CN109562086A - 治疗胰腺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开描述了在患者中治疗胰腺癌和限制致癌基因的过表达，激活肿瘤抑制基因或调节信号传导蛋白的方法，包括施用如本文所述的化合物和药物组合。

Description

治疗胰腺癌的方法
本申请根据35 U.S.C. § 119(e)，要求2016年6月13日提交的名称为“治疗胰腺癌的方法”的美国临时专利申请第62/349,217号的权益，其全部内容通过该引用并入。
领域
本公开描述了在患者中治疗胰腺癌和限制致癌基因的过表达，激活肿瘤抑制基因或调节信号传导蛋白的方法，包括施用如本文所述的CCR2趋化因子抑制剂化合物和药物组合。
背景
癌症是全世界重要的健康问题。尽管在癌症的检测和治疗方面已经取得了进展，但目前还没有疫苗或其他普遍成功的预防和/或治疗方法。
目前通常基于化学疗法或手术和辐射的组合的疗法在许多患者中继续证明是不适当的。
位于腹膜后的上腹部的胰腺与许多主要结构密切相关，包括门静脉、胃、十二指肠、胆总管和肠系膜上动脉。
胰腺癌是美国癌症死亡的第五大主要原因。在男性中更常见，并且年龄为60至70岁的男性风险最高。随着肿瘤的生长，患者的症状由周围结构的肿瘤浸润引起，导致疼痛、恶心、呕吐、体重减轻和黄疸。后一病况在不超过一半的患者中表现出症状。
一旦肿瘤浸润发生，其他结构如门静脉就会受到影响，这就排除了胰腺的治愈性切除。
胰腺癌的有效治疗经常延迟数月。这种延迟具有深远的影响，因为60％的患者在诊断时已经观察到转移扩散到肝或淋巴结，并且这一因素减少了长期存活的前景。而且，胰腺癌在其早期是无症状的。后期最常见的症状是体重减轻、腹痛和黄疸。其原因尚不完全清楚的体重减轻通常是重要的。如果癌症阻塞胆总管，则会出现黄疸。到鉴定为恶性肿瘤时，它通常已扩散(转移)到身体的其他部位。从诊断时起，中位生存期仅仅为6个月。
目前用于这种常见且难治性疾病的疗法包括手术和/或化学疗法。通常不能通过手术移除肿瘤，因为它已经侵入了无法移除的至关重要的结构，或者因为它已经扩散到远端位点。
因此，本领域需要改进治疗原发性和转移性胰腺癌。
附图
图1表示在狗中静脉内给予化合物Ib后化合物Ib的平均血浆浓度。
图2表示在狗中口服给予化合物Ib后化合物Ib的平均血浆浓度。
概述
本公开提供了调节CCR2趋化因子配体活性，并且可以用于治疗胰腺癌的方法的化合物。因此，本公开的化合物是调节哺乳动物CCR2例如人CCR2蛋白的至少一种功能或特征的化合物。
因此，本公开描述了治疗患者胰腺癌的方法，包括给予如本文所述的化合物和药物组合。还描述了限制致癌基因的过表达，激活肿瘤抑制基因和调节信号传导蛋白的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的如本文所述的任一化合物或药物组合。
本公开的一个实施方案包括治疗患者胰腺癌的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素或C1-6 烷基；R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；R3为氢、卤素或C1-6 烷基；R4为氢、卤素或C1-6 烷基；每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；n为0、1、2或3；并且A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，胰腺癌为I、II、III或IV期胰腺癌。在一个实施方案中，所述治疗提供下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，没有新肿瘤形成，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，患者患有下列的一种或多种：胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌(squamouspancreatic cancer)、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在一个实施方案中，式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
一个实施方案包括治疗患者胰腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，胰腺癌为I、II、III或IV期胰腺癌。在一个实施方案中，所述治疗提供下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，没有新肿瘤形成，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，患者患有胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在一个实施方案中，式Ib的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，有效量为50 mg至300 mg。在一个实施方案中，有效量为150 mg。在一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y)clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 +奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
本公开的一个实施方案包括药物组合，其包含式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素或C1-6 烷基；R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；R3为氢、卤素或C1-6 烷基；R4为氢、卤素或C1-6 烷基；每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；n为0、1、2或3；A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-；和一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、novaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagenebesadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumabtetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 +甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。在一个实施方案中，所述组合包含固定剂量组合或分剂量。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述组合选自：
和
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物是式1b的化合物：
或其药学上可接受的盐。
一个实施方案包括限制致癌基因过表达，激活肿瘤抑制基因或调节信号传导蛋白的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素或C1-6 烷基；R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；R3为氢、卤素或C1-6 烷基；R4为氢、卤素或C1-6 烷基；每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；n为0、1、2或3；并且A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物是式1b的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，致癌基因的过表达，肿瘤抑制基因的失活或各种信号传导蛋白的失调导致患者诊断为胰腺癌。在一个实施方案中，所述患者已诊断为患有胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、胰腺导管腺癌、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在一个实施方案中，式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟+ 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
一个实施方案包括控制患者的腺癌的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，R1为卤素或C1-6 烷基；R2为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；R3为氢、卤素或C1-6 烷基；R4为氢、卤素或C1-6 烷基；每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；n为0、1、2或3；并且A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，腺癌为胰脏腺癌。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，患者实现了临床受益。在一个实施方案中，临床受益是下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，延迟疾病进展时间，没有新肿瘤或病变，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。在一个实施方案中，式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，有效量为50 mg至300 mg。在一个实施方案中，有效量为150 mg。在一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
详述
本公开涉及通过施用如本文所述的化合物和药物组合来治疗患者的胰腺癌的方法。还描述了限制致癌基因过表达，激活肿瘤抑制基因或调节信号传导蛋白的方法，包括向需要其的患者施用有效量的如本文所述的任一化合物或药物组合。因此，本公开描述了调节哺乳动物CCR2例如人CCR2蛋白的至少一种功能或特征的化合物。
缩写和定义
以下定义旨在阐明但不限制所定义的术语。如果本文使用的特定术语没有特别定义，则该术语不应被视为未定义。相反，本领域技术人员在其可接受的含义内使用该术语。
“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指可以是直链、环状或支链或其组合的烃基，其具有指定碳原子数(即，C1-8表示一至八个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
“临床受益”是指治疗癌症的医生和/或临床医生使用的短语。该术语包括患者在治疗期间遇到的任何理解或感知的益处。如本文所用，该术语包括但不限于一种或多种临床受益，其是下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，延迟疾病进展时间，没有新肿瘤或病变，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。
“完全反应”是指导致完全根除非侵入性或侵入性癌症的反应。
“FOLFIRINOX”是指用于治疗晚期胰腺癌的化学疗法方案。它由以下四种药物构成：
a) FOL-亚叶酸(甲酰四氢叶酸)，一种维生素B衍生物，其调节/加强/减少氟尿嘧啶副作用；
b) F-氟尿嘧啶(5-FU)，一种嘧啶类似物和抗代谢物，其掺入DNA分子并阻止DNA合成；
c) IRIN-伊立替康(Camptosar)，一种拓扑异构酶抑制剂，其防止DNA解螺旋和复制；和
d) OX-奥沙利铂(Eloxatin)，一种铂基抗肿瘤剂，其抑制DNA修复和/或DNA合成。
“卤代”或“卤素”本身或作为取代基的一部分是指氯、溴、碘或氟原子。
作为取代的烷基的“卤代烷基”，是指单卤代烷基或多卤代烷基，其最通常被1-3个卤素原子取代。实例包括1-氯乙基、3-溴丙基、三氟甲基等。
“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
“部分反应”是指与基线(即在施用化合物之前)相比，导致肿瘤大小减少至少30％的反应。
“药学上可接受的”载体、稀释剂或赋形剂是与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
“药学上可接受的盐”是指对于向患者(例如哺乳动物)施用可接受的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这种盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱和衍生自药学上可接受的无机或有机酸，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的这种化合物与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括下列的盐：伯胺、仲胺、叔胺和季胺，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的这种化合物与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。衍生自药学上可接受的酸的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的盐等(参见，例如，Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”, J. PharmaceuticalScience, 1977, 66:1-19)。本公开的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团二者，其允许化合物转化成碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是在其他方面盐与化合物的母体形式等同以用于本公开的目的。
“病情进展”是指自治疗开始以来肿瘤大小或肿瘤扩散增长至少20％。
“其盐”是指当酸的氢被阳离子例如金属阳离子或有机阳离子等替换时形成的化合物，或者是由用抗衡离子质子化的碱形成的化合物。优选地，盐是药学上可接受的盐，尽管这对于不意图向患者施用的中间体化合物的盐不是必需的。
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于遭受化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本公开的化合物。例如，当将前药置于透皮贴剂储库中时，可以用合适的酶或化学试剂将其缓慢转化为本公开的化合物。
“病情稳定”是指范围或严重程度既不增加也不降低的癌症。
“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者施用时足以实现治疗的量。
如本文所用的“治疗(treating或treatment)”是指治疗患者的疾病或医学病况(例如病毒、细菌或真菌感染或其他感染性疾病，以及自身免疫或炎性病况)，所述患者例如为哺乳动物(特别是人或宠物)，其包括改善疾病或医学病况，即消除患者的疾病或医学病况或引起患者的疾病或医学病况的消退；抑制疾病或医学病况，即减缓或者阻止患者的疾病或医学病况的发展；或者减轻患者的疾病或医学病况的症状。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式和非溶剂化形式都意图包括在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式(即，作为多晶型物)存在。一般而言，所有物理形式对于本公开所考虑的用途而言是等同的，并且意图落入本公开的范围内。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有这种化合物的互变异构形式都在本公开的范围内。本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体(例如，单独的对映异构体)都意图包括在本公开的范围内。本公开的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为范围为从自然界中发现的量到由100％所讨论的原子组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13 (13C)。这种同位素变化可以为本申请中其他地方描述的那些提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可以发现另外的效用，包括但不限于，作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，其可有助于在治疗期间增强安全性、耐受性或功效。无论是否具有放射性，本发明化合物的所有同位素变化都意图包括在本公开的范围内。
调节CCR2活性的化合物
本公开提供了调节CCR2活性的化合物。趋化因子受体是完整的膜蛋白，其与细胞外配体(例如趋化因子)相互作用，并介导对配体的细胞反应，例如趋化性，增加细胞内钙离子浓度等。因此，调节趋化因子受体功能，例如，干扰趋化因子受体配体相互作用，将调节趋化因子受体介导的反应，并治疗或预防趋化因子受体介导的病况或疾病。趋化因子受体功能的调节包括功能的诱导和抑制。完成的调节类型将取决于化合物的特征，即拮抗剂或完全、部分或反向激动剂。
不希望受任何特定理论的束缚，据信本文提供的化合物干扰趋化因子受体与一种或多种同源配体之间的相互作用。特别地，据信该化合物干扰CCR2与CCR2配体(例如MCP-1)之间的相互作用。本公开考虑的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其盐。
本公开的化合物被认为通过特异性调节或抑制趋化因子受体功能来干扰不适当的T细胞运输。本公开考虑的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其盐。
化合物
本公开的一个实施方案包括式I的化合物，或其盐：
式I
R1为卤素或 C1-6 烷基；
R2选自包含以下的群组：氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；
R3选自包含以下的群组：氢、卤素或C1-6 烷基；
R4若存在则选自包含以下的群组：氢、卤素或C1-6 烷基；
每个R5若存在则独立地选自包含以下的群组：C1-6 烷基、-OH或-NH2；
n为0、1、2或3；和
A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。
由于本文所述的任一组合物将任一原子定义为氮，即，对于A1，A2和A3，本领域普通技术人员应理解氮原子将保持其芳香性。本公开中的任何内容都不应以其他方式解释。
在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N；A2为-CH；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-. 在一个实施方案中，所述化合物选自下式或其盐：
和。
在另一实施方案中，所述化合物为式1b的化合物或其盐。
组合物。
药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、颊、作为口或鼻喷雾等施用于人和其他动物。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除一种或多种活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水，或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中的是水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以掺入可注射产品中。可以例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂将可注射制剂灭菌，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本公开化合物的效果，通常需要减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本公开的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但是在体温下是液体因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂如石蜡，(f)吸收促进剂如季铵化合物，(g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
也可以使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅仅或优选地在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
可以使用纳米技术配制本公开的化合物或其药学上可接受的盐。基于它们的独特特征，例如它们的表面质量比大于其他颗粒的表面质量比，它们的量子特性以及它们吸附和携带其他化合物的能力，纳米颗粒对于医学目的是有吸引力的。纳米颗粒可具有低于0.1μm或100 nm的尺寸。或者，药物组合物可包含相对大(大小>100 nm)的纳米颗粒，如将足够量的药物加载到颗粒上所需要的。另外，对于药物递送，不仅可以使用工程化颗粒作为载体，还可以在纳米级配制药物本身，然后用作其自身的载体。工程化纳米颗粒的组成可以变化。源材料可以是生物来源的，如磷脂、脂质、乳酸、葡聚糖、壳聚糖，或具有更多化学特征，如各种聚合物、碳、二氧化硅和金属。尤其是在聚合物来源的工程化纳米颗粒领域，化学组成具有广泛的可能性。参见，例如，Martins等人，Nanoparticle Drug Delivery Systems: Recent Patents and Applications in Nanomedicine, Recent Patents onNanomedicine, 2013, 3(2), pp 1 - 14。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照惯例，这种剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅仅或优选地在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮施用本公开化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也考虑落入本公开的范围内。另外，本公开考虑使用透皮贴剂，其具有提供化合物控制递送至身体的附加优点。通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备这种剂型。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
治疗方法
本公开的一个实施方案包括用于治疗患者的胰腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的本文所述的任一化合物。在一个实施方案中，胰腺癌为I、II、III或IV期胰腺癌。在一个实施方案中，所述治疗提供下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，没有新肿瘤形成，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，患者患有下列的一种或多种：胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在一个实施方案中，式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟+ 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
本公开的一个实施方案包括治疗患者的胰腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式Ib的化合物：
。
在一个实施方案中，胰腺癌为I、II、III或IV期胰腺癌。在一个实施方案中，所述治疗提供下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，没有新肿瘤形成，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，患者患有下列的一种或多种：胰脏腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、不可切除胰腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在一个实施方案中，式Ib的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，式Ib的化合物每天施用两次。在一个实施方案中，有效量为50 mg-300 mg。在一个实施方案中，有效量为150 mg。在一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在该实施方案的一个方面，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
本公开的一个实施方案包括药物组合，其包含式1的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素或C1-6 烷基；R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；R3为氢、卤素或C1-6 烷基；R4为氢、卤素或C1-6 烷基；每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；n为0、1、2或3；A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-；以及一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。在一个实施方案中，所述组合包含固定剂量组合或分剂量。在该实施方案的一个方面，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述化合物选自下式或其盐：
和。
在一个实施方案中，所述化合物为式Ib的化合物：
。
在一个实施方案中，该方法包括施用任一本文所述化合物的药物组合。
本公开的一个实施方案包括限制致癌基因过表达，激活肿瘤抑制基因或调节信号传导蛋白的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素或C1-6 烷基；
R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；
R3为氢、卤素或C1-6 烷基；R4为氢、卤素或C1-6 烷基；
每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；n为0、1、2或3；和
A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一个方面，致癌基因的过表达，肿瘤抑制基因的失活或各种信号传导蛋白的失调导致患者诊断为胰腺癌。在一个实施方案中，所述患者已诊断为患有胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、胰腺导管腺癌、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。在一个实施方案中，式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟+ 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
本公开的一个实施方案包括控制患者的腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素或C1-6 烷基；R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或 -CN；R3为氢、卤素或 C1-6 烷基；R4为氢、卤素或 C1-6烷基；每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或 -NH2；n为0、1、2或 3；并且A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或 A3中的至少一个为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为卤素或C1-6 卤代烷基；R3为卤素或C1-6 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，R1为卤素或甲基；R2为C1-3 卤代烷基；R3为卤素或C1-3 烷基；R4为氢；n为0；A1为-CH-或-N-；A2为-CH-；和A3为-N-。在一个实施方案中，所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述化合物为式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，腺癌为胰脏腺癌。在一个实施方案中，患者实现了完全反应。在一个实施方案中，患者实现了部分反应。在一个实施方案中，患者实现了病情稳定。在一个实施方案中，患者实现了较慢的病情进展。在一个实施方案中，患者实现了临床受益。在一个实施方案中，临床受益是下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，延迟疾病进展时间，没有新肿瘤或病变，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。在一个实施方案中，式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一个实施方案中，所述化合物每天施用两次。在一个实施方案中，有效量为50 mg至300 mg。在一个实施方案中，有效量为150 mg。在一个实施方案中，所述方法还包括向患者施用一种或多种另外的治疗化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼(varlitinib)、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼(rociletinib)、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和nab-紫杉醇。
给药方案
本文提供用于治疗胰腺癌的给药方案，其包括施用式I、Ia、Ib或Ic的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达6、12、24或48周。在一些实施方案中，给药方案包括施用式I、Ia、Ib或Ic的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达12周。在一些实施方案中，给药方案包括施用式Ib的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达6、12、24或48周。在一些实施方案中，给药方案包括施用式Ib的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达12周。在一些实施方案中，给药方案包括施用式Ib的化合物与Folfirinox的组合达12周。
本文提供用于治疗胰腺癌的给药方案，其包括施用式I、Ia、Ib或Ic的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达6、12、24或48周，然后单独施用氟尿嘧啶(5-FU)或单独施用式I、Ia、Ib或Ic的化合物。在一些实施方案中，给药方案包括施用式I、Ia、Ib或Ic的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达12周，然后单独施用氟尿嘧啶(5-FU)或单独施用式I、Ia、Ib或Ic的化合物。在一些实施方案中，给药方案包括施用式Ib的化合物与Folfirinox或吉西他滨和紫杉醇或吉西他滨和nab紫杉醇的组合达12周，然后单独施用氟尿嘧啶(5-FU)或单独施用式Ib的化合物。在一些实施方案中，给药方案包括施用式Ib的化合物与Folfirinox的组合达12周，然后单独施用氟尿嘧啶(5-FU)或单独施用式Ib的化合物。
实施例1 - 治疗方法
54名18岁以上的患者参加了开放标签的1-b期介入研究以评估化合物Ib在也接受FOLFIRINOX化学疗法的胰脏腺癌患者中的安全性和功效。给药由150 mg口服施用片剂，每日口服给予一次或两次达至少12周组成。
纳入标准包括：
•组织学或细胞学证实的不可切除的胰脏腺癌，伴有或不伴有转移
•东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)的活动状态评分≤2
•预期寿命≥12周
•射线照相可测量的疾病，根据RECIST 1.1
•使用适当避孕(如协议中所述)
•能够提供书面知情同意书并遵守研究要求。
排除标准包括：
•在筛选前4周内接受其他癌症治疗或研究药物
•正在怀孕或哺乳的妇女
•首剂量研究药物4周内进行大手术
•首剂量2周内肝、肾或骨髓功能不足
•严重的并发症，改变的医疗状况或任何不受控制的医学病况
•筛选4周内需要抗生素或抗病毒治疗的任何感染
•已知的活动性HIV、HBV或HCV感染
•不能吞服片剂
•研究者认为可能使受试者处于不可接受的参与研究风险的任何医学病况或疾病的历史或存在。
实施例2 - 在Sprague-Dawley大鼠中化合物Ib和PF-04136309的药代动力学参数
将在水性羟丙基甲基纤维素中的化合物Ib和PF-04136309以0.5 mg/kg静脉内给药和以2 mg/kg口服给药。在每次给药后的预定时间点收集血液样品，并使用LC-MS/MS方法分析化合物Ib和PF-04136309的相应血浆浓度。构建血浆浓度-时间曲线，并使用非房室分析得到相应的药代动力学参数。
在静脉内给药的给药前，给药后2、5、10、15和30分钟，1、2、4、6和8小时，以及口服给药的给药前，给药后5、15和30分钟，1、1.5、2、4、6和8小时，通过颈静脉或心脏穿刺(仅用于终点)采集血液(0.2 mL)。将血液样品收集到含有EDTA钠作为抗凝血剂的冷冻聚丙烯管中，并通过离心(Eppendorf Centrifuge 5417R)在10,000 rpm和4℃收集血浆6分钟并储存在-20℃直至分析。
用含有内标的200μL乙腈在线性振荡器上提取血浆样品(50μL)10分钟，然后在4℃下以3700g离心10分钟(Allegra X-15R离心机, Beckman Coulter, Inc., Fullerton,CA)。将100μL所得上清液转移到新板中并与100μL 0.1％甲酸水溶液混合以用于LC-MS/MS分析。
用空白Sprague-Dawley大鼠血浆，以5000、2500、1000、500、100、50、20、10、4、2和1ng/mL化合物制备校准用标准样品。将三个水平的标准储备溶液(1000、100和10 ng/mL)分别掺入雄性Sprague-Dawley大鼠血浆中并用作QC样品。对血浆标准品和QC样品进行相同的处理，并与血浆样品平行制备。通过LC-MS/MS分析提取的样品。
用Applied Biosystems-Sciex Analyst软件(版本1.4.2)进行质谱仪采集和积分。通过二次回归获得校准曲线，并且校准范围为2-5000 ng/mL。
仪器：
• API 3000质谱仪(Applied Biosystems, Foster City, CA)
• Agilent 1100 HPLC二元泵 (Santa Clara, CA)
• LEAP Technologies HTS Pal自动进样器(Carrboro, NC)
• Thermo Scientific Cohesive Aria LX-2双重系统(Waltham, MA)
柱：Zorbax Eclipse XDB苯基2.1×50 mm (Agilent, Santa Clara, CA)
进样量：10 µL
流速：0.60 mL/min。
表1. HPLC梯度
时间(min) 流动相A-0.1%甲酸/水 流动相B-0.1%甲酸/乙腈
0 98 2
0.08 98 2
1.58 2 98
2.58 2 98
2.67 98 2
3.50 98 2
电离模式：电喷雾(ESI)。检测模式：正离子MRM。对于每种给药途径，通过标准非房室分析(Wagner，1993)从血浆浓度-时间曲线确定描述性药代动力学参数。通过使用XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA)结合Microsoft Excel 2003进行药代动力学分析。
表2.
化合物Ib和PF-04136309在Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学参数
。
与PF-4136309相比，化合物Ib具有低得多的清除率和高得多的暴露量(AUC)。
实施例3 - 在比格犬中化合物Ib的药代动力学参数
在静脉内(i.v.)和口服(p.o.)施用后，在雄性比格犬中评估化合物Ib的药代动力学概况。单剂量的化合物Ib以0.5 mg/kg静脉内给药并以2 mg/kg口服给药。在每次给药后的预定时间点收集血液样品，并使用LC-MS/MS方法分析相应的血浆样品。使用血浆浓度构建血浆浓度-时间曲线，并通过非房室分析得到相应的药代动力学参数。
将体重分别为11.5、9.9、9.9、14.6、11.1和9.8 kg的6只动物用于以0.5 mg/kg静脉内给予的化合物Ib(前3只动物)和以2 mg/kg口服给予的化合物Ib(后3只动物)。
对于静脉内给药，在35.8％水/31.6％丙二醇/31.6％N,N-二甲基乙酰胺中以0.5mg/mL制备化合物Ib的溶液制剂，并且每只动物接受1 mL/kg。对于2 mg/kg的口服给药，在1%羟丙基甲基纤维素中以0.5 mg/mL制备溶液制剂，并且每只动物接受4 mL/kg。
对于给药，在给药前和给药后5、15和30分钟，1、2、4、8、12和24小时抽取血液(~1mL)。通过蝶形导管(butterfly catheter)从前肢静脉采集血液，然后将其置于含有K2EDTA作为抗凝血剂的冷冻聚丙烯管中，并保持在冰上直至离心。通过离心收集血浆并在干冰上运输以用于样品分析。
用含有内标的200 µL 0.1%甲酸/乙腈在线性振荡器上提取血浆样品(50μL)10分钟，然后在4℃下以3700g离心10分钟(Allegra X-15R离心机, Beckman Coulter, Inc.,Fullerton, CA)。将100μL所得上清液转移到新板中并与100μL 0.1％甲酸水溶液混合以用于LC-MS/MS分析。
用空白狗血浆，以5000、2500、1000、500、100、50、20、10、4、2和1 ng/mL化合物Ib制备校准用标准样品。将三个水平的标准储备溶液(1000、100和10 ng/mL)分别掺入雄性比格犬血浆中并用作QC样品。对血浆标准品和QC样品进行相同的处理，并与血浆样品平行制备。
通过LC-MS/MS进行样品分析(细节如下所示)。使用Applied Biosystems-SciexAnalyst软件(版本1.4.2)进行采集和峰积分。通过二次回归获得校准曲线，权重为1/x。校准范围为1- 5000 ng/mL。
仪器：
• Applied Biosystems API 3000质谱仪(Foster City, CA)
• Agilent 1100 HPLC二元泵(Santa Clara, CA)
• LEAP Technologies HTS Pal自动进样器(Carrboro, NC)
• Thermo Scientific Cohesive Aria LX-2双重系统(Waltham, MA)
柱：Zorbax Eclipse XDB苯基2.1x50 mm (Agilent, Santa Clara, CA)
进样量：10 µL
流速：0.60 mL/min。
表3：HPLC梯度
电离模式：Turbo Ionspray ESI
检测模式：正离子MRM
对于每种给药途径，通过标准非房室分析(Wagner，1993)从血浆浓度-时间曲线确定描述性药代动力学参数。
•CL：全身清除率
•AUC：曲线下面积
•F：生物利用度。
通过使用XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA)结合Microsoft Excel 2003进行药代动力学分析。
表4：静脉内和口服给予Ib后化合物Ib和PF-04136309的平均药代动力学参数(N =3)
。
PF-4136309的药代动力学参数公开于ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 913-918中。
与PF-4136309相比，化合物Ib在相当的剂量下具有低得多的清除率和高得多的暴露量(AUC)。
图1表示在狗中静脉内给予化合物Ib后化合物Ib的平均血浆浓度。
图2表示在狗中口服给予化合物Ib后化合物Ib的平均血浆浓度。
观察到的具体药理学反应可以根据和取决于所选择的特定活性化合物或是否存在药物载体，以及所采用的制剂类型和施用方式而变化，并且根据本公开的实践考虑结果中的这种预期变化或差异。
尽管本文详细说明和描述了本公开的具体实施方案，但是本公开不限于此。提供以上详细描述作为本公开的实例，并且不应该被解释为构成对本公开的任何限制。对于本领域技术人员来说，修改将是显而易见的，并且不脱离本公开的精神的所有修改都意图包括在所附权利要求的范围内。

Claims (86)

1.一种治疗患者胰腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，
其中
R1为卤素或C1-6 烷基；
R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；
R3为氢、卤素或C1-6 烷基；
R4为氢、卤素或C1-6 烷基；
每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；
n为0、1、2或3；和
A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。
2.权利要求1的方法，其中
R1为卤素或甲基；
R2为卤素或C1-6 卤代烷基；
R3为卤素或C1-6 烷基；
R4为氢；
n为0；
A1为-CH-或-N-；
A2为-CH-；和
A3为-N-。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的方法，其中所述胰腺癌为I、II、III或IV期胰腺癌。
6.权利要求1的方法，其中所述治疗提供下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，没有新肿瘤形成，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。
7.权利要求1的方法，其中所述患者实现了完全反应。
8.权利要求1的方法，其中所述患者实现了部分反应。
9.权利要求1的方法，其中所述患者实现了病情稳定。
10.权利要求1的方法，其中所述患者实现了较慢的病情进展。
11.权利要求1的方法，其中所述患者患有下列的一种或多种：胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。
12.权利要求1的方法，其中所述式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。
13.权利要求1的方法，其中所述化合物每天施用一次。
14.权利要求1的方法，其中所述化合物每天施用两次。
15.权利要求1的方法，其还包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。
17.权利要求15的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。
18.权利要求15的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。
19.权利要求15的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。
20.一种治疗患者胰腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述胰腺癌为I、II、III或IV期胰腺癌。
22.权利要求20的方法，其中所述治疗提供下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，没有新肿瘤形成，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。
23.权利要求20的方法，其中所述患者实现了完全反应。
24.权利要求20的方法，其中所述患者实现了部分反应。
25.权利要求20的方法，其中所述患者实现了病情稳定。
26.权利要求20的方法，其中所述患者实现了较慢的病情进展。
27.权利要求20的方法，其中所述患者患有：胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。
28.权利要求20的方法，其中所述式Ib的化合物作为口服施用的药物组合物提供。
29.权利要求20的方法，其中所述化合物每天施用一次。
30.权利要求20的方法，其中所述化合物每天施用两次。
31.权利要求20的方法，其中所述有效量为50 mg至300 mg。
32.权利要求20的方法，其中所述有效量为150 mg。
33.权利要求20的方法，其还包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。
35.权利要求33的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。
36.权利要求33的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。
37.权利要求33的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。
38.一种药物组合，其包含式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素或C1-6 烷基；
R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；
R3为氢、卤素或C1-6 烷基；
R4为氢、卤素或C1-6 烷基；
每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；
n为0、1、2或3；
A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-；以及
一种或多种另外的治疗化合物。
39.权利要求38的药物组合，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。
40.权利要求38的药物组合，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。
41.权利要求38的药物组合，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。
42.权利要求38的药物组合，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。
43.权利要求38的药物组合，其中所述组合包含固定剂量组合或分剂量。
44.权利要求38的药物组合，其中
R1为卤素或甲基；
R2为卤素或C1-6 卤代烷基；
R3为卤素或C1-6 烷基；
R4为氢；
n为0；
A1为-CH-或-N-；
A2为-CH-；和
A3为-N-。
45.权利要求38的药物组合，其中所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求38的药物组合，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
47.一种治疗胰腺癌的方法，包括施用权利要求38的药物组合。
48.一种限制致癌基因过表达，激活肿瘤抑制基因或调节信号传导蛋白的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素或C1-6 烷基；
R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；
R3为氢、卤素或C1-6 烷基；
R4为氢、卤素或C1-6 烷基；
每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；
n为0、1、2或3；和
A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。
49.权利要求48的方法，其中
R1为卤素或甲基；
R2为卤素或C1-6 卤代烷基；
R3为卤素或C1-6 烷基；
R4为氢；
n为0；
A1为-CH-或-N-；
A2为-CH-；和
A3为-N-。
50.权利要求48的方法，其中所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。
51.权利要求48的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
52.权利要求48的方法，其中所述致癌基因的过表达，肿瘤抑制基因的失活或各种信号传导蛋白的失调导致患者诊断为胰腺癌。
53.权利要求48的方法，其中所述患者已诊断为患有胰脏腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、边缘可切除的胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、边缘可切除的胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、化疗抵抗的胰腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(ADEX)肿瘤、胰腺导管腺癌、外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。
54.权利要求48的方法，其中所述式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。
55.权利要求48的方法，其中所述患者实现了完全反应。
56.权利要求48的方法，其中所述患者实现了部分反应。
57.权利要求48的方法，其中所述患者实现了病情稳定。
58.权利要求48的方法，其中所述患者实现了较慢的病情进展。
59.权利要求48的方法，其中所述化合物每天施用一次。
60.权利要求48的方法，其中所述化合物每天施用两次。
61.权利要求48的方法，其还包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗化合物。
62.权利要求61的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。
63.权利要求61的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。
64.权利要求61的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为FOLFIRINOX。
65.权利要求61的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物为吉西他滨和紫杉醇。
66.一种控制患者腺癌的方法，包括向需要其的患者施用有效量的式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐，其中
R1为卤素或C1-6 烷基；
R2为氢、卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6 卤代烷氧基或-CN；
R3为氢、卤素或C1-6 烷基；
R4为氢、卤素或C1-6 烷基；
每个R5独立地为C1-6 烷基、-OH或-NH2；
n为0、1、2或3；和
A1、A2和A3各自为-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个为-N-。
67.权利要求66的方法，其中
R1为卤素或甲基；
R2为卤素或C1-6 卤代烷基；
R3为卤素或C1-6 烷基；
R4为氢；
n为0；
A1为-CH-或-N-；
A2为-CH-；和
A3为-N-。
68.权利要求66的方法，其中所述化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐。
69.权利要求66的方法，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
70.权利要求66的方法，其中所述腺癌为胰脏腺癌。
71.权利要求66的方法，其中所述患者实现了完全反应。
72.权利要求66的方法，其中所述患者实现了部分反应。
73.权利要求66的方法，其中所述患者实现了病情稳定。
74.权利要求66的方法，其中所述患者实现了较慢的病情进展。
75.权利要求66的方法，其中所述患者实现了临床受益。
76.权利要求75的方法，其中所述临床受益是下列的一种或多种：降低肿瘤大小，抑制或降低肿瘤生长，延迟疾病进展时间，没有新肿瘤或病变，降低新肿瘤形成，增加生存期或无进展生存期，没有转移，增加治疗选择，延迟从手术到复发的时间，减少黄疸，抑制扩散到肝，减少疼痛，改善食欲，改善消化，减少胆囊大小和减少血凝块发生率。
77.权利要求66的方法，其中所述式I的化合物作为口服施用的药物组合物提供。
78.权利要求66的方法，其中所述化合物每天施用一次。
79.权利要求66的方法，其中所述化合物每天施用两次。
80.权利要求66的方法，其中所述有效量为50 mg至300 mg。
81.权利要求66的方法，其中所述有效量为150 mg。
82.权利要求66的方法，其还包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗化合物。
83.权利要求82的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：Btk酪氨酸激酶抑制剂、Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂；Erbb4酪氨酸激酶受体抑制剂、mTOR抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂、表皮生长因子拮抗剂、Fyn酪氨酸激酶抑制剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、NK细胞受体调节剂、PDGF受体拮抗剂、PARP抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 1抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 2抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶 3抑制剂、半乳糖基转移酶调节剂、二氢嘧啶脱氢酶抑制剂、乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂、端粒酶调节剂、粘液素1抑制剂、粘液素抑制剂、分泌素激动剂、TNF相关的凋亡诱导配体调节剂、IL17基因刺激剂、白细胞介素17E配体、神经激肽受体激动剂、细胞周期蛋白G1抑制剂、检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、Alk-5蛋白激酶抑制剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、notch-2受体拮抗剂、notch-3受体拮抗剂、透明质酸酶刺激剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂；MEK-2蛋白激酶抑制剂、GM-CSF受体调节剂；TNFα配体调节剂、间皮素调节剂、天冬酰胺酶刺激剂、caspase-3刺激剂；caspase-9刺激剂、PKN3基因抑制剂、hedgehog蛋白抑制剂；Smoothened受体拮抗剂、AKT1基因抑制剂、DHFR抑制剂、胸苷激酶刺激剂、CD29调节剂、纤连蛋白调节剂、白细胞介素-2配体、丝氨酸蛋白酶抑制剂、D40LG基因刺激剂；TNFSF9基因刺激剂、2-氧代戊二酸脱氢酶抑制剂、TGF-βII型受体拮抗剂、Erbb3酪氨酸激酶受体抑制剂、胆囊收缩素CCK2受体拮抗剂、Wilms肿瘤蛋白调节剂、Ras GTPase调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制剂A调节剂、雌激素受体β调节剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、PD-L2抑制剂、B7-H3抑制剂、B7-H4抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、TIM3抑制剂、GAL9抑制剂、LAG3抑制剂、VISTA抑制剂、KIR抑制剂、2B4抑制剂、CD160抑制剂和CD66e调节剂。
84.权利要求82的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自下列的一种或多种：巴维昔单抗、IMM-101、CAP1-6D、Rexin-G、染料木素、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、mocetinostat、LOAd-703、CPI-613、upamostat、CRS-207、NovaCaps、曲美替尼、Atu-027、索尼德吉、GRASPA、trabedersen、nastorazepide、Vaccell、奥戈伏单抗、istiratumab、refametinib、瑞戈非尼、拉帕替尼、司美替尼、卢卡帕尼、pelareorep、他瑞妥单抗、聚乙二醇化透明质酸酶、威利替尼、aglatimagene besadenovec、GBS-01、GI-4000、WF-10、galunisertib、阿法替尼、RX-0201、FG-3019、帕妥珠单抗、DCVax-Direct、selinexor、葡磷酰胺、维如利金、钇(90Y) clivatuzumab tetraxetan、溴夫定、尼妥珠单抗、algenpantucel-L、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾 + 甲酰四氢叶酸钙、奥拉帕尼、依鲁替尼、吡柔比星、Rh-Apo2L、tertomotide、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、替加氟 + 吉莫斯特 + 奥替拉西钾、马赛替尼、Rexin-G、丝裂霉素、埃罗替尼、阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、泰素、干扰素类、铂衍生物类、紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱类、长春碱、蒽环类、多柔比星、表鬼臼毒素类、依托泊苷、顺铂、雷帕霉素、氨甲蝶呤、放线菌素D、尾海兔素10、秋水仙素、吐根碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢霉素、道诺霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂类、苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑、格列卫、阿瓦斯汀、维克替比、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、AZD9291、BCG Live、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、阿法达贝泊汀、道诺霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、屈他雄酮丙酸酯、表柔比星、阿法依泊汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-MP、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素 C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、诺司替尼、沙格司亭、索拉非尼、链脲菌素、马来酸舒尼替尼、滑石、它莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替哌、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐、唑来膦酸、派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、度伐单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX和KY-1003。
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