ES2371397T3 - Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas. - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula IIIm: Fórmula IIIm o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R81 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, - OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, - C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, - NR69C(O)NR69R69, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 y - S(O)2R68; R83 1se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y cloro; R112 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -NR79R80; R68 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, siempre que, sin embargo, cuando R68 sea alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno del mismo esté unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de -OR68 , - SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68,-C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, - NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, - NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, - S(O)R68 o -S(O)2R68, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, siempre que, sin embargo, cuando R68 sea alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino del mismo esté unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, - C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, - NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, - NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, - S(O)R68 o -S(O)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R69 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; en la que: alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido como R68, R69, R79, R80 o R81, o alquilo C2-6 como R112, son alquilo C1-C6 o alquilo C2-6, respectivamente, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, - OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, - C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, - NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo40 , - NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, - NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, - NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf y -Rg; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido como R68 o R81 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, - C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, - S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, - NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, - NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, - NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Rf y -Rg; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido como R68 o R81 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2 -CN, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, 5 -C(NH)NH2, -ORo - SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, - C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, - NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, - NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, - NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo , - NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re y -Rg; cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, como R68, R81, R112, o heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido como R79 y R80 combinados con el nitrógeno al que están unidos son cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 5-7 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, - C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, - C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O) Ro, -NHC(S)Ro , - NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, - NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, - NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, - NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, -Rf y -Rg; cada Ro, Rp, y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Rd, Re, Rf, y Rg, o Rp y Rc se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, en los que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, - OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry; cada Rd es independientemente alquilo C1-C6, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, - SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk -C(O)NHRk, - C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk , -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk,- NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, - NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri y -Rj; cada Re 40 es independientemente alquenilo C2-C6, en el que alquenilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, - C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk , - NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk,- NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, - NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh y -Rj; cada Rf es independientemente alquinilo C2-C6, en el que alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, - C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, - C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk,- NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, - NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk55 , - NHC(S)NRkRk, -NRk(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, - NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk , -Rh y -Rj; cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, - NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, - C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, - S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)5 NH2, -NRkC(O)NHRk, - NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkR

Description

Derivados de pirrolo[2, 3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que modulan cinasas y usos para éstos. Realizaciones particulares contemplan indicios de enfermedad que son susceptibles de tratamiento mediante modulación de la actividad cinasa por parte los compuestos de la presente invención.
Antecedentes de la invención
La información proporcionada en el presente documento se desea solamente para ayudar a la comprensión del lector. Ninguna de la información proporcionada ni de las referencias citadas se admite que sean técnica anterior a la presente invención.
Las proteína cinasas receptoras regulan señales de cascadas de transducción clave que controlan o están involucradas en el control de una plétora de funciones fisiológicas que incluyen crecimiento y proliferación celular, diferenciación celular, desarrollo celular, división celular, adhesión celular, respuesta a estrés, guía axonal mediada por contacto de corto alcance, regulación de la transcripción, mitogénesis aberrante, angiogenesis, interacciones célula-célula o célula-matriz anormales durante el desarrollo vascular, inflamación, actividad de células madre linfohematopoyéticas, inmunidad protectora contra bacterias específicas, asma alérgica, respuestas específicas de tejido aberrantes a la activación de la ruta de transducción de señales de JNK, transformación celular, memoria, apoptosis, modificación de sinapsis dependiente de actividad competitiva en la sinapsis neuromuscular, mediación inmunológica de enfermedad y regulación de calcio.
Estados morbosos específicos asociados con regulación aberrante de proteína cinasas incluyen, por ejemplo sin limitación, acrocéfalosindactilia de tipo I, leucemia mieloide aguda, linfoma no-Hodkins inducido por SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, artritis, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, infección bacteriana, cáncer de vejiga, cáncer de la mama, cáncer del sistema nervioso central, cáncer del colon, cáncer del endometrio, cáncer de la trompa de Falopio, cáncer del tracto gastrointestinal, cáncer del ovario, insuficiencia cardiaca, leucemia mieloide crónica, carcinoma de colon, cáncer colorrectal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Síndrome de Crouzon, diabetes, nefropatía diabética, enfisema, endometriosis, cáncer epidermoide, trastornos fibróticos, tumor estromal gastrointestinal (GIST), glomerulonefritis, enfermedad de Graves, lesión en la cabeza, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hirschsprung, gliomas humanos, enfermedades de immunodeficiencia, trastornos antiinflamatorios, apoplejía isquémica, síndrome de Jackson-Weiss, leiomiosarcoma, leucemias, nefritis de lupus, melanoma maligno, nefrosclerosis malignas, mastocitosis, mastocitomas, tumores de células cebadas, melanoma del colon, síndromes de MEN2, trastornos metabólicos, migraña, esclerosis múltiple, trastornos mieloproliferativos, nefritis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neurotraumáticas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, rechazo de trasplante de órganos, osteoporosis, dolor, enfermedad de Parkinson, Síndrome de Pfeiffer, poliquistosis renal, linfoedema primario, cáncer de próstata, soriasis, restenosis vascular, artritis reumatoide, cicatrización dérmica y tisular, carcinoma de células escamosas, eritrematosis de lupus sistémico, cáncer testicular, síndromes de microangiopatía trombótica, granulomatosis de Wegener, agammagolbulinemia ligada al cromosoma X, infección vírica, retinopatía diabética, alopecia, disfunción eréctil, degeneración macular, leucemia linfocítica mieloide (CLL), síndrome mielodisplásico (MDS), neurofibromatosis y esclerosis tuberosa. De acuerdo con ello, hay una necesidad en la técnica de compuestos y procedimientos adicionales de uso de los mismos para la modulación de cinasas de proteínas receptoras.
Esta solicitud está relacionada con las siguientes solicitudes de patente publicadas: documentos WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300, y WO 2005062795. El documento WO 2004/016610 revela compuestos de pirrolo-[2,3b]-piridina como inhibidores de la proteína cinasa Itk que difieren de los compuestos reivindicados en el presente documento en que tienen un anillo aromático heterocíclico en la posición 2 y tienen diferentes sustituyentes en la posición 3 del anillo de pirrolopiridina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos activos en proteína cinasas en general, incluyendo, pero no limitados a, Ab1, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, Gsk3�, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, LCK, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC teta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Yes, y/o Zap70, incluyendo cualesquiera mutaciones de estas cinasas y el uso de las mismas en tratar enfermedad y afecciones asociadas con la regulación de la actividad de la cinasa. En particular, la invención se refiere a compuestos de Fórmula IIIm como se describen más adelante. Así, la invención proporciona compuestos para procedimientos terapéuticos que implican modulación de proteína cinasas, así como compuestos novedosos que se pueden usar para procedimientos terapéuticos que implican modulación de proteína cinasas.
45 Se revelan en el presente documento compuestos de Fórmula IIIm que tienen la estructura
Fórmula IIIm,
y sales de los mismos,
en la que:
R81
se selecciona desde el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R69, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NH69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 y S(O)2R68;
R83
se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, fluoro y cloro;
R112
se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -NR79R80;
R68
se selecciona del grupo constituido por alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, siempre y cuando, sin embargo, que cuando R68 sea opcionalmente alquenilo inferior opcionalmente sustituido, no esté unido ningún carbono de alqueno del mismo a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NR2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, o -S(O)2R68, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, siempre y cuando, sin embargo, que cuando R68 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, no esté unido ningún carbono de alquino del mismo a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O)
o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, o -S(O)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R69
se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y opcionalmente alquilo inferior sustituido; y
R79
y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o R79 y R80 combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula IIIm, R81 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 y -S(O)2R68.
Los compuestos de Fórmula IIIm y todas las subrealizaciones detalladas en el presente documento, se pueden usar para tratar un sujeto que sufre de o que está en riesgo de cualquiera de las enfermedades o afecciones mediadas por proteína cinasa contempladas en el presente documento.
En algunas realizaciones de los compuestos anteriores, están excluidos compuestos donde N (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), O, o S está unido a un carbono que está unido también a N (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), O, o S, o donde N (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), O, C(S), C(O),
o S(O)n (n es 0-2) está unido a carbono de alqueno de un grupo alquenilo o unido a un carbono de alquino de un
grupo alquinilo; en consecuencia, en algunas realizaciones compuestos que incluyen uniones tales como las siguientes están excluidos de la presente invención: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C:C-, -C:C-NR-, -O-CH=CH-, CH=CH-O-, -O-C:C-, -C:C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C:C-, -C:C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, CH:CH-C(O)-, -C:C-C(O)-, o -C(O)-C:C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C:C-C(S)-, o -C(S)-C:C-.
En referencia a compuestos en el presente documento, la especificación de un compuesto o grupo de compuestos incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal(es) compuesto(s), a menos que se indique claramente lo contrario. En referencia a composiciones, kits, procedimientos de uso, etc. de compuestos de Fórmula IIIm descritos en el presente documento, se entiende que éste incluye todas las subrealizaciones de los mismos, a menos que se indique lo contrario.
En un aspecto, la invención prevé el uso de un compuesto de Fórmula IIIm para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por proteína cinasa en un sujeto animal, en el que el uso implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIm y toda subrealización de ello. Los términos "tratar", "terapia" y similares se refieren a la administración de material, por ejemplo, compuesto de Fórmula IIIm, en una cantidad efectiva para evitar, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección, es decir, indicación, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. El término "enfermedad o afección mediada por proteína cinasas" hace referencia a una enfermedad o afección en la que la función biológica de una proteína cinasa afecta al desarrollo y/o curso de la enfermedad o afección, y/o en la que la modulación de la proteína cinasa altera el desarrollo, curso, y/o síntomas de la enfermedad o afección. Una enfermedad o afección mediada por proteína cinasa incluye una enfermedad o afección para la que la modulación proporciona un beneficio terapéutico, por ejemplo el tratamiento con inhibidores de proteína cinasa, incluyendo compuestos descritos en el presente documento, proporciona un beneficio terapéutico al sujeto que sufre de o en riesgo de enfermedad o afección. En un aspecto, el uso implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIm en combinación con uno o más terapias distintas para la enfermedad o afección.
En un aspecto, la invención prevé el uso de un compuesto de Fórmula IIIm para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por proteína cinasa Raf en un sujeto animal, en la que el uso implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIm. Los términos "enfermedad o afección mediadas por proteína cinasa Raf", " enfermedad o afección mediadas por Raf" y similares hacen referencia a una enfermedad o afección en la que la función biológica de una cinasa Raf, incluyendo cualesquiera mutaciones de la misma, afecta al desarrollo y/o curso de la enfermedad o afección, y/o en la que la modulación de la proteína cinasa Raf altera el desarrollo, el curso, y/o los síntomas de la enfermedad o afección. La proteína cinasa Raf incluye, pero no está limitada a, B-Raf, mutaciones de B-Raf, c-Raf-1 y mutaciones de ofc-Raf-1. En algunas realizaciones, la proteína cinasa Raf es la mutación V600E de B-Raf. En otras realizaciones, la enfermedad o afección es un cáncer que es susceptible a tratamiento con un inhibidor de la B-Raf mutante en V600E. Una enfermedad o afección mediada por proteína cinasa Raf incluye una enfermedad o afección para la que la inhibición de Raf proporciona un disolvente terapéutico, por ejemplo en el que el tratamiento con inhibidores de Raf, incluyendo compuestos descritos en el presente documento, proporciona un beneficio terapéutico para el sujeto que sufre de o que está en riesgo de la enfermedad o afección. En un aspecto, el uso implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIm en combinación con una o más terapias distintas para la enfermedad o afección.
En un aspecto, el procedimiento implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIm en combinación con una o más de otras terapias para la enfermedad. La proteína cinasa Raf incluye, pero no se limita a, B-Raf, mutaciones de B-Raf, c-Raf 1 y mutaciones de c-Raf-1. En algunas realizaciones, la proteína cinasa Raf es la mutación V600E de B-Raf. En realizaciones adicionales, la enfermedad o afección es un cáncer que es apropiado para tratamiento por un inhibidor de la B-Raf mutante en V600E.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula IIIm es un inhibidor de una Raf cinasa y tiene una CI50 de menos de 500 nm, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM según se determina en un ensayo de actividad de Raf cinasa generalmente aceptada. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula IIIm tendrá una CI50 de menos de 500 nm, de menos de 100 nM, de menos de 50 nM, de menos de 20 nM, de menos de 10 nM, de menos de 5 nM, o de menos de 1 nM con respecto a B-Raf, c-Raf 1, o mutante en V600E de B-Raf. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula IIIm inhibirá selectivamente una Raf cinasa en relación a una o más Raf cinasas distintas. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIIm inhibirá selectivamente una mutación de la Raf cinasa en relación a la cinasa de tipo silvestre, por ejemplo B-Raf V600E en relación a B-Raf de tipo silvestre.
Adicionalmente a cualesquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, un compuesto de la invención inhibirá también los efectos de una mutación de la cinasa, incluyendo, pero no limitada a, una mutación que se refiere a un estado morboso, tal como cáncer. Por ejemplo, la B-Raf mutante en V600B está presente en un alto porcentaje de algunos cánceres, tales como melanoma y compuestos de la invención inhibirán la actividad cinasa de este mutante.
Adicionalmente a cualquiera de las realizaciones anteriores, un compuesto de la invención puede inhibir selectivamente una cinasa en relación a una o más cinasas, donde preferentemente la invención es selectiva con
respecto a cualquiera de las otras cinasas, si se discute aquí una cinasa, u otras cinasas. En algunas realizaciones, el compuesto puede inhibir selectivamente los efectos de una mutación de la cinasa en relación a la cinasa de tipo silvestre, por ejemplo B-Raf V600E en relación con B-Raf de tipo silvestre. En algunas realizaciones, el compuesto puede inhibir selectivamente Fms relativos a kit. La inhibición selectiva de una cinasa en relación a otra es tal que la CI50 para la cinasa concreta puede ser de al menos aproximadamente 2 veces, también 5 veces, también 10 veces, también 20 veces, también 50 veces, o al menos aproximadamente 100 veces menos que la CI50 para cualesquiera de las otras cinasas como se determina en un ensayo de actividad cinasa generalmente aceptado.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula IIIm y al menos un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, que puede incluir una pluralidad de compuestos de Fórmula IIIm o puede incluir al menos un compuesto de Fórmula IIIm junto con al menos un compuesto que es terapéuticamente efectivo para el mismo indicio de enfermedad. En un aspecto, el al menos un compuesto de Fórmula IIIm y el al menos un compuesto que es terapéuticamente eficaz para el mismo indicio de enfermedad tiene un efecto sinérgico sobre el indicio de la enfermedad. En un aspecto, la composición incluye uno o más compuestos de Fórmula IIIm eficaces en tratar un cáncer y uno o más de otros compuestos que son efectivos en tratar el cáncer, adicionalmente en la que los compuestos son efectivos sinérgicamente en tratar el cáncer.
En un aspecto, la invención prevé el uso de una composición incluyendo un compuesto de fórmula IIIm para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por B-Raf, c-Raf-1, o B-Raf V600E administrando al sujeto una cantidad efectiva de la composición. En un aspecto, la invención prevé el uso de una Composición que incluye un compuesto de Fórmula IIIm para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por B-Raf, c-Raf-1, o B-Raf V600E administrando al sujeto una cantidad efectiva de la composición en combinación con uno o más terapias adecuadas distintas para tratar la enfermedad. En un aspecto, la invención prevé el uso de una Composición incluyendo un compuesto de Fórmula IIIm para la elaboración de un medicamento para tratar un cáncer mediado por B-Raf mutante en V600E administrando al sujeto la cantidad efectiva de la composición en combinación con una o más terapias anticáncer adecuadas, tales como uno o más fármacos quimioterapéuticos.
En un aspecto, la invención prevé el uso de una Composición incluyendo un compuesto de Fórmula IIIm para la elaboración de un medicamento para tratar un cáncer administrando al sujeto una cantidad eficiente de la composición, en combinación con una o más de otras terapias o procedimientos médicos efectivos en tratar el cáncer. Otros tratamientos o procedimientos médicos incluyen terapia anticáncer adecuada (por ejemplo terapia de fármacos, terapia de vacunas, terapia fotodinámica) o procedimiento médico (por ejemplo cirugía, tratamiento de radiación, calentamiento de hipertermia, transplante de médula ósea o de células madre). En un aspecto, la una o más terapias anticáncer adecuadas o procedimientos médicos adecuados se seleccionan del tratamiento con un agente quimioterapéutico (por ejemplo fármaco quimioterapéutico), tratamiento de radiación (por ejemplo rayos x, rayos y, o haz de electrones, de protones, de neutrones, o de una partícula), calentamiento por hipertermia (por ejemplo ablación por microondas, ultrasonidos, radiofrecuencia), terapia de vacunas (por ejemplo, vacuna de carcinoma hepatocelular de gen AFP, vacuna de vector adenoviral AFP, AG-858, vacuna de cáncer de mama de secreción de GM-CSF alogénica, vacunas de péptidos de células dendríticas), terapia génica (por ejemplo vector de virus Ad5CMV-p5, adenovector que codifica MDA7, factor alfa de necrosis tumoral de adenovirus 5), terapia fotodinámica (por ejemplo ácido aminolevulínico, motexafina lutecio), cirugía y transplante de médula ósea y de células madre.
En una realización preferida, la invención prevé el uso de una composición que incluye un compuesto de fórmula IIIm para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer administrando al sujeto una cantidad eficiente de la composición en combinación con uno o más agentes terapéuticos adecuados. En un aspecto, los uno o más agentes quimioterapéuticos adecuados se seleccionan a partir de un agente alquilante, incluyendo, pero no limitado a, adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfán, carboplatina, carbocuona, carmustina, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfano, irofulvén, lomustina, mecloretamina, melfalán, oxaliplatina, piposulfano, semustina, estreptozocina, temozolomida, tiotepa y treosulfano; un antibiótico, incluyendo, pero no limitado a, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina y plicamicina; un antimetabolito, incluyendo, pero no limitado a, azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracilo, ftorafur, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tioguanina y trimetrexato; una inmunoterapia, incluyendo, pero no limitada a, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab y ibritumomab tiuxetano con Y90; una hormona o un antagonista de hormonas, incluyendo, pero no limitado a, anastrozol, andrógenos, buserelina, dietilestilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, goserelinidoxifeno, letrozol, leuprolida, megestrol, raloxifeno, tamoxifeno y toremifeno; un taxano, incluyendo, pero no limitado a, DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel y DHA-paclitaxel; un retinoide, incluyendo, pero no limitado a, alitretinoína, bexaroteno, fenretinida, isotretinoína y tretinoína; un alcaloide, incluyendo, pero no limitado a, etopósido, homoharringtonina, tenipósido, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina; un agente antiangiogénico, incluyendo, pero no limitado a, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomida y talidomida; un inhibidor de topoisomerasa, incluyendo, pero no limitado a, amsacrina, edotecarina, exatecán, irinotecán (también metabolito activo SN-38 (7-etil
10-hidroxi-camptotecina)), rubitecán, topotecán y 9-aminocamptotecina; un inhibidor de cinasa, incluyendo, pero no limitado a, erlotinib, gefitinib, flavopiridol, mesilato de imatinib, lapatinib, sorafenib, malato de sunitinib, AEE-788, AG013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxiestaurosporina) y vatalanib; un inhibidor de transducción de señal diana incluyendo, pero no limitado a bortezomib, geldanamicina y rapamicina; un modificador de respuesta biológica, incluyendo, pero no limitado a, imiquimod, interferón-a e interleucina-2; y otros productos quimioterapéuticos, incluyendo, pero no limitados a 3-AP (3-amino-2-carboxialdehído tiosemicarbazona), aminoglutetimida, asparraginasa, briostatina-1, cilengitida, E7389, ixabepilona, procarbazina, sulindaco, temsirolimus, tipifarnib. Preferentemente, el procedimiento de tratar un cáncer implica administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición de Fórmula I (más preferentemente de Fórmula III, e incluso más preferentemente Fórmulas IIIj, IIIk o IIIm) en asociación con un agente quimioterapéutico seleccionado a partir de 5fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab,cetuximab, o erlotinib.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIIm y al menos un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir una pluralidad de diferentes compuestos farmacológicamente activos, que puede incluir una pluralidad de compuestos de Fórmula IIIm.
En un aspecto relacionado, la invención proporciona kits que incluyen una composición como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición está envasada, por ejemplo, en un vial, frasco, matraz, que puede estar envasado adicionalmente, por ejemplo, dentro de una caja, sobre, o bolsa; la composición está aprobada por la U.S. Food and Drug Administration o por agencia reguladora similar para administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano; la composición está aprobada para administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por proteína cinasas o; el kit de la invención incluye instrucciones escritas para uso y/o otra indicación de que la composición es adecuada o aprobada para administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, para una enfermedad o afección mediada por una proteína cinasa; y la composición se envasa en forma de dosis unitaria o de dosis única, por ejemplo, píldoras de dosis única, cápsulas de dosis única, o similares.
En un aspecto, los compuestos de Fórmula IIIm pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por B-Raf, seleccionada del grupo constituido por enfermedades neurológicas tales como apoplejía isquémica, demencia multi-infarto, lesión en la cabeza, lesión en la médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; enfermedades neoplásicas incluyendo, pero no limitadas a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo de pulmón, de mama, pancreático, renal), linfoma (por ejemplo linfoma histiocítico) y cáncer del tiroides, pulmón (por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas), hígado, mama, ovario y colon, neurofibromatosis, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo síndromes de microangiopatía trombótica), aterosclerosis, daño por reperfusión; inflamación incluyendo, pero no limitada a, soriasis, poliquistosis renal (PKD), artritis y enfermedades y afecciones autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD); enfermedades de inmunodeficiencia, rechazo de transplante de órganos, enfermedad de injerto frente a hospedador; enfermedades renales o prostáticas incluyendo nefropatía diabética, nefrosclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata; trastornos metabólicos, obesidad; infección, incluyendo, pero no limitada a Helicobacter pylori y virus Influenza, fiebre, sépsis; enfermedades pulmonares incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades del desarrollo genéticas tales como síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome faciocutaneoesquelético), síndrome de lentiginosis múltiple, síndrome cardiofasciocutáneo (CFC) y anormalidades del síndrome de la cresta neutral que causan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de la piel, del pelo y endocrinas.
En un aspecto relacionado, los compuestos de Fórmula IIIm se pueden usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por c-Raf-1 seleccionada a partir del grupo constituido por carcinoma colorrectal, ovárico, pulmonar y de células renales, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos, angiogénesis tumoral y tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas y feocromocitoma.
Los aspectos adicionales y las realizaciones serán patentes a partir de la siguiente Descripción Detallada y a partir de las Reivindicaciones.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Tal como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones son aplicables a menos que se indique claramente lo contrario.
"Halógeno" se refiere a todos los halógenos, es decir, cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br), o yodo (I).
"Hidroxilo" o "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Alquilo inferior" solo o en combinación significa un radical derivado de alcano que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que incluye un alquilo de cadena lineal o un alquilo de cadena ramificada. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada está unido en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. En muchas realizaciones, un alquilo inferior es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1-6, 1-4, o 1-2 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. Un "alquilo inferior sustituido" denota alquilo inferior que está independientemente sustituido, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes están seleccionados a partir del grupo constituido por -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, NRoC(O)Ro, NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, NHC(O)NRoRo, NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf y -Rg. Además, las posibles sustituciones incluyen subgrupos de estas sustituciones, tal como se indica en el presente documento, por ejemplo, en la descripción de compuestos de la Fórmula III, unidos a cualquier átomo disponible para producir un control estable. Por ejemplo "alquilo menor fluoro sustituido" denota un grupo alquilo menor sustituido con uno o más átomos de fluoro, tales como perfluoroalquilo, donde preferentemente el alquilo inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de fluoro, también con 1, 2, o 3 átomos de fluoro. Mientras que se entiende que las sustituciones se acoplan a cualquier átomo disponible produciendo un compuesto estable, cuando el alquilo opcionalmente sustituido es un grupo R de un resto tal como -OR (por ejemplo alcoxi), -SR (por ejemplo tioalquilo), -NHR (por ejemplo alquilamino), -C(O)NHR y similares, la sustitución del grupo R alquilo es tal que la sustitución del carbono de alquilo unido a cualquiera de O, S o N del resto (salvo donde N es un anillo heteroarílico) excluye sustituyentes que puedan dar como resultado cualquiera de O, S, o N del sustituyente (salvo donde N es un anillo heteroarílico) que están unidos al carbono de alquilo unido a cualquiera de O, S, o N del resto. "Alquilo C2-6" denota alquilo inferior que contiene 2-6 átomos de carbono. Un "alquilo C2-6 sustituido" denota opcionalmente alquilo inferior sustituido que contiene 2-6 átomos de carbono. Un "metilo sustituido" denota metilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con 1, 2, o 3 sustituyentes, en el que los sustituyentes están seleccionados de acuerdo con alquilo inferior opcionalmente sustituido.
"Alquenilo inferior" solo o en combinación quiere decir un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) y al menos un, preferentemente 1-3, más preferentemente 1-2, lo más preferentemente uno, doble enlace carbono-carbono. Los dobles enlaces carbono-carbono pueden bien estar contenidos dentro de una cadena lineal o bien estar contenidos dentro de una parte ramificada. Ejemplos de grupos alquenilo inferiores incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y similares. Un "alquenilo inferior sustituido" denota alquenilo inferior que está sustituido por sí mismo, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unido a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Rf y -Rg. Adicionalmente, las sustituciones posibles incluyen subgrupos de estas sustituciones, tales como se indican en el presente documento, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de Fórmula III, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo "alquenilo inferior fluoro sustituido" denota un grupo alquenilo inferior sustituido con uno o más átomos de fluoro, donde preferentemente el alquenilo inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de fluoro, también 1, 2, o 3 átomos de fluoro. Aunque se entiende que las sustituciones están unidas en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de grupos alquenilo es tal que -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)-2-, -O-, -S-, o N (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), no están unidos a un carbono de alqueno de los mismos. Adicionalmente, donde alquenilo es un sustituyente de otro resto de un grupo R de un resto tal como -OR, -NHR, -C(O)R, y similares, la sustitución del resto es tal que cualquier -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, o N del mismo (salvo donde N es un anillo heteroarílico) no están unidos a un átomo de carbono del sustituyente alquenilo o del grupo R. Adicionalmente, donde alquenilo es un sustituyente de otro resto o un R grupo de un resto tal como -OR, -NHR, -C(O)NHR y similares, la sustitución del grupo R alquenilo es tal que sustitución del carbono de alquenilo unido a cualquier O, S, o N del resto (salvo donde N es un anillo heteroarílico) excluye sustituyentes que darían como resultado que cualquier O, S, o N del sustituyente (salvo donde N es un anillo heteroarílico) se una al carbono de alquenilo unido a cualquier O,S, o N del resto. Un "carbono de alquenilo" hace referencia a cualquier carbono dentro de un grupo alquenilo, sea saturado o parte del doble enlace carbono carbono. Un "carbono de alqueno" hace referencia a un carbono dentro de un grupo alquenilo que es parte del doble enlace carbono carbono.
"Alquinilo inferior" solo o en combinación significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono, preferentemente uno. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, octinilo y similares. Un "alquinilo inferior sustituido" denota alquinilo inferior que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re y -Rg. Adicionalmente, las sustituciones posibles incluyen subgrupos de estas sustituciones, tales como se indican en el presente documento, por ejemplo, en la descripción de los compuestos de Fórmula III, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, por ejemplo "alquinilo menor fluoro sustituido" denota un grupo alquinilo sustituido con uno o más átomos de fluoro, donde preferentemente el alquinilo inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de fluoro, también 1, 2, o 3 átomos de fluoro. Aunque se entiende que las sustituciones están unidas en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de grupos alquenilo es tal que -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, o N (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), no están unidos a un carbono de alquino de los mismos. Adicionalmente, donde alquinilo es un sustituyente de otro resto o un grupo R de un resto tal como -OR, -NHR, -C(O)R y similares, la sustitución del resto es tal que cualquier -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, o N del mismo (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico) no están unidos a un átomo de carbono del sustituyente alquinilo o del grupo R. Adicionalmente, donde alquinilo es un sustituyente de otro resto o un R grupo de un resto tal como -OR, -NHR, -C(O)NHR y similares, la sustitución del grupo R alquinilo es tal que sustitución del carbono de alquinilo unido a cualquier O, S, o N del resto (salvo donde N es un anillo heteroarílico) excluye sustituyentes que darían como resultado que cualquier O, S, o N del sustituyente (salvo donde N es un anillo heteroarílico) esté unido al carbono de alquenilo unido a cualquier O, S,
o N del resto. Un "carbono de alquinilo" hace referencia a cualquier carbono dentro de un grupo alquinilo, sea saturado o parte del triple enlace carbono carbono. Un "carbono de alquino" hace referencia a un carbono dentro de un grupo alquinilo que es parte de un triple enlace carbono-carbono.
"Cicloalquilo" hace referencia a sistemas de anillos saturados o insaturados, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos de 3-10, también 3-8, más preferentemente 3-6, miembros de anillo por anillo, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares. Un "cicloalquilo sustituido" es un cicloalquilo que está independientemente sustituido, a menos que se indique otra cosa, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR˚, -SR˚, -OC(O)R˚, -OC(S)R˚, -C(O)R˚, -C(S)R˚, -C(O)OR˚, -C(S)OR˚, -S(O)R˚, -S(O)2R˚, -C(O)NHR˚, -C(S)NHR˚, -C(O)NR˚R˚, C(S)NR˚R˚, -S(O)2NHR˚, -S(O)2NR˚R˚, -C(NH)MHR˚, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R˚, -NHC(S)R˚, -NR˚C(O)R˚, -NR˚C(S) R˚, NHS(O)2R˚, NR˚S(O)2R˚, -NHC(O)NHR˚, -NHC(S)NHR˚, -NR˚C(O)NH2, -NR˚C(S)NH2, -NR˚C(O)NHR˚, -NR˚C(S)NHR˚, -NHC(O)NR˚R˚, NHC(S)NR˚R˚, -NR˚C(O)NR˚R˚, -NR˚C(S)NR˚R˚, NHS(O)2NHR˚, -NR˚S(O)2NH2, -NR˚S(O)2NHR˚, -NHS(O)2NR˚R˚, -NR˚S(O)2NR˚R˚, -NHR˚, -NR˚R˚, -Rd, -Rc, -Rf y -Rg.
"Heterocicloalquilo" hace referencia a un grupo cicloalquilo no aromático saturado o insaturado que tiene desde 5 hasta 10 átomos en los que a partir de 1 a 3 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por heteroátomos de O, S o N y están opcionalmente condensados con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros de anillo. Heterocicloalquilo también se desea para incluir S o N oxidados tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Heterocicloalquilo también se desea para incluir compuestos en los que un carbono de anillo puede estar oxosustituido, es decir el carbono de anillo es un grupo carbonilo tal como lactonas y lactamas. El punto de unión del anillo heterocicloalquilo es un átomo de carbono o de nitrógeno tal que se retiene un anillo estable. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo y dihidroindolilo. Un "heterocicloalquilo sustituido" es un heterocicloalquilo que está independientemente sustituido, a menos que se indique otra cosa, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes están seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, C(NH)NH2, -OR˚, -SR˚, -OC(O)R˚, -OC(S)R˚, -C(O)R˚, -C(S)R˚, -C(O)OR˚, -C(S)OR˚, -S(O)R˚, -S(O)2R˚, -C(O)NHR˚, -C(S)NHR˚, -C(O)NR˚R˚, -C(S)NR˚R˚, -S(O)2NHR˚, -S(O)2NR˚R˚, -C(NH)NHR˚, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R˚, NHC(S)R˚, -NR˚C(O)R˚, NR˚C(S)R˚, -NHS(O)2R˚, NR˚S(O)2R˚, -NHC(O)NHR˚, -NHC(S)NHR˚, NR˚C(O)NH2, -NR˚C(S)NH2, -NR˚C(O)NHR˚, -NR˚C(S)NHR˚, -NHC(O)NR˚R˚, -NHC(S)NR˚R˚, -NR˚C(O)NR˚R˚, -NR˚C(S)NR˚R˚, -NHS(O)2NHR˚, -NR˚S(O)2NH2, -NR˚S(O)2NHR˚, -NHS(O)2NR˚R˚, -NR˚S(O)2NR˚R˚, NHR˚, -NR˚R˚, -Rd, -Re, -Rf y -Rg.
"Arilo" solo o en combinación hace referencia a un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos que contiene hidrocarburos aromáticos tales como fenilo o naftilo, que pueden estar condensados opcionalmente con un cicloalquilo o preferentemente 5-7, más preferentemente 5-6, miembros de anillo. "Arileno" es un arilo divalente. Un
"arilo sustituido" es un arilo que está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH) NH2, -OR˚, -SR˚, -OC(O)R˚, -OC(S)R˚, -C(O)R˚, -C(S)R˚, -C(O)OR˚, -C(S)OR˚, -S(O)R˚, S(O)2R˚, -C(O)NHR˚, -C(S) NHR˚, -C(O)NR˚R˚, -C(S)NR˚R˚, -S(O)2NHR˚, -S(O)2NR˚R˚, -C(NH)NHR˚, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R˚, -NHC(S)R˚, NR˚C(O)R˚, NR˚C(S)R˚, -NHS(O)2R˚, -NR˚S(O)2R˚, -NHC(O)NHR˚, -NHC(S)NHR˚, R˚CC(O)NH2, -NR˚C(S)NH2, -NR˚C(O)NHR˚, -NR˚C(S)NHR˚, NHC(O)NTR˚R˚, -NHC(S)NR˚R˚, -NR˚C(O)NR˚R˚, NR˚C(S)NR˚R˚, -NHS(O)2NHR˚, -NR˚S(O)2NH2, -NR˚S(O)2NHR˚, -NHS(O)2NR˚R˚, -NR˚S(O)2NR˚R˚, -NHR˚, -NR˚R˚, -Rd, -Rc, -Rf y -Rg. Un "arileno sustituido" es un arilo sustituido divalente.
"Heteroarilo" solo o en combinación hace referencia a una estructura de anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, preferentemente 1-4, más preferentemente 1-3, incluso más preferentemente 1-2, heteroátomos independientemente seleccionados del grupo constituido por O, S y N. Heteroarilo se desea también para incluir S o N oxidados, tales como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillo heteroarílico de tal forma que se produce un compuesto estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinaoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo e indolilo. "Heteroarilo conteniendo nitrógeno" hace referencia a heteroarilo en el que cualesquiera heteroátomos son N. "Heteroarileno" es un heteroarilo divalente. Un "heteroarilo sustituido" es un heteroarilo que está independientemente sustituido, a menos que se indique lo contrario, con uno o más preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes están seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR˚, -SR˚, -OC(O)R˚, -OC(S)R˚, C(O)R˚, -C(S)R˚, -C(O)OR˚, -C(S)OR˚, -S(O)R˚, -S(O)2R˚, -C(O)NHR˚, -C(S)NHR˚, -C(O)NR˚R˚, -C(S)NR˚R˚, S(O)2NHR˚, -S(O)2NR˚R˚, -C(NH)NHR˚, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R˚, -NHC(S)R˚, NR˚C(O)R˚, -NR˚C(S)R˚, NHS(O)2R˚, -NR˚S(O)2R˚, -NHC(O) NHR˚, -NHC(S)NHR˚, -NR˚C(O)NH2, -NR˚C(S)NH2, -NR˚C(O)NHR˚, -NR˚C(S)NHR˚, -NHC(O)MR˚R˚, -NHC(S)NR˚R˚, -NR˚C(O)NR˚R˚, -NR˚C(S)NR˚R˚, -NHS(O)2NHR˚, -NR˚S(O)2NH2, -NR˚S(O)2NHR˚, -NHS(O)2NR˚R˚, NR˚S(O)2NR˚R˚, -NHR˚, -NR˚R˚, -Rd, -Rc, -Rf y -Rg. "Heteroarileno sustituido" es un heteroarilo sustituido divalente.
Las variables R˚, Rp, Rc, Rd, Re, Rf y Rg como se usan en la descripción de sustituyentes opcionales para alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se definen como sigue:
cada R˚, Rp y Rc están independientemente seleccionadas a partir del grupo constituido por Rd, Re, Rf y Rg, o Rp y Rc se combinan con el nitrógeno al que están unidas para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry;
cada Rd es independientemente alquilo inferior, en el que alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente, 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O) NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, C(NH)NHRk, -CWNRmRn, -NHC(O)Rk, NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O) NHRk, -NRkC(S)NHRk, NHC(O)NRkRk, NHC(S)NRkRk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS (O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri y Rj;
cada Re es independientemente alquenilo inferior, en el que el alquenilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S) NH2, -NRkC(O)NHR, -NRkC(S)NHRk, NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS (O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -MHRk, -NRkRk, -Rh y -Rj;
cada Rf es independientemente alquinilo inferior, en el que el alquinilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, NH2, NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2- -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk,
C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk,-C(S)NRkRk,-S(O)2NHRk,S(O)2NRkRk -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, NRkC (O)Rk, -NRk(S)Rk, -NHS(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC (O)Nhrk, -NRkC(S)NHRk, NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRk-C(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk -NkRk, -Rh y -Rj;
cada Rg está independientemente seleccionada del grupo constituido por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O) OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk-NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NKkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRKC(S)NRkRk, -NHS (O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, NRkS(O)2NHRk, NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, NHRk, -NRkRk, -Rh, -Ri y -Rj; en los que Rk, Rm y Rn en cada aparición están independientemente seleccionadas del grupo constituido por Rh, Ri y Rj, o Rm y Rn combinan con el nitrógeno al que están unidas formando un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo conteniendo nitrógeno de 5 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry;
en el que cada Rh es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados desde el grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS (O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr,-NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr,-NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Ri y -Fj;
en la que cada Ri está independientemente seleccionada del grupo constituido por alquenilo inferior y alquinilo inferior, en el que alquenilo inferior o alquinilo inferior están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C (O)Rr, -C(S)Rr,- C(O)ORr, C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC (O)NRrRr, NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRS(O)2NHRr, NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr y -Rj;
en la que cada Rj está independientemente seleccionada del grupo constituido por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRrRr, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC (O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS (O)2NH2, -NRrS(O)2-NHRr, -NHS(O)2NRrRr -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, NRrRr, cicloalquilamino y -Rx;
en los que cada Rr, Rr y Rt en cada aparición están independientemente seleccionadas del grupo constituido por alquilo inferior, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, siempre y cuando, sin embargo, que cualquier sustitución del carbono de alquilo inferior a cualquier O, S, o N, de -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NrRr, -C(S)NRrRr, S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, o -NRrRr esté seleccionada del grupo constituido por fluoro y -Ry y en los que alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 están
opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -Ry, fluoro, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, siempre y cuando, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquenilo C3-6 o de alquinilo C3-6 unido a cualquiera de O, S,
o N, de -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)MHRr, NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr,-NRrC(S)NRrRr, -NHS(Q)2NHRr,-NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NHRrRr, -NHRr, o NRrRr esté seleccionada del grupo constituido por fluoro, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido y -Ry y en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OR, -NH2, -NO2, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, o Rs y Rt se combinan con el nitrógeno al que están unidas formando un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry; en los que cada Ru está seleccionada independientemente del grupo constituido por alquilo inferior, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con una o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, siempre y cuando, sin embargo, que cualquier sustitución del carbono de alquilo inferior unido al O de -ORu, S de -SRu, o N de -NHRu sea fluoro o -Ry y en los que alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, además 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, siempre y cuando, sin embargo, cualquier sustitución del carbono del alquenilo C3-6 o del alquinilo C3-6 unido al O de -ORu, S de -SRu, o N de -NHRu sea fluoro, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido, o -Ry y en los que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior fluoro sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino;
en las que cada Rx está seleccionada a partir del grupo constituido por alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en el que alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino y en el que alquenilo inferior o alquinilo inferior están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino;
en las que cada Ry está seleccionada a partir del grupo constituido por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4 ó 5, también 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo compuesto de halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior fluorosustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y trialquilamino.
En algunas realizaciones, todas las apariciones de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o alquinilo inferior opcionalmente sustituido están opcionalmente sustituidas con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS (O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R21a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)-NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, NR1aC(O)NR1aBR1a, -NR1BC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior
fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b y todas las apariciones de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, o heteroarilo conteniendo nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido están opcionalmente sustituidos con uno o más, también 1, 2, o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1aNR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, en el que R1a está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, siempre y cuando, sin embargo, que el nitrógeno no esté unido a cualquiera de C(S), C(O), S(O), o S(O)2 de -OC(O)R1a, OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NTR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, o -S(O)2R1a, -R1b, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluoro sustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino, y -R1b, siempre y cuando, sin embargo, que cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a-C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, NR1aC(S)NR1aR1a, o -NR1aS(O)2NR1aR1a, sea fluoro o -R1b y en el que -R1b está seleccionada del grupo constituido por cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino.
En algunas realizaciones, todas las apariciones de todas las apariciones de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, o alquinilo inferior opcionalmente sustituido están opcionalmente sustituidos con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O) R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS (O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S) NR1aR1a, S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b y todas las apariciones de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arileno opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido, o heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido están opcionalmente sustituidas con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, en los que R1a está seleccionada del grupo constituido por hidrógeno, siempre y cuando, sin embargo, que el hidrógeno no esté unido a ninguno de C(S), C(O), S(O), o S(O)2 de -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, o -S(O)2R1a, -R1b y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por fluoro, -OH, NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, siempre y cuando, sin embargo, que cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C (S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, o -NR1aS(O)2R1a, sea fluoro o -R1b y en los que -R1b está seleccionada del grupo constituido por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, también 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, -CN, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior fluorosustituido, alquiltio inferior, alquiltio inferior inferior fluorosustituido, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino.
"Alcoxi inferior" denota el grupo -ORz, donde Rz es alquilo inferior. "Alcoxi inferior sustituido" denota alcoxi inferior en el que Rz es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en el presente documento, por ejemplo, en la descripción de compuestos de Fórmula III, incluyendo descripciones de cicloalquilo sustituido, cicloheteroarilo, arilo y heteroarilo, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Preferentemente, la sustitución de alcoxi inferior es con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, también 1, 2, o 3 sustituyentes. Por ejemplo "alcoxi inferior sustituido con fluoro" denota alcoxi en el que el alquilo inferior está sustituido con uno o más átomos de fluoro, donde preferentemente el alcoxi inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de fluoro, también 1, 2, o 3 átomos de fluoro. Mientras que se entiende que las sustituciones en alcoxi están unidas en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de alcoxi es tal que O, S, o N (salvo
donde N es un átomo de anillo heteroarílico), no están unidos al carbono de alquilo unido al O de alcoxi. Adicionalmente, donde alcoxi se describe como un sustituyente de otro resto, el oxígeno de alcoxi no está unido a un O, S, o N del otro resto (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), o a un carbono de alqueno o alquino del otro resto.
"Alquiltio inferior" designa el grupo -SRaa, donde Raa es alquilo inferior. "Alquiltio inferior sustituido" denota alquiltio menor en el que Raa es alquilo menor sustituido con uno o más sustituyentes como se indica en el presente documento, por ejemplo, en la descripción de compuestos de Fórmula 11I, incluyendo descripciones de cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo, unido a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Preferentemente, la sustitución de alquiltio inferior es con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes, también 1, 2, o 3 sustituyentes. Por ejemplo "alquiltio sustituido con fluoro" denota alquiltio inferior en el que el alquilo inferior está sustituido con uno o más átomos de fluoro, donde preferentemente el alquiltio inferior está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de fluoro, también 1, 2, o 3 átomos de fluoro. Mientras que se entiende que las sustituciones en alquiltio están unidas en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, la sustitución de alquiltio es tal que O, S, o N (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), no están unidos al carbono unido al S de alquiltio. Adicionalmente, donde alquiltio se describe como un sustituyente de otro resto, el azufre de alquiltio no está unido a un O, S, o N de otro resto (salvo donde N es un átomo de anillo heteroarílico), o a un carbono de alqueno o alquino del otro resto.
"Amino" o "amina" denotan el grupo -NH2. "Monoalquilamino" denota el grupo -NHRbb donde Rbb es alquilo inferior. "Dialquilamino" denota el grupo -NRbbRcc, donde Rbb y Rcc son independientemente alquilo inferior. "Cicloalquilamino" denota el grupo -NRddRee, donde Rdd y Ree combinan con nitrógeno para formar un heterocicloalquilo de 5-7 átomos de carbono, donde el heterocicloalquilo puede contener un heteroátomo adicional dentro del anillo, tal como O, N, o S y también puede estar adicionalmente sustituido con alquilo inferior. Ejemplos de heterocicloalquilo de 5-7 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina y tiomorfolina. Mientras se entiende que cuando monoalquilamino, dialquilamino, o cicloalquilamino son sustituyentes sobre otros restos que están unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, el nitrógeno de monoalquilamino, dialquilamino, o cicloalquilamino como sustituyentes no se une a un átomo de carbono que esté unido a un O, S, o N del otro resto.
Un "grupo protector de nitrógeno" es un grupo químico unido covalentemente a un átomo de nitrógeno de un compuesto que se usa para proteger el nitrógeno de la reacción durante una etapa de síntesis. El grupo protector de nitrógeno puede añadirse a un compuesto y retirarse en una etapa posterior por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, sin limitación, carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonilo, grupos de fórmula -C(O)OR, en los que R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CHCH2- y similares, grupos de la fórmula -C(O)R’, en los que R’ es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares, grupos de la fórmula -SO2R", en los que R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo y similares y grupos que contienen silanilo, tales como 2trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrarse en textos tales como T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" se refiere a una formulación adecuada para administración a un sujeto animal deseado para propósitos terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que causarían que un facultativo médico razonablemente prudente evite la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o las afecciones a tratarse y la vía de administración respectiva. Por ejemplo, se requiere comúnmente que un material tal sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
En el presente contexto, el término "terapéuticamente efectivo" o "cantidad efectiva" indica que los materiales o cantidad de material son efectivos para evitar, aliviar, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o afección médica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando.
En el presente contexto, los términos "sinérgicamente efectivo" o "efecto sinérgico" indican que dos o más compuestos que son terapéuticamente efectivos, cuando se usan en combinación, proporcionan efectos terapéuticos incrementados mayores que el efecto aditivo que se esperaría en base al efecto de cada compuesto usado por sí mismo.
Como se usa en el presente documento, los términos "ligando" y "modulador" se usan de forma equivalente para hacer referencia a un compuesto que cambia (es decir, aumenta o disminuye) la actividad de una biomolécula diana, por ejemplo, un enzima tal como una cinasa. Generalmente un ligando o modulador será una molécula pequeña, donde "molécula pequeña" se refiere a un compuesto con un peso molecular de 1500 daltons o menos, o preferentemente 1000 daltons o menos, 800 daltons o menos, o 600 daltons o menos. Por lo tanto, un "ligando mejorado" es uno que posee propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas que un compuesto de referencia, donde "mejor" se puede definir por alguien experto en la técnica relevante para un sistema biológico particular o para
uso terapéutico.
El término "se une" con respecto a la interacción entre una diana y un compuesto de unión potencial indica que el compuesto de unión potencial se asocia con la diana en un grado estadísticamente significativo según se compara con asociación con proteínas en general (es decir, con unión no específica). Así, el término "compuesto de unión" hace referencia a un compuesto que tiene una asociación estadísticamente significativa con una molécula diana. Preferentemente un compuesto de unión interactúa con una diana especificada con una disociación constante (KD) de 1 mM o menos, 1 !M o menos, 100 nM o menos, 10 nM o menos, o 1 nM o menos.
En el contexto de la unión de compuestos a una diana, los términos "afinidad mayor" y "selectivo" indican que el compuesto se une más estrechamente que un compuesto de referencia, o que el mismo compuesto en un estado de referencia, es decir, con una constante de disociación menor. En algunas realizaciones, la afinidad mayor es al menos afinidad mayor 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, o 10.000 veces.
Como se usa en el presente documento con respecto a compuestos de la invención, el término "sintetizar" y términos similares significan síntesis química a partir de uno o más materiales precursores. Adicionalmente, por "someter a ensayo" se quiere decir la creación de condiciones experimentales y la reunión de datos acerca de un resultado particular de las condiciones experimentales. Por ejemplo, se pueden someter a ensayo las enzimas en base a su actividad para actuar sobre un sustrato detectable. Un compuesto o ligando se puede someter a ensayo en base a su capacidad para unirse a una molécula o moléculas diana en particular.
Como se usa en el presente documento, el término "modulación" o "modular" se refiere a un efecto de alterar una actividad biológica, especialmente una actividad biológica asociada con una biomolécula particular tal como una proteína cinasa. Por ejemplo, un agonista o antagonista de una biomolécula particular modula la actividad de esa biomolécula, por ejemplo, una enzima, bien incrementando (por ejemplo agonista, activador), o bien disminuyendo (por ejemplo antagonista, inhibidor) la actividad de la biomolécula, tal como una enzima. Tal actividad está normalmente indicada en términos de una concentración inhibidora (CI50) o concentración de excitación (CE50) del compuesto para un inhibidor o activador, respectivamente, con respecto a, por ejemplo, una enzima.
En el contexto del uso, la realización de pruebas, o el rastreo de compuestos que son o pueden ser moduladores, el término "poner en contacto" quiere decir que se causa que el/los compuesto(s) estén en proximidad suficiente a una molécula, complejo, célula, tejido, organismo, u otro material especificado para que puedan ocurrir las interacciones de unión potenciales y/o la reacción química entre el compuesto y otro material especificado.
Como se usa en el presente documento con secuencia de aminoácidos o secuencia de ácidos nucleicos, el término "aislado" indica que la secuencia está separada de al menos una parte de las secuencias de aminoácidos y/o ácidos nucleicos con la que normalmente podría estar asociada.
En relación con secuencias de aminoácidos o secuencias de ácidos nucleicos, el término "purificado" indica que la molécula sujeto constituye una proporción significativamente mayor de las biomoléculas en una composición que la proporción observada en una composición anterior, por ejemplo, en un cultivo celular. La proporción mayor puede serlo 2 veces, 5 veces, 10 veces, o más de 10 veces, con respecto a la proporción encontrada en la composición anterior.
I. General
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula IIIm y a todas las fórmulas subgenéricas que son moduladores de proteína cinasas, por ejemplo sin limitación, los compuestos son moduladores de al menos una de los cinasas seleccionadas a partir del grupo constituido por Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, Gsk3 , HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jack3, fnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, LCK, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, PKC Pim3, alfa, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Yes y Zap70 y se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades o afecciones.
II. Dianas de cinasa e indicaciones de la invención
Las proteína cinasas juegan papeles clave en propagar señales bioquímicas en rutas biológicas diversas. Se han descrito más de 500 cinasas y se han implicado cinasas específicas en un amplio intervalo de enfermedades o afecciones (es decir, indicaciones), incluyendo por ejemplo sin limitación, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad neurorológica y otras enfermedades. Como tales, las cinasas representan puntos de control importantes para intervención terapéutica de moléculas pequeñas. Sigue la descripción de las proteínas cinasas dianas específicas contempladas por la presente invención:
B-Raf: La cinasa B-Raf diana (es decir, homólogo B1 oncogénico vírico del sarcoma murino v-raf) es una serina/treonina cinasa de 84,4 kDa codificada por cromosoma 7q34 (símbolo: BRAF). La proteína madura comprende dominios RBD (es decir, dominio de unión de Ras), CI (es decir, región 1 conservada de proteína cinasa
C) y STK (es decir, serina/treonina cinasa).
La cinasa B-Raf diana esta implicada en la transducción de señales mitogénicas desde la membrana celular al núcleo y puede jugar un papel en las respuestas postsinápticas de neuronas del hipocampo. Como tales, los genes de la familia RAP codifican cinasas que están reguladas por Ras y median respuestas celulares a señales de crecimiento. De hecho, la cinasa B-Raf es un componente clave de la ruta de señalización RAS->Raf->MEK>ERK/MAP cinasa, que juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento, división y proliferación celular y cuando se activa constitutivamente, causa tumorogénesis. Entre varias isoformas de la cinasa Raf, el tipo B, o la B-Raf, es el activador más fuerte de señalización de la cinasa MAP corriente abajo.
El gen BRAF aparece mutado con frecuencia en diversos tumores humanos, especialmente en melanoma maligno y carcinoma de colon. La mutación más común comunicada era una transversión de timina (T) a adenina (A) en el nucleótido 1796 (T1796A; el cambio de aminoácido en la proteína B-Raf es Val<600> a Glu<600>) observada en el 80 % de los tumores de melanoma maligno. El análisis funcional revela que esta transversión es la única mutación detectada que causa activación constitutiva de actividad de la cinasa B-Raf, independiente de la activación de RAS, convirtiendo a B-Raf en una proteína que causa transformación dominante.
Niihori y cols., comunican que en 43 individuos con síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), identificaron dos mutaciones de KRAS en heterocigosis en tres individuos y ocho mutaciones BRAF en 16 individuos, sugiriendo que la desregulación de la ruta RAS-RAF-ERK es una base molecular común para los tres trastornos relacionados (Niihori y cols., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
Los inhibidores de B-Raf pueden ser útiles para tratar enfermedades neurológicas tales como accidente cerebrovascular isquémico, demencia multiinfarto, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson; enfermedades neoplásicas que incluyen, pero no se limitan a, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por ejemplo carcinoma de pulmón, mama, pancreático, renal), linfoma (por ejemplo linfoma histiocítico) y cáncer del tiroides, del pulmón (por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas), del hígado, de la mama, del ovario y del colon, neurofibromatosis, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénesis tumoral; dolor de origen neuropático o inflamatorio, incluyendo dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades cardiovasculares incluyendo insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, trombosis (por ejemplo síndromes de microangiopatía trombótica), aterosclerosis, daño por reperfusión; inflamación incluyendo, pero no limitada a, soriasis, poliquistosis renal (PKD), artritis y enfermedades y afecciones autoinmunes, osteoartritis, endometriosis, cicatrización, restenosis vascular, trastornos fibróticos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD); enfermedades de inmunodeficiencia, rechazo del trasplante de órganos, enfermedad de injerto contra huésped; enfermedades renales o prostáticas tales como nefropatía diabética, nefrosclerosis, glomerulonefritis, hiperplasia de próstata; trastornos metabólicos, obesidad; infección, incluyendo, pero no limitada a Helicobacter pylori y virus Influenza, fiebre, sépsis; enfermedades pulmonares, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); enfermedades del desarrollo genéticas tales como síndrome de Noonan, síndrome de Costello (síndrome faciocutáneoesquelético), síndrome de lentiginosis múltiple, síndrome cardiofasciocutáneo (CFC), y anormalidades del síndrome de la cresta neutral que causan enfermedades cardiovasculares, esqueléticas, intestinales, de la piel, del pelo y endocrinas.
c-Raf-1: la cinasa diana c-Raf-1 (es decir, homólogo B1 oncogénico vírico del sarcoma murino v-raf) es una STK de 73,0 kDa codificada por cromosoma 3p25 (símbolo: RAF1). c-Raf-1 puede marcarse como diana para la mitocondria por BCL2 (es decir, oncogén de leucemia 2 de células B) que es un regulador de la muerte celular apoptótica. c-Raf1 activa mejora la resistencia mediada por BCL2 a apoptosis y c-Raf-1 fosforila BAD (es decir, proteína de unión a BCL2). La c-Raf-1 está implicada en carcinomas, incluyendo carcinoma colorrectal, ovárico, de pulmón y de células renales. C-Raf-1 está también implicada como un mediador importante de angiogénesis tumoral (Capote, J.D. y cols., 2002, Science 296, 2404). Los inhibidores de C-Raf-1 también pueden ser útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y los síndromes mielodisplásicos (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8 (25): 2243-8). Los activadores de Raf-1 pueden ser útiles como tratamiento para tumores neuroendocrinos, tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de pulmón de células pequeñas y feocromocitoma (Kunnimalaiyaan y cols., Anticancer Drugs 2006,17 (2): 139-42). Los inhibidores de C-Raf-1 pueden ser útiles en tratar tumores colorrectales, ováricos, de pulmón y de células renales, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos, angiogénesis tumoral y tumores neuroendocrinos tales como cáncer de tiroides medular, carcinoide, cáncer de células pequeñas y feocromocitoma.
III. Ensayos de Unión.
Los procedimientos de la presente invención pueden implicar ensayos que son capaces de detectar la unión de compuestos a una molécula diana. Tal unión está a un nivel estadísticamente significativo, preferentemente con un nivel de confianza de al menos el 90 %, más preferentemente al menos con un nivel de confianza del 95,97, 98, 99 % o superior de que la señal de ensayo representa unión a la molécula diana, es decir, se distingue del fondo. Preferentemente los controles se usan para distinguir unión a diana de unión inespecífica. Se conoce una gran diversidad de ensayos de unión para tipos de diana diferentes y se pueden usar para esta invención.
Los compuestos de unión también pueden caracterizarse por su efecto sobre la actividad de la molécula diana. Los compuestos de la presente invención pueden someterse a ensayo con respecto a una cinasa particular para evaluar la concentración inhibidora (CI50) o la concentración de excitación (CE50) del compuesto con respecto a esa cinasa. La CI50 (o CE50) se define como la concentración de compuesto al que el 50 % de la actividad de la actividad cinasa objetivo que se mide se pierde (o gana) en relación a la actividad cuando no está presente ningún compuesto. La
5 actividad se puede medir usando procedimientos conocidos por los expertos normales en la técnica, por ejemplo, midiendo cualquier producto detectable o señal producida por aparición de una reacción enzimática, u otra actividad por una proteína que se mide. Los compuestos tendrán una CI50 o CE50 de menos de 10 !M, también de menos de 1 !M, también de menos de 100 nM también de menos de 10 nM o de menos de 1 nM.
Por &quot;señal de fondo&quot; en referencia a un ensayo de unión se quiere decir la señal que se registra en condiciones
10 estándar para el ensayo en ausencia de un compuesto de ensayo, armazón molecular, o ligando que se una a la molécula diana. Las personas normalmente expertas en la técnica se darán cuenta de que existen procedimientos aceptados y de que están ampliamente disponibles para determinar la señal de fondo.
Por &quot;desviación estándar&quot; se quiere decir la raíz cuadrada de la varianza. La varianza es una medida de la dispersión de una distribución. Se computa como la media de la desviación al cuadrado de cada número con
15 respecto a su media. Por ejemplo, para los números de 1, 2, y 3, la media es 2 y la varianza es:
estaño orgánicos (hidruro de trifenilestaño, etc.); y sales metálicas tales como compuestos de níquel, compuestos de cinc, compuestos de estaño (por ejemplo cloruro de estaño (II)), y yoduro de samario/ácido piválico/triamida hexametilfosfórica.
Con respecto a los ejemplos de síntesis descritos en el presente documento, los agentes oxidantes incluyen, sin limitación, un agente oxidante tal como reactivo de Dess-Martin, TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido), DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona), PDC (dicromato de piridinio), PCC (clorocromato de piridinilo), piridina-SO3, trióxido de cromo, ácido p-nitroperbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio, peryodato de sodio, peryodato de potasio, peróxido de hidrógeno, peróxido de urea, bromatos de metales alcalinos, hidroperóxido de cumeno, peróxido de terc-butilo, perácidos tales como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, ácido o-carboxiperbenzoico y similares; metaperyodato de sodio, ácido bicrómico; bicromatos tales como bicromato de sodio, bicromato de potasio; ácido permangánico ; permanganatos tales como permanganato de potasio, permanganato de sodio; y sales de plomo tales como tetraacetato de plomo.
VI. Formas de compuestos alternativas o derivados alternativos
Los compuestos contemplados en el presente documento se describen con referencia tanto a fórmulas genéricas como a compuestos específicos. Además, los compuestos de la invención pueden existir en numerosas formas o derivados diferentes. Estos incluyen, por ejemplo, tautómeros, estereoisómeros, mezclas racémicas, regioisómeros, sales, profármacos (por ejemplo ésteres de ácido carboxílico), formas solvatadas, formas cristalinas diferentes o polimorfos y metabolitos activos.
(a) Tautómeros, estereoisómeros, regioisómeros y formas solvatadas
Se sabe que algunos compuestos pueden presentar tautomería. En tales casos, las fórmulas proporcionadas en el presente documento representan expresamente sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entiende por consiguiente que las fórmulas proporcionadas en el presente documento se destinan a representar cualquier forma tautómera de los compuestos representados y no se limitan meramente a la forma tautómera específica representada por los dibujos de las fórmulas.
Asimismo, algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir como estereoisómeros, es decir que tienen la misma conectividad atómica o los mismos átomos unidos covalentemente aún difiriendo en la orientación espacial de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser estereoisómeros ópticos, que contienen uno o más centros quirales y por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisómeras (por ejemplo enantiómeros o diastereómeros). Así, tales compuestos pueden estar presentes como estereoisómeros únicos (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Como otro ejemplo, los estereoisómeros incluyen isómeros geométricos, tales como orientación cis-o trans- de sustituyentes sobre carbonos adyacentes de un enlace doble. Todos los estereoisómeros individuales tales, racematos y mezclas de los mismos se desea que estén dentro del alcance de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, todas las formas estereoisómeras tales están incluidas dentro de las fórmulas proporcionadas en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto quiral de la presente invención está en una forma que contiene al menos un 80 % de un isómero individual (exceso enantiomérico (&quot;e.e.&quot;) del 60 % o exceso diastereomérico (&quot;d.e.&quot;) del 60 %), o al menos el 85 % (e.e. o d.e. del 70 %), el 90 % (e.e. o d.e. del 80 %), el 95 % (e.e. o d.e. del 90 %), el 97,5 % (e.e. o
d.e. del 95 %), o el 99 % (e.e. o d.e. del 98 %). Como se entiende generalmente por aquellos expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral es uno que consta esencialmente de uno de los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoméricamente puro como enantioméricamente puro. En algunas realizaciones, el compuesto está presente en forma ópticamente pura.
Para compuestos en los que la síntesis implica adición de un grupo individual en un enlace doble, particularmente un enlace doble carbono-carbono, la adición puede tener lugar en cualquiera de los átomos engarzados por enlaces dobles. Para estos compuestos, la presente invención incluye ambos de tales regioisómeros.
Adicionalmente, las fórmulas se desean para abarcar tanto formas solvatadas como formas no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, las estructuras indicadas incluyen tanto las formas hidratadas como las formas no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con un disolvente adecuado tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina.
(b) Profármacos y metabolitos
Además de las presentes fórmulas y compuestos descritos en el presente documento, también se describen profármacos (generalmente profármacos farmaceúticamente aceptables), derivados metabólicos activos (metabolitos activos) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los profármacos son compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que, cuando se metabolizan en condiciones fisiológicas o cuando se convierten por solvolisis, proporcionan el compuesto activo deseado. Los
profármacos incluyen, sin limitación, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureídas, solvatos, o hidratos del compuesto activo. Normalmente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una o más propiedades de manipulación, administración, y/o metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante la metabolisis, el grupo éster se escinde para proporcionar el fármaco activo. Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para proporcionar el compuesto activo, o un compuesto que, tras reacción química adicional, proporciona el compuesto activo.
En este contexto, un ejemplo común de un profármaco es un éster de alquilo de un ácido carboxílico. En relación a compuestos de Fórmula IIIm, ejemplos adicionales incluyen, sin limitación, un derivado de amida o de carbamato en el nitrógeno en la posición-I del núcleo de azaindol.
Como se describe en The Practice of Medicinal Chemistry Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos vehículo. Generalmente, los profármacos bioprecursores son compuestos que están inactivos o que tienen actividad baja comparados con los compuestos fármacos activos correspondientes, que contienen uno o más grupos protectores y se convierten a una forma activa por metabolismo o solvolisis. Tanto la forma de fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos tendrían toxicidad aceptablemente baja. Normalmente, la formación de compuesto de fármaco activo implica un procedimiento metabólico o una reacción metabólica que es de uno de los siguientes tipos:
Reacciones oxidativas: las reacciones oxidativas están ejemplificadas sin limitación por reacciones tales como oxidación de alcohol, carbonilo y funcionalidades de ácido, hidroxilación de carbonos alifáticos, hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, oxidación de átomos de carbono aromáticos, oxidación de dobles enlaces carbonocarbono, oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, oxidación de silicio, fósforo, arsénico y azufre, Ndealquilación oxidativa, O-dealquilación oxidativa y S-dealquilación oxidativa, desaminación oxidativa, así como por otras reacciones oxidativas.
Reacciones reductoras: las reacciones reductoras están ejemplificadas sin limitación por reacciones tales como reducción de funcionalidades de carbonilo, reducción de funcionalidades de alcohol y enlaces dobles carbonocarbono, reducción de grupos de función que contienen nitrógeno y por otras reacciones de reducción.
Reacciones sin cambio en el estado de oxidación: las reacciones sin cambio en el estado de oxidación están ejemplificadas sin limitación por reacciones tales como hidrólisis de ésteres y éteres, escisión hidrolítica de enlaces simples carbono-nitrógeno, escisión hidrolítica de heterociclos no aromáticos, hidratación y deshidratación en enlaces múltiples, uniones atómicas nuevas que resultan de reacciones de deshidratación, deshalogenación hidrolítica, eliminación de molécula de haluro de hidrógeno y por otras reacciones tales.
Los profármacos vehículo son compuestos de fármaco que contienen un resto de transporte, por ejemplo, que mejora captación y/o suministro localizado en sitio(s) de acción. Deseablemente para un profármaco vehículo tal, la unión entre el resto de fármaco y el resto de transporte es un enlace covalente, el profármaco está inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, el profármaco y cualquier resto de transporte de liberación son aceptablemente no tóxicos. Para profármacos donde el resto de transporte se desea para potenciar la captación, normalmente la liberación del resto de transporte debería de ser rápida. En otros casos, es deseable usar un resto que proporcione liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otros restos, tales como ciclodextrinas. (Véanse, por ejemplo, Cheng y col., Publ. de Patente de los Estados Unidos N.º 20040077595, Solicitud N.º 10/656.838). Tales profármacos vehículo son también ventajosos para fármacos administrados oralmente. Los profármacos vehículo pueden, por ejemplo, usarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de efectos farmacológicos, especificidad de sitio incrementada, toxicidad disminuida y reacciones adversas disminuidas, y/o mejora en la formulación de fármacos (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede incrementarse por esterificación de grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipófilos, o de grupos ácidos carboxílicos con alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos. Wermuth, supra.
Los profármacos pueden pasar desde forma de profármaco hasta forma activa en una etapa única o pueden tener una o más formas intermedias que pueden tener actividad por sí mismas o pueden ser inactivas.
Los metabolitos, por ejemplo, metabolitos activos se solapan con profármacos como se han descrito anteriormente, por ejemplo, profármacos bioprecursores. Por tanto, tales metabolitos son compuestos farmacológicamente activos o compuestos que se metabolizan adicionalmente a compuestos farmacológicamente activos que son derivados que resultan de procedimientos metabólicos en el cuerpo de un sujeto. De estos, los metabolitos activos son tales compuestos derivados farmacológicamente activos. Para profármacos, el compuesto profármaco es generalmente inactivo o es de actividad inferior a la del producto metabólico. Para metabolitos activos, el compuesto parental bien puede ser un compuesto activo o bien puede ser un profármaco inactivo.
Los profármacos y los metabolitos activos se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas en la técnica. Véanse, por ejemplo, Bertolini y cols., 1997, J Med Chem 40: 2011-2016; Shan y cols., J Pharm Sci 86: 756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34: 220-230; Wermuth, supra.
(c) Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos pueden formularse como o estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables contempladas incluyen, sin limitación, mono, bis, tris, tetrakis y así sucesivamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas de un compuesto sin impedirle ejercer su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en propiedades físicas incluyen disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosal e incrementar la solubilidad para facilitar administrar concentraciones más altas del fármaco.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos tales como aquellas que contienen sulfato, cloruro, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico y ácido quínico.
Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina y cinc, cuando están presentes grupos funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol. Por ejemplo, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19ª ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Tales sales pueden prepararse usando las bases apropiadas correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como una solución acuosa o una solución acuosa-alcohol que contiene el ácido apropiado y después se aisla evaporando la solución. En otro ejemplo, una sal puede prepararse haciendo reaccionar la base libre y al ácido libre en un disolvente orgánico.
Por lo tanto, por ejemplo, si el compuesto particular es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
De forma similar, si el compuesto particular es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como L-glicina, L-lisina y L-arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmulas I-III incluyen, sin limitación, las sales de monosodio y las sales de bis-potasio de los mismos.
La sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos diferentes puede estar presente como un complejo. Ejemplos de complejos incluyen complejo de 8-cloroteofilina (análogos a, por ejemplo, complejo de dimenhidrinato: difenhidramina 8-cloroteofilina (1:1); Dramamina) y diversos complejos de inclusión de ciclodextrinas.
A menos que se especifique lo contrario, la especificación de un compuesto en el presente documento incluye sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto.
(d) Formas polimórficas
En el caso de agentes que son sólidos, los expertos en la técnica saben que los compuestos y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, se pretende que todas ellas estén dentro del alcance de la presente invención y de las fórmulas especificadas.
VII. Administración
Los procedimientos y compuestos se usarán normalmente en el tratamiento para sujetos humanos. Sin embargo, también se pueden usar para tratar indicaciones similares o idénticas en otros sujetos animales. En este contexto, los términos &quot;sujeto&quot;, &quot;sujeto animal&quot; y similares se refieren a vertebrados humanos y no humanos, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, animales para uso comercial y para competición, por ejemplo,
equinos, bovinos, porcinos, ovinos, roedores, y animales de compañía, por ejemplo, caninos y felinos.
Las formas de dosificación adecuadas dependen, en parte, del uso o de la vía de administración, por ejemplo, oral, transdérmica, transmucosal, inhalante o por inyección (parenteral). Estas formas de dosificación deben permitir que el compuesto alcance las células diana. Otros factores son muy conocidos en la técnica, e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas de dosificación que retardan el efecto del compuesto o de la composición. En general, las técnicas y formulaciones se pueden encontrar en The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición, Lippincott, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA, 2005 (incorporada en el presente documento por referencia).
Los compuestos de la presente invención, es decir, Fórmula IIIm, se pueden formular como sales farmacéuticamente aceptables.
Se pueden usar vehículos y excipientes para producir composiciones. Los vehículos o excipientes se pueden elegir para facilitar la administración del compuesto. Los ejemplos de vehículos incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diferentes azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, o tipos de de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de disolventes fisiológicamente compatibles incluyen soluciones estériles de agua para inyección (API), solución salina y dextrosa.
Los compuestos se pueden administrar por diferentes vías que incluyen intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, transmucosal, rectal, transdérmica o inhalante. Se prefiere la administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, los compuestos se pueden formular en formas de dosificación convencionales tales como cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas.
Para inhalantes, los compuestos de la invención se pueden formular como polvo seco, o una solución, suspensión o aerosol adecuado. Los polvos y las soluciones se pueden formular con aditivos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polvos pueden incluir una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y las soluciones pueden comprender propilenglicol, agua estéril, etanol, cloruro de sodio y otros aditivos, tales como sales de ácido, alcalinas o tampón. Estas soluciones o suspensiones se pueden administrar inhalando por medio de pulverizador, bomba, atomizador o nebulizador, y similares. También se pueden usar los compuestos de la invención en combinación con otros tratamientos inhalados, por ejemplo corticosteroides tales como propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, budesonida y furoato de mometasona; agonistas beta tales como albuterol, salmeterol y formoterol; agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratroprio o tiotropio; vasodilatadores tales como treprostinal e iloprost; enzimas tales como DNAasa; proteínas terapéuticas; anticuerpos de inmunoglobulina; un oligonucleótido, tal como ADN mono o bicatenario o ARN, ARNsi; antibióticos como tobramicina; antagonistas de receptores muscarínicos; antagonistas de leucotrienos; antagonistas de citocina; inhibidores de proteasa; cromolín de sodio; nedocril de sodio; y cromoglucato de sodio.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir las sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de metilo (CMC) y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de las grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas que pueden contener opcionalmente, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas para identificar o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas duras fabricadas de gelatina (&quot;perlas de gel&quot;), así como cápsulas blandas selladas fabricadas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos (PEG). Además, se pueden añadir estabilizadores.
De forma alternativa, se puede usar inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Para la inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas estériles, preferentemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hanks o solución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en forma sólida y redisolver o suspender inmediatamente antes de su uso. También se pueden producir formas liofilizadas.
La administración también puede ser por medio transmucosal, tópica o transdérmica. Para la administración transmucosal, tópica o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. En general, estos penetrantes se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, sales de bilis y derivados de ácido fusídico. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de pulverizadores nasales o supositorios (rectal o vaginal). Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferentemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares por elección de vehículos apropiados conocidos en la técnica. Los vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayores de C12). Los vehículos preferidos son aquellos en los que el principio activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como agentes que imparten color o flagrancia, si se desea. Las cremas para aplicación tópica se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulsionante y agua en la que se mezcla la mezcla del ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de disolvente (por ejemplo, un aceite). Además, la administración por medios transdérmicos puede comprender un parche transdérmico o apósito tal como un apósito impregnado con un ingrediente activo y opcionalmente uno o más vehículos o diluyentes conocidos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será continua, por supuesto, en lugar de intermitente, en todo el régimen de dosificación.
Las cantidades de los diferentes compuestos que se van a administrar se pueden determinar por procedimientos estándar teniendo en cuenta factores tales como la CI50 del compuesto, la semivida biológica del compuesto, la edad, el tamaño y el peso del sujeto, y el trastorno asociado con el sujeto. Los expertos en la técnica conocen bien la importancia de estos y otros factores. En general, una dosis estará entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, preferentemente 0,1 y 20 mg/kg del sujeto que se está tratando. Se pueden usar múltiples dosis.
También se pueden usar los compuestos de la invención en combinación con otros tratamientos para tratar la misma enfermedad. Este uso de la combinación incluye la administración de los compuestos y uno o más de otros productos terapéuticos en diferentes tiempos, o co-administración del compuesto y uno o más de otros tratamientos. En algunas realizaciones, se puede modificar la dosificación para uno o más de los compuestos de la invención u otros productos terapéuticos usados en combinación, por ejemplo, reducción en la cantidad dosificada relativa a un compuesto o tratamiento usado solo, por procedimientos muy conocidos por los expertos en la técnica.
Se entiende que el uso en combinación incluye el uso con otros tratamientos, fármacos, procedimientos médicos, etc., en los que el otro tratamiento o procedimiento se puede administrar en diferentes tiempos (por ejemplo, dentro de un periodo de tiempo corto, tal como en el plazo de horas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), o dentro de un periodo más largo de tiempo (por ejemplo, 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, 1-4 semanas)) que un compuesto de la presente invención, o al mismo tiempo que un compuesto de la invención. El uso en combinación también incluye el uso con un tratamiento o procedimiento médico que se administra una vez o de forma infrecuente, tal como cirugía, junto con un compuesto de la invención administrado durante un periodo de tiempo corto o más largo antes o después del otro tratamiento o procedimiento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el suministro de compuestos de la invención y uno o más de otros productos terapéuticos suministrados por una vía de administración diferente o por la misma vía de administración. El uso en combinación para cualquier vía de administración incluye el suministro de compuestos de la invención y uno o más de otros productos terapéuticos de fármaco suministrados por la misma vía de administración junto con cualquier formulación, incluyendo formulaciones en las que los dos compuestos están unidos de tal forma que mantengan su actividad terapéutica cuando se administran. En un aspecto, el otro tratamiento del fármaco se puede co-administrar con uno o más compuestos de la invención. El uso en combinación por co-administración incluye la administración de co-formulaciones o formulaciones de compuestos químicamente unidos, o la administración de dos o más compuestos en formulación separada dentro de un periodo de tiempo corto entre ellos (por ejemplo, en el plazo de una hora, 2 horas, 3 horas, hasta 24 horas), administrado por la misma o diferentes vías. La co-administración de formulaciones separadas incluye la co-administración por suministro por medio de un dispositivo, por ejemplo el mismo dispositivo inhalante, la misma jeringa, etc., o la administración desde dispositivos separados dentro de un periodo de tiempo corto entre ellos. Las co-formulaciones de compuestos de la invención y uno o más tratamientos de fármaco adicionales suministrados por la misma vía incluye la preparación de los materiales juntos de modo que se puedan administrar por un dispositivo, incluyendo los compuestos separados combinados en una formulación, o compuestos que están modificados de modo que estén químicamente unidos, manteniendo aún así su actividad biológica. Estos compuestos químicamente unidos pueden tener una unión que se mantenga sustancialmente in vivo o la unión se puede romper in vivo, separando los dos componentes activos.
Ejemplos
A continuación se describen ejemplos relacionados con la presente invención. En la mayoría de los casos, pueden usarse técnicas alternativas. Los ejemplos pretenden ser ilustrativos y no son limitantes o restrictivos del alcance de la invención. En algunos ejemplos, el resultado de la espectrometría de masas indicado para un compuesto puede tener más de un valor debido a la distribución de isótopos de un átomo en la molécula, tal como un compuesto que tenga un sustituyente de bromo o cloro.
Ejemplo 1: Síntesis de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0773 y compuestos relacionados.
El compuesto P-0773 se sintetizó en cinco etapas a partir de 2,4-difluoro-fenilamina 42 como se muestra en el Esquema 13.
Etapa 1 - Preparación del éster bencílico del ácido 3-amino-2,6-difluoro-benzoico (43):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 5,11 ml, 50,7 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml), enfriada con un baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente n-butillitio (1,60 M en hexano, 34,0 ml, 54,4 mmol). Después de 30 minutos, se añadió lentamente a la reacción 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (11,5 g, 53,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (40,0 ml). Después de 1 hora, se añadió lentamente a la reacción n-butillitio (1,60 M en hexano, 31,9 ml, 51,0 mmol). La reacción se agitó a -78 ºC durante 30 minutos y después se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se enfrió hasta -78 ºC, seguido de la adición lenta de nbutillitio (1,60 M en hexano, 35,1 ml, 56,2 mmol). Después de 70 minutos, se añadió a la reacción cloroformiato de bencilo (7,97 ml, 55,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante la noche seguido de la adición de HCl 2 N (120 ml). La reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se basificó con carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 20 %) para dar un aceite incoloro (43, 10,6 g, 79,7 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 264,1.
Etapa 2 - Preparación del éster bencílico del ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (44):
Al éster bencílico del ácido 3-amino-2,6-difluoro-benzoico (43, 6,00 g, 22,8 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) se le añadido piridina (2,76 ml, 34,2 mmol) y cloruro de propano-1-sulfonilo (3,80 ml, 33,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió después en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (44, 7,0 g, 83,1 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 370,1.
Etapa 3 - Preparación del ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (45):
Al éster bencílico del ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (44, 2,0 g, mmol) en metanol (30 ml) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 20 % (100 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 105 Pa (1 atm) durante 15 minutos. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 45 que se usó en la siguiente etapa.
Etapa 4 - Preparación de cloruro de 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoílo (46):
Al ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (45, 1,50 g, 5,4 mmol) se le añadió (tolueno 7,0 ml) y cloruro de tionilo (15,0 ml, 0,21 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró para dar un compuesto en bruto que se usó en la siguiente etapa.
Etapa 5 - Preparación de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0773):
A tricloruro de aluminio (8,89 g, 66,7 mmol) se le añadió cloruro de metileno (150 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno por debajo de 5 ºC. A esto, se le añadió 5-bromo-7-azaindol (67, 1,64 g, 8,34 mmol) en cloruro de metileno (20 ml).
La reacción se agitó durante 60,0 minutos y se añadió cloruro de 2,6-difluoro-3-propano-1-sulfonilamino)-benzoílo (46, 3,50 g, 11,8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La reacción se agitó durante 6 horas y se atemperó hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol al 5 %) para dar un sólido blanco (P-0773, 1,2 g, 31,4 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 460,0, 462,0.
La N-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4,difluoro-fenil]-bencenosulfonamida P-0798 y la N-[3-(5bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida
10 se prepararon siguiente el protocolo del Esquema 13, sustituyendo cloruro de propano-1-sulfonilo con cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de 3-fluoro-bencenosulfonilo, respectivamente, en la Etapa 2. P-0798 EM(ESI) [M - H+]-= 489,9, 491,9.
La [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0805
15 se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 13, sustituyendo 2,4-dicloro-fenilamina con 4-cloro-2-fluorofenilamina en la Etapa 1 EM(ESI) [M - H+]+ = 471,9, 473,9.
La [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0007
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 13, sustituyendo 5-bromo-azaindol con 7-azaindol en la Etapa 5 20 EM(ESI) [M + H+]+ = 380,1
La [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0806
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 13, sustituyendo 5-bromo-7-azaindol con 5-metoxi-7-azaindol 104 (preparado como se describe en Ejemplo 16) en la Etapa 5. EM(ESI) [M-H+]- = 410.1.
25 Ejemplo 2: Síntesis de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido
El compuesto P-0955 se sintetizó en seis etapas a partir de 4-cloro-2-fluoro-fenilamina 47 como se muestra en el Esquema 14.
Etapa 1 - Preparación del éster bencílico del ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico (48):
A 4-cloro-2-fluoro-fenilamina (47, 6,30 ml, 57,0 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml), enfriado con un baño de hielo seco/acetona bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente n-butillitio (2,500 M en hexano 24,4 ml). Después de 20 minutos, se añadió lentamente a la reacción 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (40,0 ml). Después de 1 hora, se añadió lentamente a la reacción n-butillitio (2,50 M en hexano, 25,0 ml). La reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos y después se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió hasta -78 ºC, seguido de la adición lenta de n-butillitio (2,50 M en hexano, 26,0 ml). Después de 80 minutos, se añadió a la reacción cloroformiato de bencilo (10,0 ml, 70,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante la noche, seguido de la adición de agua (80 ml) y ácido clorhídrico concentrado (25 ml). La reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se basificó con carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 20 %) para dar un aceite incoloro (48, 12,5 g, 78,3 %).
Etapa 2 - Preparación del éster bencílico del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (49):
Al éster bencílico del ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico (48, 1,20 g, 4,3 mmol) en cloruro de metileno (28 ml) se le añadido piridina (0,52 ml, 6,4 mmol) y cloruro de propano-1-sulfonilo (0,685 g, 4,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (49, 960 mg, 58,0 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 384,1.
Etapa 3 - Preparación del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (115):
Al éster bencílico del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (49, 6,00 g, 15,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió hidróxido de potasio 1,0 M (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 115 (3,95 g, 85,8 %).
Etapa 4 - Preparación del ácido 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (50):
Al ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (115, 0,69 g, 2,3 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (200 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 3,4·105 Pa (50 psi) durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 50 que se usó en la siguiente etapa. EM(ESI)[M+H+]+ = 260,1.
Etapa 5 - Preparación del cloruro de 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoílo (51):
Al ácido 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (50, 1,17 g, 4,5 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (10,0 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró para dar un compuesto en bruto 51
que se usó en la siguiente etapa.
Etapa 6 - Preparación de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-bipiridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0955):
Se combinó tricloruro de aluminio (2,52 g, 18,9 mmol) y cloruro de metileno (60,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se le añadió 5-bromo-7-azaindol (67, 630,0 mg, 3,2 mmol) en cloruro de metileno (20,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos y después se añadió cloruro de 2-fluoro3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoílo 51, 0,749 g, 2,68 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar el compuesto P-0955 (65 mg, 5,5 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 440,2, 442,2.
Usando el protocolo del Esquema 14, sustituyendo 5-bromo-azaindol con 5-cloro-7-azaindol (80, preparado como se describe en el Ejemplo 9), 5-fluoro-7-azaindol (81, preparado como se describe en el Ejemplo 9) o 7-azaindol en la Etapa 6, se prepararon la [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propano-1sulfónico P-1013 (EM(ESI) [M - H+]- = 394,1), la [2-fluoro-3-(5-fluoro-1-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-1028 (EM(ESI) [M - H+]- = 378,1) y la [2-fluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-1056 (MS(ESI) [M + H+]+ = 362,2), respectivamente.
Ejemplo 3: [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1sulfónico P-0088 y compuestos relacionados.
El compuesto P-0088 se sintetizó en una etapa a partir de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0773 por acoplamiento de Suzuki ((Muyaura y Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457) como se muestra en el Esquema 15.
Etapa 1 - Preparación de la [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P0088):
A la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0773, preparada como se describe en el Ejemplo 1, 65,0 mg, 0,14 mmol) en acetonitrilo (4,0 ml) se le añadió ácido piridin3-borónico (609, 25,0 mg, 0,20 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11 mg, 1,0 % mmol) y carbonato potásico acuoso (1,0 M, 2,0 ml). La reacción se calentó a 160 ºC durante 10 minutos en un instrumento de microondas CEM Discover. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol al 5 %) para dar un sólido blanco (P-0088, 30 mg, 46,9 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 457,2.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 15, reemplazando opcionalmente la [3(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0773 con un 5bromo azaindol y/o ácido piridin-3-borónico apropiado 609 con un ácido borónico o éster del ácido borónico apropiado. El 5-bromo azaindol usado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, 2, o 5. Los siguientes compuestos se fabricaron siguiendo este procedimiento:
N-[2,4-Difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-0685), [4-cloro-2-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-0753), [2,4-difluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3 b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0636), [4-cloro-2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P
0776)
{3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-0956),
{3-[5-(4-dimetilamino fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (P-0989),
{2,4-difluoro-3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-0877),
{2,4-difluoro-3-[5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (P-0912),
{2,4-difluoro-3-[5-(3-metoxi fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-0874),
{3-[5-(3-dimetilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (P-0876),
[2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0897),
{3-[5-(4cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-carbonil]-2-fluorofenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (P1009), 5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
[2-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P1251),
{2,4-difluoro-3-[5(3-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1259),
{2,4-difluoro-3-[5-(4-fluoro-fenil)-1H pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1260),
{3-[5-(3-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1261),
[2,4-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P1262), ácido 3-{3-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-benzoico (P-1266), {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-1H pirrolo[2,3 b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1
sulfónico (P-1873),
{2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano1-sulfónico (P-1878), {2,4-difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1
sulfónico (P-1879),
{2,4-difluoro-3-[5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano1-sulfónico (P-1881), (2,4-difluoro-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}-fenil)-amida del ácido
propano-1-sulfónico (P-1882),
{3-[5-(4-ciano-3,5-dimetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (P-1980), N-{2,4-Difluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil
bencenosulfonamida (P-1996),
N-{2,4-Difluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]fenil}-3-fluoro-benceno sulfonamida (P-1997),
{2,4-difluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil] fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico(P-1864),
5 4-{3-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-benzamida (P-1546),
4-{3-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-N,N-dimetil-benzamida (P1547),
(2,4-difluoro-3-{5-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-1548),
10 3-{3-[2,6-Difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-benzamida (P-1549),
{2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano1-sulfónico (P-2006), y
N-{2,4-Difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-fluorobencenosulfonamida (P-2012).
15 La tabla siguiente indica el 5-bromo azaindol (columna 2) y el ácido borónico (columna 3) usados para obtener el compuesto (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
5-Brazaindol
Ácido Borónico Compuesto EM(ESI) (M+H+] observada
P-0685
491,1
P-0753
473,1
P-0636
456,1
P-0776
472,1
P-0956
490,1
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
5-Brazaindol
Ácido Borónico Compuesto EM(ESI) (M+H+] observada
P-0889
499,2
P-0877
486,3
P-0912
524,1
P-0874
484,3 [M-H+]
P-0876
499,3
P-0897
438,3
P-1009
472,2
P-0857
455,1 [M-H+]
5-Brazaindol
Ácido Borónico Compuesto EM(ESI) (M+H+] observada
P-1251
439,3
P-1259
474,2
P-1260
474,2
P-1261
490,2
P-1262
457,2
P-1266
500,1
P-1873
541,2
5-Brazaindol
Ácido Borónico Compuesto EM(ESI) (M+H+] observada
P-1878
555,3
P-1879
487,3
P-1881
542,3
P-1882
555,3
P-1980
509,2
P-1996
562,2
P-1997
512,2
P-1864
460,2
5-Brazaindol
Ácido Borónico Compuesto EM(ESI) (M+H+] observada
P-1546
497,2
P-1547
527,3
P-1548
569,3
P-1549
499,3
P-2006
560,2
P-2012
632,1
Ejemplo 4: Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]etanosulfonamida P-0728.
El compuesto P-0728 se sintetizó en ocho etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 16.
Etapa 1 - Preparación de dibencil-(2,4-difluoro-fenil)-amina (52):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 10,0 g, 77,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (130 ml), se le añadieron carbonato potásico (32,1 g, 0,23 mol) y bromuro bencílico (21,2 ml, 0,18 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 %. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto (52, 12,0 g, 50 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 310,2.
Etapa 2 - Preparación de 3-dibencilamino-2,6-difluoro-benzaldehído (53):
A dibencil-(2,4-difluoro-fenil)-amina (52, 4,30 g, 13,9 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, enfriada en un baño de acetona/hielo seco a -78 ºC, se le añadió lentamente n-butillitio (2,50 M en hexano, 6,1 ml, 15,3 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se añadió N,N-dimetilformamida (1,2 ml, 15,3 mmol) y la reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 % para dar el compuesto (53, 4,0 g, 85 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 337,2.
Etapa 3 - Preparación de (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (54):
A 3-dibencilamino-2,6-difluoro-benzaldehído (53, 0,76 g, 2,3 mmol) en metanol (50 ml) se le añadieron 5-piridin-3-il1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 0,40 g, 2,1 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 17) e hidróxido de de potasio (0,50 g, 8,9 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5 % para proporcionar el compuesto (54, 0,60 g 50 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 533,2.
Etapa 4 - Preparación de (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (55):
A (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (54, 0,90 g 1,7 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,97 g, 2,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se vertió en una solución de bicarbonato sódico y tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5 % para proporcionar el compuesto (55, 0,70 g, 78 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 531,2.
Etapa 5 -Preparación de (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-metanona (56):
A (3-dibencilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (55, 0,84 g,1,6 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió hidruro de sodio (210,0 mg, al 60 % en aceite mineral, 5,3 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 5 minutos. se le añadió cloruro de triisopropilo (0,80 ml, 3,8
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 % para proporcionar el compuesto (56, 420 mg, 39 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 687,4.
Etapa 6 - Preparación de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-metanona (57):
A (3-dibencilamino-2,6-difluorofenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (56, 55,0 mg, 0,080 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 20 % (20 mg). La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La reacción se filtró para retirar el catalizador y después se concentró para dar el compuesto en bruto que se usó en la siguiente etapa.
Etapa 7 - Preparación de [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]etanosulfonamida (58):
A (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (57, 35,0 mg, 0,069 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,30 ml, 3,9 mmol) y trietilamina (0,40 ml, 2,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto en bruto que se usó en la siguiente etapa.
Etapa 8 - Preparación de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-etanosulfonamida
(P-0728):
A N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-etanosulfonamida (58, 35,0 mg, 0,060 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (19 mg, 0,072 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5 % para proporcionar el compuesto (P-0728, 5,6 mg, 22 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 443,1.
Ejemplo 5: Preparación de la [2,4-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónico P-0850.
El compuesto P-0850 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 17.
Etapa 1 - Preparación de la (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propano-2-sulfónico (59):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 4,0 ml, 40,0 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió piridina (3,37 ml, 42,3 mmol), cloruro de propano-2-sulfonilo (6,00 g, 42,3 mmol) y dimetilaminopiridina (0,20 g, 1,64 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 45 ºC durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice metanol en cloruro de metileno al 3 % para dar un sólido blanco (59, 8,0 g, 85 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 234,0.
Etapa 2 - Preparación de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-2-sulfónico (60):
A la (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propano-2-sulfónico (59, 2,35 g, 9,95 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno enfriada con un baño de hielo seco/acetona se le añadió 1,60 M de n-butillitio (1,60 M hexano, 6,53 ml, 10,45 mmol). La reacción se agitó durante 40 minutos y después otra porción de n-butillitio (1,60 M en hexano, 6,84 ml, 10,94 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se le añadió N,N-dimetilformamida (0,92 ml, 11,9 mmol). La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol al 5 %) para dar el compuesto (60, 1,4 g, 53,4 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 263,4.
Etapa 3 - Preparación de la {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-2-sulfónico (61):
A la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-2-sulfónico (60, 220,0 mg, 0,83 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió (5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 150,0 mg, 0,77 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 17) e hidróxido de potasio (537,0 mg, 9,6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 5 % para dar el compuesto (61, 160 mg, 45,3 %). En esta etapa, también se formó y se aisló el compuesto secundario {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-piridin-3-il-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-2-sulfónico. EM(ESI)[M+H+]+ = 460,1.
Etapa 4 - Preparación de la [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-2-sulfónico (P-0850):
A la {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-2-sulfónico (61, 40,0 mg, 0,087 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (48,0 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se vertió en una solución de tiosulfato de sodio y carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5 % para dar el compuesto (P-0850, 13,4 mg, 33,5 %).EM(ESI) [M+H+]+=458,1.
La N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-3-trifluorometil-bencenosulfonamida 579, la N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-4trifluorometil-bencenosulfonamida 580, la N-(2,4-difluoro-3-formilfenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida 581 y el éster bencílico del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico
se prepararon siguiendo las Etapas 1 y 2 del Esquema 17, sustituyendo el cloruro de propano-2-sulfonilo con cloruro de 3-trifluorometil-bencenosulfonilo, cloruro de 4-trifluorometil-bencenosulfonilo, cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo y cloroformiato de bencilo, respectivamente, en la Etapa 1.
La [4-cloro-3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-1004
se preparó usando el protocolo del Esquema 17, sustituyendo 2,4-difluoro-fenilamina con 4-cloro-2-fluoro-fenilamina y cloruro de propano-2-sulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo en la Etapa 1 y 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridina 89 con 5-cloro-7-azaindol 80 (véase el Ejemplo 9) en la Etapa 3. EM(ESI) [M+H+]+=430,1.
La [4-cloro-2-fluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0904 se preparó usando el protocolo del Esquema 17, sustituyendo 2,4-difluoro-fenilamina con 4-cloro-2-fluoro-fenilamina y cloruro de propano-2-sulfonilo con cloruro de propano-1-sulfonilo en la Etapa 1 y 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridina 89 con 7-azaindol 94 en la Etapa 3. EM(ESI) [M+H+]+= 396,2.
La [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico P-1267
se preparó usando el protocolo de las Etapas 3 y 4 del Esquema 17, sustituyendo 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridina 89 con 5-cloro-7-azaindol 80 (véase el Ejemplo 9) y la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano2-sulfónico 60 con la (2,4-difluoro-3-formilfenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico 512 (véase el Ejemplo 21) en la
10 Etapa 3. EM(ESI) [M+H-]-= 451,9.
La [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico P-1268
se preparó usando el protocolo de las Etapas 3 y 4 del Esquema 17, sustituyendo 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridina 89 con 5-cloro-7-azaindol 80 (véase el Ejemplo 9) y la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano15 2-sulfónico 60 con la (2,4-difluoro-3-formilfenil)-amida del ácido tiofeno-3-sulfónico 513 (véase el Ejemplo 21) en la Etapa 3. EM(ESI) [M+H+]+= 454,1.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 17, reemplazando opcionalmente el cloruro de propano-2-sulfonilo con un cloruro de ácido apropiado en la Etapa 1 y/o la 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridina con un azaindol apropiado en la Etapa 3. Los azaindoles se compraron o se sintetizaron como se describe
20 en los Ejemplos 6, 13, 14, 16 y 17. Algunos compuestos se aislaron tras la Etapa 3, como derivados hidroxi o metoxi. Los siguientes compuestos se fabricaron siguiendo este procedimiento:
{3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido dimetilamino-1sulfónico (P-1257),
N-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencenosulfonamida (P-0798),
25 [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P0773),
[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico (P0898),
N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencenosulfonamida (P-0885),
30 N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-0902),
{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1
sulfónico (P-1239),
[2,4-difluoro-3-(5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P0991),
{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1240),
{2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1241),
{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (P-1242),
[2,4-difluoro-3-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P0997),
{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1243),
{2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
(P-1244),
(2,4-difluoro-3-{hidroxi-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-1245),
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0933), [2,4-difluoro-3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P0907),
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico (P-1020), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metoxibencenosulfonamida (P-0983), N-[3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencenosulfonamida (P-0954), N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-acetamida (P-1002), [3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico (P-0950), [3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico
(P-0837),
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico (P1258), [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido butano-1-sulfónico (P-1263), [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido butano-1-sulfónico (P-1264), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido butano-1-sulfónico (P-1265), [3-(5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-1252), {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1
sulfónico (P-1253),
{3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (P-1254), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-etilbencenosulfonamida (P-1700), N-[3-(5-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-tifluorometilbencenosulfonamida (P-1783), [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofeno-3-sulfónico (P-1798), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
(P-1799),
[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2sulfónico (P-1800), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-ciano-bencenosulfonamida (P-1822), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-4-metil-bencenosulfonamida (P5 1823), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida (P-1839), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida (P-1840), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3,5-difluorobencenosulfonamida (P-1841), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metilbencenosulfonamida (P-1842), 10 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida (P-1843), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida (P-1865), N-{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-bencenosulfonamida (P1871), N-{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida (P15 1872), (2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}fenil)-amida del ácido propano-1sulfónico (P-1998), N-{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometilbencenosulfonamida (P-2005), y 20 N-(2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil}-fenil)-4-trifluorometilbencenosulfonamida (P-2013). La tabla siguiente indica el cloruro de ácido (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener los compuestos objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada. Los compuestos aislados tras la Etapa 3 del Esquema 17 se señalan como tal en la columna 1.
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1257
415,1
P-0798
489,9491,1[M-H+ ]
P-0773
455,9457,9[M-H+ ]
P-0898
497,0499,1
P-0885
446,1448,1[M-H+ ]
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) 10
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-0902
430,1 [M-M+ ]
P-1239Etapa 3
422,2 [M-H+ ]
P-0991
420,2
P-1240Etapa 3
396,4 [M-H+ ]
P-1241Etapa 3
410,3 [M-H+ ]
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1242Etapa 3
424,3 [M-H+ ]
P-0997
422,3
P-1243Etapa 3
412,3 [M-H+ ]
P-1244Etapa 3
426,4 [M-H+ ]
P-1245Etapa 3
480,3 [M-H+ ]
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-0933
414,2
P-0907
396,1 [M-H+ ]
P-1020
455,2
P-0983
476,1 [M-H+ ]
P-0954
448,2
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1002
393,2
P-0950
381,2
P-0837
458,1
P-1258
415,1
P-1263
472,1474,1
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1264
424,2
P-1265
426,0 [M-H+ ]
P-1252
424,2
P-1253
454,2
P-1254
495,3
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1700
476,2
P-1783
510
P-1798
495,9497,6[M-H+ ]
P-1799
502,0 (-)
P-1800
531,1
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1822
473,1
P-1823
480,1
P-1839
488
P-1840
464
P-1841
482
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1842
460,0 [M-H+ ]
P-1843
513,0 [M-H+ ]
P-1865
432,1
P-1871
506,2
P-1872
506,2
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM(ESI)[M+H+ ] + observada
P-1998
530,3
P-2005
556,0
P-2013
539,2
Ejemplo 6: Síntesis de la [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0848 y compuestos relacionados.
La [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0848 se sintetizó en cinco etapas a partir de 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 18.
Etapa 1 - Preparación de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68):
A 5-bromo-7-azaindol (67, 1,5 g, 7,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 0,27 g, 11,0 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (2,6 ml, 12,0 mmol),bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 % para dar el compuesto (68, 1,6 g, 59 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 352,3.
Etapa 2 - Preparación de 5-fenil-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amina (69):
A 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0,10 g, 0,3 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron anilina (0,04 ml, 0,42 mmol), terc-butóxido de sodio (0,15 g, 1,56 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9,2 mg, 0,01 mmol) y (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (6,3 mg, 0,01 mmol). La reacción se calentó a 160 ºC durante 10 minutos en un instrumento de microondas CEM Discover. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 3 % para dar el compuesto (69, 40 mg, 40 %). EM(ESI)[M+H+]+= 366,6.
Etapa 3 - Preparación de fenil-(-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amina (70):
A 5-fenil-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-amina (69, 0,14 g, mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml)) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,197 g, 0,76 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 3 % para dar el compuesto (70, 60 mg, 76 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 210,3.
Etapa 4 - Preparación de la {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (71):
A fenil-(-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-amina (70, 17,0 mg, 0,09 mmol) en metanol (5,0 ml) se le añadieron hidróxido de potasio (92,0 mg, 1,6 mmol) y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (73,19,0 mg, 0,072 mmol preparada como se describe en el Ejemplo 7) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 1 % para dar el compuesto (71, 17 mg, 50 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 473,5.
Etapa 5 - Preparación de la [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0848):
A la {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-amida del ácido propano-1sulfónico (71, 7,5 mg, 0,016 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml)) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (6,70 mg, 0,0158 mmol) baja una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 1 % para dar el compuesto (P-0848, 6,2 mg, 84 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 471,2.
La [2,4-difluoro-3-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0853, la {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0860, y la {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico P-1246,
respectivamente,
10 se prepararon usando el protocolo del Esquema 18, sustituyendo anilina con morfolina, 4-metilpiperidina y 4-metilpiperazina, respectivamente, en la Etapa 2. P-0853 EM(ESI) [M+H+]+ = 465,2. P-0860 EM(ESI) [M+H+]+ = 477,3. P1246 EM (ESI) [M - H+]- = 478,4.
Ejemplo 7: Síntesis de la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico 73. El compuesto 73 se sintetizó en dos etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 19.
Etapa 1 - Preparación de la (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (72):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 3,0 ml, 29,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadieron trietilamina (9,13 ml, 65,5 mmol) y cloruro de propano-1-sulfonilo (2,90 ml, 25,8 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La
20 fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto (72, 2,0 g, 28 %) que se usó el la siguiente etapa.
Etapa 2 - Preparación de la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (73):
A la (2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (72, 1,5 g, 6,38 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, enfriada en un baño de acetona/hielo seco a -78 ºC se le añadió diisopropilamida de litio 25 (0,80 M en tetrahidrofurano, 24 ml, recién preparada a partir de n-butillitio y diisopropilamina). Después de 30 minutos, se añadió N,N-dimetil-formamida (542 ml, 7,018 mmol) gota a gota a la reacción. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78 ºC y después se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 40 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo 30 con acetato de etilo en hexano al 5 % para dar un sólido amarillo claro (73, 300 mg, 18 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 262,3.
Ejemplo 8: Síntesis de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 80
El compuesto 80 se sintetizó en dos etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68 como se muestra en el Esquema 21.
5 Etapa 1 - Preparación de 5-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (79):
A 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1,60 g, 4,53 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 6) en tetrahidrofurano (50,0 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 ºC, se le añadió terc-butillitio (1,70 M en hexano, 6,12 ml). La reacción se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de hexacloroetano (1,29 g, 5,43 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
10 sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto en bruto (79, 1,60 g). EM(ESI)[M+H+]+ = 309,3.
Etapa 2 - Preparación de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80):
A 5-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (79, 1,40 g, 4,53 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió tetra-n-butilamonio (1,42 g, 5,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. 15 La mezcla de reacción se concentró y aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar el compuesto (80, 0,40 g, 58 % en 2 etapas). EM(ESI)[M+H+]+ = 153,1.
La 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 81
se preparó usando el protocolo del Esquema 21, sustituyendo hexacloroetano con N-fluoro-N-(fenilsulfonil) 20 bencenosulfonamida en la Etapa 1. EM(ESI) [M+H+]+ = 137,1.
Ejemplo 9: Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil) fenil]-3-metoxibencenosulfonamida P-0971.
El compuesto P-0971 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 26.
Etapa 1 - Preparación de N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi- bencenosulfonamida (91):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 0,44 ml, 4,4 mmol) en cloruro de metileno (10,0 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron piridina (1,00 ml, 12,4 mmol) y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (1,00 g, 4,84 mmol). Después de 12 horas, la reacción se vertió en HCl 1 M frío y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido amarillo claro (91, 0,90 g, 69 %). EM(ESI)[M+H+]+= 300.
Etapa 2 - Preparación de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3
metoxibecenosulfonamida (92):
A N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-bencenosulfonamida (91, 0,148 g, 0,494 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) enfriada en una baño de acetona/hielo seco a -78 ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió diisopropilamida de litio (0,85 M en tetrahidrofurano, 1,45 ml, 1,23 mmol) gota a gota. Después de 30 minutos, 1triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (96, 0,15 g, 0,500 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 12) se añadió en tetrahidrofurano (2,0 ml) a la reacción gota a gota. Después se agitó la reacción durante 1 hora a -78 ºC y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 40 % para dar un sólido amarillo claro (92, 0,080 g, 26,8 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 602.
Etapa 3 -Preparación de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3metoxibecenosulfonamida (93):
A N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3-metoxi-bencenosulfonamida (92, 0,075 g, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,039 g, 0,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 3 % para dar un sólido amarillo claro (93, 0,030 g, 55 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 446.
Etapa 4 - Preparación de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-3-metoxibencenosulfonamida (P0971):
A N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-fenil}-3-metoxibencenosulfonamida (93, 0,02 g, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,02 g, 0,015 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 3 % para dar un sólido amarillo claro (P-0971, 0,010 g, 50 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 444.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 26, reemplazando cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo con el cloruro de sulfonilo apropiado en la Etapa 1. Los siguientes compuestos se fabricaron siguiendo este procedimiento:
N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetoxibencenosulfonamida (P-1131),
N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-metoxibencenosulfonamida (P-0958), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico (P-0952), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida (P-0931), 4-butoxi-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1006), 4-cloro-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-0937), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida (P-1090), y 3,4-dicloro-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1015).
La tabla siguiente indica el cloruro de sulfonilo (columna 2) usado para obtener el compuesto objetivo (columna 3).
La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 4 la masa observada.
Cloruro de sulfonilo
Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
P-1131
474,2
P-0958
444,2
P-0952
421,2
P-0931
482,2
P-1006
486,2
P-0937
446,1 [M-H+]
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
P-1090
474,2
P-1015
480,0 482,1 [M-H+]-
Cloruro de piperidin-1-sulfonilo preparado a partir de cloruro de sulfurilo y piperidina en acetonitrilo, sometido a reflujo durante 8 horas, concentrado y usado sin purificación adicional
Ejemplo 10: Síntesis de 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído 96. El compuesto 96 se sintetizó en dos etapas a partir de 7-azaindol 94 como se describe en el Esquema 27.
5 Etapa 1 - Preparación de 1H-pirrolo [2,3-b piridin-3-carbaldehído (95):
A 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 16,0 g, 135 mmol) en agua (110 ml), se le añadieron hexametilentetramina (26,0 g, 185 mmol) y ácido acético (55,0 ml, 967 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Se le añadió agua (329 ml) y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto (95, 15,0 g, 76 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 147.
10 Etapa 2 - Preparación de 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-carbaldehído (96):
A 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (95, 4,05 g, 27,71 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml) se le añadieron hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 1,5 g, 38 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (8,0 ml, 38 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
15 filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 % para dar el compuesto (96, 3,0 g, 36 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 303.
Ejemplo 11: Síntesis de 5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 99.
El compuesto 98 se sintetizó en tres etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 68 descritas en el Esquema 28.
Etapa 1 - Preparación de 2-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-propan-2-ol (97):
A 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 2,0 g, 5,66 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 6) en tetrahidrofurano (20,0 ml), enfriada en un baño de acetona/hielo seco a -78 ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió terc-butillitio (1,7 M en tetrahidrofurano, 7,3 ml, 12 mmol) gota a gota. Después de 20 minutos, se añadió acetona (0,830 ml, 11 mmol) gota a gota a la reacción. Se agitó la reacción durante 30 minutos a -78 ºC y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 10 % para dar el compuesto (97, 1,30 g, 69 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 333.
Etapa 2 - Preparación de 5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98):
A 2-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-propan-2-ol (97, 0,500 g, 1,5 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) se le añadieron trietilsilano (1,00 ml, 6,3 mmol) y ácido trifluoroacético (0,50 ml, 6,5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50 % para dar el compuesto (98, 0,200 g, 84 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 159.
Etapa 3 - Preparación de 5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (99):
A 5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98, 0,080 g, 0,501 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 20 % (5,0 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 2,7·105 Pa (40 psi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y concentró para dar el compuesto (99, 0,078 g, 96 %). EM(ESI)[M+H+]+ =
161.
Ejemplo 12: Síntesis de 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 101.
El compuesto 101 se sintetizó en dos etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 68 descritas en el Esquema 29.
Etapa 1 - Preparación de 5-metil-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100):
A PdCl2(dppf) (0,04 g, 0,05 mmol) en tolueno (10,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 5-bromo-1triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0,3 g, 0,8 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 6, 1,0 ml en tolueno) y bromuro de metilmagnesio (1,0 M en tetrahidrofurano, 3,0 ml, 3,0 mmol). Se agitó la reacción a 90 ºC durante 2 horas y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se vertió en ácido cítrico (0,1 M en agua) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50 % para dar el compuesto (100, 0,16 g, 60,0 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 289,4.
Etapa 2 - Preparación de 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (101):
A 5-metil-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100, 0,160 g, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,145 g, 0,55 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 3 % para proporcionar un sólido amarillo claro (101, 0,07 g, 95 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 133,2.
La 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 29, sustituyendo bromuro de metilmagnesio con bromuro de etilmagnesio en la Etapa 1.
Ejemplo 13: Síntesis de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 y compuestos relacionados.
El compuesto104 se sintetizó en una etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se describe en el Esquema 31.
Etapa 1 - Preparación de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104):
A 5-bromo-7-azaindol (67, 500,0 mg, 2,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (966 mg, 5,08 mmol) y metóxido sódico en metanol (3 M, 5 ml). La reacción se agitó durante la noche a 120 ºC bajo una atmósfera de argón. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido blanco (104, 140 mg, 28 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 149,1. En un procedimiento alternativo, 2,3 g (11,7 mmol) de 5-bromo-7-azaindol (67, 2,3 g, 11,7 mmol) se disolvieron en 75 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de metanol (50 ml), añadiendo metóxido de sodio (32 g, 0,6 mol) y bromuro de cobre (I) (3,2 g, 22,4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante tres horas a 100 ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se vertió en una solución de cloruro de amonio:hidróxido de amonio (4:1). La fase orgánica se extrajo con cloruro de amonio:hidróxido de amonio (4:1), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 30 % al 70 % para proporcionar un sólido amarillo (104, 0,27 g, 15,6 %). EM(ESI)[M+H+]+= 149,2.
La 5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 506
se preparó usando el protocolo del Esquema 31, sustituyendo metanol con etanol y metóxido de sodio con etóxido de sodio.
La 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 507
se preparó usando el protocolo del Esquema 31, sustituyendo metanol con 2-metoxi-etanol y metóxido de sodio con 2-metoxi-etóxido de sodio (preparado a partir de 2-metoxi-etanol hidruro de sodio). EM(ESI) [M+H+]+ = 193,3.
La dietil-[2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-etil]-amina 508
se preparó usando el protocolo del Esquema 31, sustituyendo metanol con 2-dietilamino-etanol y metóxido de sodio con 2-dietilamino-etóxido de sodio (preparado a partir de 2,2-dietilamino-etanol e hidruro de sodio). EM(ESI) [M+H+]+ = 234,5.
Ejemplo 14: Síntesis de 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89.
La 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 se sintetizó en una etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se describe en el Esquema 32.
Etapa 1 - Preparación de 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89): A 5-bromo-7-azaindol (67, 1,00 g, 5,08 mmol) en agua (13,0 ml) y acetonitrilo (36 ml) se le añadieron ácido piridin-3borónico (609, 1,0 g, 8,1 mmol), carbonato potásico (1,79 g, 0,0130 mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (50,0 mg, 0,043 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 170 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo en hexano al 25 % para proporcionar un sólido amarillo claro (89, 820 mg, 82 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 196,1. Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 32 sustituyendo el ácido piridin-3
borónico con un ácido borónico apropiado o sustituyendo el 5-bromo-7-azaindol con 5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y haciéndolos reaccionar con un haluro de arilo o heteroarilo adecuado (es decir, acoplándolos con el éster del ácido borónico en el azaindol y el haluro en el grupo que se va a acoplar a la posición 5 del azaindol). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento:
5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (514), 5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (605), 5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencenosulfonamida, 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencenosulfonamida, 5-pirimidin-5-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0173), y 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzamida (P-1622).
La tabla siguiente indica 5-bromo-7-azaindol o 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como material de partida (columna 1) y el reactivo adecuado para acoplarlo a posición 5 del azaindol (columna 2) para obtener el compuesto resultante (columna 3), con la masa observada dada en la columna 4.
(continuación) (continuación)
Azaindol de partida
Reactivo acoplado a la posición 5 Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
229,1
213,1
195,2
226,2
227,2
196,2
274,1
274,1
197,2
273,1
Azaindol de partida
Reactivo acoplado a la posición 5 Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
238,2

Ejemplo 15: Síntesis de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0955 y compuestos relacionados.
Como un procedimiento alternativo al del Ejemplo 2, el compuesto P-0955 se sintetizó en nueve etapas a partir de 4cloro-2-fluoro-fenilamina 47 como se muestra en el Esquema 37.
Etapa 1 - Preparación del éster bencílico del ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico (48):
A 4-cloro-2-fluoro-fenilamina (47, 6,30 ml, 57,0 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml), enfriada con una baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente n-butillitio (2,50 M en hexano, 24,4 ml). 10 Después de 20 minutos, se le añadió lentamente a la reacción 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (40,0 ml). Después de 1 hora, se añadió lentamente a la reacción n-butillitio (2,50 M en hexano, 25,0 ml). La reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos y después se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió hasta -78 ºC, seguido de la adición lenta de nbutillitio (2,50 M en hexano, 26,0 ml). Después de 80 minutos, se añadió a la reacción cloroformiato de bencilo (10,0 15 ml, 70,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante la noche, seguido de la adición de agua (80 ml) y ácido clorhídrico concentrado (25 ml). La reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se basificó con carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
20 etilo/hexano al 20 %) para dar un aceite incoloro (48, 12,5 g, 78,3 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 280,0.
Etapa 2 - Preparación del éster bencílico del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (49):
Al éster bencílico del ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzoico (48, 1,20 g, 4,3 mmol) en cloruro de metileno (28 ml) se le añadió piridina (0,52 ml, 6,4 mmol) y cloruro de propanosulfonilo (0,685 g, 4,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase
25 orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un aceite incoloro (49, 960 mg, 58,0 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 384,1.
Etapa 3 - Preparación del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (115):
Al éster bencílico del ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (49, 6,00 g, 15,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió 1,0 M de hidróxido de potasio acuoso (100 ml). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 115 (3,95 g, 85,8 %).
Etapa 4 - Preparación del ácido 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (50):
Al ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (115, 0,69 g, 2,3 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 20 % (200 mg). La reacción se agitó bajo hidrógeno a 3,4·105 Pa (50 psi) durante 2 horas. La reacción se filtró y se concentró para dar un sólido blanco 50 que se usó en la siguiente etapa. EM(ESI)[M+H+]+ = 260,1.
Etapa 5 - Preparación del éster metílico del ácido 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonialmino)-benzoico (501):
A un ácido 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (50, 5,05 g, 0,0193 mol) en cloruro de metileno (100 ml) se le añadió N,N-dimetilformamida (0,075 ml, 0,97 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió con hielo/agua, seguido de adición lenta de cloruro de oxalilo (2,00 M en cloruro de metileno, 10,8 ml, 21,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,0 horas. La reacción se enfrió con hielo/agua, seguido de la adición lenta de metanol (36,0 ml, 0,89 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar un sólido blanco en bruto 4,0 g.
Etapa 6 - Preparación de la (2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (502):
Al éster metílico del ácido 2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoico (501, 3,80 g, 13,8 mmol) en tetrahidrofurano (133 ml) se le añadió tetrahidroaluminato de litio (1,00 M en tetrahidrofurano, 20,0 ml, 20,0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, seguido de la adición de 10 g de NaSO4·10H2O. Después de 12 horas, la reacción se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5 % para dar un sólido blanco (502, 3,0 g, 87,9 %).
Etapa 7 - Preparación de la (2-fluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (503):
A la (2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (502, 0,20 g, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,377 g, 0,89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido amarillo claro (503, 100 mg, 50,0 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 244,1.
Etapa 8 - Preparación de la {3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi]-metil}-2-fluoro-fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico (504):
A 5-bromo-7-azaindol 67 (312 mg, 1,58 mmol) en metanol (28 ml) se le añadieron la (2-fluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (503, 370 mg, 1,5 mmol) e hidróxido de potasio (422,8 mg, 7,5 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (504, 300 mg, 45,0 %).
Etapa 9 - Preparación de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0955):
A la {3-[(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hidroxi-metil]-2-fluoro-fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico (504, 0,650 g, 1,47 mmol) en tetrahidrofurano (25,0 ml) enfriada con hielo/agua se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,748 g, 1,76 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se vertió en agua que contenía tiosulfato de sodio y carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % y se lavó con acetato de etilo para dar un sólido blanco. (P-0955, 0,35 g, 54,1 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 460,0, 462,0.
La [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluorofenil]-amida del ácido butano-1-sulfónico (P-1250) se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 37, sustituyendo cloruro de propano-2-sulfonilo con cloruro de butano-1-sulfonilo en la Etapa 1 y 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 con 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (véase el Ejemplo 9) en la Etapa 8. EM(ESI) [M - H+]- = 408,1.
La [2-fluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-1256
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 37, sustituyendo 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 con 5-metoxi1H pirrolo[2,3-b]piridina 104 (véase el Ejemplo 16) en la Etapa 8. EM(ESI) [M-H+]- = 390,1.
La N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-bencenosulfonamida (P-1255)
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 37, sustituyendo cloruro de propano-2-sulfonilo con cloruro de bencenosulfonilo en la Etapa 1 y 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 con 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (véase el Ejemplo 9) en la Etapa 8. EM(ESI) [M - H+]- = 428,0.
Ejemplo 16: Síntesis del ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin15 5-il-propiónico (P-1270).
El compuesto P-1270 se sintetizó en tres etapas a partir de la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0773 como se muestra en el Esquema 38.
Etapa 1 - Preparación del éster metílico del ácido (E)-3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1Hpirrolo [2,3-b]piridin-5-il-acrílico (505):
A la [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0773, 125,0 mg, 0,27 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 4) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml) se le añadieron acetato de paladio (15 mg, 0,068 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol), acrilato de metilo (0,098 ml, 1,1 mmol) y trietilamina (0,114 ml, 0,82 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 140 ºC durante la noche, después se vertió en agua, se acidificó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Al filtrado en cloruro de metileno (5,0 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,50 ml, 3,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró y se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar un aceite amarillo claro que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 - Preparación del ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-ilacrílico (P-1269):
Al éster metílico del ácido (E)-3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-ilacrílico (100,0 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) y agua (1,50 ml) se le añadió hidróxido de litio (21 mg, 0,86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó con HCl 1N hasta un pH alrededor de 1 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido blanco (P-1269, 30 mg). EM(ESI)[M+H+]+ = 448,0.
Etapa 3 - Preparación del ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-ilpropiónico (P-1270):
Al ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-acrílico (P-1269, 20,0 mg, 0,045 mmol) en metanol (5,0 ml) se le añadió Pd(OH)2/C al 20 % (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 10 % para dar un sólido blanco (P-1270, 8,8 mg). EM(ESI)[M+H+]+ = 450,1.
Ejemplo 17: Síntesis de la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico 508.
El compuesto 512 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema
39.
Etapa 1 - Preparación del éster etílico del ácido 3-amino-4,2-difluoro-benzoico (509):
A 4,2-difluoro-fenilamina (42, 6,30 ml, 57,0 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml), enfriada con un baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente n-butillitio (2,50 M en hexano, 24,4 ml). Después de 20 minutos, se añadió lentamente a la reacción 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (40,0 ml). Después de 1 hora, se añadió lentamente a la reacción n-butillitio (2,50 M en hexano, 25,0 ml). La reacción se agitó a -78 ºC durante 20 minutos y después se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió hasta -78 ºC, seguido de la adición lenta de n-butillitio (2,50 M en hexano, 26,0 ml). Después de 80 minutos, se añadió a la reacción cloroformiato de etilo (6,69 ml, 70,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante la noche, seguido de la adición de agua (80 ml) y ácido clorhídrico concentrado (25 ml). La reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se basificó con carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El compuesto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 20 %) para dar un aceite incoloro (509, 4,6 g, 39 %). EM(ESI) [M+H+]+ = 218,1.
Etapa 2 - Preparación del éster etílico del ácido 2,6-difluoro-3-(tiofeno-2-sulfonialmino)-benzoico (510):
Al éster etílico del ácido 3-amino-2,4-difluoro-benzoico (509, 1,20 g, 5,93 mmol) en cloruro de metileno (28 ml) se le añadió piridina (0,52 ml, 6,4 mmol) y cloruro tiofeno-2-sulfonilo (0,97 g, 5,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 20 %) para dar un aceite incoloro (510, 1,2 g, 65,0 %). EM(ESI) [M+H+]+ = 348,2.
Etapa 3 - Preparación de la (2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (511):
Al éster etílico del ácido 2,6-difluoro-3-(tiofeno-2-sulfonilamino)-benzoico (510, 1,6 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (25,0 ml) se le añadió tetrahidroaluminato de litio (1,00 M en tetrahidrofurano, 8,08 ml, 8,08 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, seguido de la adición de 10 g de NaSO4·10H2O. Después de 12 horas, la reacción se filtró, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 5 % para dar un sólido blanco (511, 300,0 mg, 21,0 %).
Etapa 4 - Preparación de la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (512):
A la (2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (511, 0,46 g, 1,52 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,71g, 1,67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido blanco (512, 100 mg, 21 %). EM(ESI) [M+H+]+ = 304,2.
La (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido tiofeno-3-sulfónico 513
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 39, sustituyendo cloruro de tiofeno-2-sulfonilo con cloruro de tiofeno3-sulfonilo en la Etapa 2 EM(ESI) [M + H+]+ = 304,2.
La N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-3-fluoro-bencenosulfonamida 578
se preparó siguiendo el protocolo del Esquema 39, sustituyendo cloruro de tiofeno-2-sulfonilo con cloruro de 3fluoro-bencenosulfonilo en la Etapa 2.
Example18: Síntesis de (3-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P1467 y compuestos relacionados
El compuesto P-1467 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenol 35 como se muestra en el Esquema
43.
Etapa 1 - Preparación de 1-benciloxi-2,4-difluoro-benceno (525):
A 2,4-difluoro-fenol (35, 7,60 g, 0,0584 mol) en N,N-dimetilformamida (50,0 ml) se le añadieron bromuro bencílico (8,0 ml, 0,067 mol) y carbonato de potasio (9,00 g, 0,0651 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar el compuesto como un sólido blanco (525, 3,20 g, 25 %).
Etapa 2 - Preparación de 3-benciloxi-2,6-difluoro-benzaldehído (526):
A 1-benciloxi-2,4-difluoro-benceno (525, 3,00 g, 13,6 mmol) en tetrahidrofurano (48 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriado con hielo seco/acetona se le añadió n-butillitio (1,60 M en hexano, 8,94 ml). Después de 20 minutos, se añadió N,N-dimetilformamida (1,46 ml, 0,0189 mol) a la reacción. Después de otros 20 minutos, el matraz se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua, acidificó hasta pH = 1 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar el compuesto como un sólido amarillo (526, 2,5g 74 %).
Etapa 3 - Preparación de (3-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (527):
A 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 750,0 mg, 0,003842 mol, preparada como en el Ejemplo 17) en metanol (20,0 ml) se le añadieron 3-benciloxi-2,6-difluoro-benzaldehído (526, 1,12 g, 4,5 mmol) e hidróxido de potasio (1,50 g, 0,0267 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se vertió en agua, se acidificó con HCl 1N hasta un pH alrededor de 2 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar el compuesto (527, 700 mg, 35 %).
Etapa 4 - Preparación de (3-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1467):
A (3-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (527, 300,0 mg, 0,68 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (344 mg, 0,81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró con sílice y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano al 10 % para dar el compuesto (P-1467, 240 mg, 80 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 442,2.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo las etapas 3 y 4 del Esquema 43, reemplazando 3-benciloxi-2,6difluoro-benzaldehído 526 con un aldehído apropiado y/o piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con un azaindol apropiado en la Etapa 3. Los azaindoles usados se sintetizaron como se describe en los Ejemplos 9 o 16. Los aldehídos usados se sintetizaron como se describe en el Ejemplo 5 o 21. Los siguientes compuestos se fabricaron siguiendo este procedimiento:
N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P1541),
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P1542),
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1581),
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida (P-1582), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida (P-1583), N[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P1598), y
N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P1599).
La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada
Aldehído
Azaindol Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1541
516,2
P-1542
512,2
P-1581
462,2
P-1582
462,2
P-1583
466,1
P-1598
510,1
P-1599
514,0
Ejemplo 19. Síntesis de 3-(3-benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina P-1455:
El compuesto P-1455 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenol 35 como se muestra en el Esquema 43a.
5 La Etapas 1-3 son idénticas a las Etapas 1-3 del Esquema 43.
Etapa 4 - Preparación de 3-(3-benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1455):
A (3-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanol (527, 580,0 mg, 1,3 mmol) en acetonitrilo (29,0 ml) se le añadieron ácido trifluoroacético (1,9 ml, 0,025 mol) y trietilsilano (3,9 ml, 0,024 mol). Se agitó la reacción a 80 ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se basificó con carbonato de potasio 1 M
10 hasta pH = 4 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 50 % para dar un sólido amarillo (P-1455, 530 mg). EM(ESI)[M+H+]+ = 428,3.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo las etapas 3 y 4 del Esquema 43a, reemplazando 3-benciloxi-2,6difluoro-benzaldehído 526 con un aldehído apropiado y/o piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 89 con una azaindol
15 apropiado (véase el Ejemplo 9 o el Ejemplo 16) en la Etapa 3. Los siguientes compuestos se fabricaron siguiendo este procedimiento:
N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1590), y
N-[2,4-difluoro-3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-1600).
20 La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Aldehído
Azaindol Producto EM(ESI)[M+H+]+ observada
P-1590
P-1600
El compuesto P-1630 se sintetizó en seis etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68 como se muestra en el Esquema 45.
Etapa 1 - Preparación del éster metílico del ácido 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (531):
A 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1,50 g 4,2 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 6) en tetrahidrofurano (20,0 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, enfriado con hielo seco/acetona, se le añadió
10 lentamente n-butillitio (10,0 M en hexano, 0,467 ml). Después de 60 minutos, se añadió a la reacción cloroformiato de metilo (0,394 ml, 5,1 mmol). Después de otra hora, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto en bruto como un sólido amarillo claro que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2 - Preparación del éster metílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (532):
15 Al éster metílico del ácido 1-triisopropilsilanil-1H pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (531, 0,950 g, 2,9 mmol) en tetrahidrofurano (20,0 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (1,20 g, 3,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol en cloruro de metileno al 4 % para dar un sólido blanco (532, 300 mg, 60 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 177,2.
20 Etapa 3 - Preparación del éster metílico del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-hidroxi-metil-1Hpirrolo [2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1545):
Al éster metílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (532, 155,0 mg, 0,88 mmol) en metanol (15,0 ml) se le añadieron la (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (73, 260,0 mg, 0,99 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 7) e hidróxido de potasio (859 mg, 15,3 mmol) bajo una atmósfera de 25 nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1545, 110 mg 28 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 440,2.
Etapa 4 - Preparación del éster metílico del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo [2,3b]piridin-5-carboxílico (P15S2):
Al éster metílico del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-hidroxi-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxílico (P-1545, 100,0 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (107 mg, 2,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró con gel de sílice y después se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1552, 80 mg, 80 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 438,2.
Etapa 5 - Preparación del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5carboxílico (P-1559):
Al éster metílico del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1552, 80,0 ml, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) se le añadieron agua (3,0 ml) e hidróxido de litio (82 mg, 3,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua, se acidificó con HCl 1N hasta un pH alrededor de 1 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se lavó con acetato de etilo para dar un sólido blanquecino (P-1559, 60 mg, 77 %) EM(ESI) [M+H+]+ = 424,2.
Etapa 6: Preparación de la etilamida del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxílico (P-1630):
Al ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (P-1559, 38,0 mg, 0,090 mmol) en tetrahidrofurano (2,3 ml) se le añadió una solución de etilamina (2,0 M en tetrahidrofurano, 0,20 ml), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (80,0 mg, 0,17 mmol) y trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 40 % para dar el compuesto como un sólido blanco (P-1630, 13,2 mg, 33 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 449,0.
El compuesto P-1841 se sintetizó en seis etapas a partir de 2,4-difluoroanilina 42 como se muestra en el Esquema
67.
Etapa 1 - Preparación del éster dibencílico del ácido (2,4-difluoro fenil)-carbámico (613):
A 2,4-difluoroanilina (42, 7,0 ml, 0,070 mol) en 100 ml de diclorometano se le añadió piridina (11 ml, 0,14 mol) y cloroformiato de bencilo (11,9 ml, 0,0834 mol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre una solución de acetato de etilo y KHSO4. La fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se cristalizó a partir de hexanos para dar el compuesto 613 (15,6 g, 85 %).
Etapa 2 - Preparación del éster bencílico del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbámico (614):
En un matraz de fondo redondo se añadió éster bencílico del ácido (2,4-difluoro-fenil)-carbámico (613, 3,83 g, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (148 ml, 1,82 mol). La solución se enfrió hasta -78 ºC y se le añadió n-butillitio (1,60 M en hexano, 19,1 ml, 30,0 mmol) durante 30 minutos seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (1,12 ml, 14,5 mol). La mezcla de reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se cristalizó a partir de éter para dar el compuesto 614 (3,0 g, 71 %).
Etapa 3 - Preparación del éster bencílico del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}carbámico (615):
En un matraz de fondo redondo se añadió 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80, 0,524 g, 3,43 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 9) en metanol (5,00 ml, 0,123 mol). Se añadieron a la mezcla hidróxido de potasio (0,800 g, 14,2 mmol) y el éster bencílico del ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)carbámico (614, 1,02 g, 3,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto 615 (710 mg, 46 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 444.
Etapa 4 - Preparación del éster bencílico del ácido [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-carbámico
(616):
En un matraz de fondo redondo se añadió el éster bencílico del ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il)-metil]-fenil}-carbámico (615, 1,01 g, 2,28 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 ml, 0,0616 mol). Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,20 g, 2,89 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 616 (914 mg, 91 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 442.
Etapa 5 - Preparación de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona (P-1801):
Se añadió el éster bencílico del ácido [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-carbámico (616, 800 mg, 1,81 mmol) a NaOH 10 M (15,00 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo para dar el compuesto P-1801 (450 mg, 81 %).
Etapa 6 - Preparación de N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3,5-difluorobenceno sulfonamida (P-1841)
En un recipiente de reacción de microondas se combinaron (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-metanona (P-1801, 50 mg, 0,16 mmol), cloruro de 3,5-difluorobencenosulfonilo (610, 103 mg, 0,49 mmol), piridina (0,5 ml, 6,1820 mol) y tetrahidrofurano (3,0 ml). La reacción se calentó en el microondas CEM a 300 vatios, 130 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto (P-1841) se aisló usando cromatografía en columna (sílice, hexano:acetato de etilo 70:30) para obtener 36 mg (46 %) de compuesto. EM = 482,0.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 67 Etapa 6, sustituyendo opcionalmente (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-1801 con (3-amino-2,6-difluoro-fenil)(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metanona P-2021 (preparada por el Esquema 67 Etapas 1-5, sustituyendo 5-cloro-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 80 con 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 94 en la Etapa 3) y/o cloruro de 3,5-difluorobencenosulfonilo 610 con un cloruro de sulfonilo apropiado. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento:
N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1839),
N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-0913),
N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-nitro-bencenosulfonamida (P-1937),
N-{4-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-1938),
N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-0958),
Éster metílico del ácido 5-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenisulfamoil]-furan-2-carboxílico
(P-1941),
Éster metílico del ácido 5-[2,4-difluoro-3-(1H pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-2-metil-furan-3carboxílico (P-1942),
[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico (P1943),
[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico (P1948), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,4-dimetoxi-bencenosulfonamida (P-1951) [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico (P1952), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico (P1953), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida (P-1954), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6sulfónico (P-1955), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico (P-1956), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (P-0931), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida (P-1961), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida (P-1962), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-bencenosulfonamida (P-1963), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida (P-1131), 2-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1965), 3-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida (P-1966), N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (P-1968), [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido benzotiazol-6-sulfónico (P-1969), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-metoxi-bencenosulfonamida (P-2011), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-bencenosulfonamida (P-0885), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (P-1267), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida (P-1842), N-{4-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-1905), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida (P-0983), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida (P1599),
Éster metílico del ácido 5-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-furan-2carboxílico (P-1907), Éster metílico del ácido 5-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-2metilfuran-3-carboxílico (P-1908), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4sulfónico (P-1911), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-bencenosulfonamida (P-1912), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-difluorometoxi-bencenosulfonamida (P1916), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,4-dimetoxi-bencenosulfonamida (P-1918), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3sulfónico(P-1919), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico
(P-1920), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-metil-bencenosulfonamida (P-1921), [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6
sulfónico (P-1922), 5 [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico
(P-1923), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (P-1926), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida (P
1927),
10 N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-bencenosulfonamida (P-1928), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida (P-1929), N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-ciano-bencenosulfonamida (P-1931), y N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida (P-1932).
La tabla siguiente indica el azaindol (columna 2) y el cloruro de sulfonilo (columna 3) usados para obtener el 15 compuesto objetivo (columna 4). El número del compuesto se proporciona en la columna 1, con la masa observada dada en la columna 5.
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1839
489,9
P-0913
413,9
P-1937
459,1
P-1938
471,1
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-0958
444,3
P-1941
462,3
P-1942
475,9
P-1943
487,1
P-1948
487,1
P-1951
473,9
P-1952
447,9
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1953
432,3
P-1954
427,9
P-1955
472,3
P-1956
448,7
P-0931
481,9
P-1961
445,9
P-1962
427,9
P-1963
481,1
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1131
473,9
P-1965
439,1
P-1966
439,1
P-1968
456,3
P-1969
471,1
P-2011
477,9
P-0885
447,9
P-1267
453,9
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1842
462,3
P-1905
505,1
P-0983
477,9
P-1599
515,9
P-1907
496,3
P-1908
509,9
P-1911
466,3
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1912
465,9
P-1916
513,9
P-1918
P-1919
481,9
P-1920
465,9
P-1921
461,9
P-1922
505,9
P-1923
483,1
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1926
483,9
P-1927
479,9
P-1928
461,9
P-1929
507,9
P-1931
473,1
P-1932
473,1

Ejemplo 22. Síntesis de la {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0956
El compuesto P-0956 se sintetizó en tres etapas a partir de 5-(clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 514 y la (2,4difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico 73 como se muestra en el Esquema 72.
Etapa 1 - Preparación de la (3-{[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-hidroxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (632) y la (3-{[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-metoxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)amida del ácido propano-1-sulfónico (633):
A una suspensión de 5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3 b]piridina (514, 64,9 g, 158 mM, preparada como se describe en el Ejemplo 17) y (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (73, 90,4 g, 191 mM, preparada como se describe en el Ejemplo 7) en metanol en un baño de agua se le añadió hidróxido de potasio (128,8 g, 1,28 M). La reacción se agitó 72 horas a temperatura ambiente y después se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 4N. La mezcla resultante se evaporó a vacío para retirar el metanol y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío para dar un aceite en bruto. El aceite en bruto se trituró con MTBE/heptano 3:1 para dar una mezcla sólida 1:3 de 632 y 633 que se usó directamente para la etapa siguiente.
Etapa 2 - Preparación de la (3-{[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-hidroxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (632):
A una solución de 632 y 633 (aprox. 315 mM) en ácido acético se le añadió ácido bromhídrico al 48 % (8 % final). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se evaporó a vacío. El residuo en bruto se llevó a volúmenes iguales de acetato de etilo y agua y se ajustó a pH 7 con carbonato potásico sólido. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo 2x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío para dar 632 como un aceite viscoso que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3 - Preparación de la {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico (P-0956):
A una solución de 632 (aprox. 386 mM) en 1,4-dioxano se le añadió 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (83,8 g, 502 mM) seguida de agua (4,8 % final). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se desactivó con un volumen de bicarbonato sódico saturado. La mezcla se evaporó a vacío para retirar el 1,4-dioxano y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío para dar un sólido en bruto que se purificó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 94:5:1 como eluyente para dar P-0956 (rendimiento de aproximadamente el 50 % para 3 etapas) como un sólido blanco.
Ejemplo 23: Síntesis de 3-yodo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 635
La 3-yodo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 635 se sintetizó en una etapa a partir de 3-yodo-1H-pirrolo[2,3b]piridina 634 como se describe en el Esquema 73.
Etapa 1 - Preparación de 3-yodo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (635):
La 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (2,00 g, 8,20 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml). Se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 390 mg, 9,8 mmol). Después de 20 minutos, se añadió gota a
5 gota cloruro de triisopropilsililo (1,74 ml, 8,20 mmol). Después de 1,5 horas, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice, con un gradiente de acetato de etilo/hexano 0-25 % dio el compuesto 635 como un sólido blanco (3,224 g, 98,2 %). La 1H-NMR fue coherente con el compuesto deseado.
10 Ejemplo 24: Síntesis de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 636
La 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1H pirrolo[2,3-b]piridina 636 se sintetizó en una etapa a partir de 3-yodo-1Hpirrolo[2,3-b]piridina 634 como se muestra en el Esquema 74.
Esquema 74
Etapa 1 - Preparación de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (636):
La 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (1,11g, 4,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (120 ml). Se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,13 g, 5,5 mmol), seguido de cloruro de terc-butil-dimetilsililo (0,85 g, 5,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y
20 se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30 % para dar el compuesto como un sólido blanco (636, 100 mg, 15 %).
Ejemplo 25: Síntesis de 5-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 648
La 5-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 648 se sintetizó en dos etapas a partir de 4-bromofenol 646 25 como se muestra en el Esquema 77.
Etapa 1 - Preparación de 1-bromo-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno (647):
A una solución de 4-bromofenol (646, 5,0 g, 28,9 mmol) en dimetilformamida (15 ml) se le añadieron carbonato de potasio (4,40 g, 31,8 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (5,00 g, 36,0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El
5 residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La cromatografía en columna de gel de sílice (0-10 % de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto deseado como un aceite incoloro (647, 3,2 g, 48 %).
Etapa 2 - Preparación de 5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (648):
A una solución de 5-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,1 g, 4,3 mmol) en
10 tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió (1-bromo-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno (647, 1,50 g, 6,49 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,25 g, 0,21 mmol).
La mezcla de reacción se agitó con una solución de carbonato potásico (10 ml, 1,0 M) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción bifásica se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y solución de carbonato sódico (20 ml) saturada. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó con
15 cromatografía en columna de gel de sílice (50-100 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto deseado como un sólido incoloro (648, 782 mg, 67 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 267,4.
Ejemplo 25: Compuestos adicionales
Se sintetizaron compuestos adicionales de la invención siguiendo los procedimientos de los ejemplos anteriores o procedimientos similares, o mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, y se muestran en la
20 siguiente Tabla 1.
P-1249
P-1670
P-1936
Ejemplo 26: Ensayos de actividad cinasa
30 El efecto de potenciales moduladores de la actividad cinasa puede medirse en una variedad de ensayos distintos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse los ensayos radiométrico directo, FRET indirecto o AlphaScreen para evaluar el nivel de fosforilación de un sustrato en presencia de compuestos de ensayo con el fin de determinar el efecto inhibidor del compuesto sobre la cinasa. Invitrogen (Carlsbad, CA) usa un ensayo a base de FRET para Btk, EGFR, EphB2, Flt3, Irak4, Kdr, MAP2K1, MAPKAPK2, PDGFRB, PKCtheta, Stk6 y Yes. Para estos ensayos, se examinaron compuestos de la invención por Invitrogen usando el ensayo de cinasa Z'-LyteTM.
Brevemente, el ensayo de cinasa de Invitrogen implica el uso de un sustrato peptídico específico optimizado para cada cinasa, que contiene un fluoróforo en cada extremo que constituye el par FRET. La sensibilidad del péptido a la escisión proteolítica depende de la fosforilación del péptido. El péptido no fosforilado es escindido por una proteasa, mientras que el péptido fosforilado por la cinasa no es escindido. La escisión del péptido altera la FRET entre los fluoróforos donador (cumarina) y aceptor (fluoresceína), dando como resultado un incremento en la relación de emisión del donador con la emisión del aceptor. La relación de emisión de la cumarina y la fluoresceína se usa para evaluar el progreso de la reacción. El grado de fosforilación se determina a partir de la relación de emisión, que es baja cuando la cinasa está activa (el péptido fosforilado no se escinde, el par FRET está conectado) o mayor para la cinasa inhibida (el péptido no fosforilado se escinde, el par FRET está separado). Por tanto, el ensayo implica una reacción de la cinasa en presencia de concentraciones variables de un compuesto dado, una reacción de desarrollo con proteasas específicas de sitio y la detección de la relación de emisión fluorescente de cumarina y fluoresceína. La relación de emisión como una función de la concentración de compuesto se usó para determina el valor de CI50. Se determinan las condiciones de reacción para cada cinasa para proporcionar tiempos de reacción, temperatura de incubación y concentraciones de cinasa y ATP óptimos. Las muestras de ensayo se preparan en tampón cinasa 1x (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl2 50 mM, EGTA 5 mM, BRIJ-35 al 0,05 %) y el compuesto a la concentración deseada se prepara en DMSO de forma que el DMSO final está al 1 %. Los controles del ensayo incluyen 0 % de fosforilación, que no contiene nada de ATP, el control de 100 % de fosforilación, que consiste en un péptido fosforilado sintéticamente y el control de 0 % de inhibición, que contiene condiciones de cinasa activa sin compuesto. Normalmente, las placas de ensayo están preparadas para un volumen final de 10 ml por muestra, añadiendo 2,5 ml de compuesto a 4x la concentración deseada en DMSO al 4 % (la dilución seriada del compuesto proporciona una curva de concentración), 5 ml de la cinasa deseada mezclada con sustrato peptídico Z'-LYTETM (2x en tampón cinasa 2x, péptido final a 2 mM), y 2,5 ml de solución de ATP 4x. Todas las cinasas excepto MAP2K1 estaban a 10 mM de ATP en la reacción de cinasa, mientras que MAP2K1 estaba a 100 mM. Se mezclan las muestras y la reacción de cinasa se incuba 1 hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añaden 5 ml de solución de desarrollo y se mezcla. Tras incubar durante otra hora a temperatura ambiente, se añaden 5 ml de reactivo de detención a cada muestra y se mezcla. Se miden las señales de fluorescencia para determinar la relación de emisión.
Se usó un ensayo AlphaScreen para examinar cinasa adicionales. El ensayo depende de forma similar de la fosforilación de un sustrato peptídico. En este ensayo, un anticuerpo que reconoce sustrato fosforilado se une a una perla de aceptor. El sustrato peptídico está unido a biotina, que se une a una perla de donador que contiene estreptavidina. Por tanto, el sustrato fosforilado está unido a anticuerpo y estreptavidina, poniendo las perlas de donador y aceptor muy próximas cuando la cinasa no está inhibida. El donador produce oxígeno singlete que da como resultado la emisión desde el aceptor cuando están muy próximos. En cambio, cuando la cinasa está inhibida, las perlas de donador y aceptor no están asociadas y la emisión desde el aceptor se reduce. La señal de fluorescencia frente a la concentración de compuesto se usó para determinar los valores de CI50.
Ingeniería genética
Para algunos de los exámenes de cinasa, se requirió la preparación de la cinasa. Se modificaron genéticamente plásmidos que codifican una selección de encimas cinasa usando procedimientos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) comunes. Se muestran para cada una las secuencias de ADN y secuencias de proteínas codificadas relevantes usadas en el ensayo (véase más adelante). Se compraron ADN complementarios clonados a partir de diversos tejidos humanos en Invitrogen y se usaron como sustratos en las reacciones de PCR. Se diseñaron cebadores de polinucleótidos sintéticos a medida específicos (Invitrogen, véase más adelante) para iniciar el producto de PCR y también para proporcionar los sitios de escisión por enzimas de restricción apropiados para la ligación con los plásmidos. En casos seleccionados, se usaron parejas de oligonucleótidos adicionales (véase más adelante) para introducir mutaciones en la secuencia codificante para alterar estas secuencias para activación por enzimas (BRAF), para retirar residuos Cys de superficie (FGFR1) problemáticos o para inactivar la capacidad de unir ATP (sustrato de MK1).
En el caso de KIT, toda la secuencia que codifica la enzima se fabricó a través de un procedimiento de síntesis de genes, usando oligonucleótidos sintéticos a medida que cubren toda la secuencia codificante (Invitrogen).
Los plásmidos usados para la ligación con los insertos codificantes de cinasa eran derivados de pET (Novagen) para expresión usando E. coli o pFastBac (Invitrogen) para expresión usando infección por baculovirus de cultivos de células de insectos. En cada uno de estos casos, la cinasa se modificó genéticamente para incluir un marcador de Histidina para la purificación usando cromatografía de afinidad de metal.
En algunos casos los plásmidos codificantes de cinasa se modificaron genéticamente como ARNm bicistrónico para coexpresar una segunda proteína que modifica la proteína cinasa durante su expresión en la célula huésped. En los casos de Abl, FGFR1, Flt1, Kdr, Kit, Met, Ret, y proteína tirosina fosfatasa 1B Src (PTP), se coexpresó para la desfosforilación de las fosfotirosinas. En el caso de ERK2, se coexpresó una forma activada de MEK1 (MEK1DD) para fosforilación y activación de la ERK2. En el caso de p38a, se coexpresó una forma activada de MEK6 (MKK6) para fosforilación y activación de la p38a. En el caso de BRAF, se coexpresó la chaperona CDC37 para un plegamiento más eficaz de la BRAF.
Se expresaron plásmidos que codifican proteínas sustrato de fosforilación como fusiones GST en N-terminal y fusiones de biotinilación en C-terminal, usando vectores pGEX (Amersham) modificados para que incluyan secuencias que codifican un marcador de biotinilación en C-terminal. Estos sustratos incluyen MEK, un sustrato para BRAF, y BAD, un sustrato para Pim1.
Expresión de proteínas en E. coli y purificación.
Para la expresión de proteínas, se transformaron plásmidos que contenían genes de interés en cepas BL21 (DE3) RIL o pLyS (Invitrogen) de E. coli y se pasaron los transformantes seleccionados para crecimiento en placas de agar con LB que contenían antibióticos apropiados. Se crecieron colonias individuales durante la noche a 37 ºC en 200 ml de medio TB (Terrific broth). Se inocularon 16x1 l de medio TB recién preparado en matraces de 2,8 l con 10 ml de cultivo de una noche y se crecieron con agitación constante a 37 ºC. Una vez que los cultivos alcanzaron una absorbancia de 1,0 a 600 nm, se añadió IPTG y se dejaron crecer los cultivos durante 12 a 18 h más a temperaturas que variaban entre 12-30 ºC. Se recogieron las células por centrifugación y se congelaron los sedimentos a -80 ºC hasta que estuvieron listos para la lisis.
Para la purificación de la proteína, se resuspendieron los sedimentos de células de E. coli congelados en tampón de lisis y se lisaron usando procedimientos mecánicos estándar. Las proteínas solubles se purificaron mediante marcadores de poli-Histidina usando purificación por afinidad de metales inmovilizados IMAC. En el caso de todas las cinasas aquí descritas todas se han purificado usando un procedimiento de purificación en 3 etapas usando IMAC, cromatografía de exclusión por tamaño y cromatografía de intercambio iónico. En la mayoría de los casos se retiró el marcado de poli-Histidina usando trombina (Calbiochem).
En algunos casos, el protocolo de purificación requirió modificaciones con el fin de estabilizar la proteína soluble durante la purificación y la concentración. En el caso de BRAF, se requirió MgCl2 5 mM a lo largo de la purificación. En el caso de Ret se requirió una combinación de ATP 1 mM y MgCl2 5 M durante la lisis celular y a lo largo de la purificación. En el caso de Zap70 se requirió un exceso de AMP-PCP de 5 M sobre la proteína, así como MgCl2 5 mM.
Sistema de vectores de expresión de baculovirus
Producción de virus:
La transfección de una monocapa de células de Spodoptera frugiperda (Sf9) se realizó usando un bácmido que contenía el gen de interés y reactivo de transfección Cellfectin (Invitrogen) en medio completo de Grace libre de suero y libre de antibiótico (Invitrogen). Después de una incubación de cinco horas, el medio de transfección se retiró y la monocapa se alimentó con medio de Grace que contenía FBS al 10 % y antibióticos. Después de una incubación de 72 a 96 h, se recogió el sobrenadante celular que contenía el virus. Se determinó entonces la valoración de la solución madre de virus usando un kit de valoración de baculovirus (BD). Después, se expandió la solución madre de virus usando cultivos de multiplicidad de infección baja (MDI de 0,1) y se recogieron 48 h después de la infección. Se determinó entonces la valoración de la solución madre de virus expandida para su uso en producción de proteínas recombinantes.
Producción de Proteínas:
El nivel de expresión de proteínas se optimizó variando el MDI (1-10) y el momento de la recogida (48-72 h). Las células Sf9 se adaptaron a medio libre de suero SF-900 II y se crecieron en suspensión en matraces de agitación. La suspensión de células se usó después para inocular un biorreactor Wave para producción a escala de 25 l. Las células se recogieron 48-72 h después de la infección y se almacenaron a -80 ºC hasta que estuvieron listas para la lisis. Las proteínas se purificaron de forma similar a las expresadas en E. coli.
Ensayo de cinasa
Se realizaron ensayos AlphaScreen usando compuestos disueltos en DMSO a una concentración de 20 mM. Los compuestos se diluyeron de acuerdo con las concentraciones finales deseadas en cada pocillo de muestra, usando una dilución seriada 1:3 para un total de 8 puntos de concentración. Se prepararon las placas de forma que cada reacción de cinasa sea de 20 μl en tampón cinasa 1x, DMSO al 5 % y ATP 10 μM. La cinasa y las condiciones de ensayo (definidas más adelante) usadas para cada cinasa se muestran en la Tabla 3. Tras la incubación de la reacción de cinasa durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 5 μl de perlas de donador en tampón de detención (EDTA 50 mM en tampón cinasa 1x), la muestra se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 5 μl de perlas de aceptor en tampón de detención. Las muestras se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó la señal por pocillo en un lector AlphaQuest. El sustrato fosforilado da como resultado la unión del anticuerpo y la asociación de las perlas de donador y aceptor, de forma que la señal se correlaciona con la actividad cinasa. La señal frente a la concentración de compuesto se usó para determinar los valores de CI50.
Condiciones de ensayo A:
Tampón cinasa HEPES 50 mM, pH 7,2, MgCl2 5 mM, MnCl2 5 mM, BSA al 0,2 %, NP-40 al 0,01 %
Sustrato biotina-(E4Y)3 100 nM (Open Source Biotech, Inc.)
Perla de donador perla recubierta con 1 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Perla de aceptor perla recubierta con 1 μg/ml de PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Condiciones de ensayo B:
Tampón cinasa HEPES 50 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, MgCl2 2 mM, MnCl2 1 mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0,01 % Sustrato biotina-MEK1 100 nM (preparada como se ha descrito anteriormente). Perla de donador perla recubierta con 10 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer Life Science). Perla de aceptor recubierta de 10 μg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoMEK1/2 (CellSignal)
Condiciones de ensayo C:
Tampón cinasa HEPES 8 mM pH 7,0, MgCl2 4 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %.
Sustrato biotina-MBP 100 nM (Upstate Biotechnology, Waltham, MA).
Perla de donador perla recubierta con 10 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 μg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoMBP (CellSignal)
Condiciones de ensayo D:
Tampón cinasa MOPS 8 mM, pH 7,4, MgCl2 2 mM, MnCl2 8 mM, DTT 2 mM, Tween-20 al 0,01 %
Sustrato biotina-(E4Y)10 30 nM (Upstate Biotechnology).
Perla de donador perla recubierta con 20 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor perla recubierta con 20 μg/ml de anticuerpo PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Condiciones de ensayo E:
Tampón cinasa HEPES 20 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %.
Sustrato biotina-ATF2 30 nM (Upstate Biotechnology).
Perla de donador perla recubierta con 10 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 μg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoATF2 (CellSignal)
Condiciones de ensayo F:
Tampón cinasa HEPES 8 mM pH 7,0, MgCl2 4 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %.
Sustrato biotina-BAD 100 nM (preparada como se ha descrito anteriormente).
Perla de donador perla recubierta con 10 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 μg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoBAD (Ser112) (CellSignal)
Condiciones de ensayo G:
Tampón cinasa MOPS 25 mM, pH 7,1, MgCl2 0,1 mM, MnCl2 5 mM, BSA al 0,2 %, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 % Sustrato biotina-(E4Y)3 100 nM (Open Source Biotech, Inc.) Perla de donador perla recubierta con 1 μg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience). Perla de aceptor perla recubierta con 1 μg/ml de PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Tabla 3 Condiciones de reacción de cinasa (volumen de reacción de 20 μl) para exámenes de cinasas
Cinasa
Proveedor* Número de plásmido Huésped de expresión Condiciones de ensayo
Abl
P1121 E. coli A (1 ng de cinasa)
B-Raf
Upstate B (0,1 ng de cinasa)
B-Raf V600E
P4254 Sf9 B (0,1 ng de cinasa)
c-Raf-1
Upstate B (0,1 ng de cinasa)
Erk2
P4227 E. coli C (4 ng de cinasa)
Fak
P1358 Sf9 A (0,1 ng de cinasa)
FGFR1
P1351 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Flt1
P1826 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Flt4
ProQinase A (0,1 ng de cinasa)
Fms
Upstate D (0,5 ng de cinasa)
Jnk1
Upstate E (0,1 ng de cinasa)
Jnk2
Roche E (0,05 ng de cinasa)
Jnk3
Upstate E (0,1 ng de cinasa)
Kit
P1332 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Met
P1818 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
p38
P4292 E. coli E (6 ng de cinasa)
Pim1
P1215 E. coli F (0,01 ng de cinasa)
Pyk2
Upstate D (1 ng de cinasa)
Ret
P1378 E. coli A (0,01 ng de cinasa)
Src
P1144 E. coli A (0,01 ng de cinasa)
Zap70
P1868 Sf9 G (0,1 ng de cinasa)
*Upstate = Upstate Biotechnology Roche = Roche Protein Expression Group (Indianapolis IN) ProQinase = ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania)
Alternativamente el Kit se compró de Cell Signalling Technology. Los ensayos de Kit y Fms también se llevaron a cabo a ATP 100 mM, donde para el Fms el tampón 1x era MOPS 8 mM pH 7,0, MgCl2 0,2 mM, MnCl2 8 mM, DTT
5 2mM, NaCl 50 mM, BSA al 0,01 % y Tween-20 al 0,01 % y el tampón de detención era MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 100 mM, BSA al 0,01 % y para Kit, se usó 1 ng de cinasa y el tampón 1x era MOPS 8 mM pH 7,0, MgCl2 1 mM, MnCl2 2 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,001 % y Tween-20 al 0,01 %, con sustrato de biotina-(E4Y)10 30 nM (Upstate Biotechnology) y las perlas estaban a 10 μg/ml en tampón de detención de MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,100 mM, BSA al 0,3 %.
10 Los compuestos examinados por al menos uno de los procedimientos descritos anteriormente, o por procedimientos similares, que tengan un CI50 de menos de 10 μM se muestran en las tablas 2a (Ab1), 2b (B-Raf), 2c (B-Raf V600E), 2d (Btk), 2e (c-Raf-1), 2f (EGFR), 2 g (EphB2), 2h (Erk2), 2i (Fak), 2j (FGFR1), 2k (Flt1), 21 (Flt3), 2m (Flt4), 2n (Fms), 2o (Irak4), 2p (Jnk1), 2q (Jnk2), 2r (Jnk3), 2s (Kdr), 2t (Kit), 2u (MAP2K1), 2v (MAPKAPK2), 2w (Met), 2x (p38), 2y (PDGFRB), 2z (Pim1), 2aa (PKC theta), 2bb (Pyk2), 2cc (Ret), 2dd (Src), 2ee (Stk6), y 2ff(Yes), 2gg
15 (Zap70), 2hh (Akt3), 2ii (ALK), 2jj (Cdk2), 2kk (Csk), 2ll (EphA2), 2mm (EphB4), 2nn (Frk), 2oo (Gsk ), 2pp (Hck), 2qq (MAP4K4), 2rr (IGF1R), 2ss (IKK beta), 2tt (Itk), 2uu (Jak3), 2vv (MLK1), 2ww (TrkA), 2xx (PDGFRA), 2yy (Plk1), 2zz (Brk), 2ab (ROCK1), 2ac (Syk), 2ad (TEC), y 2ae (Tie2).
Tabla 2a. Compuestos con actividad hacia la cinasa Abl con CI50 � 10 mM.
Abl
P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0007, P-0010, P-0011, P-0012, P-0019, P-0025, P-0028, P-0032, P-0033, P-0040, P-0041, P-0045, P-0047, P-0048, P-0050, P-0054, P-0056, P-0058, P-0068, P-0072, P-0074, P-0090, P-0093, P-0134, P-0140, P-0142, P-0167, P-0169, P-0196, P-0218, P-0224, P-0244, P-0316, P-0320, P-0448, P-0453, P-0501, P-0521, P-0529, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611, P-0623, P-0624, P-0645, P-0656, P-0671, P-0675, P-0691, P-0693, P-0708, P-0738, P-0751, P-0762, P-0781, P-0794, P-0800, P-0806, P-0885, P-1011, P-1012, P-1115, P-1127, P-1318, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2b. Compuestos con actividad hacia la cinasa B-Rafwith con CI50 � 10 mM. (continuación)
B-Raf
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0016, P-0019, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0041, P-0042, P-0045, P-0050, P-0052, P-0054, P-0055, P-0056, P-0059, P-0060, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0093, P-0095, P-0102, P-0112, P-0114, P-0122, P-0126, P-0140, P-0143, P-0162, P-0165, P-0166, P-0171, P-0178, P-0180, P-0184, P-0188, P-0192, P-0196, P-0200, P-0210, P-0228, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0271, P-0284, P-0293, P-0297, P-0302, P-0307, P-0310, P-0351, P-0356, P-0369, P-0382, P-0396, P-0414, P-0448, P-0486, P-0521, P-0550, P-0556, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0613, P-0636, P-0683, P-0685, P-0693, P-0697, P-0700, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0744, P-0745, P-0746, P-0753, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0778, P-0779, P-0794, P-0798, P-0805, P-0806, P-0807, P-0818, P-0837, P-0841, P-0842, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0861, P-0863, P-0866, P-0867, P-0868, P-0874, P-0876, P-0877, P-0883, P-0885, P-0889, P-0894, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0909, P-0910, P-0911, P-0912, P-0913, P-0919, P-0924, P-0928, P-0931, P-0932, P-0933, P-0937, P-0939, P-0941, P-0944, P-0946, P-0947, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-0959, P-0973, P-0975, P-0978, P-0980, P-0983, P-0984, P-0987, P-0991, P-0997, P-0998, P-1003, P-1004, P-1006, P-1009, P-1013, P-1014, P-1020, P-1027, P-1028, P-1056, P-1076, P-1080, P-1110, P-1116, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1268, P-1269, P-1270, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1341, P-1343, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1365, P-1383, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1395, P-1397, P-1419, P-1420, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454,
P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1467, P-1469, P-1472, P-1473, P-1475, P-1477, P-1479, P-1480, P-1481, P-1485, P-1486, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1532, P-1534, P-1539, P-1541, P-1542, P-1544, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-1553, P-1554, P-1555, P-1556, P-1559, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1570, P-1576, P-1577, P-1580, P-1581, P-1582, P-1583, P-1584, P-1585, P-1586, P-1589, P-1590, P-1591, P-1592, P-1593, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1600, P-1602, P-1605, P-1608, P-1609, P-1610, P-1612, P-1613, P-1616, P-1621, P-1627, P-1630, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-1663, P-1664, P-1665, P-1670, P-1671, P-1687, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, P-1720, P-1721, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1726, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1752, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1770, P-1771, P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1822, P-1823, P-1825, P-1827, P-1828, P-1839, P-1840, P-1841, P-1842, P-1864, P-1865, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2c.Compuestos con actividad hacia la cinasa B-Raf V600E con CI50 10 mM.
B-Raf V600E
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0059, P-0060, P-0062, P-0063, P-0066, P-0067, P-0068, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0078, P-0079, P-0082, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0092, P-0093, P-0095, P-0097, P-0099, P-0100, P-0102, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0112, P-0114, P-0118, P-0119, P-0121, P-0122, P-0124, P-0126, P-0129, P-0134, P-0135, P-0137, P-0139, P-0140, P-0141, P-0146, P-0147, P-0148, P-0152, P-0153,P-0156,P-0160,P-0162,P0165,P-0166,P-0170,P-0171,P-0174, P-0175, P-0178, P-0180, P-0181, P-0184, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0191, P-0192, P-0196, P-0199, P-0200, P-0205, P-0208, P-0210, P-0211, P-0215, P-0228, P-0231, P-0237, P-0242, P-0243, P-0244, P-0246, P-0248, P-0252, P-0255, P-0257, P-0261, P-0262, P-0265, P-0269, P-0271, P-0274, P-0284, P-0287, P-0293, P-0295, P-0297,
(continuación)
P-0302, P-0307, P-0308, P-0311, P-0318, P-0320, P-0325, P-0333, P-0344, P-0347, P-0351,P-0352,P-0355,P-0356, P-0358, P-0369, P-0373, P-0381, P0382, P-0386, P-0388, P-0396, P-0409, P-0414, P-0418, P-0420, P-0421, P-0434, P-0441, P-0447, P-0448, P-0453, P-0472, P-0483, P-0486, P-0493, P-0515, P-0521, P-0535, P-0550, P-0552, P-0559, P-0573, P-0579, P-0592, P-0594, P-0599, P-0600, P-0603, P-0604, P-0613, P-0623, P-0624, P-0636, P-0638, P-0645, P-0646, P-0647, P-0651, P-0656, P-0668, P-0671, P-0679, P-0683, P-0685, P-0691, P-0693, P-0696, P-0698, P-0700, P-0710, P-0713, P-0716, P-0721, P-0728, P-0730, P-0734, P-0744, P-0745, P-0746, P-0751, P-0753, P-0762, P-0763, P-0771, P-0773, P-0774, P-0776, P-0777, P-0778, P-0779, P-0794, P-0798, P-0803, P-0805, P-0806, P-0807, P-0810, P-0811, P-0816, P-0818, P-0819, P-0833, P-0837, P-0841, P-0842, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0861, P-0863, P-0866, P-0867, P-0868, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0886, P-0889, P-0893, P-0894, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0905, P-0907, P-0910, P-0911, P-0912, P-0913, P-0919, P-0927, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0939, P-0944, P-0946, P-0947, P-0950, P-0951, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0957, P-0958, P-0959, P-0962, P-0964, P-0971, P-0976, P-0980, P-0981, P-0983, P-0984, P-0991, P-0997, P-0998, P-1000, P-1002, P-1003, P-1004, P-1006, P-1007, P-1008, P-1009, P-1010, P-1013, P-1014, P-1015, P-1016, P-1018, P-1020, P-1021, P-1022, P-1024, P-1025, P-1026, P-1028, P-1029, P-1030, P-1031, P-1035, P-1043, P-1049, P-1056, P-1061, P-1063, P-1064, P-1065, P-1067, P-1069, P-1070, P-1071, P-1074, P-1082, P-1085, P-1090, P-1091, P-1112, P-1113, P-1116, P-1117, P-1120, P-1123, P-1128, P-1131, P-1138, P-1139, P-1140, P-1160, P-1177, P-1179, P-1180, P-1181, P-1183, P-1187, P-1194, P-1195, P-1199, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1270, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1283, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1323, P-1329, P-1336, P-1341, P-1343, P-1345, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1365, P-1366, P-1368, P-1369, P-1370, P-1381, P-1383, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1394, P-1395, P-1396, P-1397, P-1398, P-1399, P-1402, P-1403, P-1409, P-1411, P-1413, P-1414, P-1415, P-1416, P-1417, P-1418, P-1419, P-1420, P-1423, P-1425, P-1426, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1444, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1462, P-1465, P-1466, P-1467, P-1469, P-1470, P-1471, P-1472, P-1473, P-1474, P-1475, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1485, P-1486, P-1495, P-1505, P-1506, P-1516, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1531, P-1532, P-1534, P-1539, P-1540, P-1541, P-1542, P-1544, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1550, P-1552, P-1553, P-15554, P-1556, P-1558, P-1559, P-1561, P-1564, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1570, P-1572, P-1575, P-1576, P-1577, P-1578, P-1579, P-1581, P-1582, P-1583, P-1584, P-1585, P-1586, P-1589, P-1590, P-1591, P-1592,P-1594,P-1596,P-1597, P-1598, P-1599, P-1600, P-1601, P1602,P-1605, (continuación)
P-1606, P-1607, P-1608, P-1609, P-1610, P-1611, P-1612, P-1613, P-1614, P-1621, P-1627,P-1630,P-1631,P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P1656,P-1660,P-1663, P-1664, P-1665, P-1666, P-1670, P-1671, P-1687, P-1698, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, P-1720, P-1721, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1726, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1752, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1770, P-1771, P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1797, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1822, P-1823, P-1828, P-1839, P-1840, P-1841, P-1842, P-1843, P-1864, P-1865, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2d. Compuestos con actividad hacia la cinasa Btk con CI50 10 mM.
Btk:
P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0452, P-0053, P-0054, P-0055, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0079, P-0081, P-0082, P-0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0094, P-0097, P-0102, P-0107, P-0108, P-0109, P-0112, P-0113, P-0125, P-0134, P-0135, P-0138, P-0139, P-0145, P-0148, P-0152, P-0156, P-0166, P-0171, P-0217, P-0228, P-0257, P-0280, P-0297, P-0302, P-0304, P-0314, P-0321, P-0325, P-0351, P-0418, P-0429, P-0763, P-0806, P-0807, P-0885, P-0897, P-0991, P-0997, P-1020, P-1262, P-1266, P-1267, P-1269, P-1317, P-1336, P-1343, P-1346, P-1388, P-1390, P-1420, P-1426, P-1459, P-1473, P-1475, P-1479, P-1480, P-1481,P-1389, P-1485, P-1486
Tabla 2e. Compuestos con actividad hacia la cinasa c-Raf con CI50 10 mM. (continuación)
c-Raf-1:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0042, P-0045, P-0052, P-0055, P-0066, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0121, P-0122, P-0137, P-0156, P-0162, P-0165, P-0166, P-0170, P-0178, P-0180, P-0184, P-0188, P-0210, P-0228, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0297, P-0302, P-0307, P-0356, P-0369, P-0382, P-0396, P-0418, P-0486, P-0521, P-0535, P-0542, P-0559, P-0604, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P-0700, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0744, P-0745, P-0746, P-0753, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0778, P-0779, P-0794, P-0798, P-0805, P-0806, P-0807, P-0811, P-0818, P-0837, P-0841, P-0842, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0861, P-0863, P-0866, P-0867, P-0868, P-0874, P-0876, P-0877,
P-0883, P-0885, P-0889, P-0890, P-0894, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0909, P-091 0, P-0911, P-0912, P-0913, P-0919, P-0924, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0939, P-0941, P-0944, P-0946, P-0947, P-0950, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0957, P-0958, P-0959, P-0964, P-0971, P-0973, P-0974, P-0975, P-0978, P-0983, P-0987, P-0991, P-0997, P-0998, P-1002, P-1003, P-1004, P-1006, P-1009, P-1013, P-1014, P-1015, P-1017, P-1020, P-1027, P-1028, P-1047, P-1056, P-1061, P-1063, P-1064, P-1065, P-1070, P-1071, P-1076, P-1077, P-1078, P-1079, P-1118, P-1122, P-1145, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1260, P-1261, P-1262, P-1265, P-1279, P-1283, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1365, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1395, P-1396, P-1397, P-1398, P-1403, P-1413, P-1419, P-1431, P-1432, P-1433, P-1448, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1458, P-1541, P-1542, P-1546, P-1547, P-1581, P-1583, P-1630, P-1671, P-1712, P-1713, P-1714, P-1733, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1783, P-1839, P-1864, P1871, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882
Tabla 2f. Compuestos con actividad hacia la cinasa EGFR con CI50 10 mM
EGFR: P-0001, P-0002,P-0003,P-0004,P-0025, P-0095,P-0153,P-0877
Tabla 2g. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphB2 con CI50 10 mM
EphB2:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-001 0, P-0011, P-0012,P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0025,P-0027, P-0028, P-0029, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0038, P-0040,P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0048, P-0050, P-0052, P-0053, P-0055,P-0056, P-0059, P-0062, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0074, P-0075, P-0078,P-0083, P-0088, P-0090, P-0093, P-0102, P-0107, P-0109, P-0114, P-0124, P-0125,P-0126, P-0139, P-0145, P-0186
Tabla 2h. Compuestos con actividad hacia la cinasa Erk2 con CI50 10 mM
Erk2: P-0031, P-0041, P-0058, P-0154,P-0550,P-0611,P-1336 Tabla 2i. Compuestos con actividad hacia la cinasa Fak con CI50 10 mM
Fak:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0016, P-0018, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0045, P-0054, P-0055, P-0067, P-0078, P-0088, P-0102, P-0112, P-0114, P-0166, P-0196, P-0209, P-0210, P-0211, P-0224, P-0257, P-0269, P-0276, P-0293, P-0298, P-0302, P-0310, P-0333, P-0391, P-0396, P-0437, P-0486, P-0494, P-0501, P-0611, P-0668, P-0675, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, P-0774, P-0795, P-0797, P-0806, P-0811, P-0818, P-0837, P-0850, P-0851, P-0867, P-0885, P-0889, P-0910, P-0911, P-0933, P-0951, P-0955, P-0956, P-0986, P-0992, P-1002, P-1009, P-1013, P-1020, P-1054, P-1083, P-1114, P-1146, P-1190, P-1247, P-1249, P-1250, P-1253, P-1255, P-1256, P-1263, P-1264, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1289, P-1316, P-1318, P-1321, P-1323, P-1329, P-1336, P-1341, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1359, P-1365, P-1383, P-1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1394, P-1396, P-1397, P-1400, P-1401, P-1402, P-1403, P-1411, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1473, P-1474, P-1475, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1485, P-1486, P-1492, P-1495, P-1500, P-1502, P-1685
Tabla 2j. Compuestos con actividad hacia la cinasa FGFR con CI50 10 mM (continuación)
FGFR:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0045, P-0050, P-0052, P-0054, P-0055, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0067, P-0068, P-0072, P-0073, P-0078, P-0079, P0082, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0096, P-0097, P-0099, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0119, P-0121, P-0129, P-0132, P-0134, P-0137, P-0140, P-0142, P-0149, P-0150, P-0152, P-0156, P-0158, P-0165, P-0166, P-0167, P-0168, P-0170, P-0171, P-0175, P-0178, P-0180, P-0184, P-0189, P-0192, P-0196, P-0198, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0215, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0227, P-0228, P-0232, P-0233, P-0239, P-0242, P-0244, P-0246, P-0248, P-0257, P-0262, P-0265, P-0267, P-0269, P-0271, P-0274, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P-0294, P-0297, P-0298, P-0302, P-0304, P-0308, P-0309, P-0316, P-0320, P-0321, P-0325, P-0326, P-0329, P-0335, P-0339, P-0341, P-0344, P-0346, P-0351, P-0363, P-0368, P-0369, P-0371, P-0373, P-0374, P-0379, P-0383, P-0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0400, P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P-0421, P-0424, P-0426, P-0442, P-0447, P-0448, P-0452, P-0453, P-0459, P-0473, P-0474, P-0479, P-0483, P-0486, P-0489, P-0493, P-0495, P-0501, P-0507, P-0510, P-0515, P-0520, P-0521, P-0535, P-0550, P-0556, P-0559, P-056I, P-0562, P-0563, P-0575, P-0579, P-0594, P-0599, P-0611, P-0613, P-0615, P-0623, P-0624, P-0632, P-0636, P-0640, P-0645, P-0647, P-0656, P-0658, P-0668, P-0671, P-0679, P-0683, P-0685, P-0691, P-0693, P-0697, P-0698, P-0699, P-0700, P-0708, P-0710, P-0721, P-0728,
P-0730, P-0734, P-0737, P-0744, P-0745, P-0746, P-0749, P-0751, P-0753, P-0763, P-0771, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0805, P-0806, P-0807, P-0811, P-0818, P-0819, P-0826, P-0828, P-0835, P-0837, P-0841, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0854, P-0857, P-0860, P-0865, P-0867, P-0868, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0894, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0910, P-0911, P-0912, P-0913, P-0919, P-0927, P-0933, P-0935, P-0937, P-0944, P-0947, P-0950, P-0951, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-0964, P-0974, P-0976, P-0977, P-0979, P-0983, P-0991, P-0997, P-1002, P-1004, P-1008, P-1009, P-1015, P-1017, P-1018, P-1020, P-1021, P-1027, P-1066, P-1074, P-1078, P-1110, P-1111, P-1116, P-1120, P-1123, P-1125, P-1142, P-1181, P-1182, P-1188, P-1194, P-1246, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1270, P-1272, P-1273, P-1274, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1283, P-1287, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1321, P-1322, P-1323, P-1325, P-1326, P-1327, P-1328, P-1329, P-1330, P-1331, P-1332, P-1333, P-1334, P-1335, P-1336, P-1337, P-1338, P-1339, P-1340, P-1341, P-1342, P-1343, P-1344, P-1345, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1365, P-1366, P-1367, P-1369, P-1377, P-1380, P-1381, P-1382, P-1383, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1393, P-1394, P-1395, P-1396, P-1397, P-1398, P-1399, P-1402, P-1403, P-1404, P-1406, P-1407, P-1409, P-1411, P-1415, P-1416, P-1418, P-1419, P-1420, P-1423, P-1424, P-1426, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1458, P-1459, P-1460, P-1461, P-1463, P-1464, P-1465, P-1467, P-1468, P-1469, P-1472, P-1473, P-1474, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1485, P-1486, P-1512, P-1516, P-1522, P-1524, P-1525, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1534, P-1538, P-1539, P-1542, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1550, P-1554, P-1555, P-1556, P-1561, P-1564, P-1577, P-1581, P-1582, P-1583, P-1584, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1593, P-1595, P-1597, P-1603, P-1605, P1608, P-1609, P-1610, P-1614, P-1621, P-1622, P-1624, P-1625, P-1685
Tabla 2k. Compuestos con actividad hacia la cinasa Flt1 con CI50 10 mM (continuación)
Flt1:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0008, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0041, P-0054, P-0055, P-0056, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0082, P-0088, P-0090, P-0091, P-0101, P-0103, P-0112, P-0114, P-0127, P-0134, P-0150, P-0154, P-0166, P-0177, P-0180, P-0184, P-0194, P-0196, P-0206, P-0211, P-0214, P-0224, P-0244, P-0269, P-0274, P-0278, P-0287, P-0298, P-0302, P-0315, P-0320, P-0325, P-0326, P-0337, P-0371, P-0373, P-0383, P-0404, P-0409, P-0421, P-0448, P-0455, P-0461, P-0470, P-0477, P-0483, P-0486, P-0491, P-0514, P-0515, P-0521, P-0550, P-0559, P-0579, P-0603, P-0624, P-0629, P-0632, P-0636, P-0640, P-0656, P-0668, P-0679, P-0683, P-0685, P-0691, P-0700, P-0708, P-0721, P-0733, P-0737, P-0749, P-0751, P-0757, P-0768, P-0771,
P-0773, P-0774, P-0777, P-0805, P-0866, P-0868, P-0951, P-0958, P-0962, P-1002, P-1008, P-1010, P-1018, P-1021, P-1027, P-1082, P-1110, P-1112, P-1147, P-1160, P-1181, P-1194, P-1246, P-1247, P-1250, P-1251, P-1255, P-1256, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1266, P-1269, P-1279, P-1289, P-1317, P-1318, P-1365, P-1366, P-1370, P-1372, P-1373, P-1383, P-1393, P-1395, P-1403, P-1404, P-1406, P-1411, P-1415, P-1416, P-1417, P-1418, P-1420, P-1422, P-1423, P-1424, P-1425, P-1426, P-1427, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1457, P-1460, P-1461, P-1462, P-1463, P-1464, P-1465, P-1467, P-1468, P-1469, P-1472, P-1475, P-1486, P-1491, P-1492, P-1495, P-1497, P-1499, P-1502, P-1505, P-1523, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1531, P-1532, P-1533, P-1534, P-1541, P-1542, P-1544, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-1553, P-1554, P-1556, P-1557, P-1559, P-1564, P-1566, P-1567, P-1569, P-1570, P-1571, P-1572, P-1575, P-1576, P-1577, P-1580, P-1581, P-1582, P-1583, P-1584, P-1585, P-1586, P-1587, P-1589, P-1590, P-1591, P-1592, P-1593, P-1594, P-1595, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1600; P-1601, P-1602, P-1603, P-1605, P-1606, P-1608, P-1609, P-1610, P-1612, P-1613, P-1614, P-1615, P-1618, P-1619, P-1621, P-1622, P-1624, P-1625, P-1686
Tabla 2l. Compuestos con actividad hacia la cinasa Flt3 con CI50 10 mM
Flt3:
P-0088, P-0262, P-0409, P-0636, P-0806, P-1244, P-1280, P-1318, P-1336, P1394, P-1426
Tabla 2m. Compuestos con actividad hacia la cinasa Flt4 con CI50 10 mM
Flt4:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0011, P-0012, P-0019, P-0024, P-0029, P-0032, P-0039, P-0040, P-0041, P-0090, P-0093, P-0097, P-0117, P-0142, P-0167, P0190, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0211, P-0215, P-0218, P-0224, P-0265, P-0316, P-0325, P-0335, P-0352, P-0418, P-0448, P-0452, P-0453, P-0495, P-0521, P-0544, P-0550, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0617, P-0624, P-0632, P-0645, P-0656, P-0668, P-0679, P-0691, P-0703, P-0708, P-0737, P-0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0813
Tabla 2n. Compuestos con actividad hacia la cinasa Fms con CI50 10 mM
Fms:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0012, P-0016, P-0019, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0042, P-0045, P-0048, P-0054, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0093, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0121, P-0129, P-0134, P-0145, P-0152, P-0166, P-0170, P-0175, P-0180, P-0184, P-0189, P-0196, P-0210, P-0211, P-0228, P-0233, P-0237, P-0239, P-0244, P-0257, P-0262, P-0269, P-0274, P-0284, P-0287, P-0291, P-0293, P-0297, P-0298, P-0302, P-0317, P-0325, P-0327, P-0333, P-0351, P-0369, P-0373, P-0383, P-0391, P-0396, P-0409, P-0418, P-0420, P-0421, P-0461, P-0483, P-0486,
(continuación)
P-0491, P-0501, P-0515, P-0535, P-0559, P-0563, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P-0721, P-0733, P-0753, P-0763, P-0771, P-0773, P-0774, P-0778, P-0798, P-0805, P-0806, P-0807, P-0811, P-0818, P-0835, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0854, P-0857, P-0867, P-0874, P-0876, P-0883, P-0885, P-0898, P-0911, P-0913, P-0919, P-0927, P-0931, P-0933, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-1002, P-1008, P-1009, P-1013, P-1110, P-1112, P-1124, P-1194, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1255, P-1259, P-1260, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1321, P-1323, P-1324, P-1325, P-1326, P-1327, P-1328, P-1329, P-1330, P-1331, P-1332, P-1333, P-1334, P-1335, P-1336, P-1337, P-1338, P-1339, P-1340, P-1341, P-1342, P-1343, P-1344, P-1346, P-1365, P-1366, P-1368, P-1369, P-1370, P-1372, P-1376, P-1380, P-1381, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1393, P-1394, P-1395, P-1397, P-1399, P-1400, P-1402, P-1403, P-1404, P-1405, P-1406, P-1409, P-1410, P-1411, P-1415, P-1416, P-1419, P-1420, P-1421, P-1423, P-1425, P-1426, P-1427, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1447, P-1448, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1460, P-1461, P-1462, P-1463, P-1464, P-1465, P-1466, P-1467, P-1468, P-1469, P-1470, P-1471, P-1472, P-1473, P-1474, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1483, P-1485, P-1486, P-1488, P-1489, P-1490, P-1491, P-1492, P-1493, P-1494, P-1495, P-1496, P-1497, P-1498, P-1499, P-1500, P-1501, P-1502, P-1503, P-1504, P-1505, P-1506, P-1511, P-1522, P-1525, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1532, P-1534, P-1541, P-1542, P-1544, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-1553, P-1554, P-1555, P-1556, P-1558, P-1559, P-1564, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1570, P-1571, P-1572, P-1575, P-1576, P-1580, P-1581, P-1583, P-1586, P-1587, P-1589, P-1591, P-1594, P-1595, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1602, P-1606, P-1608, P-1609, P-1610, P-1611, P-1612, P-1613, P-1615, P-1616, P-1618, P-1621, P-1625, P-1627, P-1630, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1652, P-1653, P-1654, P-1656, P-1657, P-1660, P-1663, P-1664, P-1665, P-1670, P-1671, P-1685, P-1687, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, P-1720, P-1721, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1726, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1753, P-1754, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1761, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1771,
(continuación)
P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1796, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1803, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1821, P-1822, P-1827, P-1828, P-1839, P-1840, P-1864, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2o. Compuestos con actividad hacia la cinasa Irak4 con CI50 10 mM
Irak4:
P-0002, P-0020, P-0076,P-0087, P-0091, P-0130
Tabla 2p Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk1 con CI50 10 mM Tabla 2q. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk2 con CI50 10 mm
Jnk1;
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0042, P-0045, P-0052, P-0054, P-0056, P-0066, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0121, P-0134, P-0140, P-0156, P-0184, P-0196, P-0204, P-0228, P-0244, P-0257, P-0269, P-0285, P-0297, P-0302, P-0308, P-0431, P-0448, P-0486, P-0521, P-0559, P-0579, P-0599, P-0624, P-0636, P-0668, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, P-0728, P-0734, P-0745, P-0753, P-0763, P-0774, P-0807, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0860, P-0876, P-0897, P-0956, P-0958, P-0991, P-0997, P-1002, P-1008, P-1009, P-1021, P-1251, P-1253, P-1256, P-1260, P-1262, P-1266, P-1279, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1343, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1356, P-1359, P-1365, P-1366, P-1370, P-1384, P-1385, P-1390, P-1394, P-1400, P-1402, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1456, P-1458, P-1459, P-1465, P-1468, P-1473, P-1475, P-1486, P-1523, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1553, P-1554, P-1556, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1596, P-1602, P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1627, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-1687, P-1702, P-1706, P-1707, P-1708, P-1720, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1727, P-1730, P-1731, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1839, P-1842, P-1864, P1873, P-1878, P-1879, P-1896, P-1897, P-1898, P-2007
Jnk2:
P-0001, P-0005, P-0006, P-0009, P-0013, P-0015, P-0016, P-0025, P-0027, P-0033, P-0034, P-0035, P-0040, P-0042, P-0052, P-0054, P-0056, P-0066, P-0069, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0121, P-0140, P-0142, P-0156, P-0184, P-0196, P-0204, P-0228, P-0238, P-0269, P-0285, P-0297, P-0308, P-0448, P-0486, P-0521, P-0579, P-0594, P-0599, P-0623, P-0685, P-0700, P-0721, P-0734, P-0744, P-0746, P-0774, P-1253, P-1318, P-1445, P-1447, P-1486, P-1547, P-1548, P-1554, P-1566, P-1567, P-1570, P-1575, P-1576, P-1589, P-1591, P-1602, P-1611, P-1621, P-1627, P-1656, P-1671, P-1687, P-1700, P-1702, P-1711, P-1720, P-1722, P-1723, P-1724, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1737, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P1770, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1864, P-2007
Tabla 2r. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk3 con CI50 10 mM Tabla 2s. Compuestos con actividad hacia la cinasa Kdr con CI50 10 mM
Jnk3:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, P-0047, P-0052, P-0054, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0078, P-0079, P-0080, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0102, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0122, P-0132, P-0133, P-0134, P-0165, P-0166, P-0167, P-0176, P-0179, P-0184, P-0189, P-0190, P-0196, P-0204, P-0211, P-0213, P-0218, P-0228, P-0238, P-0244, P-0257, P-0263, P-0269, P-0279, P-0285, P-0300, P-0308, P-0313, P-0320, P-0371, P-0378, P-0448, P-0483, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0624, P-0625, P-0632, P-0636, P-0640, P-0645, P-0656, P-0659, P-0668, P-0671, P-0675, P-0682, P-0683, P-0691, P-0697, P-0698, P-0703, P-0710, P-0716, P-0734, P-0738, P-0753, P-0755, P-0757, P-0763, P-0774, P-0778, P-0807, P-0822, P-0851, P-0951, P-0962, P-0991, P-1002, P-1005, P-1008, P-1010, P-1011, P-1016, P-1018, P-1021, P-1022, P-1032, P-1082, P-1087, P-1088, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P-1318, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1355, P-1356, P-1359, P-1372, P-1375, P-1384, P-1385, P-1394, P-1400, P-1445, P-1447, P-1458, P-1465, P-1468, P-1473, P-1475, P-1477, P-1485, P-1486, P-1489, P-1490, P-1505, P-1529, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1554, P-1561, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1636, P-1687, P-1702, P-1703, P-1704, P-1706, P-1707, P-1713, P-1716, P-1720, P-1722, P-1724, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1753, P-1756, P-1757, P-1759, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1827, P-1828, P-1864, P-2007
Kdr:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0059, P-0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0080, P-0081, P-0082, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0096, P-0097, P-0098, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0122, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0133, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0147, P-0149, P-0152, P-0157, P-0158, P-0161, P-0162, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0177, P-0179, P-0180, P-0182, P-0184, P-0189, P-0190, P-0192, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0202, P-0203, P-0204, P-0206, P-0212, P-0213, P-0216, P-0218, P-0224, P-0225, P-0226, P-0230, P-0234, P-0242, P-0243, P-0260, P-0261, P-0262, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0274, P-0279, P-0287, P-0288, P-0289, P-0293, P-0295, P-0296, P-0299, P-0308, P-0316, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0326, P-0337, P-0339, P-0369, P-0376, P-0379, P-0391, P-0409, P-0418, P-0427, P-0448, P-0455, P-0458, P-0473, P-0482, P-0495, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0611, P-0623, P-0624, P-0632, P-0640, P-0645, P-0668, P-0679, P-0683, P-0691, P-0703, P-0708, P-0730, P-0737, P-0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0777, P-0796, P-0806, P-0813, P-0933, P-0951, P-0956, P-0962, P-0981, P-1023, P-1244, P-1280, P-1318, P-1394, P-1426
Tabla 2t. Compuestos con actividad hacia la cinasa Kit con CI50 10 mM
Kit:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0050, P-0054, P-0056, P-0059, P-0064, P-0067, P-0069, P-0072, P-0078, P-0079, P-0080, P-0082, P-0086, P-0088, P-0090, P-0093, P-0097, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0127, P-0129, P-0132, P-0133, P-0134, P-0136, P-0140, P-0142, P-0152, P-0154, P-0157, P-0166, P-0167, P-0168, P-0171, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0184, P-0189, P-0190, P-0195, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0213, P-0216, P-0217, P-0218, P-0224, P-0233, P-0235, P-0237, P-0244, P-0248, P-0253, P-0257, P-0262, P-0263, P-0265, P-0269, P-0274, P-0279, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P-0298, P-0300, P-0302, P-0304, P-0315, P-0316, P-0321, P-0323, P-0325, P-0326, P-0333, P-0341, P-0346, P-0352, P-0367, P-0369, P-0371, P-0373, P-0378, P-0384, P-0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0402,
(continuación)
P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P-0421, P-0427, P-0447, P-0448, P-0450, P-0453, P-0459, P-0461, P-0473, P-0483, P-0491, P-0495, P-0499, P-0501, P-0511, P-0519, P-0521, P-0535, P-0550, P-0554, P-0556, P-0559, P-0561, P-0562, P-0563, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611, P-0613, P-0617, P-0623, P-0624, P-0625, P-0626, P-0632, P-0636, P-0640, P-0644, P-0645, P-0647, P-0656, P-0658, P-0659, P-0668, P-0671, P-0679, P-0682, P-0683, P-0685, P-0690, P-0691, P-0693, P-0697, P-0699, P-0700, P-0703, P-0708, P-0721, P-0733, P-0736, P-0737, P-0738, P-0749, P-0751, P-0753, P-0755, P-0757, P-0762, P-0763, P-0771, P-0773, P-0774, P-0776, P-0778, P-0794, P-0796, P-0798, P-0800, P-0806, P-0810, P-0813, P-0815, P-0818, P-0825, P-0835, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0854, P-0857, P-0860, P-0861, P-0865, P-0866, P-0867, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0898, P-0905, P-0907, P-0910, P-0911, P-0913, P-0919, P-0924, P-0927, P-0931, P-0933, P-0935, P-0937, P-0951, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-0962, P-0964, P-0978, P-0983, P-1002, P-1008, P-1009, P-1010, P-1013, P-1016, P-1018, P-1021, P-1033, P-1082, P-1084, P-1096, P-1110, P-1112, P-1160, P-1181, P-1194, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1266, P-1267, P-1268, P-1269, P-1275, P-1279, P-1280, P-1281, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1320, P-1321, P-1323, P-1329, P-1336, P-1338, P-1341, P-1343, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1365, P-1366, P-1367, P-1368, P-1369, P-1370, P-1372, P-1376, P-1380, P-1382, P-1383, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1393, P-1394, P-1395, P-1396, P-1397, P-1399, P-1400, P-1402, P-1403, P-1404, P-1406, P-1407, P-1408, P-1409, P-1410, P-1411, P-1413, P-1414, P-1415, P-1416, P-1417, P-1419, P-1420, P-1422, P-1423, P-1424, P-1425, P-1426, P-1427, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P1460, P-1461, P-1462, P-1463, P-1464, P-1465, P-1466, P-1467, P-1468, P-1469, P-1470, P-1471, P-1472, P-1474, P-1475, P-1476, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1483, P-1484, P-1486, P-1488, P-1489, P-1490, P-1493, P-1495, P-1497, P-1498, P-1499, P-1500, P-1501, P-1502, P-1503, P-1505, P-1506, P-1514, P-1521, P-1522, P-1525, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1531, P-1532, P-1534, P-1538, P-1541, P-1542, P-1543, P-1544, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1550, P-1551, P-1552, P-1553, P-1554, P-1557, P-1559, P-1562, P-1564, P-1565, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1574, P-1575, P-1576, P-1578, P-1580, P-1581, P-1582, P-1583, P-1590, P-1591, P-1593, P-1598, P-1599, P-1605, P-1630, P-1671, P-1685, P-1700, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1718, P-1719, P-1720, P-1733, P-1737, P-1739, P-1740, P-1767, P-1776, P-1783, P-1798, P-1822, P-1839, P-1840, P-1864, P-1865, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998
Tabla 2u. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAP2K1 con CI50 10 mM
MAP2K1:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P-0008, P-0010, P-0011, P-0012, P-0014, P-0015, P-0017, P-0018, P-0022,P-0023, P-0029, P-0031, P-0041, P-0046, P-0051, P-0057, P-0058, P-0061, P-0076, P-0079, P-0081, P-0087, P-0098, P-0099, P-0105, P-0108, P-0111, P-0120, P-0149,P-0152, P-0158, P-0167, P-0170, P-0177, P-0194, P-0198, P-0331, P-0337, P-0568, P-0806
Tabla 2v. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAPKAPK2 con CI50 10 mm
MAPKAPK 2:
P-0007, P-0041, P-0057, P-0058, P-0077, P-0086, P-0104, P-0106, P-0151, P-0226
Tabla 2w. Compuestos con actividad hacia la cinasa Met con CT50 10 mM
Met:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0015, P-0016, P-0020, P-0026, P-0027, P-0028, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0041, P-0052, P-0054, P-0058, P-0066, P-0076, P-0078, P-0082, P-0101, P-0114, P-0117, P-0140, P-0146, P-0149, P-0156, P-0165, P-0184, P-0228, P-0262, P-0269, P-0320, P-0325, P-0369, P-0419, P-0542, P-0550, P-0675, P-0685, P-0700, P-0716, P-0721, P-0746, P-0761, P-0763, P-0773, P-0778, P-0781, P-0811, P-0822, P-0842, P-0951, P-0962, P-1008, P-1012, P-1023, P-1037, P-1068, P-1092, P-1114, P-1132, P-1280, P-1394, P-1465, P-1527
Tabla 2x. Compuestos con actividad hacia la cinasa p38 con CI50 10 mM
p38:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0010, P-0016, P-0019, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0041, P-0045, P-0050, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0068, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0093, P-0112, P-0114, P-0122, P-0134, P-0155, P-0156, P-0158, P-0163, P-0167, P-0170, P-0184, P-0190, P-0196, P-0204, P-0205, P-0210, P-0228, P-0244, P-0257, P-0262, P-0267, P-0297, P-0302, P-0308, P-0369, P-0442, P-0448, P-0511, P-0519, P-0521, P-0550, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611, P-0624, P-0636, P-0645, P-0668, P-0671, P-0679, P-0685, P-0691, P-0699, P-0700, P-0703, P-0708, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0738, P-0744, P-0745, P-0746, P-0751, P-0753, P-0757, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0806, P-0807, P0841, P-0842, P-0868, P-0884, P-0887, P-0933, P-1042, P-1046
Tabla 2y. Compuestos con actividad hacia la cinasa PDGFRB con CI50 10mM
PDGFRB: P-0088, P-0262 Tabla 2z. Compuestos con actividad hacia la cinasa Pim1 con CI50 10mM
Pim1: P-0024, P-0090
Tabla 2aa. Compuestos con actividad hacia la cinasa PKC theta con CI50 10 mM
PKC theta:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0030, P-0031, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0055, P-0057, P-0060, P-0063, P-0069, P-0070, P-0109, P-0112, P-0238, P-0270
Tabla 2bb. Compuestos con actividad hacia la cinasa Pyk2 con CI50 10 mM
Pyk2:
P-0001, P-0010, P-0015, P-0018, P-0021, P-0024, P-0032, P-0041, P-0052, P-0056, P-0058, P-0069, P-0078, P-0086, P-0088, P-0095, P-0112, P-0116, P-0122, P-0137, P-0142, P-0166, P-0178, P-0188, P-0257, P-0262, P-0269, P-0287, P-0318, P-0320, P-0356, P-0369, P-0396, P-0486, P-0501, P-0521, P-0529, P-0550, P-0559, P-0562, P-0611, P-0636, P-0685, P-0697, P-0700, P-0728, P-0753, P-0806, P-0818,P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0857, P-0861, P-0866, P-0867, P-0874, P-0883,P-0897, P-0898, P-0910, P-0911, P-0912, P-0919, P-0924, P-0928, P-0944, P-0946,P-0947, P-0957, P-0964, P-0978, P-0991, P-0997, P-1002, P-1010, P-1418, P-1069,P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1316, P-1349, P-1365, P-1367, P-1368, P-1370,P-1372, P-1373, P-1375, P-1376, P-1377, P-1379, P-1380, P-1381
Tabla 2cc. Compuestos con actividad hacia la cinasa Ret con CI50 10 mM (continuación)
Ret:
P-0001, P-0001, P-0002, P-0003, P-0003, P-0004, P-0005, P-0005, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0028, P-0029, P-0032, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0040, P-0041, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0075, P-0078, P-0079, P-0082, P-0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0119, P-0121, P-0122, P-0123, P-0124, P-0134, P-0135, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0148, P-0152, P-0156, P-0158, P-0159, P-0165, P-0167, P-0171, P-0175, P-0179, P-0181, P-0184, P-0186, P-0190, P-0196, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0215, P-0218, P-0224, P-0228, P-0231, P-0232, P-0236, P-0244, P-0244, P-0245, P-0246, P-0248, P-0250, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0280, P-0286, P-0289, P-0293, P-0297, P-0302, P-0304, P-0307, P-0308, P-0314, P-0316, P-0316, P-0320, P-0320, P-0321, P-0325, P-0329, P-0339, P-0341, P-0344, P-0347,
P-0351, P-0352, P-0363, P-0367, P-0369, P-0371, P-0378, P-0385, P-0392, P-0396, P-0412, P-0418, P-0434, P-0448, P-0448, P-0452, P-0453, P-0453, P-0469, P-0472, P-0486, P-0495, P-0501, P-0501, P-0517, P-0520, P-0521, P-0521, P-0533, P-0536, P-0542, P-0550, P-0550, P-0559, P-0559, P-0561, P-0579, P-0594, P-0596, P-0599, P-0599, P-0604, P-0608, P-0611, P-0623, P-0623, P-0624, P-0624, P-0632, P-0636, P-0638, P-0640, P-0644, P-0645, P-0645, P-0647, P-0656, P-0659, P-0668, P-0668, P-0671, P-0675, P-0678, P-0679, P-0682, P-0683, P-0691, P-0693, P-0697, P-0698, P-0699, P-0700, P-0703, P-0708, P-0710, P-0716, P-0721, P-0726, P-0728, P-0730, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0744, P-0745, P-0746, P-0749, P-0751, P-0753, P-0757, P-0761, P-0762, P-0763, P-0771, P-0778, P-0794, P-0795, P-0796, P-0807, P-0810, P-0811, P-0813, P-0822, P-0825, P-0826, P-0835, P-0841, P-0863, P-0865, P-0881, P-0939, P-0976, P-0977, P-0985, P-0998, P-1000, P-1005, P-1007, P-1011, P-1019, P-1024, P-1025, P-1026, P-1029, P-1031, P-1033, P-1036, P-1066, P-1072, P-1073, P-1075, P-1081, P-1085, P-1089, P-1097, P-1111, P-1113, P-1115, P-1117, P-1119, P-1121,P-1125, P-1126, P-1129, P-1130, P-1133, P-1134, P-1135, P-1137, P-1178, P-1181, P-1185, P-1188, P-1189, P-1191, P-1192, P-1193, P-1196, P-1198, P-1240, P-1201
Tabla 2dd. Compuestos con actividad hacia la cinasa Src con CI50 10 mM Tabla 2ee. Compuestos con actividad hacia la cinasa Stk6 con CI50 10 mM
Src:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0016, P-0017, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, P-0055, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0134, P-0152, P-0166, P-0171, P-0196, P-0209, P-0210, P-0237, P-0244, P-0269, P-0302, P-0316, P-0320, P-0373, P-0396, P-0448, P-0453, P-0483, P-0501, P-0515, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0599, P-0623, P-0624, P-0645, P-0647, P-0668, P-0685, P-0700, P-0721, P-0753, P-0763, P-0771, P-0774, P-0805, P-0806, P-0807, P-0818, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0866, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0898, P-0907, P-0910, P-0933, P-0950, P-0952, P-0955, P-0956, P-0958, P-0997, P-1009, P-1010, P-1013, P-1020, P-1021, P-1181, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1343, P-1345, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1366, P-1383, P-1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1390, P-1391, P-1394, P-1396, P-1397, P-1398, P-1399, P-1403, P-1416, P-1417, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1451, P-1457, P-1459, P-1469, P-1472, P-1473, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1484, P-1485, P-1486, P-1495, P-1496, P-1506, P-1527, P-1530
Stk6:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0013, P-0014, P-0015, P-0018, P-0020, P-0022, P-0023, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0035, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0049, P-0051, P-0052, P-0054, P-0056, P-0057, P-0058, P-0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P-0069, P-0070, P-0071, P-0076, P-0077, P-0080, P-0081, P-0082, P-0086, P-0087, P-0088, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0104, P-0105, P-0106, P-0110, P-0111, P-0115, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0123, P-0127, P-0128, P-0129, P-0131, P-0132, P-0133, P-0136, P-0140, P-0143, P-0146, P-0147, P-0148, P-0153, P-0154, P-0155, P-0157, P-0160, P-0162, P-0163, P-0164, P-0169, P-0172, P-0173, P-0174, P-0176, P-0177, P-0179, P-0181, P-0185, P-0187, P-0188, P-0189, P-0191, P-0193, P-0199, P-0201, P-0202, P-0203, P-0206, P-0207, P-0208, P-0212, P-0213, P-0214, P-0221, P-0225, P-0235, P-0237, P-0249, P-0250, P-0251, P-0253, P-0260, P-0261, P-0269, P-0272, P-0276, P-0279, P-0281, P-0283, P-0287, P-0290, P-0295, P-0300, P-0313, P-0317, P-0319, P-0322, P-0345, P-0348, P-0355, P-0370, P-0372, P-0406, P-0407, P-0417, P-0419, P-0426, P-0436, P-0441, P-0445, P-0469, P-0471, P-0489, P-0546, P-0806, P-0885, P-0933, P-0955, P-1013, P-1280, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2ff. Compuestos con actividad hacia la cinasa Yes con CI50 10 mM Tabla 2gg. Compuestos con actividad hacia la cinasa Zap70 con CI50 10 mM
Yes:
P-0005, P-0007, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0027, P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0036, P-0040, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0055, P-0056, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0065, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0074, P-0075, P-0081, P-0082, P-0083, P-0088, P-0090, P-0093, P-0095, P-0097, P-0101, P-0102, P-0107, P-0109, P-0112, P-0122, P-0124, P-0125, P-0126, P-0129, P-0134, P-0138, P-0139, P-0145, P-0152, P-0153, P-0161, P-0162, P-0166, P-0171, P-0175, P-0188, P-0202, P-0209, P-0210, P-0230, P-0237, P-0271, P-0283, P-0310, P-0327, P-0483, P-0636
Zap70:
P-0001, P-0004, P-0015, P-0030, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0047, P-0058, P-0123, P-0193, P-0195, P-0205, P-0218, P-0228, P-0249, P-0275, P-0296, P-0310, P-0320, P-0342, P-0348, P-0359, P-0360, P-0378, P-0379, P-0387, P-0394, P-0434, P-0442, P-0456, P-0476, P-0484, P-0495, P-0500, P-0507, P-0523, P-0550, P-0586, P-0602, P-0607, P-0611, P-0624, P-0642, P-0649, P-0675, P-0676, P-0694, P-0698, P-0703, P-0716, P-0724, P-0727, P-0755, P-0795, P-0808, P-0836, P-0842, P-0856, P-0859, P-0865, P-0875, P-0878, P-0880, P-0888, P-0929, P-0930, P-0953, P-0982, P-0996, P-1000, P-1005, P-1019, P-1051, P-1073, P-1081, P-1089, P-1119, P-1184, P-1197
Tabla 2hh. Compuestos con actividad hacia la cinasa Akt3 con CI50 10 mM
Akt3:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0019, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0041, P-0048, P-0055, P-0057, P-0058, P-0060, P-0067, P-0099, P-0112, P-0114, P-0122, P-0127, P-0154, P-0196, P-0270, P-0278, P-0307, P-0329, P-0404, P-0436, P-0573, P-0861, P-0866, P-0883, P-0890, P-0924, P-0936, P-0940, P-0951, P-0952, P-0958, P-0962, P-0978, P-0990, P-0995, P-1010, P-1016, P-1018, P-1021, P-1022, P-1027, P-1034, P-1039, P-1040, P-1043, P-1047, P-1060, P-1062, P-1082, P-1095, P-1139, P-1145, P-1147, P-1150, P-1155, P-1158, P-1172, P-1224, P-1288, P-1459
Tabla 2ii. Compuestos con actividad hacia la cinasa ALK con CI50 10 mM
ALK: P-0806, P-1280, P-1244, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2jj. Compuestos con actividad hacia la cinasa Cdk2 con CI50 10mM
Cdk2: P-0805, P-1280, P-1244, P-1394
Tabla 2kk. Compuestos con actividad hacia la cinasa Csk con CI50 10 mM
Csk:
P-0007, P-0805, P-0806, P-0885, P-0933, P-0955, P-0956, P-1013, P-1020, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2ll. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphA2 con CI50 10mM
EphA2: I P-1336, P-1394
Tabla 2mm. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphB4 con CI50 10mM
EphB4: P-0806, P-1336 Tabla 2nn. Compuestos con actividad hacia la cinasa Frk con CI50 10 mM
Frk:
P-0007, P-0805, P-0885, P-0933, P-0955, P-0956, P-1013, P-1020, P-1244, P1318, P-1336, P-1394
Tabla 2oo. Compuestos con actividad hacia la cinasa Gsk3 con CI50 10 mM
Gsk3 :
P-0007, P-0015, P-0017, P-0053, P-0057, P-0079, P-0081, P-0085, P-0086, P-0094, P-0104, P-0106, P-0109, P-0123, P-0135, P-0148, P-0154, P-0159, P-0169, P-0180, P-0207, P-0226, P-0236, P-0252, P-0273, P-0462, P-0700, P-0728, P-0763, P-0850, P-0902, P-0913, P-0969, P-1002, P-1142, P-1181, P-1252, P-1317, P-1336, P-1372, P-1426
Tabla 2pp. Compuestos con actividad hacia la cinasa Hck con CI50 10 mM
Hck: P-0007,P-0806, P-0885, P-0933, P-1318, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2qq. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAP4K4 con CI50 10 mm
MAP4K4:
P-0007, P-0057, P-0069, P-0079, P-0082, P-0088, P-0130, P-0131, P-0152, P-0174, P-0176, P-0198, P-0202, P-0214, P-0220, P-0256, P-0269, P-0287, P-0300, P-0317, P-0357, P-0367, P-0369, P-0391, P-0402, P-0442, P-0449, P-0477, P-0488, P-0495, P-0518, P-0527, P-0537, P-0573, P-0601, P-0685, P-0695, P-0700, P-0728, P-0734, P-0753, P-0800, P-0806, P-0811, P-0850, P-0851, P-0853, P-0862, P-0885, P-0896, P-0902, P-0904, P-0909, P-0913, P-0931, P-0933, P-0937, P-0954, P-0958, P-0971, P-0986, P-1017, P-1042, P-1056, P-1252, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1372, P-1383, P-1394, P-1406, P-1411, P-1414, P-1415, P-1417, P-1418, P-1426, P-1429, P-1685
Tabla 2rr. Compuestos con actividad hacia la cinasa IGF1R con CI50 10 mM Tabla 2ss. Compuestos con actividad hacia la cinasa IKK beta con CI50 10 mM
IGFIR:
P-0002, P-0003, P-0004, P-0009, P-0031, P-0079, P-0080, P-0084, P-0115, P-0136, P-0154, P-0157, P-0212, P-0213, P-0700, P-0716, P-0746, P-0850, P-1336, P-1337, P-1390, P-1394
IKK beta:
P-0007, P-0013, P-0014, P-0029, P-0057, P-0073, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0096, P-0098, P-0106, P-0111, P-0115, P-0120, P-0127, P-0128, P-0133, P-0135, P-0163, P-0164, P-0172, P-0177, P-0179, P-0216, P-0270, P-0272, P-0315, P-0376, P-0404, P-0410, P-0436, P-0629, P-0682, P-0690, P-0790, P-0896, P-0920, P-0962, P-1223
Tabla 2tt. Compuestos con actividad hacia la cinasa Itk con CI50 10 mM
Itk: P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0013, P-0016, P-0019, P-0020, P-0024, P-0025, P-0027, P-0031, P-0034, P-0035, P-0036, P-0038, P-0067, P-0173, P-0196, P-0521, P-0579, P-0716, P-0778, P-0883, P-0951, P-1016, P-1067, P-1337, P-1385
Tabla 2uu. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jak3 con CI50 10 mM
Jak3:
P-0003, P-0004, P-0009, P-0013, P-0014, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0034, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0060, P-0061, P-0063, P-0070, P-0084, P-0101, P-0106, P-0108, P-0109, P-0119, P-0122, P-0124, P-0138, P-0141, P-0146, P-0171, P-0178, P-0187, P-0215, P-0318, P-0521, P-0730, P-0863, P-01367, P-01385
Tabla 2vv. Compuestos con actividad hacia la cinasa MLK1 con CI50 10mM
MLK1: P-1336, P-1426
Tabla 2ww. Compuestos con actividad hacia la cinasa Trk con UN CI50 10mM
TrkA: P-0409, P-0806, P-1244, P-1426
Tabla 2xx. Compuestos con actividad hacia la cinasa PDGFRA con CI50 10 mM
PDGFRA: P-0007, P-0409, P-0806, P-0885, P-0933, P-1280, P-I336, P-1394, P-1426
Tabla 2yy. Compuestos con actividad hacia la cinasa Plk1 con CI50 10 mM
Plk1:
P-0018, P-0022, P-0031, P-0044, P-0046, P-0067, P-0075, P-0083, P-0085, P0099, P-01113, P-0123, P-0128, P-0135, P-0146, P-0148, P-0154, P-0178, P-0286, P-0332, P-0345, P-0366, P-0480, P-0490, P-0581, P-0863, P-0954, P-1138
Tabla 2zz. Compuestos con actividad hacia la cinasa Brk con CI50 10 mM
Brk:
P-0007, P-0805, P-0806, P-0885, P-0933, P-0955, P-0956, P-1013, P-1020, P1244, P-1318, P-1336, P-1394
Tabla 2ab. Compuestos con actividad hacia la cinasa ROCKI con CI50 10mM
ROCK1: P-0057
Tabla 2ac. Compuestos con actividad hacia la cinasa Syk, con CI50 10 mM
Syk:
P-0002, P-0010, P-0033, P-0054, P-0056, P-0057, P-0089, P-0196, P-0448, P0521, P-0599, P-1336
Tabla 2ad. Compuestos con actividad hacia la cinasa con TEC CI50 10 mM
TEC: P-0033, P-0044, P-0088, P-0156, P-0166, P-0228, P-0257, P-0297, P0429, P-0017, P-0897, P-0954, P-0983, P-0991, P-0997, P-1020, P1317
Tabla 2ae. Compuestos con actividad hacia la cinasa Tie2 con CI50 10 mM
Tie2: P-0806, P-1280, P-1336, P-1394, P-1426
10 Secuencia del plásmido e información del cebador de PCR: Abl Cebadores de PCR
AbI
Abel-227 1424
CABL-A
736
B-Raf V600E Cebadores de PCR
(continuación)
Erk2 Cebadores de PCR
(continuación)
Fak Cebadores de PCR FGFR1 Cebadores de PCR Flt1 Cebadores de PCR Kit Cebadores de PCR
Met Cebadores de PCR
116 p38 Cebadores de PCR
Pim1 Cebadores de PCR
5 Ret Cebadores de PCR
Src Cebadores de PCR
Zap70 Cebadores de PCR
Sustrato BAD Cebadores de PCR Sustrato MEK1 Cebadores de PCR
Se pueden evaluar los compuestos de la invención, tales como los compuestos de Fórmula III, en combinación con un agente quimioterapéutico estándar, tal como 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida o vinblastina, para determinar su eficacia para matar células tumorales humanas. Se pueden tratar líneas celulares tumorales humanas, tales como A-375 (melanoma maligno), SK-MEL-2 (melanoma maligno, metástasis cutánea), COLO 205 (adenocarcinoma colorrectal, ascitis, metástasis) o SW-620 (adenocarcinoma colorrectal, metástasis en ganglios linfáticos) con un compuesto de Fórmula III solo o en combinación con uno de los agentes quimioterapéuticos mencionados anteriormente.
Se hacen crecer células tumorales como una monocapa a 37 ºC en atmósfera humidificada (CO2 al 5 %, aire al 95 %). Se hacen crecer las células en un medio de cultivo adecuado, por ejemplo, RPMI 1640 (Ref. BE12-702F, Cambrex, Verviers, Bélgica) que contiene L-glutamina 2 mM y que está complementado con suero fetal bovino al 10 % (Ref. DE14-801E, Cambrex). Para su uso experimental, se separan las células tumorales del matraz de cultivo por un tratamiento de 5 minutos con tripsina-verseno (Ref. 02-007E, Cambrex), se diluye en medio de Hanks sin calcio ni magnesio (Ref. BE10-543F, Cambrex). Se neutraliza el tratamiento con tripsina por adición de medio de cultivo. Se cuentan las células en un hemocitómetro y se evalúa su viabilidad por exclusión de azul de tripano al 0,25 %. Se comprueba si hay contaminación por micoplasmas en las líneas celulares con el kit de ensayo de Mycotect (Ref. 15672-017, Invitrogen, Cergy-Pontoise, Francia), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se somete a ensayo la prueba de micoplasmas a partir de sobrenadantes del cultivo de las líneas celulares y se compara con controles negativos y positivos.
Se plaquean las células tumorales (10.000 por pocillo) en placas de microvaloración de fondo plano de 96 pocillos (Ref. 055260, Nunc, Dutscher, Brumath, Francia) y se incuban a 37 ºC durante 24 horas antes del tratamiento en 100 ml de medio de cultivo libre de fármacos complementado con FBS al 10 %. Para valorar la CI50 de cada compuesto que se va a usar para cada línea celular, se incuban las células tumorales en un volumen final de 200 ml de RPMI 1640 complementado con FBS al 10 % y que contiene un compuesto de Fórmula III o bien uno de 5fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida o vinblastina. Se someten a prueba en un intervalo de concentración adecuado, tal como de 10-8 a 10-3 M para un compuesto de Fórmula III, 5-fluorouracilo, dacarbazina o gefitinib, de 10-9 a 10-4 M para carboplatino, oxaliplatino o temozolomida, de 10-11 a 10-6 M para paclitaxel o SN-38, y de 10-15 a 10-10 M para vinblastina. Se disuelven los compuestos de Fórmula III en DMSO y se diluye con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas. Se diluyen 5fluorouracilo (50 mg/ml, Dakota Pharm, LePlessis Robinson, Francia), carboplatino (10 mg/ml, Aguettant, Lyon,
Francia) y paclitaxel (6 mg/ml, Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, Francia), con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas. Se disuelven dacarbazina (Sigma, Saint Quentin Fallavier, Francia) y vinblastina (Lilly France S.A., Saint Cloud, Francia) en NaCl al 0,9 % y se diluye con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas. Se disuelve gefitinib en una solución mezclada de RPMI 1640 y DMSO y se diluye con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas (DMSO final máximo de un 0,1 % v/v). Se disuelve SN-38 (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) en DMSO y se diluye con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas (DMSO final máximo de un 0,1 % v/v). Se disuelve temozolomida (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) en agua para inyección y se diluye con medio de cultivo hasta las concentraciones deseadas. Se incuban las células durante 96 horas en presencia de substancias de prueba a 37 ºC bajo CO2 al 5 %. Al final de los tratamientos, se evalúa la actividad citotóxica por un ensayo de MTT.
Para el ensayo de MTT, al final del tratamiento de las células, se añaden 20 μl de una solución de 5 mg/ml de reactivo de tetrazolio filtrado a 0,22 μm (MTT, Ref. M2128, Sigma) en solución salina tamponada con fosfato (PBS, Ref. BE17-517Q, Cambrex), en cada pocillo. Se incuban las placas de cultivo durante 2 h a 37 ºC. Se retira el sobrenadante resultante y se disuelven los cristales de formazán con 200 μl de DMSO por pocillo. Se mide la absorbancia (DO) a 570 nm en cada pocillo usando un contador multimarcado VICTOR3™ 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, Francia).
Se determina la CI50 para cada compuesto en cada línea celular a partir de las medidas de DO de cada muestra. La inhibición de la respuesta a la dosis de proliferación celular se expresa como:
CI = (DO de células expuestas a fármaco /DO de pocillos libres de fármaco) x 100.
La media de las medidas múltiples para cada concentración se representa frente a la concentración del fármaco. Las curvas de respuesta a la dosis se representan usando XLFit 3 (IDBS, Reino Unido). Los valores de determinación de CI50 (concentración de fármaco para obtener una inhibición del 50 % de la proliferación celular) se calculan usando XLFit 3 a partir de curvas semi-log. El valor de CI50 determinado para cada compuesto en cada línea celular se usa para determinar la concentración de un compuesto de Fórmula III y del agente quimioterapéutico estándar que se va a usar en combinación.
Se tratan las células con una combinación de cinco concentraciones de un compuesto de Fórmula III y cinco concentraciones de uno de 5-fluorouracilo, carboplatino, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatino, paclitaxel, SN-38, temozolomida o vinblastina, basándose en los resultados de CI50. Se pretratan los compuestos y las células para la determinación de CI50 descrita anteriormente, y se someten a ensayo por el ensayo de MTT.
Se evalúan los resultados para determinar si la combinación es sinérgica o antagonista. Se calculan las interacciones del compuesto por análisis de efecto de fármaco múltiple y se realiza por el principio de ecuación de mediana de acuerdo con la metodología descrita por Chou y Talalay (Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55).
El índice de combinación (IC) se calculará por la ecuación de Chou y cols. (Adv. Enzyme Regul. 1984,22:27-55 ; Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9; Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-102) que tiene en cuenta tanto la potencia (Dm o IC50) como la forma de la curva de dosisefecto (el valor de m). La ecuación general para el IC de los dos compuestos viene dada por:
en la que:
(Dx)1 y (Dx)2 en los denominadores son las dosis (o concentraciones) para el compuesto 1 y el compuesto 2 solos, lo que demuestra una inhibición de un x%, mientras que (D)1 y (D)2 en los numeradores son dosis de ambos compuestos (1 y 2) en combinación que también inhiben un x% (iso-eficaz). Un IC<1, =1 y >1 indican sinergismo, efecto aditivo y antagonismo, respectivamente.
(Dx)1 y (Dx)2 se pueden calcular a partir de la ecuación de mediana-efecto de Chou y cols. (J. Natl. Cancer Inst. 1994,
86: 1517-24):
en la que: Dm es la dosis mediana-efecto que se obtiene a partir del anti-log de la intersección en x de la representación
mediana-efecto, x = log(D) frente a y = log {fa/(1-fa)}, o Dm = 10-(intersección en y)/m; y m es la pendiente de la representación de mediana-efecto y fa es la fracción de células afectadas por el tratamiento.
Cada IC se calculará con el programa informático CalcuSyn (Biosoft, Reino Unido) a partir de la fracción afectada de mediana para cada concentración de proporción de fármaco.
5 Ejemplos adicionales. A menos que se indique específicamente de otro modo, la enumeración de la Fórmula y la enumeración del grupo R usadas en los siguientes ejemplos no están relacionadas con tal enumeración en otras secciones de esta solicitud. Los reactivos y disolventes usados en estos ejemplos se pueden sustituir fácilmente con alternativas apropiadas como se conoce en la técnica y el aislamiento de los productos se logra fácilmente por procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, extracción, cristalización y procedimientos
10 cromatográficos. Para los siguientes ejemplos se definen las siguientes fórmulas:
Fórmula I, Fórmula II: Fórmula III y Fórmula XV,
en las que:
R4 y R5 son como se definen en el párrafo [0008];
15 R12, R13 y R16 son como se definen en el párrafo [0103];
R28
es -SO2R25, -C(=O)R25, -C(-O)NR25, -C(=O)OR25, -C(=S)R25, -(=S)NR25, -C(=S)OR25 o -SO2NR25R26; en las que R25 y R26 son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
20 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o
R25 y R26 junto con el nitrógeno forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contienen nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido.
R29
es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y
R30
es alquilo inferior opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el que bencilo 25 opcionalmente sustituido se refiere a un aralquilo opcionalmente sustituido con estructura no sustituida -CH2-fenilo.
Ejemplo 28. Síntesis del compuesto de Fórmula II, en la que R12 y R16 son independientemente fluoro o cloro
III II en la que R12 y R16 en la que R12 y R16 son F o Cl son F o Cl
Etapa 1- Síntesis del compuesto de Fórmula II
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula II, en la que R12 y R16 son fluoro o cloro, haciendo reaccionar un
30 compuesto de Fórmula III con un reactivo de organolitio (por ejemplo, n-butillitio, diisopropilamina de litio) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), seguido por la adición de reactivo de formilación (por ejemplo, DMF). Se deja que la reacción proceda, normalmente a -78 ºC, durante 1-2 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción, cromatografía en gel de sílice).
Ejemplo 29. Síntesis del compuesto de Fórmula III, en la que R13 es NR28R29
IV III en la que R13 es
NR28R29
Etapa -1- Síntesis del compuesto de Fórmula III en la que R13 es NR28R29
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula III, en la que R13 es NR28R29, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula IV con una base (por ejemplo, piridina, hidruro de sodio) en disolvente inerte (por ejemplo, DMF, CH2Cl2), seguido de un reactivo apropiado (R25SO2Cl, por ejemplo, cloruro de propano-1-sulfonilo; R25C(=O)Cl, por ejemplo, cloruro de acetilo; R25NCO, por ejemplo, isocianato de propilo; R25OC(=O)Cl, por ejemplo, cloroformiato de bencilo; R26R25NSO2Cl, por ejemplo, cloruro de dimetilsulfamoilo). Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en gel de sílice).
Etapa 1- Síntesis del compuesto de Fórmula VIII
Se sintetiza el compuesto de Fórmula VIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula IX con una base (por ejemplo, piridina) en un disolvente inerte (por ejemplo, CH2Cl2, seguido de cloruro de sulfurilo. Se deja que la reacción proceda, normalmente bajo reflujo, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos
15 estándar (por ejemplo, evaporación).
Etapa 1- Preparación de compuestos de Fórmula XIIa y XIIb
A un compuesto de Fórmula XVIII y a un compuesto de Fórmula II se les añade un disolvente apropiado (por
20 ejemplo, metanol) seguido de una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de potasio, metóxido de sodio). Se deja que la reacción se agite de forma normal a temperatura ambiente durante la noche. El aislamiento por medios convencionales (por ejemplo, extracción, lavado y filtrado) permite obtener una mezcla de compuestos de Fórmula XIIa y XIIb que se pueden separar por cromatografía en gel de sílice si se desea.
Etapa 2- Preparación de compuestos de Fórmula X
25 A un compuesto de Fórmula XIIa o XIIb en un disolvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo) se le añade un agente reductor (por ejemplo, ácido trifluoroacético y trietilsilano). Normalmente, se deja que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. El aislamiento por medios convencionales (por ejemplo, extracción y cromatografía en gel de sílice) permite obtener compuestos de Fórmula X.
Ejemplo 32. Síntesis de compuestos de Fórmula I
Etapa 1- Preparación de compuestos de Fórmula I:
A un compuesto de Fórmula XIIa en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF) se le añade un agente oxidante (por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin, TEMPO, DDQ). Normalmente, se deja que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 20 minutos. El aislamiento por medios convencionales (por ejemplo, extracción y cromatografía en gel de sílice) permite obtener compuestos de Fórmula L.
Ejemplo 33. Síntesis de compuestos de Fórmula XIII en la que R12 y R16 son independientemente cloro o fluoro
XIV XIII en la que R12 y R16 en la que R12 y R16 son F o Cl son F o Cl
10 Etapa -1- Síntesis del compuesto de Fórmula XIII, en la que R12 y R16 son cloro o fluoro
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XIII, en la que R12 y R16 son cloro o fluoro, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XIV con un reactivo de organolitio (por ejemplo, n-butillitio) y un grupo protector temporal (por ejemplo, 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano) y DMF en un disolvente inerte (por ejemplo, THF) bajo atmósfera inerte (por ejemplo, argón) a -78 ºC durante 2-4 horas, seguido de la retirada del grupo protector temporal usando un ácido (por
15 ejemplo, HCl 1 N). Se aísla el producto por extracción y cromatografía en columna de gel de sílice.
Etapa 1- Síntesis del compuesto de Fórmula XVI
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XVI haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XIII con una base 20 (por ejemplo, piridina, hidruro de sodio) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF, CH2Cl2, seguido de un reactivo apropiado (R25SO2Cl, por ejemplo, cloruro de propano-1-sulfonilo; R25C(=O)Cl, por ejemplo, cloruro de acetilo; R25NCO, por ejemplo, isocianato de propilo; R25OC(=O)Cl, por ejemplo, cloroformiato de bencilo; R26R25NSO2Cl, por ejemplo, cloruro de dimetilsulfamoilo). Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y
5 cromatografía en gel de sílice).
Etapa 2- Síntesis del compuesto de Fórmula XVII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XVII, hidrolizando un compuesto de Fórmula XVI con una solución básica acuosa (por ejemplo, hidróxido de sodio). Se deja que la reacción proceda, normalmente bajo reflujo, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción).
10 Etapa 3- Síntesis del compuesto de Fórmula XV, en la que R13 es NHR28
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XV, en la que R13 es NHR28, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVII con cloruro de tionilo. Se deja que la reacción proceda, normalmente bajo reflujo, durante 3-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, evaporación).
Etapa 1- Síntesis del compuesto de Fórmula XV
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XV haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XIX con cloruro de tionilo. Se deja que la reacción proceda, normalmente bajo reflujo, durante 3-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, evaporación).
20 Ejemplo 36. Síntesis de compuestos de Fórmula I
Etapa -1- Síntesis del compuesto de Fórmula I
Se sintetiza el compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVIII con un compuesto de Fórmula XV (Ejemplo 83, por ejemplo, cloruro de benzoílo) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo,
25 tricloruro de aluminio) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno) bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, argón) a temperatura ambiente o con calentamiento hasta reflujo durante 1-18 horas. Se aísla el producto por extracción y cromatografía en columna de gel de sílice.
Ejemplo 37. Síntesis de compuestos de Fórmula I en la que R5 es arilo o heteroarilo
I I en la que R5 es Br en la que R5 es arilo o heteroarilo
30 Etapa 1: Síntesis del compuesto de Fórmula I, en la que R5 es arilo o heteroarilo
Se prepara el compuesto de Fórmula I, en la que R5 es arilo o heteroarilo, haciendo reaccionar un compuesto de
Fórmula I, en la que R5 es bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, con ácido borónico (por ejemplo, ácido fenilborónico) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) y catalizador (por ejemplo, Pd(Ph3P)4) en un sistema de disolvente THF/acuoso. Después de 4-12 horas con calentamiento hasta 80 ºC o calentamiento en un instrumento de microondas a 120 ºC durante 15 minutos, se aísla el producto por procedimientos de tratamiento estándar (por ejemplo, cromatografía en columna de gel de sílice).
Etapa -1- Síntesis del compuesto XX
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XX haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVIII con hexametiltetramina y ácido acético en agua con calentamiento a reflujo durante dos horas. Después de enfriar, el producto deseado precipita y se puede recoger por filtración.
Etapa -2- Síntesis del compuesto de Fórmula XXI
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XXI, en la que P es un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto XX con un reactivo apropiado para introducir un grupo protector (P-X, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo) y una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, THF) normalmente a temperatura ambiente durante 812 horas. Se aísla el producto por medios convencionales (por ejemplo, extracción).
Etapa -3- Síntesis del compuesto de Fórmula XXII
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XXII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXI en un disolvente (por ejemplo, THF) con un reactivo de organolitio (por ejemplo, fenillitio) en un disolvente (por ejemplo, THF) bajo una atmósfera inerte, se enfría hasta -78 ºC. También se puede preparar un reactivo de organolitio apropiado haciendo reaccionar compuestos de Fórmula III, en la que R12 y R16 son independientemente fluoro o cloro, con un reactivo de organolitio (por ejemplo, butillitio) en un disolvente (por ejemplo, THF) bajo una atmósfera inerte, se enfría hasta -78 ºC. Normalmente se deja que la reacción se atempere hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se aísla el producto por medios convencionales (por ejemplo, extracción).
Etapa -4- Síntesis de un intermedio del compuesto de Fórmula I
Se sintetiza un intermedio de un compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXII con un reactivo apropiado para retirar el grupo protector, P, (por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butil amonio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF). Se aísla el producto final por procedimientos convencionales (por ejemplo, extracción).
Etapa -5- Síntesis del compuesto de Fórmula I
Se sintetiza el compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar el intermedio de la etapa 4 con un agente oxidante (por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin, TEMPO) en un disolvente aprótico (por ejemplo, THF) normalmente a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se aísla el producto por medios convencionales (por ejemplo, extracción y cromatografía en gel de sílice).
Ejemplo 39. Síntesis de compuestos de Fórmula I, en la que R4 y R5 son hidrógeno.
I I en la que R4 es H en la que R4 y R5 es Br y R5 son H
Etapa 1- Preparación de compuestos de Fórmula I en la que R4 y R5 son hidrógeno
Se sintetiza el compuesto de Fórmula I, en la que R4y R5son hidrógeno, hidrogenando el compuesto de Fórmula I, en la que R4 es hidrógeno y R5 es bromo, en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, metanol) y
5 catalizador (por ejemplo, 10 % de Pd/C), bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Se deja que la reacción se agite de forma normal a temperatura ambiente durante 8-12 horas. El aislamiento por medios convencionales (por ejemplo, extracción, lavado y filtración) permite obtener compuestos de Fórmula I, en la que R4 y R5 son hidrógeno.
Síntesis del compuesto de Fórmula Ia:
Los compuestos de Fórmula Ia son compuestos de Fórmula XVIII en los que R4es hidrógeno y R5 es el único
10 sustituyente sobre estructura de núcleo. Los esquemas sintéticos ejemplares para grupos de compuestos dentro de la Fórmula Ia se muestran en los Ejemplos 91 a 99 para diferentes selecciones de R5.
Fórmula Ia
Ejemplo 40. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es arilo o heteroarilo
1 Fórmula Ia en la que R5 es arilo o heteroarilo 15
Se sintetiza el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es arilo o heteroarilo, a partir del compuesto 1 bajo condiciones de reacción de Suzuki usando ácidos aril o heteroaril borónicos (por ejemplo, ácido fenilborónico) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) y un catalizador (por ejemplo, Pd (PPh3)4) en un sistema THF/acuoso con calentamiento térmico (por ejemplo, 80 ºC durante 12 horas) o calentamiento de microondas (por
20 ejemplo, 120 ºC durante 15 minutos). Se aísla el producto por medios convencionales (por ejemplo, cromatografía en columna de gel de sílice).
Etapa -1- Síntesis del compuesto de Fórmula XXIII
25 Se sintetiza el compuesto de Fórmula XXIII, en la que P es un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto 1 con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), seguido de un reactivo apropiado (P-X, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo) para la introducción de un grupo protector. Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por
procedimientos estándar (por ejemplo, extracción) (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3ª ed.; John Wiley &amp; Sons: Nueva York (1981).
Etapa -2- Síntesis de un intermedio del compuesto de Fórmula la, en la que R5 es alquilo y cicloalquilo
Se sintetiza un intermedio del compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es alquilo o cicloalquilo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con un reactivo de Grignard de alquilo o cicloalquilo (por ejemplo, bromuro de etilmagnesio) en presencia de catalizador (por ejemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino)fen-oceno]dicloropaladio(II) en un disolvente inerte (por ejemplo, tolueno) a baja temperatura (por ejemplo, -78 ºC) o bajo reflujo durante 2-8 horas. Se aísla el producto por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice) como se describe en la literatura. (T. Hayashi, M.Konishi, Y. Kobori, M. Kumada, T. Higuchi, K. Hirotsu; J. Am Chem. Soc. 1984, 106, 158-163).
Etapa -3- Síntesis del compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es alquilo o cicloalquilo
Se sintetiza el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5es alquilo o cicloalquilo haciendo reaccionar un intermedio del compuesto Fórmula Ia de la etapa 2 con un reactivo apropiado para retirar el grupo protector (por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano). Se aísla el producto por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice).
Etapa -1- Síntesis de un intermedio del compuesto de Fórmula XXIV
Se sintetiza un intermedio del compuesto de Fórmula XXIV, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII, con una amina de la fórmula NHR22R23 (por ejemplo, anilina) en un disolvente (por ejemplo, tolueno), en presencia de una base (por ejemplo, terc-butóxido de sodio) y un catalizador compuesto de un metal (por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) y un ligando (por ejemplo, tri-terc-butilfosfina) con calentamiento, normalmente a 95 ºC, durante 8-12 horas como se describe (Thomas, y cols., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9404) sustituyendo un compuesto de Fórmula XXIII por el N-sustituido-3,6-dibromocarbazol. Se purifica el compuesto deseado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Este intermedio se usa directamente en la etapa 3 para proporcionar el compuesto de Fórmula Ia en la que R5 es NR22R23 y R22 y R23 no son -C(X)R20, -C(X)NR17R18, -S(O)2R21, o S (O)2NR17R18 o, de forma alternativa, puede estar adicionalmente sustituido como se describe en la etapa 2.
Etapa -2- Síntesis del compuesto de Fórmula XXIV
Se puede modificar adicionalmente el intermedio de la etapa 1 cuando R22 o R23 se a hidrógeno. En este caso, el intermedio de la etapa 1 se puede hacer reaccionar con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), seguido de la reacción con un reactivo de alquilación (por ejemplo, bromuro de bencilo) o un reactivo de acilación (por ejemplo, cloruro de benzoílo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo, cloruro de fenilsulfonilo) normalmente a temperatura ambiente o con calentamiento hasta 80 ºC durante 1-12 horas. Se puede purificar el producto deseado por medios convencionales (por ejemplo, cromatografía en columna de gel de sílice). De forma alternativa, cuando R22 o R23 es un grupo protector adecuado (por ejemplo, bencilo), se puede retirar por un tratamiento apropiado (por ejemplo, hidrogenación) para proporcionar un compuesto en el que R22 y/o R23 son hidrógeno, que es adecuado para una modificación adicional con un reactivo de alquilación o un reactivo de acilación como se describe en el presente documento.
Etapa -3- Síntesis del compuesto de Fórmula la, en la que R5 es - NR22R23
Se sintetiza el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es -NR22R23, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIV con un reactivo apropiado para retirar el grupo protector (por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, metanol). Se puede aislar el producto final por procedimientos convencionales (por ejemplo, extracción).
Ejemplo 43. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es C(O)NR25R26
Etapa -1- Síntesis del compuesto de Fórmula XXIII
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XIII, en la que P es un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto 1 con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, THF), seguido de un reactivo apropiado (P-X, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo) para la introducción de un grupo protector. Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice) (Greene, T. W.; Wuts,
P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3ª ed.; John Wiley &amp; Sons: Nueva York (1981).
Etapa -2- Síntesis del compuesto de Fórmula XXVI
Se puede sintetizar un compuesto de Fórmula XXVI haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con cianuro de sodio en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte (por ejemplo, argón), en presencia de un catalizador (por ejemplo,yoduro cuproso o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) siguiendo el procedimiento descrito por Buchwald y cols., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, sustituyendo el 5-bromo-7azaindol por 5-bromo-indol.
Etapa -3- Síntesis del compuesto de Fórmula XXVII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXVII calentando un compuesto de Fórmula XXVI con base acuosa (por ejemplo, KOH ac.) en presencia de un alcohol (por ejemplo, etanol) a temperaturas altas (por ejemplo, 90 ºC) por un tiempo requerido, normalmente 24 h, como se describe en Org. Syn. Collective Volumen 2, 292 (1943). De forma alternativa, se pueden sintetizar compuestos de Fórmula XXVII directamente a partir de un compuesto de Fórmula XXIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con una base fuerte (por ejemplo, n-butillitio) y cloroformiato de bencilo en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), y por desbencilación posterior hidrogenando el éster bencílico obtenido con hidrógeno, en presencia de un catalizador (por ejemplo, 20 % de Pd(OH)2/C) a temperatura ambiente. Se puede aislar el producto por filtración y evaporación.
Etapa -4 - Síntesis del compuesto de Fórmula XXVIII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXVIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXVII con una amina (por ejemplo, benzilamina) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte, en presencia de un agente de activación (por ejemplo, hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidino)fosfonio PyBroP) siguiendo el procedimiento descrito por Coste y cols., J. Org. Chem., 1994, 59, 2437.
Etapa -5- Síntesis del compuesto de Fórmula Ia
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es C(O)NR25R26, escindiendo el grupo protector (por ejemplo, TIPS) de un compuesto de Fórmula XXVIII con reactivos apropiados (por ejemplo, TBAF) y aislando el producto (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice).
Ejemplo 44. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es CH2NHR25R26
Etapa -1- Síntesis del compuesto de Fórmula XXIII
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XXIII, en la que P es un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto 1 con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, THF), seguido de un reactivo apropiado (P-X, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo) para la introducción de un grupo protector. Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice) (Greene, T. W.; Wuts,
P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3ª ed.; John Wiley &amp; Sons: Nueva York (1981).
Etapa -2- Síntesis del compuesto de Fórmula XXVI
Se puede sintetizar un compuesto de Fórmula XXVI haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula con cianuro de sodio en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en un atmósfera inerte, en presencia de un catalizador (por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) o yoduro cuproso) siguiendo el procedimiento descrito por Buchwald y cols., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, sustituyendo el 5-bromo-7-azaindol por 5-bromo-indol.
Etapa -3 - Síntesis del compuesto de Fórmula XXIX
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXIX a partir de un compuesto de Fórmula XXVI bajo condiciones de hidrogenación usando un catalizador (por ejemplo, PtO2) en una atmósfera de H2 como lo describe Secrist III y cols., J Org. Chem., 1972, 37, 335-336.
Etapa -4 - Síntesis del compuesto de Fórmula XXX
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXX a partir del compuesto de Fórmula XXIX con un reactivo electrófilo (por ejemplo, bromuro de bencilo, cloruro bencenosulfonilo, cloruro de benzoílo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DIMLY) en una atmósfera inerte, en presencia de una base (por ejemplo, K2CO3, Et3N). Se puede aislar el producto por procedimientos estándar (por ejemplo, tratamiento acuoso y cromatografía en columna de gel de sílice).
Etapa -5 - Síntesis del compuesto de Fórmula Ia
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es CH2NHR25R26, a partir de un compuesto de Fórmula XXX con un reactivo electrófilo (por ejemplo, bromuro de bencilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de benzoílo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte, en presencia de una base (por ejemplo, K2CO3, Et3N), seguido de desprotección del grupo protector con condiciones apropiadas (por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio) y purificación por medios convencionales (por ejemplo, cromatografía en gel de sílice).
Ejemplo 45. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es OR25
1 Fórmula Ia
en la que R5 es OR25
Etapa - 1 - Síntesis del compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es OR25
Se sintetiza un compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es OR25, haciendo reaccionar un compuesto 1 con un
reactivo de fórmula R25OH (por ejemplo, metanol) en presencia de base (por ejemplo, metóxido de sodio) y bromuro de cobre (I) en un disolvente (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) normalmente con calentamiento a reflujo durante 2-8 horas como lo describe Mazeas, y cols. en Heterocycles, 1999, 50:1065. Se purifica el intermedio deseado por medios convencionales (por ejemplo, cromatografía en columna de gel de sílice).
Ejemplo 46. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es SR25
1 Fórmula Ia
en la que R5 es SR25
Se puede preparar un compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es SR25, haciendo reaccionar un compuesto 1 con una base fuerte (por ejemplo, hidruro de potasio o t-butillitio) y dialquildisulfuros (por ejemplo, dimetildisulfano) o tiofenoles (por ejemplo, 4-metoxitiofenol) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) en una
10 atmósfera inerte siguiendo el procedimiento descrito por Yang y cols., Heterocycles, 1992, 34, 1169, sustituyendo 5bromo-7-azaindol por 5-bromo-indol.
Fórmula Ia Fórmula Ia Fórmula Ia
en la que R5 es SR25 en la que R5 es S(O)R25 en la que R5 es S(O)2R25
Se pueden preparar compuestos de Fórmula Ia, en la que R5 es S(O)R25, o S(O)2R25 haciendo reaccionar un 15 compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es SR25, con 1 o 2 equivalentes de agente oxidante (por ejemplo, oxono), respectivamente, en un disolvente polar (por ejemplo, DMF), usando procedimientos estándar.
Las realizaciones adicionales están dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (63)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula IIIm:
    Fórmula IIIm
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que
    R81 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
    10 opcionalmente sustituido, - OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, NR69C(O)NR69R69, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 y S(O)2R68;
    15 R83 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y cloro;
    R112
    se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -NR79R80;
    R68
    se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, siempre que, sin embargo, cuando R68 sea alquenilo C2-C6 opcionalmente 20 sustituido, ningún carbono de alqueno del mismo esté unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68,-C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, - S(O)R68 o -S(O)2R68, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, siempre que, sin embargo, cuando R68 sea alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino del
    25 mismo esté unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, - NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 o -S(O)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
    30 R69 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R79 y R80 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido;
    en la que:
    alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido como R68, R69, R79, R80 o R81, o alquilo C2-6 como R112, son alquilo
    35 C1-C6 o alquilo C2-6, respectivamente, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro,
    40 NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf y -Rg; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido como R68 o R81 es alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
    45 consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Rf y -Rg;
    alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido como R68 o R81 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2 -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re y -Rg;
    cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, como R68, R81, R112, o heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido como R79 y R80 combinados con el nitrógeno al que están unidos son cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 5-7 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O) Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, -Rf y -Rg;
    cada Ro, Rp, y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Rd, Re, Rf, y Rg, o Rp y Rc se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, en los que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry;
    cada Rd es independientemente alquilo C1-C6, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk -C(O)NHRk, C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk,-NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri y -Rj;
    cada Re es independientemente alquenilo C2-C6, en el que alquenilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk,NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh y -Rj;
    cada Rf es independientemente alquinilo C2-C6, en el que alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk,-NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, NHC(S)NRkRk, -NRk(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh y -Rj;
    cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, -Ri y -Rj;
    Rk, Rm y Rn en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Rh, Ri y Rj, o Rm y Rn se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, en los que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry;
    cada Rh es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2. -NRrC(S)NH2,-NRrC(O)NHRr,-NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Ri y -Rj;
    cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr , -OC(S)Rr, -C(O)Rr , -C(S)Rr, -C(O)ORr,-C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)NH2, -NRrS(O)NHRr, -NHS(O)NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr y -Rj;
    Cada Rj se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr , -C(O)ORr , C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, C(NH)NHRr, -C(NH)NRSRt -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr -NRrC(O)Rr -NRrC(S)Rr -NHS(O)Rr, -NRrS(O)Rr,-NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)NRrRr, -NHRr, -NRrRr, cicloalquilamino y -Rx;
    Rr, Rs y Rt en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; en los que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH2, C1-C6 alcoxi, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, siempre que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo C1-C6 unido a cualquier O, S o N, de -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr,-NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2HRr, NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRRr, -NHRr o -NRrRr se selecciona del grupo que consiste en fluoro y -Ry; y en los que alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, siempre que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 unido a cualquier O, S o N, de -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, S(O)2NHRr, -S(O)NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS (O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr o -NRrRr se selecciona del grupo que consiste en fluoro, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, y -Ry; y en los que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, monoalquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, o Rs y Rt se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, en los que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 ó 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx y -Ry;
    cada Ru se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, monoalquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, siempre que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo C1-C6 unido al O de -ORu, S de -SRu, o N de -NHRu sea fluoro o -Ry; y en el que alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6 , alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, siempre que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 unido al O de -ORu, S de -SRu, o N de -NHRu sea fluoro, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, o -Ry; y en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino;
    cada Rx se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino; y en el que alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 , respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH2, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino;
    cada Ry se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con fluoro, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino;
    en cada aparición, alquenilo, por sí solo o como parte de otro sustituyente, es un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono;
    en cada aparición, alquinilo, por sí solo o como parte de otro sustituyente, es un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono;
    en cada aparición, cicloalquilo, por sí solo o como parte de otro sustituyente, es un sistema de anillos de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático, saturado o insaturado de 3-10 miembros de anillo por anillo; y en cada aparición, heterocicloalquilo, por sí solo o como parte de otro sustituyente, es un grupo no aromático saturado o insaturado que tiene de 5 a 10 átomos en los que de 1 a 3 átomos de carbono en el anillos están sustituidos con heteroátomos de O, S o N, y están opcionalmente fusionados con benzo o heteroarilo de 5-6 miembros de anillo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R81 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -S(O)1NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 y -S(O)2R68.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    alquilo C1-C6 como R68, R69, R79, R80 o R81, alquilo C2-6 como R112, alquenilo C2-C6 como R68 o R81, o alquinilo C2-C6 como R68 o R81 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -NO2, -CN, -OR1A, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1A -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a,
  4. 4.
  5. 5.
  6. 6.
  7. 7.
  8. 8.
  9. 9.
    C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a,NR1aC(S)R1a,-NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo;
    cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, como R68, R81, R112, o un sustituyente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; o heterocicloalquilo de 5-7 miembros como R79 y R80 combinados con el nitrógeno al que están unidos, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b y alquilo C1-C6, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, monoalquilamino, di-alquilamino y -R1b;
    R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -R1b y alquenilo C1-C6, siempre que, sin embargo, hidrógeno no esté unido a ninguno de C(S), C(O), S(O) o S(O)2 de -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a o -S(O)2R1a, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y -R1b, siempre que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S o N de -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, NR1aC(S)NR1aR1a, o -NR1aS(O)2NR1aR1a, sea fluoro o -R1b; y
    R1b
    se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NH2, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    alquilo C1-C6 como R68, R69, R79, R80 o R81, alquilo C2-6 como R112, alquenilo C2-C6 como R68 o R81, o alquinilo C2-C6 como R68 o R81 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
    cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, como R68, R81, R112, o un sustituyente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; o heterocicloalquilo de 5-7 miembros como R79 y R80 combinados con el nitrógeno al que están unidos, están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, y alquilo C1-C6, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH2, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con fluoro, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 sustituido con fluoro, mono-alquilamino, di-alquilamino y -R1b.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R112 es alquilo C2-6 opcionalmente sustituido.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R112 es -NR79R80.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R112 es arilo opcionalmente sustituido.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R112 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R81 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ácido carboxílico; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ácido carboxílico; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con metoxi o dietilamina; ácido carboxílico; éster metílico del ácido carboxílico; etilamida del ácido carboxílico; 4-metil-piperidin-1-ilo; 4-metil-piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo; fenil-amino; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con fluoro, dimetilamina, metoxi, ácido carboxílico, amida del ácido carboxílico, dimetilamida del ácido carboxílico, morfolin-4-carbonilo, morfolina, morfolin-4-metilo o 2-metoxi-etoxi; piridinilo opcionalmente sustituido con metoxi, morfolina o 4-metilpiperazin-1-ilo; 4-metil-1H-imidazol-2-ilo; y N-metil-pirazolilo;
    R83 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y cloro; R112 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-6; fenilo opcionalmente sustituido con -CN, -NO2, acetamida, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con fluoro, u oxazolilo; 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo; tiazol sustituido con metilo, imidazol sustituido con metilo, tiofeno opcionalmente sustituido con metilo, oxazol, isoxazol o piridina; furano sustituido con metilo o
    5 éster metílico del ácido carboxílico; benzotiazol-6-ilo; benzo[b]tiofen-2-ilo; piperidin-1-ilo; y dimetilamina.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que R112 es alquilo C2-6.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que R112 es piperidin-1-ilo o dimetilamina.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que R112 se selecciona del grupo que consiste en 2,3-dihidro
    benzo[1,4]dioxin-6-ilo; y fenilo opcionalmente sustituido con -CN, -NO2, acetamida, halógeno, alquilo C1-6 10 opcionalmente sustituido con fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con fluoro, u oxazolilo.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que R112 se selecciona del grupo que consiste en tiazol sustituido con metilo; imidazol sustituido con metilo; tiofeno opcionalmente sustituido con metilo, oxazol, isoxazol o piridina; furano sustituido con metilo o éster metílico del ácido carboxílico; benzotiazol-6-ilo; y benzo[b]tiofen-2-ilo.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [3-(5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2-fluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    {3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido butano-1-sulfónico
    15 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(5-isopropenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(5-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [4-cloro-2-fluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2-fluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il-propiónico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido butano-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [4-cloro-3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  15. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (continuación) (continuación)
    Nombre
    Estructura
    [4-cloro-2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    {3-[5-(4-dimetilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(3-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}amida del ácido propano-1-sulfónico
    {3-[5-(3-dimetilamino-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2-fluoro-3-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(3-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    Nombre
    Estructura
    {2,4-difluoro-3-[5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {3-[5-(3-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    ácido 3-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-benzoico
    4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il}-benzamida
    4-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il}-N,N-dimetil-benzamida
    (2,4-difluoro-3-{5-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    Nombre
    Estructura
    {3-[5-(4-ciano-3,5-dimetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    3-{3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il}-benzamida
    (2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  16. 17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-2-sulfónico
    [2-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(6-morfolin-4-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    (2,4-difluoro-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil}-fenil)-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  17. 18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  18. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    [3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido piperidin-1-sulfónico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido piperidin-1-sulfónico
    {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}amida del ácido dimetilamina-1-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  19. 20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    N-[3-(5-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]4-trifluorometil-bencenosulfonamida
    N-(2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil}-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
    N-(2,4-difluoro-3-{5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil}-fenil)-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4isopropil-bencenosulfonamida
    N-{2,4-difluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4trifluorometil-bencenosulfonamida
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  20. 21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]3-fluoro-4-metil-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]4-metil-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    (continuación) (continuación)
    Nombre
    Estructura
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]2-metil-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]3-metil-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2-metilbencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-metilbencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-5-fluoro2-metil-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    Nombre
    Estructura
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]bencenosulfonamida
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  21. 22. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3metoxi-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-metoxibencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3,4dimetoxi-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]4-metoxi-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]3-metoxi-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]2,4-dimetoxi-bencenosulfonamida
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-2,4dimetoxi-bencenosulfonamida
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  22. 23. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    4-cloro-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    3,4-dicloro-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-3-fluoro-bencenosulfonamida
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-4-fluoro-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]3-fluoro-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]4-fluoro-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]3,5-difluoro-bencenosulfonamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-fluorobencenosulfonamida
    N-(2,4-difluoro-3-{5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil}-fenil)-4-fluoro-bencenosulfonamida
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]2-fluoro-bencenosulfonamida
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 24. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre Estructura
    N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4oxazol-5-il-bencenosulfonamida
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-ilbencenosulfonamida
    N-{4-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenilsulfamoil]-fenil}-acetamida
    N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-nitrobencenosulfonamida
    N-{4-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida
    2-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    3-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  24. 25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido tiofeno-3-sulfónico
    (continuación) (continuación) (continuación)
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-sulfónico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfónico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido benzotiazol-6-sulfónico
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico
    éster metílico del ácido 5-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-furan-2-carboxílico
    éster metílico del ácido 5-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-2-metil-furan-3-carboxílico
    [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico
    éster metílico del ácido 5-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-carbonil)-fenilsulfamoil]-furan-2-carboxílico
    éster metílico del ácido 5-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenilsulfamoil]-2-metil-furan-3-carboxílico
    Nombre
    Estructura
    [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida ácido 2,5-dimetil-furan-3-sulfónico
    del
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  25. 26. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    N-[3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluorofenil]-bencenosulfonamida
    [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-4-cloro-2-fluorofenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico
    [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico
    [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]amida del ácido propano-1-sulfónico
    [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido butano-1-sulfónico
    (continuación)
    Nombre
    Estructura
    [3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]amida del ácido tiofeno-3-sulfónico
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  26. 27. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-2,4-difluorobencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 28. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil)-fenil]-3-trifluorometilbencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 29. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometilbencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 30. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,315 b]piridin-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 31. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-{2,4-difluoro-3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-bencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  30. 32. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-2-cianobencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  31. 33. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-{2,4-difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-bencenosulfonamida que tiene la estructura:
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  32. 34. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 35. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-3-ciano-bencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 36. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-{2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H20 pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-bencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  34. 37. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-isopropilbencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  35. 38. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-etilbencenosulfonamida que tiene la estructura:
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  36. 39. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]2,5-dimetoxibencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 40. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-difluorometoxibencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  37. 41. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-butoxi-N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,320 b]piridin-3-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  38. 42. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)2,4-difluoro-fenil]-4-cianobencenosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 43. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida del ácido dimetilamino-1-sulfónico que tiene la estructura:
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  40. 44. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2fluoro-fenil]-amida del ácido butano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 45. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil)-fenil]-etanosulfonamida que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  41. 46. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [2,4-difluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,320 b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 47. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [2,4-difluoro-3-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  43. 48. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  44. 49. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es {2,4-difluoro-3-[5-(4-trifluorometil-fenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15 50. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2,4difluoro-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  45. 51. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-320 carbonil]-2-fluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  46. 52. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-2fluorofenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  47. 53. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [4-cloro-2-fluoro-3-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  48. 54. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [2-fluoro-3-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  49. 55. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-carbonil]-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico que tiene la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20 56. Una composición que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-55.
  50. 57.
    Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-55 o una composición de acuerdo con la reivindicación 56.
  51. 58.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-55 para su uso como un medicamento.
  52. 59.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-55 o una composición de acuerdo con la reivindicación 56, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que la modulación de la actividad de proteína cinasa Raf proporciona un beneficio terapéutico, en el que dicha proteína cinasa Raf se selecciona del grupo que consiste en B-Raf, cualquier mutación de B-Raf, c-Raf-1 y cualquier mutación de c-Raf-1.
  53. 60.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 59, en el que dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioma, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer, dolor agudo, dolor crónico y poliquistosis renal.
  54. 61.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de melanoma.
  55. 62.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de cáncer de tiroides.
  56. 63.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de cáncer colorrectal.
  57. 64.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de cáncer de pulmón.
  58. 65.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de cáncer de próstata.
  59. 66.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de cáncer de hígado.
  60. 67.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 o 43-55 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de glioma.
  61. 68.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20, 30, 34, 37, 38 o 40-42 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de poliquistosis renal.
  62. 69.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20, 30, 34, 37, 38 o 40-42 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de dolor agudo.
  63. 70.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20, 30, 34, 37, 38 o 40-42 en la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de dolor crónico.
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