RU2019100220A - Способы лечения рака поджелудочной железы - Google Patents

Способы лечения рака поджелудочной железы Download PDF

Info

Publication number
RU2019100220A
RU2019100220A RU2019100220A RU2019100220A RU2019100220A RU 2019100220 A RU2019100220 A RU 2019100220A RU 2019100220 A RU2019100220 A RU 2019100220A RU 2019100220 A RU2019100220 A RU 2019100220A RU 2019100220 A RU2019100220 A RU 2019100220A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inhibitor
receptor
modulator
tyrosine kinase
stimulator
Prior art date
Application number
RU2019100220A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2768479C2 (ru
RU2019100220A3 (ru
Inventor
Петрус БЕККЕР
Шичанг МИАО
Израел ЧАРО
Том ЩАЛЛ
Original Assignee
Хемоцентрикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хемоцентрикс, Инк. filed Critical Хемоцентрикс, Инк.
Publication of RU2019100220A publication Critical patent/RU2019100220A/ru
Publication of RU2019100220A3 publication Critical patent/RU2019100220A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2768479C2 publication Critical patent/RU2768479C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (150)

1. Способ лечения рака поджелудочной железы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы I:
Figure 00000001
Формула I
или фармацевтически приемлемой его соли,
где R1 - галоген или C1-6 алкил;
R2 - водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галоалкил, C1-6 галоалкокси, или -CN;
R3 - водород, галоген или C1-6 алкил;
R4 - водород, галоген или C1-6 алкил;
каждый R5 независимо C1-6 алкил, - ОН или -NH2;
n - это 0, 1, 2 или 3; и
каждый из А1, А2 и А3 - это –CH– или - N-, где по меньшей мере один из А1, А2 или А3 это – N–.
2. Способ по п. 1, в котором R1 - галоген или метил; R2 - галоген или C1-6 галоалкил; R3 - галоген или C1-6 алкил; R4 - водород; n - 0; А1 - это –CH– или –N-;
А2 – CH; и А3 это–N–.
3. Способ по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000002
или фармацевтически приемлемой их соли.
4. Способ по п. 1, в котором соединение это
Figure 00000003
или фармацевтически приемлемая его соль.
5. Способ по п. 1, в котором рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV.
6. Способ по п. 1, в котором лечение обеспечивает одно или более из уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразования.
7. Способ по п. 1, в котором пациент достигает полной реакции.
8. Способ по п. 1, в котором пациент достигает частичной реакции.
9. Способ по п. 1, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
10. Способ по п. 1, в котором пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания.
11. Способ по п. 1, в котором пациент страдает от одного или более: аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированных эндокринной экзокринной опухолей (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковых папиллярно-муцинозных неоплазий, муцинозных кистозных неоплазий, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозной карциномы, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака, недифференцированного рака, недифференцированного рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной опухоли поджелудочной железы или нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.
12. Способ по п. 1, в котором соединение Формулы I представлено в качестве фармацевтической композиции для перорального приема.
13. Способ по п. 1, в котором соединение назначается один раз в день.
14. Способ по п. 1, в котором соединение назначается два раза в день.
15. Способ по п. 1, дополнительно включающий назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
16. Способ по п. 15, в котором одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более: ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора аспарагиназы, стимулятора каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора D40LG гена; стимулятора TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras GTP-азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
17. Способ по п. 15, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба, DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина, 6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
18. Способ по п. 15, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений - это FOLFIRINOX.
19. Способ по п. 15, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.
20. Способ лечения рака поджелудочной железы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения Формулы Ib:
Figure 00000004
или фармацевтически приемлемой его соли.
21. Способ по п. 20, в котором рак поджелудочной железы – это Стадия I, II, III или IV.
22. Способ по п. 20, в котором лечение обеспечивает одно или более из уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразования.
23. Способ по п. 20, в котором пациент достигает полной реакции.
24. Способ по п. 20, в котором пациент достигает частичной реакции.
25. Способ по п. 20, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
26. Способ по п. 20, в котором пациент достигает более медленно прогрессирующего заболевания.
27. Способ по п. 20, в котором пациент страдает от одного или более аденокарциномы поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, локально развивающегося рака поджелудочной железы, пограничного операбельного рака поджелудочной железы, локально развивающейся протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, пограничной операбельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, метастатического рака поджелудочной железы, устойчивого к химиотерапии рака поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, сквамозного рака поджелудочной железы, предшественника поджелудочной железы, иммуногенного рака поджелудочной железы, неправильно дифференцированных эндокринной экзокринной опухолей (ADEX), экзокринного рака поджелудочной железы, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, внутрипротоковых сосочковых муцинозных неоплазий, муцинозных кистозных неоплазий, муцинозного рака поджелудочной железы, аденосквамозной карциномы, перстневидно-клеточного рака, гепатоидного рака, коллоидного рака, недифференцированного рака, недифференцированного рака с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозной опухоли поджелудочной железы, инсуломы, эндокринной опухоли поджелудочной железы или нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.
28. Способ по п. 20, в котором соединение Формулы Ib представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
29. Способ по п. 20, в котором соединение назначается один раз в день.
30. Способ по п. 20, в котором соединение назначается два раза в день.
31. Способ по п. 20, в котором эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг.
32. Способ по п. 20, в котором эффективное количество составляет 150 мг.
33. Способ по п. 20, дополнительно включающий назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
34. Способ по п. 33, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора аспарагиназы, стимулятора каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулиятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора D40LG гена; стимулятора TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин-зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
35. Способ по п. 33, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба, DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина, 6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
36. Способ по п. 33, в котором один или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
37. Способ по п. 33, в котором один или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.
38. Фармацевтическая комбинация, включающая соединение Формулы I:
Figure 00000005
Формула I
или фармацевтически приемлемую его соль, где
R1 - галоген или C1-6 алкил;
R2 - водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галоалкил, C1-6 галоалкокси, или -CN;
R3 - водород, галоген или C1-6 алкил;
R4 - водород, галоген или C1-6 алкил;
каждый R5 независимо C1-6 алкил, - ОН или -NH2;
n - это 0, 1, 2, или 3; и
каждый из А1, А2 и А3 - это –CH– или - N-, где по меньшей мере один из А1, А2 или А3 - это – N–, и
одно или более дополнительных терапевтических соединений.
39. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилатсинтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L 1 ингибитора, CTLA4 ингибитора, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора аспарагиназы, стимулятора каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора D40LG гена; стимулятора TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras GTP-азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
40. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба, DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина,
нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина, 6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
41. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
42. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.
43. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой комбинация включает фиксированную комбинацию доз или отдельные дозы.
44. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой R1 - галоген или метил;
R2 - галоген или C1-6 галоалкил; R3 - галоген или C1-6 алкил; R4 - водород; n - 0;
А1 - это –CH– или –N-; А2 - – CH; и А3 - это –N–.
45. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой соединение выбирают из
Figure 00000006
или фармацевтически приемлемой их соли.
46. Фармацевтическая комбинация по п. 38, в которой соединение это
Figure 00000007
или фармацевтически приемлемая его соль.
47. Способ лечения рака поджелудочной железы, включающий назначение фармацевтической комбинации по п. 38.
48. Способ ограничения чрезмерной экспрессии онкогенов, активации генов-супрессоров опухоли или регулирования сигнализирующих белков, включающий назначение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения Формулы I:
Figure 00000008
Формула I
или фармацевтически приемлемой его соли, где R1 - галоген или C1-6 алкил;
R2 - водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галоалкил, C1-6 галоалкокси, или -CN;
R3 - водород, галоген или C1-6 алкил;
R4 - водород, галоген или C1-6 алкил;
каждый R5 независимо C1-6 алкил, - ОН или -NH2;
n - это 0, 1, 2, или 3; и
каждый из А1, А2 и А3 - это –CH– или - N-, где по меньшей мере один из А1, А2 или А3 - это – N– .
49. Способ по п. 48, в котором где R1 - галоген или метил; R2 - галоген или C1-6 галоалкил; R3 - галоген или C1-6 алкил; R4 - водород; n - 0; А1 - это –CH– или –N-;
А2 - – CH; и А3 - это –N–.
50. Способ по п. 48, в котором соединение выбирают из:
Figure 00000009
или фармацевтически приемлемой их соли.
51. Способ по п. 48, в котором соединение – это
Figure 00000010
или фармацевтически приемлемая его соль.
52. Способ по п. 48, в котором чрезмерная экспрессия онкогенов, деактивация генов-супрессоров опухоли или отмена регуляции различных сигнализирующих белков приводит к диагнозу рака поджелудочной железы у пациента.
53. Способ по п. 48, в котором у пациента диагностировали аденокарциному поджелудочной железы, неоперабельный рак поджелудочной железы, локально развивающийся рак поджелудочной железы, пограничный операбельный рак поджелудочной железы, локально развивающуюся протоковую аденокарциному поджелудочной железы, пограничную операбельную протоковую аденокарциному поджелудочной железы, метастатический рак поджелудочной железы, устойчивый к химиотерапии рак поджелудочной железы, протоковую аденокарциному поджелудочной железы, сквамозный рак поджелудочной железы, предшественник поджелудочной железы, иммуногенный рак поджелудочной железы, неправильно дифференцированные эндокринные экзокринные опухоли (ADEX), экзокринный рак поджелудочной железы, интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы, внутрипротоковые папиллярно-муцинозные неоплазии, муцинозные кистозные неоплазии, муцинозный рак поджелудочной железы, аденосквамозную карциному, перстневидно-клеточный рак, гепатоидный рак, коллоидный рак, недифференцированный рак, недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками, кистозную опухоль поджелудочной железы, инсулому, эндокринную опухоль поджелудочной железы или нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы.
54. Способ по п. 48, в котором соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
55. Способ по п. 48, в котором пациент достигает полной реакции.
56. Способ по п. 48, в котором пациент достигает частичной реакции.
57. Способ по п. 48, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
58. Способ по п. 48, в котором пациент достигает более медленного прогресса заболевания.
59. Способ по п. 48, в котором соединение назначается один раз в день.
60. Способ по п. 48, в котором соединение назначается два раза в день.
61. Способ по п. 48, дополнительно включающий назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
62. Способ по п. 61, в котором одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch-2 рецептора, антагониста notch-3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора аспарагиназы, стимулятора каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора D40LG гена; стимулятора TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras GTP -азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин- зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
63. Способ по п. 61, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба, DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина, 6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
64. Способ по п. 61, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
65. Способ по п. 61, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений - гемцитабин и паклитаксел.
66. Способ контроля аденокарциномы у пациента, включающий назначение пациенту, нуждающемся в этом, эффективного количества соединения Формулы I:
Figure 00000005
Формула I
или фармацевтически приемлемой его соли, где
R1 - галоген или C1-6 алкил;
R2 - водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C1-6 галоалкил, C1-6 галоалкокси, или -CN;
R3 - водород, галоген или C1-6 алкил;
R4 - водород, галоген или C1-6 алкил;
каждый R5 независимо C1-6 алкил, - ОН или -NH2;
n - это 0, 1, 2, или 3; и
каждый из А1, А2 и А3 - это –CH– или - N-, где по меньшей мере один из А1, А2 или А3 - это – N–.
67. Способ по п. 66, в котором R1 - галоген или метил; R2 - галоген или C1-6 галоалкил; R3 - галоген или C1-6 алкил; R4 - водород; n - 0; А1 - это –CH– или –N-;
А2 - – CH; и А3 - это –N–.
68. Способ по п. 66, в котором соединение выбирают из:
Figure 00000011
или фармацевтически приемлемой их соли этого.
69. Способ по п. 66, в котором соединение - это
Figure 00000012
или фармацевтически приемлемая его соль.
70. Способ по п. 66, в котором аденокарцинома – это аденокарцинома поджелудочной железы.
71. Способ по п. 66, в котором пациент достигает полной реакции.
72. Способ по п. 66, в котором пациент достигает частичной реакции.
73. Способ по п. 66, в котором пациент достигает стабильного заболевания.
74. Способ по п. 66, в котором пациент достигает более медленного прогресса заболевания.
75. Способ по п. 66, в котором пациент достигает клинического эффекта.
76. Способ по п. 75, в котором клинический эффект - это одно или более из уменьшения в размере опухоли, супрессии или уменьшения в росте опухоли, отсутствия образования новой опухоли, уменьшения в образовании новой опухоли, увеличения выживания или выживания без прогрессий, отсутствия метастазов, увеличения вариантов лечения, задержки от хирургии до рецидива, сокращения желтухи, супрессии распространения к печени, сокращения боли, улучшения аппетита, улучшения переваривания, сокращения размера желчного пузыря и уменьшения случаев тромбообразования.
77. Способ по п. 66, в котором соединение Формулы I представлено в виде фармацевтической композиции для перорального приема.
78. Способ по п. 66, в котором соединение назначается один раз в день.
79. Способ по п. 66, в котором соединение назначается два раза в день.
80. Способ по п. 66, в котором эффективное количество составляет от 50 мг до 300 мг.
81. Способ по п. 66, в котором эффективное количество составляет 150 мг.
82. Способ по п. 66, дополнительно включающий назначение пациенту одного или более дополнительных терапевтических соединений.
83. Способ по п. 82, в котором одно или более дополнительных терапевтическых соединений выбирают из одного или более ингибитора Btk тирозинкиназы, ингибитора рецептора Erbb2 тирозинкиназы; ингибитора рецептора Erbb4 тирозинкиназы, mTOR ингибитора, ингибитора тимидилат синтазы, ингибитора рецептора EGFR тирозинкиназы, антагониста эпидермального фактора роста, ингибитора Fyn тирозинкиназы, ингибитора kit тирозинкиназы, ингибитора Lyn тирозинкиназы, модулятора NK клеточного рецептора, антагониста PDGF рецептора, ингибитора PARP, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 1, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 2, ингибитора поли ADP рибоза полимеразы 3, модулятора галактосилтрансферазы, ингибитора дигидропиримидин дегидрогеназы, ингибитора оротат фосфорибозаилтрансферазы, модулятора теломеразы, ингибитора муцина 1, ингибитора муцина, агониста секретина, модулятора индуцирующего TNF связанный апоптоз лиганда, стимулятора IL17 гена, 17E лиганда интерлейкина, агониста рецептора нейрокинина, ингибитора G1 циклин, чекпойнт-ингибитора, PD-1 ингибитора, PD- L1 ингибитора, CTLA4 ингибитора, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора Alk 5 протеинкиназы, ингибитора лиганда фактора роста соединительной ткани, антагониста notch- 2 рецептора, антагониста notch- 3 рецептора, стимулятора гуалуронидазы, ингибитора MEK-1 протеинкиназы; ингибитора MEK-2 протеинкиназы, модулятора GM-CSF рецептора; модулятора TNF альфа лиганда, модулятора мезотелина, стимулятора аспарагиназы, стимулятора каспазы-3; стимулятора каспазы 9, ингибитора PKN3 гена, ингибитора hedgehog белка; антагониста Smoothened рецептора, ингибитора AKT 1 гена, ингибитора DHFR, стимулятора тимидинкиназы, модулятора CD29, модулятора фибронектина, лиганда интерлейкина-2, ингибитора сывороточной протеазы, стимулятора D40LG гена; стимулятора TNFSF9 гена, ингибитора 2-оксоглютарат дегидрогеназы, антагониста рецептора TGF-бета типа II, ингибитора рецептора Erbb 3 тирозинкиназы, антагониста CCK2 рецептора холецистокинина, модулятора Wilms опухолевого белка, модулятора Ras GTP-азы, ингибитора гистон деацетилазы, модулятора ингибитора А циклин-зависимой киназы 4, бета модулятора рецептора эстрогена, 4-1BB ингибитора, 4-1BBL ингибитора, ингибитора PD-L2, ингибитора B7-H3, ингибитора B7-H-4, ингибитора BTLA, ингибитора HVEM, faTIM3 ингибитора, ингибитора GAL9, ингибитора LAG3, ингибитора VISTA, KIR ингибитора, 2B4 ингибитора, ингибитора CD160 и модулятора CD66e.
84. Способ по п. 82, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений выбирают из одного или более бавитуксимаба, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, генистеина, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, моцетиностата, LOAd-703, CPI- 613, упамостата, CRS-207, НовоКапса, траметиниба, Atu-027, сонидегиба, GRASPA, трабедерсена, насторазепида, Vaccell, ореговомаба, истиратумаба, рефаметиниба, регорафениба, лапатиниба, селуметиниба, рукапариба, пелареорепа, тарекстумаба, PEGилированной гиалуронидазы, варлитиниба, аглатимаген безаденовека, GBS-01, GI- 4000, WF-10, галюнисертиба, афатиниба, RX-0201, FG-3019, пертузумаба, DCVax- Direct, селинексора, глюфосфамида, вирулизина, иттрия (90Y) кливатузумаба тетраксетана, бривудина, нимотузумаба, алгенпантусела-L, тегафура + гимерасила + отерасила калия + кальция фолината, олапариба, ибрутиниба, пирарубицина, Rh-Apo2L, тертомотида, тегафура + гимерасила + отерасила калия, тегафура + гимерасила + отерасила калия, маситиниба, Rexin-G, митомицина, эрлотиниба, адриамицина, дексаметазона, винкристина, циклофосфамида, фтороурацила, топотекана, таксола, интерферонов, производных платины, таксана, паклитаксела, алкалоидов барвинка, винбластина, антрациклинов, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, этопозида, цисплатина, рапамицина, метотрексата, актиномицина D, доластатина 10, колхицина, эмитина, триметрексата, метоприна, циклоспорина, даунорубицина, тенипосида, амфотерицина, алкилирующих агентов, хлорамбуцила, 5-фтороурацила, камптотецина, метронидазола, Гливека, Авастина, Вектибикса, абареликса, алдеслеукина, алемтузумаба, алитретиноина, аллопуринола, алтретамина, амифостина, анастрозола, триоксида мышьяка, аспарагиназы, азацитидина, AZD9291, Живого BCG, бевакузимаба, фтороурацила, бексаротена, блеомицина, бортезомиба, бусульфана, калустерона, капецитабина, камптотецина, карбоплатина, кармустина, целекоксиба, цетуксимаба, хлорамбуцила, кладрибина, клофарабина, циклофосфамида, цитарабиан, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, даунорубицина, денилеукина, дексразоксана, доцетаксела, доксорубицина (нейтраль), гидрохлорида доксорубицина, дромостанолона пропионата, эрирубицина, эпоэтина альфа, эстрамустина, фосфата этопозида, этопозида, экземестана, филграстима, флоксуридина флударабина, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемтузумаба, госерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, ибритумомаба, идарубицина, ифосфамида, иматиниба мезилата, интерферона alfa-2a, интерферона alfa-2b, иринотекана, леналидомида, летрозола, лейковорина, леупролида ацетата, левамизола, ломустина, мегестрола ацетата, мелфалана, меркаптопурина, 6-МР, месны, метотрексата, метоксалена, митомицина C, митотана, митоксантрона, нандролона, неларабина, нофетумомаба, опрелвекина, оксалиплатина, паклитаксела, палифермина, памидроната, пегадемазы, пегспаргазы, пегфилграстима, пеметрекстированного динатрия, пентостатина, пипобромана, пликамицина, порфимера натрия, прокарбазина, акрихина, расбуриказа, ритуксимаба, роцилетиниба, сарграмостима, сорафениба, стрептозоцина, малеата сунитиниба, талька, тамоксифена, темозоломида, тенипосида, VM-26, тестолактона, тиогуанина, 6 ТG, тиотепы, топотекана, торемифена, тоситумомаба, трастузумаба, третиноина, ATRA, урациловой горчицы, валрубицина, винбластина, винкристина, винорелбина, золедроната, золедрониковой кислоты, пембролизумаба, ниволумаба, IBI - 308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB- 226, STI-1110, дурвалумаба, атезолизумаба, авелумаба, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, СА- 170, STI-1014, FOLFIRINOX и KY-1003.
85. Способ по п. 82, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений – это FOLFIRINOX.
86. Способ по п. 82, в котором одно или более дополнительных терапевтических соединений – это гемцитабин и паклитаксел.
RU2019100220A 2016-06-13 2017-06-13 Способы лечения рака поджелудочной железы RU2768479C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662349217P 2016-06-13 2016-06-13
US62/349,217 2016-06-13
US201662382689P 2016-09-01 2016-09-01
US62/382,689 2016-09-01
PCT/US2017/037264 WO2017218544A1 (en) 2016-06-13 2017-06-13 Methods of treating pancreatic cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019100220A true RU2019100220A (ru) 2020-07-15
RU2019100220A3 RU2019100220A3 (ru) 2020-12-24
RU2768479C2 RU2768479C2 (ru) 2022-03-24

Family

ID=60663739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019100220A RU2768479C2 (ru) 2016-06-13 2017-06-13 Способы лечения рака поджелудочной железы

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP3468548B1 (ru)
JP (3) JP7083214B2 (ru)
KR (2) KR20230047210A (ru)
CN (1) CN109562086A (ru)
AU (1) AU2017283491B2 (ru)
BR (1) BR112018075660A2 (ru)
CA (1) CA3026515A1 (ru)
ES (1) ES2895749T3 (ru)
IL (1) IL263508B2 (ru)
MX (1) MX2018015172A (ru)
RU (1) RU2768479C2 (ru)
SG (2) SG11201810940XA (ru)
WO (1) WO2017218544A1 (ru)
ZA (1) ZA201808258B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10195188B2 (en) 2016-06-13 2019-02-05 Chemocentryx, Inc. Method of treating pancreatic cancer
SG11201810940XA (en) * 2016-06-13 2019-01-30 Chemocentryx Inc Methods of treating pancreatic cancer
BR112021005012A2 (pt) * 2018-09-19 2021-06-08 Autotelic Bio Inc. composição anticâncer
TW202214287A (zh) * 2020-08-24 2022-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 TGF-β受體的融合蛋白與多靶點酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途
WO2023040804A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-1抗体和化疗药的药物组合及其使用方法
CN115521913B (zh) * 2022-02-22 2023-07-25 北京景达生物科技有限公司 NK细胞与CD20、CD38、Her2抗体联合应用
CN116804221B (zh) * 2023-08-23 2023-11-03 汲迈生命科技(苏州)有限公司 Lmo7表达水平在预测胰腺癌吉西他滨耐药中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1893612B1 (en) * 2005-06-22 2011-08-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US8519135B2 (en) * 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
MX2009005252A (es) * 2006-11-17 2009-05-28 Abbott Lab Aminopirrolidinas como antagonistas del receptor de quimiocina.
US7776877B2 (en) * 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
KR101849560B1 (ko) 2007-07-12 2018-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증의 치료를 위한 ｃｃｒ2 조절물질로서 융합된 헤테로아릴 피리딜과 페닐 벤젠술폰아마이드
CN101918079A (zh) * 2008-01-22 2010-12-15 默克专利有限公司 蛋白激酶抑制剂及其用途
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2524829T3 (es) * 2009-12-17 2014-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
SG10201700493XA (en) * 2012-02-29 2017-03-30 Chemocentryx Inc Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as ccr9 antagonists
JP6523337B2 (ja) * 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
SG11201810940XA (en) 2016-06-13 2019-01-30 Chemocentryx Inc Methods of treating pancreatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP3468548A1 (en) 2019-04-17
KR20230047210A (ko) 2023-04-06
RU2768479C2 (ru) 2022-03-24
MX2018015172A (es) 2019-07-04
AU2017283491A1 (en) 2018-12-20
ZA201808258B (en) 2022-04-28
IL263508A (en) 2019-01-31
SG11201810940XA (en) 2019-01-30
EP3468548B1 (en) 2021-08-04
KR20190017913A (ko) 2019-02-20
ES2895749T3 (es) 2022-02-22
JP2019518038A (ja) 2019-06-27
IL263508B2 (en) 2023-06-01
AU2017283491B2 (en) 2021-06-03
WO2017218544A1 (en) 2017-12-21
BR112018075660A2 (pt) 2019-04-09
JP2020147601A (ja) 2020-09-17
JP2020147602A (ja) 2020-09-17
SG10202012434QA (en) 2021-01-28
CA3026515A1 (en) 2017-12-21
CN109562086A (zh) 2019-04-02
RU2019100220A3 (ru) 2020-12-24
EP3468548A4 (en) 2020-01-22
JP7083214B2 (ja) 2022-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019100220A (ru) Способы лечения рака поджелудочной железы
US11890276B2 (en) Methods of treating pancreatic cancer
JP2019518038A5 (ru)
ES2962674T3 (es) Inhibidores PD-1/PD-L1
US10251888B2 (en) Method of treating pancreatic cancer
EP3527226A1 (en) Combination therapy method using mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor
US9675617B2 (en) Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors
EP3880205B1 (en) Madrasin-derivative compounds, composition and uses thereof for treating cancer
JP2021526161A (ja) 癌治療のための方法及び医薬組成物
KR20230131934A (ko) 암을 치료하기 위한 조합 치료요법 스케줄
CN113840601A (zh) 使用双特异性抗EGFR/c-Met抗体和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的组合疗法
CN118119406A (zh) 联合放射治疗