ES2912469T3 - Procesos de elaboración de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinil)piperidina-4-ona) - Google Patents
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Abstract
Un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III: **(Ver fórmula)** o una de sus sales, con 4-hidroxipiperidina para formar un compuesto de Fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una de sus sales.
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos de elaboración de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinil)piperidina-4-ona)
CAMPO TÉCNICO
[0001] Esta invención se refiere a procesos e intermedios para producir {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo, útil en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de Janus quinasas (JAK) que incluyen trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, cáncer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES
[0002] Las proteínas quinasas (PK) regulan diversos procesos biológicos que incluyen el crecimiento celular, la supervivencia, la diferenciación, la formación de órganos, la morfogénesis, la neovascularización, la reparación de tejidos y la regeneración, entre otros. Las proteínas quinasas también desempeñan funciones especializadas en una gran cantidad de enfermedades humanas, incluido el cáncer. Las citoquinas, polipéptidos de bajo peso molecular o glicoproteínas, regulan muchas vías involucradas en la respuesta inflamatoria del huésped a la sepsis. Las citocinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias para permitir que el huésped reaccione adecuadamente a los patógenos. La señalización de una amplia gama de citoquinas involucra a la familia Janus quinasa (JAK) de proteínas tirosina quinasas y transductores de señal y activadores de transcripción (STAT). Hay cuatro JAK de mamíferos conocidos: JAK1 (Janus kinase-1), JAK2, JAK3 (también conocida como Janus quinasa, leucocito; JAKL; y L-JAK) y TYK2 (proteína-tirosina quinasa 2).
[0003] Las respuestas inmunitarias e inflamatorias estimuladas por citocinas contribuyen a la patogenia de las enfermedades: patologías como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) surgen de la supresión del sistema inmunitario, mientras que una respuesta inmunitaria/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, miocarditis) y enfermedades tales como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng y col. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[0004] Las deficiencias en la expresión de JAK están asociadas con muchos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones Jak1-/- se debilitan al nacer, no amamantan y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratón JAK2-/- son anémicos y mueren alrededor del día 12,5 después del coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva.
[0005] Se cree que la vía JAK/STAT, y en particular las cuatro JAK, desempeñan un papel en la patogenia de la respuesta asmática, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la bronquitis y otras enfermedades inflamatorias relacionadas del tracto respiratorio inferior. Múltiples citocinas que emiten señales a través de JAK se han relacionado con enfermedades/afecciones inflamatorias de las vías respiratorias superiores, como las que afectan a la nariz y los senos paranasales (p. ej., rinitis y sinusitis), ya sean reacciones alérgicas clásicas o no. La vía JAK/STAT también se ha implicado en enfermedades/condiciones inflamatorias del ojo y respuestas alérgicas crónicas.
[0006] La activación de JAK/STAT en cánceres puede ocurrir por estimulación de citocinas (p. ej., IL-6 o GM-CSF) o por una reducción en los supresores endógenos de la señalización de JAK, como SOCS (supresor o señalización de citocinas) o PIAS (inhibidor de proteínas). de STAT activado) (Boudny, V. y Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). La activación de la señalización STAT, así como otras vías corriente abajo de JAK (p. ej., Akt), se ha correlacionado con un mal pronóstico en muchos tipos de cáncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Los niveles elevados de citoquinas circulantes que emiten señales a través de JAK/STAT juegan un papel causal en la caquexia y/o la fatiga crónica. Como tal, la inhibición de JAK puede ser beneficiosa para los pacientes con cáncer por razones que se extienden más allá de la posible actividad antitumoral.
[0007] La tirosina quinasa JAK2 puede ser beneficiosa para pacientes con trastornos mieloproliferativos, por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, pág. 2005: 387-397). La inhibición de la cinasa JAK2V617F disminuye la proliferación de células hematopoyéticas, lo que sugiere que JAK2 es un objetivo potencial para la inhibición farmacológica en pacientes con PV, ET y MMM.
[0008] La inhibición de las JAK puede beneficiar a los pacientes que padecen trastornos inmunitarios de la piel tales como psoriasis y sensibilización de la piel. Se cree que el mantenimiento de la psoriasis depende de varias citoquinas inflamatorias además de varias quimioquinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchos de los cuales señalan a través de JAK (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
[0009] JAK1 juega un papel central en una serie de vías de señalización de citoquinas y factores de crecimiento que, cuando se desregulan, pueden dar como resultado o contribuir a estados de enfermedad. Por ejemplo, los niveles de IL-6 están elevados en la artritis reumatoide, una enfermedad en la que se ha sugerido que tiene efectos perjudiciales (Fonesca, J. E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Debido a que la IL-6 señala, al menos en parte, a través
de JAK1, se espera que el antagonismo directo o indirecto de la IL-6 a través de la inhibición de JAK1 proporcione un beneficio clínico (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al., Lancet 371:987, 2008). Además, en algunos cánceres, JAK1 está mutado, lo que resulta en un crecimiento y supervivencia de células tumorales indeseables constitutivas (Mullighan C. G., Proc Natl Acad Sci EE. UU., 106:9414-8, 2009; Flex E., et al. J Exp Med. 205:751-8 2008). En otras enfermedades autoinmunes y cánceres, los niveles sistémicos elevados de citoquinas inflamatorias que activan JAK1 también pueden contribuir a la enfermedad y/o síntomas asociados. Por lo tanto, los pacientes con tales enfermedades pueden beneficiarse de JAK1 inhibición. Los inhibidores selectivos de JAK1 pueden ser eficaces mientras evitan los efectos innecesarios y potencialmente indeseables de inhibir otras cinasas JAK.
[0010] Los inhibidores selectivos de JAK1, en relación con otras quinasas JAK, pueden tener múltiples ventajas terapéuticas sobre los inhibidores menos selectivos. Con respecto a la selectividad frente a JAK2, varias citoquinas y factores de crecimiento importantes emiten señales a través de JAK2 que incluyen, por ejemplo, eritropoyetina (Epo) y trombopoyetina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo es un factor de crecimiento clave para la producción de glóbulos rojos; por lo tanto, una escasez de señalización dependiente de Epo puede dar como resultado un número reducido de glóbulos rojos y anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, otro ejemplo de un factor de crecimiento dependiente de JAK2, juega un papel central en el control de la proliferación y maduración de los megacariocitos, las células a partir de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, la señalización reducida de Tpo disminuiría el número de megacariocitos (megacariocitopenia) y disminuiría el recuento de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Esto puede resultar en un sangrado indeseable y/o incontrolable. La inhibición reducida de otras JAK, como JAK3 y TYK2, también puede ser deseable, ya que se ha demostrado que los seres humanos que carecen de una versión funcional de estas quinasas sufren numerosas enfermedades, como la inmunodeficiencia combinada grave o el síndrome de hiperinmunoglobulina E (Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006, Macchi P y col., Nature 377:65-8 1995). Por lo tanto, un inhibidor de JAK1 con afinidad reducida por otras JAK tendría ventajas significativas sobre un inhibidor menos selectivo con respecto a los efectos secundarios reducidos que implican inmunosupresión, anemia y trombocitopenia.
[0011] Debido a la utilidad de los inhibidores de JAK, existe la necesidad de desarrollar nuevos procesos para fabricar inhibidores de JAK. Esta invención está dirigida a esta necesidad y otras.
RESUMEN
[0012] Los inhibidores de JAK se describen en el documento US 2011/0224190, que incluye {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo, que se representa a continuación como Fórmula I.
[0013] La presente invención proporciona, entre otros, procesos e intermediarios para preparar el compuesto de Fórmula I.
[0014] En particular, la presente invención proporciona un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III:
o una de sus sales, con 4-hidroxipiperidina para formar un compuesto de Fórmula IV:
o una de sus sales.
[0015] Los procesos descritos en el presente documento pueden comprender además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV, o una de sus sales, en condiciones de oxidación para formar un compuesto de Fórmula V:
o una de sus sales.
[0016] La presente invención también proporciona un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III:
o una sal del mismo, con 4-piperidona, o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula V:
o una sal del mismo.
[0017] En algunas formas de realización, los procesos descritos en este documento comprenden además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un compuesto de Fórmula VI:
o una de sus sales, en presencia de un agente reductor, para formar un compuesto de Fórmula I:
o una de sus sales;
donde Z1 es H o un grupo protector.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0018] Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única forma de realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
[0019] Los procesos descritos en el presente documento pueden controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja o espectrofotometría (p. ej., UV-visible); o por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina
(TLC) u otras técnicas relacionadas.
[0020] Como se usa en este documento, el término "reaccionar" se usa como se conoce en la técnica y generalmente se refiere a la unión de reactivos químicos de tal manera que permita su interacción a nivel molecular para lograr una transformación química o física. En algunas formas de realización, la reacción implica dos reactivos, en los que se utilizan uno o más equivalentes del segundo reactivo con respecto al primer reactivo. Los pasos de reacción de los procesos descritos en este documento se pueden realizar durante un tiempo y en condiciones adecuadas para preparar el producto identificado.
[0021] La preparación de compuestos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, 2007. Ajustes a los grupos protectores y métodos de formación y escisión descritos en el presente documento pueden ajustarse según sea necesario a la luz de los diversos sustituyentes.
[0022] Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, se pueden seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular. En algunas formas de realización, las reacciones se pueden llevar a cabo en ausencia de disolvente, como cuando al menos uno de los reactivos es un líquido o un gas.
[0023] Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes halogenados como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, a,a,a-trifluorotolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, mezclas de los mismos y similares.
[0024] Los disolventes de éter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dietílico de dietilenglicol, trietileno éter dimetílico de glicol, anisol, éter metílico de t-butilo, mezclas de los mismos y similares.
[0025] Los disolventes próticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2-o 3-pentanol, alcohol neopentílico, alcohol t-pentílico, éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol o glicerol.
[0026] Los disolventes apróticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etilmetilcetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno o hexametilfosforamida.
[0027] Los disolventes hidrocarbonados adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o- o p-xileno, octano, indano, nonano o naftaleno.
[0028] Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo a temperaturas apropiadas que pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia. Las temperaturas de reacción dependerán, por ejemplo, de los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y el disolvente, si está presente; la termodinámica de la reacción (p. ej., puede ser necesario llevar a cabo reacciones vigorosamente exotérmicas a temperaturas reducidas); y la cinética de la reacción (p. ej., una barrera de alta energía de activación puede necesitar temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" se refiere a temperaturas por encima de la temperatura ambiente (alrededor de 22 °C).
[0029] Las reacciones de los procesos aquí descritos pueden llevarse a cabo al aire o bajo una atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden llevarse a cabo usando técnicas sintéticas sensibles al aire que son bien conocidas por los expertos en la materia.
[0030] En algunas formas de realización, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para efectuar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tales como sales de adición de ácido.
[0031] Los ácidos de ejemplo pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos inorgánicos incluyen ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico.
[0032] Las bases de ejemplo incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, en las que; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de sodio y potasio de amidas sustituidas con metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.
[0033] Los productos intermedios y productos también pueden incluir sales de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "sal" se refiere a una sal formada por la adición de un ácido o base aceptable a un compuesto descrito en el presente documento. En algunas formas de realización, las sales son sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica y que no interacciona negativamente con el ingrediente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluidas las mono- y bi- sales, incluyen, entre otras, las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos como, entre otros, acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables similares conocidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
[0034] Al llevar a cabo la preparación de compuestos de acuerdo con los procesos descritos en el presente documento, se pueden usar las operaciones habituales de aislamiento y purificación tales como concentración, filtración, extracción, extracción en fase sólida, recristalización, cromatografía y similares, para aislar los productos deseados.
[0035] En algunas formas de realización, los compuestos descritos en el presente documento y sus sales están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50%, al menos alrededor del 60%, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 80%, al menos alrededor del 90%, al menos alrededor del 95%, al menos alrededor del 97%, o al menos al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto de la invención, o una de sus sales. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.
[0036] Los procesos para preparar algunos de los intermedios se pueden encontrar en la Patente de EE. UU. N°.
8,987,443, emitida el 24 de marzo de 2015; Patente de EE. UU. N°. 9,487,521, emitida el 8 de noviembre de 2016; Patente de EE. UU. N°. 8,410,265, emitida el 2 de abril de 2013, y Patente de EE. UU. N°. 8,765,734, emitida el 1 de julio de 2014.
Procesos e intermedios
[0037] La presente invención proporciona, entre otros, procesos e intermedios para preparar el compuesto de Fórmula I. Por consiguiente, en un aspecto, lo proporcionado aquí es un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III:
o una de sus sales, con 4-hidroxipiperidina para formar un compuesto de Fórmula IV:
o una de sus sales.
[0038] En algunas formas de realización, la reacción con 4-hidroxipiperidina se lleva a cabo en presencia de una base.
[0039] En algunas formas de realización, la base es una amina terciaria.
[0040] En algunas formas de realización, la amina terciaria es W,W-diisopropiletilamina.
[0041] En algunas formas de realización, la reacción con 4-hidroxipiperidina se lleva a cabo en un componente disolvente que comprende diclorometano.
[0042] En algunas formas de realización, la reacción con 4-hidroxipiperidina se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C.
[0043] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula III se forma mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II:
o una de sus sales, con cloruro de oxalilo para formar el compuesto de Fórmula III, o una de sus sales.
[0044] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF). En algunas formas de realización, la DMF está presente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,03 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula II.
[0045] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se realiza en un componente disolvente que comprende diclorometano.
[0046] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C.
[0047] Los procesos descritos en el presente documento pueden comprender además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IV, o una de sus sales, en condiciones de oxidación para formar un compuesto de Fórmula V:
o una de sus sales.
[0048] En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación comprenden al menos un agente oxidante (es
decir, un primer agente oxidante). En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación comprenden un segundo agente oxidante.
[0049] En algunas formas de realización, el agente oxidante es ácido tricloroisocianúrico (TCIC). En algunas formas de realización, el TCIC está presente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 0,7 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV.
[0050] En algunas formas de realización, el agente oxidante es 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO). En algunas formas de realización, el TEMPO está presente entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 0,05 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV. En algunas formas de realización, el TEMPO está presente entre aproximadamente 0,015 y aproximadamente 0,025 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV. En algunas formas de realización, el TEMPO está presente en aproximadamente 0,020 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV.
[0051] En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación comprenden al menos TCIC (un primer agente oxidante) y TEMPO (un segundo agente oxidante). En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación comprenden un bromuro de metal, por ejemplo, bromuro de sodio. En algunas formas de realización, el bromuro de sodio está presente entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 0,015 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV. En algunas formas de realización, el bromuro de sodio está presente en aproximadamente 0,01 equivalentes con respecto al compuesto de Fórmula IV.
[0052] En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación comprenden además una base. En algunas formas de realización, la base es bicarbonato de sodio y/o carbonato de sodio. En algunas formas de realización, el bicarbonato de sodio está presente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV. En algunas formas de realización, el bicarbonato de sodio está presente en aproximadamente 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV. En algunas formas de realización, el carbonato de sodio está presente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 equivalente molar con respecto al compuesto de Fórmula IV. En algunas formas de realización, el carbonato de sodio está presente en aproximadamente 0,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV.
[0053] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula IV en condiciones de oxidación comprende además uno o más de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y bromuro de sodio. En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula IV en condiciones de oxidación comprende además bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y bromuro de sodio.
[0054] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula IV en condiciones de oxidación comprende además un componente disolvente que comprende diclorometano. En algunas formas de realización, el componente disolvente comprende además agua.
[0055] En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación comprenden la adición de ácido tricloroisocianúrico (TCIC) a una solución que comprende el compuesto de Fórmula IV y TEMPO a una temperatura de desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 5 °C. En algunas formas de realización, la adición de ácido tricloroisocianúrico comprende agregar el ácido tricloroisocianúrico en al menos dos porciones. En algunas formas de realización, la solución se agita después de dicha adición a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C durante aproximadamente 30 min. En algunas formas de realización, el proceso comprende además, después de dicha agitación, calentar dicha solución a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C durante un tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente dos horas.
[0056] En algunas formas de realización, las condiciones de oxidación dan como resultado que el compuesto de Fórmula V tenga una pureza superior a aproximadamente el 99 %.
[0057] En algunas formas de realización, los procesos descritos en el presente documento comprenden además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V con un compuesto de Fórmula VI:
o una sal del mismo;
donde Z1 es H o un grupo protector.
[0058] En algunas formas de realización, Z1 es H.
[0059] En algunas formas de realización, el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas formas de realización, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas formas de realización, se usa más de 1 equivalente (p. ej., 2 equivalentes) de triacetoxiborohidruro de sodio basado en el compuesto de Fórmula VI.
[0060] El agente reductor puede ser cualquier agente reductor adecuado para su uso en la aminación reductora, incluidos varios agentes reductores de borohidruro y borano, como los de Ellen W. Baxter y Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Capítulo 1, páginas 1-57 (Wiley, 2002). Las clases no limitantes de agentes reductores apropiados incluyen borohidruro, cianoborohidruro, tri(acil C1-4)oxiborohidruro (p. ej., derivados de triacetoxiborohidruro), hidruro de 9-borobiciclo[3.3.1]nonano, tri(alquilo C1-4)borohidruro y derivados de disopinocampteilcianoborohidruro, aminoboranos, complejo borano-piridina y boranos de alquilamina. Los ejemplos no limitantes de agentes reductores apropiados incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de sodio ciano-9-borobiciclo[3.3.1]nonano, cianoborohidruro de tetrabutilamonio, cianoborohidruro sobre un soporte sólido, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio, triacetoxiborohidruro de sodio, trietilborohidruro de litio tri(sec-butil)borohidruro, disopinocampteilcianoborohidruro de sodio, catecol borano, tetrahidrofurano borano, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio, paladio en presencia de hidrógeno gaseoso, 5-etil-2-metilpiridina borano (PEMB), 2-picolina borano o triacetoxiborohidruro soportado por polímero. En algunas formas de realización, cualquiera de los mencionados anteriormente y preferiblemente cianoborohidruro de sodio, se usa en combinación con un aditivo de titanio (IV), un agente deshidratante o un aditivo de haluro de zinc. En algunas formas de realización, el agente reductor es un cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de tetra(alquilo C1-4)amonio, un cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de metal alcalino, o un cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro alcalinotérreo. En algunas formas de realización, el agente reductor es un cianoborohidruro de metal alcalino. En algunas formas de realización, el agente reductor se selecciona de cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas formas de realización, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. Como se usa aquí, un aditivo de titanio (IV) es un ácido de Lewis que contiene un metal de titanio (IV) (por ejemplo, tetracloruro de titanio, isopropóxido de titanio, etóxido de titanio y similares).
[0061] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula VI, o una de sus sales, es sal de diclorhidrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitiril. En algunas formas de realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de al menos dos equivalentes de una segunda base. En algunas formas de realización, la segunda base es una amina terciaria (p. ej., trietilamina). Como se usa aquí, "segundo" en la frase "segunda base" se usa para diferenciar la base de otras bases usadas en pasos anteriores o posteriores del proceso y no indica que deban estar presentes dos bases.
[0062] En algunas formas de realización, se usa más de 1 equivalente del compuesto de Fórmula V basado en el compuesto de Fórmula VI, o sal del mismo.
[0063] En algunas formas de realización, la reacción de un compuesto de Fórmula VI, o una de sus sales, con un compuesto de Fórmula V se realiza en un disolvente de diclorometano.
[0064] En algunas formas de realización, el proceso comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con
ácido adípico para formar la sal adipato del compuesto de Fórmula I.
[0065] En otro aspecto, se proporciona aquí un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III:
o una sal del mismo, con 4-piperidona, o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula V:
o una sal del mismo.
[0066] En algunas formas de realización, la 4-piperidona, o una de sus sales, es clorhidrato de 4-piperidona. En algunas formas de realización, la 4-piperidona, o una de sus sales, es monohidrato de hidrocloruro de 4-piperidona.
[0067] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula III con la 4-piperidona comprende además una base. En algunas formas de realización, la base es carbonato de sodio.
[0068] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula III con la 4-piperidona se lleva a cabo en un componente disolvente que comprende diclorometano.
[0069] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula III con la 4-piperidona se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C.
[0070] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula III se forma mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II:
o una de sus sales, con cloruro de oxalilo para formar el compuesto de Fórmula III, o una de sus sales.
[0071] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se realiza en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF). En algunas formas de realización, la DMF está presente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,03 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula II.
[0072] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se realiza en un componente disolvente que comprende diclorometano.
[0073] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C.
[0074] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula III no se aísla antes de hacer reaccionar el compuesto
de Fórmula III con 4-piperidona.
[0075] En algunas formas de realización, la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo y la reacción del compuesto de Fórmula III con 4-piperidona se realizan en un solo reactor.
[0076] En algunas formas de realización, el proceso descrito en este documento comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un compuesto de Fórmula VI:
o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor, para formar un compuesto de Fórmula I:
o una sal del mismo;
donde Z1 es H o un grupo protector.
[0077] En algunas formas de realización, Z1 es H.
[0078] En algunas formas de realización, el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas formas de realización, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio. En algunas formas de realización, se usa más de 1 equivalente (p. ej., 2 equivalentes) de triacetoxiborohidruro de sodio basado en el compuesto de Fórmula VI.
[0079] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula VI, o una de sus sales, es sal de diclorhidrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitiril. En algunas formas de realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de al menos dos equivalentes de una segunda base. En algunas formas de realización, la segunda base es una amina terciaria (p. ej., trietilamina).
[0080] En algunas formas de realización, se usa más de 1 equivalente del compuesto de Fórmula V basado en el compuesto de Fórmula VI, o sal del mismo.
[0081] En algunas formas de realización, la reacción de un compuesto de Fórmula VI, o una de sus sales, con un compuesto de Fórmula V se realiza en un disolvente de diclorometano.
[0082] En algunas formas de realización, el proceso comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con ácido adípico para formar la sal adipato del compuesto de Fórmula I.
[0083] También se describe aquí un compuesto de Fórmula III que es un intermedio en el proceso:
o una sal del mismo.
Usos
[0084] El compuesto de Fórmula I, {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-il}acetonitrilo, es un inhibidor de JAK (por ejemplo, JAK1, JAK2). Los inhibidores de JAK son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos asociados con JAK. Los ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades que afectan al sistema inmunitario incluyendo, por ejemplo, rechazo de trasplantes de órganos (p. ej., rechazo de aloinjertos y enfermedad de injerto contra huésped). Otros ejemplos de enfermedades asociadas a JAK incluyen enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulinas, miocarditis, trastornos tiroideos autoinmunes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y similares. En algunas formas de realización, la enfermedad autoinmune es un trastorno cutáneo ampolloso autoinmune tal como pénfigo vulgar (PV) o penfigoide ampolloso (BP).
[0085] Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen afecciones alérgicas tales como asma, alergias alimentarias, dermatitis eszematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atópica (eccema atrópico) y rinitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades víricas como el virus de Epstein Barr (EBV), la hepatitis B, la hepatitis C, el VIH, el HTLV 1, el virus de la varicela-zoster (VZV) y el virus del papiloma humano (HPV). Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades asociadas con el recambio del cartílago, por ejemplo, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze, atrofia costal, osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni, enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia o espondilitis anquilosante.
[0086] Otros ejemplos de enfermedad asociada con JAK incluyen malformaciones congénitas del cartílago, que incluyen condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias (p. ej., microtia, enotia y condrodisplasia metafisaria).
[0087] Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen trastornos de la piel tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgaris), dermatitis atópica, erupción cutánea, irritación de la piel, sensibilización de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis alérgica de contacto). Por ejemplo, ciertas sustancias, incluidos algunos productos farmacéuticos, cuando se aplican tópicamente pueden causar sensibilización de la piel. En algunas formas de realización, la coadministración o la administración secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invención junto con el agente que causa la sensibilización no deseada puede ser útil para tratar dicha sensibilización o dermatitis no deseada. En algunas formas de realización, el trastorno de la piel se trata mediante la administración tópica de al menos un inhibidor de JAK de la invención.
[0088] Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen aquellas caracterizadas por tumores sólidos (p. ej., cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, leiomiosarcoma uterino, melanoma, etc.), cánceres hematológicos (p. ej., linfoma, leucemia como la leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA) o mieloma múltiple) y cáncer de piel como el cáncer cutáneo T- linfoma de células B (CTCL) y linfoma cutáneo de células B. Los CTCL de ejemplo incluyen el síndrome de Sezary y la micosis fungoide. Otros ejemplos de enfermedades o condiciones asociadas con JAK incluyen hipertensión arterial pulmonar.
[0089] Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen cánceres asociados con inflamación. En algunas formas de realización, el cáncer está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas formas de realización, la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa. En algunas formas de realización, la enfermedad intestinal inflamatoria es la enfermedad de Crohn. En algunas formas de realización, el cáncer asociado con la inflamación es un cáncer asociado con la colitis. En algunas formas de realización, el cáncer asociado con la inflamación es cáncer de colon o cáncer colorrectal. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, cáncer de intestino delgado o cáncer rectal.
[0090] Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir además aquellas caracterizadas por la expresión de: mutantes JAK2 tales como aquellos que tienen al menos una mutación en el dominio pseudoquinasa (p. ej., JAK2V617F);
mutantes JAK2 que tienen al menos una mutación fuera del dominio pseudoquinasa; mutantes JAK1; mutantes JAK3; mutantes del receptor de eritropoyetina (EPOR); o expresión desregulada de CRLF2.
[0091] Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir además trastornos mieloproliferativos (DPM) tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome hipereosinofílico (HES), enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD) y similares. En algunas formas de realización, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (p. ej., mielofibrosis primaria (PMF) o mielofibrosis pospolicitemia vera/trombocitemia esencial (Post-PV/PostET MF)). En algunas formas de realización, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-trombocitemia esencial (PostET MF). En algunas formas de realización, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis posterior a policitemia vera (MF posterior a PV).
[0092] Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen la mejora de los efectos secundarios dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, numerosos agentes farmacéuticos dan como resultado reacciones alérgicas no deseadas que pueden manifestarse como erupción acneiforme o dermatitis relacionada. Ejemplos de agentes farmacéuticos que tienen dichos efectos secundarios indeseables incluyen fármacos contra el cáncer tales como gefitinib, cetuximab, erlotinib y similares. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía sistémica o tópica (p. ej., localizados en la vecindad de la dermatitis) en combinación con (p. ej., simultánea o secuencialmente) el agente farmacéutico que tiene el efecto secundario dermatológico indeseable. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se puede administrar tópicamente junto con uno o más productos farmacéuticos, donde los otros productos farmacéuticos, cuando se aplican tópicamente en ausencia de un compuesto de la invención, causan dermatitis de contacto, sensibilización alérgica por contacto o un trastorno cutáneo similar. Por consiguiente, las composiciones de la invención incluyen formulaciones tópicas que contienen el compuesto de la invención y otro agente farmacéutico que puede causar dermatitis, trastornos de la piel o efectos secundarios relacionados.
[0093] Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen inflamación y enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen sarcoidosis, enfermedades inflamatorias de los ojos (p. ej., iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis o enfermedades relacionadas), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (p. ej., las vías respiratorias superiores, incluida la nariz y los senos paranasales, como rinitis o sinusitis). o el tracto respiratorio inferior incluyendo bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares), miopatía inflamatoria tal como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias. En algunas formas de realización, la enfermedad inflamatoria del ojo es blefaritis.
[0094] Otras enfermedades asociadas a JAK incluyen lesiones por reperfusión de isquemia o una enfermedad o condición relacionada con un evento isquémico inflamatorio tal como accidente cerebrovascular o paro cardíaco, estado de enfermedad provocado por endotoxinas (p. ej., complicaciones después de una cirugía de derivación o estados de endotoxinas crónicas que contribuyen insuficiencia cardíaca), anorexia, caquexia, fatiga como la resultante o asociada con el cáncer, reestenosis, esclerodermitis, fibrosis, condiciones asociadas con hipoxia o astrogliosis como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración, y otras enfermedades inflamatorias como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y shock séptico. Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen gota y aumento del tamaño de la próstata debido, por ejemplo, a hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna, así como enfermedades de reabsorción ósea como osteoporosis u osteoartritis, enfermedades de reabsorción ósea asociadas con: desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedad autoinmune (por ejemplo, sarcoidosis ósea), o cáncer (por ejemplo, mieloma).
[0095] Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen un trastorno de ojo seco. Como se usa aquí, "trastorno del ojo seco" pretende abarcar los estados de enfermedad resumidos en un informe oficial reciente del Dry Eye Workshop (DEWS), que definió el ojo seco como "una enfermedad multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que produce síntomas de incomodidad, alteración visual e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Se acompaña de un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular". Lemp, " The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 de abril de 2007. En algunas formas de realización, el trastorno del ojo seco se selecciona de ojo seco por deficiencia de lágrimas acuosas (ADDE) o trastorno de ojo seco por evaporación, o combinaciones apropiadas de los mismos. En algunas formas de realización, el trastorno del ojo seco es el síndrome del ojo seco de Sjogren (SSDE). En algunas formas de realización, el trastorno de ojo seco no es síndrome de ojo seco de Sjogren. (NSSDE).
[0096] Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen conjuntivitis, uveítis (incluyendo uveítis crónica), corioditis, retinitis, ciclitis, escleritis, epiescleritis o iritis. Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen disfunción respiratoria o falla asociada con infección viral, como influenza y SARS.
EJEMPLOS
[0097] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los
mismos resultados.
Ejemplo 1. Síntesis de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2)-(trifluorom etil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilo Ad¡pato (9)
[0098]
Esquema I
[0099] ferc-butil 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (3). A un matraz de 1 l equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar y un agitador mecánico se añadieron secuencialmente isopropanol (IPA, 200 ml), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (DBU, 9,8 g, 64,4 mmol, 0,125 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1, 101 g, 520,51 mmol, 1,01 equiv) y 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2, 100 g, 514,85 mmol) a temperatura ambiente para generar una mezcla de reacción en forma de suspensión. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo en 30 minutos para proporcionar una solución homogénea y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 - 3 horas más. Después de que se completara la reacción según se controló mediante HPLC, se añadió gradualmente N-heptano (400 ml) a la mezcla de reacción en 45 minutos mientras se mantenía la mezcla a reflujo. Los sólidos se precipitaron durante la adición de N-heptano. Una vez que se completó la adición de W-heptano, la mezcla se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con N-heptano (200 ml) y se secaron al vacío a 50 °C con barrido de nitrógeno hasta peso constante para producir ferc-butil 3-(cianometil)-3-(4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (3, 181 g, 199,9 g teórico, 90,5 %) como sólido blanco a amarillo pálido. Para 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,45 - 4,23 (m, 2H), 4,23 - 4,03 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (s, 12H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-cfe) 5 155,34, 145,50, 135,88, 116,88, 107,08 (br), 83,15, 79,36, 58,74 (br), 56,28, 27,96, 26,59, 24,63 ppm; C19H29BN4O4 (MW 388,27), LCMS (EI) m/e 389 (M+ H).
[0100] 3-(4-(7H-pirrolo [2.3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cianometil)-azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (5). A un matraz de 1 l equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar y un agitador mecánico se añadieron 4-cloro-7H-pirrolo[2.3-a(]pirimidina (4, 39,6 g, 257,6 mmol), 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (3, 100 g, 257,6 mmol, 1,0 equiv), fluoruro de cesio (136,9 g, 901,4 mmol, 3,5 equiv), ferc-butanol (250 ml), agua (250 ml) y [1,1'-bis(di- ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Pd-127, 351,4 mg, 0,46 mmol, 0,0018 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se desgasificó y se rellenó con nitrógeno 3 veces antes de calentarse a reflujo y mantenerse a reflujo bajo nitrógeno durante 20 - 24 horas. Cuando la HPLC mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 45 - 55 °C en 30 minutos, las dos fases se separaron y la fase acuosa se descartó. A la fase orgánica se añadió W-heptano (125 ml) en 30 minutos a 45 - 55 °C. La mezcla resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente en una hora y se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas más. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con n-heptano (100 ml) y se secaron al vacío a 50 °C con barrido de nitrógeno hasta peso constante para producir 3-(4-(7H -pirrolo[2,3-a^pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-3-(cianometil)-azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (5, 96,8 g, 97,7 g teórico, 99 %) como un sólido amarillo pálido. Para 5: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,60 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 4,62 - 4,41 (m, 2H), 4,31 - 4,12 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-de) 5 155,40, 152,60, 150,63, 149,15, 139,76, 129,53, 127,65, 122,25, 116,92, 113,21, 99,71, 79,45, 58.34 (BR), 56,80, 27,99, 26,83 ppm; C19H21N7O2 (MW 379,4), LCMS (EI) m/e 380 (M+ H).
[0101] Sal diclorhidrato de 2-(3-(4-(7H-p¡rrolo[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-3-il)aceton¡tr¡lo (6). A un matraz de 0,5 l equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar, un embudo adicional y un agitador mecánico se añadieron 3-(4-(7H -pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-il)-3-(cianometil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (5, 15 g, 39,5 mmol), agua (7,5 ml, 416 mmol) y diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente para generar una suspensión. A la suspensión se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (HCl) 5 M en isopropanol (55 ml, 275 mmol, 7,0 equiv.) en 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo suave y se mantuvo a reflujo durante 3-4 horas. Después de que se completara la reacción según lo monitorizado por HPLC, se añadió ferc-butil metil éter (TBME, 45 ml) a la suspensión de reacción. La mezcla se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con ferc-butil metil éter (TBME, 45 ml) y se secaron al vacío a 50 °C con barrido de nitrógeno hasta peso constante para producir sal de diclorhidrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6, 13,6 g, 13,9 g teóricos, 98 %) como un blanquecino a sólido amarillo claro. Para 6: 1H RMN (400 MHz, D2O) 58,96 (s, 1 h ), 8,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H) ppm; RMN 13C (101 MHz, D2O) 5 151,35, 143,75, 143,33, 141,33, 132,03, 131,97, 115,90, 114,54, 113,85, 103,18, 59,72, 54,45 (2C), 27,02 ppm; C u^aC bN / (C14H13N7 para base libre, PM 279,30), LCMS (EI) m/e 280 (M+ H).
[0102] 2-(3-(4-(7H-p¡rrolo[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tr¡lo (8, base l¡bre). A un matraz de 0,5 l equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar, un embudo adicional y un agitador mecánico se añadieron sal de dihidrocloruro de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6, 20 g, 56,78 mmol), diclorometano (200 ml) y trietilamina (TEA, 16,62 ml, 119,2 mmol, 2,1 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir a la mezcla 1 -(3-fluoro-2-(trifluorometil)-isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 17,15 g, 57,91 mmol, 1,02 equiv). A continuación, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (25,34 g, 113,6 mmol, 2,0 equivalentes) en 5 minutos a temperatura ambiente (por debajo de 26 °C). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la reacción se completara según lo monitorizado por HPLC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCOa (200 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera al 4 % (100 ml) seguido de un cambio de disolvente de cloruro de metileno a acetona por destilación. La solución resultante del producto bruto deseado (8) en acetona se usó directamente para la posterior formación de sal de adipato. Una pequeña porción de la solución se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , 0 - 10 % de MeOH en gradiente de elución con EtOAc) para obtener la 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-1-(1 -(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilo analíticamente puro (8 base libre) como un sólido blanquecino. Para 8 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 12,17 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,5, 3,1 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-cfe) 5 160,28, (153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62, (146.30, 146,25), 139,48, (134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23, 28,62, 27,88, 27,19 ppm; C26H23F4N9O (MW, 553,51), LCMS (EI) m/e 554,1 (M+ H).
[0103] ad¡pato de 2-(3-(4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)aceton¡tr¡lo (9). A un matraz de 0,5 l equipado con un agitador mecánico, un termopar, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se añadió una solución de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina)-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-1 -(1 -(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilo crudo (8 base libre, 31,38 g, 56,7 mmol) en acetona (220 ml) y ácido adípico (8,7 g, 59,53 mmol, 1,05 equivalentes) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo para dar una solución. Se añadió gradualmente W-heptano (220 ml) a la mezcla de reacción a 40-50 °C en una hora. La mezcla resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente en una hora y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con W-heptano (2 x 60 ml) y se secaron al vacío a 50 °C con barrido de nitrógeno hasta peso constante para producir adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (9, 34,0 g, 39,7 g teórico, 85,6 % para dos etapas) como un sólido de color blanco a blanquecino. 9: 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 5 12,16 (s, 1H), 12,05 (brs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 54,11 (dt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,44 (dt, J = 14,4, 4,6 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J= 13,2, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 2,58 (tt, J= 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,59 - 1,46 (m, 4H), 1,37 - 1,21 (m, 2H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-de) 5 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02,
119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 23,63, 27,89, 27,20, 24,07 ppm; C32H33F4N9O5 (MW 699,66; C26H23F4N9O para base libre, MW, 553,51), LCMS (EI) m/e 554,0 (M+ H).
Ejemplo 2: Síntesis alternativa de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorom etil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilo
[0104]
Esquema II
[0105] Clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (2a). A un matraz de 0,5 l equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar y un agitador mecánico se añadieron 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2, 30 g, 154,46 mmol) y cloruro de metileno (300 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la solución se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (HCl) 5 M en solución de isopropanol (294,2 ml, 1,54 mol, 10 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que la reacción se completó según lo monitoreado por HPLC, se añadió ferc-bufil metil éter (TBME, 150 ml) a la suspensión y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con N-heptano (2 x 100 ml) y se secaron en el embudo de filtración a temperatura ambiente durante 3 horas para producir clorhidrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (2a, 13,7 g, 20,2 g teórico, 67,8 %) como un sólido blanco. Para 2a: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 59,99 (s, 2H), 5,94 (p, J= 2,5 Hz, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 4,77 - 4,71 (m, 2H) ppm; 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) 5 155,65, 114,54, 94,78, 55,26, 54,63 ppm; CsHyClN (PM 130,58; C5H6N2 para base libre, PM 94,11), LCMS (EI) m/e 95 (M+ H).
[0106] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (10). A un matraz de 0,25 l equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar y un agitador magnético se añadieron clorhidrato de 2-(azetidin-3-iliden)acetonitrilo (2a, 4,5 g, 34,46 mmol), 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 10 g, 34,46 mmol, 1,0 equiv) y cloruro de metileno (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se trató luego con triacetoxiborohidruro de sodio (14,6 g, 68,93 mmol, 2,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de apagarse con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCOa) (50 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se concentró a presión reducida para producir el producto bruto deseado (10), que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 0 - 10 % de acetato de etilo en elución en gradiente de hexano) para proporcionar 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (10, 9,5 g, 12,7 g teórico, 74,8 %) como un sólido blanco. Para 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,57 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,54
(t, J= 4,6 Hz, 1H), 5,29 (p, J= 2,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (m, 2H), 3,57 - 3,39 (m, 2H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,56 (tt, J = 7,4, 3,5 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,43 -1,31 (m, 1H) ppm; 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 161,34, 160,73, 152,62 (d, J = 269,1 Hz), 145,75 (d, J = 6,1 Hz), 136,73 (qd, J = 36,1, 12,0 Hz), 134,56 (d, J = 16,9 Hz), 126,89, 120,58 (qd, J= 275,0, 4,9 Hz), 115,11,92,04, 62,05, 60,57 (2C), 44,47, 39,42, 29,38, 28,47 ppm; C17H16F4N4O (MW 368,33), LCMS (EI) m/e 369 (M+ H).
[0107] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (11). A un matraz de 25 ml equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar y un agitador magnético, se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1, 210 mg, 1,08 mmol, 1,08 equivalentes),2-(1 -(1 -(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo (10, 370 mg, 1,0 mmol) y acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la solución se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-eno (DBU, 173 mg, 0,17 ml, 1,12 mmol, 1,12 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C. y se agitó a 50 °C durante la noche. Cuando la reacción se completó según lo monitoreado por HPLC, la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice (SiO2) para la purificación cromatográfica (0 - 2,5 % de MeOH en gradiente de elución de acetato de etilo) para producir 2-(1 -(1 -(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (11, 263 mg, 562,4 mg teóricos, 46,7 %) como un sólido blanco. Para 11: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,64 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 4,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,58 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,03 (ddd, J = 12,9, 9,2, 3,2 Hz, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,28 - 1,17 (m, 2H), 1,24 (s, 12H) ppm; 13C RMN (101 MHz, DMSO-afe) 5 160,22, 152,13 (d, J = 265,8 Hz), 146,23 (d, J = 5,7 Hz), 145,12, 135,41,134,66 (d, J= 16,9 Hz), 134,43 (qd, J= 35,0, 11,7 Hz), 127,58, 120,61 (qd, J = 274,4, 4,6 Hz), 117,35, 106,59 (br), 83,10, 61,40, 60,53 (2C), 56,49, 44,17, 38,99, 28,55, 27,82, 24,63 ppm; C26H31BF4N6O3 (MW 562,37), LCMS (EI) m/e 563 (M+ H).
[0108] 2-(3-(4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-1-(1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)piper¡d¡n-4-¡l)azetid¡n-3-¡l)aceton¡tr¡lo (8). A un matraz de 25 ml equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar, un embudo adicional y un agitador magnético se añadieron 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)-isonicotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (11, 307 mg, 0,546 mmol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4, 84,8 mg, 0,548 mmol, 1,0 equiv), bicarbonato de sodio (NaHCO3, 229 mg, 2,72 mmol, 5,0 equiv.), agua (1,6 ml) y 1,4-dioxano (1,6 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se mezcló con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (12, 8 mg, 0, 011 mmol, 0, 02 equiv) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se desgasificó y rellenó con nitrógeno 3 veces antes de calentarse a 85 °C. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C bajo nitrógeno durante la noche. Cuando se completó la reacción, según se controló mediante HPLC, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida y se obtuvo el producto deseado, 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (8 base libre, 135 mg, Se obtuvieron 302,2 mg teóricos, 44,6 %), como sólidos blanquecinos mediante cromatografía en columna directa sobre gel de sílice (SiO2) (0 - 10 % de acetato de etilo en gradiente de elución con hexano) y purificación de la mezcla de reacción seca. el compuesto obtenido mediante este enfoque sintético es idéntico en todos los aspectos comparables al Compuesto 8 fabricado mediante el método sintético descrito anteriormente en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3. Síntesis de 1-(3-fluoro-2-(trifluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)p¡per¡d¡na-4-ona (7)
[0109]
Esquema III
[0110] (3-Fluoro-2-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)(1,4-d¡oxa-8-azasp¡ro[4,5]decan-8-¡l)metanona (14). En un reactor de 30 l equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un septo, se cargó hidróxido de sodio (NaOH, 1,4 kg, 35 mol, 2,0 equiv) y agua (7 l) y la solución resultante se trató con 1,4-clorhidrato de dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (3,13 kg, 17,43 mol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de saturarse con cloruro de sodio sólido (1,3 kg) y se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3 x 7 l). La fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro (Na2SO4, 1,3 kg) y se concentró a presión reducida (70 mmHg) a 50 °C después de eliminar el reactivo desecante, sulfato de sodio (Na2SO4), por filtración. El aceite amarillo así obtenido
se destiló a presión reducida (80 mmHg, pe 115 a 120 °C) para producir 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,34 kg, 2,496 kg teóricos, 93,8 %) como un líquido transparente. aceite, que se usó directamente en la reacción de acoplamiento posterior. En un reactor seco de 100 l equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, un termómetro y una salida de vacío se cargó ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico (13, 3,0 kg, 14,35 mol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP, 7,6 kg, 17,2 mol, 1,2 equiv), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (2,34 kg, 16,36 mol, 1,14 equiv) y WW-dimetilformamida (DMF, 18 l) a temperatura ambiente. A continuación, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de enfriarse a una temperatura de 5 a 10 °C. Se añadió trietilamina (Et3N, 4 l, 28,67 mol, 2,0 equiv) a la mezcla de reacción durante 1 hora y la temperatura interna se mantuvo entre 5 °C y 10 °C durante la adición de trietilamina. La solución de color marrón oscuro así obtenida se agitó durante 12 h a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) y luego se enfrió a alrededor de 10 °C. Con agitación vigorosa, se agregaron secuencialmente 18 l de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO3) y 36 l de agua a la mezcla de reacción enfriada y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 15 °C. El precipitado (torta de filtración) así obtenido se recogió por filtración. A continuación, la fase acuosa se saturó con 12 kg de cloruro de sodio sólido (NaCl) y se extrajo con EtOAc (2 x 18 l). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCOa) (18 l) y agua (2 X 18 l) en secuencia. La torta de filtración recogida se volvió a disolver en la fase orgánica y la solución de color marrón oscuro resultante se lavó con agua (2 x 18 l) antes de concentrarla a presión reducida (40 - 50 °C, 30 mm Hg) para producir aproximadamente 5,0 kg. del producto bruto deseado (14) como un aceite pardo viscoso. A continuación, el producto bruto obtenido anteriormente se disolvió en EtOH (8,15 l) a 50 °C y la solución resultante se trató con agua (16,3 l) durante 30 minutos a alrededor de 50 °C. La solución marrón se sembró antes de enfriarse gradualmente a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) durante 3 horas con agitación y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con una mezcla de EtOH y agua (EtOH: H2O = 1: 20, 2 l) y se secaron a presión reducida (50 mmHg) a aproximadamente 60 °C durante 24 h para producir (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (14, 3,98 kg, 4,797 kg teóricos, 83,0 %) como un blanco sólido. Para 14: 1H RMN (300 MHz, DMSo-afe) 58,64 (d, 3Jhh = 4,68 Hz, 1H, NCH en piridina), 7,92 (dd, 3Jhh = 4,68 Hz, 4JHF = 4,68 Hz, 1H, NCc H en piridina), 3,87 - 3,91 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,70 (br s, 2H, uno de NCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición axial), 3,26 (t, 3Jhh = 5,86 Hz, 2H, uno de NCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición ecuatorial), 1,67 (d, 3Jhh = 5,86 Hz, 2H, uno de NCCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición ecuatorial), 1,58 (br s, 2H, uno de NCCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición axial) ppm; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 8161,03 (NC=O), 151,16 (d, J cf = 266,03 Hz, CF), 146,85 (d, 4 Jcf = 4,32 Hz, NCH en piridina), 135,24 (d, 2 Jcf = 11,51 Hz, CC=O), 135,02 (cuarteto, 2 Jcf = 34,57 Hz, NCCF3), 128,24 (d, 4 Jcf = 7,48 Hz, NCCH en piridina), 119,43 (d X cuarteto, 1 Jcf = 274,38 Hz, 3 Jcf = 4,89 Hz, CF3), 106,74 (OCO), 64,60 (OCCO), 45,34 (NC en anillo de piperidina), 39,62 (NC en anillo de piperidina), 34,79 (NCC en anillo de piperidina), 34,10 (NCC en anillo de piperidina) ppm; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -64,69 (d, 4Jff = 15,85 Hz, F3C), -129,26 (d X cuartetos, 4Jff = 15,85 Hz, 4JFH = 3,96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3 (MW, 334,27), LCMS (EI) m/e 335,1 (M+ H).
[0111] 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7). En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico, un termopar, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se cargó (3-fluoro 2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona (14, 100 g, 0,299 mol) en acetonitrilo (ACN, 400 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió por debajo de 10 °C antes de tratarla con una solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl) 6,0 N (450 ml, 2,70 mol, 9,0 equiv) mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 10 °C. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se introdujo lentamente una cantidad adicional de solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl) 6,0 N (1050 ml, 6,30 mol, 21,0 equiv) en la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas a través de la embudo de adición Cuando la reacción se completó según lo monitoreado por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes de tratarse con hidróxido de sodio acuoso al 30 % (NaOH, 860 ml, 8,57 mmol, 28,6 equiv) mientras la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10°C. °C La mezcla de reacción resultante se calentó posteriormente a temperatura ambiente antes de la adición de bicarbonato de sodio sólido (NaHCO3, 85,0 g, 1,01 mol, 3,37 equivalentes) durante 1 h a continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 1,2 l) y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa de cloruro sódico al 16 % (2 x 800 ml) y se concentró hasta aproximadamente 1,0 l mediante destilación al vacío. Se añadió W-heptano (2,1 l) al residuo y la mezcla resultante se concentró a 1,0 l mediante destilación al vacío. A la mezcla concentrada se añadió W-heptano (2,1 l). A continuación, la suspensión blanca resultante se concentró hasta 1,0 l mediante destilación al vacío. A la suspensión blanca se le añadió luego metil ferc-butil éter (MTBE, 1,94 l). El blanco turbio se calentó a 40 °C para obtener una solución transparente. La solución resultante se concentró hasta aproximadamente 1,0 l mediante destilación al vacío. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con W-heptano (400 ml) y se secó en el filtro bajo nitrógeno con vacío para producir 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 78,3 g, 86,8 g teóricos dando como resultado un rendimiento del 90,2 % y una pureza del 98 % medida por HPLC) como un sólido blanquecino. Para 7: 1H RMN (300 MHz, DMSOdfe) 58,68 (d, 3Jhh = 4,69 Hz, 1H, NCH en piridina), 7,97 (dd, 3Jhh = 4,69 Hz, 4JHF = 4,69 Hz, 1H, NCCH en piridina), 3,92 (br s, 2H, uno de NCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición axial), 3,54 (t, 3Jhh = 6,15 Hz, 2H, uno de NCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición ecuatorial), 2,48 (t, 3Jhh = 6,44 Hz, 2H, NCCH2), 2,34 (t, 3Jhh = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5207,17 (C=O), 161,66 (NC=O), 151,26 (d, 1 Jcf = 266,89 Hz, CF), 146,90 (d, 4 Jcf = 6,05 Hz, NCH en piridina), 135,56 (CC=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3Jcf = 7,19 Hz, NCCH en piridina), 119,52 (d X cuarteto, 1Jcf = 274,38 Hz, 3Jcf = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC en el anillo de piperidina) ppm, falta un carbono (NCC en el anillo de piperidina) debido a la superposición con (CD3)2SO; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 8 -64,58 (d, 4Jff = 15,85 Hz, F3C), -128,90 (d X cuarteto, 4Jff = 15,85 Hz, 4Jfh = 4,05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (MW, 290,21),
LCMS (EI) m/e 291,1 (M+ H).
Ejemplo 4. Síntesis de 3-(cianometilen)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0112]
Esquema IV
[0113] Clorhidrato de 1-benhidrilazetidin-3-ol (16). Una solución de difenilmetanamina (2737 g, 15,0 mol, 1,04 equiv) en metanol (MeOH, 6 l) se trató con 2-(clorometil)oxirano (1330 g, 14,5 mol) de un embudo de adición a temperatura ambiente. Durante la adición inicial se notó una ligera endotermia. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días antes de calentarla a reflujo durante 3 días más. Cuando la TLC mostró que la reacción se consideró completa, la mezcla de reacción primero se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0 - 5 °C en un baño de hielo. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con acetona (4 l) para dar la primera cosecha del producto crudo deseado (1516 g). El filtrado se concentró a presión reducida y el semisólido resultante se diluyó con acetona (1 l). Este sólido luego se recogió por filtración para dar la segunda cosecha del producto crudo deseado (221 g). El producto bruto, clorhidrato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (1737 g, 3998,7 g teóricos, 43,4 % de rendimiento), se encontró para ser suficientemente puro para ser utilizado en la reacción posterior sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 8 12,28 (br. d, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,49 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (br. s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (PM 275,77; C16H17NO para base libre, pM, 239,31), Lc m S (EI) m/e 240 (M+ H). 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de te ro-butilo (17). Una suspensión de clorhidrato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (625 g, 2,27 mol) en una solución al 10 % de carbonato de sodio acuoso (Na2CO3 , 5 l) y diclorometano (CH2Cl2, 5 l) se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los sólidos. disuelto. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (CH2Cl2, 2 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La base libre de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol bruto resultante se disolvió luego en THF (6 l) y la solución se colocó en una bomba Parr grande. Se añadieron a la bomba Parr dicarbonato de di-ferc-butilo (BOC2O, 545 g, 2,5 mol, 1,1 equiv) y paladio al 20 % (Pd) sobre carbono (125 g, 50 % húmedo). El recipiente se cargó a 30 psi con hidrógeno gaseoso (H2) y se agitó en una atmósfera constante de hidrógeno (el recipiente se recargó tres veces para mantener la presión a 30 psi) a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la HPLC mostró que la reacción se había completado (no se absorbió más hidrógeno), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el lecho de Celite se lavó con THF (4 l). Los filtrados se concentraron a presión reducida para eliminar el disolvente y el residuo se cargó en una columna Biotage 150 con una cantidad mínima de diclorometano (CH2Cl2). La columna se eluyó con 20 - 50 % de acetato de etilo en W-heptano y las fracciones que contenían el producto deseado puro, 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo, se recogieron y combinaron. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (357 g, 393,2 g teóricos, 90,8 % de rendimiento) como un aceite incoloro, que solidificó tras reposar a temperatura ambiente al vacío. 1H RMN (300 MHz, CDCh), 54,56 (m 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm.
[0114] 3-Oxoazetidina-1-carboxilato de tero-butilo (18). Una solución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (50 g, 289 mmol) en acetato de etilo (400 ml) se enfrió a 0 °C. A continuación, la solución resultante se trató con TEMPO sólido (0,5 g, 3,2 mmol, 0,011 equiv.) y una solución de bromuro de potasio (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 equiv.) en agua (60 ml) a 0 - 5 °C. Mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 0 - 5 °C, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO3, 450 ml) y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (NaClO, 10 - 13 % de cloro disponible, 450 ml). Una vez añadida la solución de hipoclorito de sodio, inmediatamente se cambió el color de la mezcla de reacción. Cuando se añadió una cantidad adicional de solución de hipoclorito de sodio, el color de la mezcla de reacción se desvaneció gradualmente. Cuando la TLC mostró que todo el material de partida se había consumido, el color de la mezcla de reacción ya no cambió. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (EtOAc, 500 ml) y se separaron dos capas. La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y la solución acuosa saturada de cloruro de sodio (500 ml) y se secó sobre sulfato de sodio (Na2SO4). A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto, 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (48 g, 49,47 g teóricos, 97 % de rendimiento), que resultó suficientemente puro y se utilizó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl3, 300
MHz) 54,65 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) ppm.
[0115] 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2). Se añadieron dietil cianometilfosfato (745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv) y tetrahidrofurano anhidro (THF, 9 l) a un matraz de cuatro bocas equipado con una vaína, un embudo de adición y el tubo de protección de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución se enfrió con un baño de hielo-metanol a -14 °C y se añadió una solución 1,0 M de ferc-butóxido de potasio (f-BuOK) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 3,85 l, 3,85 mol, 1,1 equiv) durante 20 min. manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a -10 °C y se añadió una solución de 1 -ferc-butoxicarbonil-3-azetidinona (600 g, 3,50 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 2 l) durante 2 h manteniendo el temperatura interna por debajo de - 5 °C. La mezcla de reacción se agitó de -5 a -10 °C durante 1 h y luego se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (4,5 l) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (NaCl, 4,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 x 9 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (6 l) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (CH2Cl2, 4 l) antes de absorberlo sobre gel de sílice (SiO2 , 1,5 kg). El producto bruto, que se absorbió en gel de sílice, se purificó mediante cromatografía en columna flash (SiO2 , 3,5 kg, elución con un gradiente de EtOAc al 0 - 25 %/hexanos) para proporcionar 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2, 414,7 g, 679,8 g teóricos, 61 % de rendimiento) como un sólido blanco. Para 2: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 85,40 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (MW, 194,23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ Na).
Ejemplo 5. Síntesis de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0116]
Esquema V
[0117] 4-yodopirazol (20). Un matraz equipado con una entrada de nitrógeno, un embudo de adición, una vaína y un agitador mecánico se cargó con pirazol (1, 450 g, 6,62 mol) y tetrahidrofurano (THF, 5 l) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se enfrió a 10 °C y se añadió W-yodosuccinimida (NIS, 1490 g, 6,62 mol, 1,0 equiv) a la mezcla en porciones como un sólido a aproximadamente 10 °C. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (pueden ser necesarios tiempos de reacción más prolongados dependiendo de la temperatura ambiente). A continuación, la mezcla se filtró y el THF se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (6 l) y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado oscuro se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (2 X 3 l) (la capa orgánica se aclara a un amarillo pálido), agua (2 X 3 l) y salmuera (2 Ll). A continuación, la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-yodopirazol (1138 g, 1284,1 g teóricos, 88,6 %) como un sólido de color blanco a amarillo pálido después de secarse en un horno de vacío a aproximadamente 30 °C durante la noche. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,17 (bs, 1H), 7,93 (bs,1H), 7,55 (bs,1H) ppm; C3 H3 IN2 (MW, 193,97), LCMS (EI) m/e 195 (M+ H).
[0118] 1-trimetilsilil-4-yodopirazol (21). En un matraz equipado con un condensador de reflujo, una entrada de nitrógeno, un agitador mecánico y una vaína se cargó 4-yodopirazol (200 g, 1,03 mol) y THF (2 l) a temperatura ambiente. A esta solución se añadió trietilamina (TEA, 158 ml, 1,13 mol, 1,1 equivalentes) y la solución resultante se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y salmuera. A esta solución se añadió clorotrimetilsilano (TMS-Cl, 137 ml, 1,08 mol, 1,05 equiv) con agitación vigorosa, permitiendo que la temperatura alcanzara los 18 °C. (La reacción se vuelve muy espesa y difícil de agitar, pero se vuelve manejable con el tiempo). Cuando hubo disminuido el proceso exotérmico, se retiró el baño frío y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción fue seguida por GC y se encontró que se consideró completa después de aproximadamente 1 hora (el muestreo de la reacción debe realizarse sin aire y diluirse con disolvente seco para evitar la hidrólisis de TMS). A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con W-heptano (2 l) antes de filtrarla bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida ventilando el rotoevaporador con nitrógeno. El aceite residual se diluyó con W-heptano (1 l) y se reconcentró. Si se formaban sólidos al añadir el W-heptano, era necesaria una segunda filtración. A continuación, el residuo se destiló a presión reducida (70 - 90 °C a aproximadamente 0,5 Torr) usando un Kugelohr para proporcionar 1-trimetilsilil-4-yodopirazol (263 g, 274,1 g teóricos, 96 %) como un aceite incoloro. Este material debe mantenerse bajo nitrógeno en todo momento ya que el grupo TMS se hidroliza rápidamente. Posteriormente, se descubrió que se puede preparar 1 -trimetilsilil-4-yodopirazol calentando el yodopirazol con 2 equivalentes de hexametildisilazano durante 1 hora.
[0119] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1). Se cargó un matraz equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un embudo de adición y una vaína con 1 -trimetilsilil-4-yodopirazol (225,1 g, 0,85 mol)
y THF (2200 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se enfrió a aproximadamente -6 °C en un baño de hielo/sal/salmuera antes de agregar una solución de cloruro de isopropil magnesio en THF (solución 2 M en THF, 510 ml, 1,02 mol, 1,2 equivalentes) a una velocidad tal que la temperatura interna no superó los 0 °C. La extensión del intercambio metal/halógeno fue monitoreada por GC y se encontró completa después de aproximadamente 10 min. A continuación, a la solución marrón anaranjada se le agregó 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (isopropilpinacolborato, 347 ml, 1,7 mol, 2,0 equiv) lentamente al principio manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C y luego con bastante rapidez después de agregar aproximadamente la mitad del compuesto, lo que permite que la temperatura alcance los 5 °C (la reacción se vuelve bastante espesa y luego se diluye lentamente). A continuación, la reacción se agita a 0 °C durante 10 min antes de calentarse a temperatura ambiente durante 1 h y se agita a temperatura ambiente durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 6 °C y se añadió la solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4Cl, 2,2 l) con un aumento de temperatura a 25 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de diluirla con tolueno (10 l). Las capas se separaron (una gran cantidad de sólido está presente en la capa acuosa) y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (6 x 2,2 l) y salmuera (2 x 2,2 l) antes de secarse sobre sulfato sódico (Na2SÜ4). El reactivo secante, sulfato de sodio (Na2SÜ4), se eliminó por filtración y la solución se concentró a presión reducida. El tolueno residual se coevaporó con W-heptano para producir 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1, 90,3 g, 164,9 g teóricos, 54,8 %) como un sólido blanco. Para 1 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 813,08 (bs, 1H), 7,94 (s,1 H), 7,62 (s,1H), 1,23 (s, 12H) ppm; C9 H15BN2O2 (MW, 194,04), LCMS (EI) m/e 195 (M+ H).
Ejemplo 6. Síntesis alternativa de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
[0120]
Esquema VI
[0121] 4-Bromopirazol (22). Se suspendieron pirazol (19, 34,0 g, 0,5 mol) y NBS (89,0 g, 0,5 mol, 1,0 equiv) en agua (625 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con Na2S2O3 acuoso y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para producir 4-bromopirazol bruto (72,0 g, 73,5 g teóricos, 98% de rendimiento) como sólidos blancos (pureza por GC: >98%), que se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional.
[0122] 4-Bromo-1-(etoxietil)-1 H-pirazol (23). A una solución de 4-bromopirazol (70,0 g, 0,476 mol) en CH2Cl2 (600 ml) se le añadió una solución de HCl 3,1 M en dioxano (4 ml) y etilviniléter (41 g, 0,569 mol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. temperatura. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida hasta sequedad para producir 4-bromo-1-(etoxietil)-1 H-pirazol (113 g, 104,3 g teóricos, 97% de rendimiento) como un aceite (pureza GC: 89%), que se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional.
[0123] 1-(Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (24). A una solución de 100 ml de /PrMgCl.LiCl (50 mmol, 1,8 equiv) en THF se añadió 4-bromo-1-(etoxietil)-1 H-pirazol (6,15 g, 28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se enfrió a -20 °C. A continuación, se añadió pinacolborato de metoxi (10,6 g, 67 mmol, 2,4 equivalentes) a la mezcla de reacción a -20 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 - 10 °C durante 1 hora. Se añadió NH4Cl acuoso para extinguir la reacción. A continuación, la mezcla se extrajo con éter de petróleo (PE). Los extractos de PE combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se cristalizó en PE para proporcionar 1-(etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (24, 4,2 g, 7,45 g teóricos, 56,4% de rendimiento) como un sólido de color blanco a blanquecino (pureza por GC: 99 %). Para 24: 1H RMN (DMSO-afe, 400 MHz) 88,09 (s, 1H), 8,58 (s,1 H), 7,62 (s,1H), 5,55 (q, 1H, J= 6,1 Hz), 3,37 (dq, 1H, J = 7,1, 9,6 Hz), 3,12 (dq, 1H, J = 7,0, 9,7 Hz), 1,56 (d, 3H,
J = 6,0 Hz), 1,24 (s, 12H), 1,00 (t, 3H, J= 7,0 Hz) ppm; C13H23BN2O3 (MW, 266,14), LCMS (EI) m/e 267 (M+ H).
[0124] 4-(4,4,5,5-Tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol (1). A una mezcla de 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (25,0 kg, 211,6 mol) y 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (24, 55,0 kg, 206,7 mol) en 1,2-dicloroetano (750 kg) se añadió lentamente a una solución de HCl en Mt Be (25,0 kg, 20 - 30 % de HCl) a 0 - 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 10 - 20 °C durante 3 - 5 horas. Después de que se completara la reacción de desprotección selectiva monitoreada por HPLC (1: por debajo del 1%), la mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con nitrógeno antes de enfriarse a -15 °C. Después, a la mezcla de reacción enfriada se le añadió trietilamina (TEA, 30,0 kg, 296,5 mol) para ajustar el pH a 7 - 8. Después, la mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente antes de tratarla con agua (150 kg). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (60 kg) y se secó sobre sulfato de sodio (Na2SO4). El reactivo de secado, sulfato de sodio (Na2SO4), se eliminó por filtración y la solución resultante se concentró a presión reducida a 40 - 50 °C hasta obtener un aceite espeso. El residuo se calentó a 60 - 70 °C y se diluyó con éter de petróleo (100 kg) a la misma temperatura. A continuación, la mezcla resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente a -5°C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Los sólidos se recogieron por centrifugación y se secó a 50 - 60 °C al vacío para proporcionar el producto bruto deseado (1, 33,75 kg, 40,11 kg teórico, 84,1%). A continuación, el producto bruto deseado se suspendió en 1,2-dicloroetano (30 kg) y la mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que se formó una solución transparente. A la solución caliente se añadió éter de petróleo (150 kg) a la misma temperatura. A continuación, la mezcla resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente a -5°C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Los sólidos se recogieron por centrifugación y se secaron al vacío a 50-60 °C para producir 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 31,0 kg, 40,11 kg teóricos, 77,3 %) como un sólido blanquecino, que es idéntico en todos los aspectos comparables al material sintetizado por el método sintético descrito anteriormente en el Ejemplo 5.
Ejemplo 7. Síntesis de 4-Cloro-7H-[p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na
[0125]
Esquema VII
[0126] 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡na-5-carbaldehído (26). En un matraz de 4 bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición, un condensador, un termopar y un barrido de N2 en una solución acuosa de lavado de NaOH, se mezcló oxicloruro de fósforo (POCh, 11, 10,572 mol, 4,82 equiv) se cargó y enfrió en un baño de hielo/sal. A continuación, se añadió gota a gota al matraz W,W-dimetilformamida (DMF, 320 ml, 4,138 mol, 1,85 equivalentes) a 0 ± 2 °C. Después de la adición de aproximadamente 100 ml de DMF durante aproximadamente 0,5 h, se produjo la cristalización y la temperatura de reacción se incrementó de 0 a 10 °C. Se detuvo la adición y se permitió que la mezcla se volviera a enfriar hasta aproximadamente 2 °C. La DMF restante se añadió durante 2,5 h por debajo de 8 °C. La suspensión se volvió muy espesa dificultando la agitación. Cuando se completó la adición de DMF, la mezcla se agitó a 3 - 5 °C durante 0,5 h. Se añadió en porciones como un sólido 4,6-dihidroxipirimidina (250 g, 2,232 mol). Después de añadir aproximadamente un tercio de 4,6-dihidroxipirimidina, la mezcla de reacción se volvió más móvil y se produjo un fenómeno exotérmico lento con un aumento de la temperatura de reacción hasta aproximadamente 12 °C durante 0,5 h. La 4,6-dihidroxipirimidina restante se añadió en porciones durante 0,25 h aumentando la temperatura de reacción de 12 a 27 °C. La temperatura de reacción se mantuvo entre 25 y 27 °C con enfriamiento intermitente, tiempo durante el cual la suspensión amarilla se volvió más delgada y luego más espesa una vez más. Después de que cesó el fenómeno exotérmico en aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción se calentó lentamente. Aproximadamente a 55 °C, la mezcla de reacción se volvió extremadamente espesa y se produjo el segundo fenómeno exotérmico leve. Se retiró la manta calefactora mientras la temperatura de reacción continuaba aumentando hasta aproximadamente 63 °C y se mantuvo a esta temperatura durante varios minutos antes de dejar caer. Se reanudó el calentamiento de la mezcla hasta que se alcanzó un reflujo suave (alrededor de 100°C). Aproximadamente a 95 °C comenzó un desprendimiento constante y bastante rápido de gas HCl y la mezcla de reacción se diluyó y oscureció gradualmente. Después de aproximadamente 0,5 h, se desarrolló una solución de color marrón claro con la temperatura de reflujo aumentando lentamente hasta 115 °C durante 1,25 h. Después de un total de 2,5 h a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se eliminó el exceso de POCI3 (tanto como fue posible) a presión reducida (temperatura del baño 45 - 50 °C). El aceite pardo residual espeso se vertió muy lentamente en H2O fría (5 l) en un embudo de separación de 20 l, añadiendo hielo según fuera necesario para mantener la mezcla acuosa cerca de la temperatura ambiente. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 3 l seguido de 1 x 2 l). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con H2O (2 x 2,5 l), solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 l), salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida (temperatura del baño a 35 °C) para proporcionar el 4,6-dicloropirimidin-5-carbaldehído bruto (270 g, 395 g teóricos, 68,4 %) como sólidos de color amarillo anaranjado. Una porción de 20 g de este crudo El material se purificó por destilación Kugelrohr (temperatura del horno a 90 - 100 °C, 225 mTorr) para dar 15,3 g de 4,6-dicloropirimidina-5-pura. carbaldehído como un sólido blanco que se volvió amarillo al reposar a temperatura ambiente. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 10,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) ppm.
[0127] 4-Amino-6-cloropirim idina-5-carbaldehído (27). Se añadió una solución de NH3 7 M en MeOH (265 ml, 1,855 mol, 2,0 equiv) durante 1,25 h a una solución de 4,6-dicloropirimidina-5-carbaldehído (163,7 g, 0,9301 mol) en tolueno (3 l) a temperatura ambiente. La temperatura de reacción aumentó lentamente de 20 a 26 °C y se formó una suspensión amarilla. Se aplicó un enfriamiento suave para mantener la temperatura de reacción por debajo de 26 °C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h antes de que los sólidos se recogieran por filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc (1 l). El filtrado se concentró a presión reducida y los sólidos se trituraron con tolueno y W-heptano (2:1 v/v, 600 ml), se filtraron y se secaron para dar 71,1 g de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldehído. como un sólido amarillo. El sólido original filtrado de la mezcla de reacción contenía una cantidad adicional de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldehído. El producto se extrajo del sólido filtrado agitando en EtOAc (1,25 l) durante 1,5 h, filtrando, luego agitando en THF (750 ml) durante 1 h y filtrando de nuevo. Los filtrados de EtOAc y THF se concentraron a presión reducida y los sólidos resultantes se trituraron con tolueno y W-heptano (2:1 v/v, 450 ml), se filtraron y se secaron para dar 44,1 g adicionales de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldehído como un sólido amarillo. El rendimiento combinado de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldehído (115,2 g, 146,5 g teórico) fue del 78,6 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 810,23 (s, 1H), 8,71 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H) ppm; C5H4CW3O (MW, 157,56), LCMS (EI) m/e 158 (M+ H).
[0128] 6-cloro-5-(2-metoxivinil)pirim idin-4-ilamina (28). Una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (276,0 g, 0,807 mol, 1,1 equiv) en THF (1,5 l) se enfrió en un baño de hielo/sal a -2 °C y terc-butóxido de potasio 1 M (KOfBu) en THF (807 ml, 0,807 mol, 1,1 equiv.) durante 1,5 h a de -2 a -3 °C. La mezcla de color rojo anaranjado intenso se agitó de -2 a -3 °C durante 1 h a continuación, se añadió en porciones 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldehído (115,2 g, 0,7338 mol, 1,0 equiv) a la mezcla de reacción en forma sólida usando THF (200 ml) para enjuagar el recipiente y el embudo. Durante la adición, la temperatura de reacción aumentó de -3 a 13 °C y se desarrolló un color marrón. Cuando la temperatura de reacción descendió a 10 °C, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. La mezcla de reacción se enfrió a -2 °C antes de apagarse mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de NH4Cl (750 ml). La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del THF. El residuo se repartió entre EtOAc (3 l) y H2O (1 l). La fase orgánica se filtró para eliminar el material insoluble en la interfase, luego se extrajo con 2 N HCl (4 x 250 ml) seguido de 3 N HCl (2 x 250 ml). Los extractos de HCl combinados se extrajeron nuevamente con EtOAc (500 ml) y luego se filtraron a través de Celite para eliminar el material insoluble. El filtrado se enfrió en un baño de hielo/salmuera, se ajustó a pH 8 con una solución acuosa de 6 N NaOH y se extrajo con EtOAc (3 X 1 l). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4, se agitaron con carbón vegetal (10 g) y gel de sílice (10 g) durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando la almohadilla de Celite con EtOAc (1 l). El filtrado se concentró, coevaporando el EtOAc residual con W-heptano (500 ml). El sólido tostado resultante se bombeó a alto vacío durante 2 h para proporcionar 6-cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina bruta (72,3 g, 136,2 g teóricos, 53,1 %). El producto crudo deseado se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Una muestra de producto bruto (2,3 g) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 0 - 35 % de EtOAc/ W-heptano para dar 1,7 g de 6-cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina pura como un sólido blanco, que resultó ser una mezcla de 1 a 2 de isómeros E/Z. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) para isómero E: 5 8,02 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,92 (d, 1H, J= 13,1), 5,35 (d, 1H, J= 13.0 Hz), 3,68 (s, 3H) ppm y para isómero Z: 88,06 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,37 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 3,69 (s, 3H) ppm; C7H8ClNaO (MW, 185,61), LCMS (EI) m/e 186/188 (M+ H).
[0129] 4-cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirim idina (4). Se añadió HCl concentrado (5 ml) a una solución de 6-cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina bruta (70,0 g, 0,3784 mol) en THF (700 ml) y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 7,5 h. Al calentar se formó una suspensión ligera que se volvió a disolver gradualmente. Cuando se consideró que la reacción se había completado según el seguimiento por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 sólido (15 g) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron carbón vegetal (7 g), gel de sílice (7 g) y Na2SO4 (20 g) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 1 h a continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando la almohadilla de Celite con THF (1 l). El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido resultante se secó a presión reducida para producir 4-cloro-7H-[pirrolo[2,3-c/]pirimidina en bruto (4, 58.1 g, 58,1 g teóricos, 100 %) como un sólido amarillo-marrón. Este producto bruto deseado se disolvió en EtOAc (1 l) a 50 - 55 °C y se trató con carbón activado (3 g). La mezcla se filtró mientras estaba caliente a través de Celite y la almohadilla de Celite se lavó con EtOAc tibio (250 ml). El filtrado se concentró hasta aproximadamente 500 ml y la suspensión se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se enfrió posteriormente a 0 - 5 °C durante 2 h antes de que los sólidos se recogieran por filtración. Los sólidos se secaron para proporcionar 4-cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina pura (4, 54,5 g, 58,1 g teóricos, 94 %) como cristales de color pardo amarillento. 1H RMN (400
MHz, DMSO-de) 812,58 (bs, 1H), 8,58 (s,1H), 7,69 (d,1H, J= 3,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J= 3,5 Hz) ppm; LCMS (EI) m/e 154/156 (M++H).
Ejemplo 8. Síntesis alternativa de 1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡noil)p¡per¡d¡n-4-ona (7)
[0130]
Esquema VIII
[0131] Paso 1: (3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona (30). A una solución de ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico (13) (54,01 g, 258,3 mmol) en diclorometano (270 ml) se añadió N,N-dimetilformamida (0,34 g, 4,65 mmol) a temperatura ambiente. A esta solución se añadió cloruro de oxalilo (34,41 g, 271,2 mmol) en diclorometano (81 ml) durante 30 minutos a través de un embudo de adición mientras la temperatura interna se mantenía entre 15 y 25 °C. El embudo de adición se enjuagó con diclorometano (27 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas para dar una solución marrón. El diclorometano se destiló a una temperatura de 30 °C bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (270 ml) y el disolvente se separó por destilación a presión reducida a 30 °C. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (270 ml) para dar una solución en diclorometano del cloruro de 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoílo (29). A otro matraz se añadió 4-hidroxipiperidina (33,18 g, 328 mmol), diclorometano (270 ml) y N,N-diisopropiletilamina (108 ml, 619,9 mmol). La mezcla se calentó a 33 °C para formar una solución. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se le añadió cloruro de 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoilo (29) en diclorometano a una temperatura de 25 a 35°C. Después de la adición, la mezcla se agitó de 25 a 35 °C durante otra hora. A un recipiente se le añadió agua (430 ml) y ácido clorhídrico al 37 % (62,4 g (633 mmol). El ácido clorhídrico diluido se añadió a la mezcla de reacción a una temperatura interna inferior a 25 °C. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, la fase orgánica se recogió por separación. La fase orgánica se lavó con salmuera al 9,5 % (210 g). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con diclorometano (430 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera al 4,5 % (210 ml). y agua (215 ml). El diclorometano se eliminó mediante intercambio de solvente en 2-metoxi-2-metilpropano (TBME). El residuo en TBME (135 ml) se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió gradualmente a 0 °C para cristalizar (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona. La mezcla se filtró y la torta húmeda se lavó con TBME (27 ml). Los sólidos se secaron a 50 °C para dar (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (30). (69,95 g, 92 %) como un producto ligero sólidos propios. HPLC-MS: 293,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 53,09 - 3,99 (m, 4H); 1,37 - 1,80 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 4,84 (d, 1H (b)); 8,65 (d, 1H, J = 4,7 Hz); 7,89 (dd, 1H, J = 4,7, J = 4,7 Hz). 13C RMN (101 MHz, DMSO-cfe) 833,5, 34,3, 38,9, 44,0, 65,0, 120,6, 127,6, 134,5, 134,7, 146,2, 152,2; 160,2. C12H12F4N2O2 (MW 292,23), LCMS (EI) m/e 293,0 (M+ H). Se determinó que la pureza del compuesto 30 a través de este proceso era superior a aproximadamente el 98 % medida por HPLC.
[0132] Paso 2: 1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)p¡per¡d¡n-4-ona (7). Se añadió a un matraz (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-hidroxipiperidin-1 -il)metanona (30) (50 g, 171,1 mmol), diclorometano (733 ml), agua (766 ml), bicarbonato de sodio (71,4 g, 849,7), carbonato de sodio 99,1 g, 85,2 mmol), bromuro de sodio (1,76 g, 17,1 mmol) y 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi (TeMpO) (0,535 g, 3,42 mmol) de 15 a 25 °C. La mezcla se enfrió de 0 a 5 °C. Se añadió a la mezcla 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-4,4,6-triona (23,8 g, 102 mmol) en cuatro porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó de 0 a 5 °C durante 30 minutos y luego la mezcla se calentó de 20 a 25 °C en 30 minutos. Después de agitar la mezcla a una temperatura de 20 a 25 °C durante otra hora, la reacción se inactivó mediante la adición de metanol (26,23 ml, 647,5 mmol) a una temperatura de 20 a 25 °C. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se filtró sobre lecho de Celite. El lecho de Celite (20 g) se lavó con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se separó. La fase organica se lavó secuencialmente con salmuera al 6 % (266 g) y agua (250 ml). Se añadió carbón activado (3,5 g) a la fase orgánica. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró sobre lecho de Celite (20 g). El lecho del filtro se lavó con diclorometano (50 ml). El diclorometano se eliminó mediante intercambio de disolvente en 2-metoxi-2-metilpropano (TBME) y el residuo en TBME (180 ml) se calentó a 50 a 60 °C. Se añadió gradualmente heptano (500 ml) a la mezcla caliente (500 ml) mientras la temperatura interna se mantenía por encima de 50 °C para cristalizar el producto.
La mezcla se enfrió gradualmente a 10 °C y se filtró. La torta húmeda se lavó con heptano (2 x 75 ml). Los sólidos se secaron a presión reducida para dar 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7) (49,7 g, 87,9 % de rendimiento) como sólidos blanquecinos a marrones.: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 88,68 (d, 3Jhh = 4,69 Hz, 1H, NCH en piridina), 7,97 (dd, 3Jhh = 4,69 Hz, 4JHF = 4,69 Hz, 1H, NCCH en piridina), 3,92 (br s, 2H, uno de NCH2 en piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición axial), 3,54 (t, 3Jhh = 6,15 Hz, 2H, uno de NCH2 en piperidina, uno de otro NCH2 en el anillo de piperidina, ambos en posición ecuatorial), 2,48 (t, 3Jhh = 6,44 Hz, 2H, NCCH2), 2,34 (t, 3Jhh = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 8207,17 (C=O), 161,66 (NC=O), 151,26 (d, 1 Jcf = 266,89 Hz, CF), 146,90 (d, 4Jcf = 6,05 Hz, NCH en piridina), 135,56 (CC=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3Jcf = 7,19 Hz, NCCH en piridina), 119,52 (d X cuarteto, 1Jcf = 274,38 Hz, 3Jcf = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC en el anillo de piperidina) ppm, falta un carbono (NCC en el anillo de piperidina) debido a la superposición con (CD3)2SO; 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -64,58 (d, 4Jff = 15,85 Hz, F3C), -128,90 (d X cuartetos, 4Jff = 1 5,85 Hz, 4Jfh = 4,05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (MW, 290,21), LCMS (EI) m/e 291,1 (M+ H). Se determinó que la pureza del compuesto 7 a través de este proceso estaba entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 96 % medida por HPLC.
[0133] Se observa que el mayor uso de agente oxidante (p. e j, TEMPO) puede dar como resultado una mayor formación de impurezas y una menor producción de aislamiento. Los tiempos de oxidación más largos también pueden conducir a una mayor formación de impurezas y una disminución del rendimiento del aislamiento.
Ejemplo 9. Síntesis alternativa de 1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡noil)p¡per¡d¡n-4-ona (7)
[0134]
Esquema IX
[0135] 1-(3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)¡son¡cot¡no¡l)p¡per¡d¡n-4-ona (7). A una solución de ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico (13) (20 g, 96,65 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió W,W-dimetilformamida (0,13 g, 1,72 mmol) a temperatura ambiente. A esta solución se añadió cloruro de oxalilo (12,75 g, 100,4 mmol) en diclorometano (40 ml) durante 30 minutos a través de un embudo de adición mientras la temperatura interna se mantenía entre 15 y 25 °C. El embudo de adición se enjuagó con diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una solución marrón del cloruro de 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoílo intermedio. A la solución se cargó hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona (19,1 g, 124,3 mmol). La mezcla se enfrió de 0 a 5 °C y se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (20,28 g, 191,3 mmol) en agua (200 ml). Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con salmuera al 6 % (110 g) y agua (100 ml). A la fase orgánica se añadió carbón activado (1,4 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos, la mezcla se filtró sobre un lecho de Celite (5 g). El lecho del filtro se lavó con diclorometano (40 ml). El diclorometano se eliminó mediante intercambio de disolvente en 2-metoxi-2-metilpropano (TBME) y el residuo en TBME (100 ml) se calentó a 50 a 60 °C. Se añadió gradualmente heptano (250 ml) a la mezcla caliente mientras se mantenía la temperatura interna por encima de 50 °C para cristalizar el producto. La mezcla se enfrió gradualmente a 10 °C y se filtró. La torta húmeda se lavó con heptano (2 x 40 ml). Los sólidos se secaron a presión reducida para dar 1 -(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7) (25,8 g, 92,7 % de rendimiento) como sólidos blanquecinos a marrones. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,68 (d, 3Jhh = 4,69 Hz, 1H, NCH en piridina), 7,97 (dd, 3Jhh = 4,69 Hz, 4JHF = 4,69 Hz, 1H, NCCH en piridina), 3,92 (br s, 2H, uno de NCH2 en anillo de piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición axial), 3,54 (t, 3Jhh = 6,15 Hz, 2H, uno de NCH2 en piperidina, uno de otro NCH2 en anillo de piperidina, ambos en posición ecuatorial), 2,48 (t, 3Jhh = 6,44 Hz, 2H, NCCH2), 2,34 (t, 3Jhh = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 8207,17 (C=O), 161,66 (NC=O), 151,26 (d, J cf = 266,89 Hz, CF), 146,90 (d, 4 Jcf = 6,05 Hz, NCH en piridina), 135,56 (CC=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3Jcf = 7,19 Hz, NCCH en piridina), 119,52 (d X cuarteto, J cf = 274,38 Hz, 3Jcf = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC en el anillo de piperidina) ppm, falta un carbono (NCC en el anillo de piperidina) debido a la superposición con (c D3)2So ; 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -64,58 (d, 4Jff = 15,85 Hz, F3C), -128,90 (d X cuartetos, 4Jff = 15,85 Hz, 4Jfh = 4,05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2 (MW, 290,21), LCMS (EI) m/e 291,1 (M+ H). Se determinó que la pureza del compuesto 7 a través de este proceso era superior a aproximadamente el 99 % medida por HPLC.
Ejemplo A: Ensayo de c¡nasa JAK in vitro
[0136] Se analizó el compuesto de Fórmula I para determinar la actividad inhibidora de las dianas JAK de acuerdo con el
siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 (a.a. 837-1142) y JAK2 (a.a. 828-1132) humanos con una etiqueta His N-terminal se expresaron usando baculovirus en células de insecto y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1 y JAK2 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó mediante fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF). Se midió la CI50s de los compuestos para cada cinasa en las reacciones de 40 microl que contienen la enzima, ATP y péptido 500 nM en tampón Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM y 0,1 mg/ml (0,01%). BSA. Para las mediciones de CI50 de 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones fue de 1 mM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y luego se detuvieron con 20 pL de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM en tampón de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La unión al anticuerpo marcado con europio tuvo lugar durante 40 minutos y la señal HTRF se midió en un lector de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). el compuesto de Fórmula I y la sal del ácido adípico tenían una CI50 en JAK1 de < 5 nM (medido a ATP 1 mM) con una relación JAK2/JAK1 > 10 (medido a ATP 1 mM).
Ejemplo B: Ensayos celulares
[0137] Las líneas de células cancerosas dependientes de citocinas y, por tanto, de la transducción de señales JAK/STAT, para el crecimiento, pueden sembrarse en placas a 6000 células por pocillo (formato de placa de 96 pocillos) en RPMI 1640, FBS al 10% y 1 nG/ml de citoquina apropiada. Los compuestos pueden agregarse a las células en DMSO/medio (concentración final 0,2 % DMSO) e incubarse durante 72 horas a 37 °C, 5% CO2. El efecto del compuesto en la viabilidad celular se evalúa utilizando el CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) seguido de cuantificación TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Los posibles efectos fuera del objetivo de los compuestos se miden en paralelo utilizando una línea celular no impulsada por JAK con la misma lectura de ensayo. Todos los experimentos se realizan normalmente por duplicado.
[0138] Las líneas celulares anteriores también se pueden usar para examinar los efectos de los compuestos sobre la fosforilación de JAK quinasas o posibles sustratos aguas abajo como las proteínas STAT, Akt, Shp2 o Erk. Estos experimentos se pueden realizar después de una inanición de citoquinas durante la noche, seguida de una preincubación breve con el compuesto (2 horas o menos) y estimulación con citoquinas de aproximadamente 1 hora o menos. A continuación, las proteínas se extraen de las células y se analizan mediante técnicas familiares para los expertos en la materia, que incluyen transferencia Western o ELISA utilizando anticuerpos que pueden diferenciar entre proteína fosforilada y total. Estos experimentos pueden utilizar células normales o cancerosas para investigar la actividad de compuestos en la biología de supervivencia de células tumorales o en mediadores de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, con respecto a lo último, se pueden usar citocinas como IL-6, IL-12, IL-23 o IFN para estimular la activación de JAK, lo que resulta en la fosforilación de proteína(s) STAT y potencialmente en perfiles transcripcionales (evaluados por ensayo o tecnología qPCR) o producción y/o secreción de proteínas, como IL-17. La capacidad de los compuestos para inhibir estos efectos mediados por citoquinas puede medirse utilizando técnicas comunes para los expertos en la materia.
[0139] Los compuestos del presente documento también pueden probarse en modelos celulares diseñados para evaluar su potencia y actividad frente a JAK mutantes, por ejemplo, la mutación JAK2V617F que se encuentra en los trastornos proliferativos mieloides. Estos experimentos a menudo utilizan células dependientes de citocinas de linaje hematológico (por ejemplo, BaF/3) en las que se expresan ectópicamente las cinasas JAK mutantes o de tipo salvaje (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al., JBC 280:41893-41899). Los criterios de valoración incluyen los efectos de los compuestos sobre la supervivencia celular, la proliferación y las proteínas JAK, STAT, Akt o Erk fosforiladas.
[0140] Ciertos compuestos del presente documento pueden evaluarse por su actividad inhibidora de la proliferación de células T. Dicho ensayo puede considerarse un segundo ensayo de proliferación dirigido por citoquinas (es decir, JAK) y también un ensayo simplista de supresión inmunitaria o inhibición de la activación inmunitaria. El siguiente es un breve resumen de cómo se pueden realizar tales experimentos. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se preparan a partir de muestras de sangre completa humana utilizando el método de separación Ficol1Hypaque y las células T (fracción 2000) se pueden obtener a partir de PBMC mediante elutriación. Las células T humanas recién aisladas se pueden mantener en medio de cultivo (RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10 %, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante un máximo de a 2 dias. Para el análisis de proliferación celular estimulada por IL-2, las células T se tratan primero con fitohemaglutinina (PHA) a una concentración final de 10 pg/ml durante 72 h. Después de lavar una vez con PBS, se sembraron 6000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se trataron con compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en presencia de 100 U/ml de IL-2 humana (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Las placas se incuban a 37 °C durante 72 horas y el índice de proliferación se evalúa utilizando reactivos luminiscentes CellTiter-Glo siguiendo el protocolo sugerido por el fabricante (Promega; Madison, WI).
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo
[0141] Los compuestos del presente documento pueden evaluarse en modelos de xenoinjerto de tumor humano en ratones inmunocomprometidos. Por ejemplo, se puede usar una variante tumorigénica de la línea celular de plasmocitoma INA-6 para inocular subcutáneamente ratones SCID (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). A continuación, los animales portadores de tumores pueden aleatorizarse en grupos de tratamiento con fármaco o vehículo y pueden administrarse diferentes dosis de compuestos por cualquiera de las vías habituales, incluida la infusión oral, i.p. o continua
usando bombas implantables. Se sigue el crecimiento del tumor a lo largo del tiempo usando calibradores. Además, las muestras de tumores se pueden recolectar en cualquier momento después del inicio del tratamiento para el análisis como se describe anteriormente (Ejemplo B) para evaluar los efectos del compuesto sobre la actividad de JAK y las vías de señalización aguas abajo. Además, la selectividad del (de los) compuesto(s) se puede evaluar usando modelos de tumor de xenoinjerto que están dirigidos por otras quinasas conocidas (p. ej., Bcr-Abl) como el modelo de tumor K562.
Ejemplo D: Ensayo de respuesta de hipersensibilidad retardada por contacto con la piel murina
[0142] Los compuestos de la presente invención también pueden ensayarse en cuanto a sus eficacias (de inhibición de dianas JAK) en el modelo de prueba de hipersensibilidad retardada murina impulsada por células T. La respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) por contacto con la piel murina se considera un modelo válido de dermatitis de contacto clínica y otros trastornos inmunitarios de la piel mediados por linfocitos T, como la psoriasis (Immunol Today.
1998 enero; 19(1 ):37-44). La DTH murina comparte múltiples características con la psoriasis, incluido el infiltrado inmunitario, el aumento concomitante de citocinas inflamatorias y la hiperproliferación de queratinocitos. Además, muchas clases de agentes que son eficaces en el tratamiento de la psoriasis en la clínica también son inhibidores eficaces de la respuesta DTH en ratones (Agents Actions. 1993 enero; 38(1 -2):116-21).
[0143] Los días 0 y 1, los ratones Balb/c se sensibilizan con una aplicación tópica, en su abdomen afeitado, con el antígeno 2,4,dinitro-fluorobenceno (DNFB). El día 5, se mide el grosor de las mazorcas usando un micrómetro de ingeniero. Esta medida se registra y se utiliza como referencia. A continuación, ambos oídos de los animales se someten a una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 pL (10 pL en el pabellón auricular interno y 10 pL en el pabellón auricular externo) a una concentración de 0,2%. Veinticuatro a setenta y dos horas después del desafío, las orejas se miden nuevamente. El tratamiento con los compuestos de prueba se administra a lo largo de las fases de sensibilización y desafío (día -1 al día 7) o antes y durante la fase de desafío (generalmente la tarde del día 4 al día 7). El tratamiento de los compuestos de ensayo (en diferentes concentraciones) se administra de forma sistémica o tópica (aplicación tópica del tratamiento en los oídos). Las eficacias de los compuestos de prueba están indicadas por una reducción en la hinchazón del oído en comparación con la situación sin el tratamiento. Se consideraron eficaces los compuestos que provocaban una reducción del 20% o más. En algunos experimentos, los ratones son desafiados pero no sensibilizados (control negativo).
[0144] El efecto inhibidor (que inhibe la activación de las vías JAK-STAT) de los compuestos de ensayo puede confirmarse mediante análisis inmunohistoquímico. La activación de la(s) vía(s) JAK-STAT da como resultado la formación y translocación de factores de transcripción funcionales. Además, la afluencia de células inmunitarias y el aumento de la proliferación de queratinocitos también deberían proporcionar cambios únicos en el perfil de expresión en el oído que pueden investigarse y cuantificarse. Las secciones de oído fijadas en formalina e incluidas en parafina (recolectadas después de la fase de desafío en el modelo DTH) se someten a análisis inmunohistoquímicos usando un anticuerpo que interactúa específicamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies). Las orejas de ratón se tratan con compuestos de prueba, vehículo o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para la psoriasis), o sin ningún tratamiento, en el modelo DTH para comparaciones. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cualitativa como cuantitativamente, y tanto los compuestos de prueba como la dexametasona pueden reducir el número de células infiltrantes. Tanto la administración sistémica como la tópica de los compuestos de prueba pueden producir efectos inhibidores, es decir, la reducción del número de células infiltrantes y la inhibición de los cambios transcripcionales.
Ejemplo E: Actividad antiinflamatoria in vivo
[0145] Los compuestos del presente documento pueden evaluarse en modelos de roedores o no roedores diseñados para replicar una respuesta inflamatoria única o compleja. Por ejemplo, pueden usarse modelos de artritis en roedores para evaluar el potencial terapéutico de los compuestos dosificados de forma preventiva o terapéutica. Estos modelos incluyen, pero no se limitan a artritis inducida por colágeno de ratón o rata, artritis inducida por adyuvante de rata y artritis inducida por anticuerpos de colágeno. Las enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo I, uveoretinitis, tiroditis, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulinas, miocarditis, sensibilización de las vías respiratorias (asma), lupus o colitis también pueden usarse para evaluar el potencial terapéutico de compuestos de este documento. Estos modelos están bien establecidos en la comunidad de investigación y son familiares para los expertos en la materia (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols, Winyard, P.G. y Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).
Ejemplo F: Modelos animales para el tratamiento de ojo seco, uveítis y conjuntivitis
[0146] Los agentes pueden evaluarse en uno o más modelos preclínicos de ojo seco conocidos por los expertos en la técnica que incluyen, entre otros, la concanavalina A de conejo modelo de glándula lagrimal (ConA), el modelo de ratón con escopolamina (subcutánea o transdérmica), el modelo de glándula lagrimal de ratón botulínica o cualquiera de una serie de modelos autoinmunes de roedores espontáneos que resultan en disfunción de la glándula ocular (p. ej., NOD-SCID, MRL/lpr, o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 y Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312). Los criterios de valoración en estos modelos pueden incluir la histopatología de las glándulas oculares y el ojo (córnea, etc.) y posiblemente la prueba clásica de Schirmer o versiones modificadas de la misma (Barabino et al.) que miden la producción de lágrimas. La actividad se puede evaluar mediante
la dosificación a través de múltiples vías de administración (p. ej., sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad medible.
[0147] Los agentes pueden evaluarse en uno o más modelos preclínicos de uveítis conocidos por los expertos en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a modelos de uveítis autoinmune experimental (EAU) y uveítis inducida por endotoxinas (EIU). Los experimentos con EAU se pueden realizar en conejos, ratas o ratones y pueden implicar inmunización pasiva o activa. Por ejemplo, cualquiera de una serie de antígenos retinianos puede usarse para sensibilizar a los animales a un inmunógeno relevante, después de lo cual los animales pueden ser expuestos periódicamente al mismo antígeno. El modelo EIU es más agudo e implica la administración local o sistémica de lipopolisacárido en dosis subletales. Los criterios de valoración para los modelos EIU y EAU pueden incluir un examen de fondo de ojo, histopatología, entre otros. Estos modelos son revisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497 512). La actividad se evalúa mediante la dosificación a través de múltiples vías de administración (p. ej., sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad medible. Algunos modelos enumerados anteriormente también pueden desarrollar escleritis/episcleritis, corioditis, ciclitis o iritis y, por lo tanto, son útiles para investigar la actividad potencial de los compuestos para el tratamiento terapéutico de estas enfermedades.
[0148] Los agentes también pueden evaluarse en uno o más modelos preclínicos de conjuntivitis conocidos por los expertos en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a modelos de roedores que utilizan cobayas, ratas o ratones. Los modelos de cobayas incluyen aquellos que utilizan inmunización activa o pasiva y/o protocolos de desafío inmunitario con antígenos tales como ovoalbúmina o ambrosía (revisado en Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113). Los modelos de rata y ratón son similares en diseño general a los del conejillo de Indias (también revisado por Groneberg). La actividad se puede evaluar mediante la dosificación a través de múltiples vías de administración (p. ej., sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad medible. Los criterios de valoración para tales estudios pueden incluir, por ejemplo, análisis histológicos, inmunológicos, bioquímicos o moleculares de tejidos oculares como la conjuntiva.
Ejemplo G: Protección del hueso in vivo
[0149] Los compuestos pueden evaluarse en varios modelos preclínicos de osteopenia, osteoporosis o reabsorción ósea conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar roedores ovariectomizados para evaluar la capacidad de los compuestos para afectar los signos y marcadores de remodelación y/o densidad ósea (W.S.S. Jee y W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1 (3), 193-207). Alternativamente, la densidad y la arquitectura ósea pueden evaluarse en roedores de control o tratados con compuestos en modelos de osteopenia inducida por terapia (p. ej., glucocorticoides) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58 (11), 1674-1686). Además, los efectos de los compuestos sobre la resorción y la densidad ósea pueden evaluarse en los modelos de artritis en roedores tratados anteriormente (Ejemplo E). Los criterios de valoración para todos estos modelos pueden variar, pero a menudo incluyen evaluaciones histológicas y radiológicas, así como inmunohistotología y marcadores bioquímicos apropiados de remodelación ósea.
[0150] Se han descrito varias formas de realización de la invención. No obstante, se entenderá que se pueden realizar diversas modificaciones sin salirse del alcance de la invención. En consecuencia, otras formas de realización están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (22)
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la reacción con 4-hidroxipiperidina se lleva a cabo en presencia de una base.
3. El proceso de la reivindicación 2, donde la base es una amina terciaria, opcionalmente donde la amina terciaria es N,N-diisopropiletilamina.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la reacción con 4-hidroxipiperidina se lleva a cabo en un componente solvente que comprende diclorometano, opcionalmente donde la reacción con 4-hidroxipiperidina se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35°C.
6. El proceso de la reivindicación 5, en donde la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo:
(a) se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF; y/o
(b) se lleva a cabo en un componente solvente que comprende diclorometano, y/o
(c) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C.
8. El proceso de la reivindicación 7, donde las condiciones de oxidación comprenden un primer agente oxidante, opcionalmente donde las condiciones de oxidación comprenden un segundo agente oxidante.
9. El proceso de la reivindicación 8, donde:
(a) el primer agente oxidante es ácido tricloroisocianúrico (TCIC), opcionalmente donde el TCIC está presente entre alrededor de 0,5 y alrededor de 0,7 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV; y/o (b) el segundo agente de oxidación es 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi (TEMPO) opcionalmente en donde el TEMPO está presente entre aproximadamente 0,015 y aproximadamente 0,025 equivalentes molares con respecto al compuesto de Fórmula IV.
10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la reacción del compuesto de Fórmula IV en condiciones de oxidación comprende además:
(a) uno o más de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y bromuro de sodio; y/o
(b) un componente disolvente que comprende diclorometano, en donde opcionalmente el componente disolvente comprende además agua.
11. El proceso de la reivindicación 7, en donde las condiciones de oxidación comprenden la adición de ácido tricloroisocianúrico a una solución que comprende el compuesto de Fórmula IV y TEMPO a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C; opcionalmente en donde la adición de ácido tricloroisocianúrico comprende agregar el ácido tricloroisocianúrico en al menos dos porciones.
12. El proceso de la reivindicación 11, en donde la solución se agita después de dicha adición a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C durante aproximadamente 30 min, que comprende además opcionalmente, después de dicha agitación, calentar dicha solución a una temperatura de desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 25°C durante un tiempo de alrededor de una hora a alrededor de dos horas.
13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 7-12, que comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un compuesto de Fórmula VI:
o una de sus sales, en presencia de un agente reductor, para formar un compuesto de Fórmula I:
o una de sus sales;
donde Z1 es H o un grupo protector, particularmente donde Z1 es H.
14. El proceso de la reivindicación 13, donde el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la 4-piperidona, o una de sus sales, es:
(a) clorhidrato de 4-piperidona; o
(b) monohidrato de clorhidrato de 4-piperidona.
17. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 15-16, en donde la reacción comprende además una base, opcionalmente en donde la base es carbonato de sodio.
18. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde la reacción del compuesto de Fórmula III con la 4-piperidona es:
(a) realizada en un componente disolvente que comprende diclorometano; y/o (b) llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C.
20. El proceso de la reivindicación 19, en donde:
(a) la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF); y/o
(b) la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se lleva a cabo en un componente disolvente que comprende diclorometano; y/o
(c) la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C; y/o
(d) el compuesto de Fórmula III no se aísla antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con 4-piperidona; y/o
(e) la reacción del compuesto de Fórmula II con cloruro de oxalilo y la reacción del compuesto de Fórmula III con 4-piperidona se realizan en un solo reactor.
21. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 16-20, que comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un compuesto de Fórmula VI:
o una de sus sales, en presencia de un agente reductor, para formar un compuesto de Fórmula I:
o una de sus sales;
donde Z1 es H o un grupo protector, particularmente donde Z1 es H.
22. El proceso de la reivindicación 21, donde el agente reductor es cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
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