ES2564133T3 - Procedimientos e intermediarios para fabricar un inhibidor de JAK - Google Patents

Procedimientos e intermediarios para fabricar un inhibidor de JAK

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ES2564133T3 ES12770334.6T ES12770334T ES2564133T3 ES 2564133 T3 ES2564133 T3 ES 2564133T3 ES 12770334 T ES12770334 T ES 12770334T ES 2564133 T3 ES2564133 T3 ES 2564133T3
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Abstract

Un proceso, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula III:**Fórmula** o una de sus sales, con un compuesto de la fórmula IV:**Fórmula** en la presencia de un agente reductor para formar un compuesto de la fórmula II:**Fórmula** o una de sus sales, siempre y cuando dicho agente reductor no sea cianoborodeuteruro de sodio; donde P1 es un grupo protector.

Description

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Procedimientos e intermediarios para fabricar un inhibidor de JAK
Descripcion
AREA TECNICA
Este invento esta relacionado a los procesos intermedios para hacer {1-{1-[3-fluoro-2-
(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acetidin-3-il}acetonitrilo, util para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las quinasas de Jano (JAK - Janus kinases) incluyendo trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, cancer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES
Las quinasas protelnicas (PKs - Protein kinases) regulan procesos biologicos diversos incluyendo el crecimiento celular, la supervivencia celular, la diferenciacion celular, la formacion de organos, la morfogenesis, la revascularizacion, la reparacion de tejidos y la regeneracion, entre otros. Las quinasas protelnicas tambien juegan roles especializados en el hospedaje de enfermedades humanas incluyendo al cancer. La citoquinas, polipeptidos o glicoprotelnas de baja masa molecular, regulan a muchos senderos involucrados en la respuesta inflamatoria del hospedaje hacia la sepsis. Las citoquinas influencian la diferenciacion, proliferacion y activacion celular, y pueden regular respuestas pro-inflamatorias y antiinflamatorias para permitir al anfitrion reaccionar apropiadamente a patogenos. La senalizacion de una amplia gama de citoquinas incluyen a la familia de quinasas de Jano (JAKs - Janus kinase) de quinasas protelnicas de tirosina y los Transductores y Activadores de Senales de Transcription (STATs - Signal Transducers and Activators of Transcription). Existen 4 JAKs mamlferas conocidas: JAK1 (quinasa de Jano - 1), JAK2, JAK3 (tambien conocida como quinasa de Jano, leucocito; JAKL; y L-JAK) y TYK2 (quinasa protelnica de tirosina 2).
Las respuestas inmunologicas inflamatorias estimuladas por la citoquinas contribuyen a la patogenesis de las enfermedades: patologlas tales como inmunodeficiencia combinada severa (SCID - severe combined immunodeficiency) surgen de la supresion del sistema inmunologico, mientras que una respuesta inmunologica/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuyen a la patologla de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma, lupus sistemico eritematoso, tiroiditis, miocarditis), y enfermedades tales como la escleroderma y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis (Artritis) Res 2(1): 16-32).
Las deficiencias en las expresiones de JAKs son asociadas con muchos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones Jak1-/- son prematuros de nacimiento, no pueden ser amamantados, y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell (Celula) 93(3): 373-83). Los embriones de los ratones Jak2-/- son anemicos y mueren alrededor del dla 12.5 post coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva.
Se cree que el sendero JAK/STAT, y en particular los 4 JAKs, juegan un rol en la patogenesis de la respuesta asmatica, de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, de la bronquitis, y de otras enfermedades inflamatorias relacionadas a la traquea respiratoria inferior. Varias citoquinas que emiten senales a traves de JAKs han sido vinculadas a enfermedades/condiciones inflamatorias de la traquea respiratoria superior, tales como aquellas que afectan a la nariz y a los senos nasales (por ejemplo, la rinitis y la sinusitis) ya sean reacciones alergicas clasicamente o no. El sendero JAK/STAT tambien ha sido relacionado con enfermedades/condiciones inflamatorias del ojo y de respuestas alergicas cronicas.
La activacion de JAK/STAT en canceres podrla ocurrir por la estimulacion de las citoquinas (por ejemplo, IL-6 o GM- CSF), o por una reduction en el supresor endogeno de las senales de JAK tal como SOCs (senalizacion de los supresores o de la citoquinas) o PIAS (inhibidor protelnico del STAT activado - protein inhibitor of activated STAT) (Boudny, V., y Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). La activacion de la senalizacion de STATs, as! como otros senderos corriente abajo de JAKs (por ejemplo, Akt), han sido correlacionados con una mala prognosis en muchos tipos de cancer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Niveles elevados de citoquinas circulantes por medio de JAK/STAT juegan un rol causal en la caquexia y fatiga cronica. Como tal, una inhibition de JAKs podrla ser beneficiosa para pacientes del cancer por razones que se extienden mas alla de la actividad potencial antitumoral.
Las quinasas de tirosina JAK2 pueden ser beneficiosas para pacientes con trastornos mieloproliferativos, por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET - essential thrombocythemia), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell (Celula Cancerlgena), vol. 7, 2005: 387-397). La inhibicion de la quinasa JAK2V617F reduce la proliferacion de celulas hematopoyeticas, sugiriendo a JAK2 como un objetivo potencial para la inhibicion farmacologica en pacientes con PV, ET, y MMM.
La inhibicion de JAKs podrla beneficiar a pacientes que padecen de trastornos inmunologicos de la piel tal como psoriasis, y sensibilidad de la piel. El mantenimiento de la psoriasis, se cree que depende de varias citoquinas inflamatorias adicionalmente a varias citoquinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchos de los cuales senalizan a traves de JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
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JAK1 juega un rol central en un numero de senderos de senalizacion de factores de crecimiento y citoquinas que, cuando estan desregulados, puede resultar en, o contribuir a, estados de enfermedad. Por ejemplo, los niveles de IL- 6 son elevados en la artritis reumatoide, una enfermedad para la cual se ha sugerido que tiene unos efectos perjudiciales (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews (Revisiones Autoinmunologicas), 8:538-42, 2009). Puesto que IL-6 senaliza, por lo menos en parte, a traves de JAK1, se espera que el antagonizar a IL-6 directamente o indirectamente por medio de la inhibicion de JAK1 suministrara beneficios cllnicos (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Ademas, en algunos canceres, JAK1 es mutado lo cual resulta en un crecimiento y supervivencia constitutivos no deseables de las celulas tumorales (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). En otras enfermedades autoinmunes y canceres niveles sistemicos elevados de citoquinas inflamatorias que activan a JAK1 tambien podrlan contribuir a la enfermedad y/o a slntomas relacionados. Por lo tanto, pacientes con aquellas enfermedades podrlan beneficiarse de la inhibicion de JAK1. Inhibidores selectivos de JAK1 podrlan ser eficaces puesto que estos podrlan evitar efectos innecesarios y potencialmente no deseables debido a la inhibicion de otras quinasas de JAK.
Los inhibidores selectivos de JAK1, en relacion a otras quinasas JAK, podrlan tener varias ventajas terapeuticas sobre inhibidores menos selectivos. En referencia a la selectividad en contra de JAK2, varias citoquinas importantes y factores de crecimiento senalizan a traves de JAK2 incluyendo, por ejemplo, a la eritropoyetina (Epo) y a la trombopoyetina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo es un factor de crecimiento clave para la produccion de globulos rojos; por lo tanto una falta de senales que dependen de Epo podrla resultar en numeros reducidos de globulos rojos y en anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, otro ejemplo de un factor de crecimiento que depende de JAK2, juega un rol central en controlar la proliferacion y maduracion de megacariocitos-las celulas de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Por lo tanto, una senalizacion reducida de Tpo reducirla los numeros de los megacariocitos (megacariocitopenia) y cuentas mas bajas de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Esto puede resultar en un sangrado no deseable y/o incontrolable. La inhibicion reducida de otras JAKs, tales como JAK3 y Tyk2, tambien podrla ser deseable puesto que los humanos que no tienen la version funcional de estas quinasas han demostrado padecer de muchas enfermedades tales como inmunodeficiencia combinada severa o el slndrome de hiperinmunoglobulina E (Minegishi, Y, et al. Immunity (Inmunidad) 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature (Naturaleza). 377:65-8, 1995). Por lo tanto, un inhibidor de jAK1 con una afinidad reducida a otras JAKs tendrla ventajas significativas sobre un inhibidor menos selectivo con respecto a efectos colaterales reducidos que involucran la supresion inmunologica, la anemia y la trombocitopenia.
Debido a la utilidad de los inhibidores de JAK, existe una necesidad para el desarrollo de nuevos procesos para elaborar a inhibidores de JAK. Este invento es dirigido hacia esta y otras necesidades.
RESUMEN
Los inhibidores de JAKs son descritos en la serie de Estados Unidos numero 13/043,986, presentada el 9 de marzo de 2011, la cual esta incorporada completamente en este documento por referencia, incluyendo a {1-{1-[3-fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acetidin-3-il}acetonitrilo, el cual se muestra a continuacion como la Formula I.
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Este invento suministra, entre otros, a procesos e intermediarios para realizar el compuesto de la Formula I. En particular, este invento suministra procesos para elaborar al compuesto de la Formula II:
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o una de sus sales, que comprende la reaccion de un compuesto de la Formula III:
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o una de sus sales, con un compuesto de la Formula IV:
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IV
o una de sus sales, en la presencia de un agente reductor para formar al compuesto de la Formula II o una de sus sales ya mencionadas, siempre y cuando dicho agente reductor no sea cianoborodeuteruro de sodio; donde P1 es un grupo protector.
Este invento tambien suministra procesos para elaborar un compuesto de la Formula IV:
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o una de sus sales, que comprende la desproteccion de un compuesto de la Formula V:
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o una de sus sales, para formar un compuesto de la Formula IV, o una de sus sales ya mencionadas.
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o una de sus sales, con un compuesto de la Formula VII:
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En la presencia de un agente de acoplamiento para formar al compuesto de la Formula V, o a una de sus sales ya mencionadas.
Este invento suministra ademas el compuesto de la Formula V:
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o una de sus sales.
DESCRIPCION DETALLADA
Este invento suministra un proceso para elaborar un compuesto de la Formula II:
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o una de sus sales, que comprende reaccionar a un compuesto de la Formula III:
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o una de sus sales, con un compuesto de la Formula IV:
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o una de sus sales, en la presencia de un agente reductor para formar al compuesto de la Formula II, o su sal ya mencionada, siempre y cuando dicho agente reductor no sea cianoborodeuteruro de sodio; donde P1 es un grupo protector.
En algunas secciones, los compuestos de la Formula III y IV son usados preferiblemente como bases libres y el compuesto de la Formula II es producido preferiblemente como una base libre. Tal como se utiliza en este documento, la “base libre” significa una forma que no es sal del compuesto.
En algunas secciones, la reaccion del compuesto III y del compuesto IV es ejecutada en la presencia de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina). En algunas secciones, la temperatura de la reaccion es menor o igual que 30 °C. En algunas secciones, la reaccion es ejecutada en un solvente adecuado. En algunas secciones, el solvente adecuado es diclorometano.
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Los grupos protectores P1 apropiados incluyen, pero no se limitan a, los grupos protectores para aminas delineados en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Sintesis Organica), 4ta ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, paginas 696-887 (y, en particular, las paginas 872-887) (2007), la cual es incorporada completamente en este documento por referencia. En algunas secciones, el P1 es benciloxicarbonilo (Cbz), 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo (Teoc), 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoxicarbonilo (Tsc), t- butoxicarbonilo (BOC), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), 2-adamantilcarbonilo (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-
iloxicarbonilo (Doc), ciclohexiloxicarbonilo (Hoc), 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (TcBOC), vinilo, 2-cloroetilo, 2-fenilsulfoniletilo, alilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, difenil-4-piridilmetilo, N',N'-dimetilhidrazinilo, metoximetilo, t-butoximetilo (Bum), benciloximetilo (BOM), 2-tetrahidropiranilo (THP), tri(alquil C1-4)silil (por ejemplo, tri(isopropil)silil), 1,1-dietoximetilo,- CH2OCH2CH2Si(CH3)3 (SEM) o N-pivaloiloximetilo (POM). En algunas secciones, P1 es -CH2OCH2CH2Si(CH3)3.
El agente reductor puede ser cualquier agente reductor adecuado para su uso en una aminacion reductiva incluyendo a varios borohidruros y agentes reductores de boranos, tales como aquellos en Ellen W. Baxter y Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents (Aminaciones Reductoras de Compuestos Carbonilos con Agentes Reductores de Borohidruros y Boranos), Organic Reactions (Reacciones Organicas), capitulo 1, paginas 1-57 (Wiley, 2002), la cual esta incorporada completamente en este documento en forma de referencia. Clases no limitantes de agentes reductores apropiados incluyen a borohidruros, cianoborohidruros, tri(acil C1-4)oxiborohidruros (por ejemplo, derivados de triacetoxiborohidruro), hidruro de 9- borobiciclo[3.3.1]nonano, borohidruro de tri(alquil C1-4), y derivados de disopinocampteilcianoborohidruro, boranos de amino, complejos de borano-piridina, y boranos de alquilamina. Ejemplos no limitantes de agentes reductores apropiados incluyen a cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de ciano-9- borobiciclo[3.3.1]nonano de sodio, cianoborohidruro de tetrabutilamonio, cianoborohidruro en un soporte solido, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio, triacetoxiborohidruro de sodio, trietilborohidruro de litio, tri(sec- butil)borohidruro de litio, disopinocampteilcianoborohidruro de sodio, borano de catecol, tetrahidrofurano de borano, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio, paladio en la presencia del gas de hidrogeno, borano de 5-etil-2-metilpiridina (PEMB - 5-ethyl-2-methylpyridine borane), borano de 2-picolina o triacetoxiborohidruro apoyado por polimeros. En algunas secciones, cualquiera de los compuestos ya mencionados, y preferiblemente el cianoborohidruro de sodio es utilizado en combinacion con un aditivo de titanio (IV), un agente deshidratador, o un aditivo de haluro de zinc. En algunas secciones, el agente reductor es un cianoborohidruro o un triacetoxiborohidruro de tetra(alquil C1-4)amonio, un cianoborohidruro o un triacetoxiborohidruro de un metal, o un cianoborohidruro o un triacetoxiborohidruro alcalinoterreo. En algunas secciones, el agente reductor es un cianoborohidruro de un metal alcalino. En algunas secciones, el agente reductor es seleccionado de cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas secciones, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. Tal como se utiliza aqui, un aditivo de titanio (IV) es un acido Lewis que contiene un metal de titanio (IV) (por ejemplo, tetracloruro de titanio, isopropoxido de titanio, etoxido de titanio, y similares).
En algunas secciones, el proceso comprende ademas la desproteccion de un compuesto de la Formula II o una de
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En algunas secciones, el compuesto de la Formula I es producido inicialmente como una base libre de la forma de base libre del compuesto de la Formula II.
En algunas secciones, la desproteccion involucra reaccionar al compuesto de la Formula II con un agente de desproteccion adecuado. En algunas secciones, la desproteccion comprende un tratamiento con eterato de trifluoruro de boro, seguido de un tratamiento con hidroxido de amonio acuoso. En algunas secciones, la desproteccion es ejecutada en un solvente adecuado a una temperatura menor o igual a 30 °C, menor o igual a 20 °C, menor o igual a 10 °C o menor o igual a 5 °C. En algunas secciones, el solvente adecuado es acetonitrilo.
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En algunas secciones, el proceso de desproteccion del compuesto de la Formula II para formar al compuesto de la Formula I, comprende ademas la reaccion del compuesto de la Formula I con acido adlpico para formar la sal de adipato.
En algunas secciones, el proceso comprende ademas:
(a) calentar al compuesto de la Formula I en metanol a reflujo para formar una mezcla;
(b) despues de (a), agregar cetona de metilisobutilo a la mezcla;
(c) despues de (b), remover una porcion del solvente por medio de destilacion a una temperatura interna de 40 °C a 50 °C para formar una mezcla concentrada;
(d) despues de (c), agregar metanol a la mezcla concentrada para formar una mezcla diluida;
(e) despues de (d) calentar a la mezcla disuelta a reflujo para formar una mezcla;
(f) despues de (e) agregar cetona de metilisobutilo a la mezcla;
(g) despues de (f), remover una porcion de solvente por medio de destilacion a una temperatura interna de 40 °C a 50 °C para formar una mezcla concentrada;
(h) despues de (g), agregar acido adlpico y metanol a la mezcla concentrada;
(i) despues de (h), calentar a la mezcla para que haga reflujo; y
(j) despues de (i), remover una porcion del solvente por medio de destilacion a una temperatura interna de 40 °C a 50 °C para formar una mezcla concentrada;
(k) despues de (j), agregar heptano a la mezcla; y
(l) despues de (k), agitar a la mezcla a la temperatura del cuarto para formar la sal del acido adlpico del compuesto de la Formula I.
El tratamiento del compuesto de la Formula II para remover al grupo P1 puede lograrse por metodos conocidos en la industria para la remocion de grupos protectores especlficos tales como aquellos en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en la Slntesis Organica), 4ta ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, paginas 696-887 (y, en especlfico, las paginas (872-887) (2007), la cual esta incorporada totalmente en este documento por referencia. Por ejemplo, en algunas secciones, el grupo P1 es removido al tratarse con un ion de fluoruro (por ejemplo, tratar con fluoruro de tetrabutilamonio), acido clorhldrico, acido p-toluenosulfonico de piridinio (PPTS - pyridinium p-toluenesulfonic acid), o un acido de Lewis (por ejemplo, tetrafluoroborato de litio)). En algunas secciones, el tratamiento es un tratamiento de tetrafluoroborato de litio, seguido por un tratamiento de hidroxido de amonio (por ejemplo, cuando P1 es 2-(trimetilsilil)etoximetilo). En algunas secciones, el tratamiento comprende tratar con una base (por ejemplo, P1 es un N-pivaloiloximethilo). En algunas secciones, la base es un hidroxido de un metal alcalino. En algunas secciones, la base es hidroxido de sodio. En algunas secciones, la base es un hidroxido de metal alcalino. En algunas secciones, la base es hidroxido de sodio. En algunas secciones, el tratamiento comprende el tratar con hidroxido de sodio o amonio en un solvente tal como metanol o agua.
En algunas secciones, el compuesto de la Formula IV, o una de sus sales, es producido por un proceso que comprende la desproteccion de un compuesto de la Formula V:
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o una de sus sales.
En algunas secciones, el compuesto de la Formula V es utilizado preferiblemente como una base libre y el compuesto de la Formula IV es producido preferiblemente en forma de una base libre.
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En algunas secciones, la desproteccion comprende la reaccion con un acido acuoso.
En algunas secciones, el acido es un acido hidroclorico.
En algunas secciones, un exceso de acido acuoso es utilizado en relacion del compuesto de la Formula V. en algunas secciones, un exceso de 5, 6, 7, 8, 9, o 10 equivalentes o mas acidos acuosos es utilizado en relacion al compuesto de la Formula V. En algunas secciones, un exceso de 6, 7, 8, 9, o 10 equivalentes o mas de un acido acuoso son utilizados en relacion al compuesto de la Formula V. En algunas secciones, un exceso de 7, 8, 9, o 10 equivalentes o mas de acido acuoso es utilizado en relacion al compuesto de la Formula V. En algunas secciones, un exceso de 8, 9, o 10 equivalentes o mas de acido acuoso es utilizado en relacion al compuesto de la Formula V. En algunas secciones, un exceso de 9 o 10 equivalentes o mas de acido acuoso es utilizado en relacion al compuesto de la Formula V. En algunas secciones, la desproteccion es ejecutada en un solvente de acetonitrilo a una temperatura que es menor o igual que 30 °C, menor o igual que 20 °C, menor o igual que 10 °C o menor o igual que 5 °C.
Otras condiciones de desproteccion apropiadas incluyen, pero no se limitan a, aquellas en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Slntesis Organica), 4a ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, paginas 696-887 (y en particular, las paginas 872-887) (2007), la cual es incorporada completamente en este documento por referencia.
En algunas secciones, el compuesto de la Formula V es producido mediante un proceso que comprende la reaccion de un compuesto de la Formula VI:
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o una de sus sales, con un compuesto de la Formula VII:
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o una de sus sales, en la presencia de un agente acoplador.
Agentes acopladores apropiados son cualquiera de los agentes de acoplamiento bien conocidos para la vinculacion de aminas a un acido para formar una amina. Ejemplos no limitantes incluyen a carbodiimidas (por ejemplo, N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil, o dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (clorhidrato de EDC)) carbodiimida (EDC), o 1,1'-carbonildiimidazol (CDI)), un reactivo de carbodiimidas en la presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o su hidrato, agentes de acoplamiento que se basan en fosfonio (por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP - benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate), (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- i l oxi )tripirrolidin ofosfo n i o (PyBOP - benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate),
hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)-tris-pirrolidinofosfonio (PyAOP - 7-azabenzotriazol-1-yloxy)-tris- pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrOP - bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosflnico (BOPCl - bis(2- oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride)), reactivos que se basan en el aminio (por ejemplo, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 3-(dietilfosforiloxi)-1,2,3-benzotriacin-4(3H)-ona (DEPBT), O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HCTU), y tetrafluoroborato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TATU)), reactivos que se basan en el uronio (tetrafluoroborato de O-(5-norborneno-2,3-dicarboximido)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TNTU), y tetrafluoroborato de O-(N-succinimidil)-1,1,3,3-tetramethiluronio (TSTU), tetrafluoroborato de O-(3,4- dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriacin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TDBTU)), tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-
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1-piridil-N,N,N',N’-tetrametiluronio (TPTU), o tertafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)ciano-metileneamino]-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TOTU)), otros reactivos incluyen, pero no se limitan a, 3-(dietilfosforiloxi)-1,2,3-benzotriacin-4(3H)- ona (DEPBT), hexafluorofosfato de carbonildiimidazol (CDI), N,N,N',N'-tertametilcloroformamidio (TCFH), o una solucion propilfosfonica anhldrida. En algunas secciones, el agente acoplador es hexafluorofosfate de benzotriazol- 1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP - benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium
hexafluorophosphate).
En algunas secciones, los compuestos de las Formulas V, VI y VII estan, preferiblemente, en formas que no sean de sales.
En algunas secciones, la reaccion del compuesto de la Formula VI y VII se ejecuta en la presencia de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina). En algunas secciones, la reaccion es ejecutada en dimetilformamida (DMF) a una temperatura que es menor o igual que 30 °C, menor o igual que 20 °C o menor o igual que 15 °C. En algunas secciones, el agente de acoplamiento esta presente en mas o igual que 1.05, mas o igual que 1.1 o mas que igual que 1.2 equivalentes en relacion al compuesto de la Formula VI.
Este invento tambien suministra un compuesto de la Formula V:
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V
o una de sus sales, con un intermediador util en los procesos ya descritos.
En algunas secciones, el compuesto de la Formula V es una base libre.
Los procesos descritos en este documento pueden ser monitoreados de acuerdo a cualquier metodo adecuado conocido en la industria. Por ejemplo, la formacion de productos puede monitorearse por medios espectroscopicos, tales como espectroscopia por medio de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia con infrarrojos, o espectrofotometrla (por ejemplo, con luz ultravioleta visible); o por medio de cromatografla tal como la cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC - high performance liquid chromatograpy) o cromatografla de capas delgadas (TLC - thin layer chromatography) u otras tecnicas relacionadas.
Tal como se utiliza aqul, el termino “reaccionar” es utilizado como se conoce en la industria y generalmente se refiere al juntar a 2 reactivos qulmicos de tal forma que permita su interaccion a un nivel molecular para lograr una transformacion qulmica o flsica. En algunas secciones, el reaccionar involucra a 2 reactivos, donde uno o mas equivalentes del 2° reactivo son utilizados en relacion al primer reactivo. Los pasos de reaccion de los procesos aqul descritos pueden ser conducidos durante cierto tiempo especlfico y bajo condiciones adecuadas para preparar al producto identificado.
La preparacion de compuestos puede involucrar la proteccion y desproteccion de varios grupos qulmicos. La necesidad para la proteccion y desproteccion, y la seleccion de grupos protectores apropiados puede determinarse facilmente por una persona con conocimiento en la industria. La qulmica de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en la Slntesis Organica), 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, la cual esta incorporada completamente en este documento por referencia. Ajustes a los grupos protectores y los metodos de formacion y division aqul descritos pueden cambiarse como sea necesario como consecuencia del uso de varios sustituyentes.
Las reacciones de los procesos aqul descritos pueden ejecutarse en solventes adecuados que pueden ser seleccionados facilmente por una persona con conocimiento en la industria de slntesis organica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales iniciales (reactores), los intermediadores, o los productos a temperaturas en las cuales las reacciones son ejecutadas, por ejemplo, las temperaturas pueden variar desde la temperatura de congelamiento del solvente y la temperatura de ebullicion del solvente. Una reaccion especlfica puede ejecutarse en un solvente o en una mezcla de mas de un solvente. Dependiendo del paso especlfico de reaccion, pueden seleccionarse solventes adecuados para un paso especlfico de reaccion. En algunas secciones, las reacciones pueden ser ejecutadas en la ausencia de un solvente, tal como cuando por lo menos un reactivo es un llquido o un gas.
Solventes adecuados suelen incluir a solventes halogenados tales como tetracloruro, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, a,a,a-
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trifluorotolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, sus mezclas y similares.
Solventes de eter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, eter dietllico, eter dimetllico de etilenglicol, eter dietllico de etilenglicol, eter dimetllico de dietilenoglicol, eter etllico de dietilenoglicol, eter dimetllico de trietilenoglicol, anisol, eter metllico de t-butilo, sus mezclas y similares.
Solventes proticos adecuados pueden incluir, en forma de ejemplo y sin limitacion, a agua, metanol, etanol, 2- nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenoglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2- butanol, alcohol i-butllico, alcohol t-butllico, 2-etoxietanol, dietilenoglicol, 1-, 2-, o 3- pentanol, alcohol neo-pentllico, alcohol t-pentllico, eter monometllico de dietilenoglicol, eter monoetllico de dietilenoglicol, ciclohexanol, alcohol bencllico, fenol, o glicerol.
Solventes aproticos adecuados pueden incluir, en forma de ejemplo y sin limitacion, a tetrahidrofurano (THF), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, sulfoxido dimetilo, propionitrilo, formato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etilmethilcetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno, o hexam eti lfosfo ramida.
Solventes de hidrocarbonos adecuados incluyen a benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonano, o naftaleno.
Las reacciones de los procesos aqul descritos pueden ejecutarse a temperaturas apropiadas que pueden determinarse facilmente por una persona con conocimiento en la industria. Las temperaturas de reaccion dependeran de, por ejemplo, los puntos de derretimiento y de ebullicion de los reactivos y de los solventes, si estuviesen presentes; la termodinamica de la reaccion (por ejemplo, las reacciones vigorosamente esotericas podrlan necesitar ser ejecutadas a temperaturas reducidas); y la cinetica de la reaccion (por ejemplo, una barrera alta de energla de activacion podrla necesitar temperaturas elevadas). “Temperatura elevada” se refiere a temperaturas por sobre la temperatura del cuarto (alrededor de 22 °C).
Las reacciones de los procesos aqul descritos pueden ejecutarse en el aire o bajo una atmosfera inerte. Comunmente, la reacciones que contienen a reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden ejecutarse utilizando tecnicas sinteticas sensibles al aire que son bien conocidas por personas con conocimiento la industria.
En algunas secciones, la preparacion de los compuestos podrla involucrar la adicion de acidos o bases para aceptar, por ejemplo, la catalisis de una reaccion o formation deseada de formas salinas tales como sales para su adicion a acidos.
Ejemplos de acidos pueden ser acidos inorganicos u organicos. Acidos inorganicos incluyen al acido hidroclorico, el acido hidrobromico, al acido sulfurico, al acido fosforico, y al acido nltrico. Acidos organicos incluyen al acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butanoico, acido benzoico, acido 4-nitrobenzoico, acido metanesulfonico, acido p-toluenesulfonico, acido bencenosulfonico, acido tartarico, acido trifluoroacetico, acido propiolico, acido butlrico, acido 2-butinoico, acido acetico de vinilo, acido pentanoico, acido hexanoico, acido heptanoico, acido octanoico, acido nonanoico y acido decanoico.
Bases de ejemplo incluyen a hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a, hidroxido, alcoxidos, amidas metalicas, hidruro metalicos, dialquilamidas y arilaminas metalicas donde; los alcoxidos incluyen a sales de litio, sodio y potasio de oxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metalicas incluyen a amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metalicos incluyen a hidruro de sodio, hidruro de potasio y a hidruro de litio; y las dialquilamidas metalicas incluyen a la sales de sodio y potasio de amidas sustituidas con metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.
Los intermediarios y los productos tambien pueden incluir a sales de los compuestos aqul descritos. Tal como se utiliza en este documento, el termino “sal” se refiere a una sal formada por la adicion de un acido o base aceptable a un compuesto aqul presentado. En algunas secciones, las sales son sales farmaceuticamente aceptables. Tal como se utiliza en este documento, la frase “farmaceuticamente aceptable” se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmaceuticas desde un punto de vista toxicologico y no interactua adversamente con el ingrediente activo. La sales farmaceuticamente aceptables, incluyendo a mono- y bi- sales, incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de acidos organicos e inorganicos tales como, pero sin limitarse a, acidos aceticos, lacticos, cltricos, cinamicos, tartaricos, succlnicos, fumaricos, maleicos, malonicos, mandelicos, malicos, oxalicos, propionicos, hidrocloricos, hidrobromicos, fosforicos, nltricos, sulfuricos, glicolicos, piruvicos, metanosulfonicos, etanosulfonicos, toluenosulfonicos, salicllicos, benzoicos, y acidos conocidos similarmente aceptables. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmaceuticas de
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Remington),17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science (Revista de Ciencia Farmaceutica), 66, 2 (1977), cada una de las cuales estan incorporadas completamente en este documento por referencia.
Cuando se ejecuta la preparacion de los compuestos de acuerdo a los procesos aqul descritos, las operaciones usuales de aislamiento y purificacion tales como concentraciones, filtraciones, extracciones, extracciones de la fase solida, re - cristalizaciones, cromatografla, y similares pueden ser utilizados para aislar a los productos deseados.
En algunas secciones, los compuestos del invento, y su sales, son sustancialmente aislados. El termino “sustancialmente aislados” significa que el compuesto esta separado, por lo menos parcialmente, o sustancialmente, del entorno en el cual se formo o se detecto. La separation parcial podrla incluir, por ejemplo, a una composition enriquecida en el compuesto del invento. Una separacion sustancial puede incluir a composiciones se contienen por lo menos alrededor del 50%, por lo menos alrededor de 60%, por lo menos alrededor del 70%, por lo menos alrededor del 80%, por lo menos alrededor del 90%, por lo menos alrededor del 95%, por lo menos alrededor del 97%, o por lo menos alrededor del 99% de la masa del compuesto del invento, o una de sus sales. Los metodos para aislar a los compuestos y a sus sales son rutinarios en la industria.
Usos
El compuesto de la Formula I, {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]acetidin-3-il}acetonitrilo, es un inhibidor de JAK (por ejemplo, JAK1, JAK2). Los inhibidores de JAKs son utiles para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos asociados con JAKs. Ejemplos de enfermedades asociadas con JAKs incluyen a enfermedades que involucran al sistema inmunologico incluyendo, por ejemplo, el rechazo de trasplantes de organos (un ejemplo, el rechazo de aloinjertos y la enfermedad de injertos versus el anfitrion). Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAKs incluyen enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis multiple, la artritis reumatoide, la artritis juvenil, la artritis psoriasica, la diabetes de tipo I, el lupus, la psoriasis, la enfermedad de intestinos inflamatorios, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatlas de la inmunoglobulina, miocarditis, enfermedades autoinmunes de la tiroides, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD - chronic obstructive pulmonary disease), y similares. En algunas secciones, la enfermedad autoinmune es una enfermedad autoinmune cutanea de la piel tal como el penfigo vulgar (PV) o el penfigoide ampolloso (BP - bullous pemphigoid).
Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAKs incluyen a condiciones alergicas tales como el asma, alergias a las comidas, dermatitis eccematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atopica (eczema atopico), y rinitis. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAKs incluyen enfermedades virales tales como el virus de Epstein Barr (EBV - Epstein Barr Virus), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus varicela-Zoster (VZV) y el virus del papiloma humano (HPV - Human Papilloma Virus).
Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAKs incluyen a enfermedades asociadas con la rotation del cartllago, por ejemplo, artritis gotosa, artritis septica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpatica refleja, algodistrofia, el slndrome de Tietze, atropatla del cartllago costal, osteoartritis deformante endemica, la enfermedad de Mseleni, la enfermedad de Handigodu, la degeneration que resulta de fibromialgia, lupus eritematoso sistemico, escleroderma o espondilitis anquilosante.
Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAKs incluyen a malformaciones congenitas del cartllago, incluyendo a la crondrolisis, crondrodisplasias, y pseudocrondrodisplasias (por ejemplo, microtia, enotia y lacrondrodisplasia metafisaria).
Ejemplos adicionales de enfermedades o condiciones asociadas con JAKs incluyen enfermedades de la piel tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgaris), dermatitis atopica, sarpullido en la piel, irritation de la piel, sensibilization de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis alergica de contacto). Por ejemplo, ciertas sustancias incluyendo algunas sustancias farmaceuticas cuando se aplican topicamente pueden causar la sensibilizacion de la piel. En algunas secciones, la administration conjunta o secuencial de por lo menos un inhibidor de JAKs del invento junto con el agente que causa la sensibilizacion no deseada puede ser util para el tratamiento de aquella sensibilizacion no deseada o de la dermatitis. En algunas secciones, la enfermedad de la piel es tratada por medio de la administracion topica de por lo menos un inhibidor de JAKs del invento.
Ejemplos adicionales de enfermedades o condiciones asociadas con JAKs incluyen aquellas que se caracterizan por tumores solidos (por ejemplo, el cancer de la prostata, el cancer renal, el cancer hepatico, el cancer pancreatico, el cancer gastrico, el cancer a las mamas, el cancer al pulmon, los canceres de la cabeza y del cuello, el cancer de las tiroides, el glioblastoma, el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Castleman, el leiomiosarcoma uterino, el melanoma, etcetera), canceres hematologicos (por ejemplo, el linfoma, la leucemia tal como la leucemia linfoblastica aguda (ALL - acute lymphoblastic leukemia), la leucemia mielogena aguda (AML - acute myelogenous leukemia) o la mieloma multiple), y cancer de la piel tal como el linfoma cutaneo de celulas T (CTCL - cutaneous T-cell lymphoma) y el linfoma cutaneo de celulas B. CTCLs de ejemplo incluyen al slndrome de Sezary y a la micosis fungoide. Otros ejemplos de enfermedades o condiciones asociadas con JAKs incluyen a la hipertension arterial pulmonar.
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Otros ejemplos de enfermedades o condiciones asociadas con JAKs incluyen a canceres asociados con inflamaciones. En algunas secciones, el cancer es asociado con la enfermedad inflamatoria de intestinos. En algunas secciones, la enfermedad inflamatoria de intestinos es colitis ulcerativa. En algunas secciones, la enfermedad inflamatoria de intestinos es la enfermedad de Crohn. En algunas secciones, el cancer asociado con inflamaciones es el cancer asociado con la colitis. En algunas secciones, el cancer asociado con inflamaciones es cancer al colon o cancer colorrectal. En algunas secciones, el cancer es cancer gastrico, un tumor intestinal carcinoide, un tumor gastrointestinal estromal (GIST - gastrointestinal stromal tumor), adenocarcinoma, cancer del intestino delgado o cancer rectal.
Enfermedades asociadas con JAKs tambien pueden incluir aquellas caracterizadas por la expresion de: mutaciones de JAK2 tales como aquellas que tienen por lo menos una mutacion en el dominio de seudo-quinasas (por ejemplo, JAK2V617F); mutaciones de jAK2 que tienen por lo menos una mutacion fuera del dominio de las seudo- quinasas; mutaciones de JAK1; mutaciones de JAK3; mutaciones de los receptores de eritropoyetina (EPOR - erythropoietin receptor); o la expresion desregulada de CRLF2.
Las enfermedades asociadas con JAKs pueden incluir ademas a enfermedades mieloproliferativas (MPDs - myeloproliferative disorders) tales como la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET - essential thrombocythemia), la mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), la mielofibrosis primaria (PMF - primary myelofibrosis), la leucemia mielogena cronica (CML - chronic myelogenous leukemia), la leucemia mielomonocltica cronica (CMML - chronic myelomonocytic leukemia), el slndrome hipereosinofllico (HES - hypereosinophilic syndrome), la enfermedad de los mastocitos sistemicos (SMCD - systemic mast cell disease), y similares. En algunas secciones, la enfermedad mieloproliferativa es mielofibrosis (por ejemplo, la mielofibrosis primaria (PMF - primary myelofibrosis) o la post-policitemia vera/mielofibrosis de trombocitemia esencial (Post-PV/PostET MF - post polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis)) en algunas secciones, la enfermedad mieloproliferativa es la post-mielofibrosis de trombocitemia esencial (PostET MF - post- essential thrombocythemia myelofibrosis). En algunas secciones, la enfermedad mieloproliferativa es la mielofibrosis post-policitemia vera (Post-PV MF - post polycythemia vera myelofibrosis).
Otros ejemplos de enfermedades y condiciones asociadas con JAKs incluyen el alivio de los efectos colaterales dermatologicos de otros farmaceuticos por medio de la administration del compuesto del invento. Por ejemplo, muchos agentes farmaceuticos resultan en reacciones alergicas no deseadas que pueden manifestarse en forma de sarpullido tipo acne o una dermatitis relacionada. Ejemplos de agentes farmaceuticos que tienen aquellos efectos colaterales no deseables incluyen a medicamentos contra el cancer tales como gefitinib, cetuximab, erlotinib, y similares. Los compuestos del invento pueden administrarse sistemicamente o topicamente (por ejemplo, ubicandolo cerca de la dermatitis) en combination con (por ejemplo, simultaneamente o secuencialmente) el agente farmaceutico que tiene el efecto colateral dermatologico no deseable. En algunas secciones, el compuesto del invento puede administrarse topicamente junto con uno o mas agentes farmaceuticos adicionales, donde el otro agente farmaceutico, cuando se lo aplica topicamente, en la ausencia de un compuesto del invento causa una dermatitis de contacto, una sensibilization alergica de contacto o una enfermedad dermica similar. Asimismo, las composiciones del invento incluyen a formulaciones topicas que contienen el compuesto del invento y un agente farmaceutico adicional que puede causar dermatitis, enfermedades de la piel o efectos colaterales relacionados.
Enfermedades adicionales asociadas con JAKs incluyen a inflamaciones y enfermedades inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen a la sarcoidosis, a enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis o enfermedades relacionadas), enfermedades inflamatorias de la traquea respiratoria (por ejemplo, la traquea respiratoria superior incluyendo la nariz y los senos nasales tales como la rinitis o la sinusitis o la traquea respiratoria inferior incluyendo la bronquitis, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica y similares), miopatlas inflamatorias tales como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias. En algunas secciones, la enfermedad inflamatoria del ojo es blefaritis.
Enfermedades adicionales asociadas con JAKs incluyen a lesiones por reperfusion isquemica o a una enfermedad o condition relacionada a un evento inflamatorio isquemico tal como un infarto, un paro cardiaco, el estado de enfermedad controlado por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones despues de ciruglas de bypass o estados cronicos de endotoxinas que contribuyen a una falla cardiaca cronica), anorexia, caquexia, fatiga tal como aquella que resulta de, o que se asocia con, el cancer, la restenosis, la esclerodermatitis, la fibrosis, condiciones asociadas con la hipoxia o la astrogliosis tales como, por ejemplo, la retinopatla diabetica, el cancer o enfermedades neurodegenerativas, y otras enfermedades inflamatorias tales como el slndrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS - systemic inflammatory response syndrome) y el choque septico.
Otras enfermedades asociadas con JAKs incluyen a la gota y al tamano incrementado de la prostata debido a, por ejemplo, una hipertrofia prostatica benigna o a una hiperplasia prostatica benigna, as! como enfermedades de resorcion osea tales como la osteoporosis o la osteoartritis, enfermedades de resorcion osea asociadas con: desbalances hormonales y/o terapias hormonales, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, sarcoidosis osea) o cancer (por ejemplo, el mieloma).
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Otras enfermedades asociadas con JAKs incluyen a la enfermedad de ojo seco. Tal como se utiliza aqul, la “enfermedad de ojo seco” tiene el proposito de abarcar los estados de enfermedad resumidos en un informe oficial reciente de la Conferencia del Ojo Seco (DEWS - Dry Eye Workshop), que definio al ojo seco como "a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential damage to the ocular surface. It is accompanied by increased osmolarity of the tear film and inflammation of the ocular surface"(“una enfermedad multifactorial de las lagrimas y de la superficie ocular que resulta en slntomas de incomodidad, perturbacion visual e inestabilidad de la lamina lacrimal con un dano potencial a la superficie ocular. Esta acompanada de una osmolaridad incrementada de la lamina lacrimal e inflamacion de la superficie ocular”. Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop" (La Definicion y Clasificacion de la Enfermedad de Ojo Seco: Informe del Subcomite de Clasificacion y Definicion de la Conferencia Internacional del Ojo Seco”), The Ocular Surface (La Superficie Ocular), 5(2), 75-92 abril 2007, que esta incorporada completamente en este documento por referencia. En algunas secciones, la enfermedad de ojo seco es seleccionada de ojo seco por deficiencia lacrimal acuosa (ADDE - aqueous tear-deficient dry eye) o la enfermedad de ojo seco por evaporacion, o sus combinaciones apropiadas. En algunas secciones, la enfermedad de ojo seco es el ojo seco del slndrome de Sjogren (SSDE - Sjogren syndrome dry eye). En algunas secciones, la enfermedad de ojo seco es el ojo seco que no pertenece al slndrome de Sjogren (NSSDE - non-Sjogren syndrome dry eye).
Otras enfermedades asociadas con JAKs incluyen a la conjuntivitis, la uveitis (incluyendo la uveitis cronica), la coroiditis, la retinitis, la ciclitis, la escleritis, la epiescleritis o la iritis. Otras enfermedades asociadas con JAKs incluyen la disfuncion respiratoria o la falla asociada con una infeccion viral, tal como la influenza y el SARS.
Ejemplos
El invento sera descrito en mayor detalle en forma de ejemplos especificos. Los siguientes ejemplos son ofrecidos para propositos ilustrativos, y no es su intencion el limitar al invento de ninguna manera. Aquellas personas con conocimiento en la industria reconoceran facilmente una variedad de parametros no criticos que pueden ser cambiados o modificados para generar esencialmente los mismos resultados.
Ejemplo 1. La sfntesis de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5)
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Paso 1. 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3)
A un matraz equipado con una entrada de nitrogeno, un embudo de adicion, un pozo termico, y un agitador mecanico se le agrego 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,600 g, 3.91 mol) y N,N-dimetilacetimida (DMAC, 9.6 L) a la temperatura del cuarto. La mezcla se enfrio a 0-5 °C en un bano de hielo/salmuera antes de que se agregara hidruro de sodio (NaH, 60 % de masa, 174 g, 4.35 mol, equivalente a 1.1) en porciones a 0-5 °C. La mezcla de la reaccion se convirtio en una solucion oscura despues de 15 minutos. Se agrego lentamente cloruro de trimetilsililetoximetilo (2, SEM-Cl, 763 mL, 4.31 mol, equivalente a 1.1) por medio de un embudo de adicion a una tasa a la cual la temperatura de la reaccion interna no excedio los 5 °C. La mezcla de la reaccion fue agitada entonces a 0-5 °C durante 30 minutos. Cuando se estimo que la reaccion estaba completa por medio de la TLC y de la HPLC, la mezcla de la reaccion fue neutralizada con agua (1 l). La mezcla fue diluida entonces con agua (12 l) y eter terc-butilico de metilo (MTBE - methyl tert-butyl ether) (8 l). Las 2 capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraida con MTBE (8 l). Las capas organicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 4L) y salmuera (4 l) y el solvente fue cambiado a 1-butanol. La solucion del producto crudo (3) en 1-butanol fue usada en la reaccion de
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acoplamiento Suzuki subsiguientemente sin mas purificaciones. Alternamente, la solucion organica del producto crudo (3) en MTBE fue secada sobre sulfato de sodio (Na2SO4). Los solventes fueron removidos bajo presion reducida. El residuo fue disuelto entonces en heptano (2 l), filtrado y cargado en una columna de gel de sllice (SiO2, 3.5 Kg) eluyendose con heptano (6 l), un 95% de heptano/acetato etllico (2 l), un 90% de heptano/acetato etllico (10 l), y finalmente un 80% de heptano/acetato etllico (10 l). Las fracciones que contenlan el producto deseado puro fueron combinadas y concentradas bajo presion reducida para generar 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 987 g, 1109.8 g teoricamente, 88.9% de generacion) en forma de un aceite amarillo claro que se solidifico parcialmente a un solido aceitoso mientras se encontraba en reposo a la temperatura del cuarto. Para 3: 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) S 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80(t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.24 (s, 9H) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) SDQ151.3, 150.8, 150.7, 131.5, 116.9, 99.3, 72.9, 65.8, 17.1, -1.48 ppm; C12H18ClN3OSi (MW 283.83), LCMS (EI) m/e 284/286 (M+ + H).
Paso 2. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5)
A un reactor equipado con un agitador superior, un condensador, un pozo termico y una entrada de nitrogeno se cargo agua (H2O, 9.0 L), carbonato de potasio solido (K2CO3, 4461 g, 32.28 mol, equivalente a 2.42), 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 3597 g, 12.67 mol), 1-(1-etoxieti-1)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (4, 3550 g, 13.34 mol, equivalente a 1.05), y 1-butanol (27 L) a la temperatura del cuarto. La mezcla de reaccion resultante fue desgasificada rellenandose 3 veces con nitrogeno, cada vez antes de tratarse con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4, 46 g, 0.040 mol, equivalente a 0.003) a la temperatura del cuarto. La mezcla resultante de la reaccion fue calentada para lograr un reflujo moderado (alrededor de 90 °C) durante 1-4 horas. Cuando se estimo que la reaccion estaba completa por medio de la determinacion de la HPLC, la mezcla de la reaccion fue enfriada gradualmente a la temperatura del cuarto antes de ser filtrada a traves de una capa de diatomita. La capa de diatomita fue lavada con acetato etllico (2 x 2 l) antes de que las filtraciones y la solucion de enjuague se combinasen. Las 2 capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extralda con acetato etllico (12 l). Las capas organicas combinadas fueron concentradas bajo presion reducida para remover los solventes, y la 4-( 1-(1 -etoxietil)-1 H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cruda (6) fue cargada de vuelta directamente al reactor con tetrahidrofurano (THF, 4.2 L) para la subsiguiente reaccion de desproteccion promovida por acidos sin mas purificaciones.
A una suspension de la 4-(1-(1-etoxietil)-1 H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cruda (6), hecha tal como se describio anteriormente, en tetrahidrofurano (THF, 4.2 L) en el reactor se le agrego agua (H2O, 20.8 L), y un 10% de la solucion acuosa de HCl (16.2 L, 45.89 mol, equivalente a 3.44) a la temperatura del cuarto. La mezcla resultante de la reaccion fue agitada a 16-30 °C durante 2-5 horas. Cuando se estimo que la reaccion estaba completa mediante un analisis HPLC, la mezcla de la reaccion fue tratada con una solucion con un 30% de hidroxido de sodio acuoso (NaOH) (4 L, 50.42 mol, equivalente a 3.78) a la temperatura del cuarto. La mezcla resultante de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 1-2 horas. Los solidos fueron recolectados por medio de filtracion y lavados con agua (2 x 5 L). La torta humeda fue cargada de vuelta al reactor en acetonitrilo (21.6 litros), y la suspension resultante fue calentada hasta obtener un reflujo moderado durante 1-2 horas. La solucion transparente fue enfriada gradualmente a la temperatura del cuarto mientras se agitaba, y los solidos fueron precipitados fuera de la solucion con el enfriamiento. La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 1-2 horas adicionales. Los solidos fueron recolectados por medio de filtracion, enjuagadas con acetonitrilo (2 x 3.5 litros), y secados en un horno bajo presion reducida a 45-55 °C a una masa constante para generar 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 3281.7 g, 3996.8 g
teoricamente, 82.1% de generacion) en forma de solidos blancos cristalinos (99.5 de porcentaje de area por medio de HPLC). Para 5: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) SDD13.41 (br. s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (br. s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.81 (t, 2H,
J = 8.2 Hz), 0.13 (s, 9H) ppm; C15H21N5OSi (MW, 315.45), LCMS (EI) m/z 316 (M+ + H).
Ejemplo 2. 3-(cianometileno)acetidin-1-carboxilato de terc-butilo (13)
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Paso 1. Hidrocloruro de 1-Benzhidrilacetidin-3-ol
Una solucion de difenilmetanamina (7, 2737 g, 15.0 mol, equivalente a 1.04) en metanol (MeOH, 6 L) fue tratada con 2-(clorometil)oxirano (8, 1330 g, 14.5 mol) desde un embudo de adicion a la temperatura del cuarto. Durante la adicion inicial se noto una actividad endodermica ligera. La mezcla resultante de la reaccion fue agitada a la temperatura del cuarto durante 3 dlas antes de calentarse para generar un reflujo durante 3 dlas adicionales. Cuando el TLC mostro que la reaccion fue considerada completa, la mezcla de la reaccion fue enfriada primero a la temperatura del cuarto y luego a 0-5 °C en un bano de hielo. Los solidos fueron recolectados por medio de filtraciones y lavados con acetona (4 l) para dar el primer lote del producto crudo deseado (9, 1516 g). La filtracion fue concentrada bajo presion reducida y el semisolido resultante fue diluido con acetona (1 l). Este solido fue recolectado entonces por medio de filtraciones para generar el 2° lote del producto crudo deseado (9, 221 g). El producto crudo, hidrocloruro de 1 -benzhidrilacetidin-3-ol (9, 1737 g, 3998.7 g teoricamente, 43.4 % de generacion), demostro ser lo suficientemente puro para ser utilizado en la reaccion subsiguiente sin mas purificaciones. Para 9: 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz), SDDD12.28 (br. d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.49 (m, 5H), 6.38 (d, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (base libre de 9, C16H17NO MW, 239.31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H).
Paso 2. 3-hidroxiacetidin-1-carboxilato de tert-Butilo (10)
Una suspension de hidrocloruro de 1 -benzhidrilacetidin-3-ol (9, 625 g, 2.27 mol) en un 10% de solucion de carbonato de sodio acuoso (Na2CO3, 5 L) y diclorometano (CH2Cl2, 5 L) se agito a la temperatura del cuarto hasta que todos los solidos fueron disueltos. Las 2 capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extralda con diclorometano (CH2Cl2, 2L). Los extractos organicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y concentrados bajo presion reducida. Esta base libre resultante cruda de 9 fue disuelta entonces en THF (6 l) y la solucion fue colocada en una bomba Parr. Dicarbonato de Di-terc-butilo (BOC2O, 545 g, 2.5 mol, equivalente a 1.1) y un 20% de paladio (Pd) en carbono (125 g, 50% humedo) fueron agregados a la bomba Parr. El envase fue cargado a 30 psi con gas de hidrogeno (H2) y agitado en una atmosfera constante de hidrogeno (el envase fue recargado 3 veces para mantener la presion a 30 psi) a la temperatura del cuarto durante 18 horas. Cuando el HPLC demostro que la reaccion estaba completa (cuando no se pudo absorber mas hidrogeno), la mezcla de la reaccion fue filtrada a traves de una almohadilla de diatomita y la almohadilla de diatomita fue enjuagada con THF (4 l). Las filtraciones fueron concentradas bajo presion reducida para remover el solvente y el residuo fue cargado en una columna de Biotage 150 con un monto mlnimo de diclorometano (CH2Cl2). La columna fue elulda con un 20-50% de acetato en el pico en heptano y las fracciones que contenlan al producto puro deseado (10) fueron recaudadas y combinadas. Los solventes fueron removidos bajo presion reducida para generar al 3-hidroxiacetidin-1-carboxilato de terc- butilo (10, 357 g, 393.2 g teoricamente, 90.8% de generacion) en forma de un aceite incoloro, que se solidifico en reposo a la temperatura del cuarto al vaclo. Para 10: ^HNMR (CDCl3, 300 MHz), DD4.56 (m 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
Paso 3. 3-oxoacetidin-1-carboxylato de terc- butilo (11)
Una solucion de 3-hidroxiacetidin-1-carboxilato de terc- butilo (10, 50 g, 289 mmol) en acetato etllico (400 ml) fue enfriada a 0 °C. La solucion resultante fue tratada entonces con TEMPO solido (0.5 g, 3.2 mmol, equivalente a
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Paso 4. 3-(cianometileno)acetidin-1-carboxilato de terc- butilo (13)
Se agrego fosfato cianometllico de dietilo (12, 745 g, 4.20 mol, equivalente a 1.20) y tetrahidrofurano anhldrido (THF, 9 L) a un matraz de 4 cuellos equipado con un pozo termico, y un embudo de adicion y el tubo de proteccion de nitrogeno a la temperatura del cuarto. La solucion fue enfriada con un bano de hielo-metanol a -14 °C y se agrego 1.0 M de una solucion de terc-butoxido de potasio (t-BuOK) en tetrahidrofurano anhldrido (THF, 3.85 L, 3.85 mol, equivalente a 1.1) durante 20 minutos manteniendo la temperatura de la reaccion por debajo de los -5 °C. La mezcla resultante de la reaccion fue agitada durante 3 horas a -10 °C y una solucion de 1-terc-butoxicarbonil-3-acetidinona (11, 600 g, 3.50 mol) en tetrahidrofurano anhldrido (THF, 2 L) fue agregada durante 2 horas manteniendo la temperatura interna por debajo de los -5 °C. La mezcla de la reaccion fue agitada a -5 a -10 °C durante una hora y entonces se calento lentamente a la temperatura del cuarto y se agito a la temperatura del cuarto durante la noche. La mezcla de la reaccion fue diluida en agua (4.5 litros) y una solucion saturada de cloruro de sodio acuoso (NaCl, 4.5 L) y extralda con acetato etllico (EtOAc, 2 x 9 L). Las capas organicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera (6 l) y secadas sobre sulfato de sodio anhldrido (Na2SO4). El solvente organico fue removido bajo presion reducida y el residuo fue diluido con diclorometano (CH2Cl2, 4 L) antes de ser absorbido en gel de sllice (SiO2, 1.5 Kg). El producto crudo, que fue absorbido en el sllice, fue purificado por medio de cromatografla de columnas de destellos (SiO2, 3.5 Kg, 0 - 25% de elucion gradiente de EtOAc/hexanos) para generar a 3-(cianometileno)acetidin-1- carboxilato de terc- butilo (13, 414.7 g, 679.8 g teoricamente, 61% de generacion) en forma de un solido blanco. Para 13: 1H NMR (CDCl3, 300MHz), 5DQ5.40 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (MW, 194.23), LCMS (EI) m/e 217 (M++Na).
Ejemplo 3. (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (17)
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Paso 1. 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (15)
A un reactor de 30 l equipado con un agitador mecanico, un embudo de adicion y un septum se cargo hidroxido de sodio (NaOH, 1.4 kg, 35 mol) y agua (7 L, 3.13 kg, 17.43 mol). A la solucion obtenida se agrego acido hidroclorico de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (14, 3.13 kg, 17.43 mol). La mezcla fue agitada a 25 °C durante 30 minutos. Luego la solucion fue saturada con cloruro de sodio (1.3 kilogramos) y extralda con 2-metil-tetrahidrofurano (3 x 7 L). La capa organica combinada fue secada con sulfato de sodio anhldrido (1.3 kilogramos), filtrada y concentrada bajo presion reducida (70 mmHg) a 50 °C. El aceite amarillo obtenido de esa forma fue destilado bajo presion reducida (80 mmHg, bp: 115 °C a 120 °C) para generar el compuesto 15 (2.34 kg, 16.36 mol, 93.8%) en forma de un aceite transparente, que fue utilizado directamente en una reaccion subsiguiente de acoplamiento.
Paso 2. (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (17)
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A un reactor seco de 100 l equipado con un agitador mecanico, un embudo de adicion, un termometro y una salida al vaclo se coloco acido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotlnico (16, 3.0 kg, 14.35 mol), hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP, 7.6 kg, 17.2 mol, equivalente a 1.20) en dimetilformamida (DMF, 18 L). A la solucion resultante se le agrego 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (15, 2.34 kg, 16.36 mol, equivalente a 1.14) agitandose durante 20 minutos. Se agrego trietilamina (Et3N, 4 L, 28.67 mol, equivalente a 2.00) durante una hora. La temperatura fue mantenida entre 5 °C y 10 °C durante las adiciones. La solucion cafe oscura obtenida de esa forma fue agitada durante 12 horas a 20 °C y luego enfriada a 10 °C. Con una agitacion vigorosa, 18 l de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y 36 l de agua fueron agregadas secuencialmente y la temperatura se mantuvo bajo los 15 °C. La precipitacion (torta de filtro) as! obtenida fue recolectada por medio de filtraciones. La fase acuosa fue saturada entonces con 12 kg de cloruro de sodio solido y extralda con EtOAc (2 x 18 L). La capa organica combinada fue enjuagada con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (18 l), y agua (2 x 18 l) secuencialmente. La torta de filtro de la filtracion previa fue disuelta de vuelta a la fase organica. La solucion cafe oscura as! obtenida fue enjuagada 2 veces con 18 l de agua cada vez y concentrada entonces bajo presion reducida (40 - 50 °C, 30 mm Hg) para generar 5.0 kilogramos del producto crudo en forma de un aceite cafe viscoso. El producto crudo 17 obtenido como se acaba de indicar fue disuelto en EtOH (8.15 L) a 50 °C. Se agrego agua (16.3 litros) durante 30 minutos. La solucion cafe fue sembrada, enfriada a 20 °C plante 3 horas con agitacion y luego de eso agitada a 20 °C durante 12 horas. La precipitacion formada fue filtrada, lavada una mezcla de EtOH y agua (EtOH : H2O = 1 : 20, 2 L) y secada bajo presion reducida (50 mmHg) a 60 °C durante 24 horas para generar (3- fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (17, 3.98 kg, 11.92 mol, 83.1%) en forma de un polvo blanco. Para 17: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) 5DQ8.64 (d, 3JHH = 4.68 Hz, 1 H, NCH en piridina), 7.92 (dd, 3JHH = 4.68 Hz, 4JHF = 4.68 Hz, 1 H, NCCH en piridina), 3.87-3.91 (m, 4 H, OCH2CH2O),
3.70 (br s, 2 H, uno de NCH2 en un anillo de piperidina, uno de los dos NCH2 en un anillo de piperidina, ambas en una posicion axial), 3.26 (t,3JHH = 5.86 Hz, 2 H, uno de los NCH2 en un anillo de piperidina, el otro NCH2 en el anillo de piperidina, ambos en la posicion ecuatorial), 1.67 (d, 3JHH = 5.86 Hz, 2 H, uno de NCCH2 en el anillo de piperidina, uno de otro NCCH2 en el anillo de piperidina, ambos en la posicion ecuatorial), 1.58 (br s, 2 H, uno de NCCH2 en el anillo de piperidina, uno de otro NCCH2 en el anillo de piperidina, ambos en la posicion axial) ppm; 13C NMR (75 MHz, (CD3)2SO) 5DQ161.03 (N-C=O), 151.16 (d, 1JCF = 266.03 Hz, C-F), 146.85 (d, 4JCF = 4.32 Hz,NCH en piridina), 135.24 (d, 2JCF = 11.51 Hz, C-C=O), 135.02 (cuarteto, 2JCF = 34.57 Hz, NCCF3), 128.24 (d, 4JCF = 7.48 Hz, NCCH en piridina), 119.43 (d x cuarteto, 1JCF = 274.38 Hz, 3JCF = 4.89 Hz, CF3), 106.74 (OCO), 64.60 (OCCO), 45.34 (NC en un anillo de piperidina), 39.62(NC en un anillo de piperidina), 34.79(NCC en un anillo de piperidina), 34.10 (NCC en un anillo de piperidina) ppm; 19F NMR (282 MHz, (CD3)2SO) 5DQ-64.69 (d, 4JFF = 15.85 Hz, F3C), -129.26 (d x cuarteto, 4JFF = 15.85 Hz, 4JFH = 3.96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3 (MW, 334.27), LCMS (EI) m/e 335.1 (M+ + H).
Ejemplo 4. (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (18)
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En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 5 l equipado con un agitador mecanico, un termopar, un embudo de adicion y una entrada de nitrogeno se coloco (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8- il)metanona (17, 100 g, 0.299 mol) en acetonitrilo (ACN, 400 mL) a la temperatura del cuarto. La solucion resultante fue enfriada por debajo de los 10 °C. A la mezcla de la reaccion se le agrego 6.0 N de acido hidroclorico acuoso (HCl, 450 mL, 2.70 mol, equivalente a 9.0), mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de los 10 °C. La mezcla resultante de la reaccion fue calentada entonces a la temperatura del cuarto y un monto adicional de 6.0 N de acido hidroclorico acuoso (HCl, 1050 mL, 6.30 mol, equivalente a 21.0) fue introducido lentamente a la mezcla de la reaccion a la temperatura del cuarto durante 8 horas por medio de un embudo de adicion. La mezcla de la reaccion fue enfriada entonces a 0 °C antes de ser tratada con un 30% de hidroxido de sodio acuoso (NaOH, 860 mL, 8.57 mmol, equivalente a 28.6) mientras que la temperatura interna se mantuvo por debajo de los 10 °C. La mezcla resultante de la reaccion fue calentada subsiguientemente a la temperatura del cuarto antes de la adicion de bicarbonato de sodio solido (NaHCO3, 85.0 g, 1.01 mol, equivalente a 3.37) durante una hora. La mezcla fue extralda entonces con EtOAc (2 x 1.2 L), y la fase organica combinada fue enjuagada con un 16% de una solucion de cloruro de sodio acuoso (2 x 800 mL) y concentrada a aproximadamente 1.0 litros por destilacion al vaclo. Se agrego heptano (2.1 l) al residuo, y la mezcla resultante fue concentrada a 1.0 litros por destilacion al vaclo. A la mezcla concentrada se agrego heptano (2.1 l). El lodo blanco resultante fue concentrado entonces a 1.0 litros por destilacion al vaclo. Al lodo blanco se le agrego entonces eter terc- butllico de metilo (MTBE - methyl fert-butyl ether,
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1.94 L). La turbidez blanca fue calentada a 40 °C para obtener una solucion transparente. La solucion resultante fue concentrada a alrededor de 1.0 litros por destilacion al vaclo. La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante una hora. La precipitacion blanca fue recolectada por filtraciones con succion al vaclo. La torta de filtracion fue enjuagada con heptano (400 ml) y secada en el filtro con una exposicion a nitrogeno con succion al vaclo para suministrar el compuesto 18 (78.3 g, 90.1%) en forma de un solido blanquecino. Para 18: 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) 5DQ8.68 (d, 3JHH = 4.69 Hz, 1 H, NCH en piridina), 7.97 (dd, JHH = 4.69 Hz, 4JHF = 4.69 Hz, 1 H, NCCH en piridina), 3.92 (br s, 2 H, una de NCH2 en un anillo de piperidina, una de otro NCH2 en un anillo de piperidina, ambas en una posicion axial), 3.54 (t, 3JHH = 6.15 Hz, 2 H, uno de NCH2 en un anillo de piperidina, uno de otro NCH2 en un anillo de piperidina, ambos en una posicion ecuatorial), 2.48 (t, 3JHH = 6.44 Hz, 2 H, NCCH2), 2.34 (t, 3JHH = 6.15 Hz, 2 H, NCCH2) ppm; 13C NMR (75 MHz, (CD3)2SO) 5 207.17 (C=O), 161.66 (N-C=O), 151.26 (d, 1JCF = 266.89 Hz, C-F), 146.90 (d, 4 JCF = 6.05 Hz, NCH en piridina), 135.56 (C-C=O), 134.78 -135.56 (m, NCCF3), 128.27 (d, 3 JCF = 7.19 Hz, NCCH en piridina), 119.52 (d x cuarteto, JCF = 274.38 Hz, 3 JCF = 4.89 Hz, CF3), 45.10 (NC en un anillo de piperidina) ppm, un carbono (NCC en un anillo de piperidina) que falta debido a una superposicion con (CD3)2SO; 19F NMR (282 MHz, (CD3)2SO) 5DQ-64.58 (d, 4JFF = 15.85 Hz, F3C), -128.90 (d x cuarteto, 4JFF =1 5.85 Hz, 4JFH = 4.05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (MW, 290.21), LCMS (EI) m/e 291.1 (M+ + H).
Ejemplo 5. Dihidrocloruro de 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- iljacetid in-3-il}acetonitri lo (20)
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DBU/acetonitrilo
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Paso 1. 3-(cianometil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acetidin-1- carboxilato de terc-butilo (19)
En un reactor seco de 30 l equipado con un agitador mecanico, un termometro, un embudo de adicion y una salida al vaclo se coloco 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 4.50 kg, 14.28 mol), 3- (cianometileno)acetidin-1-carboxilato de terc- butilo (13, 3.12 kg, 16.08 mol, equivalente a 1.126) in acetonitrilo (9 L) a 20 ± 5 °C. A la suspension rosada resultante se le agrego 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 225 mL, 1.48 mol, equivalente a 0.10) durante 40 minutos. La temperatura del lote se mantuvo entre 10 °C y 20 °C durante la adicion. La solucion cafe obtenida fue agitada a 20 °C durante 3 horas. Despues de que se completo la reaccion, se agrego agua (18 l) agitandose durante 80 minutos a 20° C. La mezcla fue sembrada y la mezcla sembrada fue agitada a la temperatura del cuarto durante 12 horas. Los solidos fueron recolectados por medio de filtraciones y la torta de filtracion fue lavada con una mezcla de acetonitrilo y agua (1 : 2, 9 L) y secada en un horno al vaclo, con una purga de nitrogeno durante 12 horas para suministrar el producto crudo (19, 7.34 kg) en forma de un polvo amarillo claro. El producto crudo obtenido fue disuelto en eter terc- butllico de metilo (MTBE - methyl tert-butyl ether, 22 L) a 60 °C en un reactor de 50 l equipado con un agitador mecanico, un termometro, un embudo de adicion y un septum. Se agregaron hexanos (22 l) durante una hora a 60 °C. La solucion fue sembrada, enfriada a 20 °C durante 3 horas y agitada a 20 °C durante 12 horas. La precipitacion fue recolectada por medio de filtracion. La torta resultante fue enjuagada con una mezcla de MTBE y hexano (1 : 15, 3 L) y secada en un horno al vaclo durante 10 horas a 50 °C para suministrar al compuesto 19 (6.83 kg, 13.42 mol, 94.0%) en forma de un polvo blanco. Para 19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5DDD8.87 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.57 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.32 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.03 --0.10 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 5DQ157.22, 153.67, 153.24, 151.62, 142.13, 130.16, 129.67, 124.47, 116.72, 115.79, 102.12, 82.54, 74.23, 68.01, 60.25, 58.23, 29.65, 29.52, 19.15, -0.26 ppm; C25H35N7O3Si (MW, 509.68), LCMS (EI) m/e 510.1 (M+ + H).
Paso 2. Dihidrocloruro de 3-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acetidin-3- il}acetonitrilo (20)
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En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de los libros equipado con un agitador mecanico, un acoplador termico, un embudo de adicion y una entrada en nitrogeno se agrego el compuesto 19 (55.0 g, 0.108 mol) y metanol (MeOH, 440 mL) a 20 ± 5 °C. El turbio blanco fue agitado durante 20 minutos a la temperatura del cuarto para suministrar una solucion amarilla clara. Una solucion de acido hidroclorico (HCl) en isopropanol (5.25 M, 165 mL, 0.866 mol, equivalente a 8.02) fue agregada entonces a la mezcla de la reaccion por medio de un tunel de adicion durante 5 minutos. La mezcla resultante de la reaccion fue calentada entonces a 40 °C por medio de una manta calentadora. Despues de 2 horas a 40 °C, se agrego agua (165 mL, 9.17 mol, equivalente a 84.8) a la mezcla de la reaccion por medio de un embudo de adicion para suministrar una solucion verde clara a 40 °C. Se agrego eter terc- butllico de metil (MTBE - methyl ferf-butyl ether, 440 mL) a la mezcla resultante por medio del embudo de adicion a 40 °C. La mezcla resultante fue enfriada lentamente a 10 °C. Los solidos fueron recolectados por medio de filtraciones y lavados con MTBE (2 x 220 mL). Los solidos blancos fueron secados en el filtro bajo nitrogeno con una succion al vaclo durante 18 horas para generar al compuesto 20 (52.2 g, contenido del agua de KF = 5.42%, 94.9% de generacion). Para 20: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) 510.39 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m,
2H), 0.01 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) 5DQ151.25, 146.45, 145.09, 140.75, 133.38, 132.44, 116.20, 116.09, 112.79, 102.88, 73.07, 66.14, 59.16, 53.69, 26.44, 17.15, -1.36 ppm; C20H29Cl2N7OSi (una base libre de 20,
C20H27N7OSi, MW 409.56), LCMS (EI) mle 410.2 (M+ + H).
Ejemplo 6. 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acetidin-3-il)acetonitrilo (21)
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En un reactor seco de 100 l equipado con un agitador mecanico, un termopar, un condensador y una entrada de nitrogeno se agrego (20, 3.24 kg, 6.715 mol) en diclorometano (32 l) a 20 ± 5 °C. La mezcla fue agitada a la temperatura del cuarto durante 10 minutos antes de ser tratada con trietilamina (TEA, 1.36 kg, 13.44 mol, equivalente a 2.00) a una tasa de adicion que mantenga la temperatura interna a 15-30° C. Luego se agrego el compuesto 18 (2.01 kg, 6.926 mol, equivalente a 1.03) al reactor a la temperatura del cuarto. Despues de 10 minutos, se agrego en forma de porciones triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, 2.28 kg, 10.75 mol, equivalente a 1.60) al reactor durante una hora mientras que la temperatura interna se mantuvo a 15-30° C. La mezcla resultante de la reaccion fue agitada a 15-30 °C durante una hora adicional. Una vez que la reaccion reductora de aminacion fue estimada como completa, la mezcla de la reaccion fue tratada con un 4% de solucion acuosa de bicarbonato de sodio (NaHCO3, 32 L) para ajustar el pH a 7-8. Despues de agitarse durante 30 minutos a la temperatura del cuarto, las 2 fases fueron separadas. La fase acuosa fue extralda con diclorometano (29 l). La fase organica combinada fue lavada secuencialmente con 0.1 N de una solucion acuosa de acido hidroclorico (16 l), un 4% de solucion acuosa de bicarbonato de sodio (16 l), un 8% de una solucion acuosa de cloruro de sodio (2 x 16 L). La fase organica resultante fue concentrada parcialmente y filtrada. La filtracion fue sujeta a intercambio de solventes al agregar gradualmente acetonitrilo (65 l) al vaclo. Los solidos blancos fueron recolectados por medio de filtraciones, lavados con acetonitrilo (10 litros) y secados a 40-50 °C en un horno al vaclo con una purga de nitrogeno para generar al compuesto 21 (4.26 kg, 6.23 mol, 92.9%). Para 21: 1H NMR (500 MHz, (CDa^SO) 5 8.84 (s, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (t, J= 4.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.07 (dt, J= 11.1, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2h), 3.52 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 3.41 (dq, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 13.1, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CDa^SO) 5 161.68, (154.91, 152.27), 153.08, 152.69, 151.53, 147.69, 140.96, (136.19, 136.02), (136.48, 136.36, 136.13, 136.0, 135.78, 135.66, 135.43, 135.32), 131.43, 130.84, 129.03, (126.17, 123.42, 120.69), 117.99, 122.77, 118.78, 114.71, 102.02, 73.73, 67.04, 62.86, 61.88, 58.51, 45.63, 30.03, 29.30, 28.60, 18.52, 0.00 ppm; C32H37F4N9O2Si (MW, 683.77), LCMS (EI) m/e 684.2 (M+ + H).
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Ejemplo 7. 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin- 4-il)acetidin-3-il)acetonitrilo (22)
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A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 250 ml equipado con un agitador mecanico, un acoplador termico, un embudo de adhesion y una entrada de nitrogeno se le agrego el compuesto 21 (9.25 g, 13.52 mmol, contenido de agua de KF = 3.50%) y acetonitrilo (74 ml) a 20 ± 5 °C. El lodo blanco resultante fue enfriado por debajo de los 5 °C. Se agrego entonces eterato dietllico de trifluoruro de boro (BF3OEt2, 6.46 mL, 51.37 mmol, equivalente a 3.80) a una tasa mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de los 5 °C. La mezcla de la reaccion fue calentada entonces a 20 ± 5 °C. Despues de agitarse a 20 ± 5 °C durante 18 horas, la mezcla de la reaccion fue enfriada a 0-5 °C y un monto adicional de BF3OEt2 (0.34 mL, 2.70 mmol, equivalente a 0.2) fue introducido a la mezcla de la reaccion por debajo de 5 °C. La mezcla resultante de la reaccion fue calentada a 20 ± 5 °C, y se mantuvo agitandose a la temperatura del cuarto por 5 horas adicionales. La mezcla de la reaccion fue enfriada entonces a 0-5 °C antes de que se agregue agua (12.17 mL, 0.676 mol, equivalente a 50). La temperatura interna fue mantenida por debajo de los 5.0 °C durante la adicion del agua. La mezcla resultante fue calentada a 20 ± 5 °C y se mantuvo agitandose a la temperatura del cuarto durante 2 horas. La mezcla de la reaccion fue enfriada entonces a 0-5 °C y se agrego hidroxido de amonio acuoso (NH4OH, 5 N, 121.7 mmol, equivalente a 9.0). Durante la adicion de la solucion acuosa de hidroxido de amonio, la temperatura interna se mantuvo por debajo de los 5.0 °C. La mezcla resultante de la reaccion fue calentada a 20 ± 5 °C y se agito a la temperatura del cuarto durante 20 horas. Una vez que se estimo que la desproteccion de SEM estuvo completa, la mezcla de la reaccion fue filtrada, y los solidos fueron lavados con EtOAc (9.25 mL). Las filtraciones fueron combinadas y diluidas con EtOAc (74 mL). La solucion organica diluida fue lavada con un 13% de solucion acuosa de cloruro de sodio (46.2 mililitros). La fase organica fue diluida entonces en EtOAc (55.5 mL) antes de concentrarse a un volumen mlnimo bajo presion reducida. Se agrego EtOAc (120 mL) al residuo, y la solucion resultante fue agitada a 20 ± 5 °C durante 30 minutos. La solucion fue lavada entonces con un 7% de solucion acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 46 mL) y un 13% de solucion acuosa de bicarbonato de sodio (46 ml). La fase organica resultante fue diluida con EtOAc (46 mL) y tratada con agua (64 ml) a 50 ± 5 °C durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada a 20 ± 5 °C y las 2 fases fueron separadas. La fase organica fue tratada con agua (64 ml) a 50 ± 5 °C durante 30 minutos por una 2a vez. La mezcla fue enfriada a 20 ± 5 °C y las 2 fases fueron separadas. La fase organica resultante fue concentrada para generar al compuesto crudo 22 (una base libre), el cual fue purificado mas por medio de cromatografla de columnas (SiO2, 330 g, elucion gradiente con un 0 - 10% de MeOH en EtOAc) para generar una base libre anallticamente pura (22, 7.00 g, 93.5 %) en forma de un solido blanquecino. Para 22: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □□□12.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) □□□160.28, (153.51, 150.86), 152.20, 150.94, 149.62, (146.30, 146.25), 139.48, (134.78, 134.61), (135.04, 134.92, 134.72, 134.60, 134.38, 134.26, 134.03, 133.92), 129.22, 127.62, 126.84, 121.99, 122.04, (124.77, 122.02, 119.19, 116.52), 117.39, 113.00, 99.99, 61.47, 60.49, 57.05, 44.23, 28.62, 27.88, 27.19 ppm; C26H23F4N9O (MW, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.1 (M+ + H).
Ejemplo 8. Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-
(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)acetidin-3-il)acetonitrilo (25)
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Md. WE 553.51
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Sal cruda
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CjO
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UaL Vit 0fi9.EB
Paso 1. Sa/ cruda de adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)acetidin-3-il)acetonitrilo
El proceso de realizar el compuesto 22 en el ejemplo 7 fue seguido, excepto que la fase organica final fue concentrada por destilacion al vaclo al volumen mlnimo para generar el compuesto crudo 22 el cual no fue aislado pero fue usado directamente en el proceso de formacion subsiguiente de la sal de adipato. Al residuo concentrado que contenla al compuesto crudo 22 se le agrego metanol (200 ml) a la temperatura del cuarto. La mezcla fue concentrada entonces por medio de destilacion al vaclo a un volumen mlnimo. Al residuo se le agrego metanol (75 ml) y la solucion resultante fue calentada para hacer reflujos durante 2 horas. Se agrego cetona isobutllica de metilo (MIBK - Methyl isobutyl ketone, 75 mL) a la solucion y la mezcla resultante fue destilada al vaclo a alrededor de 30 ml mientras que la temperatura interna se mantuvo a 40-50 °C. Se agrego metanol (75 ml) y la mezcla resultante fue calentada haciendo reflujos durante 2 horas. A la solucion se agrego MIBK (75 mL). La mezcla fue destilada nuevamente al vaclo a alrededor de 30 ml mientras que la temperatura interna se mantuvo a 40-50 °C. A la solucion se le agrego una solucion de acido adipldico (23, 2.15 g, 14.77 mmol) en metanol (75 ml) la solucion resultante fue calentada entonces para hacer reflujos durante 2 horas. Se agrego MIBK (75 mL). La mezcla fue destilada al vaclo a alrededor de 60 ml mientras que la temperatura interna se mantuvo a 40-50 °C. La calefaccion se paro y se agrego heptano (52.5 mililitros) durante 1-2 horas. La mezcla resultante fue agitada a 20 ± 5 °C durante 3-4 horas. Las precipitaciones blancas fueron recolectadas por medio de filtraciones, y la torta de filtracion fue lavada con heptano (2 x 15 mL). El sonido fue secado en el filtro bajo nitrogeno con una succion al vaclo a 20 ± 5 °C durante 12 horas para suministrar el compuesto 24 (una sal de adipato cruda, 8.98 g, 12.84 mmol., 95.0%). Para 24: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □□□12.16 (s, 1H), 12.05 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), □ □ ^4.11 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dt, J= 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1 H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) □□□174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30, 146.25), 139.48, (134.79, 134.62), (135.08, 134.97, 134.74, 134.62, 134.38, 134.28, 134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99,61.47, 60.50, 57.06, 44.24, 33.42, 30.70, 28.63, 27.89, 27.20, 24.07 ppm; C32H33F4N9O5 (Masa Molecular: 699.66; 24: C26H23F4N9O, MW 553.51), LCMS (EI) mle 554.0 (M+ + H).
Paso 2. Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirro/o[2,3-d]pirimidin-4-i/)-1H-pirazo/-1-i/)-1-(1-(3-f/uoro-2-
(trif/uorometi/)isonicotinoi/)piperidin-4-i/)azetidin-3-i/)acetonitri/o (25)
En un reactor seco de 100 l equipado con un agitador mecanico, un termopar, un embudo de adicion y una entrada en nitrogeno se le agrego el compuesto 24 (3.40 kg, 4.86 mol) y acetona (23.8 litros). El turbio blanco resultante fue calentado a 55-60 °C para suministrar una solucion transparente. La solucion resultante fue filtrada a traves de un filtro en llnea a otro reactor de 100 l. Se filtro heptano (23.8 litros) a traves de un filtro en llnea a un reactor separado
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de 50 l. El heptano filtrado fue cargado entonces a la solucion de acetona en el reactor de 100 l a una tasa con la cual la temperatura interna se mantuvo a 55-60 °C. La mezcla de la reaccion en el reactor de 100 l fue enfriada entonces a 20 ± 5 °C y agitada a 20 ± 5 °C durante 16 horas. Las precipitaciones blancas fueron recolectadas por medio de filtraciones y la torta fue lavada con heptano (2 x 5.1 L) y secada en el filtro bajo nitrogeno con una aspiradora de succion. El solido fue secado aun mas en un horno al vaclo a 55-65 °C con una purga de nitrogeno para suministrar el compuesto 25 (3.11 kg, 92.2%) en forma de un polvo blanquecino. Para 25: 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) □□□12.16 (s, 1H), 12.05 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), □□4.11 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dt, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.37 - 1.21 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, (CD3)2SO) □□□174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30, 146.25),
139.48, (134.79, 134.62), (135.08, 134.97, 134.74, 134.62, 134.38, 134.28, 134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99, 61.47, 60.50, 57.06, 44.24, 33.42, 30.70, 28.63, 27.89, 27.20, 24.07 ppm; C32H33F4N9O5( Masa Molecular: 699.66; base libre: C26H23F4N9O (MW, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.0 (M+ + H).
Ejemplo A: ensayo in vitro de las quinasas JAK
El compuesto de la Formula I aqul descrito fue probado para detectar su actividad inhibitoria de los objetivos JAK de acuerdo al siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry (Bioqulmica Analltica) 1999, 269, 94-104. Los dominios catallticos de JAK1 (a.a. 837-1142) y JaK2 (a.a. 828-1132) humanos con una marcacion His de la terminal N fueron expresados utilizando un baculovirus en celulas de insectos y purificadas. La actividad catalltica de JAK1 y JAK2 fueron expuestas a ensayos para medir la fosforilacion de un peptido biotinilado. El peptido fosforilado fue detectado por fluorescencia homogenea resuelta por tiempo (HTRF - homogenous time resolved fluorescence). Los IC50s de los compuestos fueron medidos para cada quinasa en las reacciones de 40 pl que contenlan a la enzima, a ATP y a 500 nM de peptidos en un amortiguador de 50mM (pH 7.8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, y 0.1 mg/mL (0.01%) de BSA. Para las medidas de 1 mM de IC50, la concentracion ATP en las reacciones fue de 1mM. Las reacciones fueron ejecutadas a la temperatura del cuarto durante una hora y luego pararon con 20 pl de 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 en un amortiguador para ensayos (Perkin Elmer, Boston, MA). Los enlaces al anticuerpo marcado como europio ocurrieron durante 40 minutos y la senal HTRF se midio en un lector de platos Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). El compuesto del ejemplo 1 y la sal del acido adlpico tuvieron un IC50 en JAK1 menor o igual a 5 nM (medido en 1 mM de aTp) con una tasa JAK2/JAK1 mayor a 10 (medida en 1mM de ATP).
Ejemplo B: ensayos celulares
Las llneas de celulas cancerlgenas dependen de citoquinas y por lo tanto la transduccion de senales de JAK/STAT, para crecimiento, puede ser puestas en platos a 6000 celulas por pozo (un formato de platos de 96 pozos) en RPMI 1640, 10% de FBS, y 1 nG/mL de una citoquinas apropiada. Los compuestos pueden ser agregados a las celulas en un DMSO/medio (una concentracion final de 0.2 por ciento de DMSO) incubadas durante 72 horas at 37 °C, con un 5% de CO2. El efecto del compuesto en la viabilidad celular es evaluado utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente de CellTiter-Glo (Promega) seguido por una cuantificacion de TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Efectos colaterales potenciales de los compuestos son medidos en paralelo utilizando una llnea celular que no es controlada por JAKs con la misma lectura del ensayo. Todos los experimentos son realizados comunmente por duplicado.
Las llneas celulares que se acaban de mencionar tambien pueden ser utilizadas para examinar los efectos de los compuestos en la fosforilacion de quinasas JAK o de los sustratos potenciales mas adelante en el proceso tales como las protelnas STAT, Akt, Shp2, o Erk. Estos experimentos pueden ser realizados siguiendo una deprivation de citoquinas durante la noche, seguida por una pre-incubacion breve con el compuesto (2 horas o menos) y la estimulacion de citoquinas de aproximadamente una hora o menos. Las protelnas son extraldas entonces de las celulas y analizadas por medio de tecnicas que son familiares para aquellas personas con conocimiento en la industria incluyendo a Western blotts o ELISAs usando anticuerpos que pueden diferenciar entre protelnas fosforiladas y totales. Estos experimentos pueden utilizar celulas normales o cancerlgenas al investigar la actividad de los compuestos en la biologla de supervivencia de las celulas tumorales o en intermediadores de las enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, en referencia a los mediadores de enfermedades inflamatorias, citoquinas tales como IL-6, IL-12, IL-23, o IFN pueden utilizarse para estimular la activation de JAKs que resulta en la fosforilacion de protelnas STAT y potencialmente en perfiles de transcription (evaluado por un ensayo o por tecnologla qPCR) o la production y/o secretion de protelnas, tales como la IL-17. La capacidad de los compuestos de inhibir estos efectos regulados por la citoquinas puede medirse utilizando tecnicas comunes para aquellas personas con conocimiento en la industria.
Los compuestos aqul indicados tambien pueden ser probados en modelos celulares disenados para evaluar su potencia y actividad en contra de JAKs mutantes, por ejemplo, la mutation JAK2V617F encontrada en las enfermedades proliferativa de mieloides. Estos experimentos a menudo utilizan celulas que dependen de citoquinas
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de linaje hematologico (e.g. BaF/3) en las cuales quinasas de tipo silvestre o mutantes de JAK son expresadas ectopicamente (James, C., et al. Nature (naturaleza) 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Los puntos finales incluyen los efectos de los compuestos en la supervivencia celular, la proliferation y las protelnas fosforiladas de JAK, STAT, Akt o Erk.
Ciertos compuestos aqul descritos pueden ser evaluados por su actividad para inhibir la proliferacion de celulas T. Un ensayo como estos puede ser considerado un 2° ensayo de proliferacion controlada por citoquinas (es decir, JAKs) y tambien un ensayo simple de la supresion inmunologica o la inhibition de la activation inmunologica. A continuation se presenta un resumen breve de como aquellos experimentos pueden ser realizados. Las celulas perifericas mononucleares sangulneas (PBMCs - Peripheral blood mononuclear cells) son preparadas de muestras sangulneas completas humanas utilizando el metodo de separation de Ficoll Hypaque y las celulas T (fraction 2000) pueden ser obtenidas de las PBMCs por medio de un elutriador. Celulas T aislados recientemente pueden ser mantenidas en un medio de cultivo (RPMI 1640 suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 100 U/mililitros de penicilina, 100 pg/mililitros de estreptomicina (a una densidad de 2 x 106 celulas/mililitro a 37 °C durante 2 dlas. Para el analisis de proliferacion celular estimulado por IL-2, las celulas T son tratadas primero con fitohemaglutinina (PHA - Phytohemagglutinin) a una concentration final de 10 pg/mililitros durante 72 horas. Despues de lavarse una vez con PBS, son colocadas en platos a 6000 celulas/pozo en platos de 96 pozos y tratadas con compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en la presencia de 100 U/mililitros de IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Los platos son incubados a 37 °C durante 72 horas y el Indice de proliferacion es evaluado utilizando reactivos luminiscentes de CellTiter-Glo siguiendo el protocolo sugerido por el fabricante (Promega; Madison, WI).
Ejemplos C: eficacia anti tumores in- vivo
Los compuestos aqul descritos pueden ser evaluados en modelos de xenoinjertos tumorales humanos en ratones con un sistema inmunologico comprometido. Por ejemplo, una variante de carcinogenesis de la llnea celular de plasmacitomas INA-6 puede ser utilizada para inocular subcutaneamente a los ratones (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Los animales que tienen los tumores pueden ser colocados aleatoriamente en grupos de tratamiento con medicamentos o con portadores y se les puede administrar diferentes dosis de los compuestos por cualquier numero de rutas usuales incluyendo la via oral, i.p., o infusiones continuas utilizando bombas implantables. El crecimiento tumoral es observado durante el tiempo utilizando calibradores. Ademas, las muestras de tumores pueden ser cultivadas en cualquier momento despues de la initiation del tratamiento para su analisis tal como se describio anteriormente (ejemplo B) para evaluar los efectos del compuesto en la actividad de JAKs y los senderos de serialization mas adelante en el proceso. Adicionalmente, la selectividad de los compuestos puede ser evaluada utilizando modelos tumorales de xenoinjertos que son controlados por otras quinasas conocidas (por ejemplo, Bcr- Abl) tal como el modelo tumor de K562.
Ejemplo D: la prueba de respuesta de hipersensibilidad retrasada por contacto termico en ratones
Los compuestos aqul indicados tambien puede ser probados para detectar sus eficacia es (para inhibir los objetivos JAK) en el modelo de prueba de hipersensibilidad retrasada en ratones controlada por las celulas T. La respuesta de hipersensibilidad de tipo retrasado (DTH - delayed-type hypersensitivity) por contacto termico en ratones es considerado un modelo valido de dermatitis por contacto cllnico, y otras enfermedades inmunologicas controladas por los linfocitos T de la piel, tales como psoriasis (Immunol Today (Hoy). 1998 en el;19(1):37-44). El DTH en ratones comparte varias caracterlsticas con la psoriasis, incluyendo la infiltration inmunologica, el incremento acompanante de citoquinas inflamatorias y la hiper - proliferacion de queratinocitos. Ademas, muchos tipos de agentes que son eficaces en el tratamiento de psoriasis en la cllnica son tambien inhibidores efectivos de la respuesta DTH en ratones (Agents Actions (Agentes Acciones). Enero 1993;38(1-2):116-21).
En el dla 0 y 1, ratones Balb/c son sensibilizados con una aplicacion topica, a su abdomen afeitado con antlgeno 2,4,dinitro-fluorobenceno (DNFB). En el dla 5, los oldos son medidos para definir su grosor utilizando un micrometro de ingenierla. Esta medida es registrada y utilizada como una llnea base. Se aplica topicamente a ambas orejas del animal DNFB con un total de 20 pl (10 pm en el pabellon auricular interno y 10 pl en el pabellon auricular externo) a una concentracion de 0.2 por ciento. Despues de 24 a 72 horas de la aplicacion, las orejas son medidas nuevamente. El tratamiento con los compuestos de prueba es dado a traves de las bases de sensibilization y de aplicacion (desde el dla -1 al dla 7) o antes y a traves de la fase de aplicacion (usualmente en la tarde del dla 4 al dla 7). El tratamiento de los compuestos de prueba (en diferentes concentraciones) es administrada sistemicamente o topicamente (aplicacion topica del tratamiento de las orejas). Las eficacias de los compuestos de prueba son indicadas por una reduction de la hinchazon de la oreja en comparacion a la situation sin tratamiento. Los compuestos que causen una reduccion del 20% o mas fueron considerados eficaces. En algunos experimentos, los ratones experimentan la aplicacion pero no son sensibilizados (control negativo).
El efecto inhibidor (que inhibe la activacion de los senderos JAK-STAT) de los compuestos de prueba pueden confirmarse por medio de un analisis inmunohistoqulmico. La activacion de los senderos JAK-STAT resulta en la formation y translocation de factores de transcription funcional. Ademas, la afluencia de celulas inmunologicas y el incremento en la proliferacion de queratinocitos tambien deberlan suministrar cambios unicos en el perfil de
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expresiones en la oreja que pueden investigarse y cuantificarse. Secciones de las orejas fijadas con formalina y adheridas con parafina (cultivadas despues de la fase de aplicacion en el modelo DTH) son sujetas a analisis inmunohistoqulmicos utilizando un anticuerpo que interactua especlficamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies). Las orejas de los ratones son tratadas con compuestos y portadores de prueba o dexametasona (un tratamiento cllnicamente eficaz para la psoriasis), o sin ningun tratamiento, en el modelo DTH para comparaciones. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios similares de transcripciones en formas cualitativas y cuantitativas, y los compuestos de prueba y la dexametasona puede reducir el numero de celulas que se infiltran. La administracion sistemica y topica de los compuestos de prueba puede producir efectos inhibidores, es decir, la reduccion en el numero de celulas que se infiltran y la inhibicion de cambios en transcripciones.
Ejemplo E: actividad antiinflamatoria in vivo
Los compuestos aqul descritos pueden ser evaluados en modelos de roedores y de no roedores disenados para replicar una respuesta inflamatoria simple o compleja. Por ejemplo, los modelos de roedores de artritis pueden ser utilizados para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos administrados preventivamente o terapeuticamente. Estos modelos incluyen pero no se limitan a artritis inducida por colageno a ratones o ratas, artritis inducida por adyuvantes a ratas y artritis inducida por anticuerpos de colageno. Enfermedades autoinmunes incluyendo, pero sin limitarse a, esclerosis multiple, diabetes mellitus de tipo I, uveoretinitis, tiroiditis, miastenia gravis, nefropatlas de inmunoglobulinas, miocarditis, sensibilizacion de las vlas respiratorias (asma), lupus o colitis tambien pueden ser utilizadas para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos aqul descritos. Estos modelos son bien establecidos en la comunidad de investigacion y son familiares para aquellas personas con conocimiento en la industria (Current Protocols in Immunology (Protocolos Actuales en Inmunologla), Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols. (Metodos en Biologla Molecular: Volumen 225, Protocolos de Inflamaciones), Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Ejemplo F: modelos animales para tratamiento del ojo seco, uveitis y conjuntivitis
Los agentes pueden ser evaluados en uno o mas modelos pre-cllnicos de ojo seco conocidos para aquellas personas con conocimiento en la industria incluyendo, pero sin limitarse a, el modelo de glandulas lacrimales de concanavalina A (ConA) de conejo, el modelo de escopolamina en ratones (subcutaneo o transdermico), el modelo de glandulas lacrimales de ratones botullnicos, o cualquiera de un numero de modelos espontaneos autoinmunes de roedores que resultan en la disfuncion de la glandula ocular (e.g. NOD-SCID, MRL/lpr, o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research (Investigacion Ocular Experimental) 2004, 79, 613-621 y Schrader et al., Developmental Opthalmology (Oftalmologla del Desarrollo), Karger 2008, 41, 298-312, cada una de las cuales es incorporada completamente en este documento por referencia). Los puntos finales de estos modelos podrlan incluir la histopatologla de las glandulas oculares y del ojo (cornea, etcetera) y posiblemente la prueba clasica de Schirmer o sus versiones modificadas (Barabino et al.) las cuales miden la produccion de lagrimas. La actividad puede ser evaluada a traves de dosis por medio de varias rutas de administracion (por ejemplo, sistemicas o topicas) lo cual podrla empezar antes o despues de que exista una enfermedad que se pueda medir.
Los agentes pueden ser evaluados en uno o mas modelos pre-cllnicos de uveitis conocidos para aquellos con conocimiento en la industria. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de uveitis autoinmune experimental (EAU - experimental autoimmune uveitis) y uveitis inducida por endotoxinas (EIU - endotoxin induced uveitis). Los experimentos con EAU pueden ser realizados en conejos, ratas o ratones y pueden involucrar inmunizaciones de tipo pasivo o activo. Por ejemplo, cualquiera de un numero de antigenos retinales podrlan ser utilizados para sensibilizar a los animales en relacion a un inmunogeno relevante despues de lo cual se podrla aplicar a los animales, ocularmente, con el mismo antigeno. El modelo EIU es mas agudo e involucra la administracion local o sistemica de dosis sub letales de lipopolisacaridos. Los puntos finales de los modelos EIU y EAU podrian incluir al examen del fondo del ojo, histopatologia, entre otros. Estos modelos son revisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology (Inmunologia y Biologia Celular) 1998, 76, 497-512, la cual se incorpora completamente en este documento por referencia). La actividad es evaluada al administrar dosis por medio de varias rutas (por ejemplo, sistemicamente o topicamente) lo cual podria empezar antes o despues de que exista una enfermedad que se pueda medir. Algunos modelos que se listaron anteriormente tambien podrian desarrollar escleritis/epiescleritis, coroiditis, ciclitis o iritis y por lo tanto son utiles en la investigacion de la actividad potencial de los compuestos para el tratamiento terapeutico de estas enfermedades.
Los agentes tambien pueden ser evaluados en uno o mas modelos pre - clinicos de conjuntivitis conocidos para aquellas personas con conocimiento en la industria. Estas incluyen, pero no se limitan a, modelos de roedores que utilizan a conejillos de indias, ratas o ratones. Los modelos de conejillos de indias incluyen aquellos que utilizan inmunizaciones activas o pasivas y/o protocolos de aplicacion inmunologica con antigenos tales como la ovoalbumina o la ambrosia (revisado en Groneberg, D.A., et al., Allergy (Alergia) 2003, 58, 1101-1113, el cual es incorporado completamente en este documento por referencia). Los modelo de ratas y ratones son similares en diseno general a aquellos de conejillos de indias (tambien revisados por Groneberg). La actividad podrla ser evaluada al administrar dosis por varias rutas (por ejemplo, sistemicamente o topicamente) lo cual podrla empezar antes o despues de que exista una enfermedad que se pueda medir. Los puntos finales para aquellas
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investigaciones podrlan incluir, por ejemplo, analisis histologicos, inmunologicos, bioquimicos o moleculares de tejidos oculares tales como el conjuntivo.
Ejemplo G: proteccion osea in vivo
Los compuestos pueden ser evaluados en varios modelos pre-cllnicos de osteopenia, osteoporosis o resorcion osea conocidos para aquellas personas con conocimiento en la industria. Por ejemplo, roedores a los que se les ha sacado los ovarios pueden ser utilizados para evaluar la capacidad de los compuestos para afectar las senales y marcadores de la remodelacion y/o densidad osea (W.S.S. Jee y W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, el cual es incorporado completamente por referencia a este documento). Alternamente, la densidad y la arquitectura osea podrlan evaluarse en roedores de control o tratados con el compuesto en modelos de osteopenia inducida por terapias (por ejemplo, glucocorticoides) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism (Artritis y Reumatismo), 2008, 58(6), 3485-3497; e Idem 58(11), 1674-1686, las cuales estan incorporadas completamente a este documento por referencia). Adicionalmente, los efectos de los compuestos, en lo que se refiere a resorcion y densidad osea, pueden ser evaluables en modelos de roedores de artritis los cuales ya fueron mencionados (ejemplo E). Los puntos finales para todos estos modelos podrlan variar pero a menudo incluyen evaluaciones histologicas y radiologicas as! como inmunohistologla y marcadores bioquimicos adecuados de remodelacion osea.

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    Reivindicaciones
    1. Un proceso, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula III:
    imagen1
    o una de sus sales, con un compuesto de la formula IV:
    imagen2
    en la presencia de un agente reductor para formar un compuesto de la formula II:
    imagen3
    o una de sus sales, siempre y cuando dicho agente reductor no sea cianoborodeuteruro de sodio; donde P1 es un grupo protector.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, donde dicho grupo protector es -CH2OCH2CH2Si(CH3)3.
  3. 3. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde dicho agente reductor es seleccionado de cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
  4. 4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde dicho agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio.
  5. 5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde los compuestos de la formula II, III y IV son cada uno una base libre.
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  6. 6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que incluye ademas la desproteccion de un compuesto de la formula II, o su sal, para formar un compuesto de la formula I:
    imagen4
    o una de sus sales.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 6, donde dicha desproteccion comprende el tratamiento con eterato de trifluoruro, seguido de un tratamiento con hidroxido de amonio acuoso.
  8. 8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a la 7, donde dicho proceso comprende ademas la reaccion del compuesto de la formula I con un acido adlpico para formar la sal de adipato.
  9. 9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a la 8, donde los compuestos de las formulas I, II, III y IV son cada uno una base libre.
  10. 10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a las 7, donde dicho proceso incluye ademas:
    (a) calentar el compuesto de la formula I en metanol para que haga reflujos para formar una mezcla;
    (b) despues de (a), agregar cetona isobutllica de metilo a la mezcla;
    (c) despues de (b), remover una porcion del solvente por medio de destilacion a una temperatura interna de 40 °C a 50 °C para formar una mezcla concentrada;
    (d) despues de (c), agregar metanol a la mezcla concentrada para formar una mezcla diluida;
    (e) despues de (d), calentar a la mezcla diluida para que haga reflujos para formar una mezcla;
    (f) despues de (e), agregar cetona isobutllica de metilo a la mezcla;
    (g) despues de (f), remover una porcion del solvente del medio de destilacion a una temperatura interna de 40 °C a 50 °C para formar una mezcla concentrada;
    (h) despues de (g), agregar acido adlpico y metanol a la mezcla concentrada;
    (i) despues de (h), calentar la mezcla para que haga reflujos; y
    (j) despues de (i), remover una porcion del solvente por medio de destilacion a una temperatura interna de 40 °C a 50 °C para formar una mezcla concentrada;
    (k) despues de (j), agregar heptano a la mezcla; y
    (l) despues de (k), agitar la mezcla a la temperatura del cuarto para formar la sal de acido adlpico del compuesto de la formula I.
  11. 11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a la 10, donde el compuesto de la formula IV, o una de sus sales, es producida por un proceso que comprende la desproteccion de un compuesto de la formula V:
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    imagen5
    o una de sus sales.
  12. 12. El proceso de la reivindicacion 11, donde dicha desproteccion comprende la reaccion con un acido acuoso.
  13. 13. El proceso de la reivindicacion 12, donde dicho acido es acido hidroclorico.
  14. 14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a la 13, donde los compuestos de las formulas I, II, III, IV y V son cada uno una base libre.
  15. 15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a la 14, donde dicho compuesto de la formula V, o una de sus sales, es producida mediante un proceso que comprende la reaccion de un compuesto de la formula VI:
    imagen6
    con un compuesto de la formula VII:
    H
    imagen7
    vn
    en la presencia de un agente acoplador.
  16. 16. El proceso de la reivindicacion 15, donde el agente acoplador es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP - benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate).
  17. 17. Un proceso para elaborar a un compuesto de la formula IV:
    imagen8
    o una de sus sales, que comprende la desproteccion de un compuesto de la formula V:
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    o una de sus sales, para formar un compuesto de la Formula IV, o su sal ya mencionada.
  18. 18. El proceso de la reivindicacion 17, donde dicha desproteccion comprende la reaccion con un acido acuoso.
  19. 19. El proceso de la reivindicacion 18, donde dicho acido es el acido hidroclorico.
  20. 20. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde los compuestos de la formula IV y V son cada uno una base libre.
  21. 21. Un proceso para elaborar un compuesto de la formula V:
    imagen10
    o una de sus sales, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula VI:
    imagen11
    o una de sus sales, con un compuesto de la formula VII:
    imagen12
    o una de sus sales, en la presencia de un agente de acoplamiento para formar el compuesto de la formula V, o a su sal ya mencionada.
  22. 22. El proceso de la reivindicacion 21, donde el agente de acoplamiento es hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP - benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate).
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  23. 23. Un compuesto de la formula V:
    imagen13
    o su sal.
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