ES2589915T3 - Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que comprende un fármaco analgésico unido por enlace covalente a un primer resto mediante un enlazador covalente fisiológicamente lábil; en donde el primer resto es pregabalina, ácido γ-aminobutírico, (GABA), gabapentina, baclofeno o vigabatrina; en donde el primer resto está unido por enlace covalente al enlazador por un grupo amino o uno de sus grupos de ácido carboxílico, a un enlazador de la estructura:**Fórmula** en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno o alquilo.

Description

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concentraciones alcanza de manera muy eficaz los receptores GABA una vez dentro del cerebro. Ya que GABA se sintetiza de forma natural en el cerebro, una concentración mayor de lo normal se metabolizaría rápidamente. Sin embargo, a dosis farmacológicas, GHB alcanza concentraciones mucho más altas en el cerebro y activa receptores de GABAB, que son los principales responsables de sus efectos sedantes (Dimitrijevic N., et al. 2005, Eur. J.
5 Pharmacol. 519 (3):. 246-252). Los efectos sedantes de GHB son bloqueados por antagonistas de GABAB.
La activación tanto del receptor de GHB y GABAB es responsable de las características adictivas de GHB. El efecto de GHB en la liberación de dopamina es bifásico, y bajas concentraciones estimulan la liberación de dopamina por el receptor de GHB. Concentraciones más altas inhiben la liberación de dopamina por los receptores de GABAB al igual que otros agonistas de GABAB como el baclofeno y phenibut (Maitre M, et al. 1990, J. Pharmacol. Exp. Ther. 255 (2):
10 657-63; Smolders I. et al., 1995 Eur. J. Pharmacol. 284 (1-2): 83-91). Después de la fase inicial de inhibición, la liberación de dopamina se incrementa entonces por el receptor de GHB. Tanto la inhibición como el aumento de liberación de dopamina por GHB son inhibidos por antagonistas de los opioides tales como naloxona y naltrexona.
Otras formas de éster de profármaco de GHB comprenden, pero no se limitan a 1, 4-diacetoxibutano, metil-4acetoxi-butanoato y etil-4-acetoxibutanoato. Estos profármacos de GHB presumiblemente han retrasado el inicio y la
15 duración más prolongada de acción. El compuesto intermedio 4-hidroxibutaldehido es también un profármaco para GHB.
GHB puede estar hecho de ingredientes tales como GBL (gamma-butirolactona), disolvente usado frecuentemente como decapante de pintura, o butanodiol (1,4-butanodiol), producto químico utilizado en la producción de plásticos y adhesivos. Tanto GBL como butanodiol se metabolizan en GHB en el cuerpo.
20 Hay que señalar que la presente descripción abarca el GHB, cualquier forma de análogo, derivado, profármaco, o cualquier otra variante adecuada de GHB.
III. Síntesis de conjugados GABA-fármaco
Los conjugados GABA-fármaco de la invención se pueden obtener por métodos de síntesis ilustrados en los Esquemas 1-8. Los expertos en la técnica apreciarán que una ruta sintética preferida para los conjugados GABA25 fármaco de la invención consiste en la unión de un fármaco analgésico seleccionado de narcóticos, los NSAID analgésicos opioides, de doble efecto, antidepresivo, ácido γ-butírico y antagonistas del receptor de NMDA para un análogo de GABA. Se han descrito en la técnica numerosos métodos para la síntesis de análogos de GABA (Satzinger et al., patente de Estados Unidos nº 4.024.175; Silverman et al., patente de Estados Unidos nº 5.563.175; nº 6.028.214; nº 6.117.906; Silverman et al., publicación internacional nº WO 92/09560; nº WO 93/23383; Horwell et 30 al., patente de Estados Unidos nº 6.020.370; nº 6.103.932; Horwell et al., publicación internacional nº WO 97/29101; nº WO 97/33858; nº WO 97/33859; Bryans et al., publicación internacional nº WO 98/17627; nº WO 99/21824; nº WO 99/31057; nº WO 99/31075; nº WO 99/61424; nº WO 00/15611; nº WO 00/31020; nº WO 00/50027; Guglietta et al., publicación internacional nº WO 99/08671; Belliotti et al., publicación internacional nº WO 99/31074). Otros métodos son conocidos en la técnica para la síntesis de análogos de GABA, que son fácilmente accesibles para el 35 experto en la materia. Los analgésicos descritos en la presente memoria, se conocen en la técnica y pueden prepararse según procedimientos conocidos. La técnica de unir una molécula de analgésico que contiene diversos grupos funcionales (p. ej., ácido carboxílico, hidroxilo, tiol, amina, sulfonamida) a un análogo de GABA también es bien conocida por procedimientos demostrados (véase p. ej., Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2ª ed. 1991.); Harrison et al., "Compendiium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 40 1971-1996);. " BeilsteinHandbook of Organic Chemistry", Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis", volúmenes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis", Pergamon Press, 1991; "Theilheimer Synthetics Methods of Organics Chemistry" volúmenes 1-45, Karger, 1991; March "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989;Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic
45 Synthesis", John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984; Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1984).
Por consiguiente, los materiales de partida útiles para preparar compuestos de la invención y sus productos intermedios están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos de síntesis bien conocidos. Otros métodos para la síntesis de los conjugados GABA-fármaco descritos en la presente memoria se describen en la
50 técnica, o serán fácilmente evidentes para el experto en la materia en vista de las referencias proporcionadas anteriormente en la presente memoria y pueden utilizarse para sintetizar los conjugados GABA-fármaco de la invención. Por consiguiente, los métodos presentados en los esquemas descritos en la presente memoria son ilustrativos en lugar de exhaustivos.
En un caso, descrito en la presente memoria un conjugado GABA-fármaco en que el primer resto del conjugado p.
55 ej., un análogo de GABA está unida mediante un amino o extremo N-terminal, o un terminal ácido distintos de un grupo de ácido carboxílico del primer resto al segundo resto, p. ej. un fármaco. En algunos casos, el primer resto está unido mediante el terminal amino al segundo resto. En otros casos, el primer resto está unido al segundo resto mediante un grupo ácido incluido pero no limitado a un grupo de ácido fosfórico y un grupo de ácido sulfínico. En algunos casos, los análogos de GABA experimentan ciclación intramolecular del grupo gamma amino con la
60 funcionalidad carboxilo para formar gamma-lactama, que es una amida cíclica, en especial cuando el grupo carboxilo está protegido por ésteres. La formación de este producto secundario, una lactama, podría generar
11
toxicidad in vivo. Por lo tanto, en algunos casos, uniendo los dos restos mediante el grupo amino potencialmente minimizaría los efectos secundarios al reducir o evitar la formación de lactamas in vivo, así como durante la síntesis del conjugado.
En cualquiera de los siguientes esquemas, una vez que el grupo amino de un análogo de GABA se ha unido a un
5 segundo resto, que puede ser un fármaco analgésico u otro grupo protector, el grupo ácido carboxílico puede convertirse en un éster o tioéster por muchos métodos de síntesis, que son bien conocidos por expertos en la materia. En un caso preferido, los análogos de GABA pueden hacerse reaccionar con un alcohol o tiol en presencia de un reactivo de acoplamiento (p. ej., carbodiimida y dimetilaminopiridina) para proporcionar el éster. En otro caso preferido, los análogos de GABA pueden hacerse reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de una base para
10 dar el éster. Otros métodos para la conversión de análogos de GABA en ésteres o tioésteres están bien dentro del alcance del experto en la materia en vista de las referencias proporcionadas en la presente memoria.
Esquema 1
imagen10
Como se ilustró anteriormente en el esquema 1, un fármaco que contiene ácidos carboxílicos puede acoplarse
15 directamente al grupo amino terminal de un derivado análogo de GABA (1) para proporcionar aductos de (2). Los reactivos para efectuar esta reacción son bien conocidos para los expertos en la técnica y comprenden, pero no se limitan a, carbodiimidas, sales de aminio, sales de fosfonio, y similares. Alternativamente, la reacción de ácido carboxílico del fármaco puede activarse formando cloruros de acilo, anhídridos sieguidos de análogos de GABA (1) en presencia de una base (p. ej., hidróxido, aminas terciarias, etc.) pueden usarse para sintetizar (2).
20 Esquema 2
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12
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imagen16
supositorios, dos comprimidos, dos cápsulas, un comprimido y un líquido para disolver el comprimido, dos pulverizadores de aerosol, o un paquete de polvo y un líquido para disolver el polvo, etc.
Las sales típicas farmacéuticamente aceptables son las de los iones inorgánicos, tales como, por ejemplo, de iones sodio, potasio, calcio, magnesio y similares. Dichas sales comprenden sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, 5 tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, si el/los agente(s) contiene(n) un grupo carboxi u otro grupo ácido, se puede(n) convertir en una sal de adición farmacéuticamente aceptable con bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de bases adecuadas comprenden, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
10 amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina y similares.
Un éster o amida farmacéuticamente aceptable comprende, pero no se limita a, etilo, metilo, isobutilo, etilenglicol y similares. Las amidas típicas comprenden, pero no se limitan a, amidas no sustituidas, alquilamidas, dialquilamidas y similares.
Si es necesario o deseable, el conjugado y/o las combinaciones de conjugados pueden administrarse con otros
15 agentes. La elección de los agentes que se pueden administrar con el conjugado y/o las combinaciones de conjugados de la presente invención puede depender, al menos en parte, de la enfermedad que se está tratando. Agentes de uso particular en las formulaciones descritas en la presente memoria comprenden, pero no se limitan a, por ejemplo, cualquier agente que tiene un efecto terapéutico para el dolor, incluidos, pero no limitados a, por ejemplo, los fármacos utilizados para tratar enfermedades inflamatorias, depresión, esquizofrenia, insomnio y
20 ansiedad.
El/los agente(s) (o una de sus sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar de por si o en forma de una composición farmacéutica en donde el/los agente(s) activo(s) está(n) en una mezcla o mezclados con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Una composición farmacéutica, como la usada en la presente memoria, puede ser cualquier composición preparada para la administración a un paciente. Las 25 composiciones farmacéuticas para su uso en la presente memoria pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que comprenden excipientes, diluyentes y/o agentes auxiliares, p. ej., que facilitan el tratamiento de los agentes activos en preparados que pueden administrarse. La formulación apropiada puede depender al menos en parte de la vía de administración elegida. El/los agente(s) útil(es) en la presente invención, o una de sus sales, ésteres, o amidas farmacéuticamente aceptables, pueden
30 administrarse a un paciente usando una serie de rutas o modos de administración, incluidas, pero no limitadas a las aplicaciones oral, bucal, tópica, rectal, transdérmica, a través de mucosas, subcutánea, intravenosa e intramuscular, así como por inhalación.
Las composiciones preferidas de la invención se formulan para administración oral, especialmente para administración de liberación lenta oral. Para administración oral, el conjugado GABA-fármaco puede formularse 35 fácilmente combinando el conjugado GABA-fármaco activo con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que el conjugado GABA-fármaco de la invención se formule en forma de comprimidos, incluidos pero no limitados a comprimidos masticables, píldoras, grageas, cápsulas, pastillas para chupar, caramelos duros, líquidos, geles, jarabes, lechadas, polvos, suspensiones, elixires, obleas y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Dichas formulaciones pueden comprender vehículos farmacéuticamente 40 aceptables incluidos, pero no limitados a, diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos atóxicos. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, disolventes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregadores de comprimidos, o un material encapsulador. En polvos, el vehículo generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En 45 comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente desde aproximadamente uno (1) a aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados comprenden, pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, 50 una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. En general, los agentes de la invención se incluirán a concentraciones que oscilan desde aproximadamente 0,5%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, o aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80 % o aproximadamente 90% en peso de la composición total de formas farmacéuticas orales, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis individual deseada. Además, en una 55 forma de comprimido o píldora, las composiciones pueden recubrirse para retardar la disgregación y absorción en el aparato digestivo, proporcionando de ese modo una acción mantenida durante un período prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo son también adecuadas para compuestos y composiciones de la invención administrados por vía oral. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto impulsor, que se hincha para
60 desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en lugar de los perfiles en pico de formulaciones de liberación inmediata. También puede utilizarse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol.
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