JP6167123B2 - Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 - Google Patents
Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6167123B2 JP6167123B2 JP2015032554A JP2015032554A JP6167123B2 JP 6167123 B2 JP6167123 B2 JP 6167123B2 JP 2015032554 A JP2015032554 A JP 2015032554A JP 2015032554 A JP2015032554 A JP 2015032554A JP 6167123 B2 JP6167123 B2 JP 6167123B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gaba
- item
- compound
- drug
- pain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(C(C)ONS(C)(*)CC)=O Chemical compound CCC(C(C)ONS(C)(*)CC)=O 0.000 description 3
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
現在、疼痛(例えば、神経系の疼痛)の緩和には、単独薬物の投与を伴ういくつかの処置が推奨されている。麻薬性鎮痛薬、ガンマ(γ)−アミノ酪酸(GABA)類似体(ガバペンチン、プレガバリンおよびバクロフェンなど)、抗鬱薬ならびに非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の単回投与は、臨床および種々の動物モデルで疼痛の緩和特性を示すことが示されている。
一態様において、本発明は、第1部分と第2部分を含む化合物であって、第1部分は、アミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって第2部分に共有結合され、第1部分がγ−アミノ酪(bytyric)酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である化合物を提供する。別の態様において、本発明は、第1部分と第2部分を含む化合物であって、第1部分は、カルボン酸基によって第2部分に共有結合され、第1部分のアミノ末端が保護基に連結され、第1部分がGABAまたはGABAの類似体もしくは誘導体である化合物を提供する。また、本発明は、本明細書において開示する本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の実施形態を示す。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
第1部分と第2部分とを含む化合物であって、該第1部分はアミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該第2部分に共有結合され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である、化合物。
(項目2)
第1部分と第2部分とを含み、該第1部分はカルボン酸基によって該第2部分に共有結合され、該第1部分のアミノ末端は保護基に連結され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である化合物。
(項目3)
前記第1部分がGABA類似体である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
前記第1部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、またはプレガバリン、またはγ−アミノホスフィン酸誘導体である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記第2部分が鎮痛薬である、項目1または2に記載の化合物。
(項目6)
前記第2部分が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、または抗鬱薬である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記第2部分が、γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)、またはGHBの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目1または2に記載の化合物。
(項目8)
前記第1および前記第2部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目9)
前記第1部分を前記第2部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目1または2に記載の化合物。
(項目10)
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記化合物の前記第1部分または第2部分にイオン結合または共有結合された第3部分をさらに含む、項目1または2に記載の化合物。
(項目12)
少なくとも1種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目1または2に記載の化合物。
(項目13)
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、MAO阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目1に記載の化合物。
(項目15)
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、N−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目2に記載の化合物。
(項目16)
前記保護基が前記第1部分のアミノ基から切断可能である、項目2に記載の化合物。
(項目17)
項目1または2に記載の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
(項目18)
少なくとも1種類の他の治療用薬剤をさらに含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
疼痛および/または神経系障害を処置するためのものである、項目17に記載の医薬組成物。
(項目20)
被検体の疼痛または神経系障害を予防または処置するためのキットであって、項目1または2に記載の化合物、および該キットを使用するための使用説明書を備える、キット。
(項目21)
前記被検体が動物、好ましくはヒトである、項目20に記載のキット。
(項目22)
疼痛または神経系障害の処置における使用のための少なくとも1種類の他の薬剤をさらに含む、項目20に記載のキット。
(項目23)
障害の予防または処置方法であって、該予防または処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第1部分と第2部分とを含み、該第1部分はアミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって第2部分に共有結合され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である、方法。
(項目24)
障害の予防または処置方法であって、該予防または処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第1部分と第2部分とを含み、該第1部分は、カルボン酸基によって第2部分に共有結合され、該第1部分のアミノ末端が保護基に連結され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である、方法。
(項目25)
前記第1部分がGABA類似体である、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
前記第1部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、プレガバリン、またはγ−アミノホスフィン酸誘導体である、項目23または24に記載の方法。
(項目27)
前記第2部分が鎮痛薬である、項目23または24に記載の方法。
(項目28)
前記第2部分が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、または抗鬱薬である、項目23または24に記載の方法。
(項目29)
前記第2部分が、γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)、またはGHBの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目23または24に記載の方法。
(項目30)
前記第1および前記第2部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目23または24に記載の方法。
(項目31)
前記第1部分を前記第2部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目32)
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記化合物の第1部分または第2部分にイオン結合または共有結合された第3部分をさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が少なくとも1種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目23または24に記載の方法。
(項目35)
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、MAO阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記予防または処置を必要とする被検体に、前記化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の治療有効量を投与することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目37)
前記障害が疼痛または神経系障害である、項目23または24に記載の方法。
(項目38)
疼痛が、急性、慢性または炎症性状態のものである、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記神経系障害が、有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記被検体が動物である、項目23または24に記載の方法。
(項目41)
前記被検体がヒトである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記化合物または前記医薬組成物の投与により、個々の部分単独の投与と比べて副作用が少なくとも1つ少なくなる、項目23または24に記載の方法。
(項目43)
前記化合物または前記医薬組成物の投与により、個々の部分単独の投与と比べて治療活性の向上がもたらされる、項目23または24に記載の方法。
(項目44)
前記化合物または前記医薬組成物が別の薬剤と組み合わせて投与される、項目23または24に記載の方法。
(項目45)
前記別の薬剤が、前記化合物または前記医薬組成物の投与の前、同時または後に投与される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目23に記載の方法。
(項目47)
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、N−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目24に記載の方法。
(項目48)
前記保護基が前記第1部分のアミノ基から切断可能である、項目24に記載の方法。
(項目49)
障害の処置と関連している有害作用の低減方法であって、該低減を必要とする被検体に、治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第1部分と第2部分とを含み、該第1部分は、アミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該第2部分に共有結合され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である、方法。
(項目50)
障害の処置と関連している有害作用の低減方法であって、該低減を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第1部分と第2部分とを含み、該第1部分は、カルボン酸基によって該第2部分に共有結合され、該第1部分のアミノ末端が保護基に連結され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である、方法。
(項目51)
前記第1部分がGABA類似体である、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記第1部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、プレガバリン、またはγ−アミノホスフィン酸誘導体である、項目49または50に記載の方法。
(項目53)
前記第2部分が鎮痛薬である、項目49または50に記載の方法。
(項目54)
前記第2部分が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、または抗鬱薬である、項目49または50に記載の方法。
(項目55)
前記第2部分が、γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)、またはGHBの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目49または50に記載の方法。
(項目56)
前記第1および前記第2部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目49または50に記載の方法。
(項目57)
前記第1部分を前記第2部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目49または50に記載の方法。
(項目58)
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記化合物の第1部分または第2部分にイオン結合または共有結合された第3部分をさらに含む、項目49または50に記載の方法。
(項目60)
前記化合物が少なくとも1種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目49または50に記載の方法。
(項目61)
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、MAO阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記低減を必要とする被検体に、前記化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の治療有効量を投与することをさらに含む、項目49または50に記載の方法。
(項目63)
前記障害が、疼痛または神経系疾患または障害である、項目49または50に記載の方法。
(項目64)
前記疼痛が、急性、慢性または炎症性状態のものである、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記神経系障害が、有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群からなる群より選択される、項目63に記載の方法。
(項目66)
前記被検体がヒトである、項目49または50に記載の方法。
(項目67)
前記有害な副作用が、硬直、振せん、運動緩徐、精神緩慢、遅発性ジスキネジー、カタレプシー、急性ジストニア反応および静座不能(akathasia)からなる群より選択される、項目49または50に記載の方法。
(項目68)
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目49に記載の方法。
(項目69)
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、N−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目50に記載の方法。
(項目70)
前記保護基が前記第1部分のアミノ基から切断可能である、項目50に記載の方法。
(項目71)
障害の処置の治療有効性を向上させるための方法であって、該処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第1部分と第2部分とを含み、該第1部分は、アミノ末端またはカルボン酸基以外の酸性末端によって該第2部分に共有結合され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である、方法。
(項目72)
障害の処置の治療有効性を向上させるための方法であって、該処置を必要とする被検体に治療有効量の化合物を投与することを含み、該化合物が、第1部分と第2部分とを含み、該第1部分はカルボン酸基によって該第2部分に共有結合され、該第1部分のアミノ末端が保護基に連結され、該第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体であるもの、方法。
(項目73)
前記第1部分がGABA類似体である、項目71または72に記載の方法。
(項目74)
前記第1部分が、バクロフェン、ビガバトリン、ガバペンチン、またはプレガバリンである、項目71または72に記載の方法。
(項目75)
前記第2部分が鎮痛薬である、項目71または72に記載の方法。
(項目76)
前記第2部分が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、オピオイド、または抗鬱薬である、項目71または72に記載の方法。
(項目77)
前記第2部分が、γ−ヒドロキシ酪酸(GHB)、またはGHBの類似体、誘導体もしくは改変体である、項目71または72に記載の方法。
(項目78)
前記第1および前記第2部分が、エステル結合、アミド結合、イミン結合、カルバメート結合、カーボネート結合、チオエステル結合、アシルオキシカルバメート結合、アシルオキシカーボネート結合、ホスフェート結合およびアシルオキシホスフェート結合からなる群より選択される共有結合によって連結されている、項目71または72に記載の方法。
(項目79)
前記第1部分を前記第2部分に共有結合させるリンカーをさらに含む、項目71または72に記載の方法。
(項目80)
前記リンカーが生理学的に不安定である、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記化合物の第1部分または第2部分にイオン結合または共有結合された第3部分をさらに含む、項目71または72に記載の方法。
(項目82)
前記化合物が少なくとも1種類の他の治療用薬剤と組み合わせて使用され得る、項目71または72に記載の方法。
(項目83)
前記治療用薬剤が、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、MAO阻害薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬、および選択的ノルアドレナリン置換阻害薬からなる群より選択される、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記他の治療用薬剤が、前記化合物の投与の前、同時または後に投与される、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記処置を必要とする被検体に、前記化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の治療有効量を投与することをさらに含む、項目71または72に記載の方法。
(項目86)
前記障害が、疼痛または神経系疾患または障害である、項目71または72に記載の方法。
(項目87)
前記疼痛が、急性、慢性または炎症性状態のものである、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記神経系障害が、有痛障害、不安障害、鬱、解離性障害、人格障害、認知障害、気分障害、情動障害、神経変性障害、痙攣性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、パラノイア、精神病、ハンティングトン病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、中毒性障害、および不穏下肢症候群からなる群より選択される、項目86に記載の方法。
(項目89)
前記被検体がヒトである、項目71または72に記載の方法。
(項目90)
治療有効性の向上が、前記化合物の吸収の増大または半減期の増大によるものである、項目71または72に記載の方法。
(項目91)
前記酸性末端がホスフィン酸基またはスルフィン酸基を含む、項目71に記載の方法。
(項目92)
前記保護基が、アミノ酸、イミン、カルバメート、N−ジチアスクシンイミド、モノ−もしくはジ−アルキルホスホルアミデート、またはアシルオキシカルバメートを含む、項目72に記載の方法。
(項目93)
前記保護基が前記第1部分のアミノ基から切断可能である、項目72に記載の方法。
本明細書に挙げたすべての刊行物、特許および特許出願は、引用によって、引用により組み込まれる個々の各刊行物、特許および特許出願が、あたかも具体的に個々に示されているかのように、その全体が本明細書に組み込まれる。
一態様において、本発明は、共有結合によって連結された少なくとも2つの部分を含むGABA−薬物コンジュゲートを提供する。該コンジュゲートの第1部分は、好ましくはGABA類似体を含む。一部の実施形態において、該コンジュゲートの第2部分は鎮痛薬を含む。他の実施形態では、該コンジュゲートの第2部分は、ガンマ(γ)−ヒドロキシ酪酸(GHB)を含む。該コンジュゲートの第2部分の鎮痛薬としては、限定されないが、麻薬物質、NSAID、抗鬱薬、麻酔薬、筋弛緩薬、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、二重作用性オピオイド作用薬、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、および本明細書において挙げた薬物の任意の医薬組成物が挙げられ得る。また、本発明は、このようなGABA−薬物コンジュゲートを合成および作製するための方法を提供する。さらに、本発明は、障害の処置および/または予防のための本発明のGABA−薬物コンジュゲートおよびGABA−薬物コンジュゲートの医薬組成物の使用方法を含む。
Aは、(CR35R36)bであり;
R35およびR36は、独立して水素およびメチルからなる群より選択され;
R33およびR34は、独立して水素およびメチルからなる群より選択され;
bは、1〜4の整数であり;
cは、0〜2の整数である)
を含むラジカルが挙げられる。
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはRとR4が、これらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、置換アゼチジン、ピロリジンまたは置換ピロリジン環を形成しており;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意選択で、R4とR5が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルおよび橋状シクロアルキル環を形成している)
が挙げられる。
tは、0または1であり;
Xは、薬物とGABA類似体間のリンカーによる共有結合と定義し、以下のもの:
R1は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロ(heter)アリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意選択で、R2とR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロ(hetereo)アルキルまたは橋状シクロアルキル環を形成しており;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意選択で、R4とR5が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは橋状シクロアルキル環を形成しており;
R20は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキル(alkly)スルフィニル、置換アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルバモイル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルオキシ、置換ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシおよび置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択されるか、または任意選択で;
R21およびR22は、独立して、水素、アシル、置換アシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意選択で、R20とR21が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成している。
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは任意選択で、R2とR3が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルおよび橋状シクロアルキル環を形成しており;
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
Zは、薬物とGABA類似体間のリンカーによる共有結合と定義し、以下のもの:
一態様において、本発明は、疼痛または神経系障害を処置するための組成物を提供する。一部の実施形態において、該組成物の第1部分はGABA類似体である。
で侵害受容シグナルを伝達する神経伝達物質の放出を低減させることにより、その治療効果を発揮している。インビトロ所見により、ガバペンチンは、興奮性神経伝達物質(グルタメートおよびノルエピネフリンなど)のシナプス前放出を低減させ得ることが示唆されている。
一部の実施形態において、本発明の組成物の第2部分は鎮痛薬である。
鎮痛薬は、疼痛を軽減するために使用される薬物群の任意の構成員である。鎮痛性薬物は、末梢神経系および中枢神経系において種々の様式で作用する。鎮痛薬にはいくつかの類型があり、限定されないが、パラセタモール(アセトアミノフェン)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(ナプロキセンなど)、麻薬性薬物(モルヒネおよびアヘン剤など)、麻薬性を有する合成薬物(トラマドールなど)、および種々の他の類型が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDまたはNAID)は、非ステロイド系抗炎症剤/鎮痛薬(NSAIA)あるいは非ステロイド系抗炎症性医薬(NSAIM)と称されることもあり、鎮痛効果、解熱効果および高用量で抗炎症効果を有する薬物である。NSAIDは、疼痛、熱および炎症を低減し得るものである。用語「非ステロイド系」は、このような薬物を、同様のエイコサノイド抑制性抗炎症効果を有するステロイド系と識別するために用いる。鎮痛薬として、NSAIDは非麻薬性である。NSAIDとしては、限定されないが、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、酢酸ターシャリー−ブチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、またはそのプロドラッグもしくは活性代謝産物が挙げられる。この薬物基の最も著名な構成員は、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンである。パラセタモール(アセトアミノフェン)が有する抗炎症活性はごくわずかであり、NSAIDではない。
麻薬性鎮痛薬には2つの型:アヘン剤とオピオイド(アヘン剤誘導体)がある。アヘン剤はアヘン中に見られるアルカロイドであり、限定されないが、モルヒネ、コデインおよびテバインが挙げられる。オピオイドは、中枢神経系または胃腸管のオピオイド受容体に結合する任意の適用薬物である。オピオイドは4つの類型:内在性オピオイドペプチド(体内で生成:エンドルフィン、ジノルフィン、エンケファリン);アヘンアルカロイド(モルヒネ、コデイン、テバイン);半合成オピオイド(ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ニコモルヒネ);および完全合成オピオイド(ペチジンまたはデメロール、メタドン、フェンタニル、プロポキシフェン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール他)に大別される。
テトラヒドロカナビノール(THC)および一部の他のカンナビノイド(植物Cannabis sativa由来または合成いずれも)は、鎮痛特性を有する。他の向精神性の鎮痛剤としては、限定されないが、ケタミン(NMDA受容体拮抗薬)、クロニジンおよび他のα2−アドレナリン作用性受容体作用薬、メキシレチンならびに他の局所麻酔薬の類似化合物が挙げられる。
オルフェナドリン、シクロロベンザプリン、スコポラミン、アトロピン、ガバペンチン、第1世代抗鬱薬および抗コリン作用性および/または抗痙攣性特性を有する他の薬物は、多くの場合、鎮痛薬とともに、中枢作用性鎮痛薬(オピオイドなど)を増強するため(疼痛、特に、神経障害性起源の疼痛に対して使用される場合)、および副交感神経系における作用によって多くの他の型の鎮痛薬の効果を調節するために使用される。三環系抗鬱薬、特にアミトリプチリンは疼痛を改善することが示されている。カルバマゼピン、ガバペンチンおよびプレガバリンの厳密な機構は不明であるが、これらの抗痙攣薬は神経障害性の疼痛を処置するために使用され、好成績度は中程度である。デキストロメトルファンは、オピオイドに対する耐容性の発現を遅滞させること、およびNMDA受容体に作用することによりさらなる痛覚消失を奏することが注目されている;メタドンおよびケトベミドンなどの一部の鎮痛薬、ならびに場合によっては、ピリトラミドは固有のNMDA作用を有する。過去において、エチルアルコールのCNS抑制効果のため、疼痛を和らげるための薬剤として強い酒類が使用されていた。しかしながら、アルコールが疼痛を処置する能力は、事実上、今日使用されているどの鎮痛薬(例えば、モルヒネ、コデイン)よりも劣っている。
他の実施形態では、本発明の組成物の第2部分はガンマ−ヒドロキシ酪酸(GHB)またはGHBの任意の類似体、誘導体もしくは改変体である。GHBは、天然に存在する物質であり、中枢神経系、ワイン、牛肉、小型の柑橘類の果実、およびほぼすべての動物に少量で見られる。GHBは、ヒトの体内細胞で天然に生成され、ケトン体β−ヒドロキシラクテートと構造的に関連している。また、これは、神経保護的治療用栄養物であるが、いくつかの国では違法薬物に分類されている。これは、現在、米国では規制されており、ナルコレプシーを有する患者のカタプレキシーおよび過剰な日中の眠気を処置するために使用される。サプリメント/薬物として、これは、最も一般的には塩の形態で使用される。また、GHBは、発酵の結果としても生成される。
本発明のGABA−薬物コンジュゲートは、スキーム1〜8に図示した合成方法によって得られ得る。当業者には、本発明のGABA−薬物コンジュゲートの好ましい合成経路は、麻薬物質、NSAID、二重作用性オピオイド鎮痛薬、抗鬱薬、γ−酪酸およびNMDA受容体拮抗薬から選択される鎮痛薬をGABA類似体に連結させることからなることが認識されよう。GABA類似体の合成のための数多くの方法が当該技術分野において報告されている(Satzingerら、米国特許第4,024,175号;Silvermanら、米国特許第5,563,175号;同第6,028,214号;同第6,117,906号;Silvermanら、国際出願公開公報WO92/09560;WO93/23383;Horwellら、米国特許第6,020,370号;同第6,103,932;Horwellら、国際出願公開公報番号WO97/29101;WO97/33858;WO97/33859;Bryansら、国際出願公開公報番号WO98/17627;WO99/21824;WO99/31057;WO99/31075;WO99/61424;WO00/15611;WO00/31020;WO00/50027;Gugliettaら、国際出願公開公報番号WO99/08671;Belliottiら、国際出願公開公報番号WO99/31074)。GABA類似体の他の合成方法も当該技術分野において知られており、当業者に容易に入手可能である。本明細書に記載の鎮痛薬は当該技術分野において知られており、既知の手順に従って調製され得る。また、種々の官能基(例えば、カルボン酸、ヒドロキシル、チオール、アミン、スルホンアミド)を含む鎮痛薬分子をGABA類似体に連結させる技術も、確立された手順によって充分わかる(例えば、Greenら、“Protective Groups in Organic Chemistry”、(Wiley、第2版、1991);Harrisonら、“Compendium of Synthetic Organic Methods”、第1〜8巻(John Wiley and Sons、1971−1996);“Beilstein Handbook of Organic Chemistry、”Beilstein Institute of Organic Chemistry、Frankfurt,Germany;Feiserら、“Reagents for Organic Synthesis、”第1〜17巻、Wiley Interscience;Trostら、“Comprehensive Organic Synthesis、”Pergamon Press、1991;“Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry、”第1〜45巻、Karger、1991;March、“Advanced Organic Chemistry、”Wiley Interscience、1991;Larock “Comprehensive Organic Transformations、”VCH Publishers、1989;Paquette、“Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis、”John Wiley & Sons、1995、Bodanzsky、“Principles of Peptide Synthesis、”Springer Verlag、1984;Bodanzsky、“Practice of Peptide Synthesis、”Springer Verlag、1984を参照のこと)。
本発明において、第1部分は第2部分に共有結合される。一部の実施形態において、該2つの部分はリンカーによって連結される。本発明に使用され得るリンカーとしては、限定されないが、以下のもの:
本発明のまた別の態様は、GABA−薬物共有結合性コンジュゲートまたは該コンジュゲートと本発明の他の薬剤との組合せを含む医薬組成物の製剤、投与経路および有効用量に関する。
and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams & Wilkins、Baltimore Md.(1999)を見るとよい。
、密閉型軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット型カプセル剤は、活性成分を、充填剤(ラクトースなど)、結合剤(デンプンなど)および/または滑沢剤(タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなど)ならびに任意選択で安定剤と混合された状態で含むものであり得る。軟カプセル剤では、活性薬剤は、適当な液体、例えば、脂肪油、液状パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁され得る。また、安定剤を添加してもよい。経口投与のための製剤はすべて、投与に適した投薬量であるのがよい。
生体適合性ポリマー(例えば、PLGAミクロスフィアまたはナノスフィアなど)からの制御放出は、徐放投与のための眼内への埋入または注射に適した製剤においても同様に利用され得る。任意の適当な生分解性および生体適合性ポリマーが使用され得る。
本発明は、予防的および治療的処置方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することによる方法を提供する。一部の実施形態において、本発明の化合物は第1部分と第2部分とを含み、第1部分は第2部分にアミノ末端によって共有結合され、第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である。他の実施形態では、障害の予防的および/または治療的処置に使用される本発明の化合物は第1部分と第2部分とを含み、第1部分は第2部分にカルボキシル末端によって共有結合され、第1部分のアミノ末端が保護基に連結され、第1部分がγ−アミノ酪酸(GABA)またはGABAの類似体もしくは誘導体である。
本発明のGABA−薬物コンジュゲートおよび/または組成物は、単独で、1種類以上の医薬活性薬剤(例えば限定されないが、本発明の他の化合物)と組み合わせて投与または適用され得る。
Ref Biomed Eng.14,201;Saudekら、1989、N.Engl.J.Med.321,574参照)。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る(“Medical Applications of Controlled Release、”LangerおよびWise(編)、CRC Pres.、Boca Raton、Florida(1974);“Controlled Drug Bioavailability,”Drug Product Design and Performance、SmolnおよびBall(編)、Wiley、New York(1984);RangerおよびPeppas、1983、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61参照;また、Levyら、1985、Science 228:190;Duringら、1989、Ann.Neurol.25:351;Howardら、1989、J.Neurosurg.71:105も参照のこと)。好ましい一実施形態では、ポリマー材料が経口徐放送達に使用される。好ましいポリマーとしては、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙げられ、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。また、他の好ましいセルロースエーテルも報告されている(Alderman、Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.、1984、5(3)1−9)。薬物放出に影響を及ぼす要素は当業者に充分わかり、当該技術分野において報告されている(Bambaら、Int.J.Pharm.、1979、2,307)。
本発明における使用に適した医薬組成物としては、活性成分が有効量で、すなわち、少なくとも1種類の型の疼痛または神経系障害を有する宿主において治療的および/または予防的有益性が得られるのに有効な量で存在する組成物が挙げられる。本発明のGABA−薬物コンジュゲートの有効量は、障害、例えば限定されないが、疼痛(すなわち、腫瘍学)、神経障害性の有痛状態(急性(すなわち、急性の負傷または外傷、術前および術後のもの、片頭痛などの頭痛)、慢性(すなわち、神経障害性の疼痛の病状、例えば、糖尿病性末梢神経障害およびヘルペス後神経痛)ならびに炎症性(すなわち、骨または関節リウマチ、急性の負傷もしくは外傷に対する後遺症)の有痛状態を包含する)、鬱、不安、精神病、失神発作、運動低下症、脳障害、神経変性障害、パニック、不眠症、胃腸障害、中毒性障害(例えば、エタノール、コカイン)、ならびに不穏下肢症候群を処置または予防するための使用を意図する。
A.併用療法
本発明の一部の特定の実施形態において、本発明のGABA−薬物コンジュゲートは、少なくとも1種類の他の治療用薬剤との併用療法において使用され得る。本発明のGABA−薬物コンジュゲートおよび該治療用薬剤は相加的に、あるいはより好ましくは相乗的に作用し得る。
また、本発明は、必要とする被検体に、治療有効量の本発明のコンジュゲートまたは医薬組成物を投与することにより、障害の処置と関連する有害作用の低減および/または治療有効性の増大のための方法の実施形態を示す。
実施例1:プレガバリン−ナプロキセンコンジュゲートの合成
本発明は、さらに、以下の実施例を参照することによって規定される。本実施例には、本発明の化合物および組成物の調製ならびに本発明の化合物および組成物を使用するためのアッセイを詳細に記載する。当業者には、材料および方法の両方に対して多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることが自明であろう。
Atm = 気圧
Boc = tert−ブチルオキシカルボニル
Cbz = カルボベンジルオキシ
CPM = 毎分カウント
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP = 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMEM = ダルベッコ最小イーグル培地
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
Fmoc = 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
g = グラム
h = 時間
HBSS = ハンクス緩衝生理食塩水溶液
L = リットル
LC/MS = 液体クロマトグラフィー/質量分析
M = モル
min = 分
mL = ミリリットル
mmol = ミリモル
NBS = N−ブロモスクシンイミド
NHS = N−ヒドロキシスクシンイミド
PBS = リン酸緩衝生理食塩水
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
TMS = トリメチルシリル
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル
v/v = 容量対容量
アシルオキシアルキルメタンチオカーボネート(3)
工程1:
ナトリウムメチルチオーレート(58g,0.17mol)の21%(w/w)水溶液を、1−クロロエチル クロロホルメート(25g,0.17mol)と臭化テトラブチルアンモニウム(1.7mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に、2時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、水相の分離およびブライン(2×50mL)での有機相の抽出によって調製した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を真空蒸留によって精製し、生成物を無色の液状物として得た(収率,95%)。化合物2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.75(s,1H),2.38(s,2H)。化合物2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59(q,J=5.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.80(d,J=5.8Hz,3H)。
ジイソプロピルアミン(16g,150mmol)を、(S)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸(ナプロキセン(naproxan)、34g,150mmol)とクロロアルキルメタンチオカーボネート(2、100mmol)の混合物に滴下した。この混合物を80〜90℃で3時間撹拌した。次いで、30mLのジクロロメタンを反応混合物に添加した。この混合物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を50mLの水と100mLのエチルエーテルに分配した。有機相を水、飽和炭酸カリウム溶液(K2CO3)およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、メチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)とn−ヘキサンの混合物中で再結晶させた後、白色固形生成物を得た。
N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS,2.30g,20mmol)を、15mLのジクロロメタンと2.1gの水に溶解させた化合物(3)(10mmol)に添加した。得られた懸濁液を0℃まで冷却し、25mLのジクロロメタンに溶解させた3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA,6.90g,40mmol)をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間および室温で15時間撹拌した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(dd,J=8.5,4.5Hz,2H),7.65(s,1H),7.38(s,0.5H),7.36(s,0.5H),7.17−7.08(m,2H),6.88−6.79(m,1H),3.98−3.83(m,4H),2.82(s,2H),2.73(s,2H),1.58(m,4.5H),1.48(d,J=5.4Hz,1.5H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 172.31,172.18,168.39(2),168.24(2),157.75,157.68,149.87,149.73,134.66,134.40,133.80,133.74,129.45,129.33,128.93,128.90,127.36,127.32,126.18,126.15(2),126.09,119.09,118.85,105.58(2),93.89,93.79,55.33(2),45.27,45.04,25.44(2),25.29(2),19.27,19.19,18.41,18.34. HRMS(ESI)実測値438.1157,([M+Na]+,C21H21NO8の計算値438.1159)。
(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン,504mg,3.3mmol)と2mLの水を、5mLのジクロロメタンに溶解させた化合物(4)(1.2g,3mmol)に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、15mLのエチルエーテルと10mLの水で希釈した。有機相を分離し、水(10mL)とブライン(2×10mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。溶媒を回転式エバポレーションによって除去した後、粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、4:1の石油エーテル(60−90℃):酢酸エチルにより精製し、粘性の液状化合物を得た。
キラル精製は、以下に記載する条件を用いて行なった。画分を収集し、溶媒を真空除去し、両方のジアステレオマーを白色固形物として得た。
171.72,156.57,153.33,134.15,132.62,128.28,127.87,126.06,125.21,125.10,117.86,104.53,88.61,54.23,44.39,43.10,40.17,35.92,32.24,28.66,24.03,21.57(2),18.64,17.38。
この実施例には、GABA類似体−γヒドロキシ酪酸(GHB)コンジュゲート、より詳しくはガバペンチン−GHBコンジュゲートの合成を一般的に記載する。
本発明のGABA−薬物コンジュゲートの受動透過性は、当該技術分野でよく知られた標準的な方法を用いてインビトロで評価される(例えば、Stewart,、Pharm.Res.、1995、12、693参照)。例えば、受動透過性は、培養分極細胞単層(例えば、Caco−2細胞)を通過するGABA−薬物の流量を調べることにより評価される。連続培養(28回未満の継代)により得たCaco−2細胞を高密度で、Transwellポリカーボネートフィルター上に播種する。細胞を、DMEM/10%ウシ胎仔血清+0.1mM非必須アミノ酸+2mM L−Glnとともに、5%CO2/95%O2、37℃で実験日まで維持する。透過性試験は、先端側ではpH6.5で(1mM
CaCl2、1mM MgCl2、150mM NaCl、3mM KCl、1mM NaH2PO4、5mMグルコースを含有する50mM MESバッファー中)、基底外側ではpH7.4で(10mM HEPESを含有するハンクス緩衝塩溶液中)、流出ポンプ阻害薬(250μM MK−571、250uM ベラパミル、1mM オフロキサシン)の存在下で行なう。挿入物を、バッファーを入れた12または24ウェルプレート内に配置し、37C°で30分間インキュベートする。プロドラッグ(200μM)を先端側または基底外側区画(ドナー)に添加し、反対区画(レシーバー)におけるプロドラッグおよび/または放出された親薬物の濃度を、間隔をあけて1時間にわたり、LC/MS/MSを用いて測定する。見かけ透過性の値(Papp)は、等式:
Papp=Vr(dC/dt)/(ACo)
を用いて計算される。ここで、Vrは、レシーバー区画の容積(単位:mL)であり;dC/dtは、GABA−薬物と親薬物の全流量(μM/s)であり(時間に対するレシーバー区画内の濃度のプロットの傾きから測定);Coは、GABA−薬物コンジュゲートの初期濃度(単位:μM)であり;Aは、膜表面積(単位:cm2)である。好ましくは、有意な経細胞透過性を有するGABA−薬物コンジュゲートは、≧1×10−6cm/sのPapp値、より好ましくは≧1×10−5cm/sのPapp値、さらにより好ましくは≧5×10−5cm/sのPapp値を示す。
化学安定性試験のため、pH2.0(0.1Mリン酸カリウムと0.5M NaClを使用)、pH7.4およびpH8.0(0.1M Tris−HClと0.5M NaClを使用)のバッファーを調製する。化合物(5μM)をバッファーとともに、37℃で1時間、温度制御HPLCオートサンプラー内でインキュベートする。試料をゼロ時点および添加1時間後にインジェクトする。試料を後述するLC/MS/MSによって解析する。
血漿安定性:化合物(5μM)を、90%ラットまたはヒト血漿とともに37℃で1時間インキュベートする。試料をゼロ時点および添加の1時間後に採取し、さらなる変換を防ぐため即座にメタノールでクエンチする。クエンチした試料を凍結し、解析まで−80℃に維持する。試料を、後述するLC/MS/MSによって解析する。
IC50=(50%−%ILow)/(%IHigh−%ILow) × (CHigh−Clow)+CLow
式中、CLowおよびCHighは、50%阻害をブラケットする濃度であり、%IHighおよび%ILowは、それぞれ、低濃度および高濃度における対応する阻害割合値である。これは、Supersomes(商標)の供給業者によって推奨された計算法である。
薬物をゆっくりと6〜24時間にわたって放出する徐放経口投薬形態は、一般的に、用量の有意な割合を結腸内で放出する。したがって、かかる投薬形態における使用に適した薬物は、好ましくは良好な結腸内吸収を示す。この実験は、経口徐放製剤における使用に対するGABA−薬物コンジュゲートの好適性を評価するために行なう。
ラットは市販のものを入手し、上行結腸と頚静脈の両方に、予めカニューレを挿入する。動物は、実験時、意識がある状態にしておく。動物はすべて、一晩および投与後4時間まで絶食させる。対象化合物は、液剤(水中、またはPEG 400などの他の溶媒であってもよい)として、結腸内に直接、カニューレから所望の用量で投与する。血液試料(0.5mL)は、頚静脈のカニューレから、8時間にわたって間隔をあけて採取し、GABA−薬物コンジュゲートのさらなる変換を防ぐため、アセトニトリル/メタノールの添加によって即座にクエンチする。血液試料は、後述するようにして解析する。
ブランクの1.5mL容のエッペンドルフチューブ内に、300μLの50/50アセトニトリル/メタノールおよび20μLのp−クロロフェニルアラニンを内部標準として添加する。
10ADVpバイナリーポンプおよびCTC HTS−PALオートサンプラーを備えたLC/MS/MS分光計を解析に使用する。選択したカラムを、解析中、45℃まで加熱する。移動相は、0.1%ギ酸(A)と0.1%ギ酸含有アセトニトリル(B)などの異なる溶媒混合物であってもよい。勾配条件は、解析対象の化合物に応じて(depend on)変更され得る。LC/MS/MS装置(API 2000など)において、TurboIonSpray源が使用され得る。解析は、ポジティブイオンモードまたはネガティブイオンモードの両方で行なわれ得、化合物の解析に基づいてMRMトランジション(transition)が選択され得る。20μLの試料をインジェクトする。ピークは、Analyst 1.1定量ソフトウェアを用いて積算され得る。これらの各GABA−薬物コンジュゲートの結腸投与後、GABA類似体および鎮痛薬の最大血漿濃度(Cmax)、ならびに時間に対するGABA類似体および鎮痛薬の血漿濃度の曲線下面積(AUC)を、親薬物と比較する。所望のコンジュゲートは、GABA類似体と鎮痛薬の両方にGABA類似体および鎮痛薬自体よりも高いCmaxおよび大きいAUC値をもたらすはずである。このデータは、本発明の化合物が、このようなGABA類似体の急速全身クリアランスのため、投与頻度を最小限にするために選択されたGABA類似体および鎮痛薬の吸収の向上および/または有効な徐放に適した組成物として製剤化され得ることを示す。
GABA類似体または鎮痛薬を4匹の雄カニクイザルに、水性液剤として静脈内ボーラス注射によって、伏在静脈内に所望の用量で投与する。投与後、24時間にわたって間隔をあけて、血液試料をすべての動物から採取する。血液は、血漿に対して4℃で即座に処理する。続いて、すべての血漿試料を、GABA類似体または鎮痛薬について、上記のLC/MS/MSアッセイを用いて解析する。
GABA類似体、鎮痛薬およびGABA−薬物コンジュゲートを所望の用量で、1群あたり4匹の雄カニクイザルに、水性液剤または懸濁剤のいずれかを、ボーラス注射によって直接結腸内に留置カニューレから投与する。結腸送達のため、フレキシブルFrenchカテーテルを各サルの直腸内に挿入し、近位結腸(ほぼ16インチ)まで透視法を用いて延ばす。投与中、Telazol/ケタミンの投与によってサルを軽く鎮静させる。各処置間では、少なくとも5〜7日間のウォッシュアウト期間を設ける。投与後、24時間にわたって間隔をあけて血液試料を採取し、即座にクエンチし、血漿に対して4℃で処理する。続いて、すべての血漿試料を、GABA類似体、鎮痛薬およびインタクトなGABA−薬物コンジュゲートについて、上記のLC/MS/MSアッセイを用いて解析する。GABA−薬物コンジュゲートの結腸投与後、GABA類似体および鎮痛薬の最大血漿濃度(Cmax)、ならびに時間に対するGABA類似体および鎮痛薬の血漿濃度の曲線下面積(AUC)は、GABA類似体自体の結腸投与で得られるものよりも有意に大きい。このデータは、このようなGABA−薬物コンジュゲートが、このようなGABA類似体の急速全身クリアランスのため、投与頻度を最小限にするためのGABA類似体の吸収の向上および/または有効な徐放に適した組成物として製剤化され得ることを示す。
GABA−薬物コンジュゲートを経口強制投与によって、1群あたり4匹の雄カニクイザルに、それぞれ、水性液剤または懸濁剤のいずれかとして投与する。投与後、24時間にわたって間隔をあけて血液試料を採取し、即座にクエンチし、血漿に対して4℃で処理する。続いて、すべての血漿試料を、GABA類似体、鎮痛薬およびインタクトなGABA−薬物コンジュゲートについて、上記のLC/MS/MSアッセイを用いて解析する。
Claims (10)
- 前記第1部分が、プレガバリンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記第1部分が、そのアミノ末端を介して共有結合されたプレガバリンである、請求項1に記載の化合物。
- 疼痛を処置することにおいて使用するための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含む組成物であって、任意選択で、該疼痛が炎症性状態の疼痛である、組成物。
- 急性、慢性または炎症性の疼痛の処置において使用するための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
- 前記化合物がヒトを処置することにおいて使用するためである、請求項6または7に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物およびそのための担体を含む、医薬組成物。
- 請求項6〜8のいずれかに記載される使用のための、請求項9に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10380008P | 2008-10-08 | 2008-10-08 | |
US61/103,800 | 2008-10-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531180A Division JP2012505238A (ja) | 2008-10-08 | 2009-10-08 | Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015120740A JP2015120740A (ja) | 2015-07-02 |
JP6167123B2 true JP6167123B2 (ja) | 2017-07-19 |
Family
ID=42101220
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531180A Withdrawn JP2012505238A (ja) | 2008-10-08 | 2009-10-08 | Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 |
JP2015032554A Active JP6167123B2 (ja) | 2008-10-08 | 2015-02-23 | Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531180A Withdrawn JP2012505238A (ja) | 2008-10-08 | 2009-10-08 | Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8268887B2 (ja) |
EP (2) | EP2344447B1 (ja) |
JP (2) | JP2012505238A (ja) |
KR (1) | KR101810246B1 (ja) |
CN (2) | CN105330603A (ja) |
AU (1) | AU2009302241B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0919811B1 (ja) |
CA (1) | CA2740087C (ja) |
ES (1) | ES2589915T3 (ja) |
HK (1) | HK1220970A1 (ja) |
WO (1) | WO2010042759A2 (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2344447B1 (en) | 2008-10-08 | 2016-06-08 | Xgene Pharmaceutical Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
WO2010104585A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Gaba-linked anthracycline-lipid conjugates |
CA2759251C (en) | 2009-04-23 | 2017-01-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 4-hydroxybutyric acid analogs |
AR082499A1 (es) * | 2010-08-23 | 2012-12-12 | Gruenenthal Gmbh | Compuestos utiles para trastornos del sistema nervioso, inflamatorios, estomacales y como analgesicos |
KR101976218B1 (ko) | 2011-02-14 | 2019-05-07 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 4-히드록시부티르산 중수소화 유사체 |
WO2012161798A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-11-29 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid gamma aminobutyric acid (gaba) conjugates and their uses |
CN103193669B (zh) * | 2013-02-27 | 2014-10-01 | 南京医科大学 | nNOS-Capon解偶联化合物及其制备方法和应用 |
MX2016015767A (es) | 2014-06-02 | 2017-12-14 | Ketogen Inc | Compuestos para el tratamiento de convulsiones y otros trastornos y condiciones del sistema nervioso central. |
US20180369174A1 (en) * | 2015-12-16 | 2018-12-27 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating peripheral neuropathy |
CN105777586A (zh) * | 2016-04-14 | 2016-07-20 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | S(+)氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
WO2018075730A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Axim Biotechnologies, Inc. | Suppositories comprising cannabinoids |
DK3474850T3 (da) * | 2017-02-02 | 2020-08-03 | Otolanum Ag | Intranasal sammensætning omfattende betahistin |
KR20210013081A (ko) * | 2018-05-14 | 2021-02-03 | 엑스진 파마슈티컬 인크. | 나프록센 및 프레가발린의 1-(아실옥시)-알킬 카르바메이트 약물 복합체의 결정형 |
CN108863873A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-11-23 | 台州学院 | 一种硫烯丙基碳酸酯类化合物及其制备方法 |
KR102107304B1 (ko) * | 2018-08-24 | 2020-05-06 | (주)엠앤씨생명과학 | 천연 리포좀, 그 제조방법 및 이를 포함하는 식품 조성물 |
US11400065B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-08-02 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
US20230110028A1 (en) * | 2021-08-11 | 2023-04-13 | Tris Pharma, Inc. | Oxybate polyethylene glycol prodrugs |
CN114452256A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-05-10 | 浙江大学 | 脊髓损伤靶向药物、聚合物-疏水化合物胶束及其制备方法 |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
WO2023215323A1 (en) * | 2022-05-02 | 2023-11-09 | The Regents Of The University Of California | Intranasal baclofen |
CN116585298A (zh) * | 2023-06-30 | 2023-08-15 | 江苏海洋大学 | 一种偶联药物及其组合物和应用 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US404175A (en) | 1889-05-28 | O g o o o | ||
US3625214A (en) * | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
US4906474A (en) * | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
EP0130119B1 (en) | 1983-06-23 | 1988-11-09 | Merck & Co. Inc. | (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
US4789734A (en) | 1985-08-06 | 1988-12-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue |
US5023252A (en) * | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
ES2035824T3 (es) * | 1986-03-14 | 1993-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para preparar compuestos profarmacos y preparaciones que los contienen. |
EP0318512B1 (en) | 1986-08-18 | 1998-06-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
US5811128A (en) * | 1986-10-24 | 1998-09-22 | Southern Research Institute | Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor |
US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) * | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5766573A (en) * | 1988-12-06 | 1998-06-16 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
WO1992009560A1 (en) | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
SG48288A1 (en) | 1992-05-20 | 1998-04-17 | Univ Northwestern | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
US5376359A (en) | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
WO1994015635A1 (en) | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Dana-Farber Cancer Institute | Inducing cytotoxic t lymphocyte responses |
SK282665B6 (sk) | 1996-02-07 | 2002-11-06 | Warner-Lambert Company | Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostriedok na jej báze |
CZ293759B6 (cs) | 1996-03-14 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company | Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi |
BR9708180A (pt) | 1996-03-14 | 1999-07-27 | Warner Lambert Co | Amoniácidos cíclicos em pontes como agentes farmacêuticos |
BR9712651A (pt) | 1996-10-23 | 1999-10-26 | Warner Lambert Co | cidos gama-aminobutìricos substituìdos com agentes farmacêuticos. |
WO1999008670A1 (en) | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
DK1011658T3 (da) | 1997-09-08 | 2006-04-03 | Warner Lambert Co | Analgesiske præparater, der omfatter antiepileptiske forbindelser, og fremgangsmåder til anvendelse af samme |
US6635673B1 (en) | 1997-10-27 | 2003-10-21 | Warner-Lambert Company | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
CA2304965C (en) | 1997-12-16 | 2007-08-21 | Warner-Lambert Company | ((cyclo)alkyl substituted)-gamma-aminobutyric acid derivatives (=gaba analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
CA2304967C (en) | 1997-12-16 | 2005-06-14 | Warner-Lambert Company | 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
CN1131855C (zh) | 1997-12-16 | 2003-12-24 | 沃尼尔·朗伯公司 | 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途 |
EP1082306A1 (en) | 1998-05-26 | 2001-03-14 | Warner-Lambert Company | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
NZ510145A (en) | 1998-09-14 | 2003-02-28 | Warner Lambert Co | Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids useful in protective action against cardiazole cramp and cerebral conditions such as epilepsy, hypokinesia and cranial traumas |
GB9819926D0 (en) | 1998-09-14 | 1998-11-04 | Mead Corp | A tray container and blank |
AU1602100A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-13 | Warner-Lambert Company | Improved gamma amino butyric acid analogs |
EP1031350A1 (en) | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
CA2359485A1 (en) | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Warner-Lambert Company | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same |
ES2300332T3 (es) | 2000-06-26 | 2008-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Analogos de gabapentina para trastornos del sueño. |
AR034362A1 (es) * | 2001-06-05 | 2004-02-18 | Control Delivery Systems | Compuestos analgesicos de liberacion prolongada |
US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
EP1429844B1 (en) * | 2001-09-27 | 2012-01-18 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Conjugate of perphenazine and gaba and uses thereof |
US7045543B2 (en) * | 2001-11-05 | 2006-05-16 | Enzrel Inc. | Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites |
ITMI20022658A1 (it) | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico. |
GB0405200D0 (en) | 2004-03-08 | 2004-04-21 | Pfizer Ltd | Combinations comprising alpha-2-delta ligands |
WO2005102390A2 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Pfizer Japan, Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists |
CN101232868A (zh) | 2005-04-19 | 2008-07-30 | 阿尔扎公司 | 曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型 |
CN101247837B (zh) * | 2005-06-07 | 2013-03-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | 新的轭合精神活性药物的盐及其制备方法 |
US7994220B2 (en) | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
MXPA05011735A (es) | 2005-11-01 | 2007-04-30 | Leopoldo Espinosa Abdala | Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. |
EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
KR20090048462A (ko) | 2006-07-17 | 2009-05-13 | 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 | 통증완화용 gaba 접합체 |
WO2008011016A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Treating gastroesophageal reflux disease with 5-ht3- and gaba receptor agonists |
WO2008009663A1 (en) | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of pain |
CN101652133A (zh) * | 2006-12-08 | 2010-02-17 | 克塞诺波特公司 | Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途 |
EP2344447B1 (en) | 2008-10-08 | 2016-06-08 | Xgene Pharmaceutical Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
-
2009
- 2009-10-08 EP EP09819911.0A patent/EP2344447B1/en active Active
- 2009-10-08 WO PCT/US2009/060058 patent/WO2010042759A2/en active Application Filing
- 2009-10-08 JP JP2011531180A patent/JP2012505238A/ja not_active Withdrawn
- 2009-10-08 BR BRPI0919811-3A patent/BRPI0919811B1/pt active IP Right Grant
- 2009-10-08 US US12/576,136 patent/US8268887B2/en active Active
- 2009-10-08 CN CN201510667046.3A patent/CN105330603A/zh active Pending
- 2009-10-08 AU AU2009302241A patent/AU2009302241B2/en active Active
- 2009-10-08 ES ES09819911.0T patent/ES2589915T3/es active Active
- 2009-10-08 CA CA2740087A patent/CA2740087C/en active Active
- 2009-10-08 KR KR1020117010420A patent/KR101810246B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-08 EP EP16159660.6A patent/EP3075722A1/en not_active Withdrawn
- 2009-10-08 CN CN200980145237.6A patent/CN102216257B/zh active Active
-
2012
- 2012-08-09 US US13/571,268 patent/US9186341B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-23 JP JP2015032554A patent/JP6167123B2/ja active Active
- 2015-10-09 US US14/879,752 patent/US10478412B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-28 HK HK16109028.9A patent/HK1220970A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2740087A1 (en) | 2010-04-15 |
BRPI0919811B1 (pt) | 2022-04-19 |
HK1220970A1 (zh) | 2017-05-19 |
US20160256558A1 (en) | 2016-09-08 |
AU2009302241B2 (en) | 2015-10-29 |
WO2010042759A3 (en) | 2010-07-15 |
ES2589915T3 (es) | 2016-11-17 |
CN102216257A (zh) | 2011-10-12 |
CA2740087C (en) | 2019-07-23 |
KR20110081839A (ko) | 2011-07-14 |
US9186341B2 (en) | 2015-11-17 |
US20100113497A1 (en) | 2010-05-06 |
CN105330603A (zh) | 2016-02-17 |
EP2344447A4 (en) | 2012-04-25 |
WO2010042759A2 (en) | 2010-04-15 |
EP2344447A2 (en) | 2011-07-20 |
JP2015120740A (ja) | 2015-07-02 |
CN102216257B (zh) | 2015-11-25 |
AU2009302241A1 (en) | 2010-04-15 |
EP3075722A1 (en) | 2016-10-05 |
US20130035352A1 (en) | 2013-02-07 |
BRPI0919811A8 (pt) | 2017-10-03 |
JP2012505238A (ja) | 2012-03-01 |
US8268887B2 (en) | 2012-09-18 |
US10478412B2 (en) | 2019-11-19 |
KR101810246B1 (ko) | 2017-12-18 |
EP2344447B1 (en) | 2016-06-08 |
BRPI0919811A2 (ja) | 2017-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6167123B2 (ja) | Gabaコンジュゲートおよびそれらの使用方法 | |
CN102985402B (zh) | 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂 | |
EP3388417A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate | |
US20100144869A1 (en) | Conjugates Comprising a gaba-or glycine compound, pharmaceutical compositions and combinations thereof as well as their use in treating cns disorders | |
EP1632236A1 (en) | Inhibitors of the anandamide transporter | |
US20140342989A1 (en) | Novel N-Benzylamide Substituted Derivatives of 2-(Acylamido)acetic Acid and 2-(Acylamido)propionic Acids: Potent Neurological Agents | |
RU2320369C2 (ru) | Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина | |
US9505743B2 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases | |
JP5429804B2 (ja) | 体内に存在する病因物質の低下剤 | |
US20230357190A1 (en) | Crystalline forms of a magl inhibitor | |
CN101898977A (zh) | Gaba偶合物及其使用方法 | |
WO1996031472A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
WO1996031483A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
KR20110115048A (ko) | 신규한 아릴설포닐이미다졸론 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물 | |
WO1996031482A1 (en) | Novel heterocyclic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161219 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20170123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170331 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170515 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170525 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170626 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6167123 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |