ES2895749T3 - Métodos de tratamiento del cáncer pancreático - Google Patents

Métodos de tratamiento del cáncer pancreático Download PDF

Info

Publication number
ES2895749T3
ES2895749T3 ES17813938T ES17813938T ES2895749T3 ES 2895749 T3 ES2895749 T3 ES 2895749T3 ES 17813938 T ES17813938 T ES 17813938T ES 17813938 T ES17813938 T ES 17813938T ES 2895749 T3 ES2895749 T3 ES 2895749T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
inhibitor
compound
modulator
halogen
receptor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17813938T
Other languages
English (en)
Inventor
Petrus Bekker
Shichang Miao
Israel Charo
Tom Schall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemocentryx Inc
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2895749T3 publication Critical patent/ES2895749T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 ó -CN; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; cada R5 es independientemente alquilo C1-6, -OH ó -NH2; n es 0, 1, 2 ó 3; y cada uno de A1, A2 y A3 es -CH- ó -N-, donde por lo menos uno de A1, A2 ó A3 es -N- para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático o en el control de un adenocarcinoma.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento del cáncer pancreático
Campo
[0001] La presente exposición se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático y la limitación de la sobreexpresión de oncogenes, la activación de genes supresores tumorales o la regulación de proteínas señalizadoras en pacientes y a combinaciones farmacéuticas según se describe en la presente.
Antecedentes
[0002] El cáncer es un problema de salud significativo en todo el mundo. Aunque se han efectuado avances en la detección y la terapia del cáncer, en la actualidad no hay disponible ninguna vacuna u otro medio universalmente exitoso para su prevención y/o tratamiento.
[0003] Las terapias actuales, que se basan en general en una combinación de quimioterapia o cirugía y radiación, continúan demostrando ser inadecuadas en muchos pacientes.
[0004] Situado en el abdomen superior en el retroperitoneo, el páncreas está asociado íntimamente a muchas estructuras importantes que incluyen la vena porta, el estómago, el duodeno, el colédoco y la arteria mesentérica superior.
[0005] El cáncer pancreático es la quinta causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos. Es más común entre los hombres, y la mayoría de entre 60 y 70 años tienen riesgo de padecerlo. A medida que el tumor crece, aparecen síntomas en el paciente resultado de la infiltración tumoral de la estructura circundante provocando dolor, nauseas, vómitos, pérdida de peso e ictericia. Esta última condición presenta síntomas en no más de la mitad de los pacientes.
[0006] Una vez que se produce la infiltración tumoral, se ven afectadas otras estructuras, tales como la vena porta, y esto excluye una resección curativa del páncreas.
[0007] El tratamiento eficaz del cáncer de páncreas se demora frecuentemente por varios meses. Esta demora tiene implicaciones profundas, ya que, en el momento del diagnóstico en el 60% de los pacientes, se ha observado diseminación metastásica en el hígado o los ganglios linfáticos, y este factor hace que disminuya la expectativa de supervivencia a largo plazo. Asimismo, el carcinoma del páncreas es asintomático en su estadio temprano. Los síntomas más comunes en un estadio posterior son pérdida de peso, dolor abdominal e ictericia. Habitualmente, la pérdida de peso, cuyas causas no se comprenden por completo, es significativa. Aparece ictericia si el cáncer bloquea el colédoco. Antes de identificar el tumor maligno, el mismo normalmente ya se ha diseminado (metastatizado) a otras partes del cuerpo. La supervivencia mediana es de un poco más de seis meses desde el momento del diagnóstico.
[0008] Las terapias actuales para esta enfermedad común y de difícil tratamiento incluyen la cirugía y/o la quimioterapia. Normalmente, el tumor no se puede eliminar mediante cirugía, debido a que o bien ha invadido estructuras vitales que no se pueden extraer o bien se ha diseminado a sitios distantes.
[0009] El documento WO 2009/009740 A1 describe compuestos de aril sulfonamida que modulan la actividad de los ligandos de las quimiocinas CCR2 y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR2, por ejemplo, el cáncer. Mercalli et al., British Journal of Cáncer 96(9):1358-1367, describen la evaluación preclínica de una combinación de pemetrexed e irinotecán como quimioterapia de segunda línea en el cáncer pancreático.
[0010] Por consiguiente, existe en la técnica una necesidad de un tratamiento mejorado de cánceres pancreáticos primarios y metastásicos.
Figuras
[0011]
La Figura 1 representa la concentración plasmática media del Compuesto Ib tras dosificación i.v. del Compuesto Ib en perros.
La Figura 2 representa la concentración plasmática media del Compuesto Ib tras dosificación por vía oral del Compuesto Ib en perros.
Sumario
[0012] La presente exposición proporciona compuestos que modulan la actividad de los ligandos de las quimiocinas CCR2 y que se pueden usar en métodos de tratamiento del cáncer pancreático. Por consiguiente, los compuestos de la presente exposición son compuestos que modulan por lo menos una función o característica de CCR2 de mamífero, por ejemplo, una proteína CCR2 humana.
[0013] De este modo, la presente exposición describe compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer pancreático en pacientes, que incluyen administrar los compuestos y combinaciones farmacéuticas que se describen en la presente. Se describen también métodos de limitación de la sobreexpresión de oncogenes, de activación de genes supresores tumorales, y de regulación de proteínas señalizadoras, que incluyen administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o combinaciones farmacéuticas que se describen en la presente.
[0014] Una de las realizaciones de la presente invención es un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cáncer pancreático o en el control de un adenocarcinoma, en donde R1 es halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 ó -CN; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; cada R5 es independientemente alquilo C1-6, -OH ó -NH2; n es 0, 1,2 ó 3; y cada uno de A1, A2 y A3 es -CH- ó -N-, donde por lo menos uno de A1, A2 ó A3 es -N-. En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es halógeno o haloalquilo C1-6; R3 es halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-. En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es haloalquilo C1-3; R3 es halógeno o alquilo C1-3; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-.
[0015] En una de las realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo consistente en:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0016] En una de las realizaciones, el compuesto es el compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0017] En una de las realizaciones, el cáncer pancreático es de Estadio I, II, III ó IV.
[0018] En una de las realizaciones, el tratamiento proporciona uno o más de una reducción del tamaño del tumor, una supresión o reducción del crecimiento del tumor, ninguna formación de tumores nuevos, una reducción en la formación de tumores nuevos, un aumento de la supervivencia o supervivencia sin progresión, inexistencia de metástasis, un aumento en las opciones de tratamiento, una demora en el tiempo desde cirugía hasta recidiva, una disminución de la ictericia, una supresión de la diseminación al hígado, una disminución del dolor, apetito mejorado, digestión mejorada, una disminución del tamaño de la vesícula biliar, y una disminución de la incidencia de coágulos sanguíneos.
[0019] En una de las realizaciones, el paciente alcanza una respuesta completa. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una respuesta parcial. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una enfermedad estable. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una enfermedad progresiva más lenta.
[0020] En una de las realizaciones, el paciente padece uno o más de adenocarcinoma pancreático, cáncer pancreático no resecable, cáncer pancreático localmente avanzado, cáncer pancreático resecable limítrofe, adenocarcinoma pancreático ductal localmente avanzado, adenocarcinoma pancreático ductal resecable limítrofe, cáncer pancreático metastásico, cáncer pancreático resistente a quimioterapia, adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer pancreático escamoso, progenitor pancreático, cáncer pancreático inmunogénico, tumores exocrinos endocrinos con diferenciación aberrante (ADEX), un cáncer pancreático exocrino, neoplasia intraepitelial pancreática, neoplasias mucinosas papilares intraductales, neoplasias quísticas mucinosas, cáncer de páncreas mucinoso, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma hepatoide, carcinoma coloide, carcinoma indiferenciado, carcinomas indiferenciados con células gigantes de tipo osteoclasto, una neoplastia quística pancreática, un tumor de células de los islotes, un tumor endocrino de páncreas, o un tumor neuroendocrino pancreático.
[0021] En una de las realizaciones, el compuesto de Fórmula I se proporciona como una composición farmacéutica para administración oral.
[0022] En una de las realizaciones, el compuesto se administra una vez al día. En una de las realizaciones, el compuesto se administra dos veces al día.
[0023] En una de las realizaciones, el tratamiento incluye administrar al paciente uno o más compuestos terapéuticos adicionales. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de un inhibidor de la tirosina cinasa de Btk, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb2; un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de la timidilato sintasa, un inhibidor del receptor tirosina cinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina cinasa Fyn, un inhibidor de tirosina cinasa kit, un inhibidor de tirosina cinasa Lyn, un modulador del receptor de células NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de la orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucinas 1, un inhibidor de mucinas, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF, un estimulador del gen de la IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de la neurocinina, un inhibidor de ciclina G1, un inhibidor del punto de control, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína cinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento de tejido conectivo, un antagonista del receptor notch-2, un antagonista del receptor notch-3, un estimulador de hialuronidasa, un inhibidor de la proteína cinasa MEK-1; un inhibidor de la proteína cinasa MEK-2, un modulador de receptor de GM-CSF; un modulador del ligando de TNF alfa, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un simulador de caspasa-3; un estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína hedgehog; un antagonista de receptor smoothened, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina cinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; un estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2-oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistocinina, un modulador de proteína del tumor de Wilms, un modulador de Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador de inhibidor A de cinasa dependiente de ciclina 4, un modulador de receptor estrogénico beta, un inhibidor de 4-1BB, un inhibidor de 4-1BBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160 y un modulador de CD66e. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepida, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizin, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetán, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracil oteracil potasio folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarubicina, Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracil oteracil potasio, tegafur gimeracil oteracil potasio, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados de platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastina 10; colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorubicina, tenipósido, amfotericina, agentes alquilantes, clorambucil, 5-fluorouracilo, camptotecina, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carbustina, celecoxib, cetuximab, clorambucil, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina (neutra), doxorubicina clorhidrato, propionato de dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserilina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsalén, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromán, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rocelitinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomiba, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, ATRA, uramustina, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801592, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX y KY-1003. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y paclitaxel. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y nab-paclitaxel.
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0025] En una de las realizaciones, la cantidad eficaz está entre 50 mg y 300 mg. En una de las realizaciones, la cantidad eficaz es 150 mg. Una de las realizaciones de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halógeno o alquilo Ci-a; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, haloalquilo Ci-a, haloalcoxi Ci-a ó -CN; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-a; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-a; cada R5 es independientemente alquilo Ci-a, -OH ó -NH2; n es 0, i , 2 ó 3; cada uno de Ai , A2 y A3 es -CH- ó -N-, donde por lo menos uno de Ai , A2 ó A3 es -N-; y uno o más compuestos terapéuticos adicionales. El compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de un inhibidor de la tirosina cinasa de Btk, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb2; un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de la timidilato sintasa, un inhibidor del receptor tirosina cinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina cinasa Fyn, un inhibidor de tirosina cinasa kit, un inhibidor de tirosina cinasa Lyn, un modulador del receptor de células NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa i, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de la orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucinas i, un inhibidor de mucinas, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF, un estimulador del gen de la ILi7, un ligando de interleucina i7E, un agonista del receptor de la neurocinina, un inhibidor de ciclina G i, un inhibidor del punto de control, un inhibidor de PD-i, un inhibidor de PD-Li, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína cinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento de tejido conectivo, un antagonista del receptor notch-2, un antagonista del receptor notch-3, un estimulador de hialuronidasa, un inhibidor de la proteína cinasa MEK-i; un inhibidor de la proteína cinasa MEK-2, un modulador de receptor de GM-CSF; un modulador del ligando de TNF alfa, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un simulador de caspasa-3; un estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína hedgehog; un antagonista de receptor smoothened, un inhibidor del gen AKT i , un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina cinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; un estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2-oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistocinina, un modulador de proteína del tumor de Wilms, un modulador de Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador de inhibidor A de cinasa dependiente de ciclina 4, un modulador de receptor estrogénico beta, un inhibidor de 4-iBB, un inhibidor de 4-iBBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CDia0 y un modulador de CDaae. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de bavituximab, IM M -i0 i, CAPi-aD, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-0i, mocetinostat, LOAd-703, CPI-ai3, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepida, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-0i, GI-4000, WF-i0, galunisertib, afatinib, RX-020i, FG-30i9, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizin, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetán, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracil oteracil potasio folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarubicina; Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracil oteracil potasio, tegafur gimeracil oteracil potasio, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados de platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastina i0 , colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorubicina, tenipósido, amfotericina, agentes alquilantes, clorambucil, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD929i, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carbustina, celecoxib, cetuximab, clorambucil, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina (neutra), doxorubicina clorhidrato, propionato de dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserilina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b,
a
irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsalén, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromán, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rocelitinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomiba, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, ATRa , uramustina, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801592, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX y KY-1003. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y paclitaxel. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y nab-paclitaxel. En una de las realizaciones, la combinación comprende una combinación de dosis fija o dosis independientes. En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es halógeno o haloalquilo C1-6; R3 es halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-. En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es haloalquilo C1-3; R3 es halógeno o alquilo C1-3; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-. En una de las realizaciones, el compuesto de Fórmula I en la combinación se selecciona de:
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una de las realizaciones, el compuesto de Fórmula I en la combinación es el compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0026] En una de las realizaciones, la cantidad eficaz está entre 50 mg y 300 mg. En una de las realizaciones, la cantidad eficaz es 150 mg.
Descripción detallada
[0027] La presente exposición se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático en pacientes administrando los compuestos y combinaciones farmacéuticas según se describe en la presente. También se describen métodos de limitación de la sobreexpresión de oncogenes, de la activación de genes supresores tumorales, o de la regulación de proteínas señalizadoras, que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se describen en la presente. Por consiguiente, la presente exposición describe compuestos que modulan por lo menos una función o característica de CCR2 de mamífero, por ejemplo, una proteína CCR2 humana.
Abreviaturas y definiciones
[0028] Las siguientes definiciones están destinadas a clarificar los términos definidos.
[0029] “Alquilo” por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una combinación de los mismos con el número de átomos de carbono designados (es decir, C1-8 significa de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etcétera.
[0030] “Alcoxi” se refiere a -O-alquilo. Los ejemplos de un grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi etcétera.
[0031] “Beneficio clínico” se refiere a una expresión usada por doctores y/o médicos clínicos que tratan el cáncer. El término abarca cualquier beneficio apreciado o percibido encontrado por un paciente durante la terapia. Según se usa en la presente, uno o más de un beneficio clínico es uno o más de una reducción del tamaño del tumor, una supresión o reducción de crecimiento del tumor, una demora del tiempo de progresión, inexistencia de tumores o lesiones nuevos, una reducción de formación de tumores nuevos, un aumento de la supervivencia o supervivencia sin progresión, inexistencia de metástasis, un aumento de las opciones de tratamiento, una demora en el tiempo desde la cirugía a la recidiva, una disminución de la ictericia, una supresión de la diseminación al hígado, una disminución del dolor, apetito mejorado, digestión mejorada, disminución del tamaño de la vesícula biliar, y disminución de la incidencia de coágulos sanguíneos.
[0032] “Respuesta completa” se refiere a una respuesta que da como resultado una erradicación completa de cánceres no invasivos o invasivos.
[0033] “FOLFIRINOX” se refiere a un régimen quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer pancreático avanzado. Está constituido por los cuatro siguientes fármacos:
a) FOL - ácido folínico (leucovorina), un derivado de vitamina B que modula/potencia/reduce los efectos secundarios del fluorouracilo;
b) F - fluorouracilo (5-FU), un análogo de pirimidina y antimetabolito que se incorpora en la molécula de ADN y detiene la síntesis del ADN;
c) IRIN - irinotecán (Camptosar), un inhibidor de la topoisomerasa, que evita que el ADN se desenrolle y se duplique; y
d) OX - oxaliplatino (Eloxatin), un agente antineoplásico basado en platino, que inhibe la reparación del ADN y/o la síntesis del ADN.
[0034] “Halo” o “halógeno”, por sí solo o como parte de un sustituyente se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
[0035] “Haloalquilo”, como grupo alquilo sustituido, se refiere a un grupo monohaloalquilo o polihaloalquilo, más típicamente sustituido con entre 1-3 átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen 1 -cloroetilo, 3-bromopropilo y trifluorometilo.
[0036] “Heteroátomo” está destinado a incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
[0037] “Respuesta parcial” se refiere a una respuesta que da como resultado una reducción de por lo menos el 30% en el tamaño del tumor en comparación con la línea basal, a saber antes de la administración del compuesto.
[0038] Vehículo, diluyente o excipiente “farmacéuticamente aceptable” es un vehículo, diluyente o excipiente compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el destinatario del mismo.
[0039] “Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal que es aceptable para su administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que presentan una inocuidad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales se pueden derivar de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, en función de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos que se describen en la presente. Cuando compuestos de la presente exposición contienen funcionalidades relativamente acídicas, pueden obtenerse sales de adición de bases haciendo entrar en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea neta o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas y aminas de origen natural, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Cuando los compuestos de la presente exposición contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos haciendo entrar en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea neto o en un disolvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales acéticas, ascórbicas, bencenosulfónicas, benzoicas, canfosulfónicas, cítricas, etanosulfónicas, fumáricas, glucónicas, glucurónicas, glutámicas, hipúricas, bromhídricas, clorhídricas, isotiónicas, lácticas, lactobiónicas, maleicas, málicas, mandélicas, metanosulfónicas, múcicas, naftalensulfónicas, nicotínicas, nítricas, pamoicas, pantoténicas, fosfóricas, succínicas, sulfúricas, tartáricas y p-toluensulfónicas.
[0040] Se incluyen también sales de aminoácidos tales como arginato, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos (véase, por ejemplo, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19, de Berge, S. M. et al.). Ciertos compuestos específicos de la presente exposición contienen funcionalidades tanto básicas como acídicas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición o bien de bases o bien de ácidos.
[0041] Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar haciendo entrar en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto parenteral según la manera convencional. La forma parenteral del compuesto difiere con respecto a las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, las sales son equivalentes a la forma parenteral del compuesto a efectos de la presente exposición.
[0042] “Enfermedad progresiva” se refiere a un crecimiento de por lo menos el 20% en el tamaño de un tumor o la diseminación de un tumor desde el comienzo del tratamiento.
[0043] “Sal del mismo” se refiere o bien a un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido se sustituye por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico, o bien a un compuesto formado a partir de una base protonada con un contraión. Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no es necesario para sales de compuestos intermedios que no están destinados a administrarse a un paciente.
[0044] “Enfermedad estable” se refiere a un cáncer que ni está aumentando ni reduciéndose en cuanto a extensión o severidad.
[0045] “Cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento.
[0046] “Tratamiento” según se usa en la presente se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección médica en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un humano o un animal de compañía), que incluye mejorar la enfermedad o afección médica, es decir, eliminar o provocar una regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente; suprimir la enfermedad o afección médica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente.
[0047] Ciertos compuestos de la presente exposición pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. Ciertos compuestos de la presente exposición pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas (es decir, como polimorfos). En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente exposición.
[0048] Resultaría evidente para alguien versado en la materia que ciertos compuestos de la presente exposición pueden existir en formas tautoméricas. Ciertos compuestos de la presente exposición poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros independientes). Los compuestos de la presente exposición también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse de manera que oscilan desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza a una cantidad consistente en el 100% del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radioactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Dichas variantes isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otros lugares dentro de esta solicitud. Por ejemplo, variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional como reactivos de diagnóstico y/o imagenología, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a potenciar la inocuidad, la tolerabilidad o la eficacia durante el tratamiento.
Compuestos que modulan la actividad de CCR2
[0049] La presente exposición proporciona compuestos que modulan la actividad de CCR2. Los receptores de quimiocinas son proteínas integrables de membrana que interaccionan con un ligando extracelular, tal como una quimiocina, y median una respuesta celular con respecto a ligando, por ejemplo, una quimiotaxis, un aumento de la concentración intracelular de iones calcio, etcétera. Por lo tanto, la modulación de una función receptora de quimiocinas, por ejemplo, una interferencia con una interacción entre receptores y ligandos de quimiocinas, modulará una respuesta mediada por receptores de quimiocinas, y tratará o prevendrá una afección o enfermedad mediada por receptores de quimiocinas. Una modulación de una función receptora de quimiocinas incluye tanto la inducción como la inhibición de la función. El tipo de modulación alcanzada dependerá de las características del compuesto, es decir, antagonista o agonista total, parcial o inverso.
[0050] Sin pretender limitarse a ninguna teoría particular, se cree que los compuestos proporcionados en la presente interfieren con la interacción entre un receptor de quimiocinas y uno o más ligandos cognados. En particular, se cree que los compuestos interfieren con la interacción entre CCR2 y un ligando de CCR2, tal como MCP-1. Compuestos contemplados por la exposición incluyen los compuestos ejemplificados proporcionados en la presente y sales de los mismos.
[0051] Se cree que los compuestos de la exposición interfieren con el tráfico inadecuado de células T modulando o inhibiendo específicamente una función receptora de quimiocinas. Compuestos contemplados por la exposición incluyen los compuestos ejemplificativos proporcionados en la presente y sales de los mismos.
Compuestos
[0052] Una de las realizaciones de la presente invención es el compuesto de Fórmula I, o sales del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático o en el control de un adenocarcinoma:
Figure imgf000010_0001
R1 es halógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 ó -CN;
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
cada R5, si está presente, es independientemente alquilo C1-6, -OH ó -NH2;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada uno de A1, A2 y A3 es -CH- ó -N-, donde por lo menos uno de A1, A2 ó A3 es -N-.
[0053] En la medida en la que cualquier composición descrita en la presente defina cualquier átomo como nitrógeno, es decir, para A1, A2 y A3, alguien con conocimientos habituales en la materia debe entender que el átomo de nitrógeno mantendrá su aromaticidad.
[0054] En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es halógeno o haloalquilo C1-6; R3 es halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-. En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es haloalquilo C1-3; R3 es halógeno o alquilo C1-3; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-. En una de las realizaciones, el compuesto se selecciona de entre las siguientes fórmulas, o sales de las mismas:
Figure imgf000011_0002
[0055] En otra de las realizaciones, el compuesto es el compuesto de Fórmula Ib, o sales del mismo:
Figure imgf000011_0001
Composiciones
[0056] Las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrara a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal o en forma de una pulverización oral o nasal.
[0057] Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del(de los) compuesto(s) activo(s), una forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes mojantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
[0058] Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o mojantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, atóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como disolvente o medio de suspensión se utilizan convencionalmente aceites fijos, estériles. Con este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo insípido, incluidos mono- ó diglicéridos sintéticos. Además, en un producto inyectable pueden incorporarse ácidos grasos, tales como ácido oleico. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
[0059] Para prolongar el efecto de un compuesto de la exposición, normalmente es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Eso se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, se logra una absorción retardada de un compuesto administrado parenteralmente disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Se elaboran formas depot inyectables formando matrices con microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-ácido poliglicólico. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular utilizado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables depot atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo.
[0060] Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta exposición con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundan en el recto o la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
[0061] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) sustancias de carga o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, tales como glicerol, (d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de solución, tales como parafina, (f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes mojantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como arcilla de caolín y bentonita, y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón.
[0062] También pueden utilizarse composiciones sólidas de un tipo similar como sustancias de carga en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas de dosificación sólidas correspondientes a los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las píldoras y los gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) de manera única, o preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, con un retardo. Los ejemplos de composiciones de inserción que se pueden usar incluyen ceras y sustancias poliméricas. También pueden utilizarse composiciones sólidas de un tipo similar como sustancias de carga en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
[0063] Los compuestos de la presente exposición o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden formular usando nanotecnología. Las nanopartículas son atractivas con fines médicos sobre la base de sus características únicas, tales como que su relación de superficie con respecto a masa sea mayor que la de otras partículas, sus propiedades cuánticas y su capacidad de adsorber y transportar otros compuestos. Las nanopartículas pueden tener dimensiones por debajo de 0.1 pm ó 100 nm. Alternativamente, una composición farmacéutica puede comprender nanopartículas relativamente grandes (tamaño > 100 nm), según se requiera para cargar una cantidad suficiente de fármaco en las partículas. Además, para la administración del fármaco, no solamente pueden usarse partículas manufacturadas como vehículo sino que también el propio fármaco se puede formular a una escala nanométrica y funcionar entonces como su propio vehículo. La composición de las nanopartículas manufacturadas puede variar. Los materiales de partida pueden ser de origen biológico como fosfolípidos, lípidos, ácido láctico, dextrano, quitosano, o pueden tener características más químicas como varios polímeros, carbono, sílice y metales. Especialmente en el área de las nanopartículas manufacturadas de origen polimérico, existe una enorme área de posibilidades para la composición química. Véase, por ejemplo, de Martins et al., Nanoparticle Drug Delivery Systems: Recent Patents and Applications in Nanomedicine, Recent Patents on Nanomedicine, 2013, 3(2), págs. 1 a 14.
[0064] Los compuestos de la presente exposición o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes según se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas correspondientes a los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la elaboración de comprimidos y otros medios auxiliares para la elaboración de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) de manera única, o preferencial, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, con retardo. Los ejemplos de composiciones de inserción que se pueden usar incluyen ceras y sustancias poliméricas.
[0065] Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta exposición incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o tampones necesarios según pueda requerirse. También se contemplan una formulación oftálmica, gotas para los oídos y colirio. Adicionalmente, la exposición contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensado el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar o bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o bien dispersando el compuesto en un gel o matriz polimérica.
Uso en métodos de tratamiento
[0066] El compuesto de Fórmula I es útil en métodos para el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente o en el control de un adenocarcinoma, que comprenden administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de Fórmula I descritos en la presente. En una de las realizaciones, el cáncer pancreático es de Estadio I, II, III ó IV.
[0067] En una de las realizaciones, el tratamiento proporciona uno o más de una reducción del tamaño del tumor, una supresión o reducción del crecimiento del tumor, ninguna formación de tumores nuevos, una reducción en la formación de tumores nuevos, un aumento de la supervivencia o supervivencia sin progresión, inexistencia de metástasis, un aumento en las opciones de tratamiento, una demora en el tiempo desde cirugía hasta recidiva, una disminución de la ictericia, una supresión de la diseminación al hígado, una disminución del dolor, apetito mejorado, digestión mejorada, una disminución del tamaño de la vesícula biliar, y una disminución de la incidencia de coágulos sanguíneos. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una respuesta completa. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una respuesta parcial. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una enfermedad estable. En una de las realizaciones, el paciente alcanza una enfermedad progresiva más lenta.
[0068] En una de las realizaciones, el paciente padece uno o más de adenocarcinoma pancreático, cáncer pancreático no resecable, cáncer pancreático localmente avanzado, cáncer pancreático resecable limítrofe, adenocarcinoma pancreático ductal localmente avanzado, adenocarcinoma pancreático ductal resecable limítrofe, cáncer pancreático metastásico, cáncer pancreático resistente a quimioterapia, adenocarcinoma pancreático ductal, cáncer pancreático escamoso, progenitor pancreático, cáncer pancreático inmunogénico, tumores exocrinos endocrinos con diferenciación aberrante (ADEX), un cáncer pancreático exocrino, neoplasia intraepitelial pancreática, neoplasias mucinosas papilares intraductales, neoplasias quísticas mucinosas, cáncer de páncreas mucinoso, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma hepatoide, carcinoma coloide, carcinoma indiferenciado, carcinomas indiferenciados con células gigantes de tipo osteoclasto, una neoplastia quística pancreática, un tumor de células de los islotes, un tumor endocrino de páncreas, o un tumor neuroendocrino pancreático.
[0069] En una de las realizaciones, el compuesto de Fórmula I se proporciona como una composición farmacéutica para administración oral. En una de las realizaciones, el compuesto se administra una vez al día. En una de las realizaciones, el compuesto se administra dos veces al día.
[0070] En una de las realizaciones, el tratamiento comprende además administrar al paciente uno o más compuestos terapéuticos adicionales. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de un inhibidor de la tirosina cinasa de Btk, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb2; un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de la timidilato sintasa, un inhibidor del receptor tirosina cinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina cinasa Fyn, un inhibidor de tirosina cinasa kit, un inhibidor de tirosina cinasa Lyn, un modulador del receptor de células NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de la orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucinas 1, un inhibidor de mucinas, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF, un estimulador del gen de la IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de la neurocinina, un inhibidor de ciclina G1, un inhibidor del punto de control, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína cinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento de tejido conectivo, un antagonista del receptor notch-2, un antagonista del receptor notch-3, un estimulador de hialuronidasa, un inhibidor de la proteína cinasa MEK-1; un inhibidor de la proteína cinasa MEK-2, un modulador de receptor de GM-CSF; un modulador del ligando de TNF alfa, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un simulador de caspasa-3; un estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína hedgehog; un antagonista de receptor smoothened, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina cinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; un estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2-oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistocinina, un modulador de proteína del tumor de Wilms, un modulador de Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador de inhibidor A de cinasa dependiente de ciclina 4, un modulador de receptor estrogénico beta, un inhibidor de 4-1BB, un inhibidor de 4-1BBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160 y un modulador de CD66e. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepida, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizin, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetán, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracil oteracil potasio folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarubicina; Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracil oteracil potasio, tegafur gimeracil oteracil potasio, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados de platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastina 10; colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorubicina, tenipósido, amfotericina, agentes alquilantes, clorambucil, 5-fluorouracilo, camptotecina, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carbustina, celecoxib, cetuximab, clorambucil, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina (neutra), doxorubicina clorhidrato, propionato de dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserilina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsalén, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromán, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rocelitinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomiba, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, ATRA, uramustina, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801592, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX y KY-1003. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y paclitaxel. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y nab-paclitaxel.
[0071] En una de las realizaciones el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000015_0001
[0072] En una de las realizaciones, la cantidad eficaz está entre 50 mg y 300 mg. En una de las realizaciones, la cantidad eficaz es 150 mg. Una de las realizaciones de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 ó -CN; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; cada R5 es independientemente alquilo C1-6, -OH ó -NH2; n es 0, 1,2 ó 3; cada uno de A1, A2 y A3 es -CH- ó -N-, donde por lo menos uno de A1, A2 ó A3 es -N-; y uno o más compuestos terapéuticos adicionales. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepida, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizin, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetán, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracil oteracil potasio folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarubicina, Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracil oteracil potasio, tegafur gimeracil oteracil potasio, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados de platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorubicina, tenipósido, amfotericina, agentes alquilantes, clorambucil, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carbustina, celecoxib, cetuximab, clorambucil, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina (neutra), doxorubicina clorhidrato, propionato de dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserilina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsalén, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobromán, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rocelitinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomiba, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, ATRa , uramustina, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801592, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX y KY-1003. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y paclitaxel. En una de las realizaciones, el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y nab-paclitaxel.
[0073] En una de las realizaciones, la combinación comprende una combinación de dosis fija o dosis independientes.
[0074] En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es halógeno o haloalquilo C1-6; R3 es halógeno o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-. En una de las realizaciones, R1 es halógeno o metilo; R2 es haloalquilo C1-3; R3 es halógeno o alquilo C1-3; R4 es hidrógeno; n es 0; A1 es -CH- ó -N-; A2 es -CH-; y A3 es -N-.
[0075] En una de las realizaciones, el compuesto se selecciona de las siguientes fórmulas o sales de las mismas:
Figure imgf000016_0001
[0077] En una de las realizaciones, el tratamiento comprende la administración de la combinación farmacéutica de uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente.
[0078] Un método de limitación de la sobreexpresión de oncogenes, de activación de genes supresores tumorales, o de regulación de proteínas señalizadoras puede comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I que se ha descrito anteriormente:
Figure imgf000017_0001
Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto se puede seleccionar de
Figure imgf000017_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto puede ser el compuesto de Fórmula Ib:
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0079] La sobreexpresión de oncogenes, la inactivación de genes supresores tumorales o la desregulación de diversas proteínas señalizadoras puede dar como resultado el diagnóstico de cáncer pancreático para el paciente. El compuesto de Fórmula I se puede proporcionar como una composición farmacéutica para administración oral. El tratamiento puede comprender, además, administrar al paciente uno o más compuestos terapéuticos adicionales según se ha definido anteriormente.
Régimen de dosificación
[0080] En la presente se proporciona un régimen de dosificación para tratar cáncer pancreático que comprende administrar un compuesto de Fórmula I, Ia, Ib ó Ic durante 6, 12, 24 ó 48 semanas en combinación 26 con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula I, Ia, Ib, ó Ic durante 12 semanas en combinación con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula Ib durante 6, 12, 14 ó 48 semanas en combinación con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula Ib durante 12 semanas en combinación con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula Ib durante 12 semanas en combinación con Folfirinox.
[0081] En la presente se proporciona un régimen de dosificación para tratar cáncer pancreático que comprende administrar un compuesto de Fórmula I, Ia, Ib ó Ic durante 6, 12, 24 ó 48 semanas en combinación con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel seguido por la administración de fluorouracilo (5-FU) solo o la administración del compuesto de Fórmula I, Ia, Ib ó Ic solo. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula I, Ia, Ib ó Ic durante 12 semanas en combinación con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel seguido por la administración de fluorouracilo (5-FU) solo o la administración del compuesto de Fórmula I, Ia, Ib ó Ic solo. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula Ib durante 12 semanas en combinación con Folfirinox o gemcitabina y paclitaxel o gemcitabina y nab paclitaxel seguido por la administración de fluorouracilo (5-FU) solo o la administración del compuesto de Fórmula Ib solo. En algunos casos, el régimen de dosificación comprende administrar un compuesto de Fórmula Ib durante 12 semanas en combinación con Folfirinox seguido por la administración de fluorouracilo (5-FU) solo o la administración del compuesto de Fórmula Ib solo.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Estudio
[0082] Cincuenta y cuatro pacientes de 18 años de edad o mayores se inscribieron en un estudio intervencionista abierto de fase 1-b para evaluar la inocuidad y eficacia del compuesto Ib en pacientes con adenocarcinoma pancreático que recibían también quimioterapia con FOLFIRINOX. La dosificación consistió en comprimidos de 150 mg para administración oral una o dos veces al día proporcionados oralmente durante al menos 12 semanas.
[0083] Los criterios de inclusión incluían:
Confirmación histológica o citológica de adenocarcinoma pancreático no resecable con o sin metástasis Puntuación de estado funcional < 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
Esperanza de vida prevista > 12 semanas
Enfermedad medible radiográficamente según RECIST 1.1
Uso de anticoncepción adecuada (según se describe en el protocolo)
Capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio.
[0084] Los criterios de exclusión incluían:
Recepción de otro tratamiento contra el cáncer o fármaco bajo investigación en las 4 semanas anteriores al cribado Mujeres que están embarazadas o son lactantes
Haber recibido cirugía mayor dentro de las 4 semanas con respecto a la primera dosis del fármaco bajo estudio Función hepática, renal o de la médula ósea inadecuada dentro de las 2 semanas con respecto a la primera dosis Enfermedad simultánea grave, estado médico alterado o cualquier afección médica no controlada
Cualquier infección que requiera tratamiento antibiótico o antiviral dentro de las 4 semanas con respecto al cribado Infección por VIH, HBV ó HCV activa conocida
Incapacidad de tragar comprimidos
Historia o presencia de cualquier afección médica o enfermedad que, en opinión del investigador, pueda situar al sujeto en un riesgo no aceptable para su participación en el estudio.
Ejemplo 2 - parámetros farmacocinéticos del compuesto Ib y PF-04136309 en ratas Sprague-Dawley
[0085] El compuesto Ib y PF-04136309 se dosificaron intravenosamente a 0.5 mg/kg y oralmente a 2 mg/kg, en hidroxipropil metilcelulosa acuosa. Se recogieron muestras de sangre en instantes de tiempo predeterminados después de cada dosificación, y las concentraciones plasmáticas correspondientes del Compuesto Ib y PF-04136309 se analizaron usando un método de LC-MS/MS. Se construyeron curvas de concentración plasmática-tiempo, y se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos correspondientes usando un análisis no compartimental.
[0086] Se tomaron muestras de sangre (0.2 mL) a través de la vena yugular o de punción cardiaca (únicamente para el punto terminal) en predosis, a los 2, 5, 10, 15 y 30 minutos, y a la 1,2, 4, 6 y 8 horas postdosis para dosificación i.v., y en predosis, a los 5, 15 y 30 minutos, y a la 1, 1.5, 2, 4, 6 y 8 horas postdosis para dosificación oral. Se recogieron muestras de sangre en tubos de polipropileno helados que contenían EDTA de sodio como anticoagulante, y se recogió plasma por centrifugación (Centrífuga Eppendorf 5417R) a 10,000 rpm y 4°C durante 6 minutos y el mismo se almacenó a -20°C hasta el análisis.
[0087] Se extrajeron muestras de plasma (50 pL) con 200 pL de acetonitrilo que contenía el patrón interno en un agitador lineal durante 10 minutos y, a continuación, las mismas se centrifugaron a 3700 g durante 10 minutos a 4°C (centrífuga Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA). Se transfirieron 100 mL del sobrenadante resultante a una nueva placa y los mismos se mezclaron con 100 pL de ácido fórmico 0.1% en agua para el análisis de LC-MS/MS.
[0088] Se prepararon muestras de patrón de calibración con plasma blanco de rata Sprague-Dawley, con 5000, 2500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10, 4, 2 y 1 ng/mL de compuesto. Se enriqueció plasma de rata Sprague-Dawley macho por separado con tres niveles de las soluciones madre patrón (1000, 100 y 10 ng/mL) y los mismos se usaron como muestras de QC. Los patrones del plasma y las muestras de QC se trataron de forma idéntica y se prepararon en paralelo con las muestras del plasma. Las muestras extraídas se analizaron por LC-MS/MS.
[0089] Se llevaron a cabo una adquisición e integración por espectrómetro de masas con el software Analyst de Applied Biosystems-Sciex (versión 1.4.2). La curva de calibración se obtuvo a través de una regresión cuadrática y el rango de calibración fue de 2-5000 ng/mL.
[0090] Instrumento:
• Espectrómetro de masas API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA)
• Bomba binaria de HPLC Agilent 1100 (Santa Clara, CA)
• Muestreador automático HTS Pal de LEAP Technologies (Carrboro, NC)
• Sistema dúplex LX-2 Cohesive Aria de Thermo Scientific (Waltham, MA)
Columna: Zorbax Eclipse XDB fenilo 2.1 x 50 mm (Agilent, Santa Clara, CA)
Volumen de inyección: 10 pL
Caudal: 0.60 mL/minuto
Tabla 1. Gradiente de HPLC
Figure imgf000019_0001
[0091] Modo de Ionización: Electropulverización (ESI). Modo de Detección: MRM Positiva. Para cada vía de dosificación, se determinaron parámetros farmacocinéticos descriptivos mediante un análisis no compartimental estándar (Wagner, 1993) a partir de la curva de concentración plasmática-tiempo. Se llevó a cabo un análisis farmacocinético usando XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA) en combinación con Excel 2003 de Microsoft.
Tabla 2.
Figure imgf000019_0002
[0092] En comparación con PF-4136309, el compuesto Ib presentaba un aclaramiento mucho menor y una exposición mucho mayor (AUC).
Ejemplo 3 - Parámetros farmacocinéticos del compuesto Ib en perros beagle
[0093] Se evaluó el perfil farmacocinético del compuesto Ib en perros beagle macho tras administración intravenosa (i.v.) y oral (p.o.). Se administró por vía intravenosa una única dosis del compuesto Ib a 0.5% mg/kg y oralmente a 2 mg/kg. Se recogieron muestras de sangre en instantes de tiempo predeterminados después de cada dosificación y las muestras de plasma correspondientes se analizaron usando un método de LC-MS/MS. Se construyeron curvas de concentración plasmática-tiempo usando las concentraciones plasmáticas y los parámetros farmacocinéticos correspondientes se obtuvieron mediante análisis no compartimental.
[0094] Se usaron seis animales que pesaban, respectivamente, 11.5, 9.9, 9.9, 14.6, 11.1 y 9.8 kg, con el Compuesto Ib dosificado por vía intravenosa a 0.5 mg/kg (los 3 primeros animales) y oralmente a 2 mg/kg (los 3 siguientes animales).
[0095] Para la dosificación i.v., se preparó una formulación en solución del Compuesto Ib en agua 36.8% / propilenglicol 31.6% / N,N-dimetil acetamida 31.6% a 0.5 mg/mL, y cada animal recibió 1 mL/kg. Para la dosificación oral a 2 mg/kg, se preparó una formulación en solución en hidroxipropil metilcelulosa 1% a 0.5 mg/mL, y cada animal recibió 4 mL/kg.
[0096] Para la dosificación, se extrajo sangre (~1 mL) en predosis y a los 5, 15 y 30 minutos, y a la 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas postdosis. Se tomaron muestras de sangre de la vena de la pata delantera mediante un catéter de mariposa y las mismas se colocaron en tubos de polipropileno helados que contenían K2EDTA como anticoagulante y se guardaron en hielo hasta la centrifugación. Se recogió plasma a través de centrifugación y el mismo se envió en hielo seco para el análisis de las muestras.
[0097] Se extrajeron muestras de plasma (50 pL) con 200 pL de ácido fórmico 0.1%/acetonitrilo que contenía el patrón interno en un agitador lineal durante 10 minutos y las mismas a continuación se centrifugaron a 3700 g durante 10 minutos a 4°C (centrífuga Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA). 100 pL del sobrenadante resultante se transfirieron a una nueva placa y se mezclaron con 100 pL de ácido fórmico 0.1% en agua para el análisis de LC-MS/MS.
[0098] Se prepararon muestras del patrón de calibración con plasma blanco de perro, a 5000, 2500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10, 4, 2 y 1 ng/mL del Compuesto Ib. Plasma de perro beagle macho se enriqueció por separado con tres niveles de las soluciones madre patrón (1000, 100 y 10 ng/mL) y el mismo se usó como muestras de QC. Los patrones de plasma y las muestras de QC se trataron de manera idéntica y se prepararon en paralelo con las muestras de plasma.
[0099] Se llevó a cabo un análisis de las muestras por LC/MS/MS (más adelante se muestran los detalles). Se llevó a cabo una adquisición o una integración de picos con el software de Analyst de Applied Biosystems-Sciex (versión 1.4.2). Se obtuvieron curvas de calibración por regresión cuadrática y una ponderación de 1/x. El rango de calibración fue de 1­ 5000 ng/mL.
[0100] Instrumento:
• Espectrómetro de masas API 3000 de Applied Biosystems (Foster City, CA)
• Bomba binaria de HPLC Agilent 1100 (Santa Clara, CA)
• Muestreador automático HTS Pal de LEAP Technologies (Carrboro, NC)
• Sistema dúplex LX-2 Cohesive Aria de Thermo Scientific (Waltham, MA)
Columna: Zorbax Eclipse XDB fenilo 2.1x50 mm (Agilent, Santa Clara, CA)
Volumen de inyección: 10 pL
Caudal: 0.60 mL/minuto
Tabla 3. Gradiente de HPLC
Figure imgf000020_0001
Modo de Ionización: Turbo Ionspray ESI
Modo de Detección: MRM Positiva
[0101] Para cada vía de dosificación, se determinaron parámetros farmacocinéticos descriptivos por medio de un análisis no compartimental estándar (Wagner, 1993) a partir de la curva de concentración plasmática-tiempo. •
• CL: Aclaramiento corporal total
• AUC: área bajo la curva
• F: Biodisponibilidad
[0102] Se llevó a cabo un análisis farmacocinético usando el XLFit® v.4.3.1 (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA) en combinación con Excel 2003 de Microsoft.
Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos medios del Compuesto Ib y PF-04136309 tras dosificaciones i.v. y orales de Ib N=3
Figure imgf000021_0001
[0103] Los parámetros farmacocinéticos de PF-4136309 se dieron a conocer en ACS Med. Chem. Lett 2011,2, 913-918.
[0104] En comparación con PF-4136309, el compuesto Ib presentaba un aclaramiento mucho menor y una exposición mucho mayor (AUC) con dosis comparables.
[0105] La Figura 1 representa la concentración plasmática media del Compuesto Ib tras dosificación i.v. en perros del Compuesto Ib.
[0106] La Figura 2 representa la concentración plasmática media del Compuesto Ib tras dosificación p.o. en perros del Compuesto Ib.
[0107] Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar en concordancia con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si hay presencia de vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y del modo de administración utilizados, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la práctica de la presente exposición.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R1 es halógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 ó -CN;
R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
cada R5 es independientemente alquilo C1-6, -OH ó -NH2;
n es 0, 1, 2 ó 3; y
cada uno de A1, A2 y A3 es -CH- ó -N-, donde por lo menos uno de A1, A2 ó A3 es -N- para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático o en el control de un adenocarcinoma.
2. Compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que
R1 es halógeno o metilo;
R2 es halógeno o haloalquilo C1-6;
R3 es halógeno o alquilo C1-6;
R4 es hidrógeno;
n es 0;
A1 es -CH- ó -N-;
A2 es -CH-; y
A3 es -N-.
3. Compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo consistente en
Figure imgf000022_0002
y
Figure imgf000023_0001
4. Compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000023_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para controlar un adenocarcinoma pancreático.
6. Compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de Fórmula I se proporciona en forma de una composición farmacéutica para administración oral.
7. Compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cantidad eficaz es de 50 mg a 300 mg, preferentemente 150 mg.
8. Compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto se administra una vez al día o dos veces al día.
9. Compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo el uso además administrar al paciente uno o más compuestos terapéuticos adicionales, en donde el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de un inhibidor de la tirosina cinasa de Btk, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb2; un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de la timidilato sintasa, un inhibidor del receptor tirosina cinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina cinasa Fyn, un inhibidor de tirosina cinasa kit, un inhibidor de tirosina cinasa Lyn, un modulador del receptor de células NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de la orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucinas 1, un inhibidor de mucinas, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF, un estimulador del gen de la IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de la neurocinina, un inhibidor de ciclina G1, un inhibidor del punto de control, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína cinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento de tejido conectivo, un antagonista del receptor notch-2, un antagonista del receptor notch-3, un estimulador de hialuronidasa, un inhibidor de la proteína cinasa MEK-1; un inhibidor de la proteína cinasa MEK-2, un modulador de receptor de GM-CSF; un modulador del ligando de TNF alfa, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un simulador de caspasa-3; un estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína hedgehog; un antagonista de receptor smoothened, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina cinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; un estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2-oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor tirosina cinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistocinina, un modulador de proteína del tumor de Wilms, un modulador de Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador de inhibidor A de cinasa dependiente de ciclina 4, un modulador de receptor estrogénico beta, un inhibidor de 4-1BB, un inhibidor de 4-1BBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160 y un modulador de CD66e.
10. Compuesto para uso de la reivindicación 9, en el que el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX, o en el que el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y paclitaxel.
11. Composición farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer pancreático o en el control de un adenocarcinoma, que comprende un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Composición farmacéutica para uso de la reivindicación 11, que comprende uno o más compuestos terapéuticos adicionales además del compuesto que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX, o en el que el compuesto o compuestos terapéuticos adicionales son gemcitabina y paclitaxel.
ES17813938T 2016-06-13 2017-06-13 Métodos de tratamiento del cáncer pancreático Active ES2895749T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662349217P 2016-06-13 2016-06-13
US201662382689P 2016-09-01 2016-09-01
PCT/US2017/037264 WO2017218544A1 (en) 2016-06-13 2017-06-13 Methods of treating pancreatic cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2895749T3 true ES2895749T3 (es) 2022-02-22

Family

ID=60663739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17813938T Active ES2895749T3 (es) 2016-06-13 2017-06-13 Métodos de tratamiento del cáncer pancreático

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP3468548B1 (es)
JP (3) JP7083214B2 (es)
KR (2) KR20190017913A (es)
CN (1) CN109562086A (es)
AU (1) AU2017283491B2 (es)
BR (1) BR112018075660A2 (es)
CA (1) CA3026515A1 (es)
ES (1) ES2895749T3 (es)
IL (1) IL263508B2 (es)
MX (1) MX2018015172A (es)
RU (1) RU2768479C2 (es)
SG (2) SG11201810940XA (es)
WO (1) WO2017218544A1 (es)
ZA (1) ZA201808258B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10195188B2 (en) 2016-06-13 2019-02-05 Chemocentryx, Inc. Method of treating pancreatic cancer
BR112018075660A2 (pt) * 2016-06-13 2019-04-09 Chemocentryx, Inc. métodos de tratamento de câncer de pâncreas
CN112714648B (zh) * 2018-09-19 2024-05-14 奥托泰利克生物公司 抗癌用组合物
WO2022042537A1 (zh) * 2020-08-24 2022-03-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 TGF-β受体的融合蛋白与多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤药物中的用途
WO2023040804A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-1抗体和化疗药的药物组合及其使用方法
CN115521913B (zh) * 2022-02-22 2023-07-25 北京景达生物科技有限公司 NK细胞与CD20、CD38、Her2抗体联合应用
CN116804221B (zh) * 2023-08-23 2023-11-03 汲迈生命科技(苏州)有限公司 Lmo7表达水平在预测胰腺癌吉西他滨耐药中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52010B (en) * 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
US8519135B2 (en) * 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
CA2669917A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Dawn M. George Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
US7776877B2 (en) * 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
KR101849560B1 (ko) * 2007-07-12 2018-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증의 치료를 위한 ｃｃｒ2 조절물질로서 융합된 헤테로아릴 피리딜과 페닐 벤젠술폰아마이드
BRPI0907236A2 (pt) * 2008-01-22 2017-06-06 Merck Patent Ges Mit Berschränkter Haftung inibidores de proteína quinase e uso dos mesmos
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102933579B (zh) * 2009-12-17 2015-07-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的ccr2受体拮抗剂及其用途
DK3263564T3 (da) * 2012-02-29 2020-09-07 Chemocentryx Inc Aza-aryl-1h-pyrazol-1-yl-benzen-sulfonamider som ccr(9)- antagonister
JP6523337B2 (ja) * 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
BR112018075660A2 (pt) * 2016-06-13 2019-04-09 Chemocentryx, Inc. métodos de tratamento de câncer de pâncreas

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019100220A3 (es) 2020-12-24
CA3026515A1 (en) 2017-12-21
IL263508B2 (en) 2023-06-01
AU2017283491A1 (en) 2018-12-20
EP3468548A1 (en) 2019-04-17
KR20230047210A (ko) 2023-04-06
IL263508A (en) 2019-01-31
CN109562086A (zh) 2019-04-02
SG10202012434QA (en) 2021-01-28
JP7083214B2 (ja) 2022-06-10
SG11201810940XA (en) 2019-01-30
JP2020147602A (ja) 2020-09-17
JP2020147601A (ja) 2020-09-17
RU2768479C2 (ru) 2022-03-24
RU2019100220A (ru) 2020-07-15
KR20190017913A (ko) 2019-02-20
AU2017283491B2 (en) 2021-06-03
EP3468548B1 (en) 2021-08-04
ZA201808258B (en) 2022-04-28
WO2017218544A1 (en) 2017-12-21
EP3468548A4 (en) 2020-01-22
JP2019518038A (ja) 2019-06-27
BR112018075660A2 (pt) 2019-04-09
MX2018015172A (es) 2019-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2895749T3 (es) Métodos de tratamiento del cáncer pancreático
US11890276B2 (en) Methods of treating pancreatic cancer
US10251888B2 (en) Method of treating pancreatic cancer
ES2312568T3 (es) Combinaciones antineoplasicas que comprenden cci-779 (derivado de rapamicina) junto con gemcitabina o fluoruracilo.
ES2293324T3 (es) Derivados de pteridina para el tratamiento de enfermedades relativas al tnf-alpha.
ES2828961T3 (es) Agente terapéutico y/o profiláctico para leucemia/linfoma de células T del adulto
ES2425068T3 (es) Compuestos de pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona como inhibidores de PI3K-alfa para el tratamiento del cáncer
ES2535212T3 (es) Carboxamido-4-[(4-piridil)amino]-pirimidinas para el tratamiento de la hepatitis C
CN104755085A (zh) 作为pi3激酶调节剂的芳杂环化合物及其使用方法和用途
CN109922809B (zh) 阿比特龙衍生物及其制剂
WO2010086964A1 (ja) がん治療のための併用療法
JP2019069990A (ja) 癌を処置するためのセファロスポリンの新規誘導体
WO2017202311A1 (zh) 一种2-氨基嘧啶类化合物的多晶型形式
TW201343169A (zh) 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法
ES2671730T3 (es) Terapia de combinación para el cáncer de ovario
US20150110864A1 (en) Novel antitumor agent comprising combination of three agents
KR20240110902A (ko) 췌장 암을 치료하는 방법
CA3118222A1 (en) Madrasin-derivative compounds, composition and uses thereof for treating cancer
JP2014091711A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤と抗腫瘍性白金錯体との組み合わせ