10 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.22, 153.67, 153.24, 151.62, 142.13, 130.16, 129.67, 124.47, 116.72, 115.79, 102.12, 82.54, 74.23, 68.01, 60.25, 58.23, 29.65, 29.52, 19.15, -0.26 ppm; C25H35N7O3Si (MW, 509.68), LCMS (EI) m/e 510.1 (M+ + H).
단계 2. 3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 아제티딘 -3-일} 아세토니트릴 디염산염 (20)
기계적 교반기, 열전대, 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 구비된 2 L 4-목 둥근 바닥 플라스크에 20 ± 5℃에서 화합물 19 (55.0 g, 0.108 mol) 및 메탄올 (MeOH, 440 mL)을 부가하였다. 생성된 백색 혼탁액을 실온에서 20분 동안 교반하여 옅은 노란색 용액을 얻었다. 이소프로판올 (5.25 M, 165 mL, 0.866 mol, 8.02 당량) 내 염산 (HCl)의 용액을 이후 첨가 깔대기를 통해 5분 이내에 반응 혼합물에 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이후 가열판(heating mantle)에 의해 40℃까지 가열하였다. 40℃에서 2시간 후에, 40℃에서 물 (165 mL, 9.17 mol, 84.8 당량)을 첨가 깔대기를 통해 반응 혼합물에 부가하여 옅은 녹색 용액을 얻었다. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 440 mL)를 40℃에서 첨가 깔대기를 통해 생성된 혼합물에 부가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 10℃까지 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 MTBE (2 x 220 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 18시간 동안 진공을 가하며 질소 하에 여과기에서 건조하여 화합물 20 (52.2 g, KF 수분 5.42%, 수율 94.9%)을 얻었다. 20에 대하여: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 10.39 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.01 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 151.25, 146.45, 145.09, 140.75, 133.38, 132.44, 116.20, 116.09, 112.79, 102.88, 73.07, 66.14, 59.16, 53.69, 26.44, 17.15, -1.36 ppm; C20H29Cl2N7OSi (20의 유리 염기, C20H27N7OSi, MW 409.56), LCMS (EI) m/e 410.2 (M+ + H).
실시예 6. 2-(1-(1-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노일 )피페리딘-4-일)-3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -1-일) 아제티딘 -3-일) 아세토니트릴 (21)
Figure pct00024
기계적 교반기, 열전대, 응축기, 및 질소 유입구가 구비된 100 L 건조된 반응기에 20 ± 5℃에서 (20, 3.24 kg, 6.715 mol) 및 디클로로메탄 (32 L)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 내부 온도를 15 -30℃로 유지하는 첨가 속도로 트리에틸아민 (TEA, 1.36 kg, 13.44 mol, 2.00 당량)을 처리하였다. 화합물 18 (2.01 kg, 6.926 mol, 1.03 당량)을 이후 실온에서 반응기에 부가하였다. 10분 후에, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3, 2.28 kg, 10.75 mol, 1.60 당량)를 반응기 1시간 이내에 반응기에 여러 번에 나누어 부가하면서 내부 온도를 15 - 30℃로 유지하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 - 30℃에서 추가적인 한 시간 동안 교반하였다. 환원적 아민화 반응이 완료되었다고 판단되었을 때, 반응 혼합물을 4% 수성 탄산수소나트륨 용액 (NaHCO3, 32 L)으로 처리하여 pH를 7 - 8로 조절하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 두 개의 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (29 L)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 순서대로 0.1 N 수성 염산 용액 (16 L), 4% 수성 탄산수소나트륨 용액 (16 L), 8% 수성 염화 나트륨 용액 (2 x 16 L)로 세척하였다. 수득된 유기 상을 부분적으로 농축하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 아세토니트릴 (65 L)을 점진적으로 부가하여 용매 교환시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (10 L)로 세척하고 진공 오븐에서 질소로 퍼징하면서 40 - 50℃로 건조하여 화합물 21 (4.26 kg, 6.23 mol, 92.9%)을 얻었다. 21에 대하여: 1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.07 (dt, J = 11.1, 4.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2h), 3.52 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 3.41 (dq, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 13.1, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 161.68, (154.91, 152.27), 153.08, 152.69, 151.53, 147.69, 140.96, (136.19, 136.02), (136.48, 136.36, 136.13, 136.0, 135.78, 135.66, 135.43, 135.32), 131.43, 130.84, 129.03, (126.17, 123.42, 120.69), 117.99, 122.77, 118.78, 114.71, 102.02, 73.73, 67.04, 62.86, 61.88, 58.51, 45.63, 30.03, 29.30, 28.60, 18.52, 0.00 ppm; C32H37F4N9O2Si (MW, 683.77), LCMS (EI) m/e 684.2 (M+ + H).
실시예 7. 2-(3-(4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -1-일)-1-(1-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노일 )피페리딘-4-일)아제티 딘 -3-일) 아세토니트릴 (22)
Figure pct00025
기계적 교반기, 열전대, 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 구비된 250 mL 4-목 둥근 바닥 플라스크에 20 ± 5℃에서 화합물 21 (9.25 g, 13.52 mmol, KF 수분 3.50%) 및 아세토니트릴 (74 mL)을 부가하였다. 생성된 백색 슬러리를 5℃ 미만까지 냉각시켰다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (BF3·OEt2, 6.46 mL, 51.37 mmol, 3.80 당량)를 이후 내부 온도가 5.0℃ 미만으로 유지되는 속도로 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 20 ± 5℃까지 가온하였다. 20 ± 5℃에서 18 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0 - 5℃까지 냉각시키고 추가적인 양의 BF3·OEt2 (0.34 mL, 2.70 mmol, 0.2 당량)를 5.0℃ 미만에서 반응 혼합물에 도입하였다. 생성된 반응 혼합물을 20 ± 5℃까지 가온하고, 추가적인 5 시간 동안 교반하면서 실온을 유지하였다. 반응 혼합물을 이후 0 - 5℃까지 냉각시킨 후에 물 (12.17 mL, 0.676 mol, 50 당량)을 부가하였다. 물을 부가하는 동안 내부 온도를 5.0℃ 미만으로 유지하였다. 수득된 혼합물을 20 ± 5℃까지 가온하고 2 시간 동안 교반하면서 실온을 유지하였다. 반응 혼합물을 이후 0 - 5℃까지 냉각하고 수성 수산화 암모늄 (NH4OH, 5 N, 121.7 mmol, 9.0 당량)을 부가하였다. 수성 수산화 암모늄 용액을 부가하는 동안, 내부 온도를 5.0℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 반응 혼합물을 20 ± 5℃까지 가온하고 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. SEM-탈보호가 완료되었다고 판단되었을 때, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (9.25 mL)로 세척하였다. 여액을 조합하고 EtOAc (74 mL)로 희석하였다. 희석된 유기 용액을 13% 수성 염화 나트륨 용액 (46.2 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 이후 EtOAc (55.5 mL)로 희석한 후에 감압 하에 최소 부피가 되도록 농축하였다. EtOAc (120 mL)를 잔사에 부가하고, 생성된 용액을 20 ± 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 이후 7% 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 46 mL) 및 13% 수성 탄산수소나트륨 용액 (46 mL)으로 세척하였다. 수득된 유기 상을 EtOAc (46 mL)으로 희석하고 50 ± 5℃에서 30분 동안 물 (64 mL)로 처리하였다. 혼합물을 20 ± 5℃까지 냉각하고 두 개의 상을 분리하였다. 유기 상을 두 번째로 50 ± 5℃에서 30분 동안 물 (64 mL)로 처리하였다. 혼합물을 20 ± 5℃까지 냉각하고 두 개의 상을 분리하였다. 수득된 유기 상을 농축하여 미정제 화합물 22 (유리 염기)을 얻었고, 이를 추가로 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 330 g, EtOAc 내 0 - 10%의 MeOH로 구배 용리)에 의해 정제하여 분석적으로 순수한 유리 염기 (22, 7.00 g, 93.5 %)를 회-백색 고체로서 얻었다. 22에 대하여: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 160.28, (153.51, 150.86), 152.20, 150.94, 149.62, (146.30, 146.25), 139.48, (134.78, 134.61), (135.04, 134.92, 134.72, 134.60, 134.38, 134.26, 134.03, 133.92), 129.22, 127.62, 126.84, 121.99, 122.04, (124.77, 122.02, 119.19, 116.52), 117.39, 113.00, 99.99, 61.47, 60.49, 57.05, 44.23, 28.62, 27.88, 27.19 ppm; C26H23F4N9O (MW, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.1 (M+ + H).
실시예 8. 2-(3-(4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -1-일)-1-(1-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노일 )피페리딘-4-일) 아제티딘 -3-일) 아세토니트릴 아 디페이트 (25)
Figure pct00026
단계 1. 2-(3-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-1-(1-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노일 )피페리딘-4-일) 아제티딘 -3-일) 아세토니트릴 아디페이트 미정제 염 (24)
최종 유기 상을 진공 증류에 의해 최소 부피까지 농축하여 미정제 화합물 22을 얻는 것을 제외하고는, 실시예 7에서 화합물 22를 제조하는 공정을 따랐으며, 상기 화합물을 단리하지 않았지만 이어지는 아디페이트 염 형성 공정에 바로 사용하였다. 미정제 화합물 22를 포함하는 농축된 잔사에 실온에서 메탄올 (200 mL)을 부가하였다. 혼합물을 진공 증류에 의해 최소 부피까지 농축하였다. 잔사에 이후 메탄올 (75 mL)을 부가하고 생성된 용액을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK, 75 mL)을 용액에 부가하고 생성된 혼합물을 진공하에 약 30 mL까지 증류하였고 그 동안 내부 온도를 40 - 50℃로 유지하였다. 메탄올 (75 mL)을 부가하고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 용액에 MIBK (75 mL)를 부가하였다. 혼합물을 다시 진공하에 약 30 mL까지 증류하였고 그 동안 내부 온도를 40 - 50℃로 유지하였다. 상기 용액에 메탄올 (75 mL) 내 아디프산 (23, 2.15 g, 14.77 mmol)의 용액을 부가하였다. 수득된 용액을 이후 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. MIBK (75 mL)를 부가하였다. 혼합물을 진공하에 약 60 mL까지 증류하였고 그 동안 내부 온도를 40 - 50℃로 유지하였다. 가열을 중지하고 헵탄 (52.5 mL)을 1 - 2 시간에 걸쳐 부가하였다. 수득된 혼합물을 20 ± 5℃에서 3 - 4 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 헵탄 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 고체를 12시간 동안 20 ± 5℃에서 진공을 가하며 질소 하에 여과기 상에서 건조하여 화합물 24 (미정제 아디페이트 염, 8.98 g, 12.84 mmol., 95.0%)을 얻었다. 24에 대하여: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.16 (s, 1H), 12.05 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), δ 4.11 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dt, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30, 146.25), 139.48, (134.79, 134.62), (135.08, 134.97, 134.74, 134.62, 134.38, 134.28, 134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99, 61.47, 60.50, 57.06, 44.24, 33.42, 30.70, 28.63, 27.89, 27.20, 24.07 ppm; C32H33F4N9O5 (Mol. Wt: 699.66; 24: C26H23F4N9O, MW 553.51), LCMS (EI) m/e 554.0 (M+ + H).
단계 2. 2-(3-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-1-(1-(3- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 이소니코티노일 )피페리딘-4-일) 아제티딘 -3-일) 아세토니트릴 아디페이트 (25)
기계적 교반기, 열전대, 첨가 깔대기 및 질소 유입구가 구비된 100 L 건조된 반응기에 화합물 24 (3.40 kg, 4.86 mol) 및 아세톤 (23.8 L)을 부가하였다. 생성된 백색 혼탁액을 55 - 60℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 수득된 용액을 인-라인(in-line) 여과기를 통해 여과하여 또다른 100 L 반응기에 담았다. 헵탄 (23.8 L)을 인-라인 여과기를 통해 여과하여 별도의 50 L 반응기에 담았다. 여과된 헵탄을 이후 100 L 반응기 내 아세톤 용액에 내부 온도를 55 - 60℃로 유지하는 속도로 부가하였다. 100 L 반응기 내 반응 혼합물을 이후 20 ± 5℃까지 냉각하고 20 ± 5℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 케이크를 헵탄 (2 x 5.1 L)으로 세척하고 진공을 가하며 질소 하에 여과기 상에서 건조하였다. 고체를 추가로 질소로 퍼징하면서 진공 오븐에서 55 - 65℃로 건조하여 화합물 25 (3.11 kg, 92.2%)을 백색 내지 회-백색 분말로서 얻었다. 25에 대하여: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.16 (s, 1H), 12.05 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), δ 4.11 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dt, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) δ 174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30, 146.25), 139.48, (134.79, 134.62), (135.08, 134.97, 134.74, 134.62, 134.38, 134.28, 134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99, 61.47, 60.50, 57.06, 44.24, 33.42, 30.70, 28.63, 27.89, 27.20, 24.07 ppm; C32H33F4N9O5( Mol. Wt: 699.66; 유리 염기: C26H23F4N9O (MW, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.0 (M+ + H).
실시예 A: 시험관 내( In vitro ) JAK 키나아제 어세이
본 발명의 식 I의 화합물을 Park et al ., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104에 기술된 다음의 시험관 내 어세이에 따라 JAK 표적의 저해 활성에 대해 시험하였다. N-말단 His 태그(tag)를 갖는 인간 JAK1 (a.a. 837-1142) 및 JAK2 (a.a. 828-1132)의 촉매 도메인을 곤충 세포 내 배큘로바이러스(baculovirus)를 이용하여 발현시켰고 정제하였다. JAK1 및 JAK2의 촉매 활성을 바이오틴화된 펩티드의 인산화를 측정함으로써 분석하였다. 인산화 펩티드를 동종 시간 분해 형광(homogenous time resolved fluorescence, HTRF)에 의해 검출하였다. 화합물의 IC50를 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA를 갖는 50 mM 트리스 (pH 7.8) 완충액 내 효소, ATP 및 500 nM 펩티드를 함유하는 40 마이크로L 반응물 내에서 각각의 키나아제에 대해 측정하였다. 1 mM IC50 측정에 있어서, 반응물 내 ATP 농도는 1 mM였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 수행하였고 이후 어세이 완충액 (Perkin Elmer, Boston, MA) 내 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20로 중지시켰다. 유로퓸(Europium) 표지된 항체에 대한 결합을 40 분간 진행시켰고 HTRF 신호를 Fusion 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Boston, MA)에서 측정하였다. 실시예 1의 화합물 및 아디프산 염은 > 10의 JAK2/JAK1 비 (1 mM ATP에서 측정함)와 함께 ≤5 nM의 JAK1에서 (1 mM ATP에서 측정함) IC50을 가졌다.
실시예 B: 세포 어세이
암 세포주는 시토카인에 의존적이며 따라서 성장을 위한 JAK/STAT 신호 전달을 RPMI 1640, 10% FBS, 및 1 nG/mL의 적절한 시토카인에서 웰당 6000 세포(96 웰 플레이트 포맷)로 도말할 수 있다. 화합물을 DMSO/배지 (최종 농축 0.2% DMSO) 내 세포에 부가하고 37℃, 5% CO2에서 72 시간 동안 배양할 수 있다. 세포 생존율에 대한 화합물의 영향은 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega)를 이용하고 이후 TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) 정량에 의해 평가된다. 화합물의 가능한 탈-표적 영향은 동일한 어세이 판독으로 비-JAK 유도된 세포주를 이용하여 병행하여 측정된다. 모든 실험은 전형적으로 이중복으로 수행된다.
상기 세포주는 또한 JAK 키나아제 또는 잠재적인 하류 기질 가령 STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 대한 화합물의 영향을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 이들 실험은 밤새 시토카인을 차단(starvation)한 후, 대략 1 시간 이하의 화합물 (2 시간 이하) 및 시토카인 촉진으로 짧게 선배양한 후 수행될 수 있다. 이후 단백질을 세포로부터 추출하고, 인산화 단백질 및 총 단백질 사이에 달라질 수 있는 항체를 이용하는 웨스턴(Western) 블로팅 또는 ELISA를 비롯한 당해 분야에 공지된 익숙한 기술에 의해 분석하였다. 이들 실험은 종양 세포 생존 생물학 또는 염증성 질환의 매개체에 대한 화합물의 활성을 조사하기 위해 정상 또는 암 세포를 사용할 수 있다. 예를 들면, 후자와 관련하여, 시토카인 가령 IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN은 STAT 단백질(들)의 인산화 및 잠재적으로 전사 프로파일(어레이 또는 qPCR 기술에 의해 측정함)을 야기하는 JAK 활성화를 촉진하거나 IL-17과 같은 단백질의 생산 및/또는 분비를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 이들 시토카인 매개 효과를 저해하는 화합물의 능력이 당해 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 돌연변이 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대한 이들의 효력 및 활성을 평가하기 위해 고안된 세포 모델에서 시험될 수 있다. 이들 실험은 흔히 혈액 계통의 시토카인 의존성 세포(예컨대 BaF/3)를 이용하며 상기 세포 내로 야생-형 또는 돌연변이 JAK 키나아제가 이소에(ectopically) 발현된다 (James, C., et al . Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al . JBC 280:41893-41899). 종점은 세포 생존, 증식, 및 인산화된 JAK, STAT, Akt, 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 영향을 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물은 T-세포 증식을 저해하는 이들의 활성에 대해 평가될 수 있다. 가령 어세이는 이차 시토카인(즉 JAK) 유도된 증식 어세이 및 또한 면역 억제 또는 면역 활성화의 저해의 단순화 어세이를 고려할 수 있다. 다음은 어떻게 그러한 실험이 수행될 수 있는지에 대한 간략한 개괄이다. 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 인간 전혈 샘플로부터 Ficoll Hypaque 분리 방법을 이용하여 제조하고 T-세포(분획 2000)을 역류세정법(elutriation)에 의해 PBMC로부터 수득할 수 있다. 갓 단리한 인간 T-세포를 배양 배지(10% 소태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640) 내에 2 x 106 세포/ml의 밀도로 37℃에서 최대 2 일간 유지할 수 있다. IL-2 촉진된 세포 증식 분석을 위해, T-세포를 10 μg/mL의 최종 농도의 식물성 적혈구 응집소(Phytohemagglutinin, PHA)로 72시간 동안 일차 처리한다. PBS로 한번 세척한 후에, 6000 세포/웰을 96-웰 플레이트에 도말하고 100 U/mL 인간 IL-2(ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel)의 존재에서 배양 배지에 상이한 농도의 화합물로 처리한다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 배양하고 증식 지수를 제조사(Promega; Madison, WI)에서 제공한 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo Luminescent 시약을 이용하여 평가한다.
실시예 C: 생체 내( In vivo ) 항-종양 효능
본 발명의 화합물은 면역 약화된 마우스 내 인간 종양 이종이식 모델에서 평가할 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종 세포주의 종양형성 변이체가 SCID 마우스에 피하로 접종하기 위해 사용될 수 있다(Burger, R., et al . Hematol J. 2:42-53, 2001). 종양을 가진 동물을 이후 약물 또는 비히클 처리 군으로 무작위 분배할 수 있고 상이한 용량의 화합물을 경구, i.p.(복강내), 또는 이식가능한 펌프를 이용하는 지속적 주입을 비롯한 임의의 수의 일반적인 경로에 의해 투여할 수 있다. 종양 성장은 시간에 따라 캘리퍼로 추적된다. 게다가, 종양 샘플을 처리 개시 후 임의 시점에 상기 기술된 바와 같은 분석을 위해 (실시예 B) 수확하여 JAK 활성 및 하류 신호전달 경로에 대한 화합물의 영향을 평가할 수 있다. 또한, 화합물(들)의 선택성은 K562 종양 모델과 같은 다른 공지 키나아제(예컨대 Bcr-Abl)에 의해 유도된 이종이식 종양 모델을 이용하여 평가할 수 있다.
실시예 D: 쥐의 피부 접촉 지연성 과민증 반응 시험
본 발명의 화합물은 또한 T-세포 유도된 쥐의 지연성 과민증 시험 모델에서 이들의 효능 (JAK 표적을 저해하는 효능)에 대해 시험될 수 있다. 쥐의 피부 접촉 지연-유형 과민증 (DTH) 반응은 임상적인 접촉성 피부염, 및 건선과 같은 피부의 다른 T-림프구 매개된 면역 장애의 유효한 모델인 것으로 여겨진다(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 쥐의 DTH는 건선과 면역 침윤, 동반되는 염증성 시토카인의 증가, 및 케라틴세포 과다증식을 비롯한 복수의 특징들을 공유한다. 더욱이, 임상에서 건선을 치료하기에 효과적인 많은 부류의 물질이 또한 마우스에서 DTH 반응의 효과적인 저해인자이다(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
제0일 및 1일에, Balb/c 마우스를 이들의 털을 깎은 복부에 항원 2,4,디니트로-플루오로벤젠 (DNFB)을 국소 도포하여 감작시킨다. 제5일에, 공학용 마이크로미터를 이용하여 귀의 두께를 측정한다. 상기 측정치를 기록하고 기준선(baseline)으로 사용한다. 이후 동물의 양쪽 귀에 0.2%의 농도의 총 20 μL(10 μL를 귓바퀴 안쪽에 및 10 μL를 귓바퀴 바깥쪽에)의 DNFB를 국소 도포하여 대항을 유도한다. 유도 후 24 내지 72 시간에, 귀를 다시 측정한다. 시험 화합물로의 처리는 감작 및 대항유도 기간(제 -1일 내지 제7일) 동안 또는 대항유도 기간 전 및 도중(보통 제4일 오후 내지 제7일)에 제공한다. 시험 화합물의(상이한 농도로) 처리는 전신으로 또는 국소적으로 (귀에 대한 처리제의 국소 도포) 투여된다. 시험 화합물의 효능은 처리가 없는 경우와 비교하여 귀의 붓기의 감소로 나타난다. 20% 이상의 감소를 야기한 화합물은 효과적인 것으로 간주하였다. 일부 실험에서, 마우스는 대항을 유도하지만 감작시키지 않는다(음성 대조군).
시험 화합물의 (JAK-STAT 경로의 활성화를 저해하는) 저해 효과는 면역조직화학적 분석에 의해 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능적 전사 인자의 형성 및 전좌(translocation)를 야기한다. 또한, 면역 세포의 유입 및 케라틴세포의 증식 증가는 또한 조사되고 정량화될 수 있는, 귀에서의 고유한 발현 프로파일 변화를 제공해야 한다. 포르말린 고정된 및 파라핀에 매장한 귀 절편(DTH 모델에서 대항유도 주기 후에 수확함)을 인산화된 STAT3 (클론 58E12, Cell Signaling Technologies)과 특이적으로 상호작용하는 항체를 이용한 면역조직화학적 분석으로 처리한다. 마우스 귀를 DTH 모델에서 비교를 위해 시험 화합물, 비히클, 또는 덱사메타손 (건선에 임상적으로 효과적인 치료제)으로 처리하거나, 어떠한 처리도 하지 않는다. 시험 화합물 및 덱사메타손은 유사한 전사적 변화를 정성적으로 및 정량적으로 생성할 수 있고, 시험 화합물 및 덱사메타손은 모두 침윤성 세포의 수를 줄일 수 있다. 시험 화합물의 전신 및 국소 투여는 모두 저해효과를 생성할 수 있고, 즉, 침윤성 세포의 수 감소 및 전사적 변화의 저해를 생성할 수 있다.
실시예 E: 생체 내 항-염증 활성
본 발명의 화합물은 단일 또는 복합 염증 반응을 재현하도록 고안된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델은 예방적으로 또는 치료적으로 투여된 화합물의 치료 효력을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 마우스 또는 래트 콜라겐-유발성 관절염, 래트 어쥬반트-유발성 관절염, 및 콜라겐 항체-유발성 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다발성 경화증, 제I형-당뇨병, 포도막망막염, 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신증, 심근염, 기도 감작(천식), 루푸스, 또는 대장염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 자가면역 질환이 또한 본 발명의 화합물의 치료 효력을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 학계에 잘 정립되어 있으며 당해 분야의 숙련가에게 익숙하다(Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. 및 Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
실시예 F: 안구 건조, 포도막염, 및 결막염의 치료를 위한 동물 모델
물질은 토끼 콘카나발린(concanavalin) A (ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민(scopolamine) 마우스 모델(피하 또는 경피), 보툴리눔(Botulinumn) 마우스 눈물샘 모델, 또는 눈의 분비샘 기능저하를 야기하는 수많은 우발성 설치류 자가-면역 모델 중 어느 하나(예컨대 NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 안구 건조의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다(Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, 상기 문헌은 각각 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다). 이들 모델의 종점은 눈의 분비샘 및 눈(각막, 등)의 조직 병리학 및 가능하게는 눈물 생산을 측정하는 전통적인 Schirmer 시험 또는 이들의 변형된 버젼(Barabino et al.)을 포함할 수 있다. 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작될 수 있는 복수의 투여 경로를 통한 투여(예컨대 전신 또는 국소)에 의해 평가될 수 있다.
물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 포도막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 실험적 자가면역 포도막염(EAU) 및 내독소 유발성 포도막염(EIU)의 모델을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. EAU 실험은 토끼, 쥐, 또는 마우스에서 수행될 수 있고 수동적 또는 능동적 면역화를 수반할 수 있다. 예를 들면, 망막 항원 중 많은 또는 어느 하나가 관련 면역원에 대해 동물을 감작시키기 위해 사용될 수 있고 그 이후 상기 동물은 동일한 항원으로 눈에 대항유도될 수 있다. EIU 모델은 훨씬 예민하며 치사기준 미만 용량의 지질다당류의 국부 또는 전신 투여를 포함한다. EIU 및 EAU 모델 모두에 대한 종점은 특히 안저 검사, 조직병리학을 포함할 수 있다. 이들 모델은 Smith et al. 에 의해 리뷰된 바 있다(Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다). 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작될 수 있는 복수의 투여 경로를 통한 투여(예컨대 전신 또는 국소)에 의해 평가될 수 있다. 상기 열거된 일부 모델은 또한 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염, 또는 홍채염을 발병시킬 수 있고 그러므로 이들 질환의 치료적 처리에 대한 화합물의 잠재적인 활성을 조사하기에 유용하다.
물질은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 결막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은 기니-피그, 쥐, 또는 마우스를 이용하는 설치류 모델을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기니-피그 모델은 능동적 또는 수동적 면역화를 이용하는 모델 및/또는 오브알부민 또는 두드러기쑥(ragweed)과 같은 항원을 이용한 면역 대항유도 프로토콜을 포함한다(Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113에서 리뷰됨, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다). 쥐 및 마우스 모델은 기니-피그에서의 모델과 일반적인 설계에서 유사하다(역시 Groneberg에 의해 리뷰됨). 활성은 측정가능한 질환이 존재하기 전 또는 후에 시작될 수 있는 복수의 투여 경로를 통한 투여(예컨대 전신 또는 국소)에 의해 평가될 수 있다. 그러한 연구의 종점은 예를 들면, 결막과 같은 안구 조직의 조직학적, 면역학적, 생화학적, 또는 분자적 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G: 뼈의 생체 내 보호
화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 골감소증, 골다공증, 또는 골 흡수의 다양한 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 난소절제 설치류가 골 재형성 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 주는 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용될 수 있다(W.S.S. Jee 및 W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다). 대안적으로, 골밀도 및 구조는 대조군 또는 처리(예컨대 글루코코르티코이드) 유발성 골감소증의 모델에서 화합물 처리된 설치류에서 평가될 수 있다(Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; 및 id. 58(11), 1674-1686, 이들 두 문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다). 또한, 골 흡수 및 밀도에 대한 화합물의 영향은 상기 논의된 관절염의 설치류 모델(실시예 E)에서 평가될 수 있다. 모든 이들 모델에 대한 종점은 달라질 수 있으나 흔히 조직학적 및 방사선학적 측정뿐만 아니라 뼈 재형성의 면역조직학 및 적절한 생화학적 마커를 포함한다.
본 발명의 수많은 구체예가 기술되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구체예가 하기 청구범위 내에 있다.

Claims (23)

  1. 식 III의 화합물:
    Figure pct00027

    III
    또는 이의 염을, 환원제의 존재에서 식 IV의 화합물:
    Figure pct00028

    IV
    과 반응시켜 식 II의 화합물:
    Figure pct00029

    II
    또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정이되, 단서로서 상기 환원제는 나트륨 시아노보로듀테라이드가 아니며;
    여기서 P1은 보호기인 공정.
  2. 제1항에 있어서, 상기 보호기는 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3인 공정.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원제는 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드로부터 선택되는 공정.
  4. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원제는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드인 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식 II, III, 및 IV의 화합물은 각각 유리 염기인 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식 II의 화합물, 또는 이의 상기 염을 탈보호하여, 식 I의 화합물:
    Figure pct00030

    I
    또는 이의 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 공정.
  7. 제6항에 있어서, 상기 탈보호 단계는 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리한 후, 수성 수산화 암모늄으로 처리하는 것을 포함하는 공정.
  8. 제6항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정은 식 I의 화합물을 아디프산과 반응시켜 아디페이트 염을 형성하는 단계를 더욱 포함하는 공정.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I, II, III, 및 IV의 화합물은 각각 유리 염기인 공정.
  10. 제6항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정은 하기 단계를 더욱 포함하는 공정:
    (a) 식 I의 화합물을 메탄올에서 가열 환류하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) (a) 이후, 메틸 이소부틸 케톤을 상기 혼합물에 부가하는 단계;
    (c) (b) 이후, 용매의 일부를 40℃ 내지 50℃의 내부 온도에서 증류에 의해 제거하여 농축된 혼합물을 형성하는 단계;
    (d) (c) 이후, 상기 농축된 혼합물에 메탄올을 부가하여 희석된 혼합물을 형성하는 단계;
    (e) (d) 이후, 희석된 혼합물을 가열 환류하여 혼합물을 형성하는 단계;
    (f) (e) 이후, 메틸 이소부틸 케톤을 상기 혼합물에 부가하는 단계;
    (g) (f) 이후, 용매의 일부를 40℃ 내지 50℃의 내부 온도에서 증류에 의해 제거하여 농축된 혼합물을 형성하는 단계;
    (h) (g) 이후, 아디프산 및 메탄올을 상기 농축된 혼합물에 부가하는 단계;
    (i) (h) 이후, 혼합물을 가열 환류하는 단계; 및
    (j) (i) 이후, 용매의 일부를 40℃ 내지 50℃의 내부 온도에서 증류에 의해 제거하여 농축된 혼합물을 형성하는 단계;
    (k) (j) 이후, 헵탄을 상기 혼합물에 부가하는 단계; 및
    (l) (k) 이후, 상기 혼합물을 실온에서 교반하여 식 I의 화합물의 아디프산 염을 형성하는 단계.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV의 화합물, 또는 이의 염은 식 V의 화합물:
    Figure pct00031

    V
    또는 이의 염을 탈보호하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
  12. 제11항에 있어서, 상기 탈보호 단계는 수성 산과 반응시키는 것을 포함하는 공정.
  13. 제12항에 있어서, 상기 산은 염산인 공정.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물은 각각 유리 염기인 공정.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 V의 화합물, 또는 이의 염은 식 VI의 화합물:
    Figure pct00032

    VI
    을 커플링제의 존재에서 식 VII의 화합물:
    Figure pct00033

    VII
    과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 공정.
  16. 제15항에 있어서, 커플링제는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)인 공정.
  17. 식 IV의 화합물:
    Figure pct00034

    IV
    또는 이의 염을 제조하는 공정이되, 식 V의 화합물:
    Figure pct00035

    V
    또는 이의 염을 탈보호하여, 식 IV의 화합물, 또는 이의 상기 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정.
  18. 제17항에 있어서, 상기 탈보호 단계는 수성 산과 반응시키는 것을 포함하는 공정.
  19. 제18항에 있어서, 상기 산은 염산인 공정.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV 및 V의 화합물은 각각 유리 염기인 공정.
  21. 식 V의 화합물:
    Figure pct00036

    V
    또는 이의 염을 제조하는 공정이되, 식 VI의 화합물:
    Figure pct00037

    VI
    또는 이의 염을, 커플링제의 존재에서 식 VII의 화합물:
    Figure pct00038

    VII
    또는 이의 염과 반응시켜 식 V의 화합물, 또는 이의 상기 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정.
  22. 제21항에 있어서, 커플링제는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)인 공정.
  23. 식 V의 화합물:
    Figure pct00039

    V
    또는 이의 염.
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