BRPI0919811B1 - Conjugados de gaba e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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Abstract

CONJUGADOS DE CARGA E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de um conjugado covalente de um análogo GABA com uma droga. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos para tratamento de dor e doenças neurológicas usando conjugados de uma análogo GABA.

Description

Referências
Este requerimento reivindica benefício para o Requerimento 5 Provisório EUA No. 61/103,800, arquivado em 8 de outubro de 2008, na qual o requerimento está aqui incorporado por referência.
Fundamentos da invenção
Uma série de tratamentos que envolvem a administração de medicamentos simples são normalmente recomendados para o alívio de dores, io incluindo dor neurológica. A administração única de analgésicos narcóticos, análogos de gama (y) de ácido-aminobutírico (GABA, na sigla em inglês), tais como a pregabalina gabapentina, e baclofen, antidepressivos e drogas anti- inflamatórios não esteróides (AINEs) têm sido mostrados para apresentar as propriedades de alívio da dor na clínica e em vários modelos animais.
Apesar dos benefícios derivados do atual regime de droga única para alívio da dor, estes regimes têm desvantagens. Uma área de preocupação diz respeito à incidência de efeitos colaterais indesejáveis causados por muitos dos regimes de tratamento da dor disponíveis hoje. Os analgésicos narcóticos, como a morfina, são moderadamente prescritos para dores crônicas por causa 20 dos efeitos viciantes conhecidos e efeitos colaterais do sistema nervoso central (CNS, na sigla em inglês), e os efeitos colaterais gastrointestinais, resultantes da administração única.
Outra preocupação dos atuais regimes de tratamento da dor está relacionada à sua eficácia. Muitos ingredientes de ativos únicos, tais como 25 agentes antidepressivos ou análogos de GABA empregados em tratamentos de alívio da dor atual não pode conseguir alívio adequado da dor, mesmo na sua dose terapêutica máxima aprovada em certos estados de dor severa. Além de não se alcançar alívio adequado da dor, aumentando a dose do medicamento pode produzir um aumento em efeitos colaterais indesejados, tais como déficit 30 cognitivo, náuseas e constipação.
Além disso, outras preocupações de análogos de GABA e muitos analgésicos narcóticos se relacionam com suas propriedades farmacocinéticas e fisiológicas menos favoráveis. Muitas moléculas de opióides de administração oral são extensivamente metabolizadas pelo trato gastrintestinal antes de atingir a circulação sistêmica. A rápida depuração sistêmica e absorção saturável de alguns dos análogos de GABA têm limitado estas drogas no atingimento do potencial pleno no tratamento da dor e outros distúrbios do SNC. Essas propriedades “sub-ótimas” conduzem frequentemente a menos eficácia adequada e efeitos colaterais indesejáveis nos pacientes.
Formulações lançadas sustentadas são um método convencional para abordar a questão do apuramento sistêmico rápido, como é bem conhecido por aqueles hábeis na arte (por exemplo, “Remingtion’s Pharmaceutical Sciences,” Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17th Edition, 1985). Análogos de GABA, tais como gabapentina, baclofen, e pregabalina não são absorvidas pelo intestino grosso. Em vez disso, estes compostos são tipicamente absorvidos no intestino delgado pelos sistemas transportadores de aminoácidos neutros (jçzyk et al. Pharm. Res. 1999, 16, 519-526). A rápida passagem do trato convencional tem impedido a aplicação bem-sucedida da abordagem liberação sustentada para esses análogos de GABA.
Levando em conta estas preocupações, é evidente que há uma necessidade de um regime dor melhorado que forneça um benefício terapêutico melhor (ou seja, a gravidade reduzida e/ou frequência da dor) e/ou reduz a incidência de efeitos colaterais indesejados causados por muitos dos regimes atuais. Além disso, melhorar o perfil farmacocinético de análogos de GABA também vai levar a regimes de tratamento mais personalizados de acordo com a necessidade dos pacientes.
Resumo da invenção
Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto consistindo de uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira sendo covalentemente ligadas através de um terminal aminoácido ou um terminal ácido exceto um grupo de ácido carboxílico para a segunda porção, onde a primeira fração é o ácido y- aminobutírico (GABA) ou um análogo ou derivado do GABA.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira porção sendo covalentemente ligada através de um grupo de ácido carboxílico à segunda porção, e um terminal aminoácido da primeira fração está ligada a um grupo de proteção, na qual a primeira porção é GABA ou análoga ou um derivado do GABA. A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção aqui divulgada e um transmissor farmaceuticamente aceito.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de um distúrbio, o método compreendendo a administração a um sujeito que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em algumas modalidades, os compostos utilizados no método de tratamento compreende uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira porção sendo covalentemente ligada através de um terminal aminoácido ou um terminal ácido exceto de um grupo ácido carboxílico à segunda porção, onde a primeira porção é GABA ou um análogo ou derivado do GABA. Em outras modalidades, os compostos utilizados no método de tratamento compreendem uma primeira porção e segunda porção, a primeira porção sendo covalentemente ligada através de um grupo de ácido carboxílico à segunda porção, e um amino-terminal da primeira fração está ligada a um grupo de proteção, onde a primeira metade é GABA ou um análogo ou derivado do GABA. Em outras modalidades ainda, o método compreende a administração a um sujeito que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Tal composição farmacêutica compreende os compostos da invenção e um transmissor farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto ainda, a presente invenção fornece um método para reduzir efeitos adversos associados ao tratamento de um distúrbio, o método compreendendo a administração a um sujeito que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em algumas modalidades, o composto compreende uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira sendo covalentemente ligada através de um amino terminal ou um terminal ácido exceto um grupo ácido carboxílico à segunda porção, onde a primeira metade é GABA ou análoga ou derivada do GABA. Em outras modalidades, o composto compreende uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira sendo covalentemente ligada através de um grupo de ácido carboxílico à segunda porção, e um amino terminal da primeira fração primeira está ligada a um grupo de proteção, onde a primeira metade é GABA ou um análogo ou derivado do GABA. Em outras modalidades ainda, o método para reduzir efeitos colaterais associados ao tratamento de uma desordem compreende a administração a um sujeito, que dela necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Tal composição farmacêutica compreende os compostos da invenção e um transmissor farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, ainda, a presente invenção fornece um método para aumentar a eficácia terapêutica do tratamento de um transtorno, o método compreendendo a administração a um sujeito que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em algumas modalidades, 0 complexo dispõe de uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira porção a ser covalentemente ligada através de um amino terminal ou um terminal ácido, exceto de um grupo de ácido carboxílico para a segunda porção, onde a primeira fração é GABA ou um análogo ou derivado do GABA. Em outras modalidades, o composto compreende de uma primeira porção e uma segunda porção, a primeira metade covalentemente ligada através de um grupo ácido carboxílico para a molécula do segundo, e um terminal amino da primeira porção está ligado a um grupo de proteção, onde a primeira fração é GABA ou um análogo ou derivado do GABA. Em outras modalidades, ainda, o método para aumentar a eficácia terapêutica do tratamento de uma desordem compreende a administração a um sujeito que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Tais composições farmacêuticas compreendem os compostos da invenção e um transmissor farmaceuticamente aceitável.
Na prática, alguns aspectos da invenção aqui divulgados, a primeira porção do composto é um análogo de GABA. Em algumas modalidades, o primeiro é um agrupamento baclofen, gabapentina, vigabatrina, ou pregabalina, ou um derivado do ácido Y-amino-fosfínico. Em algumas modalidades, a segunda metade é uma droga analgésica, incluindo, mas não se limitado a, um medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE), um opiáceo, um anestésico, relaxante muscular, ou um antidepressivo. Em outras modalidades, a segunda porção é uma molécula de ácido yhidroxibutírico (GHB), ou um análogo, derivado, ou a variante de GHB. A primeira e a segunda metades estão preferencialmente ligadas através de uma ligação covalente. Essa ligação covalente pode ser uma ligação de éster, uma ligação amida, uma ligação imina, um vínculo de carbamato, um vínculo de carbonato, um vínculo tioéster, um vínculo aciloxicarbamato, um vínculo aciloxicarbonato, uma ligação de fosfato, um vínculo aciloxifosfato, vínculo mono ou di-alquila fosforamidato. Em algumas modalidades, a invenção ainda compreende um vinculador que, covalentemente, liga a molécula da primeira e da segunda metade. Tal vinculador é, de preferência, fisiologicamente instável. Em algumas modalidades, a invenção inclui ainda uma terceira fração que é ionicamente ou covalentemente ligada à molécula da primeira ou da segunda metade do composto. Em outras modalidades, o composto pode ser usado em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico, que pode ser um medicamento antipsicótico, um ansiolítico, um medicamento antidepressivo, uma droga anticonvulsiva, uma droga antiparkinsoniana, um inibidor acetilcolina da esterase, um inibidor da MAO, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), um ácido N-metil- D-aspartato (antagonista NMDA), ou um substituidor inibidor seletivo de noradrenalina. Outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, concomitantemente ou subsequente à gestão dos compostos da presente invenção. Em algumas modalidades, a presente invenção também fornece um grupo de proteção ligado ao amino terminal da primeira fração, por exemplo, um análogo de GABA. O grupo de proteção pode ser um aminoácido, uma imina, um carbamato, um N dithiasuccinimide, um mono ou di alquila fosforamidato, ou um aciloxicarbamato. Preferencialmente, o grupo de proteção é clivável do grupo amino da primeira porção após a administração a um sujeito.
A presente invenção também fornece métodos para uso no tratamento de uma desordem, para reduzir os efeitos colaterais induzidos pelo composto da invenção e para melhorar a eficácia terapêutica dos compostos da invenção. Na prática de qualquer dos métodos divulgados aqui, de preferência, o distúrbio a ser tratado é uma dor ou um distúrbio neurológico. Em algumas modalidades, a dor é uma dor aguda, crônica ou inflamatória. Em outras modalidades, a desordem neurológica é um transtorno de ansiedade, depressão, um transtorno dissociativo, transtorno de personalidade, um distúrbio cognitivo, um transtorno do humor, uma doença afetiva, uma doença neurodegenerativa, uma desordem convulsiva, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, psicose, doença de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, ataques de desmaio, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, vícios, ou uma síndrome de pernas inquietas. Em certas modalidades, o sujeito é um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente, um ser humano. Em algumas modalidades, a administração do composto ou da composição farmacêutica da invenção resultadas em pelo menos um efeito colateral a menos em comparação com a administração da porção individualmente. Em outras modalidades, a administração do composto ou da composição farmacêutica dos resultados da invenção em atividade terapêutica melhorada em relação à gestão da fração individualmente. Em certas modalidades, o composto ou composição farmacêutica é administrado em combinação com outro agente. Outro agente em causa pode ser administrado antes, concomitante com, ou após a administração do composto ou composição farmacêutica da invenção.
Também está previsto na presente invenção um kit para prevenir ou tratar a dor ou uma doença neurológica em pauta, o kit compreendendo um composto da invenção ou uma composição farmacêutica de um composto da invenção, e instruções para o uso do kit . Em algumas modalidades, o sujeito é um animal, de preferência um ser humano. Em outras modalidades, o kit inclui ainda, pelo menos, um outro agente para uso no tratamento de dor ou de um distúrbio neurológico, para reduzir os efeitos colaterais induzidos pelo composto da invenção, e/ou para melhorar a eficácia terapêutica do composto da invenção.
Incorporação por referência
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionadas nesta especificação estão aqui incorporadas por referência, na mesma medida, como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente foi específica e individualmente indicada para serem incorporadas por referência.
Descrição detalhada da invenção
Em um aspecto, a invenção proporciona um conjugado Droga- GABA (GABA-Drug, foi o termo usado em inglês) que compreende pelo menos duas metades que estão conectadas através de uma ligação covalente. A primeira metade do conjugado inclui, de preferência, um análogo GABA. Em algumas modalidades, a segunda metade do conjugado compreende um medicamento analgésico. Em outras modalidades, a segunda metade do conjugado compreende ácido gama (Y)-hidroxibutírico (GHB). Os analgésicos da segunda fração do conjugado pode incluir, mas não está limitados a, narcóticos, anti-inflamatórios, antidepressivos, anestésicos, relaxantes musculares, o ácido gama-hidroxibutírico, agonistas opiáceos de ação dupla, o ácido N-metil-D- aspartato (NMDA Antagonistas) de receptores, e qualquer composição farmacêutica dos medicamentos aqui mencionados. A presente invenção também fornece métodos para sintetizar e produzir estes conjugados GABA-Drug. Além disso, a presente invenção inclui métodos para usar os conjugados GABA-Drug da invenção e composições farmacêuticas de conjugados GABA-Drug para o tratamento e/ou prevenção de doenças.
A presente invenção de conjugados GABA-Drug disponibiliza, preferencialmente, vantagens farmacêuticas de uso na medicina. Primeiro, esses conjugados GABA-Drug são instáveis in vivo, clivada por um caminho químico ou enzimático para gerar quantidades substanciais de um análogo de GABA e uma droga, como um analgésico selecionado a partir de narcóticos, anti-inflamatórios, antidepressivos, opióides de ação dupla, anestésicos, relaxantes musculares, e ácido gama-hidroxibutírico após atingir a circulação sistêmica. Em segundo lugar, cada porção individual do conjugado GABA-Drug, acima da clivagem in vivo, tem como alvo um diferentes ou não sobreposição de alvo biológico que é relevante para quem procura o tratamento, por exemplo, o tratamento para dor ou desordens neurológicas. Assim, o conjugado GABA-Drug, acima da clivagem in vivo, é capaz de atingir mais de um destino biológico e provocam efeitos biológicos aditivos ou sinérgicos, resultando em melhor eficácia terapêutica. Os linkers liberado do conjugado GABA-Drug são geralmente não tóxicos quando administrados em um indivíduo com uma dosagem adequada.
Exemplos de um grupo de ácidos incluem, mas não estão limitados a, o ácido fósfico, ácido fosfônico, ácido sulfônico, ácido sulfínico ou ácido carboxílico, e assim por diante. O terminal de aminoácidos também é conhecido como o N-terminal, NH2-terminal, N-terminal ou término-amino. Esses termos são usados indistintamente neste documento. Amino-terminal inclui o fim de uma proteína ou polipeptídeo denunciado por um aminoácido com um grupo amina livre (-NH2). Uma ponte cicloalquila inclui um radical composto
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onde: A é (CR35R36)b; R35 e R36 são independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de hidrogênio e metilo; R33 e R34 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio e metilo; b é um número inteiro de 1 a 4; e c é um número inteiro de 0 a 2.
Exemplos de análogos de GABA incluem, mas não estão limitados a, as seguintes estruturas:
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onde: R é hidrogênio, alquila, arila substituída, alquila, arilalquil substituído, arila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, heteroarila substituída, cicloheteroalquila, heteroarilalquila substituída, heteroarila e heteroarilalquila substituído, ou R e R4 juntos com os átomos de que são ligados, formam um azetidínico, substituído azetidínico, pirrolidina ou anel da pirrolidina substituídos; R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila substituída, alquila, arilalquila substituída, arila, cicloalquila substituída, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, heteroarila substituída, cicloheteroalquila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída e R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, acila substituídos, alquila, arila substituída, acila, arilalquila substituída, arila, cicloalquila substituída, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, heteroarila substituída, cicloheteroalquila, heteroarila substituída, e heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituídos, opcionalmente, R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, cicloheteroalquila substituída e ponte do anel cicloalquila. R1 e R23 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila substituída, alquila, arilalquila substituída, arila, cicloalquila substituída, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, heteroarila substituída, cicloheteroalquila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, como isómeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereoisômeros. Assim, as estruturas químicas aqui descritas abrangem todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos ilustrados incluindo, mas não limitado à forma estereoisomericamente puras (por exemplo, geometricamente puro, puro ou diastereoisomericamente enantiomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisômeros. Enantioméricas e misturas estereoisoméricas podem ser resolvidas em seu componente ou enantiômeros estereoisômeros utilizando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas. Os compostos da invenção também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo mas não limitado à forma enol, a forma ceto e suas misturas. Assim, as estruturas químicas aqui descritas abrangem todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos ilustrados. Os compostos da invenção incluem também, mas não estão limitados a, compostos marcados isotopicamente, onde um ou mais átomos tem uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporadas aos compostos da invenção incluem, mas não limitado a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI. Além disso, deve ser entendida, quando as estruturas parciais dos compostos da invenção são ilustradas, que entre parênteses indicam o ponto de fixação da estrutura parcial para o resto da molécula.
Em um aspecto, a segunda metade da invenção, por exemplo, uma droga, normalmente é ligada ao grupo gama-amino da primeira porção, por exemplo, um análogo de GABA. As duas metades podem ser conectados, diretamente por meio do grupo gama-amino de um análogo de GABA para formar os linkers seguintes, incluindo mas não limitado a, amido carboxílico, amido fosfônico, amido fosfínico, amido sulfônico, amido sulfínico e imina ou, opcionalmente, pode estar ligados através de um ligador "X", que pode ser clivada in vivo. Em outro aspecto, a segunda metade da invenção é ligada ao primeiro agrupamento, por exemplo, um análogo GABA, através do grupo de ácidos da fração em primeiro lugar. O grupo ácido, tal como aqui utilizado, inclui, mas não se limita a, ácido carboxílico, ácido posfínico e o grupo ácido sulfínico. A segunda metade do conjugado é covalentemente ligada ao grupo ácido da molécula para formar o primeiro linker seguinte, incluindo, mas não limitado a, o carboxilato de tio-ésteres, fosfinato, sulfinato e amido carboxílicos. Em alternativa, as duas metades podem, opcionalmente, ser ligadas através de um ligador "Z", que pode ser clivado in vivo.
Em algumas modalidades, a presente invenção propicia o conjugado GABA-Drug de Fórmulas (I) e (II):
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Ou um sal, hidrato, solvato ou isotópicos farmaceuticamente aceitáveis, onde: t é 0 ou 1; X é definido como ligação convalente através de um linker entre uma droga e um análogo de GABA que é aqui selecionado a partir do grupo a seguir:
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Zé definida como uma ligação covalente através de um linker entre uma droga e um análogo GABA, que é selecionado do grupo constituído do seguinte:
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R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila substituída, alquila, arilalquila substituído, arila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, substituído heteroalquila, cicloheteroalquila, substituído heteraril, heteroalquila, heteroarila substituída, heteroarilalquila e substituído heteroarilalquila ; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, acila substituídos, alquila, arilalquila substituída, acila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, substituído arilalquila, heteroarylalkyl e substituído heteroarilalquila ou, opcionalmente, R2 e R3, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, substituído ciclohetereoalquila ou ponte do anel cicloalquila; R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila substituída, alquila, arilalquila substituído, arila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, heteroarila substituída, cicloheteroalquila, heteroarila substituída, heteroarilaIkil e substituído por heteroarilalquila; R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, acila substituídos, alquila, alcoxicarbonila substituída, alcoxicarbonila substituído, arila, arilalquila substituída, arila, arilalquila substituída, cicloalquila, carbamoil, cicloalcoxicarbonil substituída, cicloalquila, cicloalcoxicarbonil substituída, heteroarila, substituídos arilalquila, heteroarila, arilalquila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída ou, opcionalmente, R4 e R5, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, ciclohetereoalquila substituída ou ponte do anel cicloalquila; R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxi, alcoxi substituído, acila, acil- substituído, acilamino, acilamino substituído, alquilamino, substituído alklysulfinyl, alquilamino, substituído alquilsulfinil, alkylsulfonyl, alkylsulfonyl substituída, alquiltio, alquiltio substituído , alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituído, arila, substituído arilalquila, arila, substituído arilalquila, ariloxi, ariloxi substituída, cicloalquila, carbamoil, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, substituído cicloheteroalquila, dialquilamino, substituído dialquilamino, halo, heteroalquila heteroarila, heteroaril substituídos, heteroalquila, substituídos heteroarilalquila, substituído heteroarilalquila, heteroalquiloxi, substituído heteroalquiloxi, heteroariloxi e substituído heteroariloxi ou, opcionalmente; R21 e R22 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, acila, alquila substituída, acila, aril substituído, alquila, arilalquila substituído, arila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, substituído heteroalquila, cicloheteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, R20 heteroarila substituída, heteroarilalquila e substituído ou opcionalmente heteroarilalquila e R21, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquila, cicloalquila substituída, ou substituída cicloheteroalquila anel cicloheteroalquila.
Em outro aspecto, a segunda metade da invenção é ligada ao primeiro agrupamento, por exemplo, um análogo GABA, através do (carboxila) C- terminal da molécula da primeira, com o N (amino) terminal da primeira molécula anexada a um grupo de proteção "P". Em algumas modalidades, o conjugado GABA-Drug da presente invenção tem a Fórmula (III)
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onde R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, acila substituídos, alquila, arilalquila substituída, acila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, substituído arilalquila, heteroarilalquila e heteroarilalquila substituída ou, opcionalmente, R2 e R3, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, cicloheteroalquila substituída e ponte do anel cicloalquila; R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, arila substituída, alquila, arilalquila substituída, arila, substituída cicloalquila, arilalquila, cicloheteroalquila substituída, cicloalquila, heteroarila substituída, cicloheteroalquila, heteroarila substituída, heteroalquila e heteroalquila substituído; Z é definido como uma ligação covalente através de um linker entre uma droga e um análogo GABA, que é selecionado do grupo que consiste no seguinte:
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P é definido como um aminoácido, um imino, um carbamato, um N-ditiasucinimido, um mono- ou di- alquila fosforamidato, aciloxicarbamato.
I. Primeira Porção: GABA e análogos GABA
Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição para o tratamento de dor ou um distúrbio neurológico. Em algumas modalidades, a primeira metade da composição é um análogo de GABA.
Ácido gama-aminobutírico (GABA) é um dos neurotransmissores inibitórios no sistema nervoso central dos mamíferos. Atua em sinapses inibitórias no cérebro pela ligação aos receptores específicos transmembranares na membrana plasmática de ambos os processos pré e pós-sináptico neuronal. Esta ligação provoca a abertura de canais iônicos para permitir o fluxo de íons de cloro ou com carga negativa na célula ou íons potássio positivamente carregados para fora da célula. Esta ação resulta em uma variação negativa na transmembrana potencial, geralmente resultando em hiperpolarização. Três receptores GABA em geral têm sido identificados, GABAA, GABAB e GABAC. GABAA e GABAC são receptores ionotrópicos, enquanto GABAB é um receptor acoplado à proteína G metabotrópica. Baixos níveis de GABA têm sido associados a muitas doenças, incluindo, mas não limitado a, ataques epiléticos, esclerose múltipla, tremores de ação, pânico, ansiedade e depressão.
O papel que execuções de GABA em vários estados de doença tem estimulado o interesse na preparação de análogos de GABA que têm melhores propriedades farmacêuticas em relação ao GABA, que carece de penetração na barreira sanguínea do cérebro. Assim, uma série de análogos de GABA foram sintetizados na arte (Satzinger et al., United States Patent No. 4,04,175; Silverman et al., United States Patent No. 5,563,175; 6,028,214; 6,117,906; International Publication No. W092/09560; 93/23383; Horwell et al., United States Patent No. 6,020,370; International Publication No. WO97/29101, 97/33858; 97/33859; Bryans et al., International Publication No. WO 99/31057; 99/31075; 99/61424; 00/15511; 00/31020; 00/50027; 02/00209; Guglietta et al. International Publication No. WO 99/08671).
Um número de análogos de GABA têm sido identificados. Estes análogos GABA incluem, mas não estão limitados a, baclofen [Fórmula IV (a)], a vigabatrina [Fórmula IV (b)], a gabapentina [Fórmula IV (c)], e pregabalina [Fórmula IV (d)], conforme mostrado abaixo. Ao contrário do GABA em si, não estes derivados GABA não só podem atravessar a barreira hemato-encefálica provavelmente por mecanismo de transporte ativo, mas também demonstrar utilitários farmacêuticos clinicamente. O baclofen é um agonista GABAB que é usado clinicamente para o tratamento de movimentos espásticos ou alívio da dor, especialmente nos casos de lesão medular, diplegia espástica, esclerose múltipla e neuralgia do trigêmeo. A vigabatrina é um anticonvulsivo que tem sido utilizada como tratamento complementar de doenças como epilepsia e crises parciais complexas. Entre os análogos de GABA, gabapentina e pregabalina foram originalmente desenvolvidas para o tratamento da epilepsia, mas foi provado serem eficazes para aliviar a dor crônica, dor neuropática, especialmente como a dor neuropática diabética e neuralgia pós-herpética. A gabapentina e a pregabalina também têm demonstrado eficácia no tratamento da fibromialgia. A gabapentina e a pregabalina são em geral bem toleradas na maioria dos pacientes, têm perfil de efeitos colaterais relativamente brandos, o metabolismo mínimo e interação droga-droga. A gabapentina e a pregabalina parecem ter mínima interação com os receptores GABA. Estudos sugerem que a redução da dor neuropática é mediada através da subunidade alfa-2-delta dos canais iônicos dependentes de voltagem do tipo N de cálcio, um lugar de alta afinidade de ligação nas membranas neuronais (Rose, MA et al, Anestesia, 2002, 57 ( 5), 451- 462). Esta subunidade tem sido implicada na manutenção de hipersensibilidade mecânicas em modelos de dor neuropática. Os íons de cálcio permitem que vesículas contendo neurotransmissores se fundam com a membrana pré- sináptica, uma ação que promove a liberação de neurotransmissores que inibem a fenda sináptica. Ambos, gabapentina e pregabalina, provavelmente exercem seus efeitos terapêuticos, bloqueando o influxo de cálcio através dos receptores alfa-2-delta e reduzindo a liberação de neurotransmissores que transmitem sinais entre neurônios nociceptivos. In vitro, os dados sugerem que a gabapentina pode reduzir a liberação pré-sináptica de neurotransmissores excitatórios como o glutamato e noradrenalina.
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A terapia combinada com análogos de GABA (por exemplo, a pregabalina gabapentina, e baclofen) com outros analgésicos, tais como narcóticos, analgésicos opióides de ação dupla, anti-inflamatórios, antidepressivos, antagonistas NMDA resulta em melhora no controle da dor crônica. Quando administrada em conjunto, análogos de GABA e esses analgésicos podem interagir de forma sinérgica ou aditiva para controlar a dor crônica. Essa sinergia pode potencialmente permitir uma redução na dose necessária de cada componente, levando a uma redução dos efeitos colaterais, e a valorização da utilidade clínica destes compostos. O efeito analgésico pode ser melhorado pela co-administração de análogos de GABA (pregabalina, gabapentina e baclofen), juntamente com os opióides, como a morfina (Keskinbora K. J. of Pain and Symptom Management 2007, 34(2), 183-189; Kazi, J. A., Gee, C. F. J. Mol. Neurosci. 2007, 32, 47-52; Berger, A.; et al. Clinical Therapeutics 2003, 25(11), 2809-2821; Eckhardt, K. et al. Anesth Analg 2000, 91, 185-191; Granados-Soto, V. et al. Pharmacology 2005, 74, 200-208; Tiippana, E. M.; et al. Anesthesia & Analgesia 2007, 104(6), 1545-1556; Codd. E. E.; et al. Pain 2008, 134, 254-262.). Também tem sido relatada em conformidade com a presente invenção que o efeito analgésico pode ser reforçada com a co- administração de análogos de GABA (gabapentina, a pregabalina), juntamente com AINEs ou antagonistas dos receptores NMDA (Yoon, M. H. et al., Anesthesiology 1999, 91(4), 1006-1013; Hurley, R. W„ et al., 2002, 97(5), 1263- 1273; Durmus, M. et al., Acta Anaesthesiol Scand 2007, 51, 299-304; Ryan, M. et al., International Patent No. WO99/12537).
Apesar da vantagem de usar a co-administração de análogos de GABA e de outros analgésicos, estes regimes têm desvantagens: 1) liberação sistêmica rápida de análogos do GABA, incluindo mas não limitado a, gabapentina, a pregabalina e baclofen, que, consequentemente, requer frequente dosagem para manter uma concentração terapêuticos ou profiláticos na circulação sistêmica, 2) a variabilidade inter-individual devido à saturação da absorção de gabapentina de doses mais elevadas (1,8-3,6 g/d em doses divididas); 3) mínima absorção no intestino grosso, que limita a liberação sustentada da solução da formulação; 4) toxicidade gastrointestinal causada por analgésicos, por exemplo, AINEs e 5) o metabolismo de primeira passagem por alguns dos analgésicos narcóticos como a morfina.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um novo conjugado GABA-Drug que tem uma nova entidade química que, de preferência, tem várias vantagens sobre os esquemas de tratamento acima mencionados. Em algumas modalidades, o conjugado GABA-Drug podem ser absorvidos no intestino grosso. Como resultado, a frequência da dose pode ser reduzida pelo uso de formulações de liberação sustentada. Em outras modalidades, o conjugado GABA-Drug altera o mecanismo de absorção de análogos de GABA, provavelmente através de difusão passiva, e pode fornecer resultados mais previsíveis farmacocinéticos e terapêuticos dos pacientes. Em modalidades adicionais, através da otimização do vinculador entre a primeira metade, por exemplo, um análogo GABA, e da segunda metade, por exemplo, um analgésico, a taxa de liberação da droga ativa (ou seja, a forma ativa da analógico GABA e da forma ativa do analgésico) a partir do conjugado GABA-Drug pode ser otimizada. Como resultado, alguns dos Gl responsabilidade, como o metabolismo de primeira passagem ou efeitos colaterais Gl podem ser reduzidos em comparação com a dosagem dos medicamentos parecidos. A presente invenção também abrange um conjugado GABA-analgésico, por exemplo, conjugar um GABA-AINE. A administração do GABA-AINE conjugado da presente invenção pode potencialmente prevenir, reduzir e/ou tratar os danos gastrointestinais causados por AINE.
II. Segunda porção
Em algumas modalidades, a segunda porção da composição da presente invenção é uma droga analgésica.
A. Analgésicos
Um analgésico é qualquer membro do grupo de drogas usadas para aliviar a dor. Analgésicos agem de várias maneiras nos sistemas nervoso central e periférico. Existem várias classes de analgésicos, que incluem, mas não estão limitados a, paracetamol (acetaminofeno), as drogas não esteróides anti- inflamatórias não esteróides (AINE), como o Naproxeno, narcóticos como a morfina e os opiáceos, drogas sintéticas com propriedades narcóticas como o tramadol, e vários outros.
A escolha da analgesia é determinada pela gravidade e resposta a outros medicamentos, e também é determinada pelo tipo de dor. Por exemplo, para a dor neuropática, a analgesia tradicional é menos eficaz, e há frequentemente benefícios de classes de de medicamentos que normalmente não são considerados analgésicos, como os antidepressivos tricíclicos e anticonvulsos.
Drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs, na sigla em inglês)
Drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs), às vezes também referidas como anti-inflamatórios e analgésicos não esteróides (NSAIAs) ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), são drogas com atividade analgésica, antitérmicos e, em doses mais elevadas, de efeitos anti-inflamatórios. Os AINEs podem reduzir a febre, dor e inflamação. O termo "não esteróides" é usado para distinguir essas drogas de esteróides, que têm um semelhante eicosanóides deprimente, efeito anti-inflamatório. Como analgésicos, anti- inflamatórios são não-narcóticos. NSAIDs incluem, mas não estão limitados a, o diclofenaco, indometacina etodolaco, sulindaco, tolmetina, nabumetona, piroxicam, paracetamol, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, fenilbutazona oxaprozin, trisalicilato magnésio aspirina, colina, diflunisal, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, acetonido de fluocinolona, prednisolona, prednisona butilacetato dexametasona, ou pró-drogas ou metabolitos ativos da mesma. Os membros mais importantes deste grupo de drogas são a aspirina, ibuprofeno e naproxeno. O paracetamol (acetaminofeno) tem atividade anti-inflamatória insignificante, e não é um AINE.
A maioria dos AINEs atuam como inibidores não-seletivos da enzima ciclooxigenase, inibindo tanto a isoenzimas ciclo-oxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2). A ciclooxigenase catalisa a formação de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ácido araquidônico. As prostaglandinas atuam como mensageiros no processo de inflamação. AINEs são normalmente indicados para o tratamento de doenças agudas ou crônicas, onde a dor e a inflamação estão presentes. Inibidores da COX2 incluem, mas não estão limitados a, rofecoxib (VIOXX.RTM, ou 4. - [4 - (metilsulfonil) fenil]-3-fenil-2 (5H)- furanona), celecoxib (CELEBREX.RTM, ou 4. - [5 - (4-metilfenil) -3 - (trifluorometil)-benzenesulfonamide] 1 H-pirazol-1 -il) e valdecoxib (BEXTRA.RTM, e 4. - (5-metil-3-fenil-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide).
AINEs geralmente são indicados para o alívio sintomático de condições, incluindo, mas não limitado a, artrite reumatóide, artrose, artropatias inflamatórias, artrite gotosa aguda, dismenorreia, dor óssea metastática, dor de cabeça e enxaqueca, dor pós-operatória, dor leve a moderada, devido à inflamação e lesão tecidual, pirexia (febre), íleo e cólica renal.
As duas principais reações adversas a medicamentos (RAM) associadas com AINEs relacionar com gastrointestinais (Gl), efeitos e os efeitos renais dos agentes. Estes efeitos são dose-dependentes, e em muitos casos graves o suficiente para representar o risco de perfuração de úlcera, hemorragia digestiva e morte, limitando o uso da terapia de NSAID. Estima-se que 10 a 20% dos AINE dispepsia experiência de pacientes e associadas aos AINEs gastrointestinais superiores de eventos adversos são estimados para resultar em 103.000 hospitalizações e 16.500 mortes por ano nos Estados Unidos e representam 43% dos atendimentos de emergência relacionados com a droga
Em alguns aspectos, a presente invenção providencia a composição que pode reduzir os efeitos colaterais associados com analgésicos tradicionais e melhora da eficácia terapêutica do tratamento.
Analgésicos Narcóticos
Existem dois tipos de analgésicos narcóticos: os opiáceos e os opióides (derivados dos opiáceos). Os opiáceos são os alcalóides encontrados no ópio, incluindo, mas não limitado a, morfina, codeína e tebaína. Os opióides são qualquer medicamento que se ligam aos receptores opióides no sistema nervoso central ou no trato gastointestinal. Existem quatro grandes classes de opióides: peptídeos opióides endógenos (produzidos no organismo: as endorfinas, dinorfinas, encefalinas), alcalóides do ópio (morfina, tebaína, codeína), os opióides semi-sintéticos (heroína, oxicodona, hidrocodona, dihydrocodeine hidromorfona, oximorfona , nicomorfina); e totalmente opiáceos sintéticos (petidina ou Demerol, metadona, fentanil, propoxifeno, pentazocina, buprenorfina, tramadol, butorfanol, e muito mais).
Os opióides são usados na medicina como analgésico forte, para o alívio da dor aguda ou crônica. Não há limite máximo para a dose de opióides utilizados para alcançar o alívio da dor, mas a dose deve ser aumentada gradualmente para permitir o desenvolvimento de tolerância aos efeitos adversos (por exemplo, depressão respiratória). Houve debates sobre o potencial de dependência de opióides versus o benefício de suas propriedades analgésicas para o tratamento de não-malignas dor crônica, como a artrite crônica. Há muitos efeitos colaterais e reações adversas associadas com o uso de analgésicos narcóticos. Os efeitos colaterais mais comuns incluem, mas não estão limitados a náusea, vómitos, sonolência, boca seca, miose (contração da pupila), hipotensão postural, retenção urinária, constipação e/ou impactação fecal.
Agentes Psicotrópicos
Tetrahidrocanabinol (THC) e alguns outros canabinóides, a partir da planta Cannabis Sativa ou sintética, possuem propriedades analgésicas. Outros psicotrópicos analgésicos incluem, mas não estão limitados à cetamina (um antagonista do receptor NMDA), clonidina e outros agonistas adrenérgicos a2-, mexiletina e outros locais análogos anestésico.
Analgésicos auxiliares e /ou atípicos
Orfenadrina, ciclobenzaprina, escopolamina, atropina, a gabapentina, a primeira geração de antidepressivos e outros medicamentos que possuem anticolinérgicos e/ou propriedades antiespasmódica são usados em muitos casos, junto com analgésicos para potencializar analgésicos de ação central, como os opióides, quando usados contra a dor de origem neuropática, especialmente de modular os efeitos de muitos outros tipos de analgésicos por ação no sistema nervoso parassimpático. Os antidepressivos tricíclicos, especialmente a amitriptilina, têm sido apresentados para melhorar a dor. O mecanismo exato da gabapentina, carbamazepina e pregabalina é claro, mas esses anticonvulsivos são usados para tratar a dor neuropática, com sucesso modesto. Dextrometorfano foi anotado para retardar o desenvolvimento de tolerância aos opióides e exercer analgesia adicional ao agir sobre os receptores NMDA, alguns analgésicos, tais como a metadona e a cetobemidona ,e talvez piritramida têm ação NMDA intrínseca. Licor forte foi usado no passado como um agente para entorpecer a dor, devido ao efeito depressor do SNC do álcool etílico. Entretanto, a habilidade de álcool para tratar a dor é inferior a praticamente todos os analgésicos usados hoje (por exemplo, morfina, codeína).
O uso de analgésicos auxiliares é uma parte crescente do campo de controle da dor. Muitas dessas drogas combatem os efeitos colaterais dos analgésicos opióides. Por exemplo, anti-histamínicos, incluindo orfenadrina combatem a liberação de histamina causada por muitos opióides, metilfenidato, cafeína, efedrina, dextroanfetamina, e trabalham contra a sedação pesada da cocaína e pode elevar o humor em pacientes estressados como fazem os antidepressivos. Um benefício bem aceito do THC a pacientes com dor crônica de opióides é a sua ação superior anti-nauseante.
B. GHB
Em outras modalidades, a segunda metade da composição da presente invenção é o ácido gama-hidroxibutírico (GHB) ou qualquer outro análogo, derivado ou variantes de GHB. O GHB é uma substância que é naturalmente encontrada no sistema nervoso central, vinho, carne, pequenos citrinos, e quase todos os animais em pequenas quantidades. O GHB é produzido naturalmente nas células do corpo humano e está estruturalmente relacionado com o corpo hidroxibutirato beta-cetona. Também é um nutriente neuroprotetor terapêutico que é classificado como uma droga ilegal em vários países. Atualmente, é regulamentado em os EUA e usado para tratar a cataplexia e a sonolência diurna excessiva em pacientes com narcolepsia. Como um suplemento de drogas, ele é usado mais comumente na forma de um sal. GHB também é produzido como resultado da fermentação.
O GHB tem pelo menos dois diferentes locais de ligação do sistema nervoso central. O GHB é um agonista do receptor de GHB, que é excitatório (Wu Y, et.al., 2004, Neuropharmacology 47 (8): 1146-56.) e é um fraco agonista no receptor GABAB, que é inibidor. O GHB é, provavelmente, sintetizado a partir do GABA em neurônios GABAérgicos, e liberado quando neurônios queimam.
Se tomados por via oral, GABA, por si só atravessa a barreira sangue-cérebro, muito mal, nem muito altas concentrações efetivamente alcançar os receptores do GABA, uma vez dentro do cérebro. Desde GABA é sintetizado naturalmente no cérebro, maior do que a concentração normal seria rapidamente metabolizado. No entanto, em doses farmacológicas, o GHB atinge concentrações muito mais elevadas do cérebro e ativa receptores GABAB, que são os principais responsáveis por seus efeitos sedativos (Dimitrijevic N, et.al. 2005, Eur. J. Pharmacol. 519 (3): 246-52). Efeitos sedativos GHB são bloqueados por antagonistas GABAB.
A ativação de ambos os receptores GHB e GABAB são responsáveis pela dependência do perfil de GHB. O efeito GHB sobre a liberação de dopamina é bifásica, e baixas concentrações estimulam a liberação de dopamina, através do receptor GHB. Maiores concentrações para inibir a liberação de dopamina por meio de receptores GABAB assim como outros agonistas GABAB, tais como baclofen e Phenibut (Maitre M, et.al. 1990, J. Pharmacol. Exp. Ther. 255 (2): 657-63; Smolders I, et.al., 1995 Eur. J. Pharmacol. 284 (1-2): 83-91). Após a fase inicial de inibição, a liberação de dopamina é acrescida através do receptor do GHB. Tanto a inibição e aumento da liberação de dopamina pelo GHB são inibidos por antagonistas de opióides, como a naloxona e a naltrexona.
Outras formas de éster pró-fármaco do GHB incluem, mas não estão limitados a, 1,4-diacetoxybutane, metil-4-acetoxybutanoate e etil-4- acetoxybutanoate. Estes pró-fármacos de GHB, presumivelmente, tem atrasado o início e duração de ação. O intermediário composto 4 hydroxybutaldehyde também é um pró-fármaco do GHB.
GHB podem ser feitos a partir de ingredientes como a GBL (gama-butirolactona), um solvente comumente utilizado como decapante, ou butanodiol (1,4-butanediol), um produto químico usado na produção de plásticos e adesivos. Ambos GBL e butanodiol são metabolizados em GHB no organismo.
Note-se que a presente invenção engloba GHB, qualquer analógico, derivados, a forma pró-fármaco, ou qualquer outra variante adequada de GHB.
III. SÍNTESE DE CONJUGADOS GABA-DRUG
Os conjugados GABA-Drug da invenção podem ser obtidos através dos métodos sintéticos ilustrados nos Esquemas 1-8. Aqueles de habilidade na arte que vão apreciar uma rota preferencial para o conjugados sintéticos GABA-Drug da invenção consistem em associar um medicamento analgésico selecionados a partir de narcóticos, os AINE, de dupla ação analgésicos opióides, ácido antidepressivo, y-butírico e antagonistas dos receptores NMDA de um análogo de GABA. Inúmeros métodos têm sido descritos na arte para a síntese de análogos de GABA (Satzinger et al., United States Patent No. 4,024,175; Silverman et al., United States Patent No. 5,563,175; No. 6,028,214; No. 6,117,906; Silverman et al., International Publication WO 92/09560; No. WO 93/23383; Horwell et al., United States Patent No. 6,020,370; No. 6,103,932; Horwell et al., International Publication No. WO 97/29101; WO 97/33858; WO 97/33859; Bryans et al., International Publication No. WO 98/17627; WO 99/21824; WO 99/31057; WO 99/31075; WO 99/61424; WO 00/15611; WO 00/31020; WO 00/50027; Guglietta etal., International Publication No. WO 99/08671; Belliotti et al., International Publication No. WO 99/31074). Outros métodos são conhecidos na arte para a síntese de análogos de GABA, que são facilmente acessíveis aos habilidosos. Os analgésicos aqui descritos são conhecidos na arte e podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos. A arte de ligar uma molécula analgésica contendo vários grupos funcionais (por exemplo, ácido carboxílico, hidroxila, amino, tiol, sulfonamida) para um análogo GABA também é conhecido por procedimentos estabelecidos (Ver, por exemplo, Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); “Beilstein Handbook of Organic Chemistry,” Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., “Reagents for Organic Synthesis,” Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., “Comprehensive Organic Synthesis,” Pergamon Press, 1991; “Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry,” Volumes 1-45, Karger, 1991; March, “Advanced Organic Chemistry,” Wiley Interscience, 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations,” VCH Publishers, 1989; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, “Principles of Peptide Synthesis,” Springer Verlag, 1984; Bodanzsky, “Practice of Peptide Synthesis,” Springer Verlag, 1984).
Assim, os materiais de partida útil para a preparação de compostos da invenção e intermediários do mesmo estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por conhecidos métodos sintéticos. Outros métodos para a síntese dos conjugados GABA-Drug descritos a seguir são descritos tanto na arte ou serão facilmente perceptíveis para os hábeis, tendo em conta as referências fornecidas hereinabove e pode ser usado para sintetizar os conjugados GABA-Drug da invenção. Assim, os métodos apresentados nos esquemas descritos a seguir são ilustrativos e não abrangentes.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um conjugado GABA-Drug em que a primeira metade do conjugado por exemplo, um análogo GABA, é ligado através de um terminal amino ou N-terminal, ou um ácido que não seja um grupo ácido carboxílico da molécula ,da primeira para a segunda metade, por exemplo, uma droga. Em algumas modalidades, a primeira fração está ligada através do amino-terminal da molécula da segunda. Em outras modalidades, a primeira fração está ligada a uma molécula da segunda por um grupo ácido, incluindo, mas não limitado a, um grupo ácido fósfico e um grupo ácido sulfínico. Em alguns casos, análogos de GABA sofrem ciclização intra-molecular do grupo gama amino com a funcionalidade carboxila para formar lactâmicos-gama, que é uma amida cíclica, especialmente quando o grupo carboxila é protegido por ésteres. A formação deste produto, um lactâmico, pode potencialmente gerar toxicidade in vivo. Portanto, em algumas modalidades, que unem as duas metades através do grupo amino potencialmente minimizam os efeitos colaterais,reduzindo ou impedindo a formação de lactâmicos in vivo, bem como durante a síntese do conjugado.
Em qualquer um dos esquemas abaixo, depois que o grupo amino de um análogo de GABA tem sido associado a uma molécula do segundo, o que pode ser um medicamento analgésico ou grupo de proteção, o grupo ácido carboxílico pode ser convertido em um éster ou tioéster por muitos métodos sintéticos, que são bem conhecidos para os hábeis. Em uma modalidade preferida, análogos de GABA podem reagir com um álcool ou tiol na presença de um reagente de acoplamento (carbodiimida por exemplo, e dimethylaminopyridine) para fornecer o éster. Em outra modalidade preferida, análogos de GABA podem reagir com um haleto de alquila na presença de base para produzir o éster. Outros métodos para conversão de análogos de GABA de ésteres e tioésteres estão bem ao alcance dos hábeis, tendo em conta as referências fornecidas neste documento. Esquema 1
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Como ilustrado no Esquema 1, uma droga que contém ácidos carboxílicos pode ser acoplada diretamente ao grupo amino terminal de um análogo de derivados GABA (1) para fornecer adutos (2). Reagentes para efetuar essa reação são bem conhecidas dos artesãos especializados e incluem, mas não estão limitados a, carbodiimidas, sais aminium, sais de fosfônio, e assim por diante. Alternativamente, a reação do ácido carboxílico da droga pode ser ativado através da formação de cloretos de acila, anidridos seguidos com análogos de GABA (1), na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de aminas terciárias, etc) pode ser usado para sintetizar (2).Esquema 2
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Como ilustrado no Esquema 2, derivados análogos de GABA (1) e drogas que contenham frações de hidroxil podem ser ligadas através de carbamato ou tiocarbamato pela primeira reação alcoólica com fósgeno, carbamato diimidazol carbamate ou carbonato di-p-nitrofenil na presença de uma base, seguida por um análogo GABA adicional sob condição básica. Alternativamente, a bem conhecida adição de álcool para isocianatos (4) ou tioisocianato (5) podem também ser usadas para sintetizar (3) e (6). Esquema 3
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Um método para a síntese do conjugado GABA-Drug de Fórmula (8) é ilustrado no Esquema 3. Choroformato é tratado primeiramente com um grupo aromático deixando, tais como p-nitrofenol, na presença de uma base de prestação de p-nitrophenylcarbonate que reage com os medicamentos que contenham ácido carboxílico na presença de iodeto de sódio e uma base (aminas terciárias, Cs2CO3, Ag2CO3) para pagar composto (7). Tratamento da intermediária (7) com análogo GABA, na presença de uma base leva à formação do conjugado GABA-Drug de fórmula (8). Esquema 4
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A síntese do conjugado GABA-Drug é ilustrado no Esquema 4. Choroformato é primeiro tratado com o análogo GABA na presence de uma base para providenciar intermediária (9), que, então, reage com drogas contendo o grupo hidroxil na presença de iodeto de sódio e uma para base para ter o conjugado GABA-Drug final (10). Esquema 5
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Um método para a síntese do conjugado GABA-Drug com a Fórmula (14) é ilustrada no Esquema 5. Um medicamento que contém uma 15 função hidroxila primeiro reage com choroformato (carbamato ou outros ativos ou carbonato), na presença de uma base. Intercâmbio Halide fornece intermediária (13), que reage com análogos de GABA nas condições básicas, na presença de dióxido de carbono para pagar o conjugado GABA-Drug final com a fórmula (14).Esquema 6
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Um método para a síntese de conjugado GABA-Drug com a Fórmula (17) é ilustrada no Esquema 6. Um choroformato ativado (ou outros io ativos carbamato ou carbonato) resultantes de uma droga é reagido com a- hidroxi-acetato de alquila na presença de uma base para fornecer carbonato. O éster é então removido para fornecer intermediária (15). O composto (15) reage com o carbonato de haleto substituídos na presença de uma base de iodo e sódio para formar compostos (16). O composto (16) é então combinado com um 15 análogo de GABA sob condição básica para pagar o composto final com a fórmula (17).Esquema 7
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A síntese do conjugado GABA-Drug conjugada com a Fórmula (18) é ilustrada no Esquema 7. Um choroformato ativado (ou outros ativos carbamato ou carbonato) resultantes de uma droga é reagido com a-hidroxi- acetato de alquila sob condições básicas, seguido de remoção do éster de fornecer compostos (15). O éster em composto (15) é então combinada com um análogo de GABA de pagar o composto final com a fórmula (18).
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um conjugado GABA-Drug em que a primeira metade do conjugado por exemplo, um análogo GABA, é ligado através do grupo do ácido carboxílico, ou seja, carboxlylic, da porção da primeira para a segunda metade, por exemplo, uma droga, e isto é o aminoácido N-terminal da molécula da primeira que está ligada a um grupo de proteção. Essa estrutura do conjugado impede ou reduz a formação de lactama, que pode contribuir para aumento de efeitos colaterais e toxicidade.
O grupo de proteção é composto por um aminoácido, uma imina, um carbamato, um N dithiasuccinimide, um mono-ou di-phosphoramidate alquila, ou um aciloxicarbamato.Esquema 8
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The A síntese de um conjugado GABA-Drug através do grupo carboxila com a Fórmula (21) é ilustrada no Esquema 8. O primeiro análogo GABA é o primeiro a reagir com cloreto de dialquil fosfato na presença de uma base. Após desproteção de éster (19), o ácido carboxílico livre (20) é então reagido com cloreto sob uma condição básica para pagar o conjugado da droga final, com o grupo amino protegido para evitar a formação de lactama.
Linkers
Na presente invenção, o primeiro agrupamento é covalentemente ligado à molécula do segundo. Em algumas modalidades, as duas metades são ligadas através de um linker. Linkers que podem ser utilizados nesta invenção incluem, mas não estão limitados ao seguinte:
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A ligação fisiologicamente instável, pode ser qualquer uma articulação adequada, que é instável sob condições fisiológicas parecidas com as encontradas em fluidos fisiológicos, como o plasma sanguíneo. A ligação pode ser uma ligação direta (por exemplo, uma amida, éster, carbonato, carbamato, acyloxycarbamate, sufonate, ou uma ligação sulfamato) ou pode ser um grupo de ligação (por exemplo, um diálcool C1-C12, um ácido C1-C12 hydroxylalkanoic , um hydroxyalkylamine C1-C12, um diácido C1-C12, um aminoácido C1-C12, ou uma diamina C1-C12). Especialmente ligações preferenciais são diretas em amida, éster, carbonato, carbamato e vínculos sulfamato e ligações via ácido succínico, ácido salicílico, ácido diglycolic, ácidos oxa, oxamethylene e halogenetos °. As ligações são instáveis sob condições fisiológicas, o que geralmente significa pH de cerca de 6 a cerca de 8. A labilidade das ligações depende do tipo de ligação, o pH precisa e força iônica do fluido fisiológico, ea presença ou ausência de enzimas, que tendem a catalisar reações de hidrólise in vivo. Em geral, a labilidade da ligação in vivo é medido em relação à estabilidade do vínculo quando o composto não foi solubilizada em um fluido fisiológico. Assim, enquanto alguns compostos de acordo com a presente invenção podem ser relativamente estáveis em alguns fluídos fisiológicos, no entanto, são relativamente vulneráveis a hidrólise in vivo (ou in vitro, quando dissolvido em fluidos fisiológicos, quer seja natural ou simulado) quando comparado com o eles são puro ou dissolvido em líquidos não-fisiológicos (por exemplo, solventes não aquosos, tais como acetona). Assim, as ligações lábeis são tais que, quando o medicamento é dissolvido em uma solução aquosa, em particular um fluido fisiológico, como o plasma sanguíneo, a reação é dirigida para os produtos de hidrólise.
Enquanto diácidos, dialcoóis, aminoácidos e outros semelhantes são descritos acima como sendo linkers adequados, outros linkers abrangidos pela presente invenção. Por exemplo, enquanto o produto da hidrólise de um composto de acordo com a presente invenção pode compreender um diácido, o reagente real usado para fazer a ligação pode ser, por exemplo, um diacylhalide, como o cloreto de succinil, ou um anidrido, como anidrido succínico diglycolic ou anidrido. Uma pessoa que tem habilidade na arte reconhece que outros possíveis ácidos, o álcool, sulfato, aminoácidos e derivados sulfamoyl podem ser utilizados como reagentes para fazer a ligação correspondente.
Iv. Composição farmacêutica da invenção
Outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações, vias de administração e doses eficazes para composições farmacêuticas compreendendo uma droga GABA conjugada covalente ou combinação de conjugados com outros agentes da presente invenção.
Compostos da invenção podem ser administradas como formulações farmacêuticas, incluindo aquelas apropriadas para remendos orais (incluindo bucaus e sub-linguais), retal, nasal tópico, transdérmica, pulmonares, supositório vaginal ou parenteral (inclusive por via intramuscular, intra-arterial, intratecal, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea e administração intravenosa) ou em uma forma apropriada para administração por inalação de aerossol, ou insuflação de gás. Informações gerais sobre os sistemas de entrega da droga podem ser encontradas em Ansel et al. Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland (1999).
Em várias incorporações, a composição farmacêutica que inclui operadoras e excipientes (incluindo mas não limitado a buffers, carboidratos, manitol, proteínas, polipeptídeos ou aminoácidos como a glicina, antioxidantes, bacteriostats, agentes quelantes, agentes de suspensão, os agentes de espessamento e/ou conservantes), água, óleos, incluindo mas não limitados àqueles de petróleo, animal, vegetal ou sintéticos, como o óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares, soluções salinas, glicose e soluções aquosas de glicerol, aromatizante agentes corantes, detackifiers e outros aditivos aceitáveis, adjuvantes, ou pastas, outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitável, conforme necessário, que harmoniza as condições fisiológicas, tais como pH agentes tampões, agentes de tonicidade, que adapta, emulsionantes, agentes umectantes e outros. Exemplos de excipientes incluem, mas não estão limitados a, amido, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, talco, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e outros. Em algumas modalidades, a preparação farmacêutica é substancialmente livre de conservantes. Em outras modalidades, a preparação farmacêutica pode conter, no mínimo, um preservativo. A metodologia geral de formas farmacêuticas é encontrada em Ansel et al. Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland (1999)). Será reconhecido que, apesar de qualquer operadora adequada conhecida por aqueles que possuam habilidades comuns na arte pode ser utilizada para administrar as composições desta invenção, o tipo de transportadora vai variar dependendo do modo de administração.
Os compostos também podem ser encapsulados em lipossomas usando a tecnologia conhecida. Microesferas biodegradáveis também podem ser utilizadas como veículos para as composições farmacêuticas desta invenção. Microesferas apropriadas biodegradáveis são divulgadas, por exemplo, em U.S. Pat. Nos. 4,897,268; 5,075,109; 5,928,647; 5,811,128; 5,820,883; 5,853,763; 5,814,344 and 5,942,252.
O composto pode ser administrado em lipossomas ou microesferas (ou micropartículas). Métodos para a preparação de lipossomas e microesferas para a administração a um paciente são bem conhecidas aos de habilidade na arte. U. S. Pat. N 0 4789734, cujo conteúdo está incorporado por referência, descreve métodos para encapsular materiais biológicos em lipossomas. Essencialmente, o material é dissolvido em uma solução aquosa, os fosfolipídios e lipídios adequados adicionados, juntamente com surfactantes, se necessário, e o material dialisado ou sonicado, conforme necessário. Uma revisão dos métodos conhecidos é fornecido pelo G. Gregoriadis, Chapter 14, "Liposomes," Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Academic Press, 1979).
Microesferas formadas por polímeros ou proteínas são bem conhecidas por aqueles hábeis na arte, e podem ser adaptadas para a passagem através do trato gastrointestinal diretamente na corrente sanguínea. Como alternativa, o composto pode ser retomado e as microesferas, ou composto de microesferas, implantado pela libertação lenta durante um período de tempo variando de dias a meses. Veja, por exemplo, U.S. Pat. Nos. 4,906,474, 4,925,673 and 3,625,214, and Jein, TIPS 19:155-157 (1998), o conteúdo do que está incorporado por referência.
A concentração da droga pode ser ajustada, o pH da solução protegida e a isotonicidade adaptada para ser compatível com a injeção intravenosa, como é conhecido na arte.
Os compostos da invenção podem ser formulados como uma solução ou suspensão estéril, em veículos adequados, bem conhecido na arte. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas por métodos convencionais, técnicas de esterilização conhecidas, ou podem ser filtradas de maneira estéril. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para usar como estão, ou liofilizadas, o preparado estar combinadao com uma solução estéril antes da administração. Formulações adequadas e portadores adicionais estão descritos na Remington "A Ciência ea Prática da Farmácia"(Ed. 20., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD), os ensinamentos que são incorporados por referência, na sua totalidade aqui.
Os agentes ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser fornecidos isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes ou outros com uma ou várias outras formas. Por exemplo, uma formulação pode incluir um ou mais agentes em proporções particulares, dependendo das potências relativas de cada agente e indicação prevista. Por exemplo, em composições para alvejar dois alvos diferentes de acolhimento e, quando as potências são semelhantes, cerca de uma proporção de 1:1 de agentes podem ser utilizados. As duas formas podem ser formuladas em conjunto, por exemplo, na mesma dose unitária, com um creme, supositório, comprimido spray, aerosol, cápsula, ou o pacote de pó para ser dissolvido em uma bebida, ou cada formulário pode ser formulada em uma unidade separada, por exemplo, dois cremes, dois supositórios, dois comprimidos, duas cápsulas, uma mesa e um líquido para dissolver o comprimido, dois sprays, aerosóis ou um pacote de pó e um líquido para dissolver o pó, etc.
Sais farmaceuticamente aceitáveis típicos são aqueles dos íons inorgânicos, como, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, íons de magnésio, e assim por diante. Sais incluem sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p toluenosulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido mandélico, málico , ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. Além disso, se o agente (s) conter um grupo carboxila ou grupo de ácido outros, pode ser convertido em um sal de adição farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas. Exemplos de bases adequadas incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amónia, ciclohexilamina, aminas dicyclohexyl, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e assim por diante.
Um éster farmaceuticamente aceitável, ou amida, inclui, mas não está limitado a, etil, metil isobutil, etileno glicol, e assim por diante, amidas típicas incluem, mas não estão limitados a, insubstituído amidas, alquil amidas, amidas dialquila, e assim por diante.
Se necessário ou desejável, o conjugado e/ou combinações de conjugados, podem ser administrados com outros agentes. A escolha dos agentes, que podem ser co-administrados com o conjugado e/ou combinações de conjugados, da presente invenção pode depender, pelo menos em parte, com a condição a ser tratada. Agentes de uso particular nas formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, qualquer agente que tenha um efeito terapêutico para a dor, incluindo, mas sem limitação a, por exemplo, drogas usadas para tratar doenças inflamatórias, depressão, esquizofrenia , insónia, e ansiedade.
O agente (s) (ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e amidas dos mesmos) podem ser administrados por si só ou sob a forma de uma composição farmacêutica na qual o (s) agente(s) ativo(s) é uma mistura ou mistura com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Uma composição farmacêutica, tal como aqui utilizado, pode ser qualquer composição preparada para administração a um sujeito. As composições farmacêuticas para uso em conformidade com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional, usando uma ou mais operadoras fisiologicamente aceitáveis, incluindo excipientes, diluentes e/ou auxiliares, por exemplo, que facilitam o processamento dos agentes ativos em preparações que podem ser administradas, formulação adequada pode depender, pelo menos em parte, a via de administração escolhida. O(s) agente(s) útil na invenção presente, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou amidas dos mesmos, pode ser entregue a um paciente com um número de rotas ou modos de administração, incluindo mas não limitados a oral, bucal, tópica, retal, transdérmica, transmucosa, aplicações subcutâneas, intravenosa e intramuscular, bem como por inalação.
Composições preferidas da invenção são formuladas para a administração oral, particularmente para administração oral de liberação sustentada. Para administração oral, o conjugado GABA-Drug pode ser facilmente formulado pela combinação do conjugado da droga GABA ativo com as transportadoras farmaceuticamente aceitáveis conhecidas. Essas operadoras permitem o conjugado GABA-Drug da invenção a ser formulado na forma de comprimidos, incluindo mas não limitado a, comprimidos mastigáveis, comprimidos, drágeas, cápsulas, pastilhas, rebuçados, líquidos, géis, xaropes, suspensões, pós, suspensões, elixires, bolachas e afins, para a ingestão oral de um paciente a ser tratado. Tais formulações podem incluir transportadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados aos diluentes sólidos ou enchimentos, meio aquoso estéril e vários solventes orgânicos não-tóxicos. Um transportador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, capas, preservativos, comprimidos de agentes de desintegração, ou um material de encapsulamento. Na pós, o transportador é geralmente um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o componente finamente dividido ativo. Em comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o excipiente para ter a capacidade necessária obrigatória em proporções adequadas e compactadas em forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contém, preferencialmente, de cerca de 1 (um) a cerca de setenta por cento (70) do composto ativo. Transportadores adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio carbonato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, metilcelulose, tragacanto, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e assim por diante. Geralmente, os agentes da invenção serão incluídos em níveis de concentração que variam de cerca de 0,5%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, ou cerca de 30% para cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80 % ou cerca de 90% em peso da composição total de formas de dosagem oral, em quantidade suficiente para fornecer uma unidade desejada de dosagem. Além disso, em forma de tablete ou pílula, as composições podem ser revestidas para adiar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal, proporcionando assim uma ação sustentada por um longo período de tempo, membranas seletivamente permeáveis ao redor de um composto osmoticamente ativos de condução também são adequados para os compostos administrados por via oral e composições da invenção. Nessas plataformas, o líquido do meio ambiente da cápsula é absorvido pelo composto de condução, que aumenta para deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de entrega pode fornecer um perfil essencialmente zero a entrega da ordem, em oposição aos perfis cravados de formulações de liberação imediata. Um material de atraso de tempo, tal como estearato monoestearato de glicerol ou glicerina, também pode ser usado.
Suspensões aquosas para uso oral podem conter conjugado(s) desta invenção com excipientes farmaceuticamente aceitável, tal como um agente de suspensão (por exemplo, metil-celulose), um agente umectante (por exemplo, lecitina lysolecithin, e/ou uma cadeia longa álcoois graxos), bem como corantes, conservantes, aromatizantes, entre outros. Portadores apropriados, excipientes ou diluentes incluem, mas não estão limitados a, água salina, alkyleneglycols (por exemplo, propileno glicol), glicóis polialquileno (por exemplo, polietileno glicol), óleos, álcoois, ácidos ligeiramente buffers entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ácido ascórbico, entre cerca de 5 mm a cerca de 50 mM), etc. Além disso, agentes aromatizantes, conservantes, corantes, sais biliares, acylcarnitines e semelhantes podem ser adicionados.
Em algumas modalidades, óleos e solventes não aquosos podem ser necessários para trazer os agentes na solução, devido, por exemplo, à presença de grandes moléculas lipofílicas. Alternativamente, emulsões, suspensões ou outras preparações, como por exemplo, preparações de lipossomas, podem ser usadas. Com relação às preparações de lipossomas, os métodos conhecidos para preparar lipossomas para o tratamento de uma condição podem ser usados. Veja, por exemplo, et al Bangham. J. Mol. Biol. 23: 238-252 (1965) e Szoka et al, Proc.. Natl Acad. Sei. EUA 75: 4194-4198 (1978), aqui incorporados por referência. Ligantes podem ser incluídos aos lipossomas para direcionar essas composições para locais específicos de ação. Conjugados GABA-Drug da presente invenção podem também ser integrados nos gêneros alimentícios, por exemplo, requeijão, manteiga, molho de salada, ou o sorvete para facilitar a solubilização, administração e/ou cumprimento de determinadas populações pacientes.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas, como um sólido excipiente, opcionalmente, uma mistura resultante de moagem e processamento da mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se necessário, para obtenção de comprimidos ou drágeas. Excipientes adequados são, nomeadamente, cargas, tais como os açúcares, incluindo mas não limitado a .lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; elementos aromatizantes, preparados de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata, gelatina, goma adragante, metil celulose, celulose hidroxipropilmetil, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidona (PVP). Se desejar, agentes de desintegração podem ser acrescentados, tais como o polivinil pirrolidona reticulado, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, como o alginato de sódio. Os conjugados também podem ser formulados como uma preparação de liberação lenta.
Drágeas podem ser fornecidas com revestimentos adequados. Para este efeito, as soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, e podem, opcionalmente, conter goma arábica, talco polivinil pirrolidona, gel de carbopol, o polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes apropriadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou drágeas para a identificação ou a caracterização de diferentes combinações de ativos conjugados GABA-Drug.
Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via oral incluem cápsulas de ajuste feitas de gelatina, bem como cápsulas fechadas feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas podem conter os ingredientes ativos em mistura com material de enchimento tal como a lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os agentes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis líquido. Além disso, os estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em doses adequadas para a administração.
Outras formas adequadas para administração oral inclui as preparações em forma líquida, incluindo, mas não limitado a, emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, preparados de forma sólida, ou que se destinem a ser convertido logo antes do uso para a preparação sob forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de glicol de propileno ou podem conter agentes emulsionantes, por exemplo, como a lecitina, monooleato sorbitano, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas pela dissolução do princípio ativo em água e adição de corantes adequados, sabores, estabilizadores e espessantes. As suspensões aquosas podem ser preparadas pela dispersão do componente finamente dividido ativa na água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros bem conhecidos agentes de suspensão. Enchimentos apropriados ou transportadores com que as composições podem ser administradas incluem, mas não estão limitados a, agar, álcool, gorduras, lactose, amido, derivados de celulose, polissacarídeos, polivinilpirrolidona, sílica, salina estéril e semelhantes, ou suas misturas, utilizadas em quantidades adequadas. Preparações de formulário contínuo incluem soluções, suspensões e emulsões, podendo conter, para além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, protetores, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização, e assim por diante.
Um xarope ou suspensão pode ser feito adicionando o composto ativo de uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo, sacarose, a qual também podem ser adicionados os ingredientes acessórios. Tais ingredientes acessórios podem incluir aromas, um agente para retardar a cristalização do açúcar ou um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, por exemplo, como um álcool poliídrico, por exemplo, glicerol ou sorbitol.
Ao formular compostos da invenção para a administração oral, pode ser desejável utilizar formulações gastroretentivas para aumentar a absorção do trato gastrintestinal (Gl). Uma formulação que é retida no estômago por várias horas pode liberar compostos da invenção lentamente e proporcionar uma liberação prolongada, que podem ser preferidas em algumas modalidades da invenção. A divulgação de tais formulações gastroretentivas são encontradas em Klausner, E.A.; Lavy, E.; Barta, M.; Cserepes, E.; Friedman, M.; Hoffman, A. 2003 “Novel gastroretentive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effect on levodopa in humans.” Pharm. Res. 20, 1466-73, Hoffman, A.; Stepensky, D.; Lavy, E.; Eyal, S. Klausner, E.; Friedman, M. 2004 “Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms” Int. J. Pharm. 11, 141-53, Streubel, A.; Siepmann, J.; Bodmeier, R.; 2006 “Gastroretentive drug delivery systems” Expert Opin. Drug Deliver. 3, 217-3, and Chavanpatil, M.D.; Jain, P.; Chaudhari, S.; Shear, R.; Vavia, P.R. “Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxacin” Int. J. Pharm. 2006 epub March 24. Expansíveis, flutuantes e técnicas bioadesivas pode ser utilizadas para maximizar a absorção dos compostos da invenção.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, através de injeção, por exemplo, a injeção em bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados sob a forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequenos volumes ou em múltiplos-contentores com uma dose de conservantes adicionados. As composições podem assumir várias formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões oleosas ou em veículo aquoso, por exemplo, em soluções aquosas de polietileno glicol.
Para formulações injetáveis, o veículo pode ser escolhido entre aqueles conhecidos adequados, incluindo soluções aquosas ou suspensões, óleo ou emulsões com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, dextrose, manitol, ou uma solução aquosa estéril, e os veículos farmacêuticos similares. A formulação pode também incluir composições de polímero que são biocompatíveis e biodegradáveis, como o poli ácido (ácido lático-co-glicólico). Estes materiais podem ser feitos em micro ou nanoesferas, carregados com a droga e ainda revestidos ou derivatizados para proporcionar um desempenho superior na liberação sustentada. Veículos apropriados para a injeção intra-ocular ou periocular incluem, por exemplo, as suspensões de agentes terapêuticos na água da injeção da classe, lipossomas e veículos adequados para substâncias lipofílicas. Outros veículos para a injeção intra-ocular ou periocular são bem conhecidas na arte.
Em uma modalidade preferencial, a composição é formulada de acordo com os procedimentos de rotina, uma composição farmacêutica adaptada para a administração intravenosa de seres humanos. Normalmente, composições para a administração intravenosa de soluções estéreis com proteção aquosa isotônica. Sempre que necessário, a composição pode também incluir um agente solubilizante e um anestésico local, como a lidocaína, para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados em forma de dosagem unitária, por exemplo, na forma de pó liofilizado ou concentração de água livre em um recipiente hermeticamente fechado, como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Quando a composição é administrada por infusão, pode ser dispensado com uma garrafa de infusão contendo água farmacêutica estéril ou salina. Quando a composição é administrada por injecção, uma ampola de água esterilizada para injecção ou salina pode ser fornecida para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Quando a administração é feita por injeção, o composto ativo pode ser formulado em solução aquosa, especificamente em buffers fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hanks, solução de Ringer, soro fisiológico ou buffer. A solução pode conter agentes formulatórios, tais como a suspensão, estabilização e/ou agentes de dispersão. Como alternativa, o composto ativo pode ser em forma de pó para a constituição com um transmissor apropriado, por exemplo, água apirogênica estéril, antes de usar. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica não compreende um auxiliar ou qualquer outra substância adicionada para melhorar a resposta imune estimulada pelo conjugado GABA-Drug. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma substância que inibe uma resposta imune para o conjugado. Métodos de formulação são conhecidos na arte, por exemplo, conforme divulgado em Ciências Farmacêuticas Remington, última edição, Mack Publishing Co., Easton P.
Para além das formulações descritas anteriormente, os agentes também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas pela implantação ou entrega transcutânea (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) de injeção intramuscular ou utilização de um sistema transdérmico. Assim, por exemplo, o conjugado GABA-Drug pode ser formulado com adequados materiais poliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo, como uma emulsão de óleo) ou resinas de troca iônica, ou seus derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais conjugados de droga GABA da presente invenção exercem efeitos locais e regionais, quando administradas por via tópica ou injetadas em perto de locais particulares da dor. Aplicação tópica dirta, por exemplo, de um líquido viscoso, solução, suspensão, à base de dimetilsulfóxido (DMSO), lipossomas, gel, geleia, creme, loção, pomada, supositório, espuma, ou aerosol, podem ser utilizadas para a administração local para produzir, por exemplo, os efeitos locais e/ou regionais. Transportadores farmaceuticamente apropriados para a formulação deste tipo incluem, por exemplo, menores de álcoois alifáticos, poliglicóis (glicerol por exemplo, ou de polietileno glicol), ésteres de ácidos graxos, óleos, gorduras, silicones, etc. Estas preparações podem também incluir conservantes (por exemplo, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico) e/ou antioxidantes (por exemplo, o ácido ascórbico e tocoferol). Ver também Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983. Em algumas modalidades, locais/formulações tópicas compreendendo um inibidor da enzima são usados para tratar a epiderme ou mucosas de infecções virais.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um transportador dermatologicamente ou cosmeticamente aceitável. Tais portadores são compatíveis com a pele, unhas e mucosas, tecidos e/ou cabelo e podem incluir qualquer operadora convencionalmente utilizada, cosmética ou dermatologicamente para cumprir esses requisitos. Esses transportadores podem ser facilmente selecionados por um especialista. Na formulação de pomadas da pele, um agente ou combinação de agentes da presente invenção podem ser formuladas de uma base de hidrocarboneto de oleaginosas, uma base de absorção anidro, uma base de água-em-óleo de absorção, uma base de óleo em água removível e/ou uma base solúvel em água. Exemplos de transportadoras, bem como excipientes incluem, mas não estão limitados a, umectantes (ureia, por exemplo), glicóis (por exemplo, propileno glicol), álcool (por exemplo, etanol), ácidos graxos (por exemplo, o ácido oleico), os surfactantes (por exemplo, isopropil pyrrolidones miristato de sódio e lauril sulfato), monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alkanols, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares diversos, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como glicóis de polietileno.
Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de espessamento adequadas e/ou gelificantes. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também contém um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensão, espessantes, ou corantes. A construção e utilização de sistemas transdérmicos para a entrega de fármacos é bem conhecida na arte. Ver, por exemplo, U. S. Pat. N 0 s 5023252, 4992445 e 5001139. Essas manchas podem ser construídas para contínuo, pulsátil, ou na entrega do pedido de agentes farmacêuticos.
Lubrificantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêuticas e formas farmacêuticas da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, glicóis outros, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, o oleato de etila, laureado etílico, ágar, ou suas misturas. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, a sílica gel syloid, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou suas misturas. Um lubrificante pode opcionalmente ser adicionado, em um montante inferior a cerca de 1 por cento em peso da composição farmacêutica.
As composições de acordo com a presente invenção pode ser de qualquer forma adequada para aplicação tópica, incluindo ,mas não limitado a, aquosas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, loção ou dispersões de soro, aquoso, anidro ou oleosa géis, emulsões obtidas por dispersão de uma fase gordurosa, em uma fase aquosa (O/A ou óleo em água) ou, inversamente, (A/O ou água em óleo), ou, alternativamente, microemulsões, microcápsulas, micropartículas ou dispersões de vesículas lipídicas iônica e/ou do tipo não- iônica. Estas composições podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais. Exceto os agentes da invenção, as quantidades dos vários componentes das composições, de acordo com a invenção, são aqueles convencionalmente usados na arte. Estas composições, em particular, constituem um tratamento de proteção ou cuidados como cremes, leites, loções, gel ou espuma para o rosto, para as mãos, para o corpo e/ou para as mucosas, ou para limpeza da pele. As composições também podem consistir em preparações sólidas que constituem os sabões ou barras de limpeza.
As composições da presente invenção também pode conter auxiliares comuns aos campos de cosméticos e dermatológicos, como hidrofílicos ou lipofílicos gelificantes, agentes ativos hidrofílicos ou lipofílicos, agentes conservantes, antioxidantes, solventes, perfumes, cargas, filtros solares, odor- absorventes e corantes. Os valores desses diferentes auxiliares são aqueles convencionalmente utilizados nas áreas consideradas e, por exemplo, são de cerca de 0,01% a cerca de 20% do peso total da composição. Dependendo da sua natureza, estes auxiliares podem ser introduzidos na fase gordurosa, em fase aquosa e/ou nas vesículas lipídicas.
Em algumas modalidades, a dor associada aos olhos pode ser eficazmente tratada com soluções oftálmicas, suspensões, pomadas ou pastilhas, que incluem um agente ou combinação de agentes da presente invenção. Colírios podem ser preparados pela dissolução do princípio ativo em uma solução aquosa estéril, como soro fisiológico, solução protetora, etc, ou pela combinação de composições em pó para serem dissolvidas antes da utilização. Outros veículos podem ser escolhidos, como é conhecido na arte, incluindo mas não limitados a: solução de equilíbrio de sal, solução salina, poliéter solúvel em água, como polietileno glicol, polivinis, tais como álcool polivinílico e povidona, derivados de celulose como a metilcelulose e hidroxipropilcelulose metilcelulose, derivados de petróleo, como óleo mineral e petrolato branco, gorduras animais como a lanolina, polímeros de ácido acrílico, tais como gel carboxypolymethylene, gorduras vegetais como óleo de amendoim e polissacarídeos, como dextranas e glicosaminoglicanos como o hialuronato de sódio. Se desejar, aditivos comumente utilizados em colírios podem ser adicionados. Esses aditivos incluem, mas não estão limitados aos agentes isotonizing (por exemplo, cloreto de sódio, etc), agente de reserva (por exemplo, ácido bórico, monohidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de sódio, etc), conservantes (por exemplo, o cloreto, cloreto de benzetónio, clorobutanol, etc), espessantes (por exemplo, sacarídeo, como a lactose, manitol, maltose, etc, por exemplo, ácido hialurônico ou seu sal como o hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc, por exemplo, mucopolissacarídeos como o sulfato de condroitina, etc , por exemplo, poliacrilato de sódio, polímeros carboxyvinyl, poliacrilato reticulado, álcool de polivinil pirrolidona, metil-celulose, metilcelulose hidróxi propila, hidroxietil celulose, carboximetilcelulose, celulose hidroxi propil ou outros agentes conhecidos por aqueles especializados na arte).
A solubilidade dos componentes da composição atual pode ser reforçada por um surfactante ou outro co-solvente apropriado na composição. Co- solventes incluem, mas não estão limitados ao polissorbato 20, 60 e 80, Pluronic F68, F-84 e P-103, ciclodextrina, ou outros agentes conhecidos por aqueles especializados na arte. Este co-solventes podem ser empregados em um nível de cerca de 0,01% para 2% do peso.
As composições da invenção podem ser embaladas em forma multidose. Preservativos podem ser preferidos para evitar a contaminação microbiana durante o uso. Conservantes apropriados incluem, mas não estão limitados a: Ccloreto de benzalcônio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool fenil, edetato dissódico, ácido sórbico, Onamer M, ou outros agentes conhecidos por aqueles especializados na arte. Nos produtos da técnica oftálmica, preservativos podem ser empregados em um nível de 0,004% a partir para 0,02%. Nas composições do presente pedido de conservante, o cloreto de preferência, pode ser empregado em um nível de de 0,001% para menos de 0,01%, por exemplo, de 0,001% a 0,008%, de preferência cerca de 0,005% em peso. Foi constatado que a concentração de cloreto de benzalcônio 0,005% pode ser suficiente para preservar as composições da presente invenção do ataque microbiano.
Em algumas modalidades, a dor associada com a orelha pode ser eficazmente tratada com soluções otíticas, suspensões, pomadas ou pastilhas GABA compreendendo um conjugado ou combinação de conjugados GABA da presente invenção.
Em algumas modalidades, os conjugados GABA-drug da presente invenção são entregues em formas solúveis do que na forma de suspensão, que permite maior absorção rápida e quantitativa para os locais de ação. Em geral, as formulações, como geleias, cremes, loções, pomadas e supositórios podem fornecer uma área com mais exposição prolongada aos agentes da presente invenção, enquanto as formulações em solução, por exemplo, sprays, dão mais exposição imediata de curto prazo.
Em algumas modalidades relativas à aplicação tópica/local, as composições farmacêuticas podem incluir um ou mais intensificadores de penetração. Por exemplo, as formulações podem conter transportadores adequados em fase sólida ou gel ou excipientes que aumentam a penetração ou ajudam a entrega de conjugados GABA-drug ou combinações de conjugados GABA-drug da invenção através de uma barreira de permeabilidade, por exemplo, a pele. Muitos destes compostos de penetração de reforço são conhecidos na arte de formulação tópica, e incluem, por exemplo, água, álcool (por exemplo, terpenos, como metanol, etanol, propanol-2), sulfóxido tetradecylmethyl sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido, sulfóxido decylmethyl, ), pyrrolidones (por exemplo, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-(2-hidroxietil) pirrolidona), laurocapram, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida álcool, tetrahidrofurfurílico, ácidos L-a-amino, aniônicos, catiônicos, surfactantes anfotéricos e não iônicos (por exemplo, miristato de isopropila e lauril sulfato de sódio), ácidos graxos, álcoois graxos (por exemplo, o ácido oléico), aminas, amidas, amidas de ácido clofíbrato, lauramide hexametileno, enzimas proteolíticas, a-bisabolol, d-limoneno, ureia e N, N-dietil-m-toluamida, e assim por diante. Outros exemplos incluem, mas não estão limitados a, umectantes (p.ex., ureia), glicóis (por exemplo, propileno glicol, e polietilenoglicol), monolaurato de glicerol, alcanos, alkanols, ORGELASE, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares diversos, amidos, derivados de celulose, gelatina e/ou outros polímeros. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas incluem um ou mais melhoradores de penetração deste tipo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas para aplicação local/tópica podem incluir um ou mais conservantes antimicrobianos, tais como compostos de amónio quaternário, compostos mercuriais orgânicos,benzoatos p-hidroxi, álcoois aromáticos, clorobutanol, e assim por diante.
Dores gastrointestinais podem ser eficazmente tratadas com administração oral ou retal entregues soluções, suspensões, pomadas, enemas e/ou supositórios GABA compreendendo um conjugado de GABA-drug ou combinação de conjugados de GABA-drug da presente invenção .
A dor associada com o sistema respiratório pode ser efetivamente tratada com soluções de aerosol, suspensões ou pós secos compreendendo um conjugado GABA-drug ou combinação de conjugados GABA-drug da presente invenção. O aerosol pode ser administrado através do aparelho respiratório ou passagens nasais. Por exemplo, um hábil na arte vai reconhecer que uma composição da presente invenção pode ser suspensa ou dissolvida em um transportador adequado, por exemplo, um carburante farmaceuticamente aceitável, e administrado diretamente para os pulmões através de um spray nasal ou inalante. Por exemplo, uma formulação aerosol compreendendo uma enzima inibidora pode ser dissolvida, suspensa ou emulsionada em um propelente ou um mistura de solvente e combustível, por exemplo, para a administração como um spray nasal ou inalantes. Formulações aerosol podem conter qualquer propulsor sob pressão aceitável, tal como um propulsor cosmético ou dermatologicamente ou farmaceuticamente aceitável, como convencionalmente utilizados na arte.
Uma formulação aerosol para administração nasal é geralmente uma solução aquosa concebida para ser administrada para as passagens nasais em gotas ou spray. Soluções nasais podem ser semelhantes às secreções nasais, geralmente são isotônicos e ligeiramente tamponados para manter um pH de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, embora os valores de pH fora dessa faixa podem ainda ser utilizados. Os agentes antimicrobianos ou conservantes também podem ser incluídos na formulação.
Uma formulação aerosol para inalações e inalantes podem ser projetados para que o agente ou combinação de agentes da presente invenção sejam levados para a árvore respiratória quando administrada por via respiratória, nasal ou oral. Soluções para inalação podem ser administradas, por exemplo, com um nebulizador. Inalações ou insuflações, incluindo medicamentos em pó fino ou líquido, podem ser entregue ao sistema respiratório com um aerosol farmacêutica de uma solução ou suspensão do agente ou da combinação de agentes em um propulsor, por exemplo, para ajudar no gasto. Propulsores podem ser gases liquefeitos, incluindo halocarbonos, por exemplo, como fluorados fluorocarbonetos hidrocarbonetos clorados, hidroclorofluorocarbonos e hidroclorocarbonos, bem como hidrocarbonetos e éteres de hidrocarbonetos.
Propulsores de halocarbono na presente invenção incluem propelentes de fluorocarbono em que todos os hidrogénios são substituídos com flúor, propulsores de clorofluorcarbono em que todos os hidrogénios são substituídos com cloro, e pelo menos um flúor, hidrogênio, contendo propelentes de fluorocarbono, e propulsores de hidrogênio contendo clorofluorcarbono . Propulsores halocarbono são descritos em Johnson, U.S. Pat. No. 5,376,359, issued Dec. 27, 1994; Byron etal., U.S. Pat. No. 5,190,029, issued Mar. 2, 1993; and Purewal et al., U.S. Pat. No. 5,776,434, issued Jul. 7, 1998. Propulsores Hidrocarboneto úteis na invenção incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, propano, isobutano, n-butano, isopentano, pentano e neopentano. Uma mistura de hidrocarbonetos também pode ser usada como carburante. Propulsores éter incluem, por exemplo, éter dimetílico, bem como os éteres. Uma formulação aerosol da invenção também pode incluir mais de um propulsor. Por exemplo, a formulação aerosol pode representar mais de um propulsor de uma mesma classe, como dois ou mais fluorocarbonetos, ou mais de um, mais de dois, mais três propulsores a partir de diferentes classes, tais como fluorohidrocarbono e um hidrocarboneto. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser aplicadas com um gás comprimido, por exemplo, um gás inerte, como o dióxido de carbono, óxido nitroso e nitrogênio.
Formulações aerosol podem também incluir outros componentes, por exemplo, o etanol, isopropanol, propilenoglicol, bem como tensioativos ou outros componentes, tais como óleos e detergentes. Esses componentes podem servir para estabilizar a formulação e/ou lubrificar componentes da válvula.
A formulação aerosol pode ser embalada sob pressão e pode ser formulada como um aerosol usando soluções, suspensões, emulsões, pós e preparações semi-sólidas. Por exemplo, uma formulação aerosol de solução pode compor uma solução de um conjugado GABA-drug da invenção, como um inibidor da enzima (substancialmente), propulsor puro ou como uma mistura de propelente e solvente. O solvente pode ser utilizado para dissolver o agente e/ou retardar a evaporação do propelente. Solventes úteis na invenção incluem, por exemplo, água, etanol e glicóis. Qualquer combinação de solventes adequados pode ser utilizada, opcionalmente combinando com conservantes, antioxidantes, e/ou outros componentes do aerossol.
Uma formulação aerosol também pode ser uma dispersão ou suspensão. Uma formulação aerosol de suspensão poderá incluir uma suspensão de um agente ou combinação de agentes da invenção imediata, por exemplo, um inibidor de enzima e um agente de dispersão. Agentes dispersantes úteis na invenção incluem, por exemplo, sorbitano, álcool oléico, ácido oléico, lecitina e óleo de milho. Uma formulação aerosol de suspensão também pode incluir, mas não estão limitados aos lubrificantes, conservantes, antioxidantes, e/ou outros componentes do aerosol.
Uma formulação aerossol pode ser igualmente formulada como uma emulsão. Uma formulação de emulsão aerosol pode incluir, por exemplo, um álcool como etanol, um tensoativo, água e combustível, bem como um agente ou combinação de agentes da invenção, por exemplo, um inibidor da enzima. O surfactante utilizado pode ser não-iônico, aniônico ou catiônico. Um exemplo de uma formulação aerosol de emulsão compreende, por exemplo, água, etanol, surfactante e propulsor. Outro exemplo de uma formulação de emulsão de aerossol compreende, por exemplo, óleo vegetal, monoestearato de glicerila e propano.
Os compostos da invenção podem ser formulados para a administração de supositórios. A cera de baixa fusão, tais como uma mistura de triglicerídeos, glicerídeos de ácidos graxos, Witepsol S55 (marca registrada da Dynamite Nobel Chemical, da Alemanha), ou manteiga de cacau é primeiro derretido e o componente ativo é disperso de forma homogênea, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea é então fundida derramando em moldes de tamanho conveniente, deixando esfriar e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, absorventes, compressas, cremes, géis, pastas, espumas ou aerosóis contendo além dos portadores do ingrediente ativo são conhecidas na arte como adequados.
Prevê-se, adicionalmente, que os compostos da invenção podem ser associados a polímeros biocompatíveis para utilização em formulações de liberação sustentada por diante, ou ligadas às inserções para administração tópica intra-ocular, periocular, ou sistêmica. A liberação controlada de um polímero biocompatível pode ser utilizada por um polímero solúvel em água para formar uma formulação instilável também. A liberação controlada de um polímero biocompatível, como, por exemplo, microesferas ou nanoesferas de PLGA, pode ser utilizada em uma formulação adequada para o implante intra ocular ou injeção para a administração de liberação sustentada também. Qualquer polímero biodegradável e biocompatível adequado pode ser utilizado.
Quando um conjugado GABA-Drug da invenção é ácido, ele poderá ser incluído em qualquer das formulações acima descritas como o ácido livre, um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato ou hidrato. Sais farmaceuticamente aceitáveis substancialmente retém a atividade do ácido livre, e podem ser preparados pela reação com bases e tendem a ser mais solúveis em meio aquoso e em outros solventes próticos que a forma de ácido livre correspondente.
Composições farmacêuticas compreendendo um conjugado GABA-Drug da invenção podem ser fabricados por meio da mistura convencional, dissolvendo, granulando, fazendo drágeas, leveduras, emulsificante, encapsulando, ou por processo de liofilização.
V. MÉTODO DE TRATAMENTO
A invenção atual fornece métodos de tratamento profilático e terapêutico com a administração a um sujeito que dela necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica da invenção. Em algumas modalidades, os compostos da invenção compreendem uma molécula da primeira e uma segunda porção, a primeira metade sendo covalentemente ligada através de um terminal de aminoácidos para a segunda porção, onde a primeira metade é o ácido y-arninobitírico (GABA) ou um análogo ou derivado de GABA. Em outras modalidades, os compostos da invenção utilizada para profilaxia e/ou tratamento terapêutico de um distúrbio compreende uma porção da primeiro e segunda porções, a primeira sendo covalentemente ligada através de um terminal carboxila da molécula da segunda, e um amino- terminal do primeira fração ligada a um grupo de proteção, onde a primeira metade é o ácido y- aminobitírico (GABA) ou um análogo ou derivado do GABA.
Um tema adequado pode ser, por exemplo, um humano, um primata não-humano (incluindo mas não limitado a um gorila, chimpanzé, orangotango, ou um macaco), um roedor (incluindo mas não limitado a um rato, porquinho da índia ou Gerbils) um cão, um gato, cavalo, vaca, porco, coelho, carneiro ou cabra. O sujeito é de preferência um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
Em algumas modalidades, um conjugado GABA-drug e/ou uma composição farmacêutica da invenção é administrada a um mamífero, preferivelmente um ser humano, para tratar uma desordem neurológica, epilepsia, ou dor, incluindo, mas não limitado a, dor centralmente mediada, perifericamente mediada, dor ou lesão estrutural do tecido mole relacionado, dor relacionada a doença progressiva (ou seja, oncologia) e um estado de dor neuropática, o que inclui aguda (lesão aguda ou trauma, pré e pós-cirúrgico de cabeça, como uma enxaqueca), crônica (ou seja, as condições de dor neuropática a neuropatia diabética periférica e como neuralgia pós-herpática) e doença inflamatória (por exemplo, osteoartrite ou artrite reumatóide, sequelas de lesões agudas ou de trauma) estados de dor, depressão, psicose, ansiedade, ataques de desmaio, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de dependência (por exemplo, a cocaína, etanol), síndrome das pernas inquietas.
Em outras modalidades, os conjugados GABA-drug e/ou composições da invenção são administrados a um animal, de preferência um ser humano, como uma medida preventiva/profilática contra várias doenças, incluindo predisposição para uma doença neurológica, a epilepsia, incluindo a dor, mas não se limitando a dor mediada centralmente, perifericamente mediada, lesão estrutural do tecido mole ou dor relacionada, dor relacionada a doença progressiva (ou seja, oncologia) e estados de dor neuropática, que incluiria aguda (lesão aguda ou trauma, dor de cabeça pré e pós -cirúrgica, como uma enxaqueca), crônica (ou seja, as condições de dor neuropática a neuropatia diabética periférica e como neuralgia pós-herpática) e doença inflamatória (por exemplo, osteoartrite ou artrite reumatóide, sequelas de lesões agudas ou de trauma) estados de dor, depressão, psicose, ansiedade, ataques de desmaio, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de dependência (por exemplo, a cocaína, etanol) e síndrome das pernas inquietas.
Em modalidades adicionais, conjugados GABA-drug e/ou composições da invenção são usados para a prevenção de um distúrbio e simultaneamente para o tratamento de outro distúrbio mencionado acima, por exemplo, um conjugado GABA-drug pode ser usado para a prevenção da psicose ou vício e tratamento da dor.
A adequação do conjugado GABA-drug e/ou composições da invenção no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio neurológico, epilepsia e dor, inclui, mas não está limitado a, dor centralmente mediada, dor periférica mediada, estruturais ou dor leve relacionada com lesão tecidual, dor relacionada a doença progressiva (ou seja, oncologia) e estados de dor neuropática, o que inclui estados de dor aguda (lesão aguda ou trauma, dor de cabeça pré e pós- cirúrgica, como uma enxaqueca), crônicas (condições de dor neuropática, neuropatia diabética periférica e como neuralgia pós-herpática) e inflamatórias (osteo ou seja, ou a artrite reumatóide, sequelas de lesões agudas ou de trauma). Esquemas terapêuticos de tratamento profilático para as doenças citadas acima, incluindo mas não limitado à depressão, ansiedade, psicose, ataques de desmaio, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de dependência (por exemplo, a cocaína, etanol), e síndrome das pernas inquietas pode ser determinada por métodos descritos na arte (Satzinger et al., United States Patent No. 4,04,175; Silverman et al., United States Patent No. 5,563,175; 6,028,214; 6,117,906; International Publication No. W092/09560; 93/23383; Horwell et al., United States Patent No. 6,020,370; International Publication No. WO97/29101, 97/33858; 97/33859; Bryans et al., International Publication No. WO99/31057; 99/31075; 99/61424; 00/15511; 00/31020; 00/50027; 02/00209; Guglietta et al. International Publication No. WO 99/08671; Andrea et al., International Publication No. WO99/12537; Ashburn et al., International Publication No. 08/11016; Rosenburg et al., International Publication No. 08/09663; Buschmann et al., International Publication No. W007/90661; Garcia et al. International Publication WO07/52999; Rao et al., International Publication No. W007/38620; Wong et al., International Publication WO06/113568; Hizue et al., International Publication No. WO05/102390; Field et al., International Publication No. WO05/92318; Hurtt et a/., International Publication No. WOOO/53225).
Administração
Os conjugados GABA-drug e/ou composições da presente invenção podem ser administrados ou aplicados isoladamente, em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, incluindo mas não limitado a outros compostos da invenção.
Os presentes conjugados GABA-drug e/ou composições da invenção, que compreendem um ou mais compostos da invenção, são preferivelmente administrados via oral. Os conjugados GABA-drug e/ou composições da invenção podem também ser administrados por qualquer via parenteral, por exemplo, por infusão ou injeção em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutânea (por exemplo, mucosa oral, retal e na mucosa intestinal, etc) . A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de análise são conhecidos para uso na administração de um conjugado GABA-drug e/ou composição da invenção, por exemplo, o encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. Métodos de administração incluem, mas não estão limitados a, inalação intradérmica, por via intramuscular, intraperitoneal, endovenosa, subcutânea, intranasal, peridural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, tópica, em particular para os ouvidos, nariz, olhos ou pele, conforme descrito na Cláusula IV. Os conjugados GABA-drug e/ou composições da presente invenção podem ser administrados ou aplicados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, incluindo, mas não limitado a, outros compostos da invenção.
Em algumas modalidades preferidas, os conjugados GABA-drug e/ou composições da invenção podem ser entregues através de um sistema de liberação sustentada, de preferência um sistema de liberação oral sustentado. Em uma modalidade, uma bomba pode ser utilizada (ver Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14, 201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321, 574). Em outra modalidade, materiais poliméricos podem ser utilizados (ver “Medicai Applications of Controlled Release,” Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); “Controlled Drug Bioavailability,” Drug Product Design and Performance, Smoln and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; see also Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). Em uma modalidade preferida, os materiais poliméricos são utilizados para uma entrega oral de liberação sustentada. Polímeros preferenciais incluem, mas não estão limitados a, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxietiIceiulose, mais preferencialmente, hidroxipropilmetilcelulose. Outros éteres de celulose preferenciais também têm sido descritos (Aiderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9). Fatores que afetam a liberação de drogas são bem conhecidos e têm sido descritos na arte (et al Bamba., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
Em outras modalidades, a preparação de revestimento entérico pode ser usado para a administração oral de liberação sustentada. Materiais de revestimento preferenciais incluem, mas não estão limitados a, polímeros com uma solubilidade pH-dependente (ou seja, a liberação controlada de pH), polímeros com um ritmo lento ou dependentes do pH do inchamento, dissolução ou de erosão (tempo de libertação controlada, por exemplo), polímeros que formam camadas que são destruídas por um aumento na pressão (liberação de pressão controlada, por exemplo).
Ainda em outras modalidades, sistemas de entrega osmótica são usados para administração oral de liberação sustentada (Verma et al., Drug Dev. Ind, Pharm., 2000, 26:695-708). Em uma modalidade preferida, os dispositivos OROS™ osmótica são utilizados na administração oral para liberação sustentada (Theeuwes et al., United States Patent No. 3,845,770; No. 3,916,899).
Ainda em outro cenário, um sistema de liberação controlada pode ser colocado na proximidade da meta de conjugados GABA-drug e/ou composição da invenção, exigindo, portanto, apenas uma fração da dose sistêmica (por exemplo, Goodson, em “Medicai Applications of Controlled Release,” supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada discutidos em Langer, 1990, Science 249: 1527-1533 também podem ser usados.
O conjugado GABA-drug e/ou composições da invenção podem ser clivados quimicamente e/ou enzimaticamente. Uma ou mais enzimas presentes no estômago, no lúmen intestinal, o tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro ou qualquer outro tecido adequado de um mamífero pode enzimaticamente decompor o vinculador de conjugados GABA-drug e/ou composições da invenção. O mecanismo de clivagem do GABA-drug pode ser aquele que é conhecido na arte ou um que é desconhecido ou novo para o campo em questão. Os forros de conjugados GABA-Drug conjugados e/ou composições da invenção podem ser clivados antes da absorção pelo trato gastrointestinal e/ou após a absorção pelo trato gastrintestinal (por exemplo, no tecido intestinal, sangue, fígado ou outros tecidos adequados de um mamífero) . Se os linkers de conjugados de GABA-Drug na invenção são clivados antes da absorção pelo trato gastrointestinal, a droga e os análogos de GABA podem ser absorvidos pela circulação sistêmica convencionalmente por transporte ativo e/ou difusão passiva.
Dosagem
Composições farmacêuticas adequadas para o uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos estão presentes em uma quantidade eficaz, ou seja, em uma quantidade eficaz para atingir benefício terapêuticos e/ou profilático em um hospedeiro com pelo menos um tipo de dor ou uma desordem neurológica. Uma quantidade efetiva de con jugado GABA- drug da invenção é destinado a ser utilizado para tratar ou prevenir uma doença, incluindo, mas não limitado a, dor (ou seja, oncologia), um estado de dor neuropática aguda abrangente (lesão aguda ou trauma, dor de cabeça pré e pós- cirúrgica, como uma enxaqueca), crônica (ou seja, as condições de dor neuropática , neuropatia diabética periférica e como neuralgia pós-herpática) e inflamatórias (osteo, ou seja, ou a artrite reumatóide, sequelas de lesões agudas ou de trauma) estado de dor, depressão, ansiedade , psicose, ataques de desmaio, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, distúrbios gastrointestinais, distúrbios de dependência (por exemplo, a cocaína, etanol) e síndrome das pernas inquietas.
A quantidade real efetiva para uma determinada aplicação irá depender do estado ou condição a ser tratada, a condição do assunto, a gravidade, a formulação e a via de administração, bem como outros fatores. In vitro ou in vivo podem, opcionalmente, serem empregados para ajudar a identificar os intervalos de dosagem ideal. A determinação de uma quantidade efetiva de um conjugado GABA-drug está bem dentro das capacidades dos hábeis na arte, tendo em conta a divulgação aqui, e será determinada utilizando técnicas de rotina de otimização.
A quantidade eficaz para uso em humanos pode ser determinada a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para os seres humanos pode ser formulada para atingir circulação, fígado, tópica e/ou concentrações gastrointestinais que foram constatadas para serem eficazes em animais. Os conjugados GABA-Drug da invenção são preferencialmente testados em pelo menos um modelo animal para demonstrar a segurança e eficácia. Em algumas modalidades, uma dose terapeuticamente eficaz de conjugado GABA-drug da invenção aqui descrita oferece benefícios terapêuticos sem causar toxicidade significativa, proporcionando efeito sinérgico em relação a cada componente individual dosada ou dois compostos precidos co-formulados. Toxicidade de conjugados GABA-drug da invenção pode ser determinada utilizando os procedimentos farmacêuticos padrão e pode ser facilmente verificada pelo hábeis. A relação entre dose e efeito tóxico terapêutico é o índice terapêutico. Em algumas modalidades, um conjugado GABA-Drug da invenção apresenta maior índice terapêutico no tratamento de uma doença ou um transtorno aqui mencionados, relativamente aos compostos parecidos. A dosagem de um conjugado GABA-drug está dentro de uma gama de concentrações circulantes que resultam em pouca ou nenhuma toxicidade. Um hábil na arte pode determinar a quantidade efetiva de uso humano, especialmente à luz das experiências de modelos animais aqui descritos. Com base em dados animais, e outros tipos de dados semelhantes, aqueles hábeis na arte podem determinar os montantes efetivos das composições da presente invenção apropriados para seres humanos.
A quantidade eficaz quando se refere a um conjugado GABA-drug ou combinação de conjugado GABA-drug da invenção geralmente significa que a dose varia em modos de gestão, formulação, etc, que tenham sido recomendados ou aprovados por qualquer das várias organizações de regulamentação ou consultivas nas artes médicas ou farmacêuticas (por exemplo, o FDA, AMA) ou pelo fabricante ou fornecedor.
Em algumas modalidades, a administração de conjugado GABA- drug da presente invenção pode ser intermitente, por exemplo, a administração uma vez a cada dois dias, a cada três dias, a cada cinco dias, uma vez por semana, uma ou duas vezes por mês, e assim por diante . Em algumas modalidades, a quantidade, formulários e/ou montantes de diferentes formas podem variar em diferentes momentos da administração. Por exemplo, a dosagem de uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser entregue por uma administração única, múltiplas aplicações, ou a liberação controlada. Em uma modalidade preferida, os conjugados GABA-Drug da invenção são entregues pela administração oral de liberação sustentada. Preferencialmente, o conjugado GABA-drug é administrado uma ou duas vezes por dia. A faixa adequada de dosagem para administração oral depende da potência do conjugado GABA-drug, mas geralmente é cerca de 0,001 mg a cerca de 200 mg de um composto da invenção por quilograma de peso corporal. Preferencialmente, a dosagem varia de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso, mais preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 25 mg/kg de peso, mais de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, e mais preferivelmente de cerca de 0,2 a cerca de 5 mg/kg. A dosagem pode ser repetida de forma intermitente, desde que isoladamente ou em combinação com outras drogas. A lista pode continuar por tanto tempo como um tratamento eficaz das demandas desordem.
Em uma modalidade, a invenção também fornece uma composição compreendendo um conjugado análogo GABA-AINE. O AINE ativo após a liberação do antígeno está presente em uma quantidade anti-inflamatória, de preferência, menor que a quantidade normalmente utilizada quando administrado sozinho, e o análogo GABA ativo após a liberação do antígeno está presente em uma quantidade citoprotetora, ou seja, um montante que é eficaz na prevenção ou redução dos danos gastrointestinais causado pelo AINE contrário. No entanto, ambos análogos do GABA e os AINE, em suas formas ativas sobre a liberação in vivo do conjugado, estão presentes em uma dose terapeuticamente eficaz, que resulta em uma eficácia terapêutica superior quando comparado com o análogo GABA e os AINE administrados isoladamente ou coformuladas. Em geral, o análogo GABA e AINE está presente em doses entre 0.001 mg a cerca de 200 mg. Qualquer AINE pode ser combinado com qualquer análogo GABA de acordo com esta invenção. Os análogos GABA preferidos a serem empregadas são compostos de Fórmulas (3) e (4) da gabapentina, ou seja, e pregabalina. Os AINEs preferenciais a serem empregados nas composições incluem, mas não estão limitados a, naproxeno, sulindaco, indometacina, ácido mefenâmico, diclofenaco, fenoprofeno, diflunisal, ibuprofeno, etodolaco, piroxicam, ácido acetilsalicílico, oxaprozin e bromfenac. A maioria dos AINEs a ser utilizada está comercialmente disponível, em geral, como os sais, como cálcio, sódio ou de potássio, por exemplo, cálcio e sódio fensprofen bromfenac. Mais combinações preferidas incluem mas não estão limitados a pregabalina, gabapentina ou conjugados com sódio naproxeno ou ibuprofeno. As composições podem conter excipientes farmacêuticos comuns, tais como os descritos acima.
Uma pessoa hábil na arte seria capaz de monitorar em um paciente o efeito da administração de um agente em particular. Por exemplo, a escala de dor pode ser determinada por técnicas padrão.
Vii. Método de uso A. Terapia combinada
Em certas modalidades da presente invenção, conjugado GABA- Drug da invenção pode ser usado em uma terapia de combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Os conjugados GABA-Drug da invenção e do agente terapêutico podem agir de forma aditiva, ou mais, de preferência, uma forma sinergética.
A terapia combinada inclui a administração de um conjugado da invenção e pelo menos um segundo agente, como parte de um esquema de tratamento específico destinado a proporcionar o efeito benéfico da co-ação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da associação inclui, mas não está limitado a, co-ação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação geralmente é realizada durante um período de tempo definido (em geral, minutos, horas, dias ou semanas, dependendo da combinação selecionada). A terapia combinada pode ser efetuada de modo sequencial ou simultaneamente, substancialmente. No caso da administração sequencial de mais de um agente terapêutico, cada agente é administrado em um tempo diferente. No caso da administração simultânea, pelo menos dois dos agentes terapêuticos são administrados de forma simultânea, tanto na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições farmacêuticas. Substancialmente, a administração simultânea pode ser conseguida, por exemplo, pela administração em uma única cápsula, com uma taxa fixa de cada agente terapêutico ou em vários, cápsulas únicas para cada um dos agentes terapêuticos. Em uma modalidade preferida, uma composição compreendendo um conjugado GABA-Drug da invenção é administrado concomitantemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição que o conjugado GABA-Drug da invenção ou uma composição diferente. Em outra modalidade, uma composição compreendendo um conjugado GABA-Drug da invenção é administrada antes, ou depois da administração de outro agente terapêutico.
A administração sequencial ou simultânea de cada agente terapêutico pode ser efetuada por qualquer via apropriada, incluindo ,mas não limitado a, via oral, via intravenosa, via intramuscular, e absorção direta através dos tecidos das membranas mucosas. Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa, enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados por via oral. Como alternativa, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa. A sequência em que os agentes terapêuticos são administrados não são restritas. A terapia combinada também abrange a administração dos agentes terapêuticos, como descrito acima, em combinação ainda com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias não-medicamentosas (por exemplo, cirurgia ou tratamento com radiação.) Quando a terapia de combinação inclui ainda um tratamento não- medicamentoso, o tratamento não-medicamentoso pode ser realizado a qualquer momento apropriado, enquanto um efeito benéfico da co-ação da associação dos agentes terapêuticos e de tratamento da toxicodependência não é alcançado. Por exemplo, em determinados casos, o efeito benéfico ainda é obtido quando o tratamento medicamentoso não é temporariamente removido da administração de agentes terapêuticos, por um período significativo de tempo. O conjugado e outro agente farmacologicamente ativo pode ser administrado a um paciente em simultâneo, sequência ou em combinação. Será apreciado que, ao usar uma combinação da invenção, os compostos da invenção e do outro agente farmacologicamente ativo podem ser pelo mesmo transportador farmaceuticamente aceito e, portanto, administradas simultaneamente. Eles podem ser separados por transportadores farmacêuticos, tais como formas convencionais de dosagem oral que são tomadas em simultâneo. O termo "combinação" refere-se ainda ao caso em que os compostos são fornecidos em formas farmacêuticas separadas e são administrados sequencialmente.
B. Redução de efeitos adversos e melhora na eficácia terapêutica
A presente invenção também inçlui um método para reduzir efeitos adversos e/ou aumentar a eficácia terapêutica associada a um tratamento de uma doença através da administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado ou composição farmacêutica da invenção.
A toxicidade e eficácia terapêutica dos conjugados aqui descritos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos normalizados em animais experimentais, por exemplo, por determinação do IC50 e da DL50 (dose letal que causa a morte em 50% dos animais testados) para um composto.
Em uma modalidade, a composição da invenção reduz a incidência de efeitos colaterais indesejados causados por muitos dos regimes de tratamento da dor, incluindo mas não limitados aos efeitos colaterais gastrointestinais, alterações cognitivas, náuseas e constipação. Em outra modalidade, a composição da presente invenção consegue alívio adequado da dor em uma dose mais baixa do que a exigida para cada fármaco individual não conjugado. Em outra modalidade, a composição da presente invenção tem melhores propriedades farmacocinéticas e fisiológicas, incluindo mas não limitado a lenta depuração sistêmica e melhora da absorção dos análogos de GABA, permitindo que essas drogas atinjam pleno potencial no tratamento da dor e outros distúrbios do SNC. Em ainda outra modalidade, o uso de uma formulação de liberação sustentada para a entrega da composição da presente invenção reduz ainda mais a rápida depuração sistêmica da droga ativa, ou seja, os análogos de GABA. Desde análogos do GABA, como a gabapentina, baclofen e pregabalina são absorvidos no intestino delgado pelo transportador neutros de sistemas aminoácidos ao invés de ser absorvida no intestino grosso, a composição da presente invenção permite a aplicação bem-sucedida de uma abordagem de liberação sustentada para esses análogos GABA .
Enquanto modalidades preferidas da presente invenção foram mostrados e descritas aqui, será óbvio para aqueles hábeis na arte que tais incorporações são fornecidas a título de exemplo apenas. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrem agora para aqueles hábeis na arte, sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as incorporações da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e as estruturas no âmbito destas reivindicações e seus equivalentes sejam objeto.
EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de conjugados pregabalina-naproxeno
A invenção está ainda definida por referência aos exemplos a seguir, que descrevem em detalhes a preparação de compostos e composições da invenção e ensaios para a utilização de compostos e composições da invenção. Será evidente para aqueles hábeis na arte que muitas modificações, tanto para materiais e métodos, podem ser praticadas, sem se afastar do âmbito de aplicação da invenção.
Nos exemplos abaixo, as abreviaturas seguintes destacam os seguintes termos. A sigla que não está definida aqui tem o seu significado geralmente aceito. AIBN = 2, 2’-azobis (isobutironitrile) Atm = atmosfera Boc = tert- butiloxicarbonil Cbz = carbobenziloxi CPM = contagens por minuto DCC = diciclohexilcarbodiimida DMAP = 4-/V,A/-dimethylaminopyridine DMEM = Dulbecco’s minimun eagle medium 5 DMF = N,N- dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido Fmoc = 9-fluorenylmethyloxycarbonyl g h = gramas = horas io HBSS = Hank’s buffered saline solution L = litro LC/MS = cromatografia líquida / espectrometria de massas M = molar min = minuto 15 mL = mililitro mmol = milimoles NBS = N- bromosuccinimida NHS = N- hidroxipucanimida PBS = solução salina tamponada com fosfato 20 THF = tetrahydrofuran TFA = ácido trifluoroacético TMS = trimetilsilil μL = microlitro μM 25 V/V = micromolar = volume para volume Acyloxyalkylmethanethiocarbonates (3) Passo 1:
Figure img0021
Procedimento geral:
Em 21% (w/w) de solução aquosa de sódio methylthiolate (58 g, 0.17 mol) foi adicionado para a a solução 1 de 1-chloroethyl cloroformato (25 g, 0.17 mol) e tetrabutylammonium bromide (1.7 mmol) em CH2CI2 (45 ml_) até 2 h. A reação da mistura foi deixada por uma hor adicional, Em seguida, trabalhou-se pela separação da fase aquosa e extrair a fase orgânica com água salgada (2 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por destilação a vácuo para pagar o produto como um líquido incolor (rendimento, 95%). Compostos 2a: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.75 (s, 1H), 2.38 (s, 2H). Compostos 2b: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.59 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.80 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
Figure img0022
Procedimento geral□
Diisopropilamina (16 g, 150 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (S)-ácido 6-Methoxy-alfa-metil-2-naftalenoacético (naproxan, 34 g, 150 mmol) e chloroalkylmethanethiocarbonates (2, 100 mmol ). A mistura foi agitada a 80~ 90 0 C por 3 horas. Em seguida, 30 ml de diclorometano foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi então dividida entre 50 ml_ de água e 100 ml de éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, solução saturada de carbonato de potássio (K2CO3) e salmoura e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4). Depois que o solvente foi removido por evaporação rotativa e recristalizado em uma mistura de éter metil-terc-butílico (MTBE) e n-hexano, produto sólido branco foi obtido.
Composto (3a): white crystal, yield, 90%; mp: 73. 74 °C. [O]25D = +44.59 0 (c = 1.0, CH2CI2). IR (KBr) vmax: 2981, 2936, 1757, 1723, 1633, 1606, 1506, 1485, 1454, 1393, 1266, 1176, 1157, 1065, 1030, 981, 854, 811, 673 cm1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.72 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 173.10, 171.05, 157.77, 134.68, 133.84, 129.35, 128.95, 127.34, 126.13 (2), 119.09, 105.59, 80.65, 55.30, 45.16, 18.29, 13.31.
Composto (3b, diastereoisomers): white crystal, yield: 87%; mp: 6566 °C. IR (KBr) vmax: 3055, 2986, 2937, 2916, 2848, 1750, 1719, 1606, 1451, 1392, 1264, 1177, 1134, 1050, 910, 854, 747 cm1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.56 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H),7.26 - 7.24 (m, 0.5H), 7.24 - 7.21 (m, 0.5H), 7.01 (t, J = 2.2 Hz, 0.5H), 6.99 (t, J = 2.2 Hz, 0.5H), 6.96 (s, 1H), 6.85 (dq, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 2.14 (s, 1,5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.44 (d, J = 1.6 Hz, 1,5H), 1.43 (d, J = 1.6 Hz, 1,5H), 1.33 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H), 1.24 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 171.43, 171.32, 169.00, 168.80, 156.64, 156.60, 133.92, 133.79, 132.70, 132.66, 128.26, 128.21, 127.85 (2), 126.16, 126.08, 125.14, 125.02, 124.97 (2), 117.97, 117.85, 104.49, 104.46, 89.31, 89.05, 54.12 (2), 44.15, 44.11, 18.34, 18.24, 17.38, 17.18, 12.15, 11.97.Passo 2:
Figure img0023
Procedimento geral:
N hidroxipucanimida (NHS, 2,30 g, 20 mmol) foi adicionada ao composto (3) (10 mmol) dissolvido em 15 ml de diclorometano e 2,1 g de água. A suspensão resultante foi resfriada a 0 ° C, o ácido 3-cloroperoxibenzóico (m- CPBA, 6,90 g, 40mmol) dissolvido em 25 ml de diclorometano foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 0 ° C por 1 hora e à temperatura ambiente por 15 horas.
A mistura foi filtrada e diluída com 40 ml de éter etílico e 30 mL de potássio solução saturada de bicarbonato. A fase orgânica foi separada e lavada com solução saturada de carbonato de potássio (30 ml), água (40 ml_) e água salgada (2 □ 30 mL) e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4). Depois que o solvente foi removido por evaporação rotativa, o composto em bruto (4) foi purificada em coluna de sílica gel com 4:01 em éter de petróleo (60-90 ° C): acetato de etila e recristalizado em acetato de etila e n-hexano.
Composto (4a): yield: 32%, mp: 11Í5116 °C; [a]25D = +45.06 0 (c = 1.0, CH2CI2). IR (KBr) vmax: 2984, 2942, 1822, 1793, 1607, I486, 1457, 1258, 1230, 1201, 1162, 1131, 1091, 986, 924, 813, 736, 645 cm1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 172.71, 168.47(2), 157.77, 150.73, 134.31, 133.82, 129.31, 128.83, 127.42, 126.18, 126.04, 119.11, 105.58, 83.74, 55.27, 44.97, 25.33(2), 18.21. HRMS (ESI) found 424.1002, ([M + Naf, calcd for C2oHi9N08 424.1003).
Composto (4b, diastereoisomers): white crystal, yield, 40%; mp: 145146 °C. IR (KBr) vmax: 2992, 2942, 1819, 1792, 1744, 1632, 1606, 1506, 1486, 1454, 1393, 1373, 1260, 1234, 1202, 1048, 910, 879, 812, 735, 644 cm1.1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.71 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.36 (s, 0.5H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.58 (m, 4.5H), 1.48 (d, J = 5.4 Hz, 1.5H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 172.31, 172.18, 168.39 (2), 168.24 (2), 157.75, 157.68, 149.87, 149.73, 134.66, 134.40, 133.80, 133.74, 129.45, 129.33, 128.93, 128.90, 127.36, 127.32, 126.18, 126.15 (2), 126.09, 119.09, 118.85, 105.58 (2), 93.89, 93.79, 55.33 (2), 45.27, 45.04, 25.44 (2), 25.29 (2), 19.27, 19.19, 18.41, 18.34. HRMS (ESI) found 438.1157, ([M + Naf, calcd for C2iH21NO8 438.1159). Passo 3:
Figure img0024
Procedimento geral: (3S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoic ácido (Pregabalina, 504 mg, 3.3 mmol) e 2 ml_ de água foi adicionado ao composto (4) (1,2 g, 3 mmol) dissolvido em 5 ml_ de diclorometano. A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 15 ml de éter etílico e 10 mL de água. A fase orgânica foi separada e lavada com água (10 mL) e água salgada (2 □ 10 mL) e, em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4). Depois que o solvente foi removido por evaporação rotativo, o produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel com 4:01 em éter de petróleo (60-90 ° C): acetato de etila para obter composto líquido viscoso.
Composto (5a): líquido viscoso, yield, 80%. [O]25D = +17.79 0 (c = 1.0, CH2CI2). IR (KBr) ymax: 3351, 2960, 1746, 1634, 1607, 1535, 1464, 1392, 1265, 1218, 1175, 1159, 1123, 1032, 1000, 854, 738 cm1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.80 - 7.62 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J= 15.1, 5.0 Hz, 1H), 2.16 (dd, J= 15.1, 7.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 177.57, 173.97, 157.70, 154.90, 134.82, 133.77, 129.31, 128.90, 127.22, 126.19, 126.14, 119.05, 105.57, 80.09, 55.31, 45.22, 44.42, 41.26, 36.82, 33.41, 25.10, 22.61, 22.57, 18.24. HRMS (ESI) found 468.1995 ([M + Na]+, calcd for C24H31NO7 468.1993).
Composto (5b): yield, 98%. HRMS (ESI) found 482.2145 ([M + Na]+, calculated for C25H33NO7 482.2149). IR (KBr) vmax: 3340, 2956, 1741, 1633, 1606, 1529, 1507, 1454, 1391, 1264, 1231, 1175, 1160, 1066, 925, 854, 811, 747, 670 cm1.
Condições para purificação quiral:
A condição quiral foi obtida usando as condições listadas abaixo. As frações foram coletadas e solvent foi removido in vacuo para permitir ambos diastômeros como sólidos brancos.Table 1
Figure img0025
Composto (5b-1) (optical pure) as white crystal, mp: 10Õ101 °C. [α]25D= +7.9 0 (c = 1.0, CHCh). IR (KBr) vmax: 3368, 2956, 2937, 1741, 1633, 1607, 1531, 1508, 1464, 1392, 1264, 1232, 1175, 1155, 1069, 913, 734 cm1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (q, J =6.9 Hz, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.55 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 172.85, 157.65, 154.48, 135.35, 133.69, 129.29, 128.93, 127.17, 126.18, 126.03, 118.98, 105.59, 89.88, 55.31, 45.29, 44.35, 41.32, 37.09, 33.46, 29.71, 25.13, 22.67, 22.60, 19.51, 18.56.
Composto (5b-2) (optical pure) as white crystal, mp: 12Õ120 °C. [α]25D = +23.62 0 (c = 1.0, CHCI3). IR (KBr) vmax: 3368, 2956, 2928, 1743, 1633, 1607, 1527, 1508, 1465, 1391, 1264, 1231, 1177, 1159, 1067, 913, 743 cm1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (q, J=5.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 4H), 1.44 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 171.72, 156.57, 153.33, 134.15, 132.62, 128.28, 127.87, 126.06, 125.21, 125.10, 117.86, 104.53, 88.61, 54.23, 44.39, 43.10, 40.17, 35.92, 32.24, 28.66, 24.03, 21.57 (2), 18.64, 17.38.
Exemplos 2: Síntese de Conjugado gabapentina- GHB
Este exemplo fornece geralmente a síntese de um ácido análogo GABA-Y hidroxibutírico (GHB) conjugados, e mais especificamente, um conjugado gabapentina-GHB.
Figure img0026
Exemplos 3: Síntese de Conjugado GABAB Morfina-agonista
Este exemplo fornece a síntese de uma droga analgésica conjugada de receptor GABA opiácio-agonista, e mais especificamente, um 15 conjugado GABAB morfina-agonista.
Figure img0027
Os exemplos acima fornecidos neste documento devem ser consideradas como invenção ilustrativa e não restritiva, e não deve ser limitada para os dados apresentados aqui, mas podem ser modificados no âmbito e equivalentes da invenção.
Exemplo 4: determinação in vitro da permeabilidade Caco-2 celulares de conjugados de GABA-Drug
A permeabilidade passiva de conjugados GABA-Drug da invenção atual é avaliada in vitro, usando métodos padrão bem conhecidos na arte (Ver, por exemplo, Stewart, etal., Pharm. Res., 1995, 12, 693). Por exemplo, a permeabilidade passiva é avaliada através da análise do fluxo de um GABA- drug através de uma monocamada de células polarizada cultivadas (por exemplo, células Caco-2). Células Caco-2 obtidas de cultura contínua (passagem inferior a 28) são semeadas em altas densidades, em filtros Transwell policarbonato. As células são mantidas com DMEM /10% de soro fetal bovino + 0,1 mM de aminoácidos não-essenciais + 2 mM de L-GIn, 5% de CO2 / 02 95%, 37 ° C até o dia do experimento. Estudos de permeabilidade são realizados em pH 6,5 apicalmente (50 mM contendo tamponado MES CaCI2 1 mM, 1mM MgCI2, 150 mM NaCI, 3 mM KCI, 1 mM NaH2PO4, 5 mM de glicose) e pH 7,4 basolaterally (em solução de HBSS contendo HEPES 10 mM) na presença de inibidores de bomba de e fluxo (250 mM MK-571, 250 uM Verapamil, 1 mM Ofloxacin). As inserções são colocados em 12 ou 24 placas e incubado por 30 min a 37 °C. Pró-fármaco (200 mM) é adicionado ao compartimento apical ou basolateral (doador) e concentrações de pró-droga e/ou fármaco liberados no compartimento oposto (receptor) são determinados em intervalos de mais de uma hora por LC / MS / MS. Valores de permeabilidade aparente (Papp) são calculados usando a equação:Papp = Vr (dC/dt)/ (ACo)
Aqui Vr é o volume do compartimento receptor em ml_; dC/dt é o fluxo total de GABA-Drug e drogas relacionadas (μM/s), determinadas a partir da inclinação da parcela de concentração no compartimento receptor versus tempo; Co é a concentração inicial de conjugado GABA-Drug em pM; A é a área de superfície da membrana em cm2. Preferenciamente, conjugado GABA-Drug com permeabilidade transcelular significante demostra o valor de Papp de > 1 x 10'6 cm/s e mais preferencialmente, um valor de Papp de £ 1 x 10’5 cm/s, e ainda mais preferencialmente um valor de Papp of > 5 x 10‘5 cm/s.
Exemplo 5: Estabilidade química
Para os estudos de estabilidade química, os amortecedores são preparados em pH 2.0 (usando 0.1M fosfato de potássio e 0.5M NaCI), pH7.4 e pH 8.0 (usando 0.1M Tris-HCI e 0.5M NaCI). Compostos (5 pM) são incubados com amortecedores a 37°C por 1 hora em uma temperatura controlada HPLC autoamostrada. Amostras são injetadas a zero e 1 hora após a adição. Amostras são analisadas por LC/MS/MS como descrito abaixo.
Exemplo 6: Estabilidade Metabólica
Estabilidade de plasma: Compostos (5 pM) são incubados com 90% de plasma humano ou de rato a 37°C por 1 hora. Amostras são obtidas a zero e 1 hora após a adição e são imediatamente extintas com metanol para prevenir futuras conversões. Amostras extintas são congeladas e mantidas a - 80°C para análise prévia. Amostras são analisadas por LC/MS/MS como descrito abaixo.
Homogenato de fígado: Compostos (5 μM) são incubados com S9 de fígado humano ou de rato a 0,5 mg de proteína/mL, na presença de 1mM de NADPH, pH 7,4, a 37oC durante 1 hora. As amostras são colhidas em zero e 1 hora após a adição e são imediatamente extintas com metanol para impedir a conversão adicional. Amostras extintas são congeladas e mantidas a -80°C, uma análise prévia. As amostras são analisadas por LC / MS / MS, conforme descrito abaixo.
Célula Caco-2 Homogenato: Células Caco-2 são cultivadas em frascos por 21 dias. As células são então enxaguadas/raspado em gelado fosfato de sódio de 10 mM, de cloreto de potássio/0.15 M, pH 7,4. As células serão lisadas por sonicação a 4°C usando uma sonda sonicadora e centrifugado a 9.000 xg por 20 min a 4°C e as alíquotas sobrenadante resultantes (Células Caco-2 da fração S9 homogeneizado) são transferidas para frascos de 0,5 mL e armazenadas à -80oC antes de usar . Para estudos de estabilidade, os compostos (5 μM) são incubados com Caco-2 S9 (0,5 mg de proteína / mL) em pH 7,4 e 37 0 C por 1 hora. As amostras são colhidas em zero e 1 hora pós- adição são imediatamente extintas com metanol para impedir a conversão adicional. As amostras são congeladas e mantidas a -80°C, antes da análise. As amostras são analisadas por LC / MS / MS, conforme descrito abaixo.
Pancreatina: Compostos (5 μM) são incubadas com pancreatina suína (10 mg / mL em tampão pH 7,5) a 37 0 C por 1 hora. As amostras são colhidas em zero e 1 hora após a adição são imediatamente extintas com metanol para impedir a conversão adicional. As amostras extintas são congeladas e mantidas a -80°C, para análise prévia. As amostras são analisadas por LC / MS / MS, conforme descrito abaixo.
Metabolismo de drogas conjugadas e várias espécies: o conjugado da droga (10 μM) é incubado com o plasma, S9 intestinal, S9 pulmão, S9 de fígado e S9 de rim de ratos, cães, macacos e seres humanos a 37°C durante 1 hora. Todas as preparações devem conter 1 mg de proteína /mL. As amostras são colhidas em zero e os intervalos de mais de 1 hora após a adição e são imediatamente extinto com metanol para impedir a conversão adicional. As amostras são congeladas e mantidas a -80°C, antes da análise. As amostras são analisadas por LC / MS / MS, conforme descrito abaixo. A taxa de conversão de conjugados de medicamentos com drogas em cada matriz é calculada em pmol/min/mg de proteína.
Inibição de Isoformas específicas CYP450 por drogas conjugadas: O candidato de conjugado GABA-drug é testado para a inibição das isoformas CYP450. A capacidade do conjugado da droga para inibir o metabolismo mediado pelo citocromo P450 é examinado por métodos padrão, utilizando as isoformas CYP450 específicas expressas em bacculosomes (Supersomes™). As condições experimentais para cada isoforma estão listadas abaixo. Substratos padrões são empregados que geram metabólitos fluorescentes. Os experimentos são conduzidos em um formato de 96 poços. Todas as incubações incluídas em um mix cofator NADPH. A concentração final de proteína CYP450 em cada incubação deve ser entre 2,5 e 5.0 pM. Todos os compostos incluindo os compostos do controle positivo sejam diluídas em série na solução do sistema de geração de NADPH para dar uma concentração final de até 400 uM. As soluções resultantes são incubadas com uma isoforma CYP450 específica e relacionadas com o substrato a 37 Q C por 15 a 45 minutos. Uma solução de parada (80% acetonitrile/20% 0,5 M Tris base) é adicionada para finalizar a reação. As amostras são analisadas utilizando um leitor de placas de fluorescência FlexStation.
A inibição por cento da formação do produto é determinada para cada concentração do conjugado da droga e para os inibidores de controle. Valores em branco são subtraídos dos poços de amostra para obter o sinal de fluorescência líquido. As concentrações de droga conjugada que enquadradas inibição de 50% (CHigh and CLOW) são determinadas. Os valores de IC50 para a inibição de cada isoforma específico são determinadas a partir das concentrações de escalonamento e os valores percentuais correspondentes de inibição através de interpolação linear, como segue:
Figure img0028
onde CLOW and CHigh são concentrações enquadradas de 50% de inibição %lHigh θ % Low são as porcentagens correspondents de valores de inibição em altas e baixas concentrações, respectivamente. Este é o método de cálculo recomendado pelo fornecedor de Supersomes™.
Isoformas CYP (Substrato Padrão): CYP3A4 (7- benzyloxytrifluoromethycoumarin); CYP1A2 (3-cyano-7-ethoxycoumarin); CYP2C9 (7-methoxytrifluoromethylcoumarin); CYP2C19 (3-cyano-7-ethoxycoumarin); CYP2D6 (3-[2-(N,N-diethyl-N-methylamino)ethyl]-7-methyoxy-4-methylcoumarin); CYP2E1 (7-methyoxy-4-trifluoromethylcoumarin).
Exemplo 7: Captação de análogos do GABA e analgésicos conjugados depois da administração de análogos de GABA, analgésicos ou conjugados GABA-drug intracolonicamente em Ratos
Formas de liberação prolongada de dosagem oral, onde a liberação da droga acontece lentamente ao longo de períodos de 6-24 horas, em geral liberam uma parte significativa da dose dentro do cólon. Assim, os medicamentos adequados para uso em tais formas de dosagem de preferência apresentam boa absorção do cólon. Este experimento é conduzido para avaliar a adequação dos conjugados GABA-drug para uso em uma formulação de liberação sustentada oral..
Passo A: Protocolo de Administração
Ratos são obtidos comercialmente e são pré-canulados em ambos, cólon ascendente e da veia jugular. Os animais devem estar conscientes no momento do experimento. Todos os animais estarão em jejum durante a noite e até 4 horas após a administração. Os compostos de interesse são administrados como uma solução (em água ou pode ser outro solvente, tal como PEG 400) diretamente no cólon através da cânula com uma dose desejada. Amostras de sangue (0,5 ml_) são obtidas a partir da cânula jugular, em intervalos mais de 8 horas e apagam-se imediatamente com a adição de acetonitrila/metanol para evitar a posterior conversão dos conjugados GABA- Drug. Amostras de sangue são analisadas como descrito abaixo.
Passo B: Preparação de amostras de droga colonicamente absorvida
Em tubos brancos eppendorf 1.5 ml_, 300 μL de 50/50 acetonitrila/metanol e 20 μL de p- clorofenilalanina são adicionados como um padrão interno. 1. Sangue de rato é coletado em diferentes momentos e imediatamente 100μL de sangue é adicionado ao tubo eppendorf e centrifugadas para misturar. 2. 10 μL de um análogo GABA ou uma solução padrão de medicamento analgésico (0,04, 0,2, 1, 5, 25, 100 μg/mL) é adicionado a 90 μL de sangue de rato branco para tornar-se um padrão de calibração final (0,004, 0,02, 0,1 , 0,5, 2,5, 10 μg/mL). Em seguida, 300μL de 50/50 acetonitrila/metanol é adicionado em cada tubo, seguido de 20μL de p- clorofenilalanina. 3. As amostras são centrifugadas e centrifugado a 14.000 rpm por 10 min. 4. Sobrenadante é tomada por análise LC/MS/MS.
Passo C: Análise LC/MS/MS
Um espectrômetro LC/MS/MS equipado com bombas 10ADVp binárias e um amostrador automático CTC HTS-PAL é utilizado na análise Uma coluna da escolha é aquecida a 45°C durante a análise. A fase móvel podem ser em diferentes misturas de solventes, tais como 0,1% de ácido fórmico (A) e acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico (B). A condição de gradiente pode ser variada dependendo do composto analisado. Uma fonte TurbolonSpray pode ser usado na LC/MS/MS, como instrumento API 2000. A análise pode ser feita tanto em modo íon positivo ou negativo e uma transição de MRM podem ser selecionados com base na análise dos compostos. 20 μL das amostras é injetado. Os picos podem ser integrados com o software de quantificação dos analistas 1.1. Após a administração no cólon de cada um destes conjugados GABA-Drug, as concentrações plasmáticas máximas de análogos de GABA e analgésicos (Cmax), bem como a área sob a análogos de GABA ea concentração plasmática de analgésicos contra a curva do tempo (AUC) são comparados com a droga. O conjugado desejado deve fornecer análogos GABA e analgésico com maior Cmax e AUC valores maiores do que os análogos do GABA e analgésico em si. Estes dados demonstram que os compostos da invenção podem ser formulados como composições adequadas para favorecer a absorção e/ou liberação sustentada eficaz de análogos de GABA e drogas analgésicas para minimizar a dosagem escolhida e frequência devido à depuração sistêmica rápida destes análogos de GABA.
Exemplo 8: A farmacocinética dos Analálogos GABA Conjugadoou analgésicos conjugados após a administração intravenosa para macacos cynomolgus
Análogos de GABA ou analgésicos são administrados a quatro macacos cynomolgus machos como uma solução aquosa por via endovenosa na veia safena na dose desejada. Amostras de sangue são obtidas de todos os animais em intervalos de mais de 24 horas após a administração. O sangue é processado imediatamente para o plasma a 4°C. Todas as amostras de plasma são posteriormente analisadas para análogos do GABA ou drogas analgésicas, utilizando o ensaio LC/MS/MS descrito acima.
Exemplo 9: Captação de Análogos GABA ou conjugados analgésicos depois da administração de Análogos GABA ou conjugados de medicamentos com GABA Intracolonicamente em macacos Cynomolgus
Análogos de GABA, drogas analgésicas e conjugados GABA-drug são administrados em uma dose desejada para grupos de quatro macacos cynomolgus machos quer como soluções aquosas ou suspensões por injeção em bolus diretamente no cólon através de uma cânula. Para a entrega colonica, um cateter flexível francês é inserido no reto de cada macaco e estendido ao cólon proximal (cerca de 16 polegadas) usando fluoroscopia. Os macacos são sedados pela administração de cetamina/Telazol durante a administração. Um período de lavagem de pelo menos 5 a 7 dias é permitido entre os tratamentos. Após a administração, amostras de sangue são obtidas em intervalos de mais de 24 horas e são imediatamente extintos e transformado para o plasma a 4°C. Todas as amostras de plasma são posteriormente analisados para análogos do GABA, drogas analgésicas e conjugados GABA-Drug com o ensaio LC/MS/MS descrito acima. Após a administração de conjugados GABA-Drug no cólon, as concentrações plasmáticas máximas de análogos de GABA e analgésicos (Cmax), bem como a área sob a análogos de GABA e a concentração plasmática de analgésicos contra a curva do tempo (AUC) são significativamente maiores do que o produzido da administração no cólon do GABA analógico em si. Estes dados demonstram que estes conjugados GABA-drug podem ser formulados como composições adequadas para favorecer a absorção e/ou liberação prolongada de análogos do GABA eficaz para minimizar a frequência da dosagem devido à depuração sistêmica rápida destes análogos de GABA.
Exemplo 10: Captação de Análogos GABA e conjugados analgésicos após a administração oral de conjugados de GABA-Drug em macacos Cynomolgus
Os conjugados GABA-Drug são administrados via oral para grupos de quatro macacos cynomolgus machos tanto como uma solução aquosa ou suspensão, respectivamente. Após a administração, amostras de sangue são obtidas em intervalos de mais de 24 horas e são imediatamente extintas e transformadas para o plasma a 4°C. Todas as amostras de plasma são posteriormente analisadas para análogos do GABA, drogas analgésicas e conjugados GABA-Drug intactos com o ensaio LC/MS/MS descrito acima.
Enquanto modalidades preferenciais da presente invenção foram mostrados e descritas aqui, será óbvio para aqueles hábeis na arte que tais incorporações são fornecidas a título de exemplo apenas. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrem agora para aqueles hábeis na arte, sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as incorporações da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e as estruturas no âmbito destas reivindicações e seus equivalentes sejam objeto.

Claims (15)

1. Composto que compreende uma primeira fração, uma segunda fração e um ligante fisiologicamente lábil que liga covalentemente a primeira fração à segunda fração, em que o composto tem a estrutura:
Figure img0029
, em que R é hidrogênio ou alquil; ou
Figure img0030
aceitável do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou metil.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser usado em combinação com ao menos um outro agente terapêutico.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ao menos um agente terapêutico ser selecionado do grupo consistindo de uma droga anti-psicótica, um ansiolítico, um antidepressivo, uma droga anti-convulsiva, uma droga antiparkinsoniana, um inibidor de acetilcolina esterase, um inibidor de MAO, um inibidor seletivo de captação de serotonina (SSRI), um antagonista de ácido N-metil-D- aspártico (NMDA), e um inibidor seletivo de substituto de noradrenalina.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender o composto da reivindicação 1 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, como reivindicada em 5, caracterizada por compreender ao menos um outro agente terapêutico.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, como reivindicada em 6, caracterizada por ser para tratar dor e/ou doença inflamatória.
8. COMPOSTO, como reivindicado em 1, caracterizado por o composto ser:
Figure img0031
ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
9. COMPOSTO como reivindicado em 1 e ainda caracterizado por o composto ser:
Figure img0032
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel.
10. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1 e ainda caracterizado por ser:
Figure img0033
11. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1 e ainda caracterizado por ser:
Figure img0034
12. COMPOSTO de acordo com as reivindicações 1-4 ou 8-11 caracterizado por tratar uma desordem.
13. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 12 e ainda caracterizado por a desordem ser dor ou doença inflamatória.
14. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 13 e ainda caracterizado por a dor ser de um estado agudo, crônico ou inflamatório.
15. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 12 e ainda caracterizado por a desordem ser um desordem neurológica selecionada do grupo consistindo de dor, ansiedade, depressão, desordem dissociativa, desordem de personalidade, desordem cognitiva, de humor, afetiva, neurodegenerativa, desordem convulsiva, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, paranoia, doença de Huntington, síndrome de Gilles de Ia Tourette, ataques de desmaios, hipocinesia, distúrbios cranianos, distúrbios neurodegenerativos, pânico, insônia, vícios e síndrome das pernas inquietas.
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