CN102439071A - Gaba连接的蒽环-脂质缀合物 - Google Patents
Gaba连接的蒽环-脂质缀合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102439071A CN102439071A CN2010800204916A CN201080020491A CN102439071A CN 102439071 A CN102439071 A CN 102439071A CN 2010800204916 A CN2010800204916 A CN 2010800204916A CN 201080020491 A CN201080020491 A CN 201080020491A CN 102439071 A CN102439071 A CN 102439071A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- pharmaceutical composition
- gaba
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WXBJFZKHHFIMPC-UYHMSZOSSA-N CCCCCCCC/C=C\CCCCCCCCOCNCCCC(NC(C[C@H](O[C@@H](C[C@@](Cc1c(c(C(c2cccc(OC)c22)=O)c3C2=O)O)(C(CO)=O)O)c1c3O)O[C@H]1C)[C@@H]1O)=O Chemical compound CCCCCCCC/C=C\CCCCCCCCOCNCCCC(NC(C[C@H](O[C@@H](C[C@@](Cc1c(c(C(c2cccc(OC)c22)=O)c3C2=O)O)(C(CO)=O)O)c1c3O)O[C@H]1C)[C@@H]1O)=O WXBJFZKHHFIMPC-UYHMSZOSSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及GABA连接的蒽环-脂质缀合物和使用该缀合物治疗癌症的方法。本发明还提供了制备GABA连接的蒽环-脂质缀合物的方法。
Description
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年3月12日提交的美国临时申请No.61/159,768的利益,其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及GABA连接的蒽环-脂质缀合物和使用该缀合物治疗癌症的方法。
发明背景
提高药物对靶组织的选择性是医学领域中的一个既定目标。通常,需要将药物或治疗剂选择性地递送到其靶点,从而可减少剂量并因此减少副作用。这对于有毒药剂(如抗癌剂)的情形特别重要,因为实现治疗癌症的有效治疗剂量经常受到该抗癌剂对于正常健康组织的有毒副作用的限制。
已经对使用脂肪酸来提高治疗剂(如抗癌剂)对其靶组织的选择性进行了广泛研究。之前已经将脂肪酸与治疗剂缀合以帮助这些药剂作为缀合物穿过血脑屏障。DHA(二十二碳六烯酸)是一种22个碳的天然的无支链脂肪酸,其以前已被证明当与药物缀合时在穿过血脑屏障方面是有效的。
脂质分子与治疗剂缀合的实例描述在美国专利5,919,815、5,795,909、5,580,899和US专利申请2003/0065023和2002/0177609中。描述在前述专利文献中的治疗剂-脂质缀合物的益处包括:将治疗剂靶向目的组织,有利地影响治疗剂在目的组织中的分布量,以及降低治疗剂的毒性和副作用。治疗剂-脂质缀合物的另一个描述的益处是一旦脂质在体内与治疗剂从缀合物中分离,则脂质可以在体内容易地代谢。
应用的脂质分子的类型包括磷脂、非天然的支链和无支链脂肪酸、以及天然的支链和无支链脂肪酸,所述脂肪酸具有少至4个碳原子至超过30个碳原子。在一个实例中,观察到受体结合活性增强(对于腺苷受体激动剂而言),假定侧链脂质分子与在受体的膜微环境中充当受体配体的远端锚(distal anchor)的磷脂膜相互作用。然而,当使用相同的腺苷受体拮抗剂的脂质衍生物时,并没有观察到这一效力提高,因此,不可将那些研究结果推而广之。
还没有完全理解脂质分子(如脂肪酸)帮助与其缀合的药剂穿过血脑屏障的准确机制。据信脂质分子与亲水性药剂的连接导致这些药剂比未缀合药剂的疏水性更强(亲脂性更强)。认为这种亲脂性增加有助于药剂穿过血脑屏障。还提出亲脂性增加是增强肠摄取药剂进入淋巴系统、从而增强该缀合物进入脑并从而避免该缀合物在肝脏中首过代谢的机制。有数据支持的一些报道认为,一旦到达或接近靶组织,所述脂质分子-药剂缀合物就必须转化回母体药剂以便有效。
末端为羟基的脂质分子(脂肪醇)和末端为氨基的脂质分子(脂肪胺)也已经通过连接基与药物缀合。用于将脂肪醇与药物缀合的连接基的实例包括碳酸酯、氨基甲酸酯、酯、磷酸酯、硫代氨基甲酸酯(thionocarbamate)、胍、磷酸肟和硫脲连接。脂肪醇与治疗剂的连接描述在美国专利申请2002/0177609中。用于将脂肪胺缀合到药物上的连接基的实例包括氨基甲酸酯、磷酰胺、膦酰胺、脲、酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫脲和胍。脂肪胺与药物的连接描述在美国专利申请2003/0065023中。
在治疗剂与配体或载体分子的缀合物的合成中,还使用各种其它连接基(例如自我牺牲型连接基(self-immolating linker)。这些连接基的一个实例是γ-氨基丁酸(GABA)(Rosowsky等人,J Med Chem 29,1872-1876,1986;Zhang等人,Cancer Research 64,6707-6715,2004;美国专利6,214,345;美国专利5,652,335;美国专利5,094,848;美国专利申请2006/0105948;和美国专利申请2005/0054607)。GABA可以用作治疗剂与配体或载体分子之间的连接基或间隔基。
发明简述
本发明基于下述出乎意料的发现:特定GABA连接的抗癌剂-脂质缀合物(即,抗癌剂通过GABA与脂质偶联)显示出比未缀合的抗癌剂更好的抗肿瘤活性。特别地,在2’位缀合的亚油醇-GABA-多柔比星(LOC-GABA-多柔比星)、油醇-GABA-多柔比星(OOC-GABA-多柔比星)和DHA-GABA-紫杉醇在抑制肿瘤生长方面显示出分别比未缀合的多柔比星和紫杉醇更好的活性。在三个肿瘤模型中研究了LOC-GABA-多柔比星的抗肿瘤活性。在Madison 109(M109)小鼠肺癌模型和在HT29人癌模型中,LOC-GABA-多柔比星显示出比多柔比星更好的抗肿瘤活性,但是在MDA-MB-435人乳腺癌模型中没有显示出这一点。在M109小鼠肺癌模型中,OOC-GABA-多柔比星也显示出比多柔比星更好的抗肿瘤活性。这些结果是出乎意料的,因为其它GABA连接的抗癌剂脂质缀合物(例如,在7’位缀合的DHA-GABA-紫杉醇,以及在2’或4’位缀合的依托泊苷-GABA-亚油酸)没有显示出比未缀合药物更好的抗肿瘤活性。
与未缀合抗癌剂相比,脂质分子或抗癌剂的类型与所观察到的缀合抗癌剂的更好抗肿瘤活性之间没有相关性。这些发现在下述实施例中进一步阐述。
基于现有技术的教导,本领域普通技术人员不能预测到与未缀合抗癌剂相比,GABA连接的抗癌剂-脂质缀合物将显示出提高的抗肿瘤活性。
然而,预计与未缀合蒽环类相比,与多柔比星结构和功能相似的蒽环类药剂(例如柔红霉素、表柔比星和伊达比星)将显示出更好的抗肿瘤活性。
根据本发明的一个方面,提供了具有如下结构的化合物
根据本发明的另一个方面,提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含式I化合物和可药用载体。所述药物组合物还可包含不同于式I化合物的药剂。在一些实施方案中,所述药剂为抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝(taxotere)、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
在一个实施方案中,提供了一种治疗患有癌症的对象的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的式I化合物的药物组合物来治疗所述癌症。可以用本发明药物组合物治疗的癌症的实例列举如下。在一些重要的实施方案中,所述癌症为白血病(例如,急性淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、睾丸癌、前列腺癌、软组织肉瘤、AIDS相关卡波西肉瘤或肾母细胞瘤(Wilms’tumor)。
根据本发明的另一个方面,提供了具有如下结构的化合物:
根据本发明的另一个方面,提供了具有如下结构的化合物:
根据本发明的另一个方面,提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含式IV化合物和可药用载体。所述药物组合物还可包含不同于式IV化合物的药剂。在一些实施方案中,该药剂为抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
根据本发明的另一方面,提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含式IV化合物、10%EL-P、10%乙醇和80%盐水。所述药物组合物还可包含不同于式IV化合物的药剂。在一些实施方案中,该药剂为抗癌剂。
在一个实施方案中,提供了一种治疗患有癌症的对象的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的式IV化合物的药物组合物来治疗癌症。可以用本发明药物组合物治疗的癌症实例列举如下。在一些重要的实施方案中,所述癌症为白血病(例如,急性淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、睾丸癌、前列腺癌、软组织肉瘤、AIDS相关卡波西肉瘤或肾母细胞瘤。
根据本发明的另一个方面,提供了具有如下结构的化合物:
参照本发明的详细说明,本发明的这些及其它方面以及各种优点和用途将变得更加显而易见。应当理解,本发明的每个方面均可包含多个实施方案。
附图说明
图1为显示作为时间函数的指定处理对肿瘤体积之影响的图。数据表明,在M109模型中,LOC-GABA-多柔比星比多柔比星的活性更强。
图2为显示在pH 7.5下,与小鼠血浆混合的10mg/mL的LOC-GABA-多柔比星在Cremophor∶乙醇∶盐水(10∶10∶80)中的稳定性的直方图。
发明详述
本文描述的本发明涉及GABA连接的蒽环-脂质缀合物和使用该缀合物治疗癌症的方法。本发明提供了物质的组合物。本发明还包括制备蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和/或其任何衍生物)的方法和使其与脂质(例如,C8至C22脂肪醇,如硬脂醇、油醇、亚油醇和二十二碳六烯酰醇(docosahexaenoyl alcohol))缀合的方法。制备该组合物的方法和步骤的实例描述在本文中,但是本领域普通技术人员应当认识到可存在其它可能的合成方法。
蒽环类是一类通过插入DNA/RNA链的碱基对之间来抑制DNA和RNA合成,从而防止快速生长的癌细胞复制的化疗剂。它们还产生损害DNA和细胞膜的铁介导的氧自由基。蒽环类的实例包括多柔比星(doxrorubicin)、柔红霉素、表柔比星和伊达比星。在一些优选的实施方案中,所述蒽环类为多柔比星。
多柔比星是第一个临麻使用的蒽环类,一直是最广泛使用的蒽环类,并且是癌症化疗的主要药物。许多肿瘤(实体瘤和血原性肿瘤)都对多柔比星有应答。遗憾的是,其具有多种严重的毒性,包括骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、粘膜炎、脱发,以及最严重的急性和慢性心脏毒性。慢性心脏毒性表现为剂量依赖性的充血性心肌病,其常导致充血性心力衰竭和死亡。这一危险的毒性在临床上是通过在不存在其它危险因素下,将多柔比星的累积剂量限制到小于450mg/m2来控制的。随着多柔比星的累积剂量增加至550、600和700mg/m2,心肌病的发病率分别增加到7%、15%和30%。
心脏毒性被认为是在静脉内(i.v)给药后,多柔比星在心肌中达到的高峰浓度引起的。毒性的机制可能是由于在以峰浓度存在于富含线粒体的人心肌(mycocardium)中的Fe2+的存在下形成氧自由基。线粒体可以是受到多柔比星损害的肌细胞内的靶细胞器。多柔比星具有下述结构:
亚油醇(9Z,12Z-十八碳二烯-1-醇)是一种18个碳原子的、多不饱和的、水解的亚油酸,是一种ω6脂肪酸。油醇(十八烯醇或顺式-9-十八烯-1-醇)是一种脂肪醇。其化学式为C18H36O或CH3(CH2)7-CH=CH-(CH2)8OH。亚油醇可以通过使用标准方法将亚油酸转化成亚油酰醇来制备。
本发明提供了物质的组合物。在本发明的一个方面,所述物质的组合物是式I的化合物:
在本发明的另一个方面,物质的组合物是式IV的化合物:
在本发明的一个方面,本发明的化合物(例如,式I化合物或式IV化合物)与标记物相结合。所述标记物可以是荧光标记、酶标记、放射性标记、核磁共振活性标记、发光标记或发色团标记。在一些实施方案中,所述标记物是氟。
在一些实施方案中,本发明的化合物(例如,式I化合物或式IV化合物)与放射性同位素相结合。一些放射性同位素可以发射α射线。另一些可以发射β射线。另一些放射性同位素可以发射γ射线。可用于本发明的放射性同位素的实例包括但不限于225Ac、211At、212Bi、213Bi、186Rh、188Rh、177Lu、90Y、131I或67Cu、125I、123I或77Br。
本发明还提供了包含本发明化合物(例如,式I化合物或式IV化合物)的药物组合物。所述药物组合物包含在可药用载体或稀释剂中的本发明化合物(例如,式I化合物或式IV化合物)。
本文使用的术语“可药用载体”指适用于与接受者对象(优选哺乳动物,更优选人)接触的化合物,其具有与合理的益处/风险比例相匹配的毒性、刺激性或变态反应,并且可有效用于其意欲用途。在一些实施方案中,所述可药用载体为水溶液(例如盐水)。
所述药物组合物还可包含可用于配制供施用给对象(优选人类)的药物制剂的其它组分,包括表面活性剂、溶剂、防腐剂、稀释剂、缓冲剂等,所有这些都是制药领域中标准使用的。
用于本发明的合适表面活性剂包括非离子型试剂,例如长链脂肪酸及其水不溶性衍生物。这些包括脂肪胺,例如月桂基乙酰胺和硬脂胺;甘油酯,例如天然存在的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯;以及脂肪胺的脂肪酸酯,例如丙二醇、聚乙二醇、山梨聚糖、蔗糖和胆固醇。还可使用通过醚键添加有氨基的具有聚氧乙烯基团的化合物。还可用于本发明的化合物包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯甘油酯和聚氧乙烯胆固醇酯。一些优选的表面活性剂是EL和EL-P,其为聚氧乙烯化的蓖麻油表面活性剂。
预计可以使用其它表面活性剂来增溶本文所述的组合物。例如,预计聚山梨酯80、聚山梨酯20、月桂酸钠、油酸钠和脱水山梨醇单油酸酯均可用于本发明的某些实施方案中。阴离子表面活性剂也可用于实施本发明。这些阴离子表面活性剂的实例包括但不限于胆酸钠、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、月桂酸钠、油酸钠和月桂酸钾。
在某些实施方案中,可使用脱水乙醇作为本文所述组合物的溶剂。在另一些实施方案中,二醇例如丙二醇或聚乙二醇都在本发明的范围内。简单的复合多元醇也可以是合适的溶剂。此外,使用未脱水的胺也可适用于本发明的范围内。公认的是,确定用于完全增溶所述缀合物(例如式I化合物组合物)的溶剂及其合适的浓度都在本领域技术人员的范围内,而不需要过多的实验。
合适的缓冲剂包括:乙酸和盐(1-2%w/v);柠檬酸和盐(1-3%w/v);以及磷酸和盐(0.8-2%w/v)。
合适的防腐剂包括抗微生物剂,例如苯扎氯铵(0.003-0.03%w/v);氯代丁醇(0.3-0.9%w/v);对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25%w/v)和硫柳汞(0.004-0.02%w/v)和/或合适的抗氧化剂,例如抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、BHA、BHT、次磷酸、一硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚和/或生育酚赋形剂。
在一些实施方案中,式I化合物以可药用盐的形式提供。″可药用盐″指在合理医学判断(sound medical judgment)范围内的下述盐:其适用于与对象的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等,且相称地具有合理的利益/风险比。可药用盐是本领域众所周知的。例如,S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1(1977)中详细描述了可药用盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间制备,或者可以单独制备。盐可以通过使游离碱官能团与合适的酸反应而形成盐(酸加成盐)或使合有羧酸的部分与合适的碱反应(碱加成盐)来制备。合适的碱的实例包括可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐,或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺成的碱。
代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、磷酸甘油、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,和有机酸,例如草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。
代表性的可药用碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属(如锂、钠、钾、钙、镁和铝等)的阳离子,和无毒的季铵和胺阳离子,包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
在一个方面,所述药物组合物包含式I化合物和一种或多种治疗剂。在一些优选的实施方案中,所述治疗剂为一种或多种抗癌剂。可使用的抗癌剂的实例包括但不限于烷化剂、抗代谢药、I型拓扑异构酶抑制剂、抗有丝分裂药、抗生素、酶、生物应答调节剂、分化剂和/或放射增敏剂。
可用于本发明的抗癌剂的实例包括但不限于actimomycin D、放线菌素D、AD 32/戊柔比星、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇/拮抗剂、阿霉素、AG3340、AG3433、烷化剂如美法仑和环磷酰胺、磺酸烷基酯、5-阿扎胞苷、5-氮杂胞苷、α2b、氨鲁米特、安吖啶(m-AMSA)、蒽二酮、抗雄激素药、抗生素、抗雌激素药、抗代谢药、抗有丝分裂药、门冬酰胺酶、AraC、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、细菌叶绿素-a、巴马司他、BAY 12-9566、BB2516/Marmistat、BCH-4556、苯并卟啉衍生物、生物应答调节剂(biological response modifier)、博来霉素、BMS-182751/口服铂、白消安、白消安、溴脱氧尿苷(bromodeozyuridine)、5-溴脱氧尿苷、2-CdA、Caelyx/脂质体多柔比星、Campto/左旋咪唑、Camptosar/伊立替康、喜树碱、卡铂、卡莫司汀和poliferposan、卡氮芥(BCNU)、CDP 845、CDK4和CDK2抑制剂、苯丁酸氮芥、氯代乙基亚硝基脲顺铂、CI-994、顺铂(顺式-DDP)、2-氯脱氧腺苷、克拉屈滨(cladribine)、CP-358(774)/EGFR、CP-609(754)/RAS癌基因抑制剂、CS-682、9-AC、Cyclopax/口服紫杉醇、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷(eytarabine)、盐酸阿糖胞苷(Cytarabine HCl)、细胞因子、D2163、D4809/Dexifosamide、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、盐酸柔红霉素(Daunorubicin HCl)、DepoCyt、去甲米索硝唑、2’-脱氧助间型霉素、地塞米松、己烯雌酚乙炔基雌二醇、分化剂、多西他赛、2,2’-二氟脱氧胞苷、2’-二氟脱氧胞苷、多西他赛依托泊苷、Doxil/脂质体多柔比星、多柔比星、盐酸多柔比星(Doxorubicin HCl)、DX8951f、E7070、EO9、依达曲沙、恩尿嘧啶/776C85/5FU增强剂、酶、表鬼白毒素(Epipodophylotoxins)、Ergamisol/左旋咪唑、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine,EHNA)、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、雌激素、促红细胞生成素(Erthropoietin)、依他硝唑、环乙亚胺、依托泊苷(V16-213)、Evacet/脂质体多柔比星、法呢基转移酶抑制剂、叶酸类似物、FK 317、氮尿苷、Fludara/氟达拉滨、磷酸氟达拉滨、氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、氟羟甲睾酮、弗拉吉林(fragyline)、氟铁龙/去氧氟尿苷、亚硝酸镓、吉西他滨、G-CSF、Gemzar/吉西他滨、Glamolec、GM-CSF、羟基脲、血卟啉衍生物、六甲蜜胺(HMM)、HMR 1275/夫拉平度(Flavopiridol)、激素类似物、激素和拮抗剂、Hycamtin/托泊替康、乙酸羟孕酮、己酸羟孕酮、羟基脲(羟基尿素)、伊达比星、抑制剂、Ifes/Mesnex/异环磷酰胺、异环磷酰胺、5-碘脱氧尿苷、Incel/VX-710、依托度酸(lodine)晶种、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素α-2a、白细胞介素-2、IL-2、依立替康、ISI641、L-天冬酰胺酶、L-Buthiamine亚砜、亮丙瑞林、Lemonal DP 2202、醋酸亮丙瑞林(LHRH释放因子类似物)、Leustatin/克拉屈滨、环己亚硝脲(CCNU)、LU 79553/双萘酰亚胺、LU 103793/多拉司他汀、LY264618/洛美曲索、二氯甲基二乙胺盐酸盐(Mechlorethamine HCI)(氮芥)、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、甲地孕酮米托坦、葡甲胺GLA、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠(Mesna)、美他特龙(Metastron)/锶衍生物、Metaret/苏拉明、甲硝唑、甲氨蝶呤(MTX)、甲基乙二醛双胍基腙(MGBG)、甲肼衍生物、甲基蜜胺、米索硝唑、丙脒腙(甲基-GAG)、丝裂霉素C、光神霉素、米托坦(o.p′-DDD)、米托蒽醌、盐酸米托蒽醌、MMI270、MMP、MTA/LY231514、萘酞菁(naphthalocyanine)、萘酞菁(naphthalocyanines)、烟酰胺、尼莫唑、Npe6、氮芥、亚硝基脲、N-甲肼、N-甲肼(MIH)、非甾体抗雄激素药、Novantrone/米托蒽醌、ODN 698、奥曲肽、口服紫杉烷类化合物(Taxoid)、紫杉醇(paclitaxel)、Paraplatin/卡铂、PARP抑制剂、Paxex/紫杉醇、喷司他丁、PD183805、Pharmarubicin/表柔比星、pheoboride-a、光敏剂、酞菁、Picibanil/OK-432、哌莫硝唑、哌莫硝唑依他硝唑、PKC412、Plantinol/顺铂、铂配位络合物、普卡霉素、聚苯丙生(poliferposan)、泼尼松、泼尼松和等同物、丙卡巴肼、丙卡巴肼HCI、孕激素、嘌呤类似物、嘧啶类似物、放射增敏剂、RAS法呢基转移酶抑制剂、视黄酸衍生物、红比霉素、RB 6145、RSU 1069、SR4233、司莫司汀(甲基-CCNU)、司莫司汀链佐星、SPU-077/顺铂、取代的脲、TA 2516/Marmistat、他莫昔芬、枸橼酸它莫西芬、紫杉烷类似物、紫杉烷、紫杉醇、Taxol/紫杉醇、紫杉烷类、多西他赛、Taxotere/多西他赛、鸟嘌呤阿糖胞苷的前药、Temodal/替莫唑胺、替尼泊苷、替尼泊苷(VM-26)、丙酸睾丸酮、硫鸟嘌呤、噻替派(Thiophosphoramide)、6-硫鸟嘌呤、塞替派、本卟啉锡(SnET2)、三乙基蜜胺、TNP-470、三乙烯硫代磷酰胺、Tiasofuran、本卟啉锡、拓扑替康、三嗪、三乙烯、三甲曲沙(trimetrexate)、Tumodex/雷替曲塞、I型拓扑异构酶、UFT(替加氟/尿嘧啶)、戊柔比星、伐司朴达/PSC833、Vepeside/依托泊苷、长春碱、长春碱(VLB)、硫酸长春碱、长春花生物碱、长春新碱、硫酸长春新碱、长春瑞滨、VX-853、Vumon/替尼泊苷、ZD0101、Xeload/卡培他滨、Yewtaxan/紫杉醇、YM 116、ZD 0473/Anormed、ZD1839、ZD 9331或酞菁锌。
可用于本发明的抗癌剂的其它实例列在表1中。
表1
根据待治疗的病症,可见本发明的药物组合物配制成包含治疗剂(如一种或多种细胞因子、淋巴因子、生长因子或其它造血因子),其可以减少由于施用单独的药物组合物而引起的或与之相关的不良副作用。特别可用于本发明药物组合物中的细胞因子、淋巴因子、生长因子或其它造血因子包括但不限于M-CSF、GM-CSF、TNF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN、TNF、G-CSF、Meg-CSF、GM-CSF,血小板生成素、干细胞因子、促红细胞生成素、血管生成素(包括Ang-1、Ang-2、Ang-4、Ang-Y和/或人血管生成素样多肽)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成因子、骨形成蛋白-1、(BMP-1)、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP受体IA、BMP受体IB、脑源神经营养因子、睫状神经营养因子(ciliary neutrophic factor)、睫状神经营养因子受体、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子1、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子2β、β内皮细胞生长因子、内皮素1、表皮生长因子、来源于上皮的中性粒细胞引诱剂、成纤维细胞生长因子(FGF)4、FGF 5、FGF 6、FGF 7、FGF 8、FGF 8b、FGF 8c、FGF 9、FGF 10、酸性FGF、碱性FGF、胶质细胞系源神经营养因子受体α1、胶质细胞系源神经营养因子受体α2、生长相关蛋白、生长相关蛋白α、生长相关蛋白β、生长相关蛋白γ、肝素结合表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白、角质形成细胞生长因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受体α、神经生长因子神经生长因子受体、神经营养因子-3、神经营养因子-4、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板源内皮细胞生长因子、血小板源生长因子、血小板源生长因子A链、血小板源生长因子AA、血小板源生长因子AB、血小板源生长因子B链、血小板源生长因子BB、血小板源生长因子受体α、血小板源生长因子受体β、前B细胞生长刺激因子、干细胞因子、干细胞因子受体、转化生长因子(TGF)α、TGF β、TGF β1、TGF β1.2、TGFβ2、TGF β3、TGF β5、潜伏性TGF β1、TGF β结合蛋白I、TGFβ结合蛋白II、TGF β结合蛋白III、I型肿瘤坏死因子受体、II型肿瘤坏死因子受体、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、血管内皮生长因子和嵌合蛋白及其生物学或免疫学活性片段。
包含本发明一种或多种化合物的组合物的治疗指数可以通过将所述化合物与前述抗肿瘤抗体相缀合来增强(例如,Pietersz和McKinzie,Immunol.Rev.129:57(1992);Trail等人,Science 261:212(1993);Rowlinson-Busza和Epenetos,Curr.Opin.Oncol.4:1142(1992))。本发明化合物的肿瘤导向递送通过使可由于放射治疗或化疗引起的潜在非特异性毒性最小化而增强治疗益处。在本发明的一个方面,可将本发明的化合物与放射性同位素或化疗剂缀合到相同的抗体分子上。可以在施用化疗剂缀合的抗肿瘤抗体或放射免疫疗法之前、期间或之后施用所述肿瘤特异性抗体。
本发明还提供了治疗对象中癌症的方法,包括向对象施用有效量的包含本发明化合物(例如,式I化合物或式IV化合物)的药物组合物。优选地,使用该方法来治疗对象(例如哺乳动物)中的某些癌症。本发明的方法还易适用于测定系统,例如测定癌症增殖及其性质,以及鉴定影响癌症发展的化合物。
本文使用的对象包括哺乳动物,例如人、非人灵长类、牛、兔、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿类(如大鼠、小鼠)或兔。在一些实施方案中,所述对象是人。
本发明的产品和方法可用于治疗某些癌症。可以本发明化合物治疗的癌症的实例包括但不限于实体瘤,例如癌和肉瘤。癌包括来源于上皮细胞的那些癌症,其浸润(侵入)周围组织,引起转移。腺癌为来源于腺组织的癌,或者来源于形成可识别腺结构的组织的癌。肉瘤是细胞埋入纤丝或均质物质(homogeneous substance)样胚性结缔组织的肿瘤。
本发明还能够治疗髓细胞样癌症或淋巴系统癌症,包括白血病、淋巴瘤以及通常不表现为肿瘤块但分布在血管或淋巴网状系统中的其它癌症。
可通过本发明治疗的癌症的实例包括粘液细胞癌和圆细胞癌、胆道癌、绒毛膜癌、胃癌、上皮内瘤形成、淋巴瘤(例如小细胞和非小细胞)、成神经细胞瘤、口癌、胰腺癌和肾癌、以及其它癌、脑癌和CNS癌症、结缔组织癌、食管癌、眼癌、喉癌、口腔癌、皮肤癌和睾丸癌、局部晚期肿瘤、转移性癌、软组织肉瘤(包括尤因肉瘤)、癌转移(包括淋巴转移)、鳞状细胞癌特别是头颈癌、食管鳞状细胞癌、口癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病和毛细胞性白血病)、渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴肺癌(包括小细胞癌)、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌)、与结肠直肠瘤形成相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系统癌(包括膀胱癌,包括原发性浅表膀胱肿瘤、侵入性膀胱移行细胞癌和肌肉侵入性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道的恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮瘤形成、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡中的实体瘤)、男性生殖道的恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤(intrinsic brain tumor)、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中转移性肿瘤细胞侵入)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤发展、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜瘤、恶性胸膜瘤、间皮瘤、肾母细胞瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。增强治疗这些及其它形式癌症的方法也包括在本发明中。
本发明的化合物以有效量施用。有效量为足以提供所期望的医学结果的治疗剂的剂量。有效量意指延迟待治疗的特定病症或疾病的发病、抑制其发展或同时阻止其发病或发展所需的量。在癌症的治疗中,例如通常有效量是抑制癌细胞复制、降低癌细胞负荷或减少癌症的一个或多个体征或症状所需的量。当向对象施用时,有效量当然取决于所治疗的具体癌症;癌症的严重性;个体患者参数,包括年龄、身体状况、身高和体重、同时进行的治疗、治疗频率和施用方式。这些因素是本领域普通技术人员众所周知,可以对其进行考量而不需要超出常规的实验。在一些实施方案中,优选使用根据合理医学判断的最高安全剂量。
有效量通常按如下变化:约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约0.1mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg、约10.0mg/kg至约150mg/kg,每日施用一次或多次剂量,施用一天或几天(取决于施用方式的情况和上述因素)。其它合适的剂量范围包括每天1mg至10000mg、每天100mg至10000mg、每天500mg至10000mg和每天500mg至1000mg。在某些具体的实施方案中,所述量少于每天10,000mg,在每天750mg至9000mg的范围内。
对于具体的患者、组合物和施用方式而言,为了获得有效实现期望治疗反应的活性化合物的量,可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平。所选剂量水平取决于具体化合物的活性、施用途径、所治疗病症的严重性、病症和所治疗患者的之前病史。然而,可以以低于获得期望治疗效果所需要的水平开始所述化合物的剂量水平,并逐渐增加所述剂量直至获得预期效果,这在本领域技术人员的水平内。
本发明的化合物和药物组合物可以通过任何合适的途径施用给对象。例如,所述组合物可以口服施用,包括舌下、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、表面和透皮(如通过粉末、软膏剂或滴剂)、口腔或鼻腔施用。本文使用的术语“肠胃外”施用指不同于通过胃肠道的施用方式,包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、乳房内、眼内、眼球后、肺内、鞘内、皮下和关节内注射和输注。还包括手术植入,包括例如将本发明的组合物埋入体内,例如脑内、腹腔、脾被膜、脑或角膜内。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式施用。本领域已知,脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过分散在水介质中的单层或多层水合液态结晶形成的。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理学可上接受的可代谢脂质。脂质体形式的本发明组合物除了包含本发明的化合物质外,还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂),形成脂质体的天然方法和合成方法都是本领域已知的。参见例如,Prescott主编,Methods in Cell Biology,第XIV卷,AcademicPress,New York,N.Y.(1976),第33页,等。
用于表面施用本发明化合物的剂型包括如本文描述的粉末、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下,将所述活性化合物与可药用载体和任何所需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的抛射剂混合。眼科制剂、眼用软膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围之内。
用于肠胃外注射的本发明药物组合物包括可药用无菌水溶液或非水溶液、分散液、混悬剂或乳剂,以及用于在使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如,可以通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过保持期望的粒径(在分散系的情况下)和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可以包含辅助剂,例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)获得。还可能期望包含等渗剂如糖、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来获得可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下,为了延长药物的作用,需要减慢来自皮下或肌肉注射的药物的吸收。这一结果可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后,药物的吸收速率取决于其溶出速率,其继而可取决于晶体大小和晶型。或者,通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现肠胃外施用药物形式的延迟吸收。
可注射的贮库形式是通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂还可通过将药物捕获在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
所述可注射制剂可以通过例如以下方式来灭菌:通过截留细菌或病毒的过滤器进行过滤,或者通过掺入无茵固体组合物形式的灭菌剂(其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)。
本发明提供了口服施用本发明药物组合物的方法。口服固体剂型一般性地描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,1990(MackPublishing Co.Easton Pa.18042)第89章中。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、糖锭剂或锭剂、扁囊剂(cachet)、丸粒剂(pellet)和颗粒剂。而且,还可使用脂质体或类蛋白包囊来配制本发明的组合物(例如报道在美国专利No.4,925,673中的类蛋白微球)。脂质体包囊可包括用不同聚合物衍生的脂质体(例如美国专利No.5,013,556)。通常,所述制剂包含本发明的化合物和惰性成份,所述惰性成份抵抗在胃中的降解并允许生物活性物质在肠中释放。
在这样的固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体混合或进行化学上修饰以包含该赋形剂或载体。所述赋形剂或载体优选地允许:(a)抑制蛋白水解,和(b)从胃或肠摄入血流中。在一个最优选的实施方案中,所述赋形剂或载体增加了所述化合物的摄取、所述化合物的总体稳定性和/或所述化合物在体内的循环时间。赋形剂和载体包括例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、纤维素、改性葡聚糖、甘露醇和硅酸,以及无机盐如三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠,以及市售可获得的稀释剂如 STA-RX 和(b)粘合剂,例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、树胶(例如藻酸盐、阿拉伯胶)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖,(c)湿润剂,如甘油,(d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、淀粉(包括基于淀粉的市售崩解剂),淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、明胶、橙皮、羧甲基纤维素、天然海绵、膨润土、不溶性阳离子交换树脂和粉末状树胶如琼脂、刺梧桐胶或黄蓍胶;(e)溶液阻滞剂(solutionretarding agent)如石蜡,(f)吸收促进剂,如季铵化合物和脂肪酸,包括油酸、亚油酸和亚麻酸,(g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、阴离子洗涤剂表面活性剂(包括月桂基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯和磺酸钠二辛酯)、阳离子洗涤剂如苯扎氯铵或苄索氯铵、非离子洗涤剂(包括聚桂醇(lauromacrogol)400、聚氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯40、60、65和80)、脂肪酸蔗糖酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素;(h)吸附剂如高岭土和膨润土,(i)润滑剂,如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油、蜡、4000、6000、月桂基硫酸镁、及其混合物;(j)改善配制期间药物流动性和帮助压制期间重排的助流剂,其包括淀粉、滑石、气相二氧化硅和水合硅铝化合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组分作为在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂,所述明胶胶囊使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(如肠溶包衣及药物制剂领域众所周知的其它包衣)来制备。它们任选地可包含遮光剂,以及可以具有使其仅仅或优先在肠道的一部分中释放活性成分(任选地以延迟方式)的组分。示例性的物质包括具有pH敏感溶解性的聚合物,例如作为市售的物质。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
所述活性化合物还可以为微囊化形式,需要时,可含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外,所述液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外,所述口服组合物还可以包含辅助剂,如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、着色剂、调味剂和芳香剂。可以配制口服组合物,其还包含可食用产品,如饮料。
混悬剂除包含活性化合物外,还可以包含助悬剂,例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
本文还包括肺部递送本发明的化合物。当吸入时,所述化合物被递送到哺乳动物的肺,从而促进穿过肺上皮层进入血流中。参见,Adiei等人,Pharmaceutical Research 7:565-569(1990);Adjei等人,InternationalJournal of Pharmaceutics 63:135-144(1990)(leuprolide acetate);Braquet等人,Journal of Cardiovascular Pharmacology 13(suppl.5):s.143-146(1989)(endothelin-1);Hubbard等人,Annals of Internal Medicine3:206-212(1989)(α1-antitrypsin);Smith等人,J.Clin.Invest.84:1145-1146(1989)(α1-proteinase);Oswein等人,″Aerosolization ofProteins,″Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,March,1990(recombinant human growth hormone);Debs等人,The Journal of Immunology 140:3482-3488(1988)(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人,美国专利No.5,284,656(粒细胞集落刺激因子)。
在本发明的实施中可包括使用多种设计用于肺部递送治疗产品的机械装置,其包括但不限于喷雾器、计量剂量吸入器和粉末吸入器,所有这些都是本领域技术人员所熟知的。
适于实施本发明的市售可获得装置的某些具体实例为为喷雾器(Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,MO制造); 喷雾器(Marquest Medical Products,Englewood,CO制造);计量剂量吸入器(Glaxo Inc.,Research Triangle Park,N.C);和粉末吸入器(Fisons Corp.,Bedford,MA制造)。
所有这些装置都需要使用适于分配本发明化合物的制剂。通常,每种制剂对于所使用装置的类型是特定性的,除了治疗中可用的稀释剂、辅助剂和/或载体外,其还可包括使用合适的抛射剂物质。
为了最有效地递送到远端肺,所述组合物以颗粒形式制备,优选地具有小于10μm、最优选0.5至5μm的平均粒径。
载体包括糖类,例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨醇。制剂中使用的其它成分可包括脂质(例如DPPC、DOPE、DSPC和DOPC)、天然或合成表面活性剂、聚乙二醇(甚至除了其本身在衍生化抑制剂中的用途之外)、葡聚糖(如环糊精)、胆汁盐、及其它相关增强剂、纤维素和纤维素衍生物、以及氨基酸。
此外,还包括使用脂质体、微胶囊或微球、包合复合物或其它类型的载体。
适合利用喷射型或超声型喷雾器使用的制剂通常包含以约0.1至25mg生物活性蛋白质/mL溶液的浓度溶解在水中的本发明化合物。所述制剂还可以包含缓冲液和单糖(例如,用于蛋白质稳定和调节渗透压)。所述喷雾器制剂还可以包含表面活性剂,以减少或预防由于在形成气雾剂中溶液雾化引起的表面诱导的抑制剂组合物聚集。
使用计量剂量吸入器装置的制剂通常包含微细的粉末,其含有借助于表面活性剂悬浮在抛射剂中的抑制剂化合物。所述抛射剂可以是用于该目的的任何常规物质,例如氯氟化碳、氢氯氟碳、氢氟化碳或烃,包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2-四氟乙烷,或其组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的制剂包含微细的干粉,其含有所述抑制剂并且可包含填充剂,例如乳糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇,填充剂的总量为促进该粉末从装置分散的量,例如制剂重量的50到90%。
还包括鼻腔递送本发明的化合物和组合物。鼻腔递送允许化合物或组合物在施用治疗剂产品至鼻腔后直接通过血流,而不需要将该产品沉积在肺中。用于鼻腔递送的制剂包括含有葡聚糖或环糊精的那些。还包括通过其它粘膜而转运的递送。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为可以通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体来制备的栓剂,所述非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡,其在室温下为固体但在体温下为液体,因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
为了促进化合物递送穿过细胞和/或核膜,优选相对高疏水性的组合物。可以以提高疏水性的方式修饰化合物,或者可将化合物包囊在导致疏水性提高的疏水性载体或溶液中。
每日口服或静脉内施用的常用剂量水平为约0.1至约1000mg、约0.5至约500mg、约1至约250mg、约1.5至约100mg和优选地约5至约20mg的活性化合物/千克体重。如果需要,出于施用目的,可将有效每日剂量分成多次剂量,例如每日两次至四次分开的剂量。
本发明还包括使用GABA作为连接基使亚油醇与多柔比星缀合的方法。本文描述了合成方法,但本领域技术人员会公认可存在其它可能的合成方法。
本发明通过下述实施例来举例说明。
实施例
概述
开发了LOC-GABA-多柔比星作为用于治疗实体瘤和血液肿瘤的产品。LOC-GABA-多柔比星(其结构显示如下(式I))是一种应用GABA作为连接基的脂肪醇亚油醇与多柔比星的缀合物。已在小鼠癌模型中证实了LOC-GABA-多柔比星优于多柔比星。
在Madison 109(M109)小鼠肺癌瘤模型和HT29人结肠癌瘤异种移植中,LOC-GABA-多柔比星显示出活性优于多柔比星。在MDA-MB-435人乳腺癌异种移植物模型中,LOC-GABA-多柔比星有活性,但是比多柔比星的活性稍微低。
临床前药理
在Madison 109(M109)小鼠肺癌模型中,LOC-GABA-多柔比星抑制肿瘤生长远远超过多柔比星(图1)。多柔比星在任何剂量下都没有引起完全应答,在6mg/kg的最大耐受剂量(Maximum Tolerated Dose,MTD)下测量的作为T-C值的肿瘤生长率降低为5.7天,在4mg/kg的较低剂量下测量的T-C值为4.0天(表2)。多柔比星在任何剂量下都没有引起完全应答,而LOC-GABA-多柔比星在50mg/kg剂量下引起超过五只动物的完全应答。多柔比星还将6mg/kg最大耐受剂量下的肿瘤生长率降低了5.7天(T-C)仅5-7天。相反,LOC-GABA-多柔比星在75和50mg/kg剂量反应下将肿瘤生长率降低了25天T-C和28天。在该测定中的T-C定义为药物处理的肿瘤质量倍增三次的时间天数减去赋形剂处理的肿瘤的质量倍增三次的时间天数。相反,LOC-GABA-多柔比星处理的小鼠在50mg/kg下具有一次完全应答,75mg/kg剂量的T-C值为25天,50mg/kg剂量的T-C值为28天。
表2:在M109模型中多柔比星和LOC-GABA-多柔比星的数据
药物 | 剂量(mg/kg) | 药物相关的死亡 | 完全消退 | 肿瘤生长延迟T-C |
多柔比星 | 6 | 015 | 0 | 5.7 |
4 | 0/5 | 0 | 4.0 | |
2 | 0/5 | 0 | 2.2 | |
1 | 0/5 | 0 | 2.6 | |
LOC-GABA-多柔比星 | 150 | 4/5 | 0 | n/a |
100 | 4/5 | 0 | n/a | |
75 | 0/5 | 0 | 25 | |
50 | 0/5 | 1 | 28 |
在HT-29人结肠癌的裸鼠异种移植模型(表3)中,多柔比星在6mg/kg的MTD剂量下引起T-C延迟15.3天,而P-367(LOC-GABA-多柔比星)在50mg/kg下引起T-C延迟32天,在25mg/kg下引起T-C延迟22天。注意到最低剂量的LOC-GABA-多柔比星的活性与最高MTD的多柔比星本身的活性几乎等同。
表3:在HT29模型中多柔比星和LOC-GABA-多柔比星的数据
药物 | 剂量(mg/kg) | 药物相关的死亡 | 完全消退 | 延迟天数T-C |
多柔比星 | 6 | 0/10 | 0 | 5.7 |
4 | 0/10 | 0 | 4.0 | |
2 | 0/10 | 0 | 2.2 | |
LOC-GABA-多柔比星 | 75 | 6/10 | 0 | 34 |
50 | 0/10 | 0 | 32 | |
25 | 0/10 | 0 | 22 | |
12.5 | 0/10 | 0 | 5.4 |
在MDA-MB-435人乳腺癌的裸鼠异种移植模型中(表4),多柔比星在接近6mg/kg(1/10的药物相关死亡)的MTD剂量下引起的T-C延迟为14天。在相同的模型中,LOC-GABA-多柔比星在50mg/kg(6/10的药物相关死亡)下引起的T-C延迟为13天,在25mg/kg下(0药物相关死亡)为1.5天。因此,在该乳腺异种移植研究中,LOC-GABA-多柔比星比多柔比星本身的有效性稍低。
表4:在MDA-MB-435模型中多柔比星和LOC-GABA-多柔比星的数据
毒理学
如表3-5所示,当按照每三天一次的方案静脉内给予5次时,LOC-GABA-多柔比星的MTD为50至75mg/kg之间。这些MTD显著高于多柔比星本身的6mg/kg MTD,与LOC-GABA-多柔比星的毒性降低一致。对于OOC-GABA-多柔比星而言,观察到了与LOC-GABA-多柔比星类似的结果(参见表5)。
表5:在M109-肺肿瘤模型中,多柔比星、LOC-GABA-多柔比星和OOC-GABA-多柔比星的数据
药物 | 剂量(mg/kg) | 药物相关的死亡 | 完全消退 | 延迟天数T-C |
多柔比星 | 8 | 0/5 | 0 | 4.6 |
6 | 0/5 | 0 | 0.9 | |
4 | 0/5 | 0 | 1.4 | |
2 | 0/5 | 0 | 0.0 | |
LOC-GABA-多柔比星 | 80 | 0/5 | 0 | 9.5 |
65 | 0/5 | 0 | 9.3 | |
50 | 0/5 | 0 | 5.2 | |
35 | 0/5 | 0 | 1.1 | |
OOC-GABA-多柔比星 | 125 | 3/5 | 0 | >6.5(毒性) |
100 | 1/5 | 0 | 10.3 | |
75 | 0/5 | 0 | 8.9 | |
50 | 0/5 | 0 | 10.0 |
化学
A.盐酸多柔比星的来源
可作为暗红色结晶粉末获得的盐酸多柔比星购自Hande Tech.Inc.。该化合物分离自Streptomyces peucetius var caesius。
B.LOC-GABA-多柔比星的合成
LOC-GABA-多柔比星是通过如下详述的三步骤反应顺序合成的。
i.N-羟基琥珀酰亚胺基亚油酰基碳酸酯的制备
将亚油酰醇(5.0g,18.91mmol)的乙腈(5mL)溶液加入到N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(9.7g,37.86mmol)在无水CH3CN(90mL)中的悬浮液中,接着加入三乙胺(8mL,57.39mmol),并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在减压下浓缩,并通过ISCO combiflash系统使用110g柱纯化。使用如下梯度洗脱来分离产物:在30分钟内,100%己烷-100%乙酸乙酯。
产率:6.2g,80.4%。
化学式:C23H37NO5
精确质量:407.27
分子量:407.54
ii.LOC-GABA(2)的合成
在氩气下,将N,N′-二异丙基乙胺(1.3mL,7.46mmol)加入到4-氨基丁酸(GABA)(525mg,5.09mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液中。将N-羟基琥珀酰亚胺基亚油酰基碳酸酯(1,2.1g,5.15mmol)的无水DMF(5mL)溶液加入到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物约18h。在高真空下除去溶剂,将粗反应混合物预吸附到硅胶上,并使用具有35g柱的ISCO combiflash系统纯化。使用如下梯度洗脱来分离产物:在30分钟内,100%己烷-100%乙酸乙酯,然后用100%乙酸乙酯洗脱15分钟。在蒸发溶剂后,分离到呈白色固体的LOC-GABA(2),并在高真空下干燥约18小时。产率:1.9g,94%。
化学式:C23H41NO4
精确质量:395.30
分子量:395.58
LC-MS:434.3[M+39(K)],418.3[M+23(Na)],396.3(M+1);精确质量:395.3。
1H NMR(360MHz,CDCl3):0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.2-1.5(m,16H),1.5-1.75(m,2H),1.84(m,2H),2.02-2.07(m,4H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),3.15-3.25(m,2H),4.02-4.05(m,2H),4.81(s,1H),5.31-5.40(m,4H).
iii.LOC-GABA-多柔比星的合成
在氩气下,向盐酸多柔比星(500mg,0.862mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入N,N’-二异丙基乙胺(450μL,2.58mmol),接着加入EDC(185mg,0.963mmol)、1-羟基苯并三唑(130mg,0.962mmol)和LOC-GABA(2,380mg,0.961mmol)。在室温下搅拌反应混合物约18小时。除产物外,还形成了少量的双酰化产物。在高真空下除去溶剂,并通过使用35g柱的ISCO combiflash系统纯化粗反应混合物。使用如下梯度洗脱来分离产物:经45分钟,100%CHCl3-在CHCl3中的20%CH3OH。分离的产物包含微量的1-羟基苯并三唑。使用梯度洗脱,经45分钟采用100%乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的10%CH3OH将其再纯化。产率:415mg,52%。
化学式:C50H68N2O14
精确质量:920.47
分子量:921.08
LC-MS(阴离子):919.5(M-1);精确质量:920.47
1HNMR(360MHz,CDCl3):0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.26-1.37(m,16H),1.5-1.6(m,2H),1.74-1.89(m,4H),2.02-2.08(m,5H),2.13-2.20(m,4H),2.35(d,1H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.98(d,J=18Hz,1H),3.25(d,J=18Hz,1H),3.05-3.28(m,3H),3.72(s,1H),3.99-4.04(m,3H),4.07(s,3H),4.11-4.15(m,2H),4.62(s,1H),4.77(s,2H),4.88(t,J=7.2Hz,1H),5.27(s,1H),5.31-5.40(m,4H),5.51(s,1H),6.15(d,J=7.2Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.78(t,J=7.2Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H).
C.OOC-GABA-多柔比星的合成
OOC-GABA-多柔比星是通过如下详述的三步骤反应顺序合成的。
N-羟基琥珀酰亚胺基油酰基碳酸酯的制备:
将油醇(5.08g,18.91mmol)的乙腈(5mL)溶液加入到N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(9.70g,37.86mmol)在无水CH3CN(95mL)中的悬浮液中,接着加入三乙胺(8mL,),并在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空下除去溶剂,并通过使用二氯甲烷(6.24g,80.6%)的硅胶柱色谱法纯化期望的产物。
化学式:C23H39NO5
精确质量:409.28
分子量:409.56
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.81(t,J=8Hz,3H),1.15-1.34(m,22H),1.64-1.71(m,2H),1.91-1.98(m,4H),2.76(s,4H),4.24(t,J=8.0Hz,2H),5.23-5.29(m,2H).
ii.OOC-GABA的合成
在氩气下,将N,N’-二异丙基乙胺(2.60g,14.92mmol)加入到4-氨基丁酸(GABA,1.05g,10.18mmol)在无水DMF中的悬浮液中。将N-羟基琥珀酰亚胺基油酰基碳酸酯(4.22g,10.30mmol)的无水DMF(10ml)溶液加入到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物约21小时。在高真空下除去溶剂,并通过使用二氯甲烷/MeOH(100∶0至95∶5,v/v)的硅胶柱色谱法纯化粗残余物,得到白色的标题化合物(3.5g,87%)。
化学式:C23H43NO4
精确质量:379.32
分子量:397.59
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.88(t,J=8Hz,3H),1.25-1.50(m,22H),1.65-1.75(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.99-2.03(m,4H),2.41(t,J=8.0Hz,2H),3.20-3.30(m,2H),4.00-4.15(m,2H),4.80(bs,1H),5.30-5.39(m,2H).
iii.OOC-GABA-多柔比星的合成
在氩气下,将N,N’-二异丙基乙胺加入到盐酸多柔比星(1.50g,2.59mmol)在无水DMF(30ml)中的悬浮液中,接着加入EDC∶HCl(555mg,2.90mmol)、1-羟基苯并三唑(390mg,2.89mmol)和在无水DMF(5ml)中的OOC-GABA(1.033g)。在室温下搅拌反应混合物21小时。在高真空下除去溶剂,并通过使用EtOAc至1%MeOH/EtOAc的硅胶柱色谱纯化残余物,得到纯红色的标题化合物(1g,纯度=99.42%,0.425g,纯度=93%,产率:1.425g(1.00g+0.425g)59.6%)。
化学式:C50H70N2O14
精确质量:922.48
分子量:923.10
LC-MS(阴离子):[M-H]-=921.5121,[M+H]+=923.5213.
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.88(t,J=8.0Hz,3H),1.26-1.34(m,24H),1.50-1.95(m,7H),1.96-2.07(m,4H),2.13-2.20(m,3H),2.35(d,J=16Hz,1H),2.94-3.30(m,6H),3.71(d,J=8.0Hz,1H),3.99-4.06(m,2H),4.06(s,3H),4.11-4.15(m,2H),4.61(s,1H),4.77(s,d,J=4Hz,2H),4.90(m,1H),5.26(s,1H),5.31-5.40(m,2H),5.51(s,1H),6.14-6.16(m,1H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),13.19(m,1H),13.94(s,1H).
D.分析方法:HPLC和小鼠血清稳定性方法
按照0、1、4、8和24小时的时间间隔从加样样品(spiked sample)中采集等分试样(100μL)。通过加入300μL乙腈从加样溶液中沉淀出蛋白质。将该悬浮液离心,并将上清液转移至分开的微量离心管(microfugetubes.)。用300μL90%乙腈洗涤沉淀物两次。将洗涤溶液与上清液混合,并使用Centrivap浓缩器蒸干。然后,将残余物溶于100μL甲醇中。各自涡旋混合并超声处理30秒,以辅助溶解残余物。然后将溶液以10,000rpm离心15分钟。通过使用下述梯度条件的HPLC(Phenomenex柱,C18,250×4.6mm,5u)分析20μL上清液等分试样。
表6
时间 | 10mM甲酸铵pH 4.5 | CH3CN |
0 | 72 | 28 |
5 | 72 | 28 |
20 | 0 | 100 |
26 | 0 | 100 |
30 | 72 | 28 |
36 | 72 | 28 |
UV检测:487nm;柱温:40℃;流速:1mL/分钟;
通过比较直接注射标准溶液得到的峰面积与从进行萃取步骤之样品得到的峰面积来定量分析物。
通过比较培养之前(时间:0h)的样品峰面积与进行37℃下培养之样品的峰面积来计算加样分析物的回收率。
E.溶解度
表7总结了LOC-GABA-多柔比星在不同溶剂中的溶解度。
表7:
F.制剂
将LOC-GABA-多柔比星配制在EL-P(10%)、乙醇(10%)和盐水(0.9%NaCl)的混合物中。这是通过将该缀合物溶解在乙醇中,并加入等量的EL-P,以及最后加入足量的水至得到最终10%/10%/80%的比例来实现的。该制剂用于该缀合物的最初体内试验。
G.LOC-GABA-多梁比星在小鼠血清中的稳定性
为了评价LOC-GABA-多柔比星在小鼠血清中的稳定性,在pH 7.5下,将LOC-GABA-多柔比星以10mg/mL溶于∶乙醇∶盐水(10∶10∶80)中,接着与小鼠血浆以10份制剂对90份血浆的比例混合,并在37℃下孵育0、1、4、8和24小时。通过使用之前描述的HPLC方法测定上清液中的LOC-GABA-多柔比星。结果显示在如下图2中。
图2中所示的稳定性数据表明,LOC-GABA-多柔比星在小鼠血浆中稳定超过8小时。实际上,超过90%的药物在24小时时仍然存在。
本发明并不限于将其应用到上述说明书中给出或附图中阐明的结构和组成配制的详细内容中。本发明能够以多种方式实施或进行其它实施方案。此外,本文使用的术语和专有名词是出于说明的目的,而不应当认为是限制性的。“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式的使用意味着包括其后列出的项目和其等同物以及附加项。
Claims (24)
1.具有下述结构的化合物:
3.权利要求2的药物组合物,其还包含不同于式I化合物的药剂。
4.权利要求3的药物组合物,其中所述药剂是抗癌剂。
5.权利要求4的药物组合物,其中所述抗癌剂为:环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
6.一种药物组合物,其包含具有下述结构的化合物:
10%EL-P、10%乙醇和80%盐水。
7.权利要求6的药物组合物,其还包含不同于式I化合物的药剂。
8.权利要求7的药物组合物,其中所述药剂是抗癌剂。
9.权利要求4的药物组合物,其中所述抗癌剂为:环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
10.一种治疗患有癌症的对象的方法,包括:
向所述对象施用有效量的权利要求2的药物组合物以治疗所述癌症。
11.权利要求10的方法,其中所述癌症为白血病(急性淋巴细胞性白血病或慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌或肾母细胞瘤。
12.具有下述结构的化合物:
14.一种药物组合物,其包含具有下述结构的化合物和可药用载体
15.权利要求14的药物组合物,其还包含不同于式IV化合物的药剂。
16.权利要求15的药物组合物,其中所述药剂是抗癌剂。
17.权利要求16的药物组合物,其中所述抗癌剂为:环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
19.权利要求18的药物组合物,其还包含不同于式IV化合物的药剂。
20.权利要求19的药物组合物,其中所述药剂是抗癌剂。
21.权利要求16的药物组合物,其中所述抗癌剂为:环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
22.一种治疗患有癌症的对象的方法,包括:
向所述对象施用有效量的权利要求14的药物组合物以治疗所述癌症。
23.权利要求22的方法,其中所述癌症为白血病(急性淋巴细胞性白血病或慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌或肾母细胞瘤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15976809P | 2009-03-12 | 2009-03-12 | |
US61/159,768 | 2009-03-12 | ||
PCT/US2010/000738 WO2010104585A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-03-11 | Gaba-linked anthracycline-lipid conjugates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102439071A true CN102439071A (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=42728638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800204916A Pending CN102439071A (zh) | 2009-03-12 | 2010-03-11 | Gaba连接的蒽环-脂质缀合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120148595A1 (zh) |
EP (1) | EP2406304A4 (zh) |
JP (1) | JP2012520298A (zh) |
CN (1) | CN102439071A (zh) |
AU (1) | AU2010223045A1 (zh) |
WO (1) | WO2010104585A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
JP2005500988A (ja) * | 2001-03-23 | 2005-01-13 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪族アミン薬物複合体 |
US20230041156A1 (en) * | 2020-08-17 | 2023-02-09 | Shorla Pharma Ltd. | Stable formulations comprising thiotepa |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
US7816398B2 (en) * | 2001-03-23 | 2010-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
US7750116B1 (en) * | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
DK2494993T3 (en) * | 2007-05-04 | 2018-11-12 | Marina Biotech Inc | Amino acid lipids and uses thereof |
AU2009302241B2 (en) * | 2008-10-08 | 2015-10-29 | Xgene Pharmaceutical Inc. | GABA conjugates and methods of use thereof |
-
2010
- 2010-03-11 AU AU2010223045A patent/AU2010223045A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-11 CN CN2010800204916A patent/CN102439071A/zh active Pending
- 2010-03-11 US US13/256,064 patent/US20120148595A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-11 EP EP10751128A patent/EP2406304A4/en not_active Withdrawn
- 2010-03-11 WO PCT/US2010/000738 patent/WO2010104585A1/en active Application Filing
- 2010-03-11 JP JP2011554048A patent/JP2012520298A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010223045A1 (en) | 2011-11-03 |
WO2010104585A1 (en) | 2010-09-16 |
US20120148595A1 (en) | 2012-06-14 |
EP2406304A4 (en) | 2012-11-28 |
JP2012520298A (ja) | 2012-09-06 |
EP2406304A1 (en) | 2012-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11890276B2 (en) | Methods of treating pancreatic cancer | |
ES2908056T3 (es) | Tratamiento del cáncer por agonistas del TLR9 con inhibidores del punto de control | |
CN101223175B (zh) | 二氮杂苯并[de]蒽-3-酮化合物及抑制PARP的方法 | |
JP7083214B2 (ja) | 膵がんを治療する方法 | |
US10251888B2 (en) | Method of treating pancreatic cancer | |
CN103608350B (zh) | 三唑并吡啶类化合物 | |
CN1045961C (zh) | 制备协同组合物及协同药物制剂的方法 | |
TW201729844A (zh) | 關於抗-cd19抗體藥物共軛物之組合物及方法 | |
CN103313992B (zh) | 具有hdac抑制作用的喜树碱衍生物 | |
TW201722480A (zh) | 關於抗-egfr抗體藥物共軛物之組合物及方法 | |
CN105452237A (zh) | 杂芳基取代的吡唑 | |
PL193478B1 (pl) | Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania | |
TW200838513A (en) | Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety | |
JP2006528697A5 (zh) | ||
CN104520291A (zh) | 用于调节egfr活性的化合物和组合物 | |
CN107428765A (zh) | 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途 | |
JPH11511163A (ja) | エイジイン化合物 | |
CN102439071A (zh) | Gaba连接的蒽环-脂质缀合物 | |
US20140187639A1 (en) | Small Molecule Antagonists of Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphate (PIP3) and Uses Thereof | |
WO2022036310A2 (en) | Inhibitors of ack1/tnk1 tyrosine kinase | |
WO2022036312A2 (en) | Inhibitors of ack1/tnk1 tyrosine kinase | |
US9701646B2 (en) | Small molecule inhibitors of PI3-kinase signaling | |
WO2012130850A1 (de) | Gewebetargeting mit onkoziden verbrückten diphenylderivaten zur selektiven behandlung von sexualorgantumoren | |
US20100323979A1 (en) | Methods and compositions for inhibiting proliferation of aneuploid cells | |
CN1780631A (zh) | 抗癌膦酸酯类似物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120502 |