PT1893612E - Derivados de pirrolo [2,3-b]piridina como inibidores de proteína quinase - Google Patents

Derivados de pirrolo [2,3-b]piridina como inibidores de proteína quinase Download PDF

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PT1893612E
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Dean R Artis
Ryan Bremer
Gaston Habets
Shumeye Mamo
Marika Nespi
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Yong-Liang Zhu
Rebecca Zuckerman
Brian West
Yoshihisa Suzuki
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Hongyao Zhu
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Description

1
DESCRIÇÃO
"PYRROLO [2,3—B]PYRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que modulam quinases e utilizações dos mesmos. Determinadas realizações contemplam indicações de doenças, as quais são receptivas ao tratamento por meio de modulação da actividade da quinase por meio dos compostos da presente invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Pretende-se que a informação presentemente facultada tenha meramente o objective de ajudar à compreensão por parte do leitor. Não se admite que a informação facultada ou as referências citadas façam parte de técnica anterior à presente invenção. 0 receptor da proteína quinase regula as cascatas de transdução de sinal chave que controlam ou que se encontram envolvidas no controlo duma multiplicidade de funções fisiológicas incluindo crescimento e proliferação celular, diferenciação celular, desenvolvimento celular, divisão celular, adesão celular, resposta a pressão, orientação axonal mediada por contacto de curta proporção, regulação transcripcional, mitogénese aberrante, angiogénese, interacções da célula endotelial-célula ou matriz celular durante desenvolvimento vascular, inflamação, actividade de célula estaminal linfo-hematopoiética, imunidade protectora contra bactérias especificas, asma alérgica, respostas aberrantes específicas de tecido relativamente à activação 2 2 sformação sinapse sinapse regulação de via de transdução de sinal de JNK, tran celular, memória, apoptose, modificação de dependente de actividade competitiva na neuromuscular, mediação imunológica da doença e de cálcio
Determinados estados de doença associados à regulação aberrante da proteína quinase incluem, por exemplo sem limitação, acrocefalo-sindactilia tipo I, leucemia mielóide aguda, linfoma não Hodgkin induzido por HIV, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, artrite, asma, aterosclerose, dermatite atópica, doenças auto-imunes, infecções por bacterianas, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro do sistema nervoso central, cancro do cólon, cancro do endométrio, cancro das trompas de falópio, cancro do trato gastrointestinal, cancro do ovário, insuficiência cardíaca, leucemia mielóide crónica, carcinoma do cólon, cancro colorrectal, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), Síndrome de Crouzon, diabetes, nefropatia diabética, enfisema, endometriose, cancro epidermóide, perturbações fibróticas, tumor estromal gastrintestinal (GIST), glomerulonefrite, doença de Graves, lesão cerebral, carcinoma hepatocelular, doença de Hirschsprung, gliomas humanos, doenças de imunodeficiência, perturbações inflamatórias, AVC isquémico, síndrome de Jackson-Weiss, leiomiosarcoma, leucemias, nefrite lúpica, melanoma maligno, nefrosclerose maligna, mastocitose, tumores de mastócitos, melanoma do cólon, síndromes MEN2, perturbações metabólicas, enxaqueca, esclerose múltipla, perturbações mieloproliferativas, nefrite, doenças neurodegenerativas, doenças neurotraumáticas e cancro do pulmão de células não pequenas, rejeição ao transplante de órgãos, osteoporose, 3 dor, doença de Parkinson, Síndrome de Pfeiffer, doença renal policística, linfoedema primário, cancro da próstata, psoriase, restenose vascular, artrite reumatóide, cicatrização dérmica e do tecido, defeito da célula T selectiva (STD), imunodeficiência combinada severa (SCID), cancro do pulmão de pequena célula, lesão da medula espinal, carcinoma das células escamosas, lúpus eritematoso sistémico, cancro dos testículos, síndrome de microangiopatia trombótica, granulomatose de Wegener, agamaglobulinémia ligada ao X, infecção virai, retinopatia diabética, alopecia, disfunção eréctil, degeneração macular, leucemia linfócitica crónica (CLL) , síndrome mielodisplástico (MDS), neurofibromatose e esclerose tuberosa. Consequentemente, existe uma necessidade na técnica para compostos adicionais e métodos de utilização dos mesmos para a modulação do receptor da proteína quinase.
Este pedido de patente está relacionado com os seguintes pedidos de patente publicados: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300 e WO 2005062795. WO 2004/016610 apresenta compostos pirrolo-[2,3b]-piridina como inibidores de proteína quinase Itk que difere dos compostos presentemente reivindicados, na medida em que possuem uma anel heterocíclico aromático na posição 2 e possuem substituintes diferentes na posição 3 do anel de pirrolopiridina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com compostos activos na proteína quinase, em geral, incluindo, mas não 4 se limitando a, Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphAl, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt 1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, Gsk3p, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jakl,
Jak2, Jak3, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, LCK, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases e a utilização das mesmas no tratamento da doença e condições associadas à regulamentação da actividade da quinase. Em particular, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula Ilm tal como baixo descrito. Deste modo, a invenção apresenta compostos para métodos terapêuticos que envolvem a modulação de proteínas quinase, assim como novos compostos que podem ser utilizados para métodos terapêuticos que envolvem a modulação de proteínas quinase.
Encontram-se presentemente divulgados os compostos de Fórmula Illm com a seguinte estrutura
Fórmula Illm, e sais da mesma, em que: 5 R81 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -OH, -NH2, -CN, -N02, -C (0)0H,-S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(0)2NH2, -or68, -sr68, -nr69r69, -C(0)R68, -C(S)R68, C (0) OR68, -C(0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S (0) 2nr69r68, nr69c(0)r68, -nr69c(S) r68, -nr69s(0)2r68, -NR69C(0)NH2, - NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -nh69s (0)2NH2i -NR69S (0) 2NR69R68, -S(0)R68, e -S(0)2R68; R83 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, flúor e cloro; R112 é seleccionado do grupo que consiste de alquil-C2-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e -NR79R80; R68 é seleccionado do grupo que consiste de alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, considerando, no entanto, que quando R68 é alcenilo opcionalmente substituído, nenhum alceno do mesmo se encontra ligado por carbono a N, S, 0, S(0), S(0)2, C(0) ou C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, - C (0) OR68, -C(0) NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(0)2NR69R68, NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -nr69s (0) 2r68, -NR69C (0) NH2, - NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NR2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, - NR69S (0) 2NR69R68, -S (O)R68, ou -S(0)2R68, alcinilo inferior alquilo inferior opcionalmente substituído, considerando, no entanto, que quando R68 é alcinilo inferior opcionalmente substituído, nenhum alcino se encontra ligado por carbono a N, S, 0, S(0), S(0)2, C(0) ou C(S) de -OR68, - 6 SR68, -NR69R68, -C (0) R68, -C(S)R68, -C(O)0R68, -C (0) NR69R6\ - C(S)NR69R68, -S (0) 2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S) r68, NR69S(0)2R68, -NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, - nr69c(S)nr69r68, -nr69s (0)2nh2, -nr69s (0) 2nr69r68, -S(0)R68, ou -S(0)2R68, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, anilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R69 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e alquilo inferior opcionalmente substituído; e R79 e R80 são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído, ou R79 e R80 combinam com o azoto ao qual se encontram ligados para formar um heterocicloalquilo de 5-7 membros opcionalmente substituído.
Em algumas realizações de compostos de Fórmula Illm, R81 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -CN, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -C (0)NR69R68, -S (0) 2nr69r68, -NR69C(0)R68, -NR69S (0) 2R68, -S(0)R68, e -S(0)2R68.
Os compostos e Fórmula Illm, e todas as sub-realizações presentemente descritas em detalhe, podem ser utilizados para tratar um sujeito que sofra de ou em risco de qualquer doença ou condição mediada pela proteína quinase presentemente contempladas. 7
Em algumas realizações dos compostos acima, os compostos são excluídos onde N (excepto quando N é um átomo no anel de heteroarilo) , 0, ou S está ligado a um carbono que se encontra igualmente ligado a N (excepto quando N é um átomo no anel de heteroarilo, 0, ou S; ou quando N (excepto quando N é um átomo no anel de heteroarilo) , 0, C(S), C(0), or S (0) n (n é 0-2) se encontra ligado a um carbono alceno dum grupo alcenilo ou ligado por carbono a um alcino dum grupo alcinilo; consequentemente, em algumas realizações, os compostos que incluem ligações tais como as que se seguem, são excluídos da presente invenção: -NR-CH2-NR-, -0- CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-0-, -0-CH2-0-, -S-CH2- o-, -nr-ch2-s-, -o-ch2-s-, -s-ch2-s-, -nr-ch=ch-, -ch=ch-nr-, -NR-C^c-, -C^c-NR-, -0-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-C=C-, -C^C-0-, -S (0) 0-2-CH=CH-, -CH=CH-S (0) o-2 —, -S (0) o-2-C=C-, -C=C-S (0) 0-2 — , -C (0) -CH=CH-, -CH^CH-C (0)-, -C=C-C(0)-, ou -C(0)-C^c-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C=C-C(S)-, ou -C(S)-C=C-
Com referência aos compostos presentemente apresentados, a especificação dum composto ou grupo de compostos inclui sais farmaceuticamente aceitáveis deste(s) composto(s), excepto indicação completamente em contrário. Com respeito às composições, kits, métodos de utilização, etc. dos compostos de Fórmula Illm presentemente descritos, entende-se que estes incluem todas as sub-realizações dos mesmo, salvo indicação em contrário.
Num aspecto, a presente invenção faculta a utilização dum composto de Fórmula Ilm para a produção dum medicamento para tratar a doença ou condição mediada por proteína quinase num sujeito animal, em que a utilização envolve a administração ao sujeito duma quantidade eficaz dum composto de Fórmula Ilm e todas as sub-realizações do mesmo. Os termos "tratar", "terapia" e termos semelhantes referem-se à administração de material, por exemplo, composto de Fórmula Ilm, numa quantidade eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas duma doença ou condição, isto é, indicação, e/ou para prolongar a sobrevivência do sujeito que se encontra a ser tratado. 0 termo "doença ou condição mediada por proteína quinase" refere-se a uma doença ou condição na qual a função biológica duma proteína quinase afecta o desenvolvimento e/ou curso da doença ou condição, e/ou na qual a modulação da proteína quinase altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição. Uma doença ou condição mediada por proteína quinase inclui uma doença ou condição para a qual a modulação apresenta um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibidores de proteína quinase, incluindo compostos presentemente descritos, apresenta um benefício terapêutico ao sujeito que sofre de ou que se encontra em risco da doença ou condição. Num aspecto, a utilização envolve a administração ao sujeito duma quantidade eficaz dum composto de Fórmula Illm em combinação com uma ou mais terapias para uma doença ou condição.
Num aspecto, a presente invenção faculta a utilização dum composto de Fórmula Illm para a produção dum medicamento para tratar uma doença ou condição mediada por proteína quinase Raf num sujeito animal, em que a utilização envolve a administração ao sujeito duma quantidade eficaz dum composto de Fórmula Illm. Os termos "doença ou condição mediada por proteína quinase Raf", 9 "doença ou condição mediada por Raf" e semelhantes referem-se a uma doença ou condição, na qual a função biológica duma quinase Raf, incluindo quaisquer mutações da mesma, afecta o desenvolvimento e/ou curso da doença ou condição, e/ou na qual a modulação da proteína quinase Raf altera o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doença ou condição. A proteína quinase Raf inclui, mas não se limita a, B-Raf, mutações de B-Raf, c-Raf-1 e mutações de c-Raf-1. Em algumas realizações, a proteína quinase Raf é uma mutação V600E B-Raf. Em realizações adicionais, a doença ou condição é um cancro que é receptivo ao tratamento por um inibidor de mutante V600E B-Raf. Uma doença ou condição mediada por proteína quinase Raf inclui uma doença ou condição para a qual a inibição Raf apresenta um benefício terapêutico, por exemplo, em que o tratamento com inibidores Raf, incluindo compostos presentemente descritos, apresenta um benefício terapêutico ao sujeito que sofre de ou que se encontra em risco da doença ou condição. Num aspecto, a utilização envolve a administração ao sujeito duma quantidade eficaz dum composto de Fórmula Illm em combinação com uma ou mais terapias para uma doença ou condição.
Num aspecto, o método envolve a administração ao sujeito duma quantidade eficaz dum composto de Fórmula Illm em combinação com uma ou mais terapias para a doença. A proteína quinase Raf inclui, mas não se limita a, B-Raf, mutações de B-Raf, c-Rafl e mutações de c-Raf-1. Em algumas realizações, a proteína quinase Raf é uma mutação V600E B-Raf. Em realizações adicionais, a doença ou condição é um cancro que é receptivo ao tratamento por um inibidor de mutante V600E B-Raf . 10
Noutras realizações, um composto de Fórmula Illm é um inibidor duma quinase Raf e possui um IC5o de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 2 0 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM tal como determinado num estudo normalmente aceite de actividade de quinase Raf. Noutras realizações, um composto de Fórmula Illm possuirá IC5o de menos do que 500 nm, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 2 0 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, ou menos do que 1 nM relativamente ao mutante B-Raf, c-Raf-1 ou V600E B-Raf. Em algumas realizações, um composto de Fórmula Illm irá selectivamente inibir uma quinase Raf relativamente a uma ou outras mais quinases Raf. Em algumas realizações, o composto de Fórmula Illm irá selectivamente inibir uma mutação duma quinase Raf relativamente a uma quinase do tipo selvagem, por exemplo V600E B-Raf relativamente a B-Raf do tipo selvagem.
Para além de qualquer das realizações acima mencionadas, um composto da invenção irá igualmente inibir os efeitos duma mutação da quinase, incluindo, mas não se limitando a, uma mutação que está relacionada com um estado de doença, tal como um cancro.Por exemplo, o mutante V600E B-Raf encontra-se presente numa percentagem elevada de alguns cancros, tais como melanoma, e os compostos da invenção irão inibir a actividade quinase deste mutante.
Para além de qualquer das realizações acima mencionadas, um composto da invenção irá igualmente inibir uma quinase relativamente a uma ou outras quinases, onde preferencialmente a inibição é selectiva no que respeita a qualquer das outras quinases, seja uma quinase presentemente descrita ou outras quinases. Em algumas 11 realizações, o composto de Fórmula Illm poderá selectivamente inibir os efeitos duma mutação da quinase relativamente a uma quinase do tipo selvagem, por exemplo V600E B-Raf relativamente a B-Raf do tipo selvagem. Em algumas realizações, o composto poderá selectivamente inibir Fms relativamente ao Kit. A inibição selectiva duma quinase relativamente a outra é de tal forma que a IC50 para uma quinase poderá ser, pelo menos, aproximadamente 2-vezes, também 5-vezes, também 10-vezes, também 20-vezes, também 50-vezes, ou, pelo menos aproximadamente 100-vezes menos do que o IC50 para qualquer das outras quinases tal como determinado num estudo normalmente aceite da actividade da quinase.
Noutro aspecto, a invenção proporciona composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula Illm e pelo menos um veiculo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode incluir vários compostos farmaceuticamente activos diferentes, os quais podem incluir pelo menos um composto da fórmula Illm conjuntamente com pelo menos um composto que seja terapeuticamente eficaz para a mesma indicação patológica. Num aspecto, o pelo menos um composto da fórmula Illm e o pelo menos um composto que é terapeuticamente eficaz para a mesma indicação patológica possuem um efeito sinergético contra a indicação patológica. Num aspecto, a composição inclui um ou mais compostos da fórmula Illm eficazes no tratamento de um cancro e um ou mais compostos que sao eficazes no tratamento do cancro, e ainda em que os compostos são sinergeticamente eficazes no tratamento do cancro. 12
Num aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma composição que inclui um composto da fórmula Illm para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou condição mediada por B-Raf, c-Raf-1 ou B-Raf V600E por meio da administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da composição. Num aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma composição que inclui um composto da fórmula Illm para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou condição mediada por B-Raf, c-Raf-1 ou B-Raf V600E por meio da administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da composição em combinação com uma ou mais terapias adequadas para o tratamento da doença. Num aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma composição que inclui um composto da fórmula Illm para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de um cancro mediado por B-Raf V600E mutante por meio da administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da composição em combinação com uma ou mais terapias de combate do cancro adequadas, tal como um ou mais fármacos de quimioterapia.
Num aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma composição que inclui um composto da fórmula Illm para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de um cancro por meio da administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da composição em combinação com uma ou mais terapias ou procedimentos médicos eficazes no tratamento do cancro. Outras terapias ou procedimentos médicos incluem terapias anti-cancro adequadas (por exemplo, terapia com fármacos, terapia com vacinas, terapia genética, terapia fotodinâmica) ou procedimentos médicos (por exemplo cirurgia, tratamento por radiação, 13 hipertermia, transplante de medula óssea ou de células estaminais). Num aspecto, selecciona-se a ou as terapia(s) anti-cancro adequada(s) ou procedimento(s) médico(s) de entre tratamento com agente quimioterapêutico (por exemplo fármaco quimioterapêutico), tratamento por radiação (por exemplo, raio-X, raio-γ ou electrões, protões, neutrões ou feixe de partículas), hipertermia (por exemplo, microondas, ultra-sons, ablação por radiofrequência) , terapia por vacinas (por exemplo, vacina contra o carcinoma hepatocelular do gene AFP, vacina com vector adenoviral AFP, AG-858, vacina contra o cancro da mama de secreção alogénica de GM-CSF, vacinas do peptídeo da célula dendrítica), terapia genética (por exemplo, vector Ad5CMV-p53, MDA7 codificado por adenovector, factor alfa da necrose tumoral 5 de adenovírus), terapia fotodinâmica (por exemplo, ácido aminovulínico, motexafin lutécio), cirurgia e transplantes de medula óssea e de células estaminais.
Numa forma de realização preferida, a invenção proporciona a utilização de uma composição que inclui um composto da fórmula Illm para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de um cancro por meio da administração ao sujeito de uma quantidade eficaz da composição em combinação com uma ou mais agentes quimioterapêuticos adequados. Num aspecto, o(s) agente(s) quimioterapêutico(s) adequado(s) é seleccionado de entre um agente alquilante, incluindo mas sem constituir limitação adozelesina, altretamina, bizelesina, busulfan, carboplatina, carboquona, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, improsulfan, irofulven, lomustina, mecloretamina, melfalan, oxaliplatina, 14 piposulfan, semustina, streptozocin, temozolomida, tiotepa e treosulfan; um antibiótico, incluindo mas sem constituir limitação bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, neocarzinostatina, pentostatina e plicamicina; um antimetabolito, incluindo mas sem constituir limitação, azacitidina, capecitabina, cladribina, floxuridina, gemcitabina, nelarabina, trimetrexata; clofarabina, fludarabina, hidroxiureia, pemetrexed, citarabina, decitabina, 5-fluorouracil, ftorafur, mercaptopurina, metotrexato, raltitrexed, tioguanina e uma imunoterapia, incluindo mas sem constituir limitação, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab e 90 I ibritumomab tiuxetan; uma hormona ou antagonista de hormona, incluindo butnotlimitedto, anastrozol, erogens, buserelina, dietilstilbestrol, exemestano, flutamida, fulvestrant, gos- erelin, -idoxifene, letrozol, leuprolida, magestrol, raloxifeno, tamoxifen e toremifeno; um taxano, incluindo ams sem constituir limitação, DJ-927, docetaxel, TPI 287, paclitaxel e DHA-paclitaxel; um retonóide, incluindo mas sem constituir limitação, alitretinoina, bexaroteno, fenretinide, isotretinoin e tretinoina; um alcaloide, incluindo mas sem constituir limitação, etoposido, homoharringtonina, teniposido, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina; um antiangiogénico, incluindo mas sem constituir limitação, AE- 941 (GW786034, Neovastat), exatecan ABT-510, 2-metoxiestradiol, lenalidomido e talidomida; um inibidor de topoisomerase inlcuindo mas sem constituir limitação, amsacrina, edotecarina, exatecan, irinotecan 15 (também o metabolito activo SN-38 (7-etil-l0-hidroxi-camptotecin)) , rubitecan, topotecan e 9-aminocamptotecina; um inibidor de quinase, incluindo mas sem constituir limitação, erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mesilato, lapatinib, sorafenib, sunitinib malatoe, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroxistaurosporina) e vatalanib; um inibidor da transdução do sinal marcado, incluindo mas sem constituir limitação bortezomib, geldanamicina e rapamicina; um modificador da resposta biológica, incluindo mas sem constituir limitação imiquimod, interferão-α e interleuquina-2; e outros agentes quimioterapêuticos, incluindom as sem constituir limitação 3-AP (3-amino-2-carboxialdeído tiosemicarbazona), aminoglutetimida, asparaginase, briostatin-1, cilengitida, E7389, ixabepilona, procarbazina, sulindac, temsirolimus, tipifarnib. De preferência, o método de tratamento de um cancro envolve a administração ao sujeito e uma quantidade eficaz de uma composição da fórmula I (mais preferencialmente da fórmula III e ainda mais preferencialmente das fórmulas Illj, Illk ou Illm) em combinação com um agente quimioterapêutico seleccionado de 5-fluoruracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumab, cetuximab ou erlotinib.
Noutro aspecto, a invenção proporciona composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula Illm e pelo menos um veiculo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode incluir uma pluralidade de diferentes 16 compostos farmaceuticamente activos, os quais podem incluir uma pluralidade de compostos da fórmula Illm.
Num aspecto relacionado, a invenção proporciona conjuntos que podem incluir uma composição conforme a presentemente descrita. Nalgumas formas de realização, a composição é embalada, por exemplo num frasco, recipiente, contentor que pode ser por sua vez embalado, por exemplo, numa caixa, invólucro ou saco; sendo a composição aprovada pela Food and Drug Administration ou organismo regulador similar para administração a um mamífero, por exemplo um ser humano no caso de uma doença ou condição mediada pela proteína quinase; o conjunto da invenção inclui instruções escritas para utilização e/ou outras indicações relativas à adequação ou aprovação da composição para administração a um mamífero, por exemplo um ser humano, em caso de doença ou condição mediada pela proteína quinase e a composição é embalada em unidose ou forma farmacêutica individual, p.ex. pílulas de dose única, cápsulas ou semelhantes.
Num aspecto, os compostos da fórmula Illm podem ser utilizados na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou condição mediada pro B-Raf, seleccionado do grupo constituído por doenças neurológicas, tal como o AVC isquémico, demência multi-enfarte, lesão na cabeça, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer (DA) , doença de Parkinson, doenças neoplásicas incluindo mas sem constituir limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, do pulmão, mama, pancreático, renal), linfoma (por exemplo linfoma histocítico) e cancro da tiróide, do pulmão (por exemplo, cancro pulmonar das células pequenas), hepático, da mama, do ovário e do cólon, neurofibromatose, síndrome mielodisplásico, leucemia, angiogénese tumoral; 17 dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo dor aguda, dor crónica e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes trombóticas microangiopáticas), aterosclerose, lesões por reperfusão, inflamação, incluindo, mas sem constituir limitação, psoriase, doença do rim policístico (DRP), artrite e doenças e condições autoimunes, osteoartrite, endometriose, cicatrizes, restenose vascular, perturbações fibróticas, artrite reumatóide, doença inflamatória entérica (DIE); doenças por imunodeficiência, rejeição de transplante de órgão, doença enxerto versus hospedeiro, doenças renais ou prostáticas, incluindo nefropatia diabética, nefroesclerose, glumerulonefrite, hiperplasia da próstata; perturbações metbólicas, obesidade; infecções, incluindo, sem constituir limitação, helicobactéria pilori e Influenza vírus, febre, sépse; doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar obstructiva crónica (COPD) e sindrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS); doenças genéticas do desenvolvimento, tal como anomalias do tipo da sindrome de Nonnan, sindrome de Costello (sindrome fasciocutâneo-esquelética), sindrome Leopard, sindrome cardio-fasciocutânea (CFC) e sindrome da cristã coronal causadoras de doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, cutâneas, capilares e endócrinas.
Num aspecto relacionado, os compostos da fórmula Illm podem ser utilizados na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou condição mediada por c-Raf-1, seleccionada do grupo constituído por carcinoma colorrectal, do ovário, pulmonar e renal, leucemia mielóide aguda, síndromes mielodisplásicas, 18 angiogénese tumoral e tumores neuroendócrinos tais como cancro medular da tiróide, carcinóide, cancro pulmonar das células pequenas e feocromocitoma.
Outros aspectos e realizações adicionais serão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS
Da forma presentemente utilizada, aplicam-se as definições seguintes excepto se indicado em contrário: "Halogéneo" refere-se a todos os halogéneos, isto é cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) ou iodo (I). "hidroxilo" ou "hidroxi" refere-se ao grupo -OH. "Tiol" designa um grupo -SH. "Alquilo inferior" isolado ou em combinação significa um radical derivado de alcano contendo 1 a 6 átomos de carbono (excepto se especificamente definido) que inclui um alquilo de cadeia linear ou ramificada. 0 grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada está ligado em qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Em muitas realizações, um alquilo inferior é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1-6, 1-4 ou 1-2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo e semelhantes. Um "alquilo inferior substituído" designa um alquilo inferior que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por -F, -OH, -NH2, -NO2, 19 -CN, -C(0)0H, -C (S) OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS (O) 2NH2, -C(NH)NH2, -or°, -sr°, - OC(0)R°, -OC (S) R°, -C (O) R°, -C(S)R°, -C(0)0R°, -C(S)OR°, - S (O) R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S) NHR°, -C(0)NR°, C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S (O) 2NR°R°, -C (NH) NHR°, -C(NH)NRpR°, - NHC (O) R°, -NHC (S) R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, - NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRoC(0)NH2, NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, NHC ( S) NR°R°, -NR°C(0)NR°R°, -NR°C ( S) NR°R°, -NHS (O) 2NHR°, - NR°S(0)2NH2, -NR°S(0)2NHRo, -NHS(0)2NR°Ro, -NR°S(0)2NR°Ro, - NHR°, -NR°R°, -Re, -Rf e -Rg. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos destas substituições, tal como as indicadas, por exemplo na descrição dos compostos da fórmula III, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alquilo inferior substituído por flúor" designa um grupo alquilo inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, em que preferencialmente o alquilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando é alquilo opcionalmente substituído é um grupo R de uma fracção tal como -0R (por exemplo, alcoxilo) , -Sr (por exemplo, tioalquilo), -NHR (por exemplo, alquilamino), -C(0)NHR e semelhantes, a substituição do grupo alquilo R é de forma a que o carbono alquilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) exclui substituintes que teriam como resultado a ligação de qualquer 0, S ou N do substituinte (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) a carbono alquilo 20 ligado a qualquer O, S ou N da fracção. "alquilo C2-e" designa alquilo inferior contendo 2-6 átomos de carbono. Um "alquilo C2~6 substituído" designa alquilo inferior opcionalmente substituído, contendo 2-6 átomos de carbono. Um "metilo substituído" designa metilo que é independentemente substituído, excepto se indicado em contrário, por 1, 2 ou 3 substituintes, em que os substituintes são seleccionados conforme o alquilo inferior opcionalmente substituído. "Alcenilo inferior" isoladamente ou em combinação significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono (excepto se especificamente definido) e pelo menos uma, preferencialmente 1-3, mais preferencialmente 1-2, do modo mais preferido uma ligação dupla carbono-carbono. As ligações duplas carbono-carbono podem encontrar-se numa porção de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alcenilo inferior incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo e semelhantes. Um "alcenilo inferior substituído" designa um alquilo inferior que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S (0) 2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0)R°, -0C(S)R°, - C (0) R°, -C(S)R°, -C (0) 0R°, -C ( S) 0R°, -S(0)R°, -S(0)2R°, - C (0) NHR°, -C(S)NHR°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, - -NR°S(0)2Ro, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR° C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, 21 -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, -NHC ( S ) NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S ) NR°R°, NHS(0)2NHR°, -NR°S (0) 2NH2, -NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, NR°S (0) 2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Re, -Rf e -Rg. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos destas substituições, tal como as indicadas, por exemplo na descrição dos compostos da fórmula III, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alcenilo inferior substituído por flúor" designa um grupo alcenilo inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcenilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição dos grupos alcenilo é de tal forma que -F, -
C(0)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(0)-, -S (0)-2-, -0-, -S- ou N (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não estão ligados a um carbono alceno do mesmo. Além disso, se alcenilo for um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção tal como -0R, -NHR, -C(0)R e semelhantes, a substituição da fracção é tal que qualquer C(0)-, -C(S)-, - S(0)-, —S(0)2 — , -0-, -S- ou N da mesma (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não está ligada a um carbono alceno do substituinte alcenilo ou grupo R. Além disso, sempre que alcenilo é um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção, tal como -0R, -NHR, -C(0)NHR e semelhantes, a substituição do grupo alcenilo R é de forma a que o carbono alcenilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) exclui substituintes que teriam como resultado a ligação de 22 qualquer 0, S ou N do substituinte (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) a carbono alcenilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção. Um "carbono alcenilo" refere-se a qualquer carbono num grupo alcenilo, tanto saturado como parte da ligação dupla carbono-carbono. Um "carbono alceno" refere-se a um carbono num grupo alcenilo que é parte da ligação dupla carbono-carbono. "Alcinilo inferior" isoladamente ou em combinação significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono (excepto se especificamente definido) e pelo menos uma, preferencialmente uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alcinilo incluem etinilo, propinilo, butinilo e semelhantes. Um "alcinilo inferior substituído" designa um alcinilo inferior que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por -F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, - C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, - C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0)R°, -0C(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C (0) 0R°, -C(S)0R°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC (0) R°, -NHC ( S ) R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRoC(0)NH2, NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, NHC ( S) NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S) NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, NR°S(0)2NH2, -NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, - NHR°, -NR°R°, -Rd, -Rf e -Rg. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos destas substituições, tal 23 como as indicadas, por exemplo na descrição dos compostos da fórmula III, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alcinilo inferior substituído por flúor" designa um grupo alcinilo inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcinilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição dos grupos alcinilo é de tal forma que -F, -C(0)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(0)-, -S (0)2-, -0-, -S- ou N (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não estão ligados a um carbono alcino do mesmo. Além disso, se alcinilo for um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção tal como -0R, -NHR, -C(0)R e semelhantes, a substituição da fracção é tal que qualquer "alquilo inferior substituído" designa um grupo alquilo inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquilo, sendo o alquilo inferior preferencialmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando é alquilo opcionalmente substituído é um grupo R de uma fracção tal como -0R (por exemplo, alcoxilo) , -Sr (por exemplo, tioalquilo), -NHR (por exemplo, alquilamino), -C(0)NHR e semelhantes, a substituição do grupo alquilo R é de forma a que o carbono alquilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) exclui substituintes que teriam como resultado a ligação de qualquer 0, S ou N do substituinte (excepto 24 quando N é um átomo heteroarilo do anel) a carbono alquilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção. "alquilo C2-6" designa alquilo inferior contendo 2-6 átomos de carbono. Um "alquilo C2-6 substituído" designa alquilo inferior opcionalmente substituído, contendo 2-6 átomos de carbono. Um "metilo substituído" designa metilo que é independentemente substituído, excepto se indicado em contrário, por 1, 2 ou 3 subst ituintes, em que os substituintes são seleccionados conforme o alquilo inferior opcionalmente substituído. "Alcenilo inferior" isoladamente ou em combinação significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono (excepto se especificamente definido) e pelo menos uma, preferencialmente 1-3, mais preferencialmente 1-2, do modo mais preferido uma ligação dupla carbono-carbono. As ligações duplas carbono-carbono podem encontrar-se numa porção de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alcenilo inferior incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo e semelhantes. Um "alcenilo inferior substituído" designa um alquilo inferior que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 subst ituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por -F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0)R°, -0C(S)R°, - C (0) R°, -C(S)R°, -C (0) 0R°, -C ( S ) 0R°, -S(0)R°, -S(0)2R°, - C (0) NHR°, -C ( S ) NHR°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, - C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC(0)R°, -NHC(S)R°, NR°C(0)R°, 25 NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRoC(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, -NHC ( S ) NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S ) NR°R°, NHS(0)2NHRo, -NR°S (0) 2NH2, -NR°S (0) 2NHR°, -nhs (O) 2nr°r°, NR°S (0) 2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Re, -Rf e -Rg. Além disso, substituições possíveis incluem subconjuntos destas substituições, tal como as indicadas, por exemplo na descrição dos compostos da fórmula III, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alcenilo inferior substituído por flúor" designa um grupo alcenilo inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcenilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição dos grupos alcenilo é de tal forma que -F, -
C(0)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(0)-, -S (0)-2-, -0-, -S- ou N (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não estão ligados a um carbono alceno do mesmo. Além disso, se alcenilo for um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção tal como -0R, -NHR, -C(0)R e semelhantes, a substituição da fracção é tal que qualquer C(0)-, -C(S)-, - S(0)-, —S(0)2 —, -0-, -S- ou N da mesma (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não está ligada a um carbono alceno do substituinte alcenilo ou grupo R. Além disso, sempre que alcenilo é um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção, tal como -0R, -NHR, -C(0)NHR e semelhantes, a substituição do grupo alcenilo R é de forma a que o carbono alcenilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) 26 exclui substituintes que teriam como resultado a ligação de qualquer 0, S ou N do substituinte (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) a carbono alcenilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção. Um "carbono alcenilo" refere-se a qualquer carbono num grupo alcenilo, tanto saturado como parte da ligação dupla carbono-carbono. Um "carbono alceno" refere-se a um carbono num grupo alcenilo que é parte da ligação dupla carbono-carbono. "Alcinilo inferior" isoladamente ou em combinação significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono (excepto se especificamente definido) e pelo menos uma, preferencialmente uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alcinilo incluem etinilo, propinilo, butinilo e semelhantes. Um "alcinilo inferior substituído" designa um alcinilo inferior que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por - F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, C(S)NH2, -S (0) 2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0)R°, -0C(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, C (0) 0R°, -C(S)0R°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, C ( S ) NR°R°, -S(0)2NHR°, -S (0) 2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, NHC (0) R°, -NHC ( S ) R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRoC(0)NH2, NR°C(S)NH2, -NR°C (0) NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, NHC ( S ) NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S ) NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, NR°S(0)2NH2, -NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, NHR , -NR°R°, -Rd, -Rf e -Rg. Além disso, substituições 27 possíveis incluem subconjuntos destas substituições, tal como as indicadas, por exemplo na descrição dos compostos da fórmula III, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alcinilo inferior substituído por flúor" designa um grupo alcinilo inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcinilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição dos grupos alcinilo é de tal forma que -F, -C(0)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(0)-, -S (0)2-, -0-, -S- ou N (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não estão ligados a um carbono alcino do mesmo. Além disso, se alcinilo for um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção tal como -0R, -NHR, -C(0)R e semelhantes, a substituição da fracção é tal que qualquer C (0) -, —C (S) -, -S (0) -, -S (0) 2~r -0-, -S- ou N da mesma (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não está ligada por carbono a um alcino do substituinte alcinilo ou grupo R. Além disso, sempre que alcinilo é um substituinte de outra fracção ou um grupo R de uma fracção, tal como -0R, -NHR, -C(0)NHR e semelhantes, a substituição do grupo alcinilo R é de forma a que o carbono alcinilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) exclui substituintes que teriam como resultado a ligação de qualquer 0, S ou N do substituinte (excepto quando N é um átomo heteroarilo do anel) a carbono alcinilo ligado a qualquer 0, S ou N da fracção. Um "carbono alcinilo" refere-se a qualquer carbono num grupo alcinilo, tanto saturado como parte da ligação tripla 28 carbono-carbono. Um "carbono alcino" refere-se a um carbono num grupo alcinilo que é parte da ligação tripla carbono-carbono . "cicloalquilo" refere-se a sistemas em anel de carbono saturado ou insaturado, aromático, monocicliclo, biciclico ou triciclico com 3-10, também 3-8, mais preferivelmente 3-6 centros por anel, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, adamantilo e semelhantes. Um "cicloalquilo substituído" é um cicloalquilo que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por halogéneo -F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, - S (0) 2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, - OR°, -SR°, -0C(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0R°, - C (S) OR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S (0) 2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC(0)R°, -NHC ( S) R°, NR°C (0) R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, - NHC (0) NHR°, -NHC ( S) NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, NR°C (0) NHR°, -NR°C (S)NHR°, NHC(0)NR°R°, -NHC ( S) NR°R°, NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S) NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, -NR°S (0) 2NH2, NR°S(0)2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2nr°r°, -NHR°, -NR°R°, -
Rd, -Rc, -Rf e -Rg. "heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo saturado ou insaturado, não-aromático com 5 a 10 átomos, em que entre 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de 0, S ou N e são opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarilo de 5-6 centros do anel. Pretende-se então que heterocicloalquilo inclua S ou N oxidado, tal 29 como sulfinilo, sulfonilo e N-óxido de um azoto em anel terciário. Pretende-se também que o heterocicloalquilo inclua compostos nos quais um carbono em anel possa ser substituído em oxo, isto é o carbono em anel seja um grupo carbonilo, tal como lactonas e lactamas. 0 ponto de ligação do anel heterocicloalquilo encontra-se num átomo de carbono ou de azoto de forma a obter-se um anel estável. Constituem exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem, sem constituir limitação, morfolino, tetra-hidrofuranilo, di-hidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperazinilo, di-hidrobenzofurilo e di-hidroindolilo. Um "heterocicloalquilo substituído" é um heterocicloalquilo que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por halogéneo -F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C (0) OH, -C (S) OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, - S (0) 2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C (NH) nh2, - 0R°, -SR°, -0C (0) R°, -0C(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0R°, -C ( S) 0R°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -C (0) NHR°, -C(S)NHR°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHRo, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC(0)R°, -NHC ( S ) R°, NR°C (0) R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, - NHC (0) NHR°, -NHC ( S ) NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, NR°C (0) NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, -NHC ( S ) NR°R°, NR°C (0) NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, -NR°S (0) 2NH2, NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -
Rd, -Re, -Rf e -Rg. "Arilo" isolado ou em combinação refere-se a um sistema em anel monocíclico ou bicíclico, contendo hidrocarbonetos 30 aromáticos tal como fenilo ou naftilo, que podem ser opcionalmente fundidos a um cicloalquilo com preferencialmente 5-7, mais preferencialmente 5-6 centros do anel. "Arileno" é um arilo divalente. Um "arilo substituído" é um arilo que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, - NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, - S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, - OR°, -SR°, -OC (O) R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C(0)0R°, - C (S) OR°, -S(0)R°, -S(0)2Ro, -C(0)NHR°, -C(S) NHR°, -C(0)NR°, -C (S) NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC (0) R°, -NHC ( S ) R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, - NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRoC(0)NH2, NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, NHC ( S ) NR°R°, NR°S(0)2NH2, -NR°C (O) NR°R°, -NR°C(S)NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, -NR°S (O) 2NHR°, -NHS (O) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, - NHR°, -NR°R° -Rd, -Rc, -Rf e -Rg. Um "arileno substituído" é um arilo substituído divalente. "Heteroarilo" isoladamente ou em combinação refere-se a uma estrutura em anel aromático monocíclico, contendo 5 ou 6 átomos no anel ou um grupo aromático bicíclico com 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferencialmente 1-4, mais preferencialmente 1-3, ainda mais preferencialmente 1-2, heteroátomos independentemente seleccionados do grupo constituído por 0, S e N. Pretende-se então que heteroarilo inclua S ou N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo e N-óxido de um azoto em anel terciário. Um átomo de carbono ou 31 de azoto constitui o ponto de ligação da estrutura em anel heteroarilo, de forma a produzir-se um composto estável. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, sem constituir limitação, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinaoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, benzofurilo e indolilo. "Heteroarilo contendo azoto" refere-se a heteroarilo em que quaisquer heteroátomos são N. "Heteroarileno" é um heteroarilo divalente. Um "heteroarilo substituído" é um heteroarilo que é substituído independentemente, excepto se indicado em contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por - F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, - C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, - C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0)R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C(S)R°, -C (0) 0R°, -C (S) 0R°, -S (0) R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C(S)NHR°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpR°, -NHC (0) R°, -NHC ( S ) R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, -NRoC(0)NH2, NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC(0)NR°R°, NHC ( S) NR°R°, —NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S) NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, NR°S(0)2NH2, -NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, - alcinilo NHR°, -NR°R°, Rd, -Rc, -Rf e -Rg. "Heteroarileno substituído" é um heteroarilo substituído divalente. As variáveis R°, Rp, Rc, Rd, Re, Rf e R9, tal como utilizadas na descrição de substituintes opcionais de alquilo, alcenilo, 32 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são definidas da seguinte forma: cada R°, Rp e Rc são seleccionados independentemente do grupo constituído por Rd, Re, Rf e Rg ou Rp e Rc combinam com o azoto ao qual estão ligados para formar um heterocicloalquilo de 5-7 membros ou um azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo -N02, -CN, -OH, -NH2, -0RU, -SRU, -NHRU, -NRURU, -
Rx e -Ry; cada Rd é independentemente alquilo inferior, em que alquilo inferior é opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C (0) OH, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, - 0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)0Rk, - C ( S) 0Rk, -S (0) Rk, -S (0) 2Rk, -C (0) NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S (0) 2NHRk, -C(S)NRkRk, -S (0) 2NHRk, -S (0) 2NRkRk, -C(NH)NHRk, -CWNRmRn, -NHC (0) Rk, -NHC(S)Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, NHS (0) 2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC ( S) NH2, -NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, NHC ( S) NRkRk, -NRkC(0)NRkRk, -NRkC ( S) NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, -NRkS (0) 2NH2, -NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, R1 e -Rj. cada Re é independentemente alcenilo inferior, em que alcenilo inferior é opcionalmente substituído por um ou 33 mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, - 0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)0Rk, - C ( S) 0Rk, -S(0)Rk, -S (0) 2Rk, -C (0) NHRk, -C(S)NHRk, -C(0)NRkRk, -S (0) 2NHRk, -C ( S) NRkRk, - S (0) 2NHRk, - S (0) 2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC (0) Rk, -NHC(S)Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, NHS (0) 2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC ( S) NH2, -NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, NHC ( S ) NRkRk, -NRkC (0) NRkRk, -NRkC ( S) NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, NRkS (0) 2NH2r -NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, Rh e -Rj. cada Rf é independentemente alcinilo inferior, em que alcinilo inferior é opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C (0) OH, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S (0) 2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, - 0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C(0)0Rk, - C ( S) 0Rk, -S (0) Rk, -S (0) 2Rk, -C (0) NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S (0) 2NHRk, -C ( S ) NRkRk, -S (0) 2NHRk, - S (0) 2NRkRk, -C (NH) NHRk, - C (NH) NRmRn, -NHC (0) Rk, -NHC(S)Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, NHS (0) 2Rk, -NRkS (0) 2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC ( S ) NH2, -NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, NHC ( S ) NRkRk, -NRkC (0) NRkRk, -NRkC ( S) NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, NRkS (0) 2NH2, -NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, - NHRk, -NRkRk, Rh e -Rj. cada Rg é independentemente cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são 34 opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, - C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, -C(S)Rk, -C (0) 0Rk, -C ( S) 0Rk, -S (0) Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S (0) 2NHRk, -C(S)NRkRk, -S (0) 2NHRk,-S (0) 2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C (NH) NRmRn, -NHC(0)Rk, -NHC(S)Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, -NHS (0) 2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC (0) NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, -NHC ( S) NRkRk, -NRkC (0) NRkRk, -NRkC ( S) NRkRk, NHS (0) 2NHRk, -NRkS (0) 2NH2, -NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, Rh e -Rj, em que Rk, Rm e Rn em cada ocorrência são seleccionados independentemente do grupo constituído por Rh, R1 e Rj, ou Rm e Rn combinam-se com azoto ao qual estão ligados formando um heterocicloalquilo de 5-7 membros ou um azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo -N02, -CN, -OH, -NH2, -0RU, -SRU, -NHRU, -NRURU, -
Rx e -Ry. em que cada Rh é independentemente alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3,4, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -0H, -NH2, - 35 N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rr, -SRr, - 0C(0)Rr, -OC(S)Rr, -C (0) Rr, -C(S)Rr, -C(0)0Rr, -C(S)ORr, -S (0) Rr, -S(0)2Rr, -C (0) NHRr, -C(S)NHRr, -C (0) NRrRr, S (0) 2NHRr, -C ( S ) NRrRr, - S (0) 2NHRr, - S (0) 2NRrRr, -C(NH)NHRr, - C (NH) NRmRn, -NHC (0) Rr, -NHC(S)Rr, NRrC (0) Rr, NRrC(S)Rr, NHS (0) 2Rr, -NRrS (0) 2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S) NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC ( S ) NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S ) NHRr, NHC (0) NRrRr, NHC ( S ) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrC ( S ) NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, Rh e -Fj. em que cada R1 é seleccionado independentemente do grupo constituído por alcenilo inferior e alcinilo inferior, em que o alcenilo inferior e alcinilo inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C (0) OH, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, - 0Rr, -SRr, -0C (0) Rr, -0C(S)Rr, -C(0)Rr, -C(S)Rr, -C(0)0Rr, -C ( S) 0Rr, -S (0) Rr, -S (0) 2Rr, -C (0) NHRr, -C(S)NHRr, -C (0) NRrRr, -S (0) 2NHRr, -C ( S) NRrRr, -S (0) 2NHRr, -S (0) 2NRrRr, -C (NH) NHRr, -C (NH) NRmRn, -NHC (0) Rr, -NHC(S)Rr, NRrC (0) Rr, NRrC(S)Rr, NHS (0) 2Rr, -NRrS (0) 2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S) NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC ( S) NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S) NHRr, NHC (0) NRrRr, NHC ( S) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrC ( S) NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr, -NRrRr e Rj. em que cada R3 é seleccionado independentemente do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o cicloalquilo, 36 heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C ( S ) OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S (0) 2NH2, -NHC(0)NH2, NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rr, -SRr, -0C(0)Rr, - 0C(S)Rr, -C (0) Rr, -C(S)Rr, -C (0) 0Rr, -C(S)0Rr, -S(0)Rr, - S(0)2Rr, -C (0) NHRr, -C(S)NHRr, -C (0) NRrRr, -S(0)2NHRr, C(S)NRrRr, - S ( 0) 2NHRr, - S (0) 2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRmRn, -NHC (0) Rr, -NHC ( S ) Rr, NRrC (0) Rr, NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, NRrS (0) 2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S ) NHRr, -NRrC(0)NH2, NRrC ( S ) NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S ) NHRr, NHC (0) NRrRr, NHC ( S ) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrC ( S ) NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, cicloalquilamino e Rx.
Em que Rr, Rr e Rfc em cada ocorrência são independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, alcenilo C3-6, alcinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo inferior é opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente, 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -Ry, flúor, -0H, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição do carbono alquilo inferior ligado a qualquer 0, S ou N de -0Rr, -SRr, -C(0)0Rr, -C(S)0Rr, -C (0) NHRr, -C ( S) NHRr, -C(0)NrRr, -C ( S) NRrRr, -S(0)2NHRr, - S (0) 2NRrRr, -C (NH) NHRr, -NRrC (0) Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(0)2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S) NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, 37 NRrC(0)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC (0) NRrRr, -NHC ( S ) NRrRr, NRrC (0) NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, -NRrS (0) 2NH2, NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr ou -NRrRr seja seleccionado do grupo constituído por flúor e -RY e em que alcenilo C3-6 ou alcinilo C3_6 são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente, 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 subst ituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição do alcenilo C3-6 ou alcinilo C3-6 ligado por carbono a qualquer 0, S, ou N, de -0Rr, -SRr, -C (0) 0Rr, -C ( S ) 0Rr -C (0) NHRr, -C(S)NHRr, -C (0) NRrRr, C ( S ) NRrRr, -S(0)2NHRr, -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC (0) Rr, - NRrC(S) Rr, -NRrS (0) 2Rr, -NHC (0)NHRr, -NHC(S) l MHRr, NRrC (0) NH2, -NRrC ( S) NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC (S) NHRr, NHC (0) NRrRr, -NHC ( S) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrc (s: ) NRrRr, NHS (Q) 2NHRr, -NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, NRrS (0) 2NHRrRr, -NHRr, ou NRrRr seja seleccionada do grupo constituído por flúor alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor e -RY e em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 subst ituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -0R, -NH2, -N02, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino ou 38
Rs e Rfc combinam-se com o azoto ao qual estão ligados formando um heterocicloalquilo de 5-7 membros ou um azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -N02, -CN, -OH, -NH2, 0Ru, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx e -RY; em que cada Ru é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo inferior, alcenilo C3-6, alcinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo inferior é opcionalmente substituído por um ou mais , preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino , dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição do alquilo inferior ligado por carbono ao 0 de -0RU, S de -SRU ou N de -NHRU seja flúor ou -RY e em que alcenilo C3-6, alcinilo C3-6 são opcionalmente substituídos por um ou mais , preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição de alcenilo C3-6 ou alcinilo C3-6 ligado por carbono ao 0 de -0RU, S de -SRU ou N de -NHRU seja flúor, alquilo inferior, alquilo inferior 39 substituído por flúor, ou -RY e em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 subst ituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; em que cada Rx é seleccionado do grupo constituído por alquilo inferior, alcenilo inferior e alcinilo inferior, em que alquilo inferior é opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, - OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino e em que alcenilo inferior ou alcinilo inferior são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; em que cada RY é seleccionado do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 40 substituintes seleccionados do grupo constituído por -OH, -NH2, -N02, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior substituído por flúor, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Em algumas formas de realização, todas as ocorrências de alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilo C2_6 opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor -N02, -CN, -ORla, -SRla, -NRlaRla, -0C(0)Rla, - OC ( S) Rla, -C (O) Rla, -C ( S) Rla, -C(0)0Rla, -C(S)ORla, C (O) NRlaRla, -C (S)NRlaRla, -S (O) 2NRlaRla, -C (NH) NRlaRla, NRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, - NRlaC(S)NRlaRla, -NRlaS (0)2NRlaRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -N02, -CN, -0Rla, -SRla, NRlaRla, -OC (0) Rla, -OC ( S) R2la, -C (0) Rla, -C(S)Rla, -C(0) 0Rla, C (S ) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C(NH)- NRlaRla, -NRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S ) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, NRlaC (0) NRlaBRla, -NR1BC ( S ) NRlaRla, -NRlaS (0) 2NRlaRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -Rlb e alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -0H, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo substituído por flúor, 41 monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb e todas as ocorrências de cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo de 5-7 membros opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarileno opcionalmente substituído ou azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo opcionalmente substituído são opcionalmente substituídos por um ou mais 1, 2 ou 3 grupos ou subst ituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo -N02, -CN, -0Rla, -SRla, -NRlaRla,-OC (0) Rla, -0C ( S) Rla, -C (0) Rla, -C(S)Rla, -C(0)0Rla, -C(S)0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C (NH) NRlaRla, NRlaC (0) Rla, -NRlaC(S) Rla -NRlaS (0) 2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC(S)NRlaRla, -NRlaS (0) 2NRlaRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -Rlb, e alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb, em que Rla é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, desde que, porém, o hidrogénio não esteja ligado a qualquer um de C(S), C(0), S(0), ou S(0)2 de -0C(0)Rla, -0C(S)Rla, -C(0)Rla, -C(S) Rla, -NTRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S ) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, -S(0)Rla, ou -S(0)2RlaA -Rlb e alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e - 42
Rlb desde que, porém, qualquer substituição do alquilo ligado por carbono a 0, S ou N de -0Rla, -SRla, -NRlaRla, C (0) 0Rla -C ( S) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C(NH)NRlaRla, -NRlaC(0)Rla, -NRlaC(S) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC(S)NRlaRla, ou -NRlaS (0) 2NRlaRla seja flúor ou -Rlb e em que -Rlb é seleccionado do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -CN, -0H, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
Nalgumas formas de realização, todas as ocorrências de alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilo C2_6 opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor -CN, -0Rla, -SRla, -NRlaRla, -C(0) Rla, -C(S)Rla, -C (0) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S ) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, NRlaC (0) Rla, -NRlaC (S) Rla, -NRlaS (0)2Rla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -CN, -0Rla, -SRla, -NRlaRla, - C (0) Rla, -C ( S ) Rla, -C (0) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C (S ) NRlaRla, - S (0) 2NRlaRla, -NRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S ) Rla, -NRla S(0)2Rla, 43 S(0)Rla, -S (0) 2Rla, -Rlb e alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb e todas as ocorrências de cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo de 5-7 membros opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarileno opcionalmente substituído ou azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo opcionalmente substituído são opcionalmente substituídos por um ou mais 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo -N02, -CN, -0Rla, -SRla, -NRlaRla, -0C (0) Rla, -0C ( S ) Rla, -C (0) Rla, -C(S)Rla, -C(0)0Rla, -C(S)0Rla, —C (0) NRlaRla, -C ( S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C (NH) NRlaRla, NRlaC (0) Rla, -NRlaC(S) Rla -NRlaS (0) 2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC(S)NRlaRla, -NRlaS (0) 2NRlaRla, -S(0)Rla, -S(0)2Rla, -Rlb, e alquilo inferior opcionalmente substituído por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb, em que Rla é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, desde que, porém, o hidrogénio não esteja ligado a qualquer um de C(S) -C(S or , C(0), S(0), or S(0)2 of -0C(0)R ) Rla, -NTRlaC (0) Rla, -NRlaC(S)Rla, -S (0) 2Rla, -Rlb e alquilo la, -0C ( S) Rla t -C (0) Rla, -NRlaS (0) 2Rlaf -S (0) Rla, opcionalmente inferior 44 subsj tituído por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb desde que, porém, qualquer substituição do alquilo ligado por carbono a 0, S ou N de -0Rla, -SRla, -NRlaRla, -C (0) 0Rla -C ( S) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C(NH)NRlaRla, -NRlaC (0) Rla, -NRlaC(S) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC(S)NRlaRla, ou -NRlaS (0) 2NRlaRla seja flúor ou -Rlb e em que -Rlb é seleccionado do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -CN, -OH, -NH2, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituído por flúor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino. "alcoxilo inferior" designa o grupo -0RZ, em que Rz é alquilo inferior. "Alcoxilo inferior substituido"designa alcoxilo inferior em que Rz é alquilo inferior substituído por um ou mais substituintes, como presentemente indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da fórmula III, incluindo descrições de cicloalquilo, ciclo-heteroalquilo, arilo e heteroarilo substituído, ligado a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Preferencialmente, a substituição do alcoxilo inferior é feita com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também com 1, 2 ou 3 substituintes.. Por exemplo, "alcoxilo inferior 45 substituído por flúor" designa um alcoxilo inferior substituído pelo alquilo inferior por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcoxilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. Enquanto se subentende que as substituições de alcoxilo estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição do alcoxilo é de tal forma que 0, S ou N (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não estão ligados ao alquilo ligado por carbono ao alcoxilo. Além disso, sempre que alcoxilo é descrito como substituinte de outra fracção, o oxigénio alcoxilo não está ligado a um átomo de carbono que esteja ligado a um 0, S ou N de outra fracção (excepto se N é um átomo heteroarilo do anel) ou um carbono alceno ou alcino de outra fracção. "Tioalquilo inferior" designa o grupo -SRaa, em que Raa é alquilo inferior. "Tioalquilo inferior substituído" designa tioalquilo inferior em que Raa é alquilo inferior substituído por um ou mais substituintes, como presentemente indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da fórmula III, incluindo descrições de cicloalquilo, ciclo-heteroalquilo, arilo e heteroarilo substituído, ligado a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Preferencialmente, a substituição do tioalquilo inferior é feita com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também com 1, 2 ou 3 substituintes. . Por exemplo, "tioalquilo inferior substituído por flúor" designa um tioalquilo inferior substituído pelo alquilo inferior por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o tioalquilo inferior é substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de 46 flúor. Enquanto se subentende que as substituições de tioalquilo estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição do tioalquilo é de tal forma que 0, S ou N (excepto se N for um átomo heteroarilo do anel) não estão ligados ao alquilo ligado por carbono ao tioalquilo S. Além disso, sempre que tioalquilo é descrito como substituinte de outra fracção, o tioalquilo enxofre não está ligado a um átomo de carbono que esteja ligado a um 0, S ou N de outra fracção (excepto se N é um átomo heteroarilo do anel) ou um carbono alceno ou alcino de outra fracção. "Amino" ou "amina" designa o grupo -NH2. "Mono- alquilamino" designa o grupo -NHRbb, em que Rbb é alquilo inferior. "Di -alquilamino" designa o grupo -NRbbRcc, em que
Rbb e Rcc é são independentemente alquilo inferior, "cicloalquilamino" designa o grupo -NRddRee, em que Rdd e Ree combinam com o azoto para formar um heterocicloalquilo de 5-7 membros, em que o heterocicloalquilo pode conter um heteroátomo adicional no anel, tla como 0, N ou S, e pode ainda ser substituído por alquilo inferior. Exemplos de heterocicloalquilo de 5-7 membros incluem, sem constituir limitação, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina e tiomorfolina. Subentendendo-se que se o monoalquilamino, o dialquilamino ou cicloalquilamino forem substituintes noutras fracções que estão ligadas em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, o azoto de monoalquilamino, dialquilamino ou cicloalquilamino enquanto substituintes não está ligado a um átomo de carbono que esteja ligado a um 0, S ou N da outra fracção. 47
Um "grupo de protecção azoto" é um grupo químico com ligação covalente a um átomo de azoto de um composto que é utilizado para proteger o azoto da reacção durante a fase de síntese. 0 grupo de protecção de azoto pode ser adicionado a um composto e removido numa fase posterior por meio de métodos conhecidos dos peritos na técnica. Os grupos de protecção azoto incluem, sem constituir limitação, carbamatos, amidas, derivados de N-sulfonilo, grupos da fórmula -C(0)0R, em que R é, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, benzilo, feniletilo, CH2=CHCH2- e semelhantes, grupos da fórmula -C(0)R', em que R' é, por exemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, e semelhantes, groups da fórmula -S02R", em que R" é, por exemplo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilehroman-6-ilo, 2,3,6-trimetil-4-metoxifenilo, e semelhantes, e grupos contendo silanilo como 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetbilsililo, trisopropilsililo, e semelhantes. Outros grupos de protecção azoto adequados podem ser consultados em textos como T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Tal como presentemente utilizado, o termo "composição" refere-se a uma formulação adequada para administração a um sujeito animal para fins terapêuticos, que contém pelo menos um composto farmaceuticamente activo e pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o material indicado não possui propriedades que possam levar um médico razoavelmente prudente a evitar a administração do material num doente, tendo em consideração a doença ou condições em tratamento e a respectiva via de 48 administração. Por exemplo, é vulgarmente necessário que este material seja essencialmente estéril, por exemplo para injectáveis.
No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que os materiais ou quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica e/ou prolongar a sobrevivência do sujeito em tratamento.
No presente contexto, os termos "sinergeticamente eficaz" ou "efeito sinergético" indicam que dois ou mais composto que sejam terapeuticamente eficazes, quando utilizados em combinação, proporcionam efeitos terapêuticos melhorados superiores ao efeito da simples adição que se esperaria com base no efeito de cada composto utilizado em si.
Tal como presentemente utilizados, os termos "ligando" e "modulador" são utilizados de modo equivalente para designar um composto que altera (isto é aumenta ou diminui) a actividade de uma biomolécula alvo, por exemplo, uma enzima tal como uma quinase. Geralmente, um ligando ou modulador será uma pequena molécula, em que "pequena molécula" se refere a um composto com um peso molecular de 1500 daltons ou inferior ou preferencialmente 1000 daltons ou inferior, 800 daltons ou inferior ou 600 daltons ou inferior. Assim, um "ligando melhorado" é um ligando que possui propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas melhores do que o composto de referência, em que "melhor" pode ser definido por um especialista na técnica relevante para um sistema biológico ou uso terapêutico particular. 49 0 termo "liga" associado à interacção entre um alvo e um composto de ligação potencial indica que o composto de ligação potencial se associa ao alvo num grau estatisticamente significativo em comparação com a associação com proteínas em geral (isto é ligação não-específica) . Deste modo, o termo "composto de ligação" refere-se a um composto que possui uma associação estatisticamente significativa com a molécula alvo. Preferencialmente, um composto de ligação interage com um alvo específico, com uma constante de dissociação (KD) igual ou menor que 1 mM, que 1 μΜ, que 100 nM, que 10 nM ou que 1 nM.
No contexto dos compostos que se ligam a um alvo, o termo "maior afinidade" e "selectivo" indicam que o composto se liga mais estreitamente do que um composto de referência ou que o mesmo composto numa condição de referência, isto é com uma menor constante de dissociação. Nalgumas realizações, a maior afinidade corresponde a uma afinidade, no mínimo, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 ou 10 000 vezes maior.
Tal como presentemente utilizado associado aos compostos da invenção, o termo "sintetizar" e semelhantes significa síntese quimica de um ou mais materiais precursores. Além disso, "analisar" significa a criação de condições experimentais e recolha de dados relativos a um resultado específico das condições experimentais. Por exemplo, as enzimas podem ser analisadas com base na respectiva capacidade de agir num substrato detectável. Um composto ou ligando pode ser analisado com base na respectiva capacidade para ligar a uma molécula ou moléculas alvo particular(es). 50
Como presentemente utilizado, o termo "modulação" ou "modular" refere-se a um efeito de alteração da actividade biológica, especialmente uma actividade biológica associada a uma biomolécula particular, tal como uma proteína quinase. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula particular modula a actividade dessa biomolécula, por exemplo, uma enzima, tanto aumentando (por exemplo activador agonista) como diminuindo (por exemplo antagonista, inibidor) a actividade da biomolecular, tal como uma enzima. Esta actividade é tipicamente indicada em termos de uma concentração inibidora (IC5o) ou concentração de excitação (EC50) do composto para um inibidor ou activador respectivamente, relativamente a, por exemplo, uma enzima.
No contexto da utilização, dos ensaios ou rastreio dos compostos que são ou podem ser moduladores, o termo "por em contacto" significa que o(s) composto(s) têm de ser postos suficientemente próximos de uma molécula, complexo, célula, ido, organismo particular ou outro material especificado para que possam ocorrer potenciais interacções de ligação e/ou reacção química entre o composto e outro material especificado.
Tal como presentemente utilizado associado a sequências de aminoácidos ou de ácidos nucleicos, o termo "isolado" indica que a sequência é separada de, no mínimo, uma porção das sequências de aminoácidos e/ou ácidos nucleicos com as quais normalmente estaria associada.
Associado às sequências de aminoácidos ou de ácidos nucleicos, o termo "purificado" indica que a molécula pretendida constitui uma proporção significativamente maior 51 das biomoléculas numa composição do que a proporção observada numa composição anterior, por exemplo, numa cultura celular. A proporção maior pode ser 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou superior a 10 vezes, relativamente à proporção encontrada na composição anterior.
I. GERAL A presente invenção diz respeito a compostos da fórmula Illm e todas as fórmulas subgenéricas que são moduladoras das proteínas quinases, por exemplo, sem constituir limitação, os compostos são moduladores de pelo menos uma das quinases seleccionada do grupo constituído por Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c- Raf-1, Csk, EGFR, EphAl, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, Gsk3£, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jakl, Jak2, Jack3, fnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, LCK, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1,
Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl,
Pyk2, Ret, R0CK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2,
TrkA, Yes e Zap70 e utilização destes compostos no tratamento de doenças ou condições. II. Alvos da quinase e indicações da invenção
As proteínas quinases desempenham funções fundamentais na propagação de sinais bioquímicos e diversas vias biológicas. Foram descritas mais de 500 quinase e quinases específicas foram implicadas numa grande variedade de doenças ou condições (isto é, indicações), incluindo, por exemplo, sem constituir limitação, cancro, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, doenças 52 neurológicas e outras doenças. Assim, as quinases representam pontos de controlo importantes para a intervenção terapêutica a nível de moléculas pequenas. Segue-se a descrição de proteínas quinases com alvos específicos contempladas na presente invenção: B-Raf: B-Raf quinase alvo (isto é, homólogo oncogénico virai de sarcoma de murino v-raf Bl) é uma quinase serina/treonina de 84,4 kDa codificada pelo cromossoma 7q34 (símbolo: BRAF). A proteína madura compreende domínios RBD (isto é, domínio de ligação Ras), Cl (isto é, região conservada 1 da proteína quinase C) e STK (isto é, quinase de serina/treonina). A B-Raf quinase alvo está envolvida na transdução de sinais mitogénicos da membrana celular para o núcleo e pode desempenhar um papel nas respostas pós-sinápticas dos neurónios do hipocampo. Assim, os genes da família RAP codificam quinases que são reguladas por Ras e medeiam respostas celulares a sinais de crescimento. Efectivamente, a quinase B-Raf é um componente fundamental da via de sinalização quinase RAS->Raf->MEK->ERK/MAP, a qual desempenha um papel fundamental na regulação do desenvolvimento celular, divisão e proliferação e, quando activadas de modo constitutivo, causam tumorigénese. Entre as várias isoformas da quinase Raf, o tipo B ou B-Raf é o activador mais forte da sinalização quinase MAP a jusante. 0 gene BRAF sofre frequentes mutações numa variedade de tumores humanos, em especial em melanoma maligno e carcinoma do cólon. A mutação mais vulgarmente descrita foi uma transversão missense timina (T) em adenina (A) no nucleótido 1796 (T1796A; alteração do aminoácido na 53 proteína B-Raf é Val<600> a Glu<600>) observada em 80% dos tumores de melanoma malignos. A análise funcional revela que esta transversão é a única mutação detectada que provoca uma activação constitutiva da actividade quinase B-Raf, independentemente da activação RAS, convertendo B-Raf numa proteína transformadora dominante.
Niihori et ai., descreve que em 43 indivíduos com sindrome cardio-fasciocutânea (CFC) foram identificadas duas mutações KRAS heterozigóticas em três indivíduos e oitro mutações BRAF em 16 indivíduos, sugerindo que a desregulação da via RAS-RAF-ERK é uma base molecular comum para as três perturbações descritas (Niihori et ai., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
Inibidores de B-Raf podem ser úteis no tratamento de doenças neurológicas, tal como o AVC isquémico, demência multi-enfarte, lesão na cabeça, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson, doenças neoplásicas incluindo mas sem constituir limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, do pulmão, mama, pancreático, renal), linfoma (por exemplo linfoma histiocítico) e cancro da tiróide, do pulmão (por exemplo, cancro pulmonar das células pequenas), hepático, da mama, do ovário e do cólon, neurofibromatose, sindrome mielodisplásico, leucemia, angiogénese tumoral; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo dor aguda, dor crónica e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes trombóticas microangiopáticas), aterosclerose, lesões por reperfusão, inflamação, incluindo, mas sem constituir limitação, psoríase, doença do rim policístico (DRP), artrite e 54 doenças e condições autoimunes, osteoartrite, endometriose, cicatrizes, restenose vascular, perturbações fibróticas, artrite reumatóide, doença inflamatória entérica (DIE); doenças por imunodeficiência, rejeição de transplante de órgão, doença enxerto versus hospedeiro, doenças renais ou prostáticas, incluindo nefropatia diabética, nefroesclerose, glumerulonefrite, hiperplasia da próstata; perturbações metbólicas, obesidade; infecções, incluindo, sem constituir limitação, helicobactéria pilori e Influenza virus, febre, sépse; doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar obstructiva crónica (COPD) e sindrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS); doenças genéticas do desenvolvimento, tal como anomalias do tipo da sindrome de Nonnan, sindrome de Costello (sindrome fasciocutâneo-esquelética) , sindrome Leopard, sindrome cardio-fasciocutânea (CFC) e sindrome da cristã coronal causadoras de doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, cutâneas, capilares e endócrinas. c-Raf-1: c-Raf-1 quinase alvo (isto é, homólogo oncogénico virai de sarcoma de murino v-raf 1) é um STK de 73,0 kDa codificada pelo cromossoma 3p25 (símbolo: RAF1). c-Raf-1 pode ser orientado para as mitocôndrias por BCL2 (isto é, leucemia das células B oncogénica 2) que é um regulador da morte celular apoptótica. c-Raf-1 activo melhora a resistência mediada por BCL2 à apoptose e c-Raf-1 fosforila BAD (isto é, proteína de ligação de BCL2). c-Raf-1 está implicado em carcinomas, incluindo o colorrectal, dos ovários, pulmão e renal. c-Raf-1 está também implicado como importante mediador da angiogénese tumoral (Hood, J.D. et al. , 2002, Science 296, 2404) . Os inibidores c-Raf-1 podem ainda ser úteis no tratamento da leucemia mielóide 55 aguda e síndromes mielodisplásicas (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25) :2243-8) . Os activadores Raf-1 podem ser úteis como tratamento de tumores neuroendócrinos, tal como cancro medular da tiróide, carcinóide, cancro do pulmão das células pequenas e feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al. , Anticancer Drugs 2006,17(2): 139-42). Os inibidores c-Raf-1 podem ser úteis no tratamento do carcinoma das células colorrectais, dos ovários, pulmão e renais, leucemia mielóide aguda, sindromes mielodisplásicas, angiogénese tumoral e tumores neuroendócrinos, tais como cancro medular da tiróide, carcinóide, canccro do pulmão das células pequenas e feocromocitoma. III. Ensaios de Ligação
Os métodos de presente invenção podem envolver ensaios com capacidade para detectar a ligação de compostos a uma molécula alvo. Esta ligação encontra-se num nível estatisticamente significativo, preferencialmente com um nível de confiança de, no mínimo, 90%, mais preferencialmente, no mínimo 95, 97, 98, 99% ou um nível de confiança superior de que o sinal do ensaio representa a ligação à molécula alvo, isto é, se distingue do fundo. De preferência, são utilizados controlos para distinguir a ligação alvo da ligação não-específica. Conhece-se uma grande variedade de ensaios de ligação para diferentes tipos de alvo e podem ser empregues nesta invenção.
Os compostos de ligação podem ainda ser caracterizados pelo seu efeito na actividade da molécula alvo. Os compostos da presente invenção podem ser analisados relativamente a uma quinase especifica para avaliar a concentração de inibição (IC50) ou concentração de 56 excitação (EC50) do composto relativamente a essa quinase. A IC50 (ou EC50) é definida como sendo a concentração de composto à qual 50% da actividade da quinase alvo medida se perde (ou ganha) relativamente à actividade na ausência do composto. A actividade pode ser medida utilizando métodos conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo, por meio da medição de qualquer produto detectável ou sinal produzido pela ocorrência de uma reacção enzimática ou outra actividade e uma proteina em medição. Os compostos terão um IC50 ou EC5o inferior a 10 μΜ, ainda inferior a 1 μΜ, ainda inferior a 100 nm, ainda inferior a 10 nM ou inferior a 1 nM. "Sinal de fundo" relativamente a um ensaio de ligação designa o sinal que é registado em condições padrão para a análise particular na ausência de um composto de ensaio, suporte molecular ou ligando que liga à molécula alvo. Os peritos na técnica terão consciência que existem métodos aceites e que se encontram muito divulgados para a determinação do sinal de fundo. "Desvio padrão" designa a raiz quadrada da variância. A variância é uma escala da disseminação da distribuição. É calculada como o desvio quadrado médio de cada número relativamente à média. Por exemplo, para os números 1, 2 e 3 a média é 2 e a variância é: (1-2^ + (2-2^ + (3-212 = 0.667. 3 IV. Análise da Actividade Quinase
Podem ser utilizadas várias análises diferentes da actividade quinase para analisar moduladores activos e/ou 57 determinação da especificidade de um modulador para uma quinase particular ou grupo de quinases. Além da análise mencionada nos exemplos seguintes, um perito na técnica conhecerá outras análises que podem ser utilizadas e podem modificar uma análise para uma aplicação particular. Por exemplo, podem ser empregues numerosos artigos sobre análises que descrevem quinases.
Análises alternativas adicionais podem empregar determinações de ligação. Por exemplo, este tipo de análise pode assumir a forma de transferência de energia de ressonância de fluorescência (fluorescence resonance energy transfer - FRET) ou utilizando AlphaScreen (análise homogénea de proximidade luminescente amplificada) variando os reagentes do dador e aceitador que são ligados a estreptavidina ou o anticorpo especifico do fósforo. V. Técnicas de Síntese Orgânica A versatilidade do desenho e identificação do modulador apoiado por computador reside na diversidade das estruturas rastreadas por programas informáticos. Os programas informáticos podem pesquisar bases de dados que contêm números muito elevados de moléculas e podem modificar moduladores já complexados com a enzima com uma grande variedade de grupos químicos funcionais. Uma consequência desta diversidade quimica consiste na possibilidade de um modulador potencial da função quinase assumir uma forma química que seja imprevisível. Existe um vasto conjunto de técnicas de síntese orgânica na técnica para satisfazer o desafio da construção destes potenciais moduladores. Muitos destes métodos de síntese orgânica encontram-se descritos pormenorizadamente em fontes de consulta Standard. Um 58 exemplo destas é a edição de Março de 1994 de Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Nova Iorque, McGraw Hill. Deste modo, as técnicas úteis de síntese de um modulador potencial da função quinase identificado por métodos informáticos encontram-se à disposição dos peritos na técnica da síntese de química orgânica.
Relativamente aos exemplos de síntese descritos, os solventes incluem solventes polares e não-polares, conhecidos dos peritos na técnica, incluindo solventes apróticos polares e próticos polares. Os solventes polares incluem, sem constituir limitação, solventes próticos como o metanol, etanol, álcool isopropílico, t-butanol, n-butanol, ácido acético, ácido fórmico ou água ou solventes apróticos, tal como tetra-hidrofurano (THF), acetonitrilo, dioxano, cloreto de metileno, dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou piridina. Os solventes polares incluem uma mistura de água com qualquer um dos anteriores ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos anteriores. Os solventes apoiares incluem, sem constituir limitação, tolueno, benzeno, clorobenzeno, xilenos e hexanos.
Relativamente aos exemplos de síntese descritos, o agente redutor inclui, sem limitação, um agente redutor, tal como agentes redutores catalíticos utilizando hidrogénio e catalisadores de metal de transição, tal como paládio, platina, ródio, etc. (por exemplo, Pt/ácido acético/H2), uma mistura de ácido trifluoroacético e trietilsilano, complexo borano tetra-hidrofurano, diborano, 59 complexo dimetilsulfureto de borano e uma combinação de boro-hidreto de sódio e trifluoreto de boro; metais, tal como ferro reduzido, pó de zinco, magnésio, etc; complexo metal hidrogénio compostos tal como boro-hidretos de metal alcalino (por exemplo, boro-hidreto de potássio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de zinco, triacetoxiboro-hidreto de sódio, etc.), hidreto de aluminio-litio, etc; hidretos de metais, tal como hidreto de sódio, etc; compostos de organoestanho (hidreto de trifenilestanho, etc.) e sais metálicos, tal como compostos de níquel, compostos de zinco, compostos de estanho (por exemplo cloreto de estanho (II)) e iodeto de samário/ácido piválico/triamida de ácido hexametilfosfórico.
Relativamente aos exemplos de síntese descritos, os agentes de oxidação incluem, sem constituir limitação, um agente oxidante tal como o reagente de Dess-Martin, TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido), DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona), PDC (dicromato de piridina), PCC (clorocromato de piridina), piridina, S03, trióxido de crómio, ácido p-nitroperbenzóico, monoperoxiftalato de magnésio, periodato de sódio, periodato de potássio, peróxido de hidrogénio, peróxido de ureia, bromatos de metal alcalino, hidroperóxido de cumeno, peróxido de terc-butilo, perácidos tal como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácido perbenz+oico, ácido m-cloroperbenzóico, ácido o-carboxiperbenzóico e semelhantes; metaperiodato de sódio, ácido bicrómico; bicromatos tal como bicromato de sódio, bicromato de potássio, ácido permangânico; permanganatos, tal como permanganato de potássio, permanganato de potássio e sais de chumbo, tal como tetraacetato de chumbo. 60 VI Forma
Os compostos contemplados são descritos fazendo referência tanto às fórmulas genéricas como aos compostos específicos.
Além disso, os compostos da invenção podem existir sob várias formas ou derivados diferentes.
Estas incluem, por exemplo, tautómeros, estereoisómeros, misturas racémicas, regioisómeros, sais, pró-fármacos (por exemplo, ésteres de ácido carboxílico), formas solvatadas, formas cristalinas diferentes ou polimorfos e metabolitos activos. (a) Tautómeros, estereoisómeros, Regioisómeros e Formas Solvatadas
Pressupõe-se que alguns compostos podem exibir tautomerismo. Nestes casos, as fórmulas apresentadas descrevem expressamente apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Por conseguinte, pressupõe-se que as fórmulas apresentadas se destinam a representar qualquer forma tautomérica dos compostos descritos e não se devem limitar apenas à forma tautomérica específica descrita nos desenhos das fórmulas.
Do mesmo modo, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem encontrar-se como estereoisómeros, isto é com a mesma conectividade atómica de átomos com ligação covalente mas divergindo quanto à orientação espacial dos átomos. Por exemplo, os compostos podem ser estereoisómeros ópticos que contêm um ou mais centros quirais e, por conseguinte, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiómeros ou 61 diastereómeros) . Assim, estes compostos podem estar presentes como estereoisómeros individuais (isto é, essencialmente isentos de outros estereoisómeros), racematos e/ou misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros. Outro exemplo, os estereoisómeros incluem isómeros geométricos, tal como orientação cis ou trans dos substituintes em carbonos adjacentes de uma ligação dupla. Pretende-se que todos estes estereoisómeros individuais, racematos e respectivas misturas estejam incluídos no âmbito da presente invenção. Excepto quando especificado em contrário, todas estas formas estereoisoméricas estão incluídas nas fórmulas apresentadas.
Nalgumas realizações, um composto quiral da presente invenção encontra-se numa forma que contém pelo menos 80% de um isómero individual (60% de excesso enantiomérico ("e.e.") ou excesso diastereomérico ("d.e.")) ou pelo menos 85% (70% e.e. ou d.e.), 90% (80% e.e. ou d.e.), 95% (90% e.e. ou d.e.) 97,5% (95% e.e. ou d.e.) ou 99% (98% e.e. ou d.e.). Na generalidade os peritos na técnica pressupõem que um composto opticamente puro com um centro quiral consiste essencialmente em um ou dois enantiómeros possíveis (isto é, é enantiomericamente puro) e um composto opticamente puro com mais do que um centro quiral tanto é diastereomericamente puro como enantiomericamente puro. Nalgumas formas de realização o composto encontra-se presente em forma opticamente pura.
Para os compostos, nos quais a síntese envolve a adição dum grupo simples numa ligação dupla, em particular, uma ligação dupla carbono-carbono, a adição poderá ocorrer em qualquer um dos átomos de ligação dupla. Para estes 62 compostos, a presente invenção inclui ambos os regioisómeros.
Adicionalmente, pretende-se que as fórmulas cubram formas solvatadas assim como não solvatadas das estruturas identificadas. Por exemplo, as estruturas indicadas incluem tanto formas hidratadas como não hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com um solvente adequado tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético ou etanolamina. (b) Pró fármaco e Metabolitos
Para além das presentes fórmulas e compostos presentemente descritos, são também descritos pró fármacos (pró fármacos normalmente farmaceuticamente aceitáveis), derivados de metabolitos activos (metabolitos activos) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Pró fármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os quais, quando metabolizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por solvólise, rendem o composto activo desejado. Os pró fármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureídos, solvatos ou hidratos do composto activo.
Normalmente, o pró-fármaco é inactivo ou menos activo que o composto activo, mas pode apresentar uma ou mais características de manuseamento, administração e/ou metabólicas mais vantajosas. Por exemplo, alguns pró fármacos são ésteres do composto activo; durante a metabólise, o grupo éster é clivado para render o fármaco activo. Igualmente, alguns pró fármacos são activados enzimaticamente para originar o composto activo, ou um 63 composto que, mediante reacçao química adicional, origine o composto activo.
Neste contexto, um exemplo comum ou um pró fármaco é um éster alquilo dum ácido carboxílico. Relativamente aos compostos de Fórmula Illm, outros exemplos incluem ainda, sem limitação, um derivado de amido ou de carbamato na posição de azoto I do núcleo azaindole.
Tal como descrito em The Practice of Medicinal Chemistry Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), os pró fármacos podem ser conceptualmente divididos em duas categorias não exclusivas, pró fármacos bioprecursores e pró fármacos do veículo. Normalmente, os pró fármacos bioprecursores são compostos que são inactivos ou que possuem actividade baixa comparativamente aos compostos do fármaco activo correspondente, os quais contêm um ou mais grupos de protecção e são convertidos para uma forma activa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma do fármaco activo como quaisquer produtos metabólicos libertados deverão possuir toxicidade aceitavelmente baixa. Normalmente, a formação do composto do fármaco activo envolve um processo ou reacção metabólica que é um dos seguintes tipos:
Reacções de oxidação: As reacções de oxidação são exemplificadas sem limitação para reacções tais como oxidação de álcool, carbonilo e funcionalidades acídicas, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicíclico, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de átomos duplos carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais que contêm azoto, oxidação de silicone, fósforo, arsénico e enxofre, dealquilação-N 64 oxidativa, dealquilaçao 0- e S oxidativa, deaminaçao oxidativa assim como outras reacções de oxidação.
Reacções de redução: As reacções de redução são exemplificadas sem limitações às reacções, tais como a redução de funcionalidades de carbonilo, redução de funcionalidade de álcool e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos de função que contêm azoto e outras reacções de redução.
Reacções sem alteração no estado de oxidação: As reacções sem alteração no estado de oxidação são exemplificadas, sem limitação, às reacções tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolitica de ligações simples carbono-azoto, clivagem hidrolitica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atómicas que resultam de reacções de desidratação, desalogenação hidrolitica, remoção de molécula de haleto hidrogénio e outras reacções semelhantes.
Os pró fármacos do veiculo são compostos de fármacos que contêm uma fracção de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e/ou transporte localizado para um (uns) local(ais) de acção. Desejavelmente, para um pró fármaco de veiculo, a ligação entre a fracção do fármaco e a fracção do transporte é uma ligação covalente, o pró fármaco é inactivo ou menos activo do que o composto do fármaco, o pró fármaco ou qualquer fracção de libertação do transporte são aceitavelmente não tóxicos. Relativamente aos pró fármacos em que se pretende que a fracção de transporte intensifique a absorção, normalmente a libertação da fracção de transporte deveria ser rápida. Noutros casos, 65 pretende-se utilizar uma fracção que proporcione uma libertação lenta, por exemplo, determinados polímeros ou outras fracções, tais como ciclodextrinas. (Vide, por exemplo, Cheng et al. , Patente norte-americana Publ. No. 20040077595, Pedido de Patente No. 10/656,838). Estes pró fármacos de veículos são frequentemente vantajosos para fármacos de administração oral. Os pró-fármacos de veículos podem, por exemplo, ser utilizados para optimizar uma ou mais das seguintes características: lipofilicidade aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos, especificidade do local aumentada, toxicidade reduzida e reacções adversas e/ou melhoramento na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, hidrossolubilidade, supressão duma característica organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxilo com ácidos carboxílicos lipofílicos ou grupos de ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos. Wermuth, supra.
Os pró fármacos podem passar de forma pró fármaco para forma active num passo simples ou podem ter uma ou mais formas intermédias, as quais deverão, elas próprias, ter actividade ou ser inactivas.
Os metabolitos, por exemplo, metabolitos activos sobrepõem-se com pró fármacos, tal como acima descrito, por exemplo, pró fármacos bioprecursores. Deste modo, estes metabolitos são compostos farmacologicamente activos ou compostos que metabolizam ainda compostos farmacologicamente activos que são derivados que resultam de processo metabólico no corpo de um sujeito. Entre estes, os metabolitos activos são estes compostos derivados farmacologicamente activos. Relativamente aos pró fármacos, o composto do pró fármaco é normalmente inactivo ou de actividade inferior comparativamente ao produto metabólico. No que respeita aos metabolitos activos, o composto parentérica pode ser tanto um composto active como um pró fármaco inactivo.
Os pró fármacos e metabolitos activos podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011-2016 ; Shan et al. , J Pharm Sei 86:756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34: 220-230; Wermuth, supra. (c) Sais farmaceuticamente aceitáveis
Os compostos podem ser formulados como ou encontrar-se na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
As formas de sais farmaceuticamente aceitáveis contempladas incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetraquis, e por aí adiante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos nas quantidades e concentrações nas quais são administrados. A preparação destes sais pode facilitar a utilização farmacológica ao alterar as características físicas dum composto permitindo ainda que este exerça o seu efeito fisiológico.
As alterações úteis nas características físicas incluem reduzir o ponto de fusão para facilitar a administração transmucosa e aumentar a solubilidade para facilitar a administração de concentrações superiores do fármaco. fosfato, maleato,
Os sais farmaceuticamente adição ácida tais como aqueles hidrocloridrato, fumarato, aceitáveis incluem sais de que contêm sulfato, cloreto, sulfamato, 67 acetato, citrato, lactato, tartrato, metanossulfonato, etanessulfonato, benzenossulfonato, p-toluenessulfonato, ciclohexilsulfamato e quinato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos a partir de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido citrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclohexilsulfâmico, ácido fumárico e ácido quínico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem igualmente sais de adição básica tais como os que contêm benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etanolamina, t-butilamina, etilenediamina, meglumina, procaina, alumínio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio, amónio, alquilamina e zinco, quando grupos funcionais acídicos, tais como ácido carboxílico ou fenol se encontram presentes. Por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estes sais podem ser preparados utilizando as bases apropriadas correspondentes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por meio de técnicas modelo. Por exemplo, a forma isenta de base dum composto pode ser dissolvida num solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou álcool-aquosa que contenha o ácido apropriado e depois isolado ao se evaporar a solução. Num outro exemplo, um sal pode ser preparado ao fazer reagir a base livre e ácido num solvente orgânico. 68
Deste modo, por exemplo, se o composto particular for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleíco, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico, um ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenossulfónico ou ácido etanossulfónico ou semelhante.
Semelhantemente, se o determinado composto for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de
metal alcalino-terroso ou semelhante. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como L-glicina, L-lisina e L-arginina, amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina ou piperazina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas I-III 69 incluem, sem limitação, mono-sódio e sais de bis-potássio do mesmo. 0 sal farmaceuticamente aceitável dos diferentes compostos pode encontrar-se como um complexo. Exemplos de complexos incluem o complexo de 8-cloroteofilina (análogo a, por exemplo, dimenhidrinato: Complexo de difenhidramina 8-cloroteofilina (1:1) ; Dramamina) e vários complexos de inclusão de ciclodextrina.
Salvo especificação contrária, a especificação dum composto aqui presente inclui sais farmaceuticamente aceitáveis desse composto. (d) Formas polimórficas
No caso de agentes que são sólidos, os peritos na técnica entendem que os compostos e sais poderão existir em diferentes formas cristais e polimórficas, sendo que se pretende que todos estes se encontram dentro do âmbito da presente invenção e fórmulas especificadas. VII. Administração
Os métodos e compostos irão tipicamente ser utilizados em terapias para sujeitos humanos.
No entanto, estes podem igualmente ser utilizados para tratar indicações idênticas noutros sujeitos animais.
Neste contexto, os termos "sujeito", "sujeito animal" e semelhantes referem-se a vertebrados humanos e não humanos, por exemplo, mamíferos, tais como primatas não humanos, animais desportivos e de comércio, por exemplo, equinos, bovinos, suínos, ovinos, roedores e animais de estimação, por exemplo, caninos e felinos.
As formas de dosagem adequadas dependem, em parte, da utilização ou da via de administração, por exemplo, oral, transdérmica, transmucosa, por inalação ou por injecção (parentérica). Estas formas de dosagem deveriam permitir 70 que o composto atingisse as células Outros factores são bem conhecidos na técnica e incluem considerações tais como toxicidade e formas de dosagem que retardam o composto ou composição de exercer os seus efeitos. As técnicas e formulações poderão normalmente ser encontradas em The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (presentemente incorporada por referência).
Os compostos da presente invenção, isto é, Fórmula Illm, podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os veículos ou excipientes podem ser utilizados para produzir composições. Os veículos ou excipientes podem ser escolhidos para facilitar a administração do composto. Exemplos de veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tais como lactose, glucose ou sucrose ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietilenoglicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. Exemplos de solventes fisiologicamente compatíveis incluem soluções estéreis de água para injecção (WFI), solução salina e dextrose.
Os compostos podem ser administrados por diferentes vias, incluindo a via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, rectal, trasndérmica ou por inalação. É preferida a administração oral. Relativamente à administração oral, por exemplo, os compostos podem ser formulados em formas convencionais de dosagem oral tais como cápsulas, comprimidos e preparações líquidas tais como xaropes, exilires e gotas concentradas. 71
Relativamente aos inaladores, os compostos da invenção podem ser formuladas como pó seco ou uma solução adequada, suspensão ou aerossol. Pós e soluções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na técnica. Por exemplo, os pós poderão incluir uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e soluções podem incluir polietilenoglicol, soro, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tais como ácido, alcali e sais de tampão. Estas soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação por meio de pulverizador, bomba, atomizador ou nebulizador e semelhantes. Os compostos da invenção podem igualmente ser utilizados em combinação com outras terapias de inalação, por exemplo, corticosteróides tais como fluticasona proprionato, beclometasona dipropionato, triamcinolona acetonida, budesonido e mometasona furoato; agonistas beta tais como albuterol, salmeterol e formoterol; agentes anticolinérgico tais como brometo de ipratróprio ou tiotrópio; vasodilatadores tais como treprostinal e iloprost; enzimas tais como ADNase; proteínas terapêuticas; anticorpos da imunoglobulina; um oligonucleótido, tal como ADN ou ARN de cadeia simples ou dupla, siARN; antibióticos tais como tobramicina; antagonistas do receptor de muscarinica; antagonistas de leucotrieno; antagonistas de citoquina; inibidores de protease; cromolina de sódio; nedocril sódico e cromoglicato de sódio.
As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas, por exemplo, combinando os compostos activos com excipientes sólidos, opcionalmente moendo uma mistura resultante e processando a mistura de grânulos após adicionar auxiliares adequados se desejado, para se obter 72 comprimidos ou núcleos de drageias. Excipientes adequados são, em particular, cargas, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanta, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio (CMC), e/ou polivinilpirrolidona (PVP: Povidona). Se assim se desejar, podem ser adicionados agentes, tais como polivinilpirrolidona com ligação cruzada, agar ou ácido algínico ou seu sal, tal como alginato de sódio. 0 núcleo das drageias é apresentado com revestimentos adequados. Para este efeito, as soluções de açúcar concentrado podem ser utilizadas, as quais podem opcionalmente conter goma-arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol (PEG), e/ou dióxido de titânio, soluções laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. As matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou de drageias para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de dosagens de composto activo.
As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe de gelatina ("cápsulas de gelatina"), bem como cápsulas seladas moles feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter o ingrediente activo misturado com uma carga, tal como, lactose, aglutinantes, tais como amidos e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos activos 73 podem ser dissolvidos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietilenoglicol líquido (PEGs). Para além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
Alternativamente, pode ser utilizada a injecção (administração parentérica), por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e/ou subcutânea. Para injecção, os compostos da presente invenção são formulados em soluções líquidas estéreis, de preferência em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tais como solução salina, solução de Hank ou solução de Ringer. Para além disso, os compostos podem ser formulados em forma sólida e redissolvidos ou suspensos imediatamente antes de respectiva utilização. Podem ser igualmente produzidas formas liofilizadas. A administração pode igualmente ser realizada por meio transmucoso, tópico ou trasndérmica. Para administração transmucosa, tópica ou trasndérmica são utilizados, na formulação, penetrantes apropriados à barreira que se quer permear na formulação. Estes penetrantes são normalmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, sais biliares e derivados de ácido fusidico. Para além disso, podem ser utilizados detergentes para facilitar a permeabilidade. A administração transmucosa, por exemplo, pode ser realizada por meio de pulverizador nasal ou supositórios/óvulos (rectal ou vaginal). As composições tópicas desta invenção são preferencialmente formuladas como óleos, cremes, loções, pomadas e semelhantes escolhendo os veículos apropriados e conhecidos na técnica. Os veículos adequados incluem óleos vegetais ou minerais, petróleo branco 74 (parafina branca mole), gorduras ou óleos de cadeia ramificada, gordura animal e peso molecular do álcool elevado (superior a C12). Os veículos preferidos são aqueles, nos quais o ingrediente activo é solúvel. Emulsionantes, estabilizantes, humectantes e antioxidantes podem ser igualmente incluídos assim como agentes que conferem cor ou fragrância, se desejado. Os cremes para aplicação tópica são preferencialmente formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulsionante e água, em cuja mistura o ingrediente activo, dissolvido numa quantidade pequena de solvente (por exemplo, um óleo), é misturado. Consequentemente, a Administração por meio trasndérmica pode compreender um adesivo trasndérmica ou penso tal como uma ligadura impregnada com um ingrediente activo e, opcionalmente, um ou mais veículos ou diluentes conhecidos na técnica. A administração da dosagem, para ser administrada na forma de um sistema de transporte, irá, certamente, ser contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
As quantidades de vários compostos a serem administradas podem ser determinadas por procedimentos modelo considerando determinados factores tais como o composto IC50, a semi-vida biológica do composto, a idade, altura e peso do sujeito e a perturbação associada ao mesmo. A importância destes e outros factores é bem conhecida para os especialistas na técnica. Normalmente, uma dose será de entre aproximadamente 0,01 e 50 mg/kg, preferencialmente 0,1 e 20 mg/kg do sujeito que está a ser tratado. Podem ser utilizadas doses múltiplas.
Os compostos da invenção podem igualmente ser utilizados em combinação com outras terapias para tratar a 75 mesma doença. A utilização desta combinação inclui a Administração de compostos e uma ou mais terapêuticas em diferentes momentos, ou a co-administração do composto e uma ou mais terapias. Em algumas realizações, a dosagem pode ser modificada para um ou mais dos compostos da invenção ou outras terapêuticas utilizadas em combinação, por exemplo, redução na quantidade doseada relativamente a um composto ou terapia utilizada isoladamente, por métodos bem conhecidos para os especialistas na técnica. E entendido que a utilização em combinação inclui utilização com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos etc., em que a terapia ou procedimento pode ser administrado em momentos diferentes (por exemplo, dentro dum curto espaço de tempo, tal como dentro de horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro dum período de tempo mais longo (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas) comparativamente a um composto da presente invenção, ou ao mesmo tempo que um composto da invenção. A utilização em combinação inclui igualmente a utilização com uma terapia ou procedimento medico que é administrado uma vez ou de modo não frequente, tal como cirurgia em conjunto com um composto da presente invenção administrado dentro de um período de tempo curto ou mais longo antes ou depois da outra terapia ou procedimento. Em algumas realizações, a presente invenção faculta o transporte de compostos da invenção e uma ou mais terapêuticas de fármacos transportados por uma via diferente de administração ou pela mesmo via de administração. A utilização em combinação para qualquer via de Administração inclui entrega de compostos da invenção e uma ou mais terapêuticas de fármacos entregues 76 pela mesma via de administração conjuntamente em qualquer formulação, incluindo formulações em que os dois compostos se encontram quimicamente ligados de modo a que possam manter a sua actividade terapêutica quando administrados. Num aspecto, a outra terapia de fármaco pode ser co-administrada com um ou mais compostos da invenção. A utilização em combinação por co-administração inclui Administração de co-formulações ou formulações de compostos quimicamente ligados, ou administração de dois ou mais compostos numa formulação separada dentro dum prazo curto entre cada uma (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 24 horas), administradas pelas mesmas ou diferentes vias. A co-administração de formulações separadas inclui co-administração por transporte via um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo de inalação, a mesma seringa, etc., ou administração a partir de dispositivos separados dentro de um período de tempo curto entre cada um. As co-formulações de compostos da invenção e uma ou mais entregas de terapias de fármacos adicionais pela mesma via incluem a preparação de materiais conjuntamente de modo a que possam ser administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados numa formulação, ou compostos que são modificados de modo a se juntarem quimicamente, mantendo no entanto a sua actividade biológica. Estes compostos quimicamente juntos podem ter uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode ser interrompida in vivo, separando assim os dois componentes activos.
EXEMPLOS
Os exemplos relacionados com a presente invenção encontram-se abaixo descritos. Na maioria dos casos, podem 77 ser utilizadas técnicas alternativas. Pretende-se que os exemplos sejam ilustrativos e que não se limitem ou restrinjam ao âmbito da presente invenção.
Em alguns exemplos, o resultado da espectrometria de massa indicada para um composto poderá ter mais do que um valor devido à distribuição do isótopo dum átomo na molécula, tal como um composto com um substituinte de bromo ou cloro.
Exemplo 1: Sintese de [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1 sulfónico P-0773 e compostos relacionados. 0 composto P-0773 foi sintetizado em cinco fases a partir de 2,4-difluoro-fenilamina 42 tal como mostrado no Esquema 13.
Esquema 13
Fase 1 - preparaçao de éster benzilico do ácido 3- amino-2, 6-difluoro-benzóico (43): A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 5,11 mL, 50,7 mmol) em tetra-hidrofurano (250 mL), arrefecido com banho de gelo seco/acetona sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado n-butil-litio (1,60 M em hexano, 34,0 mL, 54,4 mmol) 78 lentamente. Após 30 minutos, 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (11,5 g, 53,4 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (40.0 mL) foi lentamente adicionado à reacção. Após 1 hora, n-butil-litio (1,60 M em hexano, 31,9 mL, 51,0 mmol) foi lentamente adicionado à reacção. A reacção foi agitada a -78°C durante 30 minutos e depois foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 40 minutos. A reacção foi arrefecida para -78°C, seguida pela lenta adição de n-butil-litio (1, 60 M em hexano, 35,1 mL, 56,2 mmol) . Após 70 minutos, foi adicionado cloroformato de benzilo (7,97 mL, 55,8 mmol) à reacção. A mistura da reacção foi agitada a -78°C de um dia para o outro e foi-lhe seguidamente adicionado 2 N HC1 (120 mL). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi tornada básica com carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura, secas com sulfato sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano 20%) para se obter um óleo incolor (43, 10,6 g, 79,7%). MS(ESI) [M+H+J+ = 264,1.
Fase 2 - Preparação de éster benzílico do ácido 2, 6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino) benzóico (44): 0 éster benzílico do ácido 3-amino-2,6-difluoro-benzóico (43, 6, 00 g, 22,8 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) foi adicionada piridina (2,76 mL, 34,2 mmol) e cloreto propano-l-sulfonyl (3,80 mL, 33,8 mmol). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 79 de salmoura, secas com sulfato sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi isolado por cromatografia de coluna de gel de silica para se obter um óleo incolor (44, 7,0 g, 83,1 %). MS(ESI) [M+H+]+ = 370,1.
Fase 3 - Preparação de éster benzilico do ácido 2, 6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino) benzóico (45): O éster benzilico do ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino) benzóico (44, 2,0 g, mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio em carbono (100 mg) . A reacção foi agitada sob hidrogénio a 1 atm durante 15 minutos. A reacção foi filtrada e concentrada para se obter o sólido branco 45 que foi utilizado na fase seguinte.
Fase 4 - Preparação de cloreto de 2-difluoro~3-(propano-l-sulfonilamino) benzoílo (46):
Ao ácido 2,6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)- benzóico (45, 1,50 g, 5,4 mmol) foi adicionado tolueno (7,0 mL) e cloreto de tionilo (15,0 mL, 0,21 mmol). A reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A reacção foi concentrada para se obter o composto bruto que foi utilizado na fase seguinte.
Fase 5 - Preparação de [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1 sulfónico P-0773. O tricloreto de alumínio (8,89 g, 66,7 mmol) foi adicionado cloreto de metileno (150 mL) sob uma atmosfera de azoto abaixo de 5°C. Neste contexto, foi adicionado 5-bromo-7-azaindole (67, 1,64 g, 8,34 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). A reacção foi agitada durante 60,0 80 minutos e foi adicionado cloreto 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (46, 3,50 g, 11,8 mmol) em cloreto de metileno (20 mL). A reacção foi agitada durante 6 horas e aquecida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi isolado por cromatografia de coluna de gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 5%) para se obter um sólido branco (P-0773, 1,2 g, 31,4%). (43, 1,2 g, 31,4%). MS (ESI) [M+H+] + = 460, 0, 462, 0 . N-[3-(5-Bromo-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-2,4,difluoro-fenil]-benzenosulfonamida P-0798 e N-[3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-benzenosulfonamida foram preparados segundo o Protocolo do Esquema 13, substituindo cloreto de propano-l-sulfonilo com cloreto de benzenosulfonilo e cloreto 3-fluoro-benzenosulfonilo, respectivamente, na Fase 2. P-0798 MS(ESI) [M - H+]~ = 489,9, 491,9.
[3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-amida P-0805 do ácido propano-1 sulfónico
Cl
81
Foi preparado segundo o protocolo do Esquema 13 substituindo 2,4-difluoro-fenilamina com 4-cloro-2-fluoro-fenilamina na Fase 1. MS(ESI) [M - H+]+ = 471,9, 473,9.
[ 2,4-difluoro-3-H-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida P-0007 do ácido propano-1 sulfónico
foi preparado segundo o protocolo do Esquema 13 substituindo 5-bromo-7-azaindole com -7-azaindole na Fase 5. MS (ESI) [M - H+]+ = 380,1.
[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida P-0806 do ácido propano-1 sulfónico
foi preparado segundo o protocolo do Esquema 13 substituindo 5-bromo-7-azaindole com 5-metoxi-7-azaindole 104 (preparado como descrito no Exemplo 16) na Fase 5. MS (ESI) [M - H+] + = 410, 1 . 82
Exemplo 2: Síntese de [ 3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida P-0955 do ácido propano-1 sulfónico e compostos relacionados. 0 composto P-0773 foi sintetizado em cinco fases a partir de 4-difluoro-fenilamina 47 tal como mostrado no Esquema 14.
Esquema 14
O m
Fase 1 - Preparação de éster benzílico do ácido 3- amino-6-cloro-2-fluoro-benzóico (48) : A 4-cloro-2-fluoro-fenilamina (47 mL, 6,30 mL, 57,0 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) , arrefecido com banho de gelo seco/acetona sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado n-butil-litio (2,500 M em hexano, 24,4 mL) lentamente. Após 20 minutos, 1,2-Bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (40,0 mL) foi lentamente adicionado à reacção. Após 1 hora, n- butil-litio (2,50 M em hexano, 25,0 mL) foi lentamente adicionado à reacção. A reacção foi agitada a -78°C durante 20 minutos e depois foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 60 minutos. A reacção foi arrefecida para -78°C, seguida pela lenta adição de n-butil-litio (2, 50 M em hexano, 26,0 mL) . Após 80 minutos, foi adicionado cloroformato de benzilo (10,0 mL, 70,0 mmol) 83 à reacção. A mistura da reacção foi agitada a -78°C de um dia para o outro, seguida de adição de água (80 mL) e ácido clorídrico concentrado (25 mL). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 2 horas. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi basificadas com carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura, secas com sulfato sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo/hexano 20%) para se obter um óleo incolor (48, 12,5 g, 78,3%).
Fase 2 - Preparação de éster benzílico do ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino) benzóico (49): 0 éster benzílico do ácido 3-amino-6-cloro-benzóico (48, 1,20 g, 4,3 mmol) em cloreto de metileno (28 mL) foi adicionada piridina (0,52 mL, 6,4 mmol) e cloreto propano-1-sulfonilo (0,685 g, 4,8 mmol) . A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secas com sulfato sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi
Isolado com cromatografia de coluna de gel de sílica para se obter um óleo incolor (49, 960 mg, 58,0%). MS(ESI) [M-H+]“ = 384,1. Fase 3 - Preparação de éster benzílico do ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino) benzóico (115): 84 0 éster benzílico do ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino) benzóico (49, 6,00 g, 15,6 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado 1,0 M de hidróxido de potássio aquoso (100 mL). A reacção foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A reacção foi vertida em água, acidificada para pH 2 com ácido IN cloridrico e extraída com acetato de etilo. A porção orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter um sólido branco 115 (3,95 g, 85,8%).
Fase 4 - Preparação de éster benzílico do ácido 2- fluoro-3-propano-l-sulfonilamino) benzóico (50): 0 éster benzílico do ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino) benzóico (115, 0,69 g, 2,3 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio em carbono (200 mg). A reacção foi agitada sob hidrogénio a 50 psi durante 2 minutos. A reacção foi filtrada e concentrada para se obter o sólido branco 50 que foi utilizado na fase seguinte. MS(ESI) [M-H+]“ = 260,1.
Fase 5 - Preparação de éster benzílico do ácido 2- fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino) benzóico (51): 0 ácido 2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (50, 1,17 g, 4,5 mmol) foi adicionado cloreto de tionilo (10,0 mL) . A reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A reacção foi concentrada para se obter o composto bruto 51 que foi utilizado na fase seguinte.
Fase 6 - Preparação de [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida (P-0955) do ácido propano-1 sulfónico. 85
Foi combinado tricloreto de alumínio (2,52 g, 18,9 mmol) e cloreto de metileno (60,0 mL) sob uma atmosfera de azoto. Na mistura de reacção foi adicionado 5-bromo-7-azaindole (67, 630,0 mg, 3,2 mmol) em dicloreto de metileno (20,0 mL) . A reacção foi agitada durante 70 minutos à temperatura ambiente e depois foi adicionado cloreto 2-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (51, 0,749 g, 2,68 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto P-0955 (65 mg, 5,5%). MS(ESI) [M-H+]“ = 440,2, 442,2.
Utilizando o protocolo do Esquema 14, substituindo 5-bromo-azaindole com ou 5-cloro-7-azaindole (80, preparado como descrito no Exemplo 9), 5-fluoro-7-azaindole (81, preparado como descrito no Exemplo 9) ou 7-azaindole na Fase 6, [3-(5-cloro-lH pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2-fluoro-fenil]-amida P-1013 do ácido propano-l-sulfónico (MS(ESI) [M - H+]“ = 394,1), [2-fluoro-3-(5-fluoro-l- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida P-1028 do ácido propano-l-sulfónico (MS(ESI) [M - H+]^ = 378,1), e [ 2-fluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonal)-fenil]-amida P-1056 do ácido propano-l-sulfónico (MS(ESI) [M + H+]+ = 362,2) foram preparados, respectivamente; 86 Cl
P-1013 P-1028 e
H P-1056
Exemplo 3 : [2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida P-0806 do ácido propano-1 sulfónico e compostos relacionados. 0 composto P-0088 foi sintetizado numa fase de [ 3 —(5 — bromo-lH-pirrolo[2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida P-0773 do ácido propano-l-sulfónico por acoplamento Suzuki (Muyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457) tal como mostrado no Esquema 15.
Esquema 15
P-0773 P-0088
Fase -3 - Preparação de [ 2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1 sulfónico (P-0088). A [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2,4-difluoro-fenil]-amida (P- 0773) do ácido propano-1- sulfónico, preparado como descrito no Exemplo 1, 65,0 mg, 87 0,14 mmol) em acetonitrilo (4,0 mL) foi adicionado ácido piridino-3-borónico (609, 25,0 mg, 0,20 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0) (11 mg, 1,0% mmol) e carbonato de potássio aquoso (1,0 M, 2,0 mL). A reacção foi aquecida para 160°C durante 10 minutos num instrumento microondas CEM Discover. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi isolado por cromatografia de coluna de gel de sílica (cloreto de metileno/metanol 5%) para se obter um sólido branco (P-0773, 30 mg, 46,9%). (43, 1,2 g, 31,4%). MS(ESI) [M+H+]+ = 457,2.
Foram preparados compostos adicionais segundo o protocolo do Esquema 15, substituindo opcionalmente [3 —(5— bromo-lH-pirrolo [2,3 —b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida P-0773 do ácido propano-l-sulfónico com um ácido 5-bromo azaindole e/ou piridine-3-borónico apropriado 609 com um ácido borónico ou éster de ácido borónico apropriado. 0 5- bromo azaindole utilizado foi sintetizado tal como descrito tanto no Exemplo 1, 2 ou 5. Os seguintes compostos foram criados de acordo com este procedimento: N-[2,4-Difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-0685), [ 4-cloro-2-fluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida (P-0753) do ácido propano-l-sulfónico.
[2,4-difluoro-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3 b]piridino-3- carbonil)-fenil]-amida (P-0636) do ácido propano-1-sulfónico, [4-cloro-2-fluoro-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida (P- 0776) do ácido propano-1-sulfónico. {3-[5-(4-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-0956) do ácido propano-1-sulfónico, {3-[5-(4-dimetilamino-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-0989) do ácido propano-1-sulfónico, {2,4-[5-(4-difluoro-3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-3-difluoro-fenil}-amida (P-0877) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-0912) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5-(3-metoxi-fenil)-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-0874) do ácido propano-l-sulfónico, {3-[5-(3-dimetilamino-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-0876) do ácido propano-l-sulfónico, [2-fluoro-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3 b]piridino-3- carbonil)-fenil]-amida (P-0897) do ácido propano-1- sulfónico, {3-[5-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3,b]piridino-3-carbonil)-2-fluorofenil]-amida (P- 1009) do ácido propano-l-sulf ónico [2-fluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida (P-1251) do ácido propano-1- sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5(3-fluoro-fenil)-1H- 89 pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P- 1259) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5-(4-fluoro-fenil)-lH pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1260) do ácido propano-l-sulfónico, {3-[5-(3-cloro-fenil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-1261) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-(5-piridino-4-il-lH pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P1262) do ácido propano-l-sulfónico, Ácido 3 —{3 —[2,6-Difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)- benzoil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il]-benzóico (P-l2 6 6), {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-il-fenil)-lH-pyrrolo[2,3 b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1873) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfoni1-4il-meti1-fenil)-1H pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1878) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5-(6-metoxi—piridino-3-il)-1H pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1879) do ácido propano-l-sulfónico, {2,4-difluoro-3-[5-(6-morfolin-4-il—piridino-3-il)-1H pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1881) do ácido propano-l-sulfónico, (2,4-difluoro-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridino-3-il]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-amida (P-1882) do ácido propano-l-sulfónico, 90 {3-[5-(4-ciano-3,5-dimetil-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida (P-l9 8 0) do ácido propano-l-sulfónico, N-{2,4-Difluoro-3-[5-(1-metill-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-4-trifluorometil-benzenossulfonamida (P-1996), N-{2,4-Difluoro-3-[5-(1-metill-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-benzenossulfonamida (P-1997), {2,4-difluor0-3-[5-(1-metil-ΙΗ-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1864) do ácido propano-l-sulfónico, 4 —{3 —[2,6-Difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il]-benzamida (P- 1546), 4-{3-[2,6-Difluoro-3-(propano-l-sulfonolamino)- benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il]-N,N-dimetil-benzamida (P-1547), (2,4-difluoro-3-[5-(4-morfonilo-4-carbonil)-fenil]-1H pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-1548) do ácido propano-l-sulfónico, 3 —{3 —[2,6-Difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il]-benzamida (P- 1549), {2,4-difluor0-3-[5-(4-metil-lH-imidazol-2-il)-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida (P-2006) do ácido propano-l-sulfónico, e N-{2,4-Difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridino-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-3-fluoro-benzenossulfonamida (P-2012), 91 A seguinte tabela indica o 5-bromo azaindole (coluna 2)e ácido borónico (coluna 3) utilizados para se obter o composto (coluna 4). A coluna 1 apresenta o número do composto e a coluna 5 a massa observada. 5-Brazaindole Ácido Borónico Composto MS (ESI) (M+H+] observa da P- 0685 B(OH)2 o Fv ^ 03 o N [Π F HN“írO O 491, 1 P- 0753 <£o S T íx) F HO B(OH)2 o Λ VO Or^-r N H 473,1 P- 0636 Br T T? F H 0 B(OH)2 ô jL ^ I r\.-s=o T Π F HO V-íj 456,1 5-Brazaindole Ácido Composto MS(ESI) Borónico (M+H+] observa da 92 Ρ- 0776 C,W / VQ 7 BrW\ F [ Γ V F H 0 B(OH)2 ô A VF^ Wrf N Íí 472, 1 Ρ- 0956 8,rrv w&° N H B(OH)2 Φ Cl o i ij^P \ :n XZ "" o=V^ o 490, 1 Ρ- 0889 Rr λ 1 y^KrS=0 F H & 'n B(OH)2 Φ i Fv, / -Νγ% VQ 2 li ^ T >-\rs=o F B & N N H 499,2 Ρ- 0877 vai OfO F H & vil B(OH)2 Φ ΊΠ ^ Jj^k\'S~o vn f S & w H 486,3 Ρ- 0912 b'yA?$v WN υ B(OH)2 Φ cf3 FjCy^, vQ S U-^v-TVVr0 Tn F no wVfl 524, 1 Ρ- 0874 Rr λ ^^0K,'S=O ΤΤΛ f 9i VTl B(OH)2 V 1 n vQ^ II J ^ Γ VV s=o c N n 9 Γ ΊΓΛ F HO 1 V-N 484,3 [M- Η+Γ Ρ- 0876 TFN> F Ho Sr^ B(OH)2 Φ 1 499,3 93
5-Brazaindole Ácido Borónico Composto MS (ESI) (M+H+] observa da Ρ- 1009 yQ S Γντ° T F ? F HO H EKOHfe Φ Cl cVit vQ LI ^ J s==o 1 ís) F HO 472,2 Ρ- 0857 °yO> sf "vtvVr ¥ jj B(OH)2 ô ^ Ojn ;N f η y\ Jl i 1 J Λ Γ y-\rs=o 1 fN) F HO %rN N H 455, 1 [M- H+]_ Βγν03 B(OH)2 ô N H Ρ- 1251 vQ ^ ΒΎΤη^Τ B(OH)2 o r^ii VQ NJL^^VVff0 T Π F HO 439,3 94 Ρ- 1259 Βτ^^Γ V^N'?«=0 Τ I? F Η Ο V-K B(OH)2 G, pXXuVà° 474,2 Ρ- 1260 να:? Brv / r^Kl'S-0 or'^í?ÍNV^v c N » T ΤΛ P HO V^N " H B(OH)2 Φ F Fn 1JL ^ J r^M'S'o ρ H ò N H 474,2 Ρ- 1261 vQ^ β'ν-Α /V^r0 IDF HO N N N H B(OH)2 Gc, jQ ^ )^5K,,&=o “'GP f H & VTI 490,2 Ρ- 1262 vQi' β,γχν Hf ^Ίΐ B(OH)2 ó N CiV^nÍo ΓΤΛF Ho V-H 457,2 5-Brazaindole Ácido Borónico Composto MS (ESI) (M+H+] observa da P- 1266 °rjWr Vn B(OH)2 Ιλ^ΟΒη O HO^O f. / fS Vv> ? Cy^GK-f0 N N N H 500,1 95 P- 1873 βΥϊ^νΤ° ΤΠΙ Ά" Ο’Β'Ο A N W 541,2 P- 1878 yQ S fN'u"° Γ 1L3> F HO N H 0 ry F\-v / A VQ i ^VVÍf N'?° T Γ..? F HO Η N N H 555,3 P- 1879 N'B~° T O F HO V~t! 'FV oB.o Λ UyN 1 FV-x / °>N11 VQ 7 Ν'?Γ° ΤΤΛ F η o S^n N H 487,3 P- 1881 N H O V-N o B-O v~ Fs^ / O^T) S FfrSF hõ N H 542,3 P- 1882 eYxPn N H b b-, v "'ΊνΤ'', F. / Q. F > 7 ^-ΥΥΛ e Hb « ϋ 555,3 P- 1980 Γ F? F Ho N H B(OH)2 A CN NC-A vO S 'vYY\Fr Mb N H 509,2 (continuação) 96 5-Brazaindole Ácido Borónico \ F. _PF3 0 v}F HF> MS (ESI) (M+H+] observa da Ρ- 1996 κ ,cf3 „ νΡ. 0 V-jij <3° 1 ,N. r? V Fs^v Fv_ ΛνΡ. 0 F HN> 562,2 Ρ- 1997 f. Fv-, yO. b λ H °0~ \ Fw 'n, o^rs / 7 F HN-S^ N N O ° 512,2 Ρ- 1864 VO i Br'v?v<\ rv^ Tn F Ho Sr n N H i H ;-o °*T- NHa F. / vQ i n T [? F HO 460,2 Ρ- 1546 boi νγΓοτ* vi B(OH)2 <^ίμη2 Y F. / οίιΓ^ VG / UvJjm=° ΤΓ) F H 0 N 8 497,2 Ρ- 1547 vi B(OH)2 Ο^γ o Fv_ / I^-nY °V~Vj^ / oO "Ή 527,3 97
5-Brazaindole Ácido Borónico Composto MS (ESI) (M+H+ ] observa da P-2006 T O F HO K r? αγά~ Fv. W <* 560,2 P-2012 R. R_ Br'fP^ÍNiío V~N ó' ° BÍOH), ò /0 632,1
Exemplo 4: Síntese de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida P-0728. 98 0 composto Ρ-0773 foi sintetizado em cinco fases a partir de 2,4-difluoro-fenilamina 42 tal como mostrado no Esquema 16.
Esquema 16
Fase 1-Preparação de dibenzil-(2,4-difluorofenil)-amina (52) : A 2, 4-difluoro-fenilamina (42, 10,0 g, 77,4 mmol) em N, N-dimetilformamida (130 mL) foi adicionado carbonato de potássio (32,1 g, 0,23 mol) e brometo de benzilo (21,2 mL, O, 18 mol) . A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo, A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca com sulfato sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter o composto (52, 12,0 g, 50%), MS(ESI) [Μ-Η+Γ = 310,2.
Fase 2-Preparação de 3-dibenzilamino-2,6- difluorobenzaldeído (53): 99 A dibenzil-(2,4-difluoro-fenil)-amina (52, 4,30 g, 13,9 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) , sob uma atmosfera de azoto, arrefecido num banho de gelo seco/acetona a -78°C, foi lentamente adicionado n-butil-litio (2,50 M em hexano, 6,1 mL, 15,3 mmol). A reacção foi agitada durante 1 hora, foi adicionado N,N-dimetilformamida (1,2 mL, 15,3 mmol) e a reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. . O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto (53, 4,0 g, 85%), MS (ESI) [M+H+] + =337, 2 .
Fase 3 - Preparação de (3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil) -(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanol (54): A 3-dibenzilamino-2,6-difluoro-benzaldeído (53, 0,76 g, 2,3 mmol) em metanol (50 mL) foram adicionados 5- piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 0,40 g, 2,1 mmol, preparada tal como descrito no Exemplo 17) e hidróxido de potássio (0,50 g, 8,9 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 5% metanol em cloreto de metileno para se obter o composto (54, 0, 60 g, 50%), MS (ESI) [M+H+] += 533,2. 100
Fase 4 - Preparação de (3-dibenzilamino-2,6-difluoro- fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona (55): A (3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanol (54, 0,90g, 1,7 mmol) em cloreto de metileno (20 mL), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado periodano Dess-Martin (0,97 g, 2,3 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reacção foi vertida numa solução de bicarbonato de sódio e tiosulfato de sódio e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de silica eluindo com 5% metanol em cloreto de metileno para se obter o composto (55, 0,70 g, 78%), MS (ESI) [M+H+] += 531,2.
Fase 5 - Preparação de (3-dibenzilamino-2,6-difluoro- fenil)-(5-piridino-3-il-l-tri-isopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona (56): A (3-dibenzilamino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3- il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona (55,0,84 g, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado hidrato de sódio (210,0 mg, 60% em óleo mineral, 5,3 mmol), sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante 5 minutos. O cloreto de tri-isopropilsilil (0,80 mL, 3,8 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e 101 purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 10% de acetato de etilo em hexano para se obter o composto (56, 420 mg, 39%), MS(ESI) [M+H+] + =687, 4.
Fase 6 - Preparação de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3-il-l-tri-isopropyilsilanil-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-il)-metanona (57): A (3-dibenzilamino-2,6-difluorofenil)-(5-piridino-3-il-1-tri-isopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)~ metanona (56, 55,0 mg, 0, 080 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado 20% de hidróxido de paládio em carbono (20 mg). ). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A reacção foi filtrada para remover o catalisador e depois concentrada para se obter o composto bruto que foi utilizado na fase seguinte.
Fase 7 - Preparação de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-l-tri-isopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida (58): A (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3-il-l-tri-isopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-il)-metanona (57, 35,0 mg, 0,069 mmol) em cloreto de metileno (6 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,30 mL, 3,9 mmol) e trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter o produto cru que foi utilizado na fase seguinte.
Fase 8 - Preparação de N-[2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida (P-0728). 102 A N-[2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-l-tri- isopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida (58, 35,0 mg, 0,060 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamónio (19 mg, 0,072 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 5% metanol em cloreto de metileno para se obter o composto (P-0728, 5,6 mg, 22%), MS(ESI) [M+H+] + = 443,1 .
Exemplo 5: Preparação de [2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida P-0850 de ácido propano-2-sulfónico. O composto P-0850 foi sintetizado em 4 fases a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 tal como mostrado no Esquema 17.
Esquema 17
103
Fase 1- Preparação de (2, 4-difluoro-fenil)-amida de ácido propano-2-sulfónico (59): [0148] A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 4,0 mL, 40,0 itunol) em cloreto de metileno (50 mL) foi adicionada piridina (3,37 mL, 42,3 mmol), cloreto propano-2-sulfonilo (6,00 g, 42,3 mmol) e dimet ilaminopiridina (0,20 g, 1,64 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada a 45°C de um dia para o outro. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 3% metanol em cloreto de metileno para se obter um sólido branco (59, 8,0 g, 85%). MS(ESI) [M-H+]~ = 234,0.
Fase 2 - Preparação de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)- amida de ácido propano-2-sulfónico (60): A (2,4-difluoro-fenil)-amida (59, 2,35 g, 9,95 mmol) de ácido propano-2-sulfónico em tetra-hidrofurano (70 mL), sob uma atmosfera de azoto, arrefecida com um banho de gelo seco/acetona foi adicionado 1,60 M de n-butil-litio (1,60 M em hexano, 6,53 mL, 10,45 mmol) . A reacção foi agitada durante 40 minutos e depois outra porção de n-butil-litio (1,60 M em hexano, 6,84 mL, 10,94 mmol) . A reacção foi agitada durante 1 hora e foi adicionado N,N- dimetilformamida (0,92 mL, 11,9 mmol). A reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia 104 de coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol 5%) para se obter o composto (60, 1,4 g, 53,4%), MS(ESI) [M-H+] =263,4.
Fase 3 - Preparação de {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5- piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-2-sulfónico (61): A (2,4-difluoro-3-formil-fenil)amida do ácido propano-2-sulfónico (60, 220, 0 mg, 0,83 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se 5-piridina-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 150,0 mg, 0,77 mmol, preparado como descrito no exemplo 17) e hidróxido de potássio (537,0 mg, 9,6 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 5% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto (61, 160 mg, 45,3%). Nesta fase forma-se igualmente o composto secundário {2, 4-difluoro-3-[metoxi-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-2-sulfónico e isola-se. MS(ESI) [M+H+] +=46 0, 1.
Fase 4 - Preparação de {2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-2-sulfónico (P-0850): A {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-piridino-3-il-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-2-sulfónico (61, 40,0 mg, 0,087 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) adicionou-se periodano de Dess.Martin 105 (48,0 mg, 0,11 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura da reacção foi vertida em tiossulfato de sódio e solução de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 5% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar o composto (P-0850, 13,4 mg, 33,5%). MS(ESI) [M+H+] +=458,1 . N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-3-trifluorometil-benzenosulfonamida 579, N-(2,4-difluoro-3-formil-fenil)-4-trifluorometil-benzenosulfonamida 580 e N-(2,4-difluoro-3-formilfenil)-4-fluoro-benzenosulfonamida 581 e éster benzilico do ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-carbâmico
O F
e foram preparados segundo as fases 1 e 2 do esquema 17, substituindo cloreto de propano-2-sulfonilo por cloreto de 3-trifluorometil-benzenesulfonilo, cloreto de 4- trifluorometil-benzenesulfonilo, cloreto de 4-fluoro- benzenesulfonilo e cloroformato de benzilo respectivamente na fase 1.
[4-cloro-3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida do ácido propano-1- sulfónico P- 1004 106
foi preparado segundo o protocolo do esquema 17, substituindo 2,4-difluoro-fenilamina por 4-cloro-2- fluorofenilamina e cloreto de propano-2-sulfonilo por cloreto de propano-l-sulfonilo na fase 1 e 5-piridino-3-il-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 5-cloro-7-azaindol 80 (ver exemplo 9) na fase 3. MS(ESI) [M + H+]+=430,l.
[4-cloro-2-fluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico P-0904
foi preparado segundo o protocolo do esquema 17, substituindo 2,4-difluoro-fenilamina por 4-cloro-2-fluorofenilamina e cloreto de propano-2-sulfonilo por cloreto de propano-l-sulfonilo na fase 1 e 5-piridino-3-il-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 7-azaindol 94 na fase 3. MS (ESI) [M + H+ ] +=3 9 6,2 .
[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2 , 4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico P-1267 107 R α
II O e n N ,N H foi preparado utilizando o protocolo das fases 3 e 4 do esquema 17, substituindo 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por 5-cloro-7-azaindol 80 (ver exemplo 9) e ácido propano-2-sulfónico (2,4-difluoro-3-formil-fenil)- amida 60 por ácido tiofeno-2-sulfónico ( 2,4-difluoro-3-formilfenil)-amida 512 (ver exemplo 21) na fase 3. MS(ESI) [M + H“]'=451,9 .
[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-3-sulfónico P-1268
R
foi preparado utilizando o protocolo das fases 3 e 4 do esquema 17, substituindo 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina 89 por 5-cloro-7-azaindol 80 (ver exemplo 9) e ácido propano-2-sulfónico (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida 60 por ácido tiofeno-3-sulfónico (2,4-difluoro-3-formilfenil)-amida 513 (ver exemplo 21) na fase 3. MS(ESI) [Μ + H+] +=454, 1.
Foram preparados compostos adicionais segundo o protocolo do esquema 17, substituindo opcionalmente cloreto de propano-2-sulfonilo por um cloreto de ácido na fase 1 e/ou 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina por um 108 azaindol apropriado na fase 3. Os azaindóis foram adquiridos ou sintetizados como descrito nos exemplos 6, 13, 14, 16 e 17. Alguns compostos foram isolados depois da fase 3 como derivados hidroxilo ou metoxilo. Foram elaborados os seguintes compostos segundo este procedimento: {3-(5-(4-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-1-sulfónico (P-1257), N-[3-(5-Bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-benzenossulfonamida (P-0798), [ 3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-0773), [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-l-sulfónico (P-0898) , N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-benzenossulfonamida (P-0885), N-[2,4-difluor0-3-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-0902), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-isopropenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-1239), [2,4-difluoro-3-(5-isopropenil-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-0991), 109 {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-1240), {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-1241), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-isopropil-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-1242), [ 2,4-difluoro-3-(5-isopropil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-0997), {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-1243), {2,4-difluoro-3-[metoxi-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-1244), {2,4-difluoro-3-{hidroxi-[5-(4-metil-piperazin-l-ilo)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-1245), [ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-0933) , [2,4-difluoro-3-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-0907), 110 [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido piperidino-l-sulfónico (P-1020) , N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-4-metoxibenzenossulfonamida (P-0983), N- [3-(4-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-benzenossulfonamida (P-0954), N- [ 2,4-difluor0-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-acetamida (P-l0 0 2), [3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-l-sulfónico (P-0950), [3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-1-sulfónico (P-0837), [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-l-sulfónico (PI2 5 8), [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico (P-1263), [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico (P-1264), [ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico (P-1265), [3-(5-etoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-1252) , 111 {2,4-difluoro-3-[metoxi-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-1253), {3-[5-(2-dietilamino-etoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-1254), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-4-etilbenzenossulfonamida (P-1700), N-[3-(5-etil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida (P-1783), [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-3-sulfónico (P-1798) , [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-sulfónico (P-1799), [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 5-piridino-2-il-tiofeno-2-sulfónico (P-1800), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-4-cianobenzenossulfonamida (P-1822), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-3-fluoro-4-metil-benzenossulfonamida (P-1823), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- (P- 2.4- difluoro-fenil]-4-isopropilbenzenossulfonamida 1839), 112 Ν-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3—b]piridino-3-carbonil) - 2.4- difluoro-fenil]-4-fluoro-benzenossulfonamida (P-1840), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-3,5-difluorobenzenossulfonamida (P-1841), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-4-metilbenzenossulfonamida (P-1842), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-4-oxazol-5-il-benzenossulfonamida (P-1843), N-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-benzenossulfonamida (P-1865), N-[2,4-difluoro-3-(5-(2-metoxi-etoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-fluoro-benzenossulfonamida (P-1871), N-[2,4-difluoro-3-(5-(2-metoxi-etoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-benzenossulfonamida (P-1872), (2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-1998), N-[2,4-difluoro-3-(5-(2-metoxi-etoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbenzenossulf onamida (P-2005) e N-(2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-4-trifluorometilbenzenossulf onamida (P-2013). 113 0 quadro seguinte indica o cloreto de ácido (coluna 2) e o azaindol (coluna 3: ) utilizados para se obter os compostos alvo (coluna 4) . A coluna 1 indica o número do composto e a coluna 5 indica a massa observada. Os compostos isolados após a fase 3 do esquema 17 são indicados deste modo na coluna 1.
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1257 ,so2ci \ CIY1 \ J F. Ύΐ VQo, Τηίτ' ΐλ yj v «Ί 415,1 Ρ-0798 SQzCI ò Yr\ Vj F, "í 0 489,9 491,1 [H-Hl- Ρ-0773 san Λ' *YY\ YSi " Η Njj 0 455,9 451,9 [H-Hl- 109
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+hT observado Ρ-0898 m Ύ 2 1 Vr\ Yj o 497,0499,1 Ρ-0885 SQjCI Λ u *' II R ή o 446,1 448,1 [M- ΗΊ- Ρ-0902 S02CI ô R »8 0 430, 1 [frf]- 110
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1239 Fase 3 sop Λ' η ^ 0 422,2 [M-H+]- Ρ-0991 50,0 Λ" N j 0 420,2 Ρ-1240 Fase 3 Μ λ' Ό3 Ho/h l Tn F%0 t( l0 396,4 [M-H*]- 111
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1241 Fase 3 r* Ydf“% O 0 Π 410,3 [M-H+]- Ρ-1242 Fase 3 scw " H ΊΪΓ*b o o 424,3 [M-H*]- Ρ-0997 ,SMI Λ % y-jj \ryh« r» o 422,3 112
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1243 Fase 3 50,01 | HO,V\ l W H> η 1 412,3 [M-H+]- Ρ-1244 Fase 3 50,01 r' " H I ^ojh 1 Vp· 426,4 [M-H*]- Ρ-1245 Fase 3 SM Λ' Υϊ °γχ\ N jj χιΜ 480,3 [M-H*]- 113
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-0933 50,01 Λ7 CIN 0 Y 3 N H Λ'ο "S o 414,2 Ρ-0907 50,01 Fs 0 Y 3 "N H "1 0 396,1 [M-H+]- Ρ-1020 SO,CI ò CK 0 Y 3 N H 3b 0 pd r IPF 4o Yfl o 455,2 114
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-0983 S02CI À V W F T *1 0 476,1 [M-H+]- Ρ-0954 so2ci 0 Cl Λλ sAfi r, fn\ r (DF *h η 0 448,2 Ρ-1002 λ "« 0 393,2 115
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-0950 ,S02CI 'N 1 m F> tm \ pJ r roFHNi0 ή o 381,2 Ρ-0837 m "N 1 “fl o HW» "8 » 458,1 Ρ-1258 ,S02CI ""N 1 v] 415,1 116
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1263 m r to N J 0 412,1 414,1 Ρ-1264 ,so2a r η #4o IfJ 0 424,2 Ρ-1265 ma r “YYS Vj 0 426,0 [M-H*]- 117
Cloreto de Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT sulfonilo observado Ρ-1252 fA NJ 0 424,2 Ρ-1253 r (ΛΛ^Ι 454,2 ΐι M H ψ% Ρ-1254 r θ' Η f 0¾ ^ W*A v8 0 495,3 118
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1700 m Λ Υ Ck fn ^ il 0 476,2 Ρ-1783 S02CI ψ Cfs \ W p ViPVo "li 0 510 Ρ-1798 SOjCl 4 Br> ΰ) N J W p 'ro1 »1 o 495,9 497,6 [M-H+] - 119
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1799 Μ Λ 0 Vrs "Ί <r> 502,0 (-) Ρ-1800 SOjCI Λ \ii/ aTO ώ V «5 0 531,1 Ρ-1822 m <> CN YfV ^9 F CN aÚr*H Ί 0 413,1 120
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1823 SOjCI λ ys N Jj 0 480,1 Ρ-1839 so2a À Y "II 0 488 Ρ-1840 SOafl <> F °YM n ohÁ 464 121
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1841 SC A 2CI T CIN íM ySi N H Fv-\ Vu (V N J 0 482 Ρ-1842 A T p Ck " H "J 0 460,0 [M-H*]- Ρ-1843 p  Y V Cl Cl\ Çr\ yV N H A '1 0 513,0 [M-H+]- 122
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado Ρ-1865 S02CI Λ V F W ^ F (D^o trjj 0 432,1 Ρ-1871 SOXI ó. f) Yj) 0/ p r1 VOO* IT| .0 506,2 Ρ-1872 SO,CI À V F n Vo νΊ θ' p J / ybp 506,2 123
Cloreto de sulfonilo Azaindol Composto MS (ESI) [M+HT observado m À Y CF, Vrs Π ( f3 , wd Ρ-1998 m r' 1¾ " H N H 530,3 Ρ-2005 502« V CF, f) Yn / vD (f Y-» o 556,0 124
121
Exemplo 6: Síntese de [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l_sulfónico P-0848 e compostos relacionados. 0 [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico P-0848 foi sintetizado em cinco fases a partir de 5-bromo-7-azaindol 67 como se mostra no esquema 18.
Esquema 18
Fase 1 - Preparação de 1-bromo-l-triisopropilsilanil- lH-pirrolo[2,3-b]piridina (68): [0160] A 5-bromo-7-azaindol (67, 1,5 g, 7,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,27 g, 11,0 mmol) e cloretod e triisopropilsililo (2,6 mL, 12,0 mmol) em atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 2 hora à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 10 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (68, 1,6 g, 59%) . MS(ESI) [M+H+]+=352,3. 122
Fase 2 - Preparaçao de 5-fenil-(1-triisopropilsilanil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-amina (69): [0161] A 5-bromo-triisopropilsilanil-lH- pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0,10 g, 0,3 mmol) em tolueno (5 mL) adicionou-se anilina8 0,04mL, 0,42 mmol), terc butóxido de sódio (0,15 g, 1,56 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9,2 mg, 0,01 mmol) e (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)'-binaftilo (6,3 mg, 0,01 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 160°C durante 10 minutos num reactor de microondas CEM Discover. A mistura reacconal foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 3 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (69, 40 mg, 40%). MS(ESI) [M+H+] +=366, 6.
Fase 3 - Preparação de fenil-(ΙΗ-pirrolo[2,3- b]piridino-5-il)-amina (70): A 5-fenil-(1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-5-il)-amina (69, 0,14 g, mmol) em tetra- hidrofurano (3,0 mL) adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,197 g, 0,76 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacconal foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 3 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (70, 60 mg, 76 %) . MS (ESI) [M+H+] +=210,3 .
Fase 4 - Preparação de {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5- fenilamino-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (71): A fenil-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-amina (70, 17,0 mg, 0,09 mmol) em metanol (5,0 mL) adicionaram-se 123 hidróxido de potássio (92,0 mg, 1,6 mmol) e (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (73, 19,0 mg, 0,072 mmol, preparado como descrito no exemplo 7) em atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 12 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 1 % de metanol em diclorometano para proporcionar o composto (71, 17 mg, 50%). MS(ESI) [M+H+] +=473,5 .
Fase 5 - Preparação de {2,4-difluoro-3-(5-fenilamino- ΙΗ-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (P—0848) : A {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(5-fenilamino-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (71, 7,5 mg, 0,016 mmol) em tetra- hidrofurano (3 mL) adicionou-se periodano de Dess-Martin (6,70 mg, 0,0158 mmol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 1 % de metanol em diclorometano para proporcionar o composto (P-0848, 6,2 mg, 84%). MS(ESI) [M+H+] +=471,2 .
[2,4-difluoro-3-(5-morfolin-4-il-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico P-0853, {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperidin-l- il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico P-0860, e {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico P-1246, 124
e
respectivamente, foram preparados utilizando o protocolo do esquema 18, substituindo anilina por morfolina, 4-metilpiperidina e 4-metil-piperazina, respectivamente, na fase 2. P-0853 MS (ESI) [M + H+]+ = 465,2. P-0860 MS(ESI) [M + H+] + = 477,3. P-1246 MS(ESI) [M + H+]+ = 478,4.
Exemplo 7: Síntese de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico 73. 0 composto 73 foi sintetizado em duas fase a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se mostra no esquema 19.
Esquema 19
Fase 1 - Preparaçao de (2,4-difluoro-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (72): 125 [0167] A 2, 4-difluoro-fenilamina (42, 3,0 mL, 29,8 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) adicionaram-se trietilamina (9,13 mL, 65,5 mmol) e cloreto de propano-1-sulfonilo (2,90 mL, 25,8 mmol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em HC1 1M e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto (72, 2,0 g, 28%) que foi utilizado na fase seguinte.
Fase 2 - Preparação de (2,4-difluoro—3-formil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (73): A (2,4-difluoro-fenil)-amida do ácido propano-1-sulfónico (72, 1,5 g, 6,38 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) em atmosfera de azoto, arrefecida em banho de acetona/gelo seco a -78°C adicionou-se diisopropilamida de litio (0,80 M em tetra-hidrofurano, 24 mL, preparado de fresco a partir de n-butil-litio e diisopropilamina). Passados 30 minutos, adicionou-se N,N-dimetilformamida (542 pL, 7,018 mmol) gota a gota à reacção. A reacção foi agitada durante 30 minutos a -78°C. E depois foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura da reacção foi vertida em água e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 5 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido amarelo claro (73, 300 mg, 18 %). MS(ESI) [M - H+]”=262,3. 80 126
Exemplo 8: Síntese de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina [0169] O composto 80 foi sintetizado em duas fases a partir de 5-bromo-l-triisopropilsilil-7-azaindol 68, como se mostra no esquema 21.
Esquema 21
Fase 1 - Preparaçao de 1-cloro-l-triisopropilsilanil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (79): [0170] A 5-bromo-l-triisopropilsilil-7-azaindol (68, 1,60 g, 4,53 mmol, preparado como descrito no exemplo 6) em tetra-hidrofurano (50,0 mL) em atmosfera de azoto a -78°C, adicionou-se terc butil-líito (1,70 M em hexano, 6,12 mL) . A reacção foi agitada durante 1 hora, seguido de adição de hexacloroetano (1,29 g, 5,43 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 3 horas, vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para se obter o composto (79, 1,60 g). MS(ESI) [M+H+] +=309,3.
Fase 2 - Preparação de 5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridina (80): A 5-cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3 — b]piridina (79, 1, 40 g, mmol) em tetra-hidrof urano (15 mL) adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (1,42 g, 5,43 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durane 10 minutos. A mistura reacconal foi 127 concentrada e isolada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (80, 0,40 g, 58% em 2 fases) . MS(ESI) [M - H+]”=153,1. 5-fluoro-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina 81
foi preparado utilizando o protocolo do esquema 21, substituindo hexacloroetano por N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida na fase 1. MS(ESI) [M + H+ ]+=137,1.
Exemplo 9: Síntese de N-[2,4-difluoro-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-metoxibenzenossulfonamida P-0971, 0 composto P-0971 foi sintetizado em quatro fases a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se mostra no esquema 26.
Esquema 26
Fase 1 - Preparaçao de N-(2,4-difluoro-fenil)—3- metoxibenzenossulfonamida (91): 128 A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 0,44 mL, 4,4 mmol) em cloreto de metileno (10,0 mL) , em atmosfera de azoto, adicionaram-se piridina (1,00 mL, 12,4 mmol) e cloreto de metoxibenzenossulfonilo (1,00 g, 4,84 mmol). Após 12 horas, a mistura da reacção foi vertida em HC1 1M frio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido amarelo claro (91, 0,90 g, 69%). MS(ESI) [M+H+]+=300.
Fase 2 - Preparação de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-3-metoxibenzenossulfonamida (92): A N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-benzenossulfonamida (91, 0,148 g, 0,494 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) arrefecida em banho de acetona/gelo seco a -78°C, em atmosfera de azoto, adicionou-se diisopropilamida de lítio (0,85 M em tetra-hidrofurano, 1,45 mL, 1,23 mmol) gota a gota. Ao fim de 30 minutos, adicionou-se 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbaldeído (96, 0,15 g, 0,500 mmol, preparado como descrito no exemplo 12) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) à reacção gota a gota. Depois, a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a -78°C e deixada regressar à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 40 % de acetato de etilo em hexano 129 para proporcionar um sólido amarelo claro (92, 0,080 g, 26,8%). MS (ESI) [M+H+] +=6 02 .
Fase 3 - Preparação de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-3-metoxibenzenossulfonamida (93): A N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-3-metoxibenzenossulfonamida (92, 0,075 g, 0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,039 g, 0,15 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 3 % de metanol em diclorometano para proporcionar um sólido amarelo claro (93, 0,030 g, 55%). MS (ESI) [M+H+] +=446 .
Fase 4 - Síntese de N-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-metoxibenzenossulfonamida (P-0971): A N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-il)-metil]-fenil}-3-metoxibenzenossulfonamida (93, 0, 02 g, 0,05 mmol) em tetra-hidrof urano (3,0 mL) adicionou-se periodano de Dess-Martin (0,02 g, 0,015 mmol) em atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi 130 concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 3 % de metanol em diclorometano para proporcionar um sólido amarelo claro (P-0971, 0,010 g, 50%). MS (ESI) [M+H+] +=444 .
Foram preparados compostos adicioanis segundo o protocolo do esquema 26, substituindo cloreto de 3-metoxi-benzenossulfonilo pelo cloreto de tionilo apropriado na fase 1. Foram elaborados os seguintes compostos segundo este procedimento: N-[2,4-Difluoro-3-(lH-pyrrolo[2,3 —b]pyridine-3-carbonyl)-phenyl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide (P-1131), N-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-0958), [2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido piridina-l-sulfónico (P-0952), N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-carbonil)-fenil]-trifluorometilbenzenossulfonamida (P- 0931), 4-butoxi-N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-1006), 4-cloro-N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-0937), N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3,4-benzenossulfonamida (P-1090), e 3, 4-dicloro-N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-1015), 131 0 quadro seguinte indica o cloreto de sulfonilo (coluna 2) utilizado para se obter o composto em epígrafe (coluna 3) . A coluna 1 indica o número do composto e a coluna 4 indica a massa observada.
Cloreto de sulfonilo Composto MS (ESI) [M+H+] + observado P-1131 | S02CI tX 1 3¾ ?5=. Cy% f hn'§-0 Vtj 0 M0- 474,2 P-0958 ^Q-sOga JV& o CyS f hn'§-0 Vn ° M>- 444,2 P-0952 * \i-so2ci 3¾ p 03 F ην'λλ3 Vtj 0 M0- 421,2 P-0931 f3c-^~^-so2ci 3¾ 0 j_ (fYS f hn'§"0 Vtj 0 Mo- 482,2 P-1006 ^-^^-so2a yd» S 03 F ΗΝ1χ>° N K 0 486,2 132
Cloreto de sulfonilo Composto MS (ESI) [M+H+] + observado P-0937 c\~^y~so2c\ O. J^)) . yV\ o Γ!ΠΓΛ f hn-s-\ >-ci N 8 0 446,1 [M-H+]- P-1090 'b—^ ^—so2ci yo 0 _ M f HN-§-dV </ S,y ° 474,2 P-1015 Cí—S02CÍ Cl R yQ 0 _ CV\ F HN-ç-yVa vV 0 480,0 482,1 [M-H+]- * cloreto de piperidina-l-sulfonilo preparado a partir de cloreto de sulfurilo e piperidina em acetonitrilo, submetido a refluxo durante 8 horas, concentrado e utilizado sem submeter a purificação adicional.
Exemplo 10: Síntese de 1-triisopropilsilanil-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbaldeído 96. O composto 96 foi sintetizado em duas fases a partir de 7-azaindol 94, como descrito no esquema 27.
Esquema 27 133
Η
Faaeí
Fase 1 - Preparaçao de ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3- carbaldeído (95): A ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (94, 16,0 g, 135 mmol) em água (110 mL) adicionaram-se hexametilenotetramina (26,0 g, 185 mmol) e ácido acético (55,0 mL, 967 mmol) . A reacção foi submetida a refluxo durante 12 horas. Foi adicionada água (329 mL) e a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e lavada com água para proporcionar o composto (95, 15,0 g, 76%). MS (ESI) [M+H+] +=147 .
Fase 2 - Preparação de 1-triisopropilsilanil-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbaldeído (96): A ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbaldeido (95, 4,05 g, 27,71 mmol) em tetra-hidrofurano (30,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,5 g, 38 mmol) e cloreto de triisopropilsililo (8,0 mL, 38 mmol) em atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 2 hora à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 10 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (96, 3,0 g, 36%). MS(ESI) [M+H+] +=303 . 134
Exemplo 11: Síntese de 5-isopropilo-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina 99. O composto 98 foi sintetizado em três fases a partir de 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 68 descrito no esquema 28.
Esquema 28
Fase 1 - Preparaçao de 2-(1-triisopropilsilanil-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-propan-2-ol (97): A 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3- bjpiridina (68, 2,0 g, 5,66 mmol, preparado como descrito no exemplo 6) em tetra-hidrofurano (20,0 mL) arrefecida em banho de acetona/gelo seco a -78°C, em atmosfera de azoto, adicionou-se terc butil-litio (1,7 M em tetra-hidrofurano, 7,3 mL, 12 mmol) gota a gota. Passados 20 minutos, adicionou-se acetona (0,830 mL, 11 mmol) gota a gota à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a -78°C e deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 10 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (97, 1,30 g, 69%). MS(ESI) [M+H+]+=333.
Fase 2 - Preparação de 5-isopropenil-lH-pirrolo[2,3- b]piridina (98): 135 Α 2-(1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-propan-2-ol (97, 0,500 g, 1,5 mmol) em acetonitrilo (10,0 mL) adicionaram-se trimetilsilano (1,00 mL, 6,3 mmol mmol) e ácido trifluoroacético (0,50 mmol, 6,5 mmol) em atmosfera de azoto. A reacção foi sujeita a refluxo durate 3 minutos e arrefecida à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 50 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (98, 0,200 g, 84%). MS(ESI) [M+H+] +=159 .
Fase 3 - Preparação de 5-isopropil-lH-pirrolo[2,3- b]piridina (99): A 5-isopropenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (98, 0,080 g, 0,501 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) adicionou-se hidróxido de paládio em carbono 20 % (5,0 mg) . A reacção foi agitada em hidrogénio a 40 psi, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada para proporcionar o composto (99, 0,078 g, 96%). MS(ESI) [M+H+ ] +=16 1 .
Exemplo 12: Síntese de 5-metil-lH-pirrolo[2,3- bjpiridina 101. 0 composto 101 foi sintetizado em duas fases a partir de 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 68 descrito no esquema 29.
Esquema 29 136 136
H
"Χ» 5=1 "tÇQ
TIPS TIPS 68 100 101
Fase 1 - Preparação de 5-metil-l-triisopropilsilanil- ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (100): A PdCÍ2 (dppf) (0,04 g, 0,05 mmol) em tolueno (10,0 mL) em atmosfera de azoto adicionaram-se 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (68, 0,3 g, 0,8 mmol, preparado como descrito no exemplo 6, 1,0 mL em tolueno) e brometo de metilmagnésio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 3,0 mL, 3,0 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a -90°C e deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em ácido cítrico (0,1 M em água) e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 50 % de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (100, 0,16 g, 60,0 %). MS(ESI) [M+H+] +=289, 4 .
Fase 2 - Preparação de 5-metil-lH-pirrolo[2,3- b]piridina (101): A 5-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3— b]piridina (100, 0,160 g, mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) adicionou-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (0,145 g, 0,55 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio 137 anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 3% de metanol em diclorometano para proporcionar um sólido amarelo claro (101, 0,07 g, 95%). MS(ESI) [M+H+]+=133,2. 5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
foi preparado segundo o protocolo do esquema 29, substituindo brometo de metilmagnésio por brometo de etilmagnésio na fase 1.
Exemplo 13: Síntese de 5-metoxi-lH-pirrolo[2,3- b]piridina 104 e compostos relacionados. 0 composto 104 foi sintetizado numa fase a partir de 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 67 descrito no esquema 31.
Esquema 31
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Fase 1 104
Fase 1 - Preparação de 5-metoxi-lH-pirrolo[2,3- b]piridina (104): A 5-bromo-7-azaindol (67, 500,0 mg, 2,53 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionaram-se iodeto de cobre (I) (966 mg, 5,08 mmol) e metóxido de sódio em metanol (3 M, 5 mL). A reacção foi agitada de um dia para o outro a 120°C, sob uma atmosfera de árgon. A mistura da reacção foi 138 vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido branco (104, 140 mg, 28%). MS(ESI) [M+H+]+=149,1. Num método alternativo, 2,3 g (11,7 mmol) de 5-bromo-7-azaindol (67, 2,3 g, 11,7 mmol) foram dissolvidos em 75 mL de N,N-dimetilformamida e 50 mL de metanol (50 mL) , adicionando metóxido de sódio (32 g, 0,6 mol) e brometo de cobre (I) (3,2 g, 22,4 mmol) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante três horas a 100°C, sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi diluída com acetato de etilo e vertida numa solução de cloreto de amónio:hidróxido de amónio (4:1). A camada orgânica foi extraída com cloreto de amónio: hidróxido de amónio (4:1), lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 30% a 70% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar um sólido amarelo (104, 0,27 g, 15,6%). MS (ESI) [M+H+] +=149,2 . 5-etoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 506
Foi preparado segundo o protocolo do esquema 31, substituindo metanol e metóxido de sódio por etóxido de sódio. 5-(2-metoxi-etoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 507 139 139
Ν. foi preparado segundo o protocolo do esquema 31, substituindo metanol por 2-metoxi-etanol e metóxido de sódio por 2-metoxi-etóxido de sódio (preparado a partir de 2-metoxi-etanol e hidreto de sódio). MS(ESI) [M + H+ ]+=193,3.
Dietil-[2(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-iloxi)-etil]-amina 508
foi preparado segundo o protocolo do esquema 31, substituindo metanol por 2-dietilamino-etanol e metóxido de sódio por 2-dietilamino-etóxido de sódio (preparado a partir de 2-dietilamino-etanol e hidreto de sódio). MS(ESI) [M + H+]+=234,5 .
Exemplo 14: Síntese de 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina 89 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 89 foi sintetizado numa fase a partir de 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 67 descrito no esquema 32.
Esquema 32
67 89 609 140
Fase 1 - Preparaçao de 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (89): A 5-bromo-7-azaindol (67, 1, 00 g, 5,08 mmol) em água (13,0 mL) e acetonitrilo (36 mL) adicionou-se ácido piridina-3-bórico (609, 1,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potássio (1,79 g, 0,0130 mol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (50,0 mg, 0,043 mmol) em atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi aquecida a 170 °C de um dia para o outro. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 25% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido amarelo claro (89, 820 mg, 82%). MS(ESI) [M+H+]+=196,1.
Foram preparados compostos adicionais segundo o protocolo do esquema 32, tanto substituindo o ácido piridina-3-bórico por um ácido bórico apropriado como substituindo o 5-bromo-7-azaindol por 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina e fazendo reagir com um halogeneto de arilo ou de heteroarilo adequado (isto é, acoplando ao éster do ácido bórico no azaindol e o halogeneno ao grupo que será acoplado à posição 5 do azaindol). Foram preparados os seguintes compostos segundo este procedimento: 5-(4-Cloro-fenil)-ΙΗ-pirrolo[2,3 —b]piridina (514), 5-(4-Fluoro-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (605), 5-Fenil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridina, 5-(6-Metoxi-piridino-3-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, 141 5-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-Piridino-4-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, 4- (ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-benzenossulfonamida, 3-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-benzenossulfonamida, 5- Pirimidin-5-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-(3-Metanesulfonil-fenil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0173) e 3-(ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-benzamida (P-1622). 0 quadro seguinte indica como material de partida 5-bromo-7-azaindol ou 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina (coluna 1) e o reagente apropriado que será acoplado na posição 5 do azaindol (coluna 2) para proporcionar o composto resultante (coluna 3) sendo a massa observada indicada na coluna 4.
Azaindol de Reagente acoplado Composto MS (ESI) [M+H+] + partida na posição 5 observado BrW\ B(OH)2 229, 1 N H Q Cl H Bryv\ B(OH)2 213,1 N H Q F B(OH)2 195,2 w A N H 142
Azaindol de partida Reagente acoplado na posição 5 Composto MS (ESI) [M+H+] + observado BrTí3 N H B(OH)2 Ct NJW N N 226,2 ΒγΌ3 N H B(OH)2 "°rNii nJVy\ ™ H 227,2 d-? 0 ΊΓ33 N 8 •Ch N H 196,2 °XT> N 8 tu νΛΝ N H 274, 1 d-Q °Βγχ\ N 8 BrO. NH2 A> 274, 1 d-? 0 m N 8 N-A <f Br N=/ Λ nJtx> N k 197,2 BrTX^ “9 0-B(°H)2 °^r /O w N N N H 273,1 143
Azaindol de partida Reagente acoplado na posição 5 Composto MS (ESI) [M+H+] + observado Βχο /=\ 238,2 O-B(0H)2 N fj H2NH~ 0 o n n H
Exemplo 15: Síntese de [ 3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico P-0955 e compostos relacionados.
Como método alternativo ao do exemplo 2, o composto P-0955 foi sintetizado em nove fases a partir de 4-cloro-2-fluoro-fenilamina 47 como se mostra no esquema 37.
Esquema 37
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Fase 1 - Preparaçao de éster benzílico do ácido 3- amino-6-cloro-2-fluoro-benzóico (48): A 4-cloro-2-fluoro-fenilamina (47, 6,30 mL, 57,0 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) arrefecido em banho de gelo 144 seco/acetona em atmosfera de azoto, adicionou-se lentamente n-butil-litio (2,50 M em hexano, 24,4 mL) . Ao fim de 20 minutos adicionou-se lentamente à reacção 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (40,0 mL). Ao fim de 1 hora, adicionou-se lentamente à reacção n-butil-litio (2,50 M em hexano, 25,0 mL) . A reacção foi agitada durante 20 minutos a 78°C e depois foi deixada aquecer à temperatura ambiente no espaço de 60 minutos. A reacção foi arrefecida a -78°C, seguida da adição lenta de n-butil-litio (2,50 M em hexano, 26,0 mL). Passados 80 minutos, adicionou-se cloroformato de benzilo (10,0 mL, 70,0 mmol) à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada a O o oo 1 de um dia para o outro seguido de adição de água (80 mL) e ácido clorídrico concentrado (25 mL). A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente no espaço de 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi tornada básica com carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar um óleo incolor (48, 12,5 g, 78,3%). MS (ESI) [M+H+] +=280,0 .
Fase 2 - Preparação de éster benzílico do ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (49): A éster benzílico do ácido 3-amino-6-cloro-2-fluoro-benzóico (48, 1,20 g, 4,3 mmol) em cloreto de metileno (28 mL) adicionou-se piridina (0,52, 6,4 mmol) e cloreto de propanossulfonilo (0,685 g, 4,8 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, 145 vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar um óleo incolor (49, 960 mg, 58,0%). MS (ESI) [M - H+] ~=384, 1 .
Fase 3 - Preparação de ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (115) : A éster benzílico do ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (49, 6,00 g, 15,6 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) adicionou-se hidróxido de potássio aquoso 1,0 M (1,0 mL) . A reacção foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A reacção foi vertida em água, acidificada até pH 2 com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo. A porção orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada parap roduzir um sólido branco 115 (3,95 g, 85,8%).
Fase 4 - Preparaçao de ácido 2-fluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (50): A ácido 6-cloro-2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (115, 0,69 g, 2,3 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se hidróxido de paládio 20% em carbono (200 mg). A reacção foi agitada em hidrogénio a 50 psi, durante 2 horas. A reacção foi filtrada e concentrada para produzir o sólido branco 50 que foi utilizado na fase seguinte. MS (ESI) [M - H+] -=26 0 , 1 .
Fase 5 - Preparação de éster metílico do ácido 2- fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (501): 146 A ácido 2-fluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzóico (50, 5, 05 g, 0,0193 mol) em cloreto de metileno (100 mL) adicionou-se N,N-dimetilformamida (0,075 mL, 0,97 mmol) atmosfera de azoto. A reacção foi arrefecida com gelo/água, seguido de adição lenta de cloreto de oxalilo (2,00 M de cloreto de metileno, 10,8 mL, 21,6 mmol) . A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3,0 horas. A reacção foi arrefecida com gelo/água, seguido de adição lenta de metanol (36,0 mL, 0,89 mol). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido branco bruto 4,0 g.
Fase 6 - Preparação de (2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (502): A éster metálico do ácido 2-fluoro-3-(propano-l-sulf onilamino) -benzóico (501, 3,80 g, 13,8 mmol) em tetra-hidrofurano (133 mL) adicionou-se tetraidroaluminato de lítio (1,00 M em tetra-hidrofurano, 20,0 mL, 20,0 mmol) em atmosfera de azoto à temperatura ambiente. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, seguido de adição de 10 g de NaSCh 10H2O. Ao fim de 12 horas, a reacção foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 5% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar um sólido branco (502, 3,0 g, 87,9%).
Fase 7 - Preparação de ( 2-fluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (503): 147 A (2-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (502, 0,20 g, 0,81 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,377 g, 0,89 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido branco (503, 100 mg, 50,0%). MS(ESI) [M + H+]+=244,l.
Fase 8 - Preparação de {3-[(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-hidroxi-metil]2-fluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (504): A 5-bromo-7-azaindol 67, (312 mg, 1,58 mmol) em metanol (28 mL) adicionaram-se ácido propano-l-sulfónico (2-fluoro-3-formil-fenil)-amida (503, 370 mg, 1,5 mmol) e hidróxido de potássio (422,8 mg, 7,5 mmol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto desejado sob a forma de um sólido branco (504, 300 mg, 45,0%) .
Fase 9 - Preparação de [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-0955), 148 A {3-[(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-hidroxi-metil]-2-fluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico (504, 0,650 g, 1,47 mmol) em tetra-hidrofurano (25,0 mL) , arrefecido em gelo/água, adicionou-se periodano de Dess.Martin (0,748 g, 1,76 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura da reacção foi vertida em água contendo tiossulfato de sódio e solução de carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano e lavado com acetato de etilo para proporcionar um sólido branco. (P-0955, 0,35 g, 54,1 %) . MS (ESI) [M+H + ] +=460,0, 462, 0 .
[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico P-1250,
foi preparado segundo o protocolo do esquema 37, substituindo cloreto de propano-2-sulfonilo por cloreto de butano-l-sulfonilo na fase 1 e 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina 67 por 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 80 (ver exemplo 9) na fase 8. MS(ESI) [M - H+] =408,1.
[2-fluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico P-1256, 149
foi preparado segundo o protocolo do esquema 37, substituindo 5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 67 por 5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 104 (ver exemplo 16) na fase 8. MS (ESI) [Μ - Η+Γ=390,1. N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)-2-fluoro-fenil]-benzenossulfonamida P-1255,
foi preparado segundo o protocolo do esquema 37, substituindo cloreto de benzenossulfonilo na fase 1 e 5- bromo-lH -pirrolo[2,3-b]piridina 6 7 por 5-cloro-lH- pirrolo [ 2,3-b]piridina 80 (ver exemplo 9) na fase 8. MS(ESI) [M - H+ ] =428, 0 .
Exemplo 16: Síntese de ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-5-il)-propiónico P-l270. O composto P-1270 foi sintetizado em três fases a partir de [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3- carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico (P-0773), como se mostra no esquema 38. 150
Fase 1 - Preparação de éster metilico de ácido (E)-3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-acrílico (505): A [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P-0773, 125,0 mg, 0,27 mmol, preparado como descrito no exemplo 4) em N,N-dimetilformamida (4,0 mL) adicionaram-se acetato de paládio (15 mg, 0,068 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,14 mmol), acrilato de metilo (0,098 mL, 1,1 mmol) e trietilamina (0,114 mL, 0,82 mmol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada 140°C de um dia para o outro, depois foi vertida em água, acidificada com água e extraída com acetato de etilo. Adicionou-se ao filtrado em cloreto de metileno (5,0 mL) 1,8-diazabiciclo[5.4.00]unde-7-eno (0,50 mL, 3,3 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um óleo amarelo claro que foi utilizado directamente na fase seguinte. 151
Fase 2 - Preparação de ácido 3-3-[2,6-difluoro-3- (propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-acrílico (P-1269): A éster metílico de ácido (E)-3-3-[2,6-difluoro-3- (propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-acrílico (100,0 mg, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e água (1,50 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (21 mg, 0,86 mmol) . A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi vertida em água, acidificada com ácido clorídrico IN até pH 1 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido branco (P-1269, 30 mg). MS(ESI) [Μ - Η+Γ=448, 0.
Fase 3 - ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-propiónico (P-1270). A ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-acrílico (P—1269, 20,0 mg, 0, 045 mmol) em metanol (5,0 mL) adicionou-se Pd 20%(OH)2/C (10 mg) em atmosfera de hidrogénio. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar um sólido branco (P-1270, 8,8 mg). MS(ESI) [M - H+]“=450,l.
Exemplo 17: Síntese de (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico 508. 152 0 composto 512 foi sintetizado em duas fases a partir de 2, 4-difluorofenilamina 42 como se mostra no esquema 39.
Esquema 39
F
F NH2 42
O F
OH F
Fase 1 - Preparação de éster etílico do ácido 3-amino-4,2-difluoro-benzóico (509): A 4,2-difluoro-fenilamina (42, 6,30 mL, 57,0 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) arrefecido em banho de gelo seco/acetona em atmosfera de azoto, n-butil-lítio adicionou-se lentamente n-butil-lítio (2,50 M em hexano, 24,4 mL) . Ao fim de 20 minutos adicionou-se lentamente à reacção 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano (12,9 g, 60,0 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (40,0 mL). Ao fim de 1 hora, adicionou-se lentamente à reacção n-butil-líito (2,50 M em hexano, 25,0 mL). A reacção foi agitada durante 20 minutos a -78°C e depois foi deixada aquecer à temperatura ambiente no espaço de 60 minutos. A reacção foi arrefecida a -78°C, seguida da adição lenta de n-butil-lítio (2,50 M em hexano, 26,0 mL) . Passados 80 minutos, adicionou-se cloroformato de etilo (6,69 mL, 70,0 mmol) à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada a -78 °C de um dia para o outro seguido de adição de água (80 mL) e ácido clorídrico concentrado (25 mL) . A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente no espaço de 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi tornada básica com carbonato de potássio e extraída com 153 acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. 0 composto desejado foi isolado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (20% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar um óleo incolor (509, 4,6 g, 39%). MS(ESI) [M + H+]+=218,l.
Fase 2 - Preparação de éster etílico do ácido 2,6- difluoro-3-(tiofeno-2-sulfonilamino)-benzóico (510) : A éster etílico do ácido 3-amino-2,4-difluoro-benzóico (509, 1,20 g, 5,93 mmol) em cloreto de metileno (28 mL) adicionou-se piridina (0,52, 6,4 mmol) e cloreto de tiofeno-2-sulfonilo (0,97 g, 5,38 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 composto desejado foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar um óleo incolor (510, 1,2 g, 65,0%). MS(ESI) [M + H+]+=348,2.
Fase 3 - Preparação de (2,4-difluoro—3-hidroximetil- fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico (511): A éster etílico do ácido 2,6-difluoro-3-(tiofeno-2-sulfonilamino)-benzóico (510,1, 0,6 g, 3,5 mmol) em tetra- hidrofurano (25,0 mL) adicionou-se tetraidroaluminato de lítio (1,00 M em tetra-hidrofurano, 8,08 mL, 8,08 mmol) em atmosfera de azoto à temperatura ambiente. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, seguido de adição de 10 g de NaS04 10H2O. Ao fim de 12 horas, a reacção foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 5% de 154 metanol em cloreto de metileno para proporcionar um sólido branco (511, 300,0 mg, 21,0%).
Fase 4 - Preparação de (2,4-difluoro—3-formil-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico (512): A (2,4-difluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico (511, 0,46 g, 1,52 mmol) em tetra- hidrofurano (5,0 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,71g, 1,67 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido branco (512, 100 mg, 21%). MS(ESI) [M + H+]+=304, 2. ( 2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico 513.
O F
foi preparado segundo o protocolo do esquema 39, substituindo cloreto de tiofeno-2-sulfonilo com cloreto de tiofeno-3-sulfonilo na fase 2. MS(ESI) [M + H+]+=304,2. N-(2,4-Difluoro-3-formil-fenil)-3-fluoro-benzenosulfonamida 578 155
foi preparado segundo o protocolo do esquema 39, substituindo cloreto de tiofeno-2-sulfonilo com cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo na fase 2.
Exemplo 18: Síntese de (3-benziloxi-2,6-difluoro- fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona P-1467 e compostos relacionados 0 composto P-1467 foi sintetizado em quatro fases a partir de 2,4-difluorofenol 35 como se mostra no esquema 43 .
Esquema 43
Fase 1 - Preparaçao de l-benziloxi-2,4-difluoro-benzeno (525) : A 2, 4-difluoro-fenol (35, 7,60 g, 0,0584 mol) em N,N- dimetilformamida (50,0 mL) adicionaram-se brometo de benzilo (8,0 mL, 0, 067 mol) e carbonato de potássio (9,00 g, 0,0651 mol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada 156 de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto sob a forma de um sólido branco (525, 3,20 g, 25%) .
Fase 2 - Preparação de 3-benziloxi-2,6-difluoro- benzaldeído (526):
Adicionou-se a l-benziloxi-2,4-difluoro-benzeno (525, 3,00 g, 13,6 mmol) em tetra-hidrofurano (48 mL), sob atmosfera de azoto e arrefecimento com gelo seco/acetona, n-butil-l~itio (1,60 M em hexano, 8,94 mL) . Passados 20 minutos, adicionou-se N,N-dimetilformamida (1,46 mL, 0,0189 mol) à mistura reaccional. Passados mais 20 minutos, agitou-se o balão à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura da reacção foi vertida em água, acidificada a pH = 1 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto sob a forma de um sólido amarelo (526, 2,5g, 74%).
Fase 3 - Preparação de (3-benziloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-il)-metanol 527: A 5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (89, 750,0 mg, 0,003842 mol, preparado como no exemplo 17) em metanol (20,0 mL) adicionaram-se 3-benziloxi-2,6-difluoro- 157 benzaldeído (526, 1,12 g, 4,5 mmol) e hidróxido de potássio (1,50 g, 0,0267 mol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi vertida em água, acidificada com ácido clorídrico IN até pH aproximadamente 2 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto (527, 700 mg, 35%).
Fase 4 - Preparação de (3-benziloxi-2,6-difluoro- fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanol (P-1467): A (3-benziloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanol (527, 300,0 mg, 0,68 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) adicionou-se periodano de Dess.Martin (344 mg, 0,81 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi concentrada com sílica e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto (P-1467, 240 mg, 80%). MS(ESI) [M+H+]+=442,2.
Foram preparados compostos adicionais segundoas fases 3 e 4 do esquema 43, substituindo 3-benziloxi-2,6-difluoro-benzaldeído 526 por um aldeído apropriado e/ou piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um azaindol apropriado na fase 3. Os azaindóis utilizados foram sintetizados como descrito nos exemplos 9 ou 16. Os aldeídos utilizados foram sintetizados como descrito nos exemplos 5 ou 21. Foram 158 elaborados os seguintes compostos segundo este procedimento: N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2, 4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida (P- 1541) , N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida (P- 1542) , N-[2,4-difluor0-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino- 3-carbonil)-fenil]-3-fluoro-benzenossulfonamida (P-1581), N-[2, 4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-benzenossulfonamida (P-1582), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-3-fluoro-benzenossulfonamida (P-1583), N-[2,4-difluor0-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-trifluorometil-benzenossulfonamida (P- 1598) e N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-3-trifluorometilbenzenossulfonamida (P- 1599) . 0 quadro seguinte indica o aldeido (coluna 2) e o azaindol (coluna 3) utilizados para se obter os compostos alvo (coluna 4). A coluna 1 indica o número do composto e a coluna 5 indica a massa observada. 159
Aldeído Azaindol Composto MS(ESI) [M+H+]+ observado Ρ- 15 41 ÇF3 °r& Φ H F N-|-0 a'Vxs " H F VrtHt3'" h o n H 516,2 P-1542 o^Q ^ h "°O3 N N F i Vm ° jT)rCfz Si^-n h 0 1 H 512,2 P-1581 f. rvF \ νΛ=° F Η O "°O3 N íl F C>__Itm-SaÍ i L) F HO F N N H 462,2 P-1582 F Vp 0 H Γrt° "°O3 N H vYpN-rO'’1 W F H 0 H 462,2 P-1583 y N"®\=0 F Η O axD3 N K S/γ H o F 466,1 P-1598 0 Fw. Çrcp3 h^Pn-s=o F H 0 "°O3 N K i vp %o W *BT^of, N N 510,1 160
Exemplo 19. Síntese de 3-(3-benziloxi-2,6-difluoro-fenil)-(-5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina P-l455: O composto P-1455 foi sintetizado em quatro fases a partir de 2,4-difluorofenol 35 como se mostra no esquema 43a.
Esquema 43a
As fases 1-3 sao idênticas 'sa fases 1-3 do esquema 43.
Fase 4 - preparação de 3-(3-benziloxi-2,6-difluoro- fenil)-5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (P-1455): A (3-benz iloxi-2,6-difluoro-fenil)-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanol (527, 580,0 mg, 1,3 mmol) em acetonitrilo (29,0 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (1,9 mL, 0,025 mol) e trietilsilano (3,9 mL, 0, 024 mol) . A reacção foi agitada a 80°C durante 1 hora. A reacção foi vertida em água, tornada básica com carbonato de potássio IN a pH = 4 e extraída com acetato de 161 etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 50% de acetato de etilo em hexano para proporcionar um sólido amarelo (P-1455, 530 mg). MS(ESI) [M+H+]+=428,3.
Foram preparados compostos adicionais segundo as fases 3 e 4 do esquema 43a, substituindo 3-benziloxi-2,6-difluoro-benzaldeido 526 por um aldeido apropriado e/ou piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 89 por um azaindol apropriado (ver exemplo 9 ou exemplo 16) na fase 3. Foram elaborados os seguintes compostos segundo este procedimento: N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluorometil-benzenossulfonamida (P-1590) e N-[2,4-difluoro-3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-ilmetil)-fenil]-3-trifluorometil-benzenossulfonamida (P1600) . O quadro seguinte indica o aldeido (coluna 2) e o azaindol (coluna 3) utilizados para se obter os compostos alvo (coluna 4). A coluna 1 indica o número do composto e a coluna 5 indica a massa observada. 162
Aldeído Azaindol Produto MS (ESI) [M+H+]+ observado P- 1590 f aCF* HN'S\'=° F H 0 "VO N N F o rO %Ό v}F H 0 CF* P- 1600 F, fΎ 3 o>\ y fTVw5 F Η O αΤχ\ N N ci rO s-O °VVÍ ú N jTrF W H ° 3 H
Exemplo 20: Síntese de etilamida do ácido 3 — [ 2,6 — difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-carboxílico P-l630. O composto P-1630 foi sintetizado em seis fases a partir de 5-bromo-l-triisopropilsilil-7-azaindol 68, como se mostra no esquema 45.
Esquema 45 163
Fase 1 - Preparaçao de éster metílico do ácido 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-5-carboxílico (531): A 5-bromo-l-triisopropilsilil-7-azaindol (68,1, 0,50 g, 4,2 mmol, preparado como descrito no exemplo 6) em tetra-hidrofurano (20,0 mL) em atmosfera de azoto, arrefecido com gelo seco/acetona, foi lentamente adicionado n-butil-litio (1,70 M em hexano, 0, 467 mL) . Passados 60 minutos, adicionou-se cloroformato de metilo (0,394 mL, 5,1 mmol) à mistura reaccional. Passada uma hora, a reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto bruto sob a forma de um sólido amarelo que foi utilizado directamente na fase seguinte.
Fase 2 - Preparação de éster metílico do ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (532): 164 A éster metílico do ácido 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (531, 0,950 g, mmol) em tetra-hidrofurano (20,0 mL) adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (1,20 g, 3,8 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A reacção foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 4% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar um sólido branco (532, 300 mg). MS(ESI) [M+H+] +=177, 2 .
Fase 3 - Preparação de éster metílico do ácido 3 — [2,6 — difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-fenil]-hidroxi-metil-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (P-1545): A éster metílico do ácido ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (532, 155,0 mg, 0,88 mmol) em metanol (15,0 mL) adicionaram-se (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (73, 260,0 mg, 0,99 mmol, preparado como descrito no exemplo 7) e hidróxido de potássio (859 mg, 15,3 mmol) em atmosfera de azoto. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatograf ia em coluna de gel de silica, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto sob a forma de um sólido branco (P-1545, 110 mg, 28%). MS (ESI) [M+H+] +=440,2 .
Fase 4 - Preparação de éster metílico do ácido 3 —[2,6 — difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoíl]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (P-15S2): 165 A éster metílico do ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-hidroxi-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (P-1545, 100,0 mg, 0,23 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) adicionou-se periodano de Dess-Martin (107 mg, 2,5 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi concentrada com gel de silica e depois purificada por cromatografia em coluna de gel de silica, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto sob a forma de um sólido branco (P-1552, 80 mg, 80%). MS(ESI) [M+H+]+=438,2.
Fase 5 - Preparação de ácido 3-[2,6-difluoro-3- (propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-5-carboxílico (P-1559): A éster metílico de ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-5-carboxílico (P-1552, 80,0 mg, 0,18 mmol) em tetra- hidrofurano (10,0 mL) adicionou-se água (3,0 mL) e hidróxido de lítio (82 mg, 3,4 mmol). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi vertida em água, acidificada com ácido clorídrico IN até pH 1 e extraída com acetato de etilo. A porção orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada parap roduzir um sólido branco -1559 (60 mg, 77%). MS (ESI) [M+H+] +=424,2 .
Fase 6: Preparação de etilamida do ácido 3 —[2,6 — difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico (P-1630):
Ao ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-l-sulfonilamino)-benzoil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-5carboxílico (P-1559, 38,0 mg, 0,090 mmol) em tetra-hidrofurano (2,3 mL) adicionou-se uma solução de etilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano, 0,20 mL), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio (80,0 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (0,30, 2,2 mmol) em atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 40% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto sob a forma de um sólido branco (P-1630, 13,2 mg, 33%). MS(ESI) [Μ - Η+Γ=449,0.
Exemplo 21: Síntese de N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluorofenil]-3,5-difluorobenzenossulfonamida P-l841, 0 composto P-1841 foi sintetizado em seis fases a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se mostra no esquema 67.
Esquema 67
Fase 1 - Preparaçao de éster benzílico do ácido (2,4 — difluorofenil)-carbâmico (613): 167
Adicionou-se a 2,4-difluoroanilina (42, 7,0 mL, 0,070 mol) em 100 mL de diclorometano piridina (11 mL, 0,14 mol) e ccloroformato de benzilo (11,9 mL, 0,0834 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido por acetato de etilo e solução de KHS04. A camada orgânica foi seca (MgS04) , concentrada e cristalizada a partir de hexanos para se obter o composto 613 (15,6 g, 85%).
Fase 2 - Preparação de éster benzílico do ácido (2,4 — difluoro-3-formil-fenil)-carbâmico (614):
Num balão de fundo redondo adicionou-se éster benzílico do ácido (2,4-difluoro-fenil)-carbâmico (613, 3,83 g, 14,5 mmol) em tetra-hidrof urano (148 mL, 1,82 mol). A solução foi arrefecida a -78°C e adicionou-se n-butil-lítio (1,60 M em hexano, 19,1 mL, 30,0 mmol) ao longo de 30 minutos, seguido da adição de N,N-dimetilformamida (1,12 mL, 14,5 mol). A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, concentrada e cristalizada a partir de éter para produzir o composto 614 (3,0 g, 71%).
Fase 3 - Preparação de éster benzílico do ácido {2,4 — difluoro-3-[hidroxi-(lH-pirrolo[2,3 —b]piridino-3-il)-metil]-fenil}carbâmico (615):
Num balão de fundo redondo adicionou-se 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (80, 0,524 g, 3,43 mmol, preparado como descrito no exemplo 9) em metanol (5,00 mL, 0,123 168 mol) . Adicionou-se hidróxido de potássio (0, 800 g, 14,2 mmol) e éster benzilico do ácido (2,4-difluoro-3-formil-fenil}carbâmico (614, 1,02 g, 3,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reacção foi vertida em HC1 IN e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, concentrada e cristalizada a partir de acetato de etilo para produzir o composto 615 (710 mg, 46%). MS (ESI) [M+H+] +=444 .
Fase 4 - Preparação de éster benzilico do ácido N-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]carbâmico (616):
Num balão de fundo redondo adicionou-se éster benzilico do ácido {2,4-difluoro-3-[hidroxi-(ΙΗ-pirrolo[2,3- b]piridino-3-il)-metil]-fenil}carbâmico (615, 1,01 g, 2,28 mmol) em tetra-hidrofurano (5,00 mL, 0,0616 mol).
Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (1,20 g, 2,89 mmol) por porções. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para produzir o composto 616 (914 mg, 91 %). MS(ESI) [M+H+] +=442 .
Fase 5 - Preparação de (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona (P-1801): Éster benzilico do ácido [2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-carbâmico (616, 800 mg, 1,81 mmol) foi adicionado a NaOH 10 M (15,00 mL) e aquecidos sob refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com 30 mL de água e foi extraída com 169 acetato de etilo para produzir o composto P-1801 (450 mg, 81%) .
Fase 6 - Preparação de N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3,5-difluorobenzenossulfonamida (P-1841)
Num reactor de microondas combinaram-se (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona (P-1801, 50 mg, 0,16 mmol), cloreto de 3,5- difluorobenzenossulfonilo (610, 103 mg, 0,49 mmol), piridina (0,5 mL, 6,1820 mol) e tetra-hidrofurano (3,0 mL). A reacção foi aquecida no reactor de microondas CEM a 300 watt, 130°C durante 10 minutos. A mistura reaccional foi dividida por acetato de etilo e salmoura. A camada orgânica foi recolhida, seca em Na2SC>4, filtrada e concentrada. O composto (P-1841) foi isolado utilizando cromatografia em coluna (sílica, hexano:acetato de etilo 70:30) para obter 36 mg (46%) do composto. MS = 482,0.
Foram preparados compostos adicionais segundo o protocolo do esquema 67, fase 6, substituindo opcionalmente (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona P-1801 por (3-amino-2,6-difluoro-fenil)-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il)-metanona P-2021 (preparado segundo o esquema 67, fases 1-5, substituindo 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 80' por ΙΗ-pirrolo[2,3-bjpiridina 94 na fase 3) e/ou cloreto de 3,5-difluorobenzenosulfonilo 610 com um cloreto de sulfonilo apropriado. Foram preparados os seguintes compostos segundo este procedimento: 170 Ν- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3—b]piridino-3-carboni1) -2,4-difluoro-fenil]-4-isopropil-benzenossulfonamida (P- 1839) , N- [2,4-difluor0-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-benzenossulfonamida (P-0913), N- [2,4-difluor0-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-nitro-benzenossulfonamida (P-1937), N-{4-[2,4-difluor0-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-l93 8), N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-metoxi-benzenossulfonamida (P-0958), Éster metilico do ácido 5-[2,4-difluoro-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenilsulfamoil]furano-2-carboxílico (P-1941), Éster metilico do ácido 5-[2,4-difluoro-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-2-metil-furano-3-carboxílico (P-1942), [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 5-Oxazol-5-il-tiobeno-2-sulfúrico (P-1943) , [2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico (P-1948), N- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-2,4-dimetoxi-benzenossulfonamida (P-1951), [2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico (P-1952) , 171 [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-sulfónico (P-1953), N- [2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-2-dimetoxi-benzenossulfonamida (P-1954), [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6- sulfónico (P-1955), [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico (P-1956) , N- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida (P-0931) , N- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metil-benzenossulfonamida (P-1961) , N- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-metil-benzenossulfonamida (P-1962), N- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-benzenossulfonamida (P- 1963) , N- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida (P-1131), 2- ciano-N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-1965), 3- ciano-N-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida (P-l9 6 6), 172 Ν-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-isopropil-benzenossulfonamida (P-1968), [2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil) fenil]-amida do ácido benzotiazol-6-sulfónico (P-1969), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-3-metoxi-benzenossulfonamida (P2011), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-benzenossulfonamida (P-0885), [ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-2-sulfónico (P 1267), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-4-metil-benzenossulfonamida (P-1842), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida (P-19 05), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-4-metoxi-benzenossulfonamida (P-0983), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-3-trifluorometilbenzenossulfonamida (P 1599) , Éster metilico do ácido 5-[ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3 b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]furano-2-carboxílico (P-1907), Éster metilico do ácido 5-[ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3 b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-2-metilfurano-3-carboxílico (P-1908), 173 [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 1,2-dimetil-lH-imidazol-4 sulfónico (P-1911), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-2-fluoro-benzenossulfonamida (P-1912), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-4-difluorometoxi-benzenossulfonamida (P-1916) , N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-2,4-dimetoxi-benzenossulfonamida (P 1918) , [ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3 sulfónico (P-1919), [ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3 sulfónico (P-1920), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-2-metil-benzenossulfonamida (P-1921), [ 3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,3-diidro benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico (P-1922), [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,4-dimetil-tiazol-5 sulfónico (P-1923), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboni1)- 2.4- difluoro-fenil]-2,4-difluoro-benzenossulfonamida (P 1926) , 174 N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil) - 2.4- difluoro-fenil]-5-fluoro-2-metil-benzenossulfonamida (P-1927), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-3-metil-benzenossulfonamida (P-1928), N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida (P-1929), N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-2-cianobenzenossulfonamida (P-1931), e N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)- 2.4- difluoro-fenil]-3-cianobenzenossulfonamida (P-1932). 0 quadro seguinte indica o azaindol (coluna 2) e o cloreto de sulfonilo (coluna 3) utilizados para se obter os compostos alvo (coluna 4). 0 número do composto é indicado na coluna 1, sendo a massa observada indicada na coluna 5.
Azaindol Cloreto de sulfoni lo Composto MS (ESI) [M+H+] + observad o P-1839 R. c'YYÍ f"H vq aXrs f wt° 489,9 175 Ρ-0913 |ΤγΤ/^ΝΗ2 S02CI ô Vp p ÇQ 413,9 Ρ-1937 Fv ΓΎΛρ ΝΗζ kNAN so2a c\* °j--ÇjI ^~no2 COF fit° n n 459,1 Ρ-1938 |f,V\F^NH2 O CM -ov o H F yap çP»*° 471,1 Ρ-0958 Fv_ ΓΥΛρ νη2 ^ί/'Ν S02CI Φ S> to cT cá ntf* N N 444,3 Ρ-1941 R «^VnH2 so2c Λ Op cX CrS^st0 n n 462,3 Ρ-1942 F. SOzCí A- —0 «^•0<s^0 5¾ *r 475,9 176 Ρ-1943 ____ Fv__ ... so2c /=^ N^O F P“ft >b 11 Zj F h ô N N 487, 1 Ρ-1948 rriTνη2 V^N so2c s\ 4,0 N O-N Op 0^ ÇQ^i? 487, 1 Ρ-1951 f^rW^NH2 I so2c °ΐφ °N FV_ x Xk. _vp°-0 ÇQ^hn1"° 473,9 Ρ-1952 F (fV\F^NH2 so2ci M h'!"° N N 447,9 Ρ-1953 Fy_ fV\F NH2 so2ci N'§'0 í X) F H Ô N N 432,3 Ρ-1954 Fv_ jr''sV''4 F ^Η2 so2ci Ti _vÇ> "D |TYÍ F*to V^N O 427,9 177 Ρ-1955 ΛΛρ νη2 ^νΤν so2c <sj F. P~y V-Q Ç}~° (TYv F HN‘/?*0 472,3 Ρ-1956 Fv^ CX%F ΝΗ2 ^νλν SOoCI s{y >=N vQy m f at° N N 448, 7 Ρ-0931 R_ (fV^F ΝΗ2 ν so2a Φ cf3 F /Cp3 vO 0 fYi f"n1S 481,9 Ρ-1961 so2c A rri ^1¾ w ° 445,9 Ρ-1962 fVsn so2ci Ók (fV^ f^o^o VV o 427,9 Ρ-1963 R ΓΛϊ""* SOjCI ó r ° N==^ W o 481, 1 Ρ-1131 F iTV\fCnh2 1 S02CI •ώ, 1 yÇ^ “ô-o" iTYV fHN-|-o 473,9 178 Ρ-1965 Fv S02CI 6™ Op Q ifVi FrfiN'8»oCN V^n o 439,1 Ρ—1966 Fv^ (Τγ^Γρ ΝΗ2 S02CI <x R °jÇ^· ÍAcn fxs / hn-^o uiAn o 439,1 Ρ-1968 Fv^ (fViTF ΝΗ2 ^J^2CI o-* A rvs f ΰ'ΐ"° Ί H O N N 456,3 Ρ-1969 Fy_\ ρ ^Η2 S02CJ -¾ FV_ ,__,N. yp G« ^íAn 0 471, 1 Ρ-2011 F ciyy0^nh ki\r~N S02CI (X 1 Op ò clYv(FHNto W 0 477,9 Ρ-0885 F, xAn S02C! ó o CIn^V^Ív pHN-sC^ Tl T ^ r //'O V* 0 447,9 Ρ-1267 Cl WÍ F NHs ^|An S02CI sX w Op ^ α at° 453,9 179 Ρ-1842 F f ΝΗ; S02CI Φ °γζχ çS 01 W> F dí"o S/“N O 462,3 Ρ-1905 ΝΗ S02CI Q HN r 0=^ P NH vO 0 C,YVi F^N>o W 0 505, 1 Ρ-0983 ΝΗ Stn S02CI Φ \ F. J3 °vQ γ_} CfTYÍ F*^W"^o W 0 477,9 Ρ-1599 F\—\ °Υύλρ ΝΗ τιγ~ν SOod (X, F. <f» VQ O CITYÍ V^N 0 515,9 Ρ-1907 “Y^lV* *'tT'N so2c X P CInx^s^-I K)*Str\ Tti>F Kô° N N 496,3 Ρ-1908 Fv Viv * ‘'n^n S02CI A. •—0 yO w “T^PTit0 509,9 180 Ρ-1911 ΝΗ; so2ci N"S M FV_ .N V& yf ατή f «t° N N 466,3 Ρ-1842 F f ΝΗ; S02C) Φ o^o Çj ™Tr> F^T° kN^N O 462,3 Ρ-1905 R ΝΗ S02CI 9 HN r° 0/ P NH vO 0 C’YYÍ ϊ*·Έ*ο W 0 505, 1 Ρ-0983 Cly^J^ΝΗ S02Cl Φ \ R W° °vT) <£_} C,YYÍ F^W"/f^O VXN 0 477,9 Ρ-1599 F\—\ °'ΥΥλρ Nh w SOod <X F. V0 0 c,YYi kr/~N ° 515,9 Ρ-1907 Fy_ αΥΥν* UN*Sl so2c £ P Cív^s-y-í z' K)*S?rt HO F Hô° N N 496,3 181 Ρ-1908 F. CIYY\f «Π S02CI Α. —0 -0ν0 vQ θ' °Xcy*t° 509,9 Ρ-1911 ΝΗ; Ν so2ci N"S Μ Vx .Ν VJ5 νΓ C'TO Πφ> Ν Ν 466,3 Ρ-1912 ΝΗ2 S02CI °Α) FO 0,rYÍ ***** V^n 0 465,9 Ρ-1916 F c1Y"V\f^nh S02CI φ, °Υ F ρ 0-<F *ν0 0 “YYS o 513,9 Ρ-1918 CIY*VÍ f ΝΗ . S02CI ‘•φ °Ν o V\ x w°- °rQ°ÍJ CYY% f”n"|*o W 0 Ρ-1919 R “ΥΥν"": S/-N S02CI * M«Sírt ΊΠΟ F ff&° Ν N 481,9 182 Ρ-1920 F ΝΗ S02CI Cl Si/Λ YX>F Bô° N N 465,9 Ρ-1921 R__ S02CI & vO ^O C,TYÍ tt~n 0 461,9 Ρ-1922 ciyyO^ΝΗ; S02CI ,φ ο> fy, °f-Q \J~° CIYYÍ f”n'#"o V^n 0 505,9 Ρ-1923 R αΤΥΛ^ Ν|· S02CI sV ?=r Fw V vQ h °'TO F h1"° N N 483,1 Ρ-1926 F αΎ^ΓΛ f ΝΗί W & F vp ΌΡ CIYYÍ / HN-s,0 VXN 0 483,9 Ρ-1927 °'ύ^τ^ρ ΝΗ; so2ci A Op Ό- C'YVÍ f“n‘»'o V^N o 479,9 Ρ-1928 Fv CIT^Hf ΝΗ Sr~N S02CI & yô 0. Clrvi W 0 461,9 183
Exemplo 22. Síntese de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico P-0956 0 composto P-0956 foi sintetizado em três fases a partir de 5-(4-clorofenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 514 e (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido propano-1-sulfónico 73, como se mostra no esquema 72.
Esquema 72 184 ? ?
73 ° V 514
Cl Fase 1
632 R=H 633 R = CH3
Cl
Fase 3 --—►
Cl
N N Η P-0956
Fase 1 - Preparação de (3-{[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-il]-hidroxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (632) e (3 —{ [5— (4-clorofenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il]-metoxi-metil}-2,4-difluoro-fenil)-amida do ácido propano-l- sulf ónico (633) : [0251] A uma suspensão de 5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (514, 64,9 g, 158 mM, preparado como descrito no exemplo 17) e (2,4-difluoro-3-formil-fenil)-amida do ácido propano-l-sulf ónico (73, 90, 4 g, 191 mM, preparado como descrito no exemplo 7) em metanol em banho de água adicionou-se hidróxido de potássio (128,8 g, 1,28 M) . A reacção foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente e depois foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 4N. A mistura resultante foi evaporada sob vácuo para remover metanol e extraída 3x com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo para produir um óleo bruto. O óleo bruto foi triturado com 3:1 de MTBE/heptano para produzir uma mistura sólida de 632 e 633 que foi empregue directamente na fase seguinte. 185
Fase 2 - Preparação de (3-{ [5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-il]-hidroxi-metil}— 2,4-difluoro-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico (632): A uma solução de 632 e 633 (cerca e 315 mM) em ácido acético adicionou-se ácido bromidrico a 48% (final 8%) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi evaporada sob vácuo. 0 resíduo bruto foi tomado com volumes iguais de acetato de etilo e água e ajustado a pH 7 com carbonato de potássio sólido. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 2x com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo para produzir 632 sob a forma de um óleo viscoso que foi utilizado directamente na fase seguinte.
Fase 3 - Preparação de {3-[ 5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico (P—0956) : A uma solução de 632 (cerca de 386 mM) em 1,4-dioxano adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (83,8 g, 502 mM) seguido de água (final 4,8%). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e depois foi temperada com um volume de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi evaporada sob vácuo para remover 1,4-dioxano e extraída 3x com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo para produzir um sólido bruto que foi purificado em coluna de gel de sílica com 94:5:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amónio como eluente para produzir P-0956 (aproximadamente 50% de rendimento para as 3 fases) sob a forma de um sólido branco. 186
Exemplo 23: Síntese de 3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 635 3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 635 foi sintetizado numa só fase a partir de 3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 634 como se mostra no esquema 73.
Esquema 73
Fase 1 - Preparaçao de 3-iodo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (635): 3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (2,00 g, 8,20 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL). Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% e óleo mineral, 390 mg, 9,8 mmol). Passados 20 minutos, adicionou-se gota a gota cloreto de triisopropilsililo (1,74 mL, 8,20 mmol). Passada 1,5 horas, a reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo, lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As porções orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. Purificação por cromatografia em gel de sílica, gradiente 0-25% de acetato de etilo/hexano produziu o composto 635 sob a forma de um sólido branco (3,224 g, 98,2%) . 1H-RMN era consistente com o composto desejado
Exemplo 24: Síntese de l-(terc butil-dimetil-silanil)-3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 636 187 1-(terc butil-dimetil-silanil)-3-iodo-lH-pirrolo[2,3- bjpiridina 636 foi sintetizado numa só fase a partir de 3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 634 como se mostra no esquema 74.
Esquema 74
636
Fase 1 - Preparaçao de l-(terc butil-dimetil-silanil)-3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 636: 3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina 634 (l,llg, 4,6 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (120 mL) . Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% e óleo mineral, 0,13 g, 5,5 mmol), seguido de cloreto de terc butildimetilsililo. (0,85 g, 5,5 mmol). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A porção orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano para proporcionar o composto sob a forma de um sólido branco (636, 100 mg, 15%).
Exemplo 25: Síntese de 5-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 648 188 Ο 5-[4-(2-metoxietoxi)-fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridina 648 foi sintetizado em duas fases a partir de 4-bromofenol 648 como descrito no esquema 77.
Esquema 77
646 647
Fase 1 - Preparação de l-bromo-4-(2-metoxi-etoxi)- benzeno (647): A uma solução de 4-bromofenol (646, 5,0 g, 28,9 mmol) em dimetilformamida (15 mL) adicionaram-se carbonato de potássio (4,40 g, 31,8 mmol) e l-bromo-2-metoxietano (5,00 g, 36,0 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro e depois foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em acetato de etilo (50 mL) e filtrado. O filtrado foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e filtrado, cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% acetato de etilo em hexanos) produziu o composto desejado sob a forma de um óleo incolor (647, 3,2 g, 48%).
Fase 2 - Preparação de 5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (648): A uma solução de 5-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolol[2,3-b]piridina (1,1 g, 4,3 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) adicionou-se 1-bromo-4-bromo-(2-metoxi-etoxi)-benzeno (647, 1,50 g, 6,49 189 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,25 g, 0,21 mmol). A mistura reaccional foi agitada com solução de carbonato de potássio (10 mL, 1,0 M) e foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional bifásica foi diluída com acetato de etilo (50 mL) e solução de carbonato de sódio saturada (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (50-100% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o composto sob a forma de um sólido incolor (648, 782 mg, 67%). MS(ESI) [M+H+]+=267, 4.
Exemplo 25: Compostos adicionais
Foram sintetizados compostos adicionais da invenção segundo os métodos dos exemplos anteriores ou métodos similares ou por meio de métodos conhecidos dos peritos na técnica e encontram-se apresentados no quadro 1 seguinte. P-1249
P-1936 190
Exemplo 26: Análise da Actividade Quinase O efeito de potenciais moduladores da actividade quinase pode ser medido numa variedade de análises diferentes conhecidas na técnica. Por exemplo, análises radiométricas directas, indirectas FRET ou AlphaScreen devem ser empregues para calcular o nível de fosforilação de um substrato na presença de compostos de ensaio a fim de determinar o efeito inibidor do composto na quinase. Invitrogen (Carlsbad, CA) utiliza uma análise baseaada em FRET para Btk, EGFR, EphB2, Flt3, Irak4, Kdr, MAP2K1, MAPKAPK2, PDGFRB, PKC theta, Stk6 e Yes. Nestas análises, os compostos da invenção foram rastreados por Invitrogen utilizando a análise quinase Z'-Lyte™.
Resumidamente, a análise quinase da Invitrogen envolve a utilização de um substrato específico de peptídeo, optimizada para cada quinase, contendo um fluoroforo em cada extremidade que constitui o par FRET. A sensibilidade do peptídeo à clivagem proteolítica depende da fosforilação do peptídeo. O peptídeo não fosforilado é clivado por uma protease enquanto o peptídeo fosforilado pela quinase não é clivado. A clivagem do peptídeo perturba o FRET entre os fluoforos dadores (cumarina) e aceitadores (fluoresceína), resultando num aumento da proporção da emissão de dadores para emissão de aceitadores. A proporção de emissão de cumarina para fluoresceína é utilizada para calcular o progresso da reacção. A extensão da fosforilação é 191
determinada a partir da taxa de emissão, a qual é baixa quando a quinase está activa (o fosforilado não é clivado, par FRET ligado) ou mais elevada para a quinase inibida (o peptideo não fosforilado é clivado, par FRET separado). Deste modo, a análise envolve uma reacção quinase na presença de concentrações diferentes de um dado composto, uma reacção de desenvolvimento com protease especifica do sitio e detecção da taxa de emissão fluorescente de cumarina e fluoresceina. A taxa de emissão em função da concentração do composto foi utilizada para determinar o valor IC50. As condições de reacção para cada quinase são determinadas de forma a propocionar tempso de reacção, temperatura de incubação, concentrações de quinase e ATP ideais. As amostras de ensaio são constituídas por lx tampão de quinase (50 mM HEPES pH 7,5, 50 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 0,05% BRIJ-35) e composto à concentração desejada, preparada em DMSO, tal como o DMSO final é 1%. Os controlos experimentais incluem 0% fosforilação que não contém ATP, controlo 100% fosforilação, que consiste num peptideo fosforilado sinteticamente e controlo 0% inibição que contém condições de quinase activa sem composto. Tipicamente, foram preparadas placas de análise até 10 μΐ do volume final por amostra, acrescentando 2,5 μΐ do composto a 4x a concentração desejada em 4% DMSO (diluição em série do composto proporciona a curva de concentração), 5 μΐ da quinase misturada com substrato de peptideo Z'-LYTE™ (2x em tampão quinase 2x, peptideo final a 2 μΜ) e 2,5 μΐ de solução ATP 4 x. Todas as quinases, excepto MAP2K1 encontravam-se a 10 μΜ ATP na reacção quinase, enquanto MAP2K1 se encontrava a 100 μΜ. As amostras são misturadas e a reacção quinase é incubada durante 1 hora à 192 temperatura ambiente, após p qie se adicionam 5 μΐ da solução de desenvolvimento e se misturam. Após a incubação durante mais 1 hora à temperatura ambiente, adicionam-se 5 μΐ de reagente de paragem a cada amostra e mistura-se. Os sinais de fluorescência são medidos de forma a determinar a taxa de emissão.
Utilizou-se a análise AlphaScreen para rastrear quinases adicionais. A análise depende de modo similar da fosforilação de um substrato de peptídeo. Nesta análise, um anticorpo que reconhece o substrato fosforilado encontra-se ligado a uma microesfera aceitadora. 0 substrato de peptideo encontra-se ligado a biotina, a qual se liga a uma microesfera dadora contendo estreptavidina. Deste modo, o substrato fosforilado é ligado pelo anticorpo e estreptavidina, aproximando as microesferas do dador e do aceitador quando a quinase não é inibida. 0 dador produz oxigénio singuleto, o qual resulta na emissão a partir do dador quando se encontram próximos. Pelo contrário, quando a quinase é inibida, as microesferas do dador e aceitador não são associada e a emissão a partir do aceitador é reduzida. 0 sinal de fluorescência vs a concentração do composto foi utilizado para determinar os valores de IC5o.
Engenharia Genética
Foi necessária preparação da quinase para alguns dos rastreios da quinase. Os plasmídeos que codificam uma selecção de enzimas quinase foram modificados por reacção em cadeia de polimerase (PCR) vulgar. As sequências de ADN relevantes e sequências de proteínas codificadas, utilizadas na análise encontram-se indicada para cada (ver abaixo). Foi adquirido ADN complementar clonado a partir de 193 vários tecidos humanos junto da Invitrogen, tendo sido utilizado como substrato nas reacções PCR. Iniciadores ologonucleótidos sintéticos concebidos especificamente (Invitrogen, ver abaixo) foram elaborados para iniciar o produto PCR e ainda proporcionar os sitos de clivagem enzimática de restrição apropriados, para a ligação aos plasmideos. Em casos seleccionados, foram utilizados pares adicionais de oligonucleótidos (ver abaixo) para introduzir mutações na sequência codificadora, para alterar a sequência da activação enzimática (BRAF), remover resíduos Cys superficiais problemáticos (FGFR1) ou desactivar a capacidade de ligação ATP (substrato MEK1).
No caso de KIT, toda a sequência codificadora da enzima foi elaborada através de um procedimento de síntese genjetica, utilizando oligonucleótidos sintéticos concebidos especificamente a cobrir toda a sequência de codificação (Invitrogen).
Os plasmideos utilizados para ligação às inserções codificadoras de quinase eram derivados de pET (Novagen) para expressão utilizando E. coli ou pFastBac (Invitrogen) para expressão com infecção por baculovírus de culturas de células de insecto. Em cada um destes casos, a quinase foi modificada para incluir um marcador histidina para purificação utilizando cromatografia de afinidade com metal.
Nalguns casos, os plasmideos codificadores de quinase foram modificados como mARN bicistrónico para co-expressar uma segunda proteína que modifica a proteína quinase durante a expressão desta na célula hospedeira. Nos casos de Abl, FGFRl, Fltl, Kdr, Kit, Met, Ret e Src foi co- 194 expressa a tirosina fosfatase proteica 1B (PTP) para desfosforilação das fosfotirosinas. No caso de ERK2 , foi co-expressa uma forma activada de MEK1 (MEK1DD) para fosforilação e activação de ERK2. No caso de p38a, foi co- expressa uma forma activada de MEK6 (MKK6) para fosforilação e activação de p38a. No caso de BRAF, o CDC37 chaperone foi co-expresso para um enrolamento proteico mais eficiente do BRAF,
As proteínas substrato de fosforilação codificadoras de plasmideos foram expressas como fusões GST N-terminais e fusões de biotinilação C-terminal, utilizando vectores pGEX (Amersham) modificadas de forma a incluir sequências codificadoras de um marcador de biotinilação C-terminal. Estes substratos incluem MEK1, um substrato para BRAF e BAD, um substrato para Piml.
Expressão Proteica em E. coli e Purificação.
Para a expressão de proteínas, os plasmideos que contêm genes de interesse foram transformados em estirpes de E. coli BL21 (DE3) RIL ou pLyS (Invitrogen) e transformantes foram seleccionados pelo crescimento em placas de agar LB contendo antibióticos apropriados. Colónias individuais foram deixadas desenvolver-se de um dia para o outro a 37°C em 200 ml de meio TB (Terrific Broth) . 16x1 L de meio TB fresco em balões de 2,8 L foram inoculados com 10 ml da cultura desenvolvida de um dia para o outro e deixados em desenvolvimento com agitação constante a 37°C- Assim que as culturas atingiram uma absorvância de 1,0 a 600 nm, adicionou-se IPTG e as culturas foram deixadas desenvolver-se durante mais 12 a 18 h a temperaturas entre 12-30°C. As 195 células foram colhidas por centrifugação e os aglomerados foram congelados a -80°C até estarem prontos para a lise.
Para purificação da proteína; aglomerados de células E. coli congeladas foram ressuspensas em tampão de lise e lisadas utilizando métodos mecânicos padrão. As proteínas solúveis foram purificadas por marcadores poli-histidina, utilizando purificação de afinidade em metal imobilizado IMAC. No caso de todas as quinases descritas, foram todas purificadas por um processo de purificação em 3 fases, utilizando IMAC, cromatografia de exclusão de tamanho e cromatografia de permuta iónica. Na maioria dos casos, o marcador poli-histidina foi removido utilizando trombina (Calbiochem).
Nalguns casos, o protocolo de purificação exigiu modificações a fim de estabilizar proteínas solúveis durante a purificação e concentração. No caso de BRaf, foi necessário 5 mM de MgCl2 durante a purificação. No caso de Ret, foi necessária uma combinação de 1 mM de ATP e 5 M de MgCl2 durante a lise celular e ao longo da purificação. No caso de Zap70, foi necessário um excesso de AMP-PCP relativamente à proteína assim como 5 mM de MgCl2.
Sistema do Vector de Expressão de Baculovírus
Produção virai: A transfecção de uma monocamada de células de Spodoptera frugiperda (Sf9) foi executada utilizando um bacmid contendo o gene de interesse e reagente de transfecção Cellfectin (Invitrogen) em meio completo de Grace isento de antibiótico, isento de soro (Invitrogen). Depois de uma incubação de cinco horas, o meio de transfecção foi removido e a monocamada foi alimentada com 196 meio de Grace contendo 10% FBS e antibióticos. Ao fimd e uma incubação durante 72 a 96 h, o sobrenadante celular contendo o vírus foi colhido. O título da solução mãe do vírus foi depois determinado utilizando um kit de titulação de baculovírus (BD) . A solução mãe de vírus foi depois expandida utilizando culturas de baixo Multiplicity of Infection (MOI de 0,1) e colhidas 48 h pós-infecção. 0 titulo da solução mãe do vírus expandida foi depois determinado para utilização na produção de proteína recombinante.
Produçãod e Proteínas: 0 nível de expressão de proteínas foi optimizado mediante variação de MOI (1-10) e tempo da colheita (48— 72 h). As células Sf9 foram adaptadas a meio isento de soro SF-900 II e deixadas desenvolver em suspensão em balões giratórios. A suspensão celular foi depois utilizada para inocular um biorreactor Wave para uma produção a uma escala de 25 L. As células foram colhidas 48-72 h pós-infecção e guardadas a -80°C até estarem prontas para a lise. As proteínas forma purificadas de modo semelhante às expressas em E.coli.
Análise Quinase
Foram realizadas análises AlphaScreen utilizando compostos dissolvidos em DMSO até uma concentração de 20 mM. Os compostos foram diluídos em conformidade com as concentrações finais desejadas em cada poço de amostra, utilizando diluição em série 1:3 num total de 8 pontos de concentração. As placas foram preparadas de forma a que cada reacção quinase seja 20 μΐ em tampão de quinase lx, 5% DMSO e 10 μΜ ATP. A quinase e as condições de análise 197 (definidas seguidamente) utilizadas para cada quinase são apresentadas no quadro 3. Depois da incubação da reacção quinase durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se 5 μΐ de microesferas dadoras em tampão de paragem (50 mM EDTA em tampão quinase lx) , a amostra foi misturada e incubada durante 20 minutos à temperatura ambiente antes de adicionar 5 μΐ de microesferas aceitadoras em tampão de paragem. As amostras foram incubadas durante 60 minutos à temperatura ambiente e o sinal por poço foi lido num leitor AlphaQuest. 0 substrato fosforilado resulta na ligação do anticorpo e associação das microesferas dadoras e aceitadoras, de tal forma que o sinal se correlaciona com a actividade quinase. 0 sinal vs a concentração do composto foi utilizado para determinar os valores de IC50.
Condições da análise A:
Tampão quinase HEPES 50 mM, pH 7,2, 5 mM MgCl2, 5 mM
MnCl2, 0,2% BSA, 0,01% NP-40
Substrato 100 nM biotina-(E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc. )
Microesfera dadora 1 pg/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Microesfera aceitadora 1 pg/ml microesfera revestida com PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Condições da análise B:
Tampão quinase 50 mM HEPES pH 7,0, 50 mM NaCl, 2 mM
MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,01 % Tween-20.
Substrato 100 nM biotina-MEKl (preparado como descrito anteriormente). 198
Microesfera dadora 10 gg/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Microesfera aceitadora 10 yg/ml revestida com proteína A, ligada a anticorpo anti-fosfo MEK1/2 (CellSignal)
Condições da análise C:
Tampão quinase 8 mM HEPES pH 7,0, 4 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,01% Tween-20.
Substrato 100 nM biotina-MBP (Upstate Biotechnology,
Waltham, MA).
Microesfera dadora 10 ng/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science). ~
Microesfera aceitadora 10 Hg/ml revestida com proteína A, ligada a anticorpo anti-fosfo MBP (CellSignal)
Condições da análise D:
Tampão quinase 8 mM MOPS pH 7,4, 2 mM MgCl2, 8 mM
MnCl2, 2 mM DTT, 0,01 % Tween-20.
Substrato 30 nM biotina-(E4Y)10 (Upstate
Biotechnology) .
Microesfera dadora 20 gg/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Microesfera aceitadora 20 ug/ml revestida com anticorpo PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Condições da análise E:
Tampão quinase 20 mM HEPES pH 7,0, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,01 % Tween-20.
Substrato 30 nM biotina-ATF2 (Upstate Biotechnology). 199
Microesfera dadora 10 pg/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Microesfera aceitadora 10 pg/ml revestida com proteína A, ligada a anticorpo anti-fosfo ATF2 (CellSignal)
Condições da análise F:
Tampão quinase 8 mM HEPES pH 7,0, 4 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,01% Tween-20.
Substrato 100 nM biotina-BAD (preparado como descrito anteriormente).
Microesfera dadora 10 pg/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Microesfera aceitadora 10 pg/ml revestida com proteína A, ligada a anticorpo anti-fosfo BAD(Serll2) (CellSignal)
Condições da análise G:
Tampão quinase MOPS 25 mM, pH 7,1, 0,1 mM MgCl2, 5 mM
MnCl2, 0,2% BSA, 1 mM DTT, 0,01% Tween-20.
Substrato 100 nM biotina-(E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc. )
Microesfera dadora 1 pg/ml microesfera revestida com estreptavidina (Perkin Elmer Life Science).
Microesfera aceitadora 1 pg/ml microesfera revestida com PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Quadro 3 Condições de reacção quinase (volume de reacção de 20 μΐ) para rastreios de quinase. 200
Quinase Vendedor* Número do plasmídeo Hospedeiro de Expressão Condiçoes da análise Abl PI 121 E. coli A (1 ng de quinase) B-Raf Upstate B (0,1 ng de quinase) B-Raf V600E P4254 Sf 9 B (0.1 ng quinase) c-Raf-1 Upstate B (0.1 ng quinase) Erk2 P4227 E. coli C (4 ng quinase) Fak P1358 Sf 9 A (0.1 ng quinase) FGFR1 P1351 E. coli A (0.1 ng quinase) Flt 1 PI 8 2 6 E. coli A (0.1 ng quinase) Flt 4 ProQinase A (0.1 ng quinase) Fms Upstate D (0.5 ng quinase) 201
Jnkl Upstate E (0.1 ng quinase) Jnk2 Roche E (0.05 ng quinase) Jnk3 Upstate E (0.1 ng quinase) Kit P1332 E. coli A (0.1 ng quinase) Met PI 818 E. coli A (0.1 ng quinase) p3 8 P4292 E. coli E (6 ng quinase) Piml PI 215 E. coli F (0.01 ng quinase) Pyk2 Upstate D (1 ng quinase) Ret P1378 E. coli A (0.01 ng quinase) Src PI 14 4 E. coli A (0.01 ng quinase) Zap7 0 P1868 Sf 9 G (0.1 ng quinase) * Upstate = Upstate Biotechnology 202 202 Roche = Roche Protein Expression Group (Indianapolis, IN) ProQinase = ProQinase GmbH (Freiburg, Alemanha)
Em alternativa adquiriu-se kit junto da Cell Signalling Technology. Foram também executados análises kit e FMS a 100 μΜ ATP, em que para Fms o tampão lx era 8 mM MOPS pH 7,0, 2 mM MgCl2, 8 mM MnCl2, 2 mM DTT, 50 mM NaCl, 0,01 % BSA e 0,01 % Tween-20 e o tampão de paragem foi 8 mM MOPS, pH 7,0, 100 mM EDTA, 0,01% BSA e para kit, foi utilizado 1 ng de quinase e o tampão lx foi 8 mM MOPS pH 7,0, 1 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,001 % BSA e 0,01 % Tween-20, com substrato de 30 nM biotina-(E4Y)χο (Upstate Biotechnology) e as microesferas encontravam-se a 10 pg/ml em tampão de paragem de 8 mM MOPS, pH 7,0, 100 mM EDTA, 0,3% BSA.
Os composto examinados por pelo menos um dos métodos descritos anteriormente ou por métodos semelhantes, com IC50 inferior a 10 μΜ encontram-se nos quadros 2a (Abl), 2b (B-Raf), 2c (B-Raf V600E), 2d (Btk) , 2e (c· -Raf-1), 2f (EGFR), 2g (EphB2), 2h (Erk2), 2i (Fak) , 2 j (FGFR1), 2k (Flt1), 21 (Flt3), 2m (Flt4), 2n (Fms) , 2o (Irak4), 2p (Jnkl), 2q (Jnk2), 2r (Jnk3), 2s (Kdr), 2t (Kit), 2u (MAP2K1), 2v (MAPKAPK2), 2w (Met), 2x (p38), 2y (PDGFRB), 2z (Piml), 2aa (PKC theta) , 2bb (Pyk2), 2cc (Ret) , 2dd (Src), 2ee (Stk6), and 2ff(Yes), 2gg (Zap70), 2hh (Akt3), 2ii (ALK), 2 j j (Cdk2), 2kk (Csk), 211 (EphA2), 2mm (EphB4), 2nn (Frk), 2oo (GskP), 2pp (Hck), 2qq (MAP4K4), 2rr (IGF1R), 2ss (IKK beta), 2tt (Itk), 2uu (Jak3), 2vv (MLK1), 2ww (TrkA), 2xx (PDGFRA), 2yy (Plkl), 2zz (Brk), 2ab (ROCK1), 2ac (Syk), 2ad (TEC) e 2ae (Tie2).
Quadro 2a. Compostos com actividade relativamente a quinase Abl com IC50 ^ 10 μΜ. 203 Ρ-0001, Ρ-0011, Ρ-0002, Ρ-0012, Ρ-0003, Ρ-0019, Ρ-0005, Ρ-0025, Ρ-0007, Ρ-0010, Ρ-0028, Ρ-0047, Ρ-0032, Ρ-0048, Ρ-0033, Ρ-0050, Ρ-0040, Ρ-0054, Ρ-0041, Ρ-0045, Ρ-0056, Ρ-0093, Ρ-0058, Ρ-0134, Ρ-0068, Ρ-0140, Ρ-0072, Ρ-0142, Ρ-0074, Ρ-0090, Ρ-0167, Ρ-0316, Ρ-0169, Ρ-0320, Ρ-0196, Ρ-0448, Ρ-0218, Ρ-0453, Ρ-0224, Ρ-0244, Ρ-0501, Ρ-0579, Ρ-0521, Ρ-0594, Ρ-0529, Ρ-0599, Ρ-0550, Ρ-0604, Ρ-0559, Ρ-0562, Ρ-0611, Ρ-0675, Ρ-0623, Ρ-0691, Ρ-0624, Ρ-0 6 93, Ρ-0645, Ρ-0708, Ρ-0656, Ρ-0671, Ρ-0738, Ρ-0806, Ρ-0751, Ρ-0885, Ρ-0762, Ρ-1011, Ρ-0781, Ρ-1012, Ρ-0794, Ρ-0800, Ρ-1115, Ρ-1127, Ρ-1318, Ρ-1336, Ρ-1394, Ρ-1426 204 Quadro 2b. Raf com IC5o d
Compostos com actividade 10 μΜ. relativamente a B- B-Raf P-0001, P-0002, P-0003, 0006, P-0007, P-0008, P- P-0016, P-0019, P-0021, 0026, P-0027, P-0032, P- P-0036, P-0037, P-0038, 0045, P-0050, P-0052, P- P-0056, P-0059, P-0060, 0067, P-0068, P-0078, P- P-0088, P-0090, P-0093, 0112, P-0114, P-0122, P- P-0143, P-0162, P-0165, 0178, P-0180, P-0184, P- P-0196, P-0200, P-0210, 0262, P-0265, P-0269, P- P-0293, P-0297, P-0302, 0351, P-0356, P-0369, P- P-0414, P-0448, P-0486, 0556, P-0559, P-0579, P- P-0604, P-0613, P-0636, 0693, P-0697, P-0700, P- P-0728, P-0734, P-0744, 0753, P-0763, P-0773, P- P-0778, P-0779, P-0794, 0806, P-0807, P-0818, P- P-0842, P-0848, P-0850, 0857, P-0860, P-0861, P- P-0867, P-0868, P-0874, 0883, P-0885, P-0889, P- P-0897, P-0898, P-0902, 0909, P-0910, P-0911, P- P-0919, P-0924, P-0928, P-0004, P-0005, P- 0009, P-0010, P-0024, P-0025, P- 0034, P-0035, P-0041, P-0042, P- 0054, P-0055, P-0065, P-0066, P- 0079, P-0082, P-0095, P-0102, P- 0126, P-0140, P-0166, P-0171, P- 0188, P-0192, P-0228, P-0257, P- 0271, P-0284, P-0307, P-0310, P- 0382, P-0396, P-0521, P-0550, P- 0594, P-0599, P-0683, P-0685, P- 0716, P-0721, P-0745, P-0746, P- 0774, P-0776, P-0798, P-0805, P- 0837, P-0841, P-0851, P-0853, P- 0863, P-0866, P-0876, P-0877, P- 0894, P-0896, P-0904, P-0907, P- 0912, P-0913, P-0931, P-0932, P- 205 0933, Ρ-0937, Ρ-0939, Ρ-0941, Ρ-0944, Ρ-0946, Ρ-0947, Ρ-0952, Ρ-0954, Ρ-0955, Ρ- 0956, Ρ-0958, Ρ-0959, Ρ-0973, Ρ-0975, Ρ-0978, Ρ-0980, Ρ-0983, Ρ-0984, Ρ-0987, Ρ- 0991, Ρ-0997, Ρ-0998, Ρ-1003, Ρ-1004, Ρ-1006, Ρ-1009, Ρ-1013, Ρ-1014, Ρ-1020, Ρ- 1027, Ρ-1028, Ρ-1056, Ρ-1076, Ρ-1080, Ρ-1110, Ρ-1116, Ρ-1243, Ρ-1244, Ρ-1246, Ρ- 1247, Ρ-1249, Ρ-1250, Ρ-1251, Ρ-1252, Ρ-1253, Ρ-1254, Ρ-1255, Ρ-1256, Ρ-1257, Ρ- 1258, Ρ-1259, Ρ-1260, Ρ-1261, Ρ-1262, Ρ-1263, Ρ-1264, Ρ-1265, Ρ-1266, Ρ-1267, Ρ- 1268, Ρ-1269, Ρ-1270, Ρ-1279, Ρ-1280, Ρ-1281, Ρ-1282, Ρ-1288, Ρ-1289, Ρ-1317, Ρ- 1318, Ρ-1336, Ρ-1338, Ρ-1341, Ρ-1343, Ρ-1346, Ρ-1347, Ρ-1348, Ρ-1349, Ρ-1365, Ρ- 1383, Ρ-1384, Ρ-1385, Ρ-1386, Ρ-1387, Ρ-1388, Ρ-1389, Ρ-1390, Ρ-1391, Ρ-1395, Ρ- 1397, Ρ-1419, Ρ-1420, Ρ-1429, Ρ-1430, Ρ-1431, Ρ-1432, Ρ-1433, Ρ-1445, Ρ-1446, Ρ- 1447, Ρ-1451, Ρ-1452, Ρ-1453, Ρ-1454, Ρ-1455, Ρ-1456, Ρ-1457, Ρ-1458, Ρ-1459, Ρ- 1467, Ρ-1469, Ρ-1472, Ρ-1473, Ρ-1475, Ρ-1477, Ρ-1479, Ρ-1480, Ρ-1481, Ρ-1485, Ρ- 1486, Ρ-1526, Ρ-1527, Ρ-1528, Ρ-1529, Ρ-1532, Ρ-1534, Ρ-1539, Ρ-1541, Ρ-1542, Ρ- 1544, Ρ-1546, Ρ-1547, Ρ-1548, Ρ-1549, Ρ-1552, Ρ-1553, Ρ-1554, Ρ-1555, Ρ-1556, Ρ- 1559, Ρ-1566, Ρ-1567, Ρ-1568, Ρ-1569, Ρ-1570, Ρ-1576, Ρ-1577, Ρ-1580, Ρ-1581, Ρ- 1582, Ρ-1583, Ρ-1584, Ρ-1585, Ρ-1586, Ρ-1589, Ρ-1590, Ρ-1591, Ρ-1592, Ρ-1593, Ρ- 1596, Ρ-1597, Ρ-1598, Ρ-1599, Ρ-1600, Ρ-1602, Ρ-1605, Ρ-1608, Ρ-1609, Ρ-1610, Ρ- 1612, Ρ-1613, Ρ-1616, Ρ-1621, Ρ-1627, 206 Ρ-1630, Ρ-1631, Ρ-1636, Ρ-1637, Ρ-1638, Ρ- 1639, Ρ—1656, Ρ—1660, Ρ—1663, Ρ—1664, Ρ-1665, Ρ-1670, Ρ-1671, Ρ-1687, Ρ-1700, Ρ- 1701, Ρ-1702, Ρ-1703, Ρ-1704, Ρ-1705, Ρ-1706, Ρ-1707, Ρ-1708, Ρ-1709, Ρ-1710, Ρ- 1711, Ρ-1712, Ρ-1713, Ρ-1714, Ρ-1715, Ρ-1716, Ρ-1717, Ρ-1718, Ρ-1719, Ρ-1720, Ρ- 1721, Ρ-1722, Ρ-1723, Ρ-1724, Ρ-1725, Ρ-1726, Ρ-1727, Ρ-1728, Ρ-1729, Ρ-1730, Ρ- 1731, Ρ-1732, Ρ-1733, Ρ-1734, Ρ-1735, Ρ-1736, Ρ-1737, Ρ-1738, Ρ-1739, Ρ-1740, Ρ- 1741, Ρ-1742, Ρ-1746, Ρ-1747, Ρ-1748, Ρ-1749, Ρ-1750, Ρ-1751, Ρ-1752, Ρ-1753, Ρ- 1755, Ρ-1756, Ρ-1757, Ρ-1758, Ρ-1759, Ρ-1760, Ρ-1762, Ρ-1763, Ρ-1764, Ρ-1765, Ρ- 1766, Ρ-1767, Ρ-1768, Ρ-1769, Ρ-1770, Ρ-1771, Ρ-1772, Ρ-1773, Ρ-1774, Ρ-1775, Ρ- 1776, Ρ-1777, Ρ-1778, Ρ-1779, Ρ-1780, Ρ-1781, Ρ-1782, Ρ-1783, Ρ-1784, Ρ-1798, Ρ- 1799, Ρ-1800, Ρ-1802, Ρ-1804, Ρ-1816, Ρ-1817, Ρ-1818, Ρ-1819, Ρ-1822, Ρ-1823, Ρ- 1825, Ρ-1827, Ρ-1828, Ρ-1839, Ρ-1840, Ρ-1841, Ρ-1842, Ρ-1864, Ρ-1865, Ρ-1871, Ρ- 1872, Ρ-1873, Ρ-1878, Ρ-1879, Ρ-1881, Ρ-1882, Ρ-1907, Ρ-1912, Ρ-1916, Ρ-1980, Ρ- 1996, Ρ-1997, Ρ-1998, Ρ-2005, Ρ-2006, Ρ-2007, Ρ-2012, Ρ-2013
Quadro 2c. Compostos com actividade relativamente a B-Raf V600E com IC5o ^ 10 μΜ. B-Raf P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P- 0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, 207
207 V600E Ρ-0011, Ρ-0012, Ρ-0013, Ρ-0014, Ρ-0015, Ρ- 0016, Ρ-0017, Ρ-0019, Ρ-0021, Ρ-0022, Ρ-0024, Ρ-0025, Ρ-0026, Ρ-0027, Ρ-0028, Ρ- 0032, Ρ-0033, Ρ-0034, Ρ-0035, Ρ-0036, Ρ-0037, Ρ-0038, Ρ-0039, Ρ-0040, Ρ-0041, Ρ- 0042, Ρ-0043, Ρ-0044, Ρ-0045, Ρ-0046, Ρ-0047, Ρ-0048, Ρ-0049, Ρ-0050, Ρ-0051, Ρ- 0052, Ρ-0053, Ρ-0054, Ρ-0055, Ρ-0056, Ρ-0059, Ρ-0060, Ρ-0062, Ρ-0063, Ρ-0066, Ρ- 0067, Ρ-0068, Ρ-0070, Ρ-0071, Ρ-0072, Ρ-0073, Ρ-0074, Ρ-0075, Ρ-0078, Ρ-0079, Ρ- 0082, Ρ-0085, Ρ-0088, Ρ-0089, Ρ-0090, Ρ-0092, Ρ-0093, Ρ-0095, Ρ-0097, Ρ-0099, Ρ- 0100, Ρ-0102, Ρ-0107, Ρ-0108, Ρ-0109, Ρ-0110, Ρ-0112, Ρ-0114, Ρ-0118, Ρ-0119, Ρ- 0121, Ρ-0122, Ρ-0124, Ρ-0126, Ρ-0129, Ρ-0134, Ρ-0135, Ρ-0137, Ρ-0139, Ρ-0140, Ρ- 0141, Ρ-0146, Ρ-0147, Ρ-0148, Ρ-0152, Ρ-0153,Ρ-0156,Ρ-0160,Ρ-0162,Ρ0165,Ρ-0166,Ρ-0170,Ρ-0171,Ρ-0174, Ρ-0175, Ρ-017 8, Ρ-018 0, Ρ-0181, Ρ-0184, Ρ-0185, Ρ- 0186, Ρ-018 7, Ρ-018 8, Ρ-0191, Ρ-0192, Ρ-0196, Ρ-0199, Ρ-0200, Ρ-0205, Ρ-0208, Ρ- 0210, Ρ-0211, Ρ-0215, Ρ-0228, Ρ-0231, Ρ-0237, Ρ-0 2 42, Ρ-0243, Ρ-0244, Ρ-0246, Ρ- 0248, Ρ-0252, Ρ-0255, Ρ-0257, Ρ-0261, Ρ-0262, Ρ-0265, Ρ-0269, Ρ-0271, Ρ-0274, Ρ- 0284, Ρ-0287, Ρ-0293, Ρ-0295, Ρ-0297, Ρ-0302, Ρ-0307, Ρ-0308, Ρ-0311, Ρ-0318, Ρ- 0320, Ρ-0325, Ρ-0333, Ρ-0344, Ρ-0347, Ρ-03 51,Ρ-0352,Ρ-0355,Ρ-0356, Ρ-0358, Ρ-0369, Ρ-0373, Ρ-03 81, Ρ0382, Ρ-0386, Ρ-03 8 8, Ρ-0396, Ρ-0409, Ρ-0414, Ρ-0418, Ρ- 0420, Ρ-0 421, Ρ-0 43 4, Ρ-0441, Ρ-0447, Ρ-0 4 4 8, Ρ-0 453, Ρ-0472, Ρ-0483, Ρ-0486, Ρ- 0493, Ρ-0515, Ρ-0521, Ρ-0535, Ρ-0550, Ρ-0552, Ρ-0559, Ρ-0573, Ρ-0579, Ρ-0592, Ρ- 0594, Ρ-0599, Ρ-0600, Ρ-0603, Ρ-0604, 208 Ρ-0613, Ρ-0623, Ρ-0624, Ρ-0636, Ρ-0638, Ρ- 0645, Ρ-0646, Ρ-0647, Ρ-0651, Ρ-0656, Ρ-0668, Ρ-0671, Ρ-0679, Ρ-0683, Ρ-0685, Ρ- 0691, Ρ-0693, Ρ-0696, Ρ-0698, Ρ-0700, Ρ-0710, Ρ-0713, Ρ-0716, Ρ-0721, Ρ-0728, Ρ- 0730, Ρ-0734, Ρ-0744, Ρ-0745, Ρ-0746, Ρ-0751, Ρ-0753, Ρ-0762, Ρ-0763, Ρ-0771, Ρ- 0773, Ρ-0774, Ρ-0776, Ρ-0777, Ρ-0778, Ρ-0779, Ρ-0794, Ρ-0798, Ρ-0803, Ρ-0805, Ρ- 0806, Ρ-0807, Ρ-0810, Ρ-0811, Ρ-0816, Ρ-0818, Ρ-0819, Ρ-0833, Ρ-0837, Ρ-0841, Ρ- 0842, Ρ-0848, Ρ-0850, Ρ-0851, Ρ-0853, Ρ-0857, Ρ-0860, Ρ-0861, Ρ-0863, Ρ-0866, Ρ- 0867, Ρ-0868, Ρ-0874, Ρ-0876, Ρ-0877, Ρ-0885, Ρ-0886, Ρ-0889, Ρ-0893, Ρ-0894, Ρ- 0896, Ρ-0897, Ρ-0898, Ρ-0902, Ρ-0904, Ρ-0905, Ρ-0907, Ρ-0910, Ρ-0911, Ρ-0912, Ρ- 0913, Ρ-0919, Ρ-0927, Ρ-0928, Ρ-0931, Ρ-0933, Ρ-0937, Ρ-0939, Ρ-0944, Ρ-0946, Ρ- 0947, Ρ-0950, Ρ-0951, Ρ-0952, Ρ-0954, Ρ-0955, Ρ-0956, Ρ-0957, Ρ-0958, Ρ-0959, Ρ- 0962, Ρ-0964, Ρ-0971, Ρ-0976, Ρ-0980, Ρ-0981, Ρ-0983, Ρ-0984, Ρ-0991, Ρ-0997, Ρ- 0998, Ρ-1000, Ρ-1002, Ρ-1003, Ρ-1004, Ρ-1006, Ρ-1007, Ρ-1008, Ρ-1009, Ρ-1010, Ρ- 1013, Ρ-1014, Ρ-1015, Ρ-1016, Ρ-1018, Ρ-1020, Ρ-1021, Ρ-1022, Ρ-1024, Ρ-1025, Ρ- 1026, Ρ-1028, Ρ-1029, Ρ-1030, Ρ-1031, Ρ-1035, Ρ-1043, Ρ-1049, Ρ-1056, Ρ-1061, Ρ- 1063, Ρ-1064, Ρ-1065, Ρ-1067, Ρ-1069, Ρ-1070, Ρ-1071, Ρ-1074, Ρ-1082, Ρ-1085, Ρ- 1090, Ρ-1091, Ρ-1112, Ρ-1113, Ρ-1116, Ρ-1117, Ρ-1120, Ρ-1123, Ρ-1128, Ρ-1131, Ρ- 1138, Ρ-1139, Ρ-1140, Ρ-1160, Ρ-1177, Ρ-1179, Ρ-1180, Ρ-1181, Ρ-1183, Ρ-1187, Ρ- 1194, Ρ-1195, Ρ-1199, Ρ-1243, Ρ-1244, Ρ-1246, Ρ-1247, Ρ-1249, Ρ-1250, Ρ-1251, Ρ- 1252, Ρ-1253, Ρ-1254, Ρ-1255, Ρ-1256, 209 Ρ-1257, Ρ-1258, Ρ-1259, Ρ-1260, Ρ-1261, Ρ- 1262, Ρ-1263, Ρ-1264, Ρ-1265, Ρ-1266, Ρ-1267, Ρ-1269, Ρ-1270, Ρ-1279, Ρ-1280, Ρ- 1281, Ρ-1282, Ρ-1283, Ρ-1288, Ρ-1289, Ρ-1316, Ρ-1317, Ρ-1318, Ρ-1323, Ρ-1329, Ρ- 1336, Ρ-1341, Ρ-1343, Ρ-1345, Ρ-1346, Ρ-1347, Ρ-1348, Ρ-1349, Ρ-1365, Ρ-1366, Ρ- 1368, Ρ-1369, Ρ-1370, Ρ-1381, Ρ-1383, Ρ-1384, Ρ-1385, Ρ-1386, Ρ-1387, Ρ-1388, Ρ- 1389, Ρ-1390, Ρ-1391, Ρ-1392, Ρ-1394, Ρ-1395, Ρ-1396, Ρ-1397, Ρ-1398, Ρ-1399, Ρ- 1402, Ρ-1403, Ρ-1409, Ρ-1411, Ρ-1413, Ρ-1414, Ρ-1415, Ρ-1416, Ρ-1417, Ρ-1418, Ρ- 1419, Ρ-1420, Ρ-1423, Ρ-1425, Ρ-1426, Ρ-1429, Ρ-1430, Ρ-1431, Ρ-1432, Ρ-1433, Ρ- 1444, Ρ-1445, Ρ-1446, Ρ-1447, Ρ-1448, Ρ-1449, Ρ-1450, Ρ-1451, Ρ-1452, Ρ-1453, Ρ- 1454, Ρ-1455, Ρ-1456, Ρ-1457, Ρ-1458, Ρ-1459, Ρ-1462, Ρ-1465, Ρ-1466, Ρ-1467, Ρ- 1469, Ρ-1470, Ρ-1471, Ρ-1472, Ρ-1473, Ρ-1474, Ρ-1475, Ρ-1477, Ρ-1478, Ρ-1479, Ρ- 1480, Ρ-1481, Ρ-1485, Ρ-1486, Ρ-1495, Ρ-1505, Ρ-1506, Ρ-1516, Ρ-1526, Ρ-1527, Ρ- 1528, Ρ-1529, Ρ-1530, Ρ-1531, Ρ-1532, Ρ-1534, Ρ-1539, Ρ-1540, Ρ-1541, Ρ-1542, Ρ- 1544, Ρ-1545, Ρ-1546, Ρ-1547, Ρ-1548, Ρ-1549, Ρ-1550, Ρ-1552, Ρ-1553, Ρ-15554, Ρ- 1556, Ρ-1558, Ρ-1559, Ρ-1561, Ρ-1564, Ρ-1566, Ρ-1567, Ρ-1568, Ρ-1569, Ρ-1570, Ρ- 1572, Ρ-1575, Ρ-1576, Ρ-1577, Ρ-1578, Ρ-1579, Ρ-1581, Ρ-1582, Ρ-1583, Ρ-1584, Ρ- 1585, Ρ-1586, Ρ-1589, Ρ-1590, Ρ-1591, Ρ-159 2,Ρ-1594,Ρ-1596,Ρ-1597, Ρ-1598, Ρ-1599, Ρ-1600, Ρ-1601, Ρ1602,Ρ-1605, Ρ-1606, Ρ-16 0 7, Ρ-1608, Ρ-1609, Ρ-1610, Ρ- 1611, Ρ-1612, Ρ-1613, Ρ-1614, Ρ-1621, Ρ-16 27,Ρ-1630,Ρ-1631,Ρ-1636, Ρ-1637, Ρ-1638, Ρ-1639, Ρ1656,Ρ-1660,Ρ-1663, 210 Ρ—1664, Ρ—1665, Ρ—1666, Ρ—1670, Ρ—1671, Ρ— 1687, Ρ-1698, Ρ-1700, Ρ-1701, Ρ-1702, Ρ-1703, Ρ-1704, Ρ-1705, Ρ-1706, Ρ-1707, Ρ- 1708, Ρ-1709, Ρ-1710, Ρ-1711, Ρ-1712, Ρ-1713, Ρ-1714, Ρ-1715, Ρ-1716, Ρ-1717, Ρ- 1718, Ρ-1719, Ρ-1720, Ρ-1721, Ρ-1722, Ρ-1723, Ρ-1724, Ρ-1725, Ρ-1726, Ρ-1727, Ρ- 1728, Ρ-1729, Ρ-1730, Ρ-1731, Ρ-1732, Ρ-1733, Ρ-1734, Ρ-1735, Ρ-1736, Ρ-1737, Ρ- 1738, Ρ-1739, Ρ-1740, Ρ-1741, Ρ-1742, Ρ-1746, Ρ-1747, Ρ-1748, Ρ-1749, Ρ-1750, Ρ- 1751, Ρ-1752, Ρ-1753, Ρ-1755, Ρ-1756, Ρ-1757, Ρ-1758, Ρ-1759, Ρ-1760, Ρ-1762, Ρ- 1763, Ρ-1764, Ρ-1765, Ρ-1766, Ρ-1767, Ρ-1768, Ρ-1769, Ρ-1770, Ρ-1771, Ρ-1772, Ρ- 1773, Ρ-1774, Ρ-1775, Ρ-1776, Ρ-1777, Ρ-1778, Ρ-1779, Ρ-1780, Ρ-1781, Ρ-1782, Ρ- 1783, Ρ-1784, Ρ-1797, Ρ-1798, Ρ-1799, Ρ-1800, Ρ-1802, Ρ-1804, Ρ-1816, Ρ-1817, Ρ- 1818, Ρ-1819, Ρ-1822, Ρ-1823, Ρ-1828, Ρ-1839, Ρ-1840, Ρ-1841, Ρ-1842, Ρ-1843, Ρ- 1864, Ρ-1865, Ρ-1871, Ρ-1872, Ρ-1873, Ρ-1878, Ρ-1879, Ρ-1881, Ρ-1882, Ρ-1907, Ρ- 1912, Ρ-1916, Ρ-1980, Ρ-1996, Ρ-1997, Ρ-1998, Ρ-2005, Ρ-2006, Ρ-2007, Ρ-2012, Ρ-2013
Quadro 2d. Compostos com actividade relativamente a quinase Btk com IC5o d 10 μΜ. 211
Btk : P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0010, 0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P- P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, 0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P- P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0040, 0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P- P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, 0051, P-0452, P-0053, P-0054, P-0055, P- P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, 0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0073, P- P-0074, P-0075, P-0079, P-0081, P-0082, 0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P- P-0093, P-0094, P-0097, P-0102, P-0107, 0108, P-0109, P-0112, P-0113, P-0125, P- P-0134, P-0135, P-0138, P-0139, P-0145, 0148, P-0152, P-0156, P-0166, P-0171, P- P-0217, P-0228, P-0257, P-0280, P-0297, 0302, P-0304, P-0314, P-0321, P-0325, P- P-0351, P-0418, P-0429, P-0763, P-0806, 0807, P-0885, P-0897, P-0991, P-0997, P- P-1020, P-1262, P-1266, P-1267, P-1269, 1317, P-1336, P-1343, P-1346, P-1388, P- P-1390, P-1420, P-1426, P-1459, P-1473, P-1475, P-1479, P-1480, P-1481,P-1389, P-1485, P-1486 Quadro 2e. Compostos com actividade relativamente a c-
Raf com IC5o d 10 μΜ. c-Raf-1: P-0001, P-0008, P-0002, P-0009, P-0004, P-0005, P-0010, P-0015, P-0006, P-0007, P-0016, P-0032, P-0021, P-0034, P-0024, P-0025, P-0035, P-0036, P-0026, P-0027, P-0037, P-0066, P-0038, P-0078, P-0042, P-0045, P-0079, P-0082, P-0052, P-0055, P-0088, P-0122, P-0090, P-0137, P-0102, P-0112, P-0156, P-0162, P-0114, P-0121, P-0165, P-0188, P-0166, P-0210, P-0170, P-0178, P-0228, P-0257, P-0180, P-0184, 212 Ρ-0262, Ρ-0356, Ρ-0265, Ρ-0 3 6 9, Ρ-0269, Ρ-0297, Ρ-0382, Ρ-0396, Ρ-0302, Ρ-0307, Ρ-0418, Ρ-0604, Ρ-0486, Ρ-0613, Ρ-0521, Ρ-0535, Ρ-0636, Ρ-0656, Ρ-0542, Ρ-0559, Ρ-0685, Ρ-0744, Ρ-0700, Ρ-0745, Ρ-0716, Ρ-0721, Ρ-0746, Ρ-0753, Ρ-0728, Ρ-0734, Ρ-0763, Ρ-0794, Ρ-0773, Ρ-0798, Ρ-0774, Ρ-0776, Ρ-0805, Ρ-0806, Ρ-0778, Ρ-0779, Ρ-0807, Ρ-0848, Ρ-0811, Ρ-0850, Ρ-0818, Ρ-0837, Ρ-0851, Ρ-0853, Ρ-0841, Ρ-0842, Ρ-0857, Ρ-0868, Ρ-0860, Ρ-0874, Ρ-0861, Ρ-0863, Ρ-0876, Ρ-0877, Ρ-0 8 6 6 , Ρ-0867, Ρ-0883, Ρ-0897, Ρ-0885, Ρ-0898, Ρ-0889, Ρ-0890, Ρ-0902, Ρ-0904, Ρ-0894, Ρ-0896, Ρ-0907, 0913, Ρ Ρ-0909, -0919, Ρ- Ρ-091 0, Ρ-0911, Ρ-0912, Ρ--0924, Ρ-0928, Ρ-0931, Ρ-0933, Ρ-0947, Ρ-0937, Ρ-0950, Ρ-0939, Ρ-0941, Ρ-0952, Ρ-0954, Ρ-0944, Ρ-0946, Ρ-0955, Ρ-0971, Ρ-0956, Ρ-0973, Ρ-0957, Ρ-0958, Ρ-0974, Ρ-0975, Ρ-0959, Ρ-0964, Ρ-0978, Ρ-1002, Ρ-0983, Ρ-1003, Ρ-0987, Ρ-0991, Ρ-1004, Ρ-1006, Ρ-0997, Ρ-0998, Ρ-1009, Ρ-1027, Ρ-1013, Ρ-1028, Ρ-1014, Ρ-1015, Ρ-1047, Ρ-1056, Ρ-1017, Ρ-1020, Ρ-1061, Ρ-1076, Ρ-1063, Ρ-1077, Ρ-1064, Ρ-1065, Ρ-1078, Ρ-1079, Ρ-1070, Ρ-1071, Ρ-1118, Ρ-1247, Ρ-1122, Ρ-1249, Ρ-1145, Ρ-1243, Ρ-1250, Ρ-1251, Ρ-1244, Ρ-1246, Ρ-1253, Ρ-126 0, Ρ-1254, Ρ-1261, Ρ-1255, Ρ-1256, Ρ-1262, Ρ-1265, Ρ-1257, Ρ-1258, Ρ-1279, Ρ-1318, Ρ-1283, Ρ-1336, Ρ-1288, Ρ-1289, Ρ-1338, Ρ-1365, Ρ-1316, Ρ-1317, Ρ-1386, Ρ-1395, Ρ-1387, Ρ-1396, Ρ-1388, Ρ-1389, Ρ-1397, Ρ-1398, Ρ-1390, Ρ-1391, Ρ-1403, Ρ-1448, Ρ-1413, Ρ-1451, Ρ-1419, Ρ-1431, Ρ-1452, Ρ-1453, Ρ-1432, Ρ-1433, Ρ-1454, Ρ-1546, Ρ-1455, Ρ-1547, Ρ-1456, Ρ-1458, Ρ-1581, Ρ-1583, Ρ-1541, Ρ-1542, 213 P-1630, P-1737, P-1671, P-1738, P-l712, P-1713, P-1739, P-l7 4 0, P-l714, P-l733, P-1783, P-1879, P-1839, P-1881, P-1864, P1871, P-1882 P-l8 73, P-1878,
Quadro 2f. Compostos com actividade relativamente a quinase EGFR com IC50 ^ 10 μΜ. EGFR: P-0001, P-0002,P-0003,P-0004,P-0025,
Quadro 2g. Compostos com actividade relativamente a quinase EphB2 com IC5o ^ 10 μΜ.
EphB2: P-0001, P-0003, 0009, P-001 0, P P-0014, P-0015, 0020, P-0021, P- P-0028, P-0029, 0035, P-0036, P- P-0005, P-0006, P-0007, -0011, P-0012,P-0013, P-0016, P-0017, P-0019, 0022, P-0025,P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, 0038, P-0040,P-0041, P- P- P- Quadro 2h. Compostos com actividade relativamente a quinase Erk2 com IC50 < 10 μΜ. Erk2 P-0031, P-0041, P-0058, P- Quadro 2i. Compostos com actividade relativamente a quinase Fak com IC50 < 10 μΜ. 214
Fak: P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, 0007, P-0008, P-0009, P-0016, P-0018, P- P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, 0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0045, P- P-0054, P-0055, P-0067, P-0078, P-0088, 0102, P-0112, P-0114, P-0166, P-0196, P- P-0209, P-0210, P-0211, P-0224, P-0257, 0269, P-0276, P-0293, P-0298, P-0302, P- P-0310, P-0333, P-0391, P-0396, P-0437, 0486, P-0494, P-0501, P-0611, P-0668, P- P-0675, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, 0774, P-0795, P-0797, P-0806, P-0811, P- P-0818, P-0837, P-0850, P-0851, P-0867, 0885, P-0889, P-0910, P-0911, P-0933, P- P-0951, P-0955, P-0956, P-0986, P-0992, 1002, P-1009, P-1013, P-1020, P-1054, P- P-1083, P-1114, P-1146, P-1190, P-1247, 1249, P-1250, P-1253, P-1255, P-1256, P- P-1263, P-1264, P-1266, P-1267, P-1269, 1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P- P-1289, P-1316, P-1318, P-1321, P-1323, 1329, P-1336, P-1341, P-1346, P-1347, P- P-1348, P-1349, P-1359, P-1365, P-1383, 1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1389, P- P-1390, P-1391, P-1392, P-1394, P-1396, 1397, P-1400, P-1401, P-1402, P-1403, P- P-1411, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, 1446, P-1447, P-1449, P-1450, P-1451, P- P-1452, P-1453, P-1455, P-1456, P-1457, 1458, P-1459, P-1473, P-1474, P-1475, P- P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, 1482, P-1485, P-1486, P-1492, P-1495, P- P-1500, P-1502, P-1685
Quadro 2j. Compostos com actividade relativamente a quinase FGFR com IC50 ^ 10 μΜ. 215 Ρ-0001, Ρ-0007, Ρ-0002, Ρ-0008, Ρ-0003, Ρ-0004, Ρ-0009, Ρ-0010, Ρ-0005, Ρ-0006, Ρ-0011, Ρ-0019, Ρ-0012, Ρ-0020, Ρ-0013, Ρ-0015, Ρ-0021, Ρ-0024, Ρ-0016, Ρ-0 017, Ρ-0025, Ρ-0033, Ρ-0026, Ρ-0034, Ρ-0027, Ρ-0028, Ρ-0035, Ρ-0036, Ρ-0029, Ρ-0032, Ρ-0037, Ρ-0043, Ρ-0038, Ρ-0045, Ρ-0039, Ρ-0040, Ρ-0050, Ρ-0052, Ρ-0 0 41, Ρ-0 0 42, Ρ-0054, Ρ-0067, Ρ-0055, Ρ-0068, Ρ-0 0 56, Ρ—0 05 8, Ρ-0072, Ρ-0 0 73, Ρ-0 0 59, Ρ-0 0 6 6, Ρ-0078, Ρ-0093, Ρ-0079, Ρ-0096, Ρ0082, Ρ-0 0 8 8, Ρ-0097, Ρ-0099, Ρ-0089, Ρ-0090, Ρ-0101, Ρ-0121, Ρ-0102, Ρ-0129, Ρ-0103, Ρ-0112, Ρ-013 2, Ρ-013 4, Ρ-0114, Ρ-0119, Ρ-0137, Ρ-0156, Ρ-0140, Ρ-0158, Ρ-0142, Ρ-0149, Ρ-0165, Ρ-0166, Ρ-0150, Ρ-0152, Ρ-0167, Ρ-0180, Ρ-0168, Ρ-0184, Ρ-0170, Ρ-0171, Ρ-0189, Ρ-019 2, Ρ-0175, Ρ-0178, Ρ-0196, Ρ-0211, Ρ-0198, Ρ-0215, Ρ-0204, Ρ-0205, Ρ-0217, Ρ-0 218, Ρ-0206, Ρ-0210, Ρ-0219, Ρ-0239, Ρ-0220, Ρ-0242, Ρ-0227, Ρ-0228 , Ρ-0244, Ρ-0246, Ρ-0232, Ρ-0233, Ρ-0248, Ρ-0271, Ρ-0257, Ρ-0274, Ρ-0 2 6 2, Ρ-0265, Ρ-0284, Ρ-0287, Ρ-0 2 6 7, Ρ-0269, Ρ-0289, Ρ-0304, Ρ-0293, Ρ-0308, Ρ-0294, Ρ-0297, Ρ-0309, Ρ-0316, Ρ-0298, Ρ-0302, Ρ-0320, Ρ-0339, Ρ-0321, Ρ-0341, Ρ-0325, Ρ-0326, Ρ-0344, Ρ-0346, Ρ-0329, Ρ-0335, Ρ-0351, Ρ-0374, Ρ-0363, Ρ-0379, Ρ-0368, Ρ-0369, Ρ-0383, Ρ-0385, Ρ-0371, Ρ-0373, Ρ-0391, Ρ-0411, Ρ-0392, Ρ-0418, Ρ-0396, Ρ-0 4 0 0, Ρ-0 42 0, Ρ-0 421, Ρ-0404, Ρ-0409, Ρ-0424, Ρ-0453, Ρ-0426, Ρ-0459, Ρ-0 4 42, Ρ-0447, Ρ-0473, Ρ-0474, Ρ-0 4 4 8, Ρ-0452, Ρ-0479, Ρ-0501, Ρ-0483, Ρ-0507, Ρ-0486, Ρ-0489, Ρ-0510, Ρ-0515, Ρ-0 493, Ρ-0495, Ρ-0520, Ρ-056Ι, Ρ-0521, Ρ-0562, Ρ-0535, Ρ-0550, Ρ-0563, Ρ-0575, Ρ-0556, Ρ-0559, 216 Ρ-0579, Ρ-0623, Ρ-0594, Ρ-0624, Ρ-0599, Ρ-0611, Ρ-0632, Ρ-0636, Ρ-0613, Ρ-0615, Ρ-0640, Ρ-0671, Ρ-0645, Ρ-0 6 79, Ρ-0 6 4 7, Ρ-06 56, Ρ-0683, Ρ-0685, Ρ-0658, Ρ-06 6 8, Ρ-0691, Ρ-0708, Ρ-0 6 93, Ρ-0710, Ρ-0697, Ρ-0698, Ρ-0 7 21, Ρ-0 7 2 8, Ρ-0 6 99, Ρ-0700, Ρ-0730, Ρ-0749, Ρ-0734, Ρ-0751, Ρ-0 73 7, Ρ-0744, Ρ-0 753, Ρ-0763, Ρ-0 7 45, Ρ-0746, Ρ-0771, Ρ-0806, Ρ-0773, Ρ-0807, Ρ-0774, Ρ-0776, Ρ-0 811, Ρ-0 818, Ρ-0798, Ρ-0805, Ρ-0819, Ρ-0848, Ρ-0826, Ρ-0850, Ρ-0828, Ρ-0835, Ρ-0851, Ρ-0853, Ρ-0 83 7, Ρ-0841, Ρ-0854, Ρ-0874, Ρ-0857, Ρ-0876, Ρ-0860, Ρ-0865, Ρ-0877, Ρ-0885, Ρ-0867, Ρ-0868, Ρ-0889, Ρ-0904, Ρ-0894, Ρ-0907, Ρ-0896, Ρ-0897, Ρ-0910, Ρ-0 911, Ρ-0898, Ρ-0902, Ρ-0912, Ρ-0937, Ρ-0913, Ρ-0944, Ρ-0919, Ρ-0927, Ρ-0947, Ρ-0950, Ρ-0933, Ρ-0935, Ρ-0951, Ρ-0964, Ρ-0952, Ρ-0974, Ρ-0954, Ρ-0955, Ρ—0976, Ρ—0977, Ρ-0956, Ρ-0958, Ρ-0979, Ρ-1008, Ρ-0983, Ρ-1009, Ρ-0991, Ρ-0997, Ρ-1015, Ρ-1017, Ρ-1002, Ρ-1004, Ρ-1018, Ρ-1078, Ρ-1020, Ρ-1110, Ρ-1021, Ρ-1027, Ρ-1111, Ρ-1116, Ρ-1066, Ρ-1074, Ρ-1120, Ρ-1188, Ρ-1123, Ρ-1194, Ρ-1125, Ρ-1142, Ρ-1246, Ρ-1249, Ρ-1181, Ρ-1182, Ρ-1250, Ρ-1256, Ρ-1251, Ρ-1257, Ρ-1252, Ρ-1253, Ρ-1258, Ρ1259, Ρ-1254, Ρ-1255, Ρ-1260, Ρ-1266, Ρ-1261, Ρ-1267, Ρ-1262, Ρ-1263, Ρ-1269, Ρ-1270, Ρ-1264, Ρ-1265, Ρ-1272, Ρ-1282, Ρ-1273, Ρ-1283, Ρ-1274, Ρ-1279, Ρ-1287, Ρ-1288, Ρ-1280, Ρ-1281, Ρ-1289, Ρ-1323, Ρ-1316, Ρ-1325, Ρ-1317, Ρ-1318, Ρ-1326, Ρ-1327, Ρ-1321, Ρ-1322, Ρ-1328, Ρ-1334, Ρ-1329, Ρ-1335, Ρ-133 0, Ρ-1331, Ρ-1336, Ρ-133 7, Ρ-1332, Ρ-1333, Ρ-133 8, Ρ-1344, Ρ-1339, Ρ-1345, Ρ-1340, Ρ-1341, Ρ-1346, Ρ-1347, Ρ-1342, Ρ-13 43, 217 P-1348, P-1349, P-1365, P-1366, P-1367, P-1369 P-1377, P-1380, P-1381, P-1382, P-1383, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388 P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1393, P-1394, P-1395, P-1396, P-1397, P-1398 P-1399, P-1402, P-1403, P-1404, P-1406, P-1407, P-1409, P-1411, P-1415, P-1416 P-1418, P-1419, P-1420, P-1423, P-1424, P-1426, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431 P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455 P-1456, P-1458, P-1459, P-1460, P-1461, P-1463, P-1464, P-1465, P-1467, P-1468 P-1469, P-1472, P-1473, P-1474, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480 P-1481, P-1482, P-1485, P-1486, P-1512, P-1516, P-1522, P-1524, P-1525, P-1526 P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1534, P-1538, P-1539, P-1542, P-1545, P-1546 P-1547, P-1548, P-1549, P-1550, P-1554, P-1555, P-1556, P-1561, P-1564, P-1577 P-1581, P-1582, P-1583, P-1584, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1593, P-1595 P-1597, P-1603, P-1605, P- 1608, P- -1609, P- -1610, P- -1614, P- •1621, P- 1622, P 1624, P- -1625, P- -1685
Quadro 2k. Compostos com actividade relativamente a quinase Fltl com IC5o ^ 10 μΜ.
Fltl: P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P- 0008, P-0009, P- 0011, P-0012, P-0013, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P- 0021, P-0024, P- 0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0036, P-0037, P-0038, P- 0039, P-0041, P- 0054, P-0055, P-0056, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0082, P- 0088, P-0090, P- 0091, P-0101, P-0103, P-0112, P-0114, P-0127, P-0134, P-0150, P- 218 0154, Ρ-0166, Ρ-0177, Ρ-0180, Ρ-0184, Ρ-0194, Ρ-0196, Ρ-0206, Ρ-0211, Ρ-0214, Ρ- 0224, Ρ-0244, Ρ-0269, Ρ-0274, Ρ-0278, Ρ-0287, Ρ-0298, Ρ-0302, Ρ-0315, Ρ-0320, Ρ- 0325, Ρ-0326, Ρ-0337, Ρ-0371, Ρ-0373, Ρ-0383, Ρ-0404, Ρ-0409, Ρ-0421, Ρ-0448, Ρ- 0455, Ρ-0461, Ρ-0470, Ρ-0477, Ρ-0483, Ρ-0486, Ρ-0491, Ρ-0514, Ρ-0515, Ρ-0521, Ρ- 0550, Ρ-0559, Ρ-0579, Ρ-0603, Ρ-0624, Ρ-0629, Ρ-0632, Ρ-0636, Ρ-0640, Ρ-0656, Ρ— 0668, Ρ-0679, Ρ-0683, Ρ-0685, Ρ-0691, Ρ-0700, Ρ-0708, Ρ-0721, Ρ-0733, Ρ-0737, Ρ- 0749, Ρ-0751, Ρ-0757, Ρ-0768, Ρ-0771, Ρ-0773, Ρ-0774, Ρ-0777, Ρ-0805, Ρ-0866, Ρ- 0868, Ρ-0951, Ρ-0958, Ρ-0962, Ρ-1002, Ρ-1008, Ρ-1010, Ρ-1018, Ρ-1021, Ρ-1027, Ρ- 1082, Ρ-1110, Ρ-1112, Ρ-1147, Ρ-1160, Ρ-1181, Ρ-1194, Ρ-1246, Ρ-1247, Ρ-1250, Ρ- 1251, Ρ-1255, Ρ-1256, Ρ-1259, Ρ-1260, Ρ-1261, Ρ-1262, Ρ-1266, Ρ-1269, Ρ-1279, Ρ- 1289, Ρ-1317, Ρ-1318, Ρ-1365, Ρ-1366, Ρ-1370, Ρ-1372, Ρ-1373, Ρ-1383, Ρ-1393, Ρ- 1395, Ρ-1403, Ρ-1404, Ρ-1406, Ρ-1411, Ρ-1415, Ρ-1416, Ρ-1417, Ρ-1418, Ρ-1420, Ρ- 1422, Ρ-1423, Ρ-1424, Ρ-1425, Ρ-1426, Ρ-1427, Ρ-1428, Ρ-1429, Ρ-1430, Ρ-1431, Ρ- 1432, Ρ-1433, Ρ-1445, Ρ-1446, Ρ-1447, Ρ-1457, Ρ-1460, Ρ-1461, Ρ-1462, Ρ-1463, Ρ- 1464, Ρ-1465, Ρ-1467, Ρ-1468, Ρ-1469, Ρ-1472, Ρ-1475, Ρ-1486, Ρ-1491, Ρ-1492, Ρ- 1495, Ρ-1497, Ρ-1499, Ρ-1502, Ρ-1505, Ρ-1523, Ρ-1526, Ρ-1527, Ρ-1528, Ρ-1529, Ρ- 1530, Ρ-1531, Ρ-1532, Ρ-1533, Ρ-1534, Ρ-1541, Ρ-1542, Ρ-1544, Ρ-1546, Ρ-1547, Ρ- 1548, Ρ-1549, Ρ-1552, Ρ-1553, Ρ-1554, Ρ-1556, Ρ-1557, Ρ-1559, Ρ-1564, Ρ-1566, Ρ- 1567, Ρ-1569, Ρ-1570, Ρ-1571, Ρ-1572, Ρ-1575, Ρ-1576, Ρ-1577, Ρ-1580, Ρ-1581, Ρ- 219 1582, Ρ-1583, Ρ-1584, Ρ-1585, Ρ-1586, Ρ-1587, Ρ-1589, Ρ-1590, Ρ-1591, Ρ-1592, Ρ- 1593, Ρ-1594, Ρ-1595, Ρ-1596, Ρ-1597, Ρ-1598, Ρ-1599, Ρ-1600; Ρ-1601, Ρ-1602, Ρ- 1603, Ρ-1605, Ρ-1606, Ρ-1608, Ρ-1609, Ρ-1610, Ρ-1612, Ρ-1613, Ρ-1614, Ρ-1615, Ρ- 1618, Ρ-1619, Ρ-1621, Ρ-1622, Ρ-1624, Ρ-1625, Ρ-1686
Quadro 21. Compostos com actividade relativamente a quinase Flt3 com IC50 - 10 μΜ.
Flt3 : P-0088, P-0262, P-0409, P-0636, P-0806,
Quadro 2m. Compostos com actividade relativamente a quinase Flt4 com IC50 - 10 μΜ.
Flt 4 : P-0001, P-0003, P-0005, P-0011, P-0012, 0019, P-0024, P-0029, P-0032, P-0039, P- P-0040, P-0041, P-0090, P-0093, P-0097, 0117, P-0142, P-0167, P0190, P-0196, P- P-0204, P-0205, P-0206, P-0211, P-0215, 0218, P-0224, P-0265, P-0316, P-0325, P- P-0335, P-0352, P-0418, P-0448, P-0452, 0453, P-0495, P-0521, P-0544, P-0550, P- P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0617, 0624, P-0632, P-0645, P-0656, P-0668, P- P-0679, P-0691, P-0703, P-0708, P-0737, 0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0813 P-
Quadro 2n. Compostos com actividade relativamente a quinase Fms com IC50 - 10 μΜ. 220
Fms : P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, 0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P- P-0012, P-0016, P-0019, P-0020, P-0021, 0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P- P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, 0042, P-0045, P-0048, P-0054, P-0067, P- P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, 0088, P-0090, P-0093, P-0101, P-0102, P- P-0103, P-0112, P-0114, P-0121, P-0129, 0134, P-0145, P-0152, P-0166, P-0170, P- P-0175, P-0180, P-0184, P-0189, P-0196, 0210, P-0211, P-0228, P-0233, P-0237, P- P-0239, P-0244, P-0257, P-0262, P-0269, 0274, P-0284, P-0287, P-0291, P-0293, P- P-0297, P-0298, P-0302, P-0317, P-0325, 0327, P-0333, P-0351, P-0369, P-0373, P- P-0383, P-0391, P-0396, P-0409, P-0418, 0420, P-0421, P-0461, P-0483, P-0486, P- P-0491, P-0501, P-0515, P-0535, P-0559, 0563, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P- P-0721, P-0733, P-0753, P-0763, P-0771, 0773, P-0774, P-0778, P-0798, P-0805, P- P-0806, P-0807, P-0811, P-0818, P-0835, 0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P- P-0854, P-0857, P-0867, P-0874, P-0876, 0883, P-0885, P-0898, P-0911, P-0913, P- P-0919, P-0927, P-0931, P-0933, P-0952, 0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-1002, P- P-1008, P-1009, P-1013, P-1110, P-1112, 1124, P-1194, P-1246, P-1247, P-1249, P- P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1255, 1259, P-1260, P-1262, P-1263, P-1264, P- P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, 1280, P-1281, P-1282, P-1289, P-1316, P- P-1317, P-1318, P-1321, P-1323, P-1324, P- 221 1325, Ρ-1326, Ρ-1327, Ρ-1328, Ρ-1329, Ρ-1330, Ρ-1331, Ρ-1332, Ρ-1333, Ρ-1334, Ρ- 1335, Ρ-1336, Ρ-1337, Ρ-1338, Ρ-1339, Ρ-1340, Ρ-1341, Ρ-1342, Ρ-1343, Ρ-1344, Ρ- 1346, Ρ-1365, Ρ-1366, Ρ-1368, Ρ-1369, Ρ-1370, Ρ-1372, Ρ-1376, Ρ-1380, Ρ-1381, Ρ- 1384, Ρ-1385, Ρ-1386, Ρ-1387, Ρ-1388, Ρ-1389, Ρ-1390, Ρ-1391, Ρ-1392, Ρ-1393, Ρ- 1394, Ρ-1395, Ρ-1397, Ρ-1399, Ρ-1400, Ρ-1402, Ρ-1403, Ρ-1404, Ρ-1405, Ρ-1406, Ρ- 1409, Ρ-1410, Ρ-1411, Ρ-1415, Ρ-1416, Ρ-1419, Ρ-1420, Ρ-1421, Ρ-1423, Ρ-1425, Ρ- 1426, Ρ-1427, Ρ-1428, Ρ-1429, Ρ-1430, Ρ-1431, Ρ-1432, Ρ-1433, Ρ-1445, Ρ-1447, Ρ- 1448, Ρ-1449, Ρ-1450, Ρ-1451, Ρ-1452, Ρ-1453, Ρ-1454, Ρ-1455, Ρ-1456, Ρ-1457, Ρ- 1458, Ρ-1459, Ρ-1460, Ρ-1461, Ρ-1462, Ρ-1463, Ρ-1464, Ρ-1465, Ρ-1466, Ρ-1467, Ρ- 1468, Ρ-1469, Ρ-1470, Ρ-1471, Ρ-1472, Ρ-1473, Ρ-1474, Ρ-1475, Ρ-1476, Ρ-1477, Ρ- 1478, Ρ-1479, Ρ-1480, Ρ-1481, Ρ-1482, Ρ-1483, Ρ-1485, Ρ-1486, Ρ-1488, Ρ-1489, Ρ- 1490, Ρ-1491, Ρ-1492, Ρ-1493, Ρ-1494, Ρ-1495, Ρ-1496, Ρ-1497, Ρ-1498, Ρ-1499, Ρ- 1500, Ρ-1501, Ρ-1502, Ρ-1503, Ρ-1504, Ρ-1505, Ρ-1506, Ρ-1511, Ρ-1522, Ρ-1525, Ρ- 1526, Ρ-1527, Ρ-1528, Ρ-1529, Ρ-1530, Ρ-1532, Ρ-1534, Ρ-1541, Ρ-1542, Ρ-1544, Ρ- 1545, Ρ-1546, Ρ-1547, Ρ-1548, Ρ-1549, Ρ-1552, Ρ-1553, Ρ-1554, Ρ-1555, Ρ-1556, Ρ- 1558, Ρ-1559, Ρ-1564, Ρ-1566, Ρ-1567, Ρ-1568, Ρ-1569, Ρ-1570, Ρ-1571, Ρ-1572, Ρ- 1575, Ρ-1576, Ρ-1580, Ρ-1581, Ρ-1583, Ρ-1586, Ρ-1587, Ρ-1589, Ρ-1591, Ρ-1594, Ρ- 1595, Ρ-1596, Ρ-1597, Ρ-1598, Ρ-1599, 222 Ρ-1602, Ρ-1606, Ρ-1608, Ρ-1609, Ρ-1610, Ρ- 1611, Ρ-1612, Ρ-1613, Ρ-1615, Ρ-1616, Ρ-1618, Ρ-1621, Ρ-1625, Ρ-1627, Ρ-1630, Ρ- 1631, Ρ-1636, Ρ-1637, Ρ-1638, Ρ-1639, Ρ-1652, Ρ-1653, Ρ-1654, Ρ-1656, Ρ-1657, Ρ- 1660, Ρ-1663, Ρ-1664, Ρ-1665, Ρ-1670, Ρ-1671, Ρ-1685, Ρ-1687, Ρ-1700, Ρ-1701, Ρ- 1702, Ρ-1703, Ρ-1704, Ρ-1705, Ρ-1706, Ρ-1707, Ρ-1708, Ρ-1709, Ρ-1710, Ρ-1711, Ρ- 1712, Ρ-1713, Ρ-1714, Ρ-1715, Ρ-1716, Ρ-1717, Ρ-1718, Ρ-1719, Ρ-1720, Ρ-1721, Ρ- 1722, Ρ-1723, Ρ-1724, Ρ-1725, Ρ-1726, Ρ-1727, Ρ-1728, Ρ-1729, Ρ-1730, Ρ-1731, Ρ- 1732, Ρ-1733, Ρ-1734, Ρ-1735, Ρ-1736, Ρ-1737, Ρ-1738, Ρ-1739, Ρ-1740, Ρ-1741, Ρ- 1742, Ρ-1746, Ρ-1747, Ρ-1748, Ρ-1749, Ρ-1750, Ρ-1751, Ρ-1753, Ρ-1754, Ρ-1755, Ρ- 1756, Ρ-1757, Ρ-1758, Ρ-1759, Ρ-1760, Ρ-1761, Ρ-1762, Ρ-1763, Ρ-1764, Ρ-1765, Ρ- 1766, Ρ-1767, Ρ-1768, Ρ-1769, Ρ-1771, Ρ-1772, Ρ-1773, Ρ-1774, Ρ-1775, Ρ-1776, Ρ- 1778, Ρ-1779, Ρ-1780, Ρ-1781, Ρ-1782, Ρ-1783, Ρ-1784, Ρ-1796, Ρ-1798, Ρ-1799, Ρ- 1800, Ρ-1802, Ρ-1803, Ρ-1804, Ρ-1816, Ρ-1817, Ρ-1818, Ρ-1819, Ρ-1821, Ρ-1822, Ρ- 1827, Ρ-1828, Ρ-1839, Ρ-1840, Ρ-1864, Ρ-1871, Ρ-1872, Ρ-1873, Ρ-1878, Ρ-1879, Ρ- 1881, Ρ-1882, Ρ-1907, Ρ-1912, Ρ-1916, Ρ-1980, Ρ-1996, Ρ-1997, Ρ-1998, Ρ-2005, Ρ-2006, Ρ- 2007, Ρ-2012, Ρ-2013 223
Quadro 2o. Compostos com actividade relativamente a quinase Irak4 com IC50 ^ 10 μΜ. 223 Irak4: P-0002, P-0020, P-0076,P-
Quadro 2p. Compostos com actividade relativamente a quinase Jnkl com IC50 ^ 10 μΜ.
Jnkl; P-0001, P-0009, P-0002, P-0010, P-0003, P-0004, P-0015, P-0016, P-0006, P-0008, P-0021, P-0034, P-0025, P-0035, P-0026, P-0027, P-0036, P-0037, P-0032, P-0033, P-0038, P-0056, P-0040, P-0066, P-0042, P-0045, P-0078, P-0079, P-0052, P-0054, P-0082, P-0121, P-0088, P-0134, P-0090, P-0102, P-0140, P-0156, P-0112, P-0114, P-0184, P-0269, P-0196, P-0285, P-0204, P-0228, P-0297, P-0302, P-0244, P-0257, P-0308, P-0579, P-0431, P-0599, P-0448, P-0486, P-0624, P-0636, P-0521, P-0559, P-0668, P-0734, P-0685, P-0745, P-0691, P-0700, P-0753, P-0763, P-0721, P-0728, P-0774, P-0860, P-0807, P-0876, P-0848, P-0850, P-0897, P-0956, P-0851, P-0853, P-0958, P-1021, P-0991, P-1251, P-0997, P-1002, P-1253, P-1256, P-1008, P-1009, P-1260, P-1288, P-1262, P-1289, P-1266, P-1279, P-1317, P-1318, P-1280, P-1281, P-1336, p-u/in P-1338, r> 1 Q c; a P-1343, P-1346, _E_1 _E_UCí P-1347, P-1348,
Quadro 2q. Compostos com actividade relativamente a quinase MAP4K4 com IC50 ^ 10 μΜ. 224
Jnk2 : P-0001, P-0016, P-0005, P-0006, P-0009, P-0025, P-0027, P-0033, P-0013, P-0015, P-0034, P-0056, P-0035, P-0040, P-0042, P-0066, P-0069, P-0079, P-0052, P-0054, P-0082, P-0156, P-0088, P-0090, P-0121, P-0184, P-0196, P-0204, P-0140, P-0142, P-0228, P-0448, P-0238, P-0269, P-0285, P-0486, P-0521, P-0579, P-0297, P-0308, P-0594, P-0734, P-0599, P-0623, P-0685, P-0744, P-0746, P-0774, P-0700, P-0721, P-1253, P-1318, P-1445, P-1447, P-1486, P-1547,
Quadro 2r. Compostos com actividade relativamente a quinase Jnk3 com IC50 d 10 μΜ. 225
Jnk3 : P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, 0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P- P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0031, 0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P- P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, 0047, P-0052, P-0054, P-0056, P-0058, P- P-0059, P-0066, P-0078, P-0079, P-0080, 0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0102, P- P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0122, 0132, P-0133, P-0134, P-0165, P-0166, P- P-0167, P-0176, P-0179, P-0184, P-0189, 0190, P-0196, P-0204, P-0211, P-0213, P- P-0218, P-0228, P-0238, P-0244, P-0257, 0263, P-0269, P-0279, P-0285, P-0300, P- P-0308, P-0313, P-0320, P-0371, P-0378, 0448, P-0483, P-0521, P-0550, P-0559, P- P-0562, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, 0624, P-0625, P-0632, P-0636, P-0640, P- P-0645, P-0656, P-0659, P-0668, P-0671, 0675, P-0682, P-0683, P-0691, P-0697, P- P-0698, P-0703, P-0710, P-0716, P-0734, 0738, P-0753, P-0755, P-0757, P-0763, P- P-0774, P-0778, P-0807, P-0822, P-0851, 0951, P-0962, P-0991, P-1002, P-1005, P- P-1008, P-1010, P-1011, P-1016, P-1018, 1021, P-1022, P-1032, P-1082, P-1087, P- P-1088, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, 1317, P-1318, P-1346, P-1347, P-1348, P- P-1349, P-1355, P-1356, P-1359, P-1372, 1375, P-1384, P-1385, P-1394, P-1400, P- P-1445, P-1447, P-1458, P-1465, P-1468, 1473, P-1475, P-1477, P-1485, P-1486, P- P-1489, P-1490, P-1505, P-1529, P-1534, 1546, P-1547, P-1548, P-1554, P-1561, P- P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P- 226 1585, Ρ-1589, Ρ-1591, Ρ-1592, Ρ-1610, Ρ-1611, Ρ-1618, Ρ-1621, Ρ-1636, Ρ-1687, Ρ- 1702, Ρ-1703, Ρ-1704, Ρ-1706, Ρ-1707, Ρ-1713, Ρ-1716, Ρ-1720, Ρ-1722, Ρ-1724, Ρ- 1742, Ρ-1748, Ρ-1749, Ρ-1750, Ρ-1753, Ρ-1756, Ρ-1757, Ρ-1759, Ρ-1764, Ρ-1765, Ρ- 1767, Ρ-1770, Ρ-1775, Ρ-1776, Ρ-1777, Ρ-1827, Ρ-1828, Ρ-1864, Ρ-2007
Quadro 2s. Compostos com actividade relativamente a quinase Kdr com IC5o ^ 10 μΜ.
Kdr : P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, 0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P- P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, 0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P- P-0025, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, 0031, P-0032, P-0033, P-0039, P-0040, P- P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, 0046, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P- P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, 0057, P-0059, P-0060, P-0061, P-0063, P- P-0064, P-0065, P-0067, P-0068, P-0069, 0070, P-0071, P-0073, P-0074, P-0075, P- 227 Ρ-0076, Ρ-0077, Ρ-0078, Ρ-0080, Ρ-0081, Ρ- 0082, Ρ-0084, Ρ-0085, Ρ-0086, Ρ-0087, Ρ-0088, Ρ-0089, Ρ-0090, Ρ-0091, Ρ-0092, Ρ- 0093, Ρ-0096, Ρ-0097, Ρ-0098, Ρ-0100, Ρ-0101, Ρ-0102, Ρ-0103, Ρ-0105, Ρ-0106, Ρ- 0107, Ρ-0108, Ρ-0110, Ρ-0111, Ρ-0112, Ρ-0113, Ρ-0114, Ρ-0115, Ρ-0117, Ρ-0120, Ρ- 0122, Ρ-0125, Ρ-0126, Ρ-0127, Ρ-0128, Ρ-0129, Ρ-0130, Ρ-0131, Ρ-0133, Ρ-0134, Ρ- 0135, Ρ-0136, Ρ-0137, Ρ-0139, Ρ-0140, Ρ-0141, Ρ-0142, Ρ-0143, Ρ-0144, Ρ-0145, Ρ- 0147, Ρ-0149, Ρ-0152, Ρ-0157, Ρ-0158, Ρ-0161, Ρ-0162, Ρ-0163, Ρ-0164, Ρ-0165, Ρ- 0167, Ρ-0168, Ρ-0169, Ρ-0170, Ρ-0172, Ρ-0173, Ρ-0174, Ρ-0175, Ρ-0176, Ρ-0177, Ρ- 0179, Ρ-0180, Ρ-0182, Ρ-0184, Ρ-0189, Ρ-0190, Ρ-0192, Ρ-0194, Ρ-0195, Ρ-0196, Ρ- 0197, Ρ-0198, Ρ-0199, Ρ-0202, Ρ-0203, Ρ-0204, Ρ-0206, Ρ-0212, Ρ-0213, Ρ-0216, Ρ- 0218, Ρ-0224, Ρ-0225, Ρ-0226, Ρ-0230, Ρ-0234, Ρ-0242, Ρ-0243, Ρ-0260, Ρ-0261, Ρ- 0262, Ρ-0267, Ρ-0268, Ρ-0269, Ρ-0270, Ρ-0274, Ρ-0279, Ρ-0287, Ρ-0288, Ρ-0289, Ρ- 0293, Ρ-0295, Ρ-0296, Ρ-0299, Ρ-0308, Ρ-0316, Ρ-0319, Ρ-0320, Ρ-0321, Ρ-0322, Ρ- 0326, Ρ-0337, Ρ-0339, Ρ-0369, Ρ-0376, Ρ-0379, Ρ-0391, Ρ-0409, Ρ-0418, Ρ-0427, Ρ- 0448, Ρ-0455, Ρ-0458, Ρ-0473, Ρ-0482, Ρ-0495, Ρ-0521, Ρ-0550, Ρ-0559, Ρ-0562, Ρ- 0579, Ρ-0611, Ρ-0623, Ρ-0624, Ρ-0632, Ρ-0640, Ρ-0645, Ρ-0668, Ρ-0679, Ρ-0683, Ρ- 0691, Ρ-0703, Ρ-0708, Ρ-0730, Ρ-0737, Ρ-0738, Ρ-0751, Ρ-0762, Ρ-0771, Ρ-0777, Ρ- 0796, Ρ-0806, Ρ-0813, Ρ-0933, Ρ-0951, Ρ-0956, Ρ-0962, Ρ-0981, Ρ-1023, Ρ-1244, Ρ- 1280, Ρ-1318, Ρ-1394, Ρ-1426 228 Quadro 2t. Compostos com actividade relativamente a quinase Kit com IC5o d 10 μΜ.
Kit: P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P- 0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0016, P-0017, P-0018, P- 0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P- 0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P- 0042, P-0050, P-0054, P-0056, P-0059, P-0064, P-0067, P-0069, P-0072, P-0078, P- 0079, P-0080, P-0082, P-0086, P-0088, P-0090, P-0093, P-0097, P-0101, P-0102, P- 0103, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0127, P- 0129, P-0132, P-0133, P-0134, P-0136, P-0140, P-0142, P-0152, P-0154, P-0157, P- 0166, P-0167, P-0168, P-0171, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0184, P-0189, P- 0190, P-0195, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0213, P-0216, P- 0217, P-0218, P-0224, P-0233, P-0235, P-0237, P-0244, P-0248, P-0253, P-0257, P- 0262, P-0263, P-0265, P-0269, P-0274, P-0279, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P- 0298, P-0300, P-0302, P-0304, P-0315, P-0316, P-0321, P-0323, P-0325, P-0326, P- 0333, P-0341, P-0346, P-0352, P-0367, P-0369, P-0371, P-0373, P-0378, P-0384, P- 0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0402, P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P- 0421, P-0427, P-0447, P-0448, P-0450, P-0453, P-0459, P-0461, P-0473, P-0483, P- 0491, P-0495, P-0499, P-0501, P-0511, P-0519, P-0521, P-0535, P-0550, P-0554, P- 0556, P-0559, P-0561, P-0562, P-0563, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611, P- 229 0613, Ρ-0617, Ρ-0623, Ρ-0624, Ρ-0625, Ρ-0626, Ρ-0632, Ρ-0636, Ρ-0640, Ρ-0644, Ρ- 0645, Ρ-0647, Ρ-0656, Ρ-0658, Ρ-0659, Ρ-0668, Ρ-0671, Ρ-0679, Ρ-0682, Ρ-0683, Ρ- 0685, Ρ-0690, Ρ—0691, Ρ-0693, Ρ-0697, Ρ-0699, Ρ-0700, Ρ-0703, Ρ-0708, Ρ-0721, Ρ- 0733, Ρ-0736, Ρ-0737, Ρ-0738, Ρ-0749, Ρ-0751, Ρ-0753, Ρ-0755, Ρ-0757, Ρ-0762, Ρ- 0763, Ρ-0771, Ρ-0773, Ρ-0774, Ρ-0776, Ρ-0778, Ρ-0794, Ρ-0796, Ρ-0798, Ρ-0800, Ρ- 0806, Ρ-0810, Ρ-0813, Ρ-0815, Ρ-0818, Ρ-0825, Ρ-0835, Ρ-0837, Ρ-0848, Ρ-0850, Ρ- 0851, Ρ-0853, Ρ-0854, Ρ-0857, Ρ-0860, Ρ-0861, Ρ-0865, Ρ-0866, Ρ-0867, Ρ-0874, Ρ- 0876, Ρ-0877, Ρ-0885, Ρ-0889, Ρ-0898, Ρ-0905, Ρ-0907, Ρ-0910, Ρ-0911, Ρ-0913, Ρ- 0919, Ρ-0924, Ρ-0927, Ρ-0931, Ρ-0933, Ρ-0935, Ρ-0937, Ρ-0951, Ρ-0952, Ρ-0954, Ρ- 0955, Ρ-0956, Ρ-0958, Ρ-0962, Ρ-0964, Ρ-0978, Ρ-0983, Ρ-1002, Ρ-1008, Ρ-1009, Ρ- 1010, Ρ-1013, Ρ-1016, Ρ-1018, Ρ-1021, Ρ-1033, Ρ-1082, Ρ-1084, Ρ-1096, Ρ-1110, Ρ- 1112, Ρ-1160, Ρ-1181, Ρ-1194, Ρ-1246, Ρ-1247, Ρ-1249, Ρ-1250, Ρ-1251, Ρ-1252, Ρ- 1253, Ρ-1254, Ρ-1255, Ρ-1256, Ρ-1257, Ρ-1259, Ρ-1260, Ρ-1261, Ρ-1262, Ρ-1263, Ρ- 1264, Ρ-1266, Ρ-1267, Ρ-1268, Ρ-1269, Ρ-1275, Ρ-1279, Ρ-1280, Ρ-1281, Ρ-1289, Ρ- 1316, Ρ-1317, Ρ-1318, Ρ-1320, Ρ-1321, Ρ-1323, Ρ-1329, Ρ-1336, Ρ-1338, Ρ-1341, Ρ- 1343, Ρ-1346, Ρ-1347, Ρ-1348, Ρ-1349, Ρ-1365, Ρ-1366, Ρ-1367, Ρ-1368, Ρ-1369, Ρ- 1370, Ρ-1372, Ρ-1376, Ρ-1380, Ρ-1382, Ρ-1383, Ρ-1384, Ρ-1385, Ρ-1386, Ρ-1387, Ρ- 1388, Ρ-1389, Ρ-1390, Ρ-1391, Ρ-1392, Ρ-1393, Ρ-1394, Ρ-1395, Ρ-1396, Ρ-1397, Ρ- 1399, Ρ-1400, Ρ-1402, Ρ-1403, Ρ-1404, Ρ-1406, Ρ-1407, Ρ-1408, Ρ-1409, Ρ-1410, Ρ- 230 1411, Ρ-1413, Ρ-1414, Ρ-1415, Ρ-1416, Ρ-1417, Ρ-1419, Ρ-1420, Ρ-1422, Ρ-1423, Ρ- 1424, Ρ-1425, Ρ-1426, Ρ-1427, Ρ-1428, Ρ-1429, Ρ-1430, Ρ-1431, Ρ-1432, Ρ-1433, Ρ- 1445, Ρ-1446, Ρ-1447, Ρ-1449, Ρ-1450, Ρ-1451, Ρ-1452, Ρ-1453, Ρ-1454, Ρ-1455, Ρ- 1456, Ρ-1457, Ρ-1458, Ρ1460, Ρ-1461, Ρ-1462, Ρ-1463, Ρ-1464, Ρ-1465, Ρ-1466, Ρ- 1467, Ρ-1468, Ρ-1469, Ρ-1470, Ρ-1471, Ρ-1472, Ρ-1474, Ρ-1475, Ρ-1476, Ρ-1478, Ρ- 1479, Ρ-1480, Ρ-1481, Ρ-1482, Ρ-1483, Ρ-1484, Ρ-1486, Ρ-1488, Ρ-1489, Ρ-1490, Ρ- 1493, Ρ-1495, Ρ-1497, Ρ-1498, Ρ-1499, Ρ-1500, Ρ-1501, Ρ-1502, Ρ-1503, Ρ-1505, Ρ- 1506, Ρ-1514, Ρ-1521, Ρ-1522, Ρ-1525, Ρ-1526, Ρ-1527, Ρ-1528, Ρ-1529, Ρ-1530, Ρ- 1531, Ρ-1532, Ρ-1534, Ρ-1538, Ρ-1541, Ρ-1542, Ρ-1543, Ρ-1544, Ρ-1545, Ρ-1546, Ρ- 1547, Ρ-1548, Ρ-1549, Ρ-1550, Ρ-1551, Ρ-1552, Ρ-1553, Ρ-1554, Ρ-1557, Ρ-1559, Ρ- 1562, Ρ-1564, Ρ-1565, Ρ-1566, Ρ-1567, Ρ-1568, Ρ-1569, Ρ-1574, Ρ-1575, Ρ-1576, Ρ- 1578, Ρ-1580, Ρ-1581, Ρ-1582, Ρ-1583, Ρ-1590, Ρ-1591, Ρ-1593, Ρ-1598, Ρ-1599, Ρ- 1605, Ρ-1630, Ρ-1671, Ρ-1685, Ρ-1700, Ρ-1703, Ρ-1704, Ρ-1705, Ρ-1706, Ρ-1707, Ρ- 1708, Ρ-1709, Ρ-1711, Ρ-1712, Ρ-1713, Ρ-1714, Ρ-1718, Ρ-1719, Ρ-1720, Ρ-1733, Ρ- 1737, Ρ-1739, Ρ-1740, Ρ-1767, Ρ-1776, Ρ-1783, Ρ-1798, Ρ-1822, Ρ-1839, Ρ-1840, Ρ- 1864, Ρ-1865, Ρ-1871, Ρ-1872, Ρ-1873, Ρ-1878, Ρ-1879, Ρ-1881, Ρ-1882, Ρ-1980, Ρ- 1996, Ρ-1997, Ρ-1998
Quadro 2u. Compostos com actividade relativamente a quinase MAP2K1 com IC5o ^ 10 μΜ. 231 MAP2K1: P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P- 0008, P -0010, P-0011, P-0012, P-0014, P-0015, P-0017, P-0018, P-0022,P-0023, P-0029, P-0031, P-0041, P-0046, P-0051,
Quadro 2v. Compostos com actividade relativamente a quinase MAPKAPK2 com IC5o d 10 μΜ. MAPKAPK 2: P-0007, P-0041, P-0057, P-0058, P-0077, P-0086, p_m n/i_ D_m na p-m _ p-nooa:_
Quadro 2w. Compostos com actividade relativamente a quinase Met com IC50 ^ 10 μΜ.
Met: P-0001, P-0015, P-0002, P-0004, P-0006, P-0016, P-0020, P-0026, P-0008, P-0009, P-0027, P-0041, P-0028, P-0034, P-0035, P-0052, P-0054, P-0058, P-0037, P-0038, P-0066, P-0117, P-0076, P-0078, P-0082, P-0140, P-0146, P-0149, P-0101, P-0114, P-0156, p_rv59n P-0165, P-0184, P-0228, p-n^Qc;_p_m£Q_p-n/nci_ P-0262, P-0269, Quadro 2x . Compostos com actividade relativamente a quinase p3 com IC50 ^ 10 μΜ. p3 8 : P-0001, P-0008, P-0002, P-0003, P-0004, P-0010, P-0016, P-0019, P-0005, P-0006, P-0025, P-0035, P-0026, P-0027, P-0028, P-0036, P-0037, P-0038, P-0032, P-0034, P-0041, P-0 0 6 6, P-0045, P-0050, P-0056, P-0068, P-0079, P-0082, P-0058, P-0059, P-0088, P-0134, P-0090, P-0093, P-0112, P-0155, P-0156, P-0158, P-0114, P-0122, P-0163, P-0204, P-0167, P-0170, P-0184, P-0205, P-0210, P-0228, P-0190, P-0196, P-0244, P-0308, P-0257, P-0262, P-0267, P-0369, P-0442, P-0448, P-0297, P-0302, 232
Quadro 2y. Compostos com actividade relativamente a quinase PDGFRB com IC5o ^ 10 μΜ. 232 PDGFRB: P-0088, P-0262
Quadro 2z. Compostos com actividade relativamente a quinase Piml com IC5o ^ 10 μΜ.
Piml: P-0024, P-0090
Quadro 2aa. Compostos com actividade relativamente a quinase PKC theta com IC5o ^ 10 μΜ. PKC theta: P-0001, P-0011, P-0002, P-0012, P-0003, P-0004, P-0013, P-0014, P-0006, P-0008, P-0017, P-0025, P-0019, P-0026, P-0020, P-0021, P-0030, P-0031, P-0022, P-0024,
Quadro 2bb. Compostos com actividade relativamente a quinase Pyk2 com IC50 ^ 10 μΜ.
Pyk2 : P-0001, P-0032, P-0010, P-0015, P-0018, P-0041, P-0052, P-0056, P-0021, P-0024, P-0058, P-0112, P-0069, P-0078, P-0086, P-0116, P-0122, P-0137, P-0088, P-0095, P-0142, P-0269, P-0166, P-0178, P-0188, P-0287, P-0318, P-0320, P-0257, P-0262, P-0356, P-0529, P-0369, P-0396, P-0486, P-0550, P-0559, P-0562, P-0501, P-0521, P-0611, P-0753, P-0636, P-0685, P-0697, P-0806, P-0818,P-0837, P-0700, P-0728, P-0848, P-0867, P-0850, P-0851, P-0857, P-0874, P-0883,P-0897, P-0861, P-0866, P-0898, P-0928, P-0910, P-0911, P-0912, P-0944, P-0946,P-0947, P-0919, P-0924, P-0957, P-0964, P-0978, P-0991, P-0997, P-1002, 233 P-1010, P-1418, P-l0 6 9,P-l2 8 0, P-1281, P-1367, P-1282, P-1368, P-1288, P-1316, P-1370,P-1372, P-1349, P-1365 P-1373, P-1381 P-1375, P-1376, P-1377, P-1379, P-1380
Quadro 2cc. Compostos com actividade relativamente a quinase Ret com IC50 ^ 10 μΜ. P-0001, P-0005, P-0001, P-0002, P-0005, P-0006, P-0003, P-0008, P-0003, P-0004, P-0009, P-0015, P-0010, P-0011, P-0016, P-0017, P-0012, P-0019, P-0013, P-0014, P-0020, P-0028, P-0022, P-0024, P-0028, P-0029, P-0025, P-0032, P-0026, P-0027, P-0032, P-0038, P-0033, P-0034, P-0039, P-0040, P-0035, P-0040, P-0036, P-0037, P-0041, P-0046, P-0041, P-0042, P-0047, P-0048, P-0043, P-0049, P-0044, P-0045, P-0050, P-0056, P-0051, P-0052, P-0058, P-0059, P-0053, P-0060, P-0054, P-0055, P-0061, P-0069, P-0062, P-0063, P-0070, P-0071, P-0064, P-0072, P-0065, P-0 06 6, P-0073, P-0085, P-0075, P-0078, P-0088, P-0089, P-0079, P-0090, P-0082, P-0083, P-0094, P-0101, P-0095, P-0096, P-0102, P-0103, P-0097, P-0107, P-0099, P-0100, P-0108, P-0116, P-0109, P-0110, P-0117, P-0119, P-0113, P-0121, P-0114, P-0115, P-0122, P-0138, P-0123, P-0124, P-0139, P-0140, P-0134, P-0141, P-0135, P-0137, P-0142, P-0165, P-0148, P-0152, P-0167, P-0171, P-0156, P-0175, P-0158, P-0159, 234 Ρ-0179, Ρ-0196, Ρ-0181, Ρ-0184, Ρ-0204, Ρ-0205, Ρ-0186, Ρ-0206, Ρ-0190, Ρ-0196, Ρ-0210, Ρ-0231, Ρ-0211, Ρ-0215, Ρ-0232, Ρ-0236, Ρ-0218, Ρ-0244, Ρ-0224, Ρ-0228, Ρ-0244, Ρ-0262, Ρ-0245, Ρ-0246, Ρ-0265, Ρ-0269, Ρ-0248, Ρ-0 2 8 0, Ρ-0250, Ρ-0257, Ρ-0286, Ρ-0307, Ρ-0289, Ρ-0293, Ρ-0308, Ρ-0314, Ρ-0297, Ρ-0316, Ρ-0302, Ρ-0304, Ρ-0316, Ρ-0339, Ρ-0320, Ρ-0320, Ρ-0341, Ρ-0344, Ρ-0321, Ρ-0347, Ρ-0325, Ρ-0329, Ρ-0351, Ρ-0378, Ρ-0352, Ρ-0363, Ρ-0385, Ρ-0392, Ρ-0367, Ρ-0 396, Ρ-0 3 6 9, Ρ-0371, Ρ-0412, Ρ-0453, Ρ-0418, Ρ-0434, Ρ-0453, Ρ-0469, Ρ-0 4 4 8, Ρ-0 4 7 2, Ρ-0 4 4 8, Ρ-0 452, Ρ-0486, Ρ-0521, Ρ-0495, Ρ-0501, Ρ-0521, Ρ-0533, Ρ-0501, Ρ-0536, Ρ-0517, Ρ-0520, Ρ-0542, Ρ-0579, Ρ-0550, Ρ-0550, Ρ-0594, Ρ-0596, Ρ-0559, Ρ-0599, Ρ-0559, Ρ-0561, Ρ-0599, Ρ-0624, Ρ-0604, Ρ-0608, Ρ-0624, Ρ-0632, Ρ-0 611, Ρ-0 6 3 6, Ρ-0623, Ρ-0623, Ρ-0638, Ρ-0656, Ρ-0640, Ρ-0644, Ρ-0659, Ρ-0668, Ρ-06 45, Ρ-0 6 6 8, Ρ-06 45, Ρ-06 4 7, Ρ-0671, Ρ-0691, Ρ-0675, Ρ-0678, Ρ-0693, Ρ-0697, Ρ-0 6 79, Ρ-0698, Ρ-0682, Ρ-0683, Ρ—0 6 9 9, Ρ-0721, Ρ-0 7 0 0, Ρ-0 7 03, Ρ-0726, Ρ-0 7 2 8, Ρ-0 7 0 8, Ρ-0 73 0, Ρ-0 710, Ρ-0716, Ρ-0734, Ρ-0745, Ρ-0735, Ρ-0736, Ρ-0 7 46, Ρ-0 7 49, Ρ-0 73 7, Ρ-0 7 51, Ρ-0 73 8, Ρ-0744, Ρ-0753, Ρ-0778, Ρ-0757, Ρ-0761, Ρ-0794, Ρ-0795, Ρ-0762, Ρ-0 79 6, Ρ-0763, Ρ-0771, Ρ-0807, Ρ-0826, Ρ-0 810, Ρ-0 811, Ρ-0835, Ρ-0 8 41, Ρ-0 813, Ρ-0863, Ρ-0 8 2 2, Ρ-0825, Ρ-0865, Ρ-0998, Ρ-0 8 81, Ρ-0939, Ρ-1000, Ρ-1005, Ρ-0 9 76, Ρ-1007, Ρ-0977, Ρ-0985, Ρ-1011, Ρ-1031, Ρ-1019, Ρ-1024, Ρ-1033, Ρ-1036, Ρ-1025, Ρ-1066, Ρ-1026, Ρ-1029, Ρ-1072, Ρ-1097, Ρ-1073, Ρ-1075, Ρ-1111, Ρ-1113, Ρ-1081, Ρ-1115, Ρ-1085, Ρ-1089, 235 P-1117, P-1119, P-l121,P-l12 5, P-1126, P-1129 P-1130, P-1133, P-1134, P-1135, P-1137, P-1178, P-l181, P-1185, P-l18 8, P-1189 P-1191, P-1192, P-l193, P-1196, P-1198, P-1240, P-1201
Quadro 2dd. Compostos com actividade relativamente a quinase Src com IC5o ^ 10 μΜ. 236 Src : P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P- 0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0016, P-0017, P-0021, P-0025, P-0026, P- 0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P- 0045, P-0055, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P- 0102, P-0112, P-0114, P-0134, P-0152, P-0166, P-0171, P-0196, P-0209, P-0210, P- 0237, P-0244, P-0269, P-0302, P-0316, P-0320, P-0373, P-0396, P-0448, P-0453, P- 0483, P-0501, P-0515, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0599, P-0623, P-0624, P- 0645, P-0647, P-0668, P-0685, P-0700, P-0721, P-0753, P-0763, P-0771, P-0774, P- 0805, P-0806, P-0807, P-0818, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P- 0866, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0898, P-0907, P-0910, P-0933, P- 0950, P-0952, P-0955, P-0956, P-0958, P-0997, P-1009, P-1010, P-1013, P-1020, P- 1021, P-1181, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P- 1256, P-1257, P-1258, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P- 1269, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P- 1343, P-1345, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1366, P-1383, P-1384, P-1385, P- 1387, P-1388, P-1390, P-1391, P-1394, P-1396, P-1397, P-1398, P-1399, P-1403, P- 1416, P-1417, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1451, P- 1457, P-1459, P-1469, P-1472, P-1473, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P- 1480, P-1481, P-1484, P-1485, P-1486, P-1495, P-1496, P-1506, P-1527, P-1530 237
Quadro 2ee. Compostos com actividade relativamente a quinase Stk6 com IC50 ^ 10 μΜ.
Stk6 : P-0001, P-0002, P-0003, P-0007, P-0008, 0009, P-0010, P-0011, P-0013, P-0014, P- P-0015, P-0018, P-0020, P-0022, P-0023, 0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P- P-0035, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, 0044, P-0045, P-0046, P-0049, P-0051, P- P-0052, P-0054, P-0056, P-0057, P-0058, 0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P- P-0069, P-0070, P-0071, P-0076, P-0077, 0080, P-0081, P-0082, P-0086, P-0087, P- P-0088, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, 0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0104, P- P-0105, P-0106, P-0110, P-0111, P-0115, 0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0123, P- P-0127, P-0128, P-0129, P-0131, P-0132, 0133, P-0136, P-0140, P-0143, P-0146, P- P-0147, P-0148, P-0153, P-0154, P-0155, 0157, P-0160, P-0162, P-0163, P-0164, P-
Quadro 2ff. Compostos com actividade relativamente a quinase Yes com IC50 - 10 μΜ.
Yes : P-0005, P-0014, P-0007, P-0015, P-0010, P-0011, P-0016, P-0017, P-0012, P-0013, P-0019, P-0028, P-0020, P-0029, P-0021, P-0022, P-0031, P-0033, P-0024, P-0027, P-0036, P-0046, P-0040, P-0047, P-0042, P-0043, P-0048, P-0049, P-0044, P-0045, P-0050, P-0059, P-0051, P-0060, P-0052, P-0053, P-0061, P-0062, P-0055, P-0056, P-0063, P-0065, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072,
Quadro 2gg. Compostos com actividade relativamente a quinase Zap70 com IC50 - 10 μΜ. 238
Zap70: P-0001, P-0004, P-0015, P-0030, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0032, P-0033, P-0040, P-0041, P-0047, P-0058, P-0195, P-0205, P-0218, P-0228, P-0123, P-0193, P-0249, P-0275, P-0296, P-0310, P-0348, P-0359, P-0360, P-0378, P-0320, P-0342, P-0379, P-0387, P-0394, P-0434, P-0476, P-0484, P-0495, P-0500, P-0442, P-0456, P-0507, P-0523, P-0550, P-0586, P-0624. P-Ofi 42 . P-0fi49. P-0602, P-0607, Quadro 2hh. Compostos com actividade relativamente a quinase Akt3 com IC50 - 10 μΜ. Akt3 : P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0008, P-0019, P-0021, P-0024, P-0005, P-0006, P-0025, P-0026, P-0027, P-0034, P-0037, P-0038, P-0041, P-0048, P-0035, P-0036, P-0055, P-0057, P-0058, P-0060, P-0112, P-0114, P-0122, P-0127, P-0067, P-0099, P-0154, P-0196, P-0270, P-0278, P-0404, P-0436, P-0573, P-0861, P-0307, P-0329, P-0866, P-0883, P-0890, P-0924, P-0951, P-0952, P-0958, P-0962, P-0936, P-0940, P-0978, P-0990, P-0995, P-1010, P-1021, P-1022, P-1027, P-1034, P-1016, P-1018, P-1039, P-1040, P-1043, P-1047, P-1082, P-1095, P-1139, P-1145, P-1060, P-1062, P-1147, P-1150, P-1155, P-1158, P-1288, P-1459 P-1172, P-1224,
Quadro 2ii. Compostos com actividade relativamente a quinase ALK com IC50 ^ 10 μΜ. ALK P-0806, P-1280, P-1244, P-
Quadro 2jj. Compostos com actividade relativamente a quinase Cdk2 com IC50 ^ 10 μΜ. 239
Cdk2: P-0805, P-1280, P-1244, P-
Quadro 2kk. Compostos com actividade relativamente a quinase Csk com IC 50 ^ 10 μΜ. Csk : P-0007, P-0805, P-0806, P-0885, P-0933, P- 0955, P-0956, P-1013, P-1020, P-1336, P-
Quadro 211. Compostos com actividade relativamente a quinase EphA2 com IC50 ^ 10 μΜ.
EphA2: I P-1336, P-1394
Quadro 2mm. Compostos com actividade relativamente a quinase EphB4 com IC50 d 10 μΜ.
EphB4 : P-0806, P-1336
Quadro 2nn. Compostos com actividade relativamente a quinase Frk com IC5o ^ 10 μΜ.
Frk: P-0007, P-0805, P-0885, P-0933, P-0955, P- 0956, P-1013, P-1020, P-1244, P-1318, P-
Quadro 2oo. Compostos com actividade relativamente a quinase Gsk3p com IC50 ^ 10 μΜ.
Gsk3 β : P-0007, P-0081, P-0015, P-0017, P-0053, P-0085, P-0086, P-0094, P-0057, P-0079, P-0104, P-0154, P-0106, P-0109, P-0123, P-0159, P-0169, P-0180, P-0135, P-0148, P-0207, _q_r\n r\ r\_ P-0226 , P-0236 , P-0252, _q_a n 0 0_0_r\n /C o_n_r\a\z r\_ P-0273, P-0462,
Quadro 2pp. Compostos com actividade relativamente a quinase Hck com IC50 ^ 10 μΜ.
Hck: P-0007,P-0806, P-0885, P-0933, P- 240
Quadro 2qq. Compostos com actividade relativamente a quinase MAP4K4 com IC5o ^ 10 μΜ. MAP4K4: P-0007, P-0057, P-0069, P-0079, P-0082, 0088, P-0130, P-0131, P-0152, P-0174, P- P-0176, P-0198, P-0202, P-0214, P-0220, 0256, P-0269, P-0287, P-0300, P-0317, P- P-0357, P-0367, P-0369, P-0391, P-0402, 0442, P-0449, P-0477, P-0488, P-0495, P- P-0518, P-0527, P-0537, P-0573, P-0601, 0685, P-0695, P-0700, P-0728, P-0734, P- P-0753, P-0800, P-0806, P-0811, P-0850, 0851, P-0853, P-0862, P-0885, P-0896, P- P-0902, P-0904, P-0909, P-0913, P-0931, 0933, P-0937, P-0954, P-0958, P-0971, P- P-0986, P-1017, P-1042, P-1056, P-1252, 1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P- P-1318, P-1336, P-1372, P-1383, P-1394, 1406, P-1411, P-1414, P-1415, P-1417, P- P-1418, P-1426, P-1429, P-1685
Quadro 2rr. Compostos com actividade relativamente a quinase IGF1R com IC50 ^ 10 μΜ. IGFIR: P-0002, P-0003, P-0004, P-0009, P-0031, P- 0079, P-0080, P-0084, P-0115, P-0136, P-0154, P-0157, P-0212, P-0213, P-0700, P- 0716, P-0746, P-0850, P-1336, P-1337, Ti 1 onn T-, 1 ο η λ
Quadro 2ss. Compostos com actividade relativamente a quinase IKK com IC50 - 10 μΜ. IKK beta: P-0007, P-0084, P-0013, P-0085, P-0014, P-0029, P-0086, P-0087, P-0057, P-0073, P-0096, P-0127, P-0098, P-0128, P-0106, P-0111, P-0133, P-0135, P-0115, P-0120, P-0163, P-0164, P-0172, P-0177, P-0179, P-0216, 241
Quadro 2tt. Compostos com actividade relativamente a quinase Itk com IC5o d 10 μΜ.
Itk: P-0002, P-0013, P-0003, P-0016, P-0004, P-0006, P-0019, P-0020, P-0008, P-0009, P-0024, P-0036, P-0025, P-0038, P-0027, P-0031, P-0067, P-0173, P-0034, P-0035,
Quadro 2uu. Compostos com actividade relativamente a quinase Jak3 com IC50 d 10 μΜ.
Jak3 : P-0003, P-0004, P-0009, P-0013, P-0014, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0034, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0060, P-0061, P-0063, P-0070, P-0084,
Quadro 2vv. Compostos com actividade relativamente a quinase MLK1 com IC50 ^ 10 μΜ. MLK1 : P-1336, P-1426 Quadro 2ww. quinase TrkA com Compostos com actividade relativamente a IC50 ^ 10 μΜ. TrkA: P-0409, P-0806, P- Quadro 2xx. Compostos com actividade relativamente a quinase PDGFRA com IC50 ^ 10 μΜ. PDGFRA: P-0007, P-0409, P-0806, P-0885, P-0933,
Quadro 2yy. Compostos com actividade relativamente a quinase Plkl com IC50 d 10 μΜ.
Plkl: P-0018, P-0022, P-0031, P-0044, P-0046, P- 0067, P-0075, P-0083, P-0085, P-0099, P-01113, P-0123, P-0128, P-0135, P-0146, P- 0148, P-0154, P-0178, P-0286, P-0332, P- 242
Quadro 2zz. Compostos com actividade relativamente a quinase Brk com IC5o d 10 μΜ.
Brk : P-0007, P-0805, P-0806, P-0885, P-0933, P- 0955, P-0956, P-1013, P-1020, P-1244, P- 1318, P-1336, P- -1394
Quadro 2ab. Compostos com actividade relativamente a quinase ROCKI com IC50 d 10 μΜ. ROCK1: P-0057
Quadro 2ac. Compostos com actividade relativamente a quinase Syk com IC50 d 10 μΜ.
Syk : P-0002, P-0010, P-0033, P-0054, P-0056, P- 0057,_P-0089. P-0196. P-Π 4 4 8. p-n 5 21 . P-
Quadro 2ad. Compostos com actividade relativamente a quinase TEC com IC50 ^ 10 μΜ. TEC: P-0033, P-0044, P-0088, P-0156, P-0166, P-0228, P-0257, P-0297, P-0429, P-0017, P-0897, P-1020, P-0954, P-1317 P-0983, P-0991, P-0997,
Quadro 2qq. Compostos com actividade relativamente a quinase MAP4K4 com IC50 ^ 10 μΜ.
Tie2 P-0806, P-1280, P-1336,
Sequência de plasmídeo e informação do iniciador PCR: Abl
Iniciadores PCR
[0286] 243
Abl Abel-227 CACCACGGTGTGTCCCCCAACTACGA (SEQ ID NO:_) 1424 CABL-A GTCACGTCGACTCAGACGCCTTGTTTCCCCAGCT (SEQ ID NO:_) 736
Ρ1121. pET-SPEC ΒΪ-ΡΤΡ Abl G227-V515-X taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaccaccacggtgtgtcc MGHHHHHHGVS cccaactacgacaagtgggagatggaacgcacggacatcaccatgaagcacaagctgggc PNYDKWEMERTDITMKHKLG gg92rgccagtacggggaggtgtacgagggcgtgtggaagaaatacagcctgacggtggcc GGQYGEVYEGVWKKYSLTVA gtgaagaccttgaaggaggacaccatggaggtggaagagttcttgaaagaagctgcagtc VKTLKEDTMEVEEFLKEAAV atgaaagagatcaaacaccctaacctggtgcagctccttggggtctgcacccgggagccc MKEIKHPNLVQLLGVCTREP ccgttctatatcatcactgagttcatgacctacgggaacctcctggactacctgagggag PPYIITEFMTYGNLL DYLRE tgcaaccggcaggaggtgaacgccgtggtgctgctgtacatggccactcagatctcgtca CNRQEV NAVVLLYMATQI SS gccatggagtacctggagaagaaaaacttcatccacagagatcttgctgcccgaaactgc AMEYLEKKNFIHRDLAARNC ctggtaggggagaaccacttggtgaaggtagctgattttggcctgagcaggttgatgaca LVGENHLVKVADFGLSRLMT ggggacacctacacagcccatgctggagccaagttccccatcaaatggactgcacccgag. GDTYTAHAGAKFPIKWTAPE agcctggcctacaacaagttctccatcaagtccgacgtctgggcatttggagtattgctt SLAYNKFS I KSDVWAFGVLL tgggaaattgctacctatggcatgtccccttacccgggaattgacctgtcccaggtgtat WEIATYGMS PYPGIDLS QVY gagctgctagagaaggactaccgcatggagcgcccagaaggctgcccagagaaggtctat ELLEKDYRMERPEGCPEKVY gaactcatgcgagcatgttggcagtggaatccctctgaccggccctcctttgctgaaatc ELMRACWQWNPSDRPSFAEI caccaagcctttgaaacaatgttccaggaatccagtatctcagacgaagtggaaaaggag HQAFETMFQESSISDEVEKE ctggggaaacaaggegtctgagtcgac <seq id no:_) L G K Q G V - (SEQ ID NO: )
B-Raf V600E
Iniciadores PCR
[0287] 244 ACGGGACCATATGGATGATTGGGAGATTCCTGA BRAF BRAF437D-S (SEQ ID NO:_) 4783 BRAF722K-A CACTGGTCGACTATTTTGGCAATGAGCGGGCCA (SEQ ID NO:_) 4784 3GTCTAGCTACAGAAAAATCTCGATGGAG BRAFV599B-S (SEQ ID NO:_} 893 OTCCAT CGAGATTTT T CTGTAG C TAGACC BRAFV599E-A (SEQ ID NO:_) 894
Ρ4254. pFaStBacBD-CDC37 BRAF D437-K722-X, V600E tattccggattattcataccgtcccaccatcgggcgcggatctcggtccgaaacc atgtcgtactaccatcaccatcaccatcacgattacgatatcccaacgaccgaaaacctg MSYYHHHHHHDYDIPTTENL tattttcagggccatatggatgattgggagattcctgatgggcagattacagtgggacaa YFQGHMDDWEIPDG QITVGQ agaattggatctggatcatttggaacagtctacaagggaaagtggcatggtgatgtggca RIGSGSFGTVYKGKWHGDVA gtgaaaatgttgaatgtgacagcacctacacctcagcagttacaagccttcaaaaatgaa VKMLNVTAPTPQQLQAFKNE gtaggagtactcaggaaaacacgacatgtgaatatcctactcttcatgggctattccaca VGVLRKTRHVNILLFMGYST aagccacaactggctattgttacccagtggtgtgagggctccagcttgtatcaccatctc KPQLAIVTQWCEGSSLYHHL catatcattgagaccaaatttgagatgatcaaacttatagatattgcacgacagactgca HIIETKFEMIKLIDIARQTA cagggcatggattacttacacgccaagtcaatcatccacagagacctcaagagtaataat QGMDYLHAKS I XHRDLKSNW atatttcttcatgaagacctcacagtaaaaataggtgattttggtctagctacagaaaaa IFLHEDLTVKIGDFGLATEK tctcgatggagtgggtcccatcagtttgaacagttgtctggatccattttgtggatggca SRWSGSHQFEQLSGSILWM A ccagaagtcatcagaatgcaagataaaaatccatacagctttcagtcagatgtatatgca PEVIRMQ DKNPYSFQSDVYA tttggaattgttctgtatgaattgatgactggacagttaccttattcaaacatcaacaac FGIVLYELMTGQLPYSNINN agggaccagataatttttatggtgggacgaggatacctgtctccagatctcagtaaggta RDQIIFMVGRGYLSPDLSKV cggagtaactgtccaaaagccatgaagagattaatggcagagtgcctcaaaaagaaaaga RSNCPKAMKRLMAECLKKKR gatgagagaccactctttccccaaattctcgcctctattgagctgctggcccgctcattg DERPLFPQILASIELLARSL ccaaaatagtcgactagagcctgcagtctcgaggcatgcggtaccaagctt (seq id no: P K - (SEQ ID NO: 245
Erk2
Iniciadores PCR [0288] GGCAGCCCATATGGCGGCGGCGGCGGCGGC ERK2 ERG2-S (SEQ ID NO:_} 748 TGTCCGTCGACATTTAAGATCTGTATCCTGG ERK2-A {SEQ ID NO:_) 749 246
Ρ4227.pET15S ERK2/MEK1DD taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggcagcagccatcatcatcatcatcacagc
MGSSHHHHHHS agcggcctggtgccgcgcggcagccatatggcggcggcggcgggcgcgggcccggagatg SGLVPRGSHMAAAAGAGPEM gtccgcgggcaggtgttcgacgtggggccgcgctacaccaacctctcgtacatcggcgag VRGQVFDVGPRYTNLSYIGE ggcgcctacggcatggtgtgctctgcttatgataatgtcaacaaagttcgagtagctatc GAYGMV CSAYD NVNKVRVAI aagaaaatcagcccctttgagcaccagacctactgccagagaaccctgagggagataaaa KKI SPFEHQTYCQRTLREIK atcttactgcgcttcagacatgagaacatcattggaatcaatgacattattcgagcacca ILLRFRHENIIGINDI IRAP accatcgagcaaatgaaagatgtatatatagtacaggacctcatggaaacagatctttac TIEQMKDVYIVQDLMETDLY aagctcttgaagacacaacacctcagcaatgaccatatctgctattttctctaccagatc KLLKTQHLSNDHXCYFLYQI ctcagagggttaaaatatatccattcagctaacgttctgcaccgtgacctcaagccttcc LRGLKYIHSANVLHRDLKPS aacctgctgctcaacaccacctgtgatctcaagatctgtgactttggcctggcccgtgtt NLLLNTTCDLKICDFGLARV gcagatccagaccatgatcacacagggttcctgacagaatatgtggccacacgttggtac ADPD HDHTGFLT EYVATRWY agggctceagaaattatgttgaattccaagggctacaccaagtccattgatatttggtct RAPEIMLNSKGY TKSIDIWS gtaggctgcattctggcagaaatgctttctaacaggcccatctttccagggaagcattat VGCILAEMLSNRPIFPGKHY cttgaccagctgaaccacattttgggtattcttggatccccatcacaagaagacctgaat LDQL NHI LGILGSPSQEDLN tgtataataaatttaaaagctaggaactatttgctttctcttccacacaaaaataaggtg CIINLKARNYLLSLPHKNKV ccatggaacaggctgttcccaaatgctgactccaaagctctggacttattggacaaaatg PWNRLFP NADSKALDLLDKM ttgacattcaacccacacaagaggattgaagtagaacaggctctggcccacccatatctg LTFNPHKRI EVEQALAHPYL gagcagtattacgacccgagtgacgagcccatcgccgaagcaccattcaagttcgacatg EQYYDPSDEPIAEAPFKFDM gaattggatgacttgcctaaggaaaagctcaaagaactaatttttgaagagactgctaga ELDDLPKEKLKEL IFEETAR ttccagccaggatacagatcttaaatgtcgac (seq id no: ) FQPGYRS-i (SEQ ID NOí )
Fak
Iniciadores PCR 247 FAK FAK411 " GCTGGATCCACCAGGGATTATGAGATTCAAAG (SEQ ID NO:_) 2156 FAK686 GTTCTTGTCGACTACTGAGCCTTCTCTTCCTCCA (SEQ ID NO:_) 2157
Ρ1358.pFastBacHtb FAK S411-Q686-X tattccggattattcataccgtcccaccatcgggcgcggatctcggtccgaaacc atgtcgtactaccatcaccatcaccatcacgattacgatatcccaacgaccgaaaacctg MSYYHHHHHHDYDIPTTENL tattttcagggegccatgggatccaccagggattatgagattcaaagagaaagaatagaa YFQGAMGSTRDYEIQRERIE cttggacgatgtattggagaaggccaatttggagatgtacatcaaggcatttatatgagt LGRCIGEGQFGDVHQGIYMS ccagagaatccagctttggcggttgcaattaaaacatgtaaaaactgtacttcggacagc PENPALAVAIKTCKNCTSDS gtgagagagaaatttcttcaagaagccttaacaatgcgtcagtttgaccatcctcatatt VREKFLQEALTMRQFDHPHI gtgaagctgattggagtcatcacagagaatcctgtctggataatcatggagctgtgcaca VKLIGVITENPVWIIMELCT cttggagagctgaggtcatttttgcaagtaaggaaatacagtttggatctagcatctttg LGELRS FLQVRKYSLDLASL atcctgtatgcctatcagcttagtacagctcttgcatatctagagagcaaaagatttgta XLYAYQLSTALAYLESKRFV cacagggacattgctgctcggaatgttctggtgtcctcaaatgattgtgtaaaattagga HRDIAARNVLVSSNDCVKLG gactttggattatcccgatatatggaagatagtacttactacaaagcttccaaaggaaaa DFGLSRYMEDSTYYKAS KGK ttgcctattaaatggatggctccagagtcaatcaattttcgacgttttacctcagctagt LPIKWMAPESINFRRFTSAS gacgtatggatgtttggtgtgtgtatgtgggagatactgatgcatggtgtgaagcctttt DVWMFGV CMWEILMHGVKPF caaggagtgaagaacaatgatgtaatcggtcg?aattgaaaatggggaaagattaccaatg QGVKNNOVIGRIENGBRLPM cctccaaattgtcctcctaccctctacagccttatgacgaaatgctgggcctatgacccc PPNCPPTLYSLMTKCWAYDP agcaggcggcccaggtttactgaacttaaagctcagctcagcacaatcctggaggaagag SRRPRFTELKAQLSTILEEE aaggctcagtagtcgacgagctcactagtcgcggccgctttcgaatctagagcctgcagt KAQ - STS SLVAAAFESRACS ctcgaggcatgcggtaccaagcttgtcgagaagtactagaggatcataatc (Seq id no: LEACGTKLVEKY- (SEQ ID NO: FGFR1
Iniciadores PCR 248 FGFR1 FGFR1-S GACTCCTCATATGGCAGGGGTCTCTGAGTATGA (SEQ ID NO:_) 1237 FGFR- SAL CAGGTCGTCGACTACTCCTGGTTGGAGGTCAAGG (SEQ ID NO:_) 1611 C488A-1 CTGGGAGAGGGCGCGTTTGGGCAGGTGG (SEQ ID NO:_) 2038 C488A-2 CCACCTGCCCAAACGCGCCCTCTCCCAG (SEQ ID NO:_) 2039 C584S-1 CAGGGCTGGAATACAGCTACAACCCCAQC (SEQ ID NO:_) 2041 C584S-2 GCTGGGGTTGTAGCTGTATTCCAGCCCTG (SEQ ID NO:_) 2042 249
Ρ1351.ρΕΤ Ν6 ΒΙ-ΡΤΡ FGFR Α458-Ε765-Χ C488A, C584S taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaccatcatatggcaggg
MGHHHHHHMAG gtctctgagtatgagcttcccgaagaccctcgctgggagctgcctcgggacagactggtc VSEYELPEDPRW. ELPRDRLV ttaggcaaacccctgggagagggcgcgtttgggcaggtggtgttggcagaggctatcggg LGKPLGEGAFGQVVLAEAIG ctggacaaggacaaacccaaccgtgtgaccaaagtggctgtgaagatgttgaagtcggac LDKDKPNR VTKVAVKMLKSD gcaacagagaaagacttgtcagacctgatctcagaaatggagatgatgaagatgatcggg atekdlsdlisememmkmig aagcataagaatatcatcaacctgctgggggcctgcacgcaggatggtcccttgtatgtc KHKNI INLLGACTQDGPLYV atcgtggagtatgcctccaagggcaacctgcgggagtacctgcaggcccggaggccccca IVEYASKGNLREYLQARRPP gggctggaatacagctacaaccccagccacaacccagaggagcagctctcctccaaggac GLEYSYNPSHNPEEQLS SKD ctggtgtcctgcgcctaccaggtggcccgaggcatggagtatctggcctccaagaagtgc LVSCAYQVARGMEYLAS KKC atacaccgagacctggcagccaggaatgtcctggtgacagaggacaatgtgatgaagata IHRDLAARNVLVTEDNVMKI QC3Q3CtttCfÇrCCt C5Ca.CÇJÇTCfclC3.tt C3.CCSC3.t CÇÍ3.Ct9.Cfc3t&3âã3.QHC9.9.CCãâ.C ADFGLARDIHHIDYYKKTTN
ggccgactgcctgtgaagtggatggcacccgaggcattatttgaccggatctacacccac GRLPVKWMAPEALFDRIYTH cagagtgatgtgtggtctttcggggtgctcctgtgggagatcttcactctgggcggctcc QSDV WSFGVLLWEIFTLGGS ccataccccggtgtgcctgtggaggaacttttcaagctgctgaaggagggtcaccgcatg
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Flt 1
Iniciadores PCR [0291] FLT1 FLT1-S ATCAATTCATATGGACCCAGATGAAGTTCC (SEQ ID NO:_) 737 FLT1-A ATGTAGTCGACCTAATCCTGTTGTACATTTGCTT (SEQ ID NO:_) 738 250
Ρ1826.ρΕΤΝ6 ΒΙ-ΡΤΡ FLT1 M799-D1165-X WT taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaacatcatatggaccca MGHHHHHHMDP gatgaagttcctttggatgagcagtgtgagcggctcccttatgatgccagcaagtgggag DEVPLDEQCERLPYDASKWE tttgcccgggagagacttaaactgggcaaatcacttggaagaggggcttttggaaaagtg FARERLKLGKSLGRGAFGKV gttcaagcatcagcatttggcattaagaaatcacctacgtgocggactgtggctgtgaaa VQASAFGI KKSPTCRTV AVK atgctgaaagagggggceacggccagcgagtacaaagctctgatgactgagctaaaaatc MLKEGATASEYKALMTELKI ttgacccacattggccaccatctgaacgtggttaacctgctgggagcctgcaccaagcaa LTHIGHHLNVVNLLGACTKQ ggagggcctctgatggtgattgttgaatactgcaaatatggaaatctctccaactacctc GGPLMVIVEYCKYGNLSNYL aagagcaaacgtgacttattttttctcaacaaggatgcagcactacacatggagcctaag KSKRDLFFLNKDAALHMEPK aaagaaaaaatggagccaggcctggaacaaggcaagaaaccaagactagatagcgtcacc KEKMEPGLEQGKKPRLD SVT agcagcgaaagctttgcgagctccggctttcaggaagataaaagtctgagtgatgttgag SSESFASSGFQEDKSLSDVE gaagaggaggattctgacggtttctacaaggagcccatcactatggaagatctgatttct EEEDSDGFYKEPITMEDLIS tacagttttcaagtggccagaggcatggagttcctgtcttccagaaagtgcattcatcgg YSFQVARGMEFLSSRKCIHR gacctggcagcgagaaacattcttttatctgagaacaacgtggtgaagatttgtgatttt DLAARNILLSENNVVKI CDF ggccttgccegggatatttataagaaccccgattatgtgagaaaaggagatactcgactt GLARDIYKNPDYVRKGDTRL cctctgaaatggatggctcccgaatctatctttgacaaaatctacagcaccaagagcgac PLKWMAPESIFDKIYSTKSD gtgtggtcttacggagtattgctgtgggáaatcttctccttaggtgggtctccataccca VWSYGVLLWEIFSLGGSPYP ggagtacaaatggatgaggacttttgcagtcgcctgagggaaggcatgaggatgagagct GVQMDEDFCSRLREGMRMRA cctgagtactctactcctgaaatctatcagatcatgctggactgctggcacagagaccca PEYSTPEIYQIMLDCWHRDP aaagaaaggccaagatttgcagaacttgtggaaaaactaggtgatttgcttcaagcaaat KERPRFAELVEKLGDLLQAN gtacaacaggattaggtcgaccaccaccaccaccaccactgagatccggctggccctact V Q Q D <SEQ ID NO:_) ggccgaaaggaattcgaggccagcagggccaccgctgagcaataactagcataacccctt ggggcctctaaacgggtcttgaggggttttttg (seq xd no: )
Kit
Iniciadores PCR
[0292] 251 KIT 8K1A ATGTACGAAGTTCAGTGGAAAGTTGTTGAAGAAATCAACGG (SEQ ID NO:_) 1776 8K1B GGTCGATGTAAACGTAGTTGTTACCGTTGATTTCTTCAACAACTTT (SEQ ID NO:_) 1777 8K2A AACAACTACGTTTACATCGACCCGACCCAGCTGCCGTACGAC (SEQ ID NO:_) 1779 BK2B GTTACGCGGGAACTCCCATTTGTGGTCGTACGGCAGCTGGGTC (SEQ ID NO:_) 1781 8K3A AAATGGGAGTTCCCGCGTAACCGTCTGTCTTTCGGTAAAACCC (SEQ ID NO:_) 1782 8K3B ACCGAACGCACCCGCACCCAGGGTTTTACCGAAAGACAGAC (SEQ ID NO:_) 1783 8K4A GGTGCGGGTGCGTTCGGTAAAGTTGTTGAAGCGACCGCGTACG (SEQ ID NO:_) 1784 8K4B GCCGCGTCAGATTTGATCAGACCGTACGCGGTCGCTTCAAC (SEQ ID NO:_) 1785 8K5A CTGATCAAATCTGACGCGGCGATGACCGTTGCGGTTAAAATGC (SEQ ID NO:_) 1786 8K5B GTCAGGTGCGCAGACGGTTTCAGCATTTTAACCGCAACGGTCA (SEQ ID NO:_) 1787 8K6A AAACCGTCTGCGCACCTGACCGAACGTGAAGCGCTGATGTCTG (SEQ ID NO:_) 1788 8K6B CCAGGTAAGACAGAACTTTCAGTTCAGACATCAGCGCTTCACGT (SEQ ID NO:_) 1789 8K7A CTGAAAGTTCTGTCTTACCTGGGTAACCACATGAACATCGTTAA (SEQ ID NO:_) 1791 8K7B GGTGCACGCACCCAGCAGGTTAACGATGTTCATGTGGTTAC (SEQ ID NO:_) 1792 8K8A CTGCTGGGTGCGTGCACCATCGGTGGTCCGACCCTGGTTATCA (SEQ ID NO:_) 1793 8K8B GTCACCGTAGCAGCAGTATTCGGTGATAACCAGGGTCGGACCA (SEQ ID NO:_) 1794 8K9A GAATACTGCTGCTACGGTGACCTGCTGAACTTCCTGCGTCGTA (SEQ ID NO:_) 1795 8K9B AGAGCAGATGAAAGAGTCACGTTTACGACGCAGGAAGTTCAGC (SEQ ID NO:_) 1796 252 8Κ10Α CGTGACTCTTTCATCTGCTCTAAACAGGAAGACCACGCGGAAG (SEQ ID NO:_) 1797 8Κ10Β CAGCAGGTTTTTGTACAGCGCCGCITCOGCGTGGTCXTCCTGT (SEQ ID NO:__) 1798 8Κ11Α GCGCTGTACAAAAACCTGCTGCACTCTAAAGAATCTTCTTGCTC (SEQ ID NO:_) 1799 8Κ11Β CX3VTGTATTCGTTGGTAGAGTCAGAGCAAGAAGATTCTTTAGAGT (SEQ ID NO:_) 1811 8Κ11Α GACTCTACCAACGAATACATGGACATGAAACCGGGTGTTTCTTA (SEQ ID NO:_) 1812 8Κ11Β TCCGCTTTGGTCGGAACAACGTAAGAAACACCCGGTTTCATGT (SEQ ID NO:_) 1813 8R12A GTTGTTCCGACCAAAGCGGACAAACGTCGTTCTGTTCGTATCG (SEQ ID NO:_) 1814 8Κ12Β TAACGTCACGTTCGATGTAAGAACCGATACGAACAGAACGACGTTT (SEQ ID NO:_) 1815 8Κ13Α rCTTACATCGAACGTGACGTTACCCCGGCGATCATGGAAGACG (SEQ ID NO:_) 1816 8Κ13Β CCAGGTCCAGCGCCAGTTCGTCGTCTTCCATGATCGCCGG (SEQ ID NO:_) 1817 8Κ14Α GAACTGGCGCTGGACCTGGAAGACCTGCTGTCTTTCTCTTACC (SEQ ID NO:_) 1818 8Κ14Β GAACGCCATACCTTTCGCAACCTGGTAAGAGAAAGACÃGCAGGT (SEQ ID NO:_) 1819 8Κ15Α GTTGCGAAAGGTATGGCGTTCCTGGCGTCTAAAAACTGCATCCA (SEQ ID NO:_) 1821 8Κ15Β CGCGCCGCCAGGTCACGGTGGATGCAGTTTTTAGACGCC (SEQ ID NO:_) 1822 8Κ16Α CGTGACCTGGCGGCGCGTAACATCCTGCTGACCCACGGTCG (SEQ ID NO:_) 1823 8Κ16Β ACCGAAGTCGCAGATTTTGGTGATACGACCGTGGGTCAGCAGG (SEQ ID NO:_) 1824 SK17A ACCAAAATCTGCGACTTCGGTCTGGCGCGTGACATCAAAAACG (SEQ ID NO:__) 1825 253 8Κ17Β GTTACCTTTAACAACGTAGTTAGAGTCGTTTTTGATGTCACGCGCC (SEQ ID NO:_) 1826 8Κ18Α TCTAACTACGTTGTTAAAGGTAACGCGCGTCTGCCGGTTAAATG (SEQ XD NO:_) 1827 8Κ18Β GAAGATAGATTCCGGCGCCATCCATTTAACCGGCAGACGCGC (SEQ ID NO:_) 1829 8Κ19Α ATGGCGCCGGAATCTATCTTCAACTGCGTTTACACCTTCGAATC (SEQ ID NO:_) 1831 8Κ19Β 3ATACCGTAAGACCAAACGTCAGATTCGAAGGTGTAAACGCAG (SEQ ID NO:_) 1832 8Κ20Α GACGTTTGGTCTTACGGTATCTTCCTGTGGGAACTGTTCTCTC (SEQ ID NO:_) 1833 8Κ20Β CCTGTGGGAACTGTTCTCTCTGGGTTCTTCTCCGTACCCGG (SEQ ID NO:_) 1834 8Κ21Α GGTTCTTCTCCGTACCCGGGTATGCCGGTTGACTCTAAATTCTAT (SEQ ID NO:_) 1835 8Κ21Β CGGAAACCTTCTTTGATCATTTTGTAGAATTTAGAGTCAACCGGC (SEQ ID NO:_) 1836 8Κ22Α AAAATGATCAAAGAAGGTTTCCGTATGCTGTCTCCGGAACACG (SEQ ID NO:_) 1837 8Κ22Β ATGTCGTACATTTCCGCCGGCGCGTGTTCCGGAGACAGCATA (SEQ ID NO:_) 1838 8Κ23Α CCGGCGGAAATGTACGACATCATGAAAACCTGCTGGGACGCG (SEQ ID NO:_) 1839 8Κ23Β AAGGTCGGACGTTTCAGCGGGTCCGCGTCCCAGCAGGTTTrC (SEQ ID NO:._) 1841 8Κ24Α CCGCTGAAACGTCCGACCTTCAAACAGATCGTTCAGCTGATCG (SEQ ID NO:_) 1842 8Κ24Β TTGGTAGATTCAGAGATCTGTTTTTCGATCAGCTGAACGATCTGTT (SEQ ID NO:_) 1843 8Κ25Α AAACAGATCTCTGAATCTACCAACCACATCTACrCTAACCTGGC (SEQ ID NO:_) 1844 SK25B tgacggttcggagagcagttcgccaggttagagtagatgtgg (SEQ ID NO:_) 1845 254 8Κ26Α AACTGCTCTCCGAACCGTCAGAAACCGGTTGTTGACCACTCTG (SEQ ID NO:_) 1846 SK26B GTAGAACCAACAGAGTTGATACGAACAGAGTGGTCAACAACCGGT (SEQ ID NO:_) 1847 8Κ27Α CGTATCAACTCTGTTGGTTCTACCGCGTCTTCTTCTCAGCCG (SEQ ID NO:_) 1848 8Κ27Β AACGTCGTCGTGAACCAGCAGCGGCTGAGAAGAAGACGCG (SEQ ID NO:_) 1849 8K-F GTTGTTTCATATGTACGAAGTTCAGTGQAAAG (SEQ ID NO:_) 1851 8K-R GTTGTTTGTCGACTAAACGTCGTCGTGAACCAGCAG (SEQ ID NO:_) 1852 KIT COD-K948X GTTCTTGTCGAdATTTCTGACGGTTCGGAGAGC (SEQ ID NO:_) 3411 255
Ρ1332.Ν6 BI PTP KIT M552-K948-X COD taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaccatcatatgtacgaa
MGHHHHHHMYB gttcagtggaaagttgttgaagaaatcaacggtaacaactacgtttacatcgacccgacc VQWKVVEEINGNNYVYIDPT cagctgccgtacgaccacaaatgggagttcccgcgtaaccgtctgtctttcggtaaaacc QLPYDHKWEFPRNRLSFGKT ctgggtgcgggtgcgttcggtaaagttgttgaagcgaccgcgtacggtctgatcaaatct LGAGAFGKVVEATAYGLI KS gacgcggcgatgaccgttgcggttaaaatgctgaaaccgtctgcgcacctgaccgaacgt DAAMTVAVKMLKPSAHLTER gaagcgctgatgtctgaactgaaagttctgtcttacctgggtaaccacatgaacatcgtt EALMSELKVLSYLGNHMNIV aacctgctgggtgcgtgcaccatcggtggtccgaccctggttatcaccgaatactgctgc NLLGACTIGGPTliVITEYCC tacggtgacctgctgaacttcctgcgtcgtaaacgtgactctttcatctgctctaaacag YGDLLNFLRRKRDSFICSKQ gaagaccacgcggaagcggcgctgtacaaaaacctgctgcactctaaagaatcttcttgc EDHAEAALYKNLLHSKESSC tctgactctaccaacgaatacatggacatgaaaccgggtgtttcttacgttgttccgacc SDSTNEYMDMKPGVSYVVPT aaagcggacaaacgtcgttctgttcgtatcggttcttacatcgaacgtgacgttaccccg KADKRRSVRIGSYIERDVTP gcgatcatggaagacgacgaactggcgctggacctggaagacctgctgtctttctcttac AIMEDDELALDLEDIíLS FSY caggttgcgaaaggtatggcgttcctggcgtctaaaaactgcatccaccgtgacctggcg QVAKGMAFLASKNCIHRDLA gcgcgtaacatcctgctgacccacggtcgtatcaccaaaatctgcgacttcggtctggcg ARNILLTHGRITKICDFGLA cgtgacatcaaaaacgactctaactacgttgttaaaggtaacgcgcgtctgccggttaaa RDIKNDSNYVVKGNARLPVK tggatggcgccggaatctatcttcaactgcgtttacaccttcgaatctgacgtttggtct WMAPESIFNCVYTFESDVWS tacggtatcttcctgtgggaactgttctctctgggttcttctccgtacccgggtatgccg YGIFLWELFSLGSSPYPGMP gttgactctaaattctacaaaatgatcaaagaaggtttccgtatgctgtctccggaacac VDSKFYKMI KEGFRMLS PEH gcgccggcggaaatgtacgacatcatgaaaacctgctgggacgcggacccgctgaaacgt APAEMYDIMKTCWDADPLKR ccgaccttcaaacagatcgttcagctgatcgaaaaacagatctctgaatctaccaaccac PTFKQIVQLIEKQISESTNH atctactctaacctggcgaactgctctccgaaccgtcagaaatagtcgactgaaaaagga IYSNLANCS PNRQK- (SEQ XD NO: ) agagt (seq xd NO: ) 256
Met
Iniciadores PCR MET G1056 CATCCTACATATGGGGGA.CTCTGATATATCCAGTC (SEQ ID NO:_) 1223 G-1364 CTAGCAGGTCGACTACCCAATGAAAGTAGAGAAGATCGC (SEQ ID NO:_) 1318
P1818.pETN6 BI-PTP MET G1056-G1364-X WT taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaccatcatatgggggac
MGHHHHHHMGD tctgatatatccagtccattactgcaaaatactgtccacattgacctcagtgctctaaat SDISSPLLQNTVHIDLSALN ccagagctggtccaggcagtgcagcatgtagtgattgggcccagtagcctgattgtgcat PELVQAVQHVVIGPSSLIVH ttcaatgaagtcataggaagagggcattttggttgtgtatatcatgggactttgttggac FNEVIGRGHFGCVYHGTLLD aatgatggcaagaaaattcactgtgctgtgaaatccttgaacagaatcactgacatagga NDGKKIHCAVKSLNRITDIG gaagtttcccaatttctgaccgagggaatcatcatgaaagattttagtcatcccaatgtc EVSQFLTEGI IMKDFSHPNV ctctcgctcctgggaatctgcctgcgaagtgaagggtctccgctggtggtcctaccatac LSLLGXCLRSEGSPIjVVLPY
atgaaacatggagatcttcgaaatttcattcgaaatgagactcataatccaactgtaaaa Μ KH GDIi RN F I RNETHN P TVK gatcttattggctttggtcttcaagtagccaaaggcatgaaatatcttgcaagcaaaaag
D L I GFGLQVAKGMKYIjASKK tttgtccacagagacttggctgcaagaaactgtatgctggatgaaaaattcacagtcaag FVHRDLAARNCMLDEKFTVK gttgctgattttggtcttgccagagacatgtatgataaagaatactatagtgtacacaac VADFGLARDMYDKEYYSVHN aaaacaggtgcaaagctgccagtgaagtggatggctttggaaagtctgcaaactcaaaag KTGAKLPVKWMALESLQTQK tttaccaccaagtcagatgtgtggtcctttggcgtgctcctctgggagctgatgacaaga FTTKSDVWS FGVLLWELMTR
ggagccccaccttatcctgatgtaaacacctttgatataactgtttacttgttgcaaggg GAPPYPDVNTFDITVYLLQG agaagactcctacaacccgaatactgcccagaccccttatatgaagtaatgctaaaatgc RRLLQPEYCPDPLYEVMLKC tggcaccctaaagccgaaatgcgcccatccttttctgaactggtgtcccggatatcagcg WHPKAEMRPS FSELVSRISA atcttctctactttcattgggtagtcgac (seq id no: ) IFSTFIG- (SEQ ID NO:_) p3 8
Iniciadores PCR 257 p38A P38A-S CCGGATCCATATGTCTCAGGAGAGGCCCAC (SEQ ID NO:_) 253 P38A-A GAAACCCTCGAGTCAGGACTCCATCTCTTCTrG (SEQ ID NO:_) 254
P4292.pET15S P38A M1-S360-X MKK6DD taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggcagcagccatcatcatcatcatcacagc
MGSSHHHHHHS agcggcctggtgccgcgcggcagccatatgtctcaggagaggcccacgttctaccggcag SGLVPRGSHMSQERPTFYRQ gagctgaacaagacaatctgggaggtgcccgagcgttaccagaacctgtctccagtgggc ELNKTIWEVPERYQNLSPVG tctggcgcctatggctctgtgtgtgctgcttttgacacaaaaacggggttacgtgtggca SGAYGSVCAAFDTKTGLRVA gtgaagaagctctccagaccatttcagtccatcattcatgcgaaaagaacctacagagaa VKKIjSRPFQS I X HAKR TYRE ctgcggttacttaaacacatgaaacatgaaaatgtgattggtctgttggacgtttttaca LRLLKHMKHENVIGLLDVFT cctgcaaggtctctggaggaattcaatgatgtgtatctggtgacccatctcatgggggca PARSLEEFNDVYLVTHLMGA gatctgaacaacattgtgaaatgtcagaagcttacagatgaccatgttcagttccttatc DLNNIVKCQKLTDDHVQFLI taccaaattctccgaggtctaaagtatatacattcagctgacataattcacagggaccta YQILRGLKYIHSADIIHRDL aaacctagtaatctagctgtgaatgaagactgtgagctgaagattctggattttggactg KPSNLAVNEDCELKILDFGL gctcggcacacagatgatgaaatgacaggcta*cgtggccactaggtggtacagggctcct ARHTDDEMTGYVATRWYRAP gagatcatgctgaactggatgcattacaaccagacagttgatatttggtcagtgggatgc EIMLNWMHYNQTVDIWSVGC ataatggccgagctgttgactggaagaacattgtttcctggtacagaccatattgatcag IMAELLTGRTLFPGTDHIDQ ttgaagctcattttaagactcgttggaaccccaggggctgagcttttgaagaaaatctcc LKLI LRLVGTPGAELLKKI S tcagagtctgcaagaaactatattcagtctttgactcagatgccgaagatgaactttgcg SESARNYIQSLTQMPKMNFA aatgtatttattggtgccaatcccctggctgtcgacttgctggagaagatgcttgtattg NVFIGANPLAVDLLEK MLVL gactcagataagagaattacagcggcccaagcccttgcacatgcctactttgctcagtac DSDKR ITAAQALAHAYFAQY cacgatcctgatgatgaaccagtggccgatccttatgatcagtcctttgaaagcagggac HDPDDEPVADPYDQSFESRD ctccttatagatgagtggaaaagcctgacctatgatgaagtcatcagctttgtgccacca LLIDEWKSLTYDEVISFVPP ccccttgaccaagaagagatggagtcctgactcgac {seq id no: ) PLDQEEME S - (SEQ ID NOt ) 258
Piml
Iniciadores PCR PIM1 PIM-1S GCTGGCGCATATGAAGGAGAAGGAGCCCCTGGAG (SEQ ID NO:_) 233 PIM-1A GAAAGGGTCX3ACTTTGCTGGGCCCCGGCGACAG (SEQ ID NO:_) 234
P1215.pET29SRI PIM1 E29-K313 HIS WT agatcgatctcgatcccgcgaaattaatacgactcactataggggaattgtgagcggataa caattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatatacatatgaaggag
Μ K E aaggagcccctggagtcgcagtaccaggtgggcccgctactgggcagcggcggcttcggc KEPLESQYQVGPLLGSGGFG tcggtctactcaggcatccgcgtctccgacaacttgccggtggccatcaaacacgtggag SVYSGIRVSDNLPVAIXHVE aaggaccggatttccgactggggagagctgcctaatggcactcgagtgcccatggaagtg KDRISDWGELPNGTRVPMBV gtcctgctgaagaaggtgagctcgggtttctccggcgtcattaggctcctggactggttc VLLKKVSSGFSGVIRLLDWF gagaggcccgacagtttcgtcctgatcctggagaggcccgagccggtgcaagatctcttc ERPDSFVLILERPEPVQDLF gacttcatcacggaaaggggagccctgcaagaggagctggcccgcagcttcttctggcag DPI TERGALQEELARSFFWQ gtgctggaggccgtgcggcactgccacaactgcggggtgctccaccgcgacatcaaggac VLEAVRHCHNCGVLHRDIKD gaaaacatccttatcgacctcaatcgcggcgagctcaagctcatcgacttcgggtcgggg ENILIDLNRGELKLIDFGSG gcgctgctcaaggacaccgtctacacggacttcgatgggacccgagtgtatagccctcca ALIiKDTVYTDFDGTRVYSPP gagtggatccgctaccatcgctaccatggcaggtcggcggcagtctggtccctggggatc EWIRYHRYHGRSAAVWSLGI ctgctgtatgatatggtgtgtggagatattcctttcgagcatgacgaagagatcatcagg LLYDMVCGDI PFEHDEEI IR ggccaggttttcttcaggcagagggtctcttcagaatgtcagcatctcattagatggtgc GQVFFRQRVSSECQHIiIRWC ttggccctgagaccatcagataggccaaccttcgaagaaatccagaaccatccatggatg LALRPSDRPTFEEIQNHPWM caagatgttctcctgccccaggaaactgctgagatccacctccacagcctgtcgccgggg QDVLLPQETAE IHLHSDSPG cccagcaaagtcgaccaccaccaccaccaccactgagatccggctgctaacaaagcccga PSKVDHHHHHH- (SEQ ID NO: ) aaggaattcgagttggctgctgccaccgctgagcaataactagcataaccccttggggcc tctaaacgggtcttgaggggttttttg (seq id no: ) 259
Ret
Iniciadores PCR RET RETH661 GTTCTTCATATGCACAAGTTTGCCCACAAGCCA (SBQ ID NO:_) 2184 RE-1012-HIS GTTCTTGTCGACCCTCTTAACCATCATCTTCTCCAGGTCT (SEQ ID NO:_) 2431
P1378.pET-SF BI-PTP RET H661-R1012 HXS taatacgactcacfcataggggaafctgtgagcggafcaacaafctcccctctagaaafcaatfctt gtttaactttaagaaggagatatacatatgcacaagtttgcccacaagccacccatctcc
MHKFAHKPP IS tcagctgagatgaccttccggaggcccgcccaggccttcccggtcagctactcctcttcc SAEMTFRRPAQAFPVSYSSS ggtgoccgccggccctcgctggactccatggagaaccaggtctccgtggatgccttcaag GARRPS LDSMENQVSVDAFK atcctggaggatccaaagtgggaattocctcggaagaacttggttcttggaaaaactcta ILEDPKWEFPRKNIjVIiGKTXi ggagaaggcgaatttggaaaagtggtcaaggcaacggcc:ttccatctgaaaggcagagca GEGEFGKVVKATAFHL KGRA gggtacaccacggtggccgtgaagatgctgaaagagaacgcctccccgagtgagcttcga GYTTVAVKMLKENAS PSELR gacctgctgtcagagttcaacgtcctgaagcaggtcaaccacccacatgtcatcaaattg DLLSEFNVLKQVNHPHVIKL tatggggcctgcagccaggatggcccgctcctcctcatcgtggagtacgccaaatacggc YGACSQDGPLLLIVEYAKYG tccctgcggggcttcctccgcgagagccgcaaagfcggggcctggctacctgggcagtgga SLRG FLRESRKVGPGYLGSG ggcagccgcaactccagctccctggaccacccggatgagcgggccctcaccatgggcgac GSRNS S S IiDHPDERALTMGD ctcatctcatttgcctggcagatctcacaggggatgcagtatctggccgagatgaagctc LISFAWQ I SQGMQYLAEMKL gttcatcgggacttggcagccagaaacatcctggtagctgaggggcggaagatgaagatt VHRDLAARN I XiVAEGRK MK I tcggatttcggcttgtcccgagatgtttatgaagaggattcctacgtgaagaggagccag SDFGLSRDVYEEDSYVKRSQ ggtcggattccagttaaatggatggcaattgaatccctttttgatcatatctacaccacg
GRXPVKWMAXESLFDHXYTT caaagtgatgtatggtcttttggtgtcctgctgtgggagatcgtgacccfcagggggaaac
QSDVWSFGVL.LWEIVTLGGN ccctatoctgggattcctcctgagcggctcttcaaccttctgaagaccggccaccggatg PYPGI PPERLFNLLKTGHRM gagaggccagacaactgcagcgaggagatgtaccgcctgatgctgcaatgctggaagcag ERPDNCSEEM YRLMIiQCWKQ gagocggacaaaaggccggtgtttgcggacatcagcaaagacctggagaagatgatggtt EPDKRPVFADXSKDLEKMMV aagagggt cgac ca.cc accaccaccaccactgagat c cggctggc c e t act ggccgaaag KRVDHHHHHH- (SEQ ID NOi > gaattcgaggccagcagggccaccgctgagcaataactagcataaccccttggggcctct aaacgggtcttgaggggttttttg (seq id nos ) 260
Src
Iniciadores PCR SRC-86 GCTGGCCCATATGGTGACCACCTTTGTGGCCCT (EEQ ID NO:_) 1452 SRC-452 (L536) GCTACTAGTCGACCTAGAGGTTCTCCCCGGGCT (SEQ ID NO:_) 1453 261
Ρ1144. ρΕΤ-Ν6 ΒΙ-ΡΤΡ SRC V86-L536-X taatacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattt tgtttaactttaagaaggagatataccatgggtcaccaccatcaccatcatatggtgacc
MGHHHHHHMVT acctttgtggccctctatgactatgagtctaggacggagacagacctgtccttcaagaaa TFVALYDYESRTETDLSFKK ggcgagcggctccagattgtcaacaacacagagggagactggtggctggcccactcgctc GERLQIVNNTEGDWWLAHSL agcacaggacagacaggctacatccccagcaactacgtggcgccctccgactccatccag STGQTGYIPSNYVAPSDSIQ gctgaggagtggtattttggcaagatcaccagacgggagtcagagcggttactgctcaat AEEWYFGKI TRRESERLLLN gcagagaacccgagagggaccttcctcgtgcgagaaagtgagaccacgaaaggtgectac AENPRGTFLVRESETTKGAY tgcctctcagtgtctgacttcgacaacgccaagggcctcaacgtgaagcactacaagatc CLSVSDFDNAKGLNVKHYKI cgcaagctggacagcggcggcttctacatcacctcccgcacccagttcaacagcctgcag RKLDSGGFY ITSRTQFNSLQ cagctggtggcctactactccaaacacgccgatggcctgtgccaccgcctcaccaccgtg QLVAYY S KHADGLCHRLTTV tgccccacgtccaagccgcagactcagggcctggccaaggatgcctgggagatccctcgg CPTSKPQTQGLAKDAWEI P R gagtcgctgcggctggaggtcaagctgggccagggctgctttggcgaggtgtggatgggg ESLRLEVKLGQGCFGEVWMG
acctggaacggtaccaccagggtggccatcaaaaccctgaagcctggcacgatgtctcca TWNGTTRVAIKTLKPGTMSP gaggccttcctgcaggaggcccaggtcatgaagaagcfcgaggcatgagaagctggtgcag EA FLQEAQVMKKLRHEKLVQ ttgtatgctgtggtttcagaggagcccatttacatcgtcacggagtacatgagcaagggg LYAVVSEEP IYXVTEYMSKG agtttgctggactttctcaagggggagacaggcaagtacctgcggctgcctcagctggtg SLLDFLKGETGKYLRLPQLV gacatggctgetcagatcgcctcaggcatggcgtacgtggagcggatgaactacgtccac DMAAQIASGMAYVERMNYVH cgggaccttcgtgcagccaacatcctggtgggagagaacctggtgtgcaaagtggccgac RDLRAANI LVGENLVCKVAD tttgggctggctcggctcattgaagacaatgagtacacggcgcggcaaggtgccaaattc FGLARLI EDNEYTARQGAKF cccatcaagtggacggctccagaagctgccctctatggccgcttcaccatcaagtcggac PIKWTAPEAALYGRFTIKSD gtgtggtccttcgggatcctgctgactgagctcaccacaaagggacgggtgccctaccct VWSFGILLTELTTKGRVPYP gggatggtgaaccgcgaggtgctggaccaggtggagcggggctaccggatgccctgcccg
GMVNREVLDQVERGYRMPCP ccggagtgtcccgagtccctgcacgacctcatgtgccagtgctggcggaaggagcctgag
PECPESLHDLMCQCWRKEPE 262 gagcggcccaccttcgagtacctgcaggccttcctggaggactacttcacgtccaccgag
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Zap70
Iniciadores PCR ZAP70 ZAP70-D327-BAMHI-N AGAGGGATCCGCCACCATGGACAAGAAGCTCTTCCTGAA (SEQ ID NO:_) 5172 ZAP70-G606-HIS acgaattctagtggtggtggtggtggtggtgcccttccacct TGCTG (SBQ ID NO:_) 5171 263
Ρ1868 .pFastBacl ZAP70 D327-G606 HIS, WT agatcatggagataattaaaatgataaccatctcgcaaataaataagtattttactgtttt cgtaacagttttgtaataaaaaaacctataaatattccggattattcataccgtcccacc atcgggcgcggatccgc:caccatggacaagaagctcttcctgaagcgcgataacctcctc MDKKLFLKRDNLL atagctgacattgaacttggctgcggcaactttggctcagtgcgccagggcgtgtaccgc IADIELGCGNFGSVRQGVYR atgcgcaagaagcagatcgacgtggccatcaaggtgctgaagcagggcacggagaaggca MRKKQIDVAIKVLKQGTEKA gacacggaagagatgatgcgcgaggcgcagatcatgcaccagctggacaacccctacate DTEEMMREAQIMHQLDNPYI gtgcggctcattggcgtctgccaggccgaggccctcatgctggtcatggagatggctggg VRLIGVCQAEALMLVMEMAG ggcgggccgctgcacaagttcctggtcggcaagagggaggagatccctgtgagcaatgtg GGPLHKFLVGKREEIPVSNV gccgagctgctgcaccaggtgtccatggggatgaagtacctggaggagaagaactttgtg AELLHQVSMGMKYLEEKNFV caccgtgacctggcggcccgcaacgtcctgctggttaaccggcactacgccaagatcagc HRDLAARNVLLVNRHYAKIS gactttggcctctccaaagcactgggtgccgacgacagctactacactgcccgctcagca DFGLSKALGADDSYYTARSA gggaagtggccgctcaagtggtacgcacccgaatgcatcaacttccgcaagttctccagc GKWPLKWYAPECINFRKFSS cgcagcgatgtctggagctatggggtcaccatgtgggaggccttgtcctacggccagaag RSDVWSYGVTMWEALSYGQK ccctacaagaagatgaaagggccggaggtcatggccttcatcgagcagggcaagcggatg PYKKMKGPEVMAFIEQGKRM gaatgcccaccagagtgtccacccgaactgtacgcactcatgagtgactgctggatctac ECPPECPPELYALMSDCWIY aagtgggaggatcgccccgacttcctgaccgtggagcagcgcatgcgagcctgttactac KWEDRPDFLTVEQRMRACYY agcctggccagcaaggtggaagggcaccaccaccaccaccaccactagaattc (Sbq id no SLASKVEGHHHHHHH - (SBQ ID NO:_
Substrato BAD Iniciadores PCR BAD BAD-N GTTGTGACATATGTTCCAGATCCCAGAGTTTG (SBQ ID NO:_) 1613 BAD-S GTTGTGAGTCGACTCACTGGGAGGGGGCGGA (SEQ ID NO:_) 1614 264
Ρ963.pET-BH BAD M1-Q168-X tacgactcactataggggaattgtgagcggataacaattcccctctagaaataattttgt ttaactttaagaaggagatataccatggctggttgcctgaacgacatcttcgaagctcag
MAGCLNDIFEAQ aaaatcgaatggcaccatcaccatcaccatatgttccagatcccagagtttgagccgagt
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Substrato MEK1 Iniciadores PCR MSK1 MEK1-S cgggtcccatatgcccaaqaagaagccgac (SEQ ID NO:_) 755 MEK-HIS GTTCGTTGTCGACGACGCCAGCA3CATGGGTTG (SEQ ID NO:_) 2127 K97A-1 (K104A) CTAATTCATCTGGAGATCGCGCCCGCAATCCGG (SEQ ID NO:_) 2023 K97A-2 (K104A) CCGQATTGCGGGCGCGATCTCCAGATGAATTAG (SEQ ID NO:_) 2024 265
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Exemplo 27: Eficácia dos compostos em combinação com agentes quimioterapêuticos padrão em cuidados de saúde em quatro linhagens de células de cancro humano.
Os compostos da invenção, tal como compostos da fórmula III, em combinação com um agente quimioterapêutico padrão, tal como 5-fluoruracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomido ou vinblastina, podem ser avaliados quanto à eficácia para matar células de tumor humanas. As linhagens de células de tumor humano, tal como A-375 (melanoma maligno, SK-MEL-2 (melanoma maligno, metástase cutânea), COLO 205 (adenocarcinoma colorrectal, metástase de ascite) ou SW-620 (adenocarcinoma colorrectal, metástase de nódulo linfático) podem ser tratadas com um composto da fórmula III apenas ou 267 uma combinação com um dos agentes quimioterapêuticos anteriormente mencionados.
As células tumorais são desenvolvidas em monocamada a 37°C, em atmosfera humidificada (5%, CCg, 95% ar). As células desenvolvem-se num meio de cultura adequado, por exemplo RPMI 1640 (Ref BE12-702F, Cambrex, Verviers, Bélgica) contendo 2 mM de L-glutamina e suplementadas com 10% de soro fetal de bovino (Ref DE14-801E, Cambrex). Para uso experimental, as células tumorais são separadas do balão de cultura com um tratamento de 5 minutos com tripsina-verseno (Ref 02-007E, Cambrex) diluído em meio de Hank sem cálcio ou magnésio (Ref BE10-543F, Cambrex). O tratamento com tripsina é neutralizado por adição de meio de cultura. As células são contadas num hemocitómetro e a sua viabilidade é avaliada por exclusão com azul tripano 0,25%.
As linhagens de células são verificadas para detectar contaminação por micoplasma, com um conjunto Mycotect assay (Ref 15672-017, Invitrogen, Cergy- Pontoise, França) de acordo com as instruções do fabricante. O ensaio do mycoplasma é realizado a partir do sobrenadante da cultura das linhagens de células e comparado com controlos negativos e positivos.
As células tumorais (10.000 por poço) são aplicadas em placas de de microtitulação de fundo plano e 96 poços (Ref 055260, Nunc, Dutscher, Brumath, França) e incubadas a 37°C durante 24 horas antes do tratamento em 100 μΐ de meio de cultura isento de fármaco, suplementado com FBS 10%. Para calcular o IC50 de cada composto utilizado de cada linhagem de células, as células tumorais são incubadas en 200 ml de 268 volume final de RPMI 1640, suplementado com FBS 10% e contendo seja um composto da fórmula III seja um de entre 5-fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, temozolomida ou vinblastina. Os compostos são testados numa concentração adequada, tal como entre 10~8 e 10~3 M de um composto da fórmula III, 5-fluorouracilo, dacarbazina ou gefitinib, 10-9 a 10~4 M de carboplatina, oxaliplatina ou temozolomida, 1CT11 a 1CT6 M de paclitaxel ou SN-38 e 1CT15 a 1CT10 M de vinblastina. Os compostos da fórmula III são dissolvidos em DMSO e diluídos com meio de cultura até às concentrações desejadas. 5-fluorouracilo (50 mg/ml, Dakota Pharm,
LePlessis Robinson, França), carboplatina (10 mg/ml, Aguettant, Lyon, França) e paclitaxel (6 mg/ml, Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, França) são diluídos com meio de cultura até às concentrações desejadas. Dacarbazine (Sigma, Saint Quentin Fallavier, França) e vinblastina (Lilly France S.A., Saint Cloud, França) são dissolvidos em NaCl 0,9% e diluídos com meio de cultura nas concentrações desejadas. Gefitinib é dissolvido numa solução mista de RPMI 1640 e DMSO e diluído com meio de cultura até às concentrações desejadas (DMSO final máximo de 0,1% v/v). SN-38 (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) é dissolvido em DMSO e diluído com meio de cultura até às concentrações desejadas (DMSO final máximo de 0,1% v/v). Temozolimida (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) é dissolvido em água para injecção e diluído com meio de cultura até às concentrações desejadas. As células são incubadas durante 96 horas na presença das substâncias de ensaio a 37°C, sob CO2 5%. No final dos tratamentos, a actividade citotóxica é avaliada por uma análise MTT. 269
Para a análise MTT, no final do tratamento das células, adiciona-se a cada poço 20 μΐ de uma solução de 5 mg/ml de 0,22 μιη de reagente de tetrazólio filtrado (MTT, Ref M2128, Sigma) em solução salina tamponada com fosfato (PBS, Ref BE17-517Q, Cambrex). As placas de cultura são incubadas durante 2 h a 37°C. 0 sobrenadante resultante é removido e os cristais de formazan são dissolvidos com 200 μΐ de DMSO por poço. A absorvência (OD) é medida a 570 nm em cada poço utilizando um contador multirrotulado VICTOR3™ 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, França). O IC50 de cada composto em cada linhagem de células é determinado a partir das medições OD de cada amostra. A inibição da proliferação celular em resposta à dose é expressa em: IC = (OD das células expostas ao fármaco / OD dos poços isentos de fármaco) x 100. A média de múltiplas medições para cada concentração encontra-se registada contra a concentração do fármaco. As curvas de resposta à dose foram registadas com XLFit 3 (IDBS, Reino Unido). Os valores de determinação de IC50 (concentração farmacológica para obter 50% de inibição da proliferação celular) são calculados com XLFit 3 a partir de curvas semi-log. O valor IC50 determinado para cada composto em cada linhagem de células é utilizado para determinar a concentração de um composto da fórmula III e do agente quimioterapêutico padrão utilizado em combinação.
As células são tratadas com uma combinação de cinco concentrações de um composto da fórmula III e cinco concentrações de um de entre 5-fluorouracilo, carboplatina, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatina, paclitaxel, SN-38, 270 temozolomida ou vinblastina, com base nos resultados IC5o. Os compostos e células são tratados segundo a determinação IC50 descrita anteriormente e são analisados por MTT.
Os resultados são avaliados para determinar se a combinação é sinergética ou antagonista. As interacções entre compostos são calculadas por análise do efeito farmacológico múltiplo e são executadas pelo principio da equação mediana de acordo com a metodologia descrita por Chou and Talalay (Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55) . O índice de combinação (Cl) será calculado segundo a equação de Chou et al. (Adv. Enzyme Regul. 1984,22:27-55 ; Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9; Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-102) que tem em conta tanto a potência (DM ou IC50) assim como a forma da curva dose-efeito (o valor m). A equação geral para o Cl dos dois compostos é indicada por:
ci (D)' 1 I (Dx), (Dx\ (β,),(ΒΛ em que: (Dx) 1 e (Dx)2 nos denominadores sao as doses (ou concentrações) do composto 1 e composto 2 apenas, que demonstram x% de inibição, enquanto (D)i e (D)2 no numerador são doses de ambos os compostos (1 e 2) em combinação que inibem também x% ( isoefectivo) . CI<1, =1 , e >1 indicam sinergismo, efeito aditivo e antagonismo, respectivamente. 271 0 (Dx)i e (Dx)2 podem ser calculados a partir da equação do efeito da mediana de Chou et al. (J. Natl. Câncer Inst. 1994, 86: 1517-24):
Dx-Dm f f y/ra
Ja em que: DM é o é a dose efectiva mediana que é obtida do anti-log de x-intercept do gráfico do efeito mediana, x = log(D) vs y = log (fa/(l.fa)) ou DM = 10-(y-intercept)/m; e m é o declive do gráfico do efeito mediano e fa é a fracção de células afectada pelo tratamento.
Cada Cl será calculado com software CalcuSyn (Biosoft, Reino Unido) a partir da fracção média afectada em cada concentração da razão farmacológica.
Exemplos adicionais. Excepto quando especificado em contrário, a enumeração das fórmulas e do grupo R utilizada nos exemplos seguintes não está relacionada com a enumeração nas restantes secções deste pedido de patente. Os reagentes e solventes utilizados nestes exemplos podem ser facilmente substituídos por alternativas apropriadas, como é conhecido dos peritos na técnica e o isolamento dos produtos é facilmente alcançado pelos métodos conhecidos na técnica, incluindo, mas sem constituir limitação, extracção, cristalização e métodos de cromatografia. Para os exemplos seguintes são definidas as seguintes fórmulas: 272
em que: R4 e R5 são como definido no parágrafo [0008]; R12, R13 e R16 são tal como definido no parágrafo [0103] ; r28 é -S02R25, -C(=0)R25, -C(-0)NR25, -C(=0)0R25, - C (=S) R25, - (=S) NR25, -C (=S) OR25 ou -S02NR25R26; em que R25 e R26 são hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente substituído, alcenilo inferior opcionalmente substituído, alcinilo inferior opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído ou R25 e R26 conjuntamente com o azoto formam heterocicloalquilo de 5-7 centros opcionalmente substituído ou azoto opcionalmente substituído de 5 ou 7 elos, contendo heteroarilo. R29 é hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído e R30 é alquilo inferior opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído se refere a um aralquilo 273 opcionalmente substituído por uma estrutura -CH2-fenil não-substituída.
Exemplo 28. Síntese do composto da fórmula II em que R12 e R16 são independentemente flúor ou cloro [0311] r16
ou Cl
Fase 1 -►
sao F ou Cl
Fase 1 - síntese do composto da fórmula II
[0312] Composto da fórmula II, em que R12 e R16 são flúor ou cloro, pode ser sintetizado fasendo reagir um composto da fórmula III com um reagente organolítio (por exemplo n-butil-lítio, diisopropilamina de lítio) num solvente inerte (por exemplo, THF) seguido da adição de um reagente de formilação (por exemplo DMF). A reacção é deixada prosseguir, tipicamente a -78°C durante 1-2 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção, cromatografia em gel de sílica) .
Exemplo 29. Síntese do composto da fórmula III, em que R13 é NR28 R29 274
R16 I step 1 r16 I iA) ri ly WH Rzú R2srN'R28 IV III
Em que R13 é nr28r29
Fase 1 - Síntese do composto da fórmula III, em que R13 é NR28 R29 0 composto da fórmula III, em que R e NR R pode ser sintetizado por meio da reacção de um composto da fórmula IV com uma base (por exemplo, piridina, hidreto de sódio) num solvente inerte (por exemplo, MDF, CH2CI2) seguido de um reagente apropriado (R25S02C1, por exemplo cloreto de propano-l-sulfonilo; R25C(=0)C1, por exemplo, cloreto de acetilo; R25NCO, por exemplo isocianato de propilo, R25OC (=0)C1, por exemplo cloroformato de benzilo; R26R25NS02C1, por exemplo cloreto de dimetilsulfamoil) . A reacção é deixada prosseguir, tipicamente à temperatura ambiente durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção e cromatografia em gel de sílica).
Exemplo 30. Síntese do composto da fórmula VIII 275
R26 jyj' Fase 1 \ w * Q R25 Cl—S—N r26 δ R26 IX VIII
Fase 1 - Síntese do composto da fórmula VIII 0 composto da fórmula VIII é sintetizado por meio de reacção de um composto da fórmula IX com uma base (por exemplo piridina) num solvente inerte (por exemplo CH2CI2, seguido de cloreto de sulfurilo.) A reacção é deixada prosseguir, tipicamente sob refluxo durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, evaporação).
Exemplo 31. Síntese do composto da fórmula X
Fase 1 - preparação dos compostos da fórmula Xlla e XI Ib A um composto da fórmula XVIII e um composto da fórmula II adiciona-se um solvente apropriado (por exemplo metanol) seguido de uma base apropriada (por exemplo hidróxido de potássio, metóxido de sódio). A reacção é tipicamente deixada agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 isolamento por meios convencionais (por exemplo, extracção, lavagem e filtração) origina uma mistura de 276 compostos das fórmulas Xlla e Xllb, que podem ser separados por cromatografia em gel de sílica se desejado.
Fase 2 - preparação dos compostos da fórmula X A um composto da fórmula Xlla ou Xllb num solvente apropriado (por exemplo acetonitrilo) adiciona-se um agente redutor (por exemplo, ácido trifluoroacético e trietilsilano). Tipicamente, a reacção é deixada agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 isolamento por meios convencionais (por exemplo, extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica) origina compostos da fórmula X.
Exemplo 32. Síntese dos compostos da fórmula I
Fase 1 - preparaçao dos compostos da fórmula I: A um composto da fórmula Xlla num solvente apropriado (por exemplo THF) adiciona-se um agente oxidante (por exemplo, periodano de Dess-Martin, TEMPO, DDQ) . Tipicamente, a reacção é deixada agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos. O isolamento por meios convencionais (por exemplo, extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica) origina compostos da fórmula L.
Exemplo 33. Síntese do composto da fórmula XIII em que R12 e R16 são independentemente flúor ou cloro 277 277 R16
MH2
XIV
Em que R12 e R16 são F R16 são F ou
Cl ou Cl
Fase 1 - Síntese do composto da fórmula XIII em que R12 e R16 são flúor ou cloro 0 composto da fórmula XIII, em que R12 e R16 são flúor ou cloro, pode ser sintetizado fazendo reagir um composto da fórmula XIV com um reagente organolítio (por exemplo n-butil-lítio) e um grupo de protecção temporário (por exemplo 1,2-bis-(cloro-dimetil-silanil)-etano) e DMF num solvente inerte (por exemplo, THF) em atmosfera inerte (por exemplo árgon) a -78°C durante 2-4 horas, seguido de remoção do grupo de protecção temporário com um ácido (por exemplo em HC1) . 0 produto é isolado por extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica.
Exemplo 34. Síntese dos compostos da fórmula XV, em que R13 é NBR28 278
Fase 1 - Síntese do composto da fórmula XVI 0 composto da fórmula XVI pode ser sintetizado por meio da reacção de um composto da fórmula XIII com uma base (por exemplo, piridina, hidreto de sódio) num solvente inerte (por exemplo, MDF, CH2CI2) seguido de um reagente apropriado (R25S02C1, por exemplo cloreto de propano-1-sulfonilo; R25C(=0)C1, por exemplo, cloreto de acetilo; R25NCO, por exemplo isocianato de propilo, R25OC (=0)C1, por exemplo cloroformato de benzilo; R26R25NS02C1, por exemplo cloreto de dimetilsulfamoil) . A reacção é deixada prosseguir, tipicamente à temperatura ambiente durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção e cromatografia em gel de sílica).
Fase 2 - Síntese do composto da fórmula XVII 0 composto da fórmula XVII pode ser sintetizado por meio de hidrolização de um composto da fórmula XVI com uma 279 solução básica aquosa (por exemplo, hidróxido de sódio). A reacção é deixada prosseguir, tipicamente sob refluxo durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção). 13
Fase 3 - Síntese do composto da fórmula XV, em que R é NHR28 0 composto da fórmula XV, em que R13 é NHR28, pode ser sintetizado por meio de reacção de um composto da fórmula XVII com cloreto de tionilo. A reacção é deixada prosseguir, tipicamente sob refluxo durante 3 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, evaporação).
Exemplo 35. Síntese dos compostos
da fórmula XV
Fase 1
Fase 1 - Síntese do composto da fórmula XV 0 composto da fórmula XV pode ser sintetizado por meio de reacção de um composto da fórmula XIX com cloreto de tionilo. A reacção é deixada prosseguir, tipicamente sob refluxo durante 3 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, evaporação).
Exemplo 36. Síntese dos compostos da fórmula I 280
XVIII Η Step 1
R5 R* O R's R«
Fase -1 - Síntese do composto da fórmula I O composto da fórmula I é sintetizado por meio da reacção de um composto da fórmula XVIII com um composto da fórmula XV (exemplo 83, por exemplo cloreto de benzoílo) num solvente inerte (por exemplo cloreto de metileno) em atmosfera inerte (por exemplo árgon) à temperatura ambiente ou com aquecimento sob refluxo durante 1-18 horas. O produto é isolado por extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica.
Exemplo 37. Síntese de compostos da fórmula I em que R5 é arilo ou heteroarilo H Br
H !\L r16
I
I
Em que R5 é Br
Em que R5 é arilo ou heteroarilo
Fase 1: Síntese do composto da fórmula I em que R5 é arilo ou heteroarilo 281
Composto da fórmula I, em que R5 é arilo ou heteroarilo, é preparado por meio de reacção de um composto da fórmula I em que R5 é bromo, em condições de acoplagem de Suzuki, com ácido bórico (por exemplo, ácido fenilbórico) na presença de uma base (por exemplo carbonato de potássio) e catalisador (por exemplo, Pd(Ph3P)4) em sistema solvente aquoso/THF. Ao fim de 4-12 horas com aquecimento até 80°C ou aquecimento em instrumento de microondas a 120°C durante 15 minutos, o produto é isolado por procedimentos de processamento normalizados (por exemplo cromatografia em coluna de gel de sílica).
Exemplo 38. Síntese dos compostos da fórmula I
Fase 1 - síntese do composto XX O composto da fórmula XX pode ser sintetizado por meio da reacção de um composto da fórmula XVII com hexametiltetramina e ácido acético em água, com aquecimento sob refluxo durante duas horas. Depois de arrefecer, o 282 produto desejado precipita e pode ser recolhido por filtração.
Fase -2 - Síntese do composto da fórmula XXI 0 composto da fórmula XXI, em que P é um grupo de protecção é sintetizado por meio de reacção de um composto XX com um reagente apropriado para introduzir um grupo de protecção (P-X, por exemplo cloreto de triisopropilsililo) e uma base (por exemplo hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF) tipicamente à temperatura ambiente durante 8-12 horas. 0 produto é isolado por meios convencionais (por exemplo, extracção).
Fase -3 - Síntese do composto da fórmula XXII 0 composto da fórmula XXII é sintetizado por meio da reacção de um composto da fórmula XXI num solvente (por exemplo, THF) com um reagente de organolítio (por exemplo, fenil-lítio) num solvente (por exemplo, THF) em atmosfera inerte, arrefecido a -78°C. Um reagente de organolítio apropriado pode ainda ser preparado por meio da reacção de compostos da fórmula III, em que R12 e R16 são independentemente flúor, ou cloro, com um reagente organolítio (por exemplo, butil-litio) num solvente (por exemplo, THF) em atmosfera inerte, arrefecido a -78°C. A reacção é tipicamente deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O produto é isolado por meios convencionais (por exemplo, extracção).
Fase -4 - Síntese de um intermediário do composto da fórmula I
Um intermediário do composto da fórmula I é sintetizado por meio de reacção de um composto da fórmula XXII com um 283 reagente apropriado para remover o grupo de protecção, P, (por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamónio) num solvente apropriado (por exemplo THF). 0 produto final é isolado por meios normalizados (por exemplo, extracção).
Fase -5 - Sintese do composto da fórmula I 0 composto da fórmula I é sintetizado por meio de reacção do intermediário da fase 4 com um agente oxidante (por exemplo, periodano de Dess-Martin, TEMPO) num solvente aprótico (por exemplo, THF), tipicamente à temperatura ambiente durante 20 minutos. O produto é isolado por meios convencionais (por exemplo, extracção e cromatografia em gel de sílica).
Exemplo 39. Sintese dos compostos da fórmula I em que R4 e R5 são hidrogénio.
Fase 1 - Preparaçao dos compostos da fórmula I em que R4 e R5 são hidrogénio O composto da fórmula I, em que R4 e R5 são hidrogénio é sintetizado por hidrogenação do composto da fórmula I, em que R4 é hidrogénio e R5 é bromo na presença de um solvente 284 apropriado (por exemplo, metanol) e catalisador (por exemplo 10% Pd/C) em atmosfera de hidrogénio gasoso. A reacção é tipicamente deixada agitar à temperatura ambiente durante 8-12 horas. O isolamento por meios convencionais (por exemplo, extracção, lavagem e filtração) origina compostos da fórmula I, em que R4 e R5 são hidrogénio. Síntese do composto da fórmula Ia:
Os compostos da fórmula Ia são compostos da fórmula XVIII em que R4 é hidrogénio e R5 é o único substituinte na estrutura central. Encontram-se esquemas de síntese exemplificativos para grupos de compostos na fórmula Ia nos exemplos 91 a 99 para selecções diferentes de R5.
Fórmula Ia
Exemplo 40. Síntese de compostos da fórmula Ia em que R5 é arilo ou heteroarilo
1 Fórmula Ia em que R5 é arilo ou heteroarilo 0 composto da fórmula Ia, em que R5 é arilo ou heteroarilo é sintetizado a partir do composto 1 em condições de reacção de Suzuki, utilizando ácidos arilo ou 285 heteroarilo bornónico (por exemplo, ácido fenilbornónico) na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio) e um catalisador (por exemplo, Pd(PPh3)4) em sistema aquoso(THF com aquecimento térmico (por exemplo 80°C durante 12 horas) ou aquecimento com microondas (por exemplo 120°C durante 15 minutos). 0 produto é isolado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna de gel de sílica).
Exemplo 41. Síntese de compostos da fórmula I em que R1 2 3 4 5 é alquilo ou cicloalquilo
1 XXIII Fórmula Ia 2
Em que R5 é alquilo ou cicloalquilo 3
Fase -1 - Síntese do composto da fórmula XXIII 4 0 composto da fórmula XXII, em que P é um grupo de protecção é sintetizado por meio de reacção do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente 5 inerte (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo cloreto de triisopropilsililo) para introdução de um grupo de protecção. A reacção é deixada prosseguir, tipicamente à temperatura ambiente durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção)(Greene, T. 286 W. ; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981) .
Fase 2 - Síntese de um intermediário do composto da fórmula Ia, em que R5 é alquilo e cicloalquilo
Um intermediário do composto da fórmula Ia, em que R5 é alquilo ou cicloalquilo, é sintetizado por meio da reacção de um composto da fórmula XXIII com um reagente de Grignard alquilo ou cicloalquilo (por exemplo brometo de etilmagnésio) na presença de catalisador (por exemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)fenocene]dicloropaládio(II) em solvente inerte (por exemplo, tolueno) a uma baixa temperatura (por exemplo, -78°C) ou sob refluxo durante 2-8 horas. 0 produto é isolado por meios convencionais (por exemplo, extracção e cromatografia em coluna) como descrito na literatura. (T. Hayashi, M.Konishi, Y. Kobori, M. Kumada, T. Higuchi, K. Hirotsu; J. Am Chem. Soc. 1984, 106, 158-163).
Fase 3 - Síntese do composto da fórmula Ia, em que R5 é alquilo e cicloalquilo O composto da fórmula Ia, em que R5 é alquilo ou cicloalquilo, é sintetizado por meio da reacção de um intermediário do composto da fórmula Ia a partir da fase 2 com um reagente apropriado para remover o grupo de protecção (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio) num solvente apropriado (por exemplo, tetra-hidrofurano). O produto é isolado por procedimentos normalizados (por exemplo, extracção e cromatografia em coluna de gel de silica).
Exemplo 42. Síntese de compostos da fórmula I em que R5 287 1. Step 1 2. Step 2 1. Fase 2
P
2. Fase 2 22r23rn
P
Fase 1 -►
22R23RN
XXIII
XXIV Fórmula Ia
Em que R5 é NR22R23
Fase -1 - Síntese de um intermediário do composto da
fórmula XXIV
Um intermediário do composto da fórmula XXIV é sintetizado por meio de reacção de um composto da fórmula XXIII com uma amina da fórmula NHR22R23 (por exemplo, anilina) num solvente (por exemplo, tolueno) na presença de uma base (por exemplo terc butóxido de sódio) e um catalisador constituído por METAL (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaMadio(0) e um ligando (por exemplo, tri-terc butilfosfina) com aquecimento, tipicamente a 95°C, durante 8-12 horas como descrito (Thomas, et. al. , J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9404) por substituição de um composto da fórmula XXIII pelo 3,6-dibromocarbazol N-substituido. 0 composto desejado é
purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica. Este intermediário é utilizado directamente na fase 3 para proporcionar o composto da fórmula Ia em que R e NR R e R22 e R23 não são -C(X)R20, -C (X) NR17R18, -S(0)2R21, ou S (0)2NR17R18 ou em alternativa pode ser adicionalmente substituído como descrito na fase 2.
Fase -2 - Síntese do composto da fórmula XXIV 288 0 intermediário da fase 1 pode ainda ser modificado quando R ou R e hidrogénio. Neste caso, o intermediário da fase 1 pode ser feito reagir com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida) , seguido de reacção com um reagente de alquilação (por exemplo, brometo de benzilo) ou um agente acilante (por exemplo, cloreto de benzoilo, isocianato de fenilo, isotiocianato de fenilo, cloreto de fenilsulfonilo) tipicamente à temperatura ambiente ou com aquecimento até 80°C durante 1-12 horas. 0 produto desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna de gel de sílica). Em alternativa, quando R ou R e um grupo de protecçao adequado (por exemplo, benzilo) pode ser removido por meio de tratamento apropriado (por exemplo, hidrogenação ) para proporcionar um composto em que R22 e/ou R23 sejam hidrogénio, o qual é adequado para continuar a modificar com um reagente de alquilação ou reagente de acilação como presentemente descrito.
Fase -3 - Síntese do composto da fórmula Ia, em que R5 é -NR22R23 0 composto da fórmula Ia, em que R e -NR R , e sintetizado por meio de reacção de um composto da fórmula XXIV com um reagente apropriado para remover o grupo de protecção (por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamónio) num solvente apropriado (por exemplo, metanol). 0 produto final pode ser isolado por meios normalizados (por exemplo, extracção).
Exemplo 43. Síntese de compostos da fórmula Ia em que R5 C(0)NR25R26 289
Fase 4 > 25r26rnoc Ρ
Fase 5 * 25r26rnoc
Fórmula Ia
XXVIII
Fase -1 - Síntese do composto da fórmula XXIII 0 composto da fórmula XIII, em que P é um grupo de protecção é sintetizado por meio de reacção do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo cloreto de triisopropilsililo) para introdução de um grupo de protecção. A reacção é deixada prosseguir, tipicamente à temperatura ambiente durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica) (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3 a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981) .
Fase -2 - Síntese do composto da fórmula XXVI 290
Composto da fórmula XXVI pode ser sintetizado por reacção de um composto da fórmula XXIII com cianeto de sódio num solvente aprótico polar (por exemplo DMF) numa atmosfera inerte (por exemplo, árgon) na presença de um catalisador (por exemplo iodeto cuproso ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)) seguido do procedimento descrito por Buchwald et. al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, por substituição de 5-bromo-7- azaindol por 5-bromo-indol.
Fase -3 - Síntese do composto da fórmula XXVII O composto da fórmula XXVII pode ser sintetizado por aquecimento de um composto da fórmula XXVI com base aquosa (por exemplo, KOH aq. ) na presença de um álcool (por exemplo, etanol) a altas temperaturas (por exemplo, 90°C) pelo tempo necessário, tipicamente 24 h, como descrito em Org. Syn. Collective Volume 2, 292 (1943). Em alternativa, os compostos da fórmula XXVII podem ser directamente sintetizados a partir de um composto da fórmula XXIII por reacção de um composto da fórmula XXIII com uma base forte (por exemplo, n-butil-lítio) e cloroformato de benzilo num solvente inerte (por exemplo, THF) e desbenzilação posterior por meio de hidrogenação do éster benzílico obtido com hidrogénio em presença de um catalisador (por exemplo 20% Pd(0H2/C) à temperatura ambiente. O produto pode ser isolado por filtração e evaporação.
Fase -4 - Síntese do composto da fórmula XXVIII O composto da fórmula XXVIII pode ser sintetizado por reacção de um composto da fórmula XXVII com uma amina (por exemplo, benzilamina) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) em atmosfera inerte, na presença de um agente 291 de activação (por exemplo PyBrop hexafluorofosfato de (bromotri(pirrolidino)fosfónio) seguido do procedimento descrito por Coste et. al., J. Org. Chem., 1994, 59, 2437.
Fase -5 - Síntese do composto da fórmula Ia 0 composto da fórmula Ia, em que R5 é C(0)NR25R26 pode ser sintetizado por clivagem do grupo protector (por exemplo TIPS) de um composto da fórmula XXVIII com reagentes apropriados (por exemplo TBAF) e isolamento do produto (por exemplo extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica).
Exemplo 44. Síntese de compostos da fórmula I em que R5 CH2NR25R26
XXX Fórmula Ia
Em que R5 é CH2NR25R26
Fase -1 - Síntese do composto da fórmula XXIII 0 composto da fórmula XXIII, em que P é um grupo de protecção é sintetizado por meio de reacção do composto 1 com uma base (por exemplo, hidreto de sódio) num solvente 292 (por exemplo, THF), seguido de um reagente apropriado (P-X, por exemplo cloreto de triisopropilsililo) para introdução de um grupo de protecção. A reacção é deixada prosseguir, tipicamente à temperatura ambiente durante 8-12 horas e o produto desejado é isolado por meio de procedimentos padrão (por exemplo, extracção e cromatografia em coluna de gel de sílica) (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1981).
Fase -2 - Síntese do composto da fórmula XXVI
Composto da fórmula XXVI pode ser sintetizado por reacção de um composto da fórmula XXIII com cianeto de sódio num solvente aprótico polar (por exemplo DMF) numa atmosfera inerte na presença de um catalisador (por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) ou iodeto cuproso) seguido do procedimento descrito por Buchwald et. al. , J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, por substituição de 5-bromo-7-azaindol por 5-bromo-indol.
Fase -3 - Síntese do composto da fórmula XXIX 0 composto da fórmula XXIX pode ser sintetizado a partir de um composto da fórmula XXVI em condições de hidrogenação utilizando um catalisador (por exemplo, PtC>2) em atmosfera de H2 como descrito por Secrist III et. al., J Org. Chem., 1972, 37, 335-336.
Fase -4 - Síntese do composto da fórmula XXX 0 composto da fórmula XXX pode ser sintetizado a partir de um composto da fórmula XXIX com um reagente electrofílico (por exemplo, brometo de benzilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de benzoílo, isocianato fenilo, 293 isotiacianato de fenilo) num solvente aprótico polar (por exemplo, DIMLY) numa atmosfera inerte na presença de uma base (por exemplo, K2C03, Et3N) . 0 produto pode ser isolado por métodos normalizados (por exemplo, processamento aquoso e cromatografia em coluna de gel de silica).
Fase -5 - Síntese do composto da fórmula Ia 0 composto da fórmula Ia, em que R5 é CH2NHR25R26 pode ser sintetizado a partir de um composto da fórmula XXX com um reagente electrofílico (por exemplo, brometo de benzilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de benzoílo, isocianato fenilo, isotiacianato de fenilo) num solvente aprótico polar (por exemplo, DMF) numa atmosfera inerte na presença de uma base (por exemplo, K2C03, Et3N) , seguido de desprotecção do grupo de protecção com condições apropriadas (por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamónio) e purificação por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em gel de sílica)
Exemplo 45. Síntese de compostos da fórmula I em que R5 OR25
Fórmula Ia em que R5 é OR25
Fase 1 Síntese do composto da fórmula Ia, em que R5 é
OR 25 294 5 ^ 25 y 0 composto da fórmula Ia, em que R e OR , e sintetizado por reacção do composto 1 com um reagente da fórmula R25OH (por exemplo, metanol) na presença de base (por exemplo, metóxido de sódio) e brometo de cobre(I) num solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida) tipicamente com aquecimento sob refluxo durante 2-8 horas como descrito por Mazeas, et. al. in Heterocycles, 1999, 50:1065. 0 intermediário desejado pode ser purificado por meios convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna de gel de sílica).
Exemplo 46. Síntese de compostos da fórmula Ia em que R5 SR25
1 Fórmula Ia em que R5 é SR25 0 composto da fórmula Ia, em que R5 é SR25, pode ser preparado por reacção do composto 1 com uma base forte (por exemplo, hidreto de potássio ou t-butil lítio) e dialquilsulfuretos (por exemplo, dimetilsulfano) ou tiofenóis (por exemplo 4-metoxitiofenol) num solvente aprótico polar (por exemplo, N,N—dimetilformamida) numa atmosfera inerte, seguido do procedimento descrito por Yang et. al., Heterocycles, 1992, 34, 1169, por substituição de 5-bromo-7-azaindol por 5-bromo-indol.
Exemplo 47. Síntese de compostos da fórmula Ia em que R5 S (O) R25 ou S(0)2R25 295
Fórmula Ia em Fórmula Ia em que Fórmula la em que que R5 é SR25 R5 é S(0)R25 R5 é S(0)2r25
Os compostos da fórmula Ia, em que R5 é S(0)R25 ou S(0)2R25 podem ser preparados fazendo reagir o composto da fórmula Ia, em que R5 é SR25 com 1 ou 2 equivalentes do agente oxidante (por exemplo, Oxona), respectivamente num solvente polar (por exemplo, DMF), utilizando procedimentos normalizados.
Encontram-se realizações adicionais incorporadas nas reivindicações seguintes. 296
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 2004024895 A [0005] • US 20040142864 A [0005] • WO 2004078923 A [0005] • US 20050170431 A [0005] • WO 2005028624 A [0005] • US 20050164300 A [0005] • WO 2005062795 A [0005] • WO 2004016610 A [0005] • US 20040077595 A [0088] • US 10656838 B [0088]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Niihori et al. Nat Genet., 2006, vol. 38 (3), 294-6 [0062] • Hood, J.D. et al. Science, 2002, vol. 296, 2404 [0064] • Crump. Curr Pharm Des, 2002, vol. 8 (25), 2243-8 [0064] • Kunnimalaiyaan et al. Anticancer Drugs, 2006, vol. 17 (2), 139-42 [0064] 297 • March. Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms and Structure. McGraw Hill, 1994 [0071] • The Practice of Medicinal Chemistry. Academia Press, 2001 [0084] • Bertolini et al. J Med Chem, 1997, vol. 40, 2011-2016 [0091] • Shan et al. J Pharm Sei, 1995, vol. 86, 756-757 [0091] • Bagshawe. Drug Dev Res, 1995, vol. 34, 220-230 [0091] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1995, vol. 2, 1457 [0094] • The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott, Williams and Wilkins, 2005 [0102] • Muyaura ; Suzuki. Chem. Rev., 1995, vol. 95, 2457 [0134] • Chou ; Talalay. Adv. Enzyme Regul., 1984, vol. 22, 27-55 [0307] • Chouet al. Adv. Enzyme Regul., 1984, vol. 22, 27-55 [0308] • Encyclopaedia of human biology. Academic Press, 1991, vol. 2, 371-9 [0308] • Synergism and Antagonism in Chemotherapy. Academic Press, 1991, 61-102 [0308] • Chou et al. J. Natl. Câncer Inst., 1994, vol. 86, 1517-24 [0309] • Greene, T. W. ; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic
Synthesis I. John Wiley & Sons, 1981 [0346] [0360] • T. Hayashi ; M.Konishi ; Y. Kobori ; M. Kumada ; T. Higuchi ; K. Hirotsu. J. Am Chem. Soc., 19 84, vol. 106, 158-163 [0347] • Thomas. J. Am. Chem. Soc., 2001, vol. 123, 9404 [0350] • Greene, T. W. ; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis 1. John Wiley&Sons, 1981 [0354] 298 • Buchwald. J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, 2890-2891 [0355] · Org. Syn. Collective, 1943, vol. 2, 292 [0356] • Coste. J. Org. Chem., 1994, vol. 59, 2437 [0357] • Buchwald. J Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, 2890-2891 [0361] • Secrist III. J Org. Chem., 1972, vol. 37, 335-336 [0362] • Mazeas. Heterocycles, 1999, vol. 50, 1065 [0366] • Yang. Heterocycles, 1992, vol. 34, 1169 [0368]

Claims (70)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a estrutura da fórmula Illm:
Fórmula Illm ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R81 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, - OH, NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -S(0)2NH2, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -or68, -sr68, -nr69r68, -C (0) R68, -C ( S) R68, -C (0) OR68, -C(0)NR69R68, -C ( S) NR69R68, -S(0)2NR69R68, - NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -nr69s (0) 2R68, - NR69C(0)NH2, -NR69C(0)NR69R69, -NR69C(S)NH2, NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, -S(0)R68, e -S (0) 2R68; p83 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, flúor e cloro; p112 é seleccionado do grupo constituído por alquilo C2-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e - NR79R80; 2 r68 é seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, desde que, quando R68 for alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, nenhum carbono alceno do mesmo esteja ligado a N, S, 0, S(0), S(0)2, C(0) or C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, - C (0) OR68, -C (0)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S (0) 2nr69r68, - NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S (0) 2R68, -NR69C(0)NH2, - NR69C(0)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, NR69S (0) 2nh2, -NR69S (0) 2nr69r68, - S (0) R68, ou -S(0)2R68, alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído, desde que, quando R68 for alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, nenhum carbono alceno do mesmo esteja ligado a N, S, 0, S(0), S(0)2, C(0) or C(S) de -OR68, -SR68, -NR69R68, -C (0) R68, -C ( S ) R68, -C (0) OR68, -C (0)NR69R68, -C ( S) NR69R68, -S (0) 2NR69R68, -NR69C(0)R68, -NR69C(S)R68, -nr69s(0)2r68, -NR69C(0)NH2, -NR69C (0) nr69r68, -NR69C(S)NH2, NR69C(S)NR69R68, -NR69S(0)2NH2, -NR69S(0)2NR69R68, - S (0) R68, ou —S(0) 2R68, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; R69 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo C1-C6 opcionalmente substituído e R79 e R80 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Cê opcionalmente substituído, ou R79 e R80 combinam-se com azoto ao qual estão ligados para formar heterocicloalquilo de 5-7 centros opcionalmente substituído, em que: alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído como R68, R69, R79, R80, ou R81 ou alquilo C2^6 são alquilo Ci-C6 ou alquilo 3 C2-6 respectivamente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0) NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0) R°, -OC(S)R°, -C(0)R°, -C ( S ) R°, -C (0) 0R°, -C ( S ) 0R°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C (0) NHR°, -C ( S ) NHR°, -C (0)NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, -S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpRc, -NHC(0)R°, -NHC(S) R°, -NR°C (0) R°, -NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, - NHC (0) NHR°, -NHC ( S ) NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, NR°C (0) NHR°, -NR°C ( S ) NHR°, -NHC (0) NR°R°, -NHC ( S ) NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S ) NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, -NR°S (0) 2NH2, - NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Rd, -Rf, e -Rg; . alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído como R68 ou R81 é alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por F, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C (0) OH, -C(S)0H, -C(0) NH2, - C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0R°, -SR°, -0C(0) R°, -0C(S)R°, -C(0)R°, - C(S)R°, -C (0) 0R°, -C (S) 0R°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)NHR°, -C ( S ) NHR°, -C (0) NR°R°, -C(S)NR°R°, -S(0)2NHR°, S(0)2NR°R°, -C(NH)NHR°, -C(NH)NRpRc, -NHC(0)R°, -NHC(S) R°, -NR°C (0) R°, -NR°C ( S ) R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, - NHC (0) NHR°, -NHC ( S ) NHR°, -NR°C(0)NH2, -NR°C(S)NH2, NR°C (0) NHR°, -NR°C ( S ) NHR°, -NHC (0) NR°R°, -NHC ( S ) NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S ) NR°R°, -NHS (0) 2NHR°, -NR°S (0) 2NH2, - NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Rd, -Re e -Rg; Cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído 4 ou heteroarilo opcionalmente substituído como R68, R81, R ou heterocicloalquilo de 5-7 centros opcionalmente substituído como R79 e R80 combinados com o azoto ao qual estão ligados são cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo de 5-7 centros, respectivamente, sendo cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, em que os substituintes são seleccionados do grupo constituído por -F, •OH, -nh2, - -no2, 1 0 1 C (0) 0H, -C ( S ) 0H, -C(0)NH2, -C (S )nh2, -S(0) 2NH2, NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O) 2nh2, -C(NH) nh2, 1 o cc 0 1 SR°, -0C (0) R°, -0C(S)R°, -C(0) R°, - -C (S) R°, -C (0) 0R°, - C ( S ) 0R°, - S (0) R°, -S(0)2R°, -C (0) NHR°, GO 0 1 INHR°, C ( S ) NR°R°, -S(0)2NHR°, -S (0) 2NR°R°, -C(NH)NHR°, C(NH)NRpR°, -NHC (0) R°, -NHC(S)R°, NR°C(0)R°, NR°C(S)R°, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2Ro, -NHC(0)NHR°, -NHC(S)NHR°, NRoC(0)NH2, -NR°C(S)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NR°C(S)NHR°, NHC (0) NR°R°, -NHC (S)NR°R°, -NR°C (0) NR°R°, -NR°C ( S) NR°R°, -NHS(0)2NHR°, -NR°S (0) 2NH2, -NR°S (0) 2NHR°, -NHS (0) 2NR°R°, -NR°S (0) 2NR°R°, -NHR°, -NR°R°, -Rd, Re, -Rf e -Rg. cada R°, Rp e Rc são seleccionados independentemente do grupo constituído por Rd, Re, Rf e Rg ou Rp e Rc combinam com o azoto ao qual estão ligados para formar um heterocicloalquilo de 5-7 membros ou um azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, respectivamente, são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por 5 halogéneo -N02, -CN, -OH, -NH2, -0RU, -SRU, -NHRU, -NRURU, —Rx e -RY; cada Re é independentemente alquilo Ci-Cô em que alquilo Ci-Ce é opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, - C(S)Rk, -C (0) 0Rk, -C (S) 0Rk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S(0)2NHRk, -C ( S) NRkRk, S (0) 2NHRk,-S (0) 2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(0)Rk, -NHC ( S) Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, -NHS(0)2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC(S)NH2, NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, -NHC ( S) NRkRk, -NRkC (0) NRkRk, -NRkC ( S) NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, -NRkS (0) 2NH2, - NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, R1 e -Rj. cada Re é independentemente alcenilo C2-C6 em que alcenilo C2—Cg é opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, - C(S)Rk, -C (0) 0Rk, -C ( S ) 0Rk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S(0)2NHRk, -C ( S ) NRkRk, S (0) 2NHRk, -S (0) 2NRkRk, -C (NH) NHRk, -C (NH) NRmRn, -NHC(0)Rk, -NHC ( S) Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, -NHS(0)2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC(S)NH2, NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, -NHC ( S) NRkRk, - 6 NRkC (Ο) NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, -NRkS (0) 2NH2, ~ NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, Rh e -Rj. cada Rf é independentemente alcinilo C2-C6 em que alcinilo C2—Cg é opcionalmente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -0C (0) Rk, -0C(S)Rk, -C(0)Rk, - C(S)Rk, -C (0) 0Rk, -C (S) 0Rk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C(0)NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S(0)2NHRk, -C ( S ) NRkRk, S (0) 2NHRk, -S (0) 2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C (NH) NRmRn, -NHC(0)Rk, -NHC ( S ) Rk, NRkC (0) Rk, NRkC(S)Rk, -NHS(0)2Rk, -NRkS(0)2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC(0)NH2, -NRkC(S)NH2, NRkC (0) NHRk, -NRkC ( S) NHRk, NHC (0) NRkRk, -NHC ( S) NRkRk, -NRkC (0) NRkRk, -NRkC ( S) NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, -NRkS (0) 2NH2, - NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, Rh e -Rj. cada Re é independentemente seleccionado do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo respectivamente é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, - C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS (0) 2NH2, -C(NH)NH2, -0Rk, -SRk, -0C(0)Rk, -0C(S)Rk, - C (0) Rk, -C(S)Rk, -C (0) 0Rk, -C ( S) 0Rk, -S(0)Rk, -S(0)2Rk, -C (0) NHRk, -C(S)NHRk, -C (0) NRkRk, -S(0)2NHRk, -C ( S ) NRkRk, -S (0) 2NHRk, - S (0) 2NRkRk, -C (NH) NHRk, -C (NH) NRmRn, 7 NHC(0)Rk, -NHC ( S ) Rk, NRkC (0) Rk, NRkC (S) Rk, -NHS(0)2Rk, - NRkS(0 )2Rk, -NHC (0) NHRk, -NHC ( S) NHRk, -NRkC (0) NH2, NRkC(S )NH2, -NRkC (0) NHRk, -NRkC(S)NHRk, NHC (0) NRkRk, - NHC (S) NRkRk, -NRkC (0) NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS (0) 2NHRk, - NRkS (0 )2nh2, -NRkS (0) 2NHRk, -NHS (0) 2NRkRk, -NRkS (0) 2NRkRk, -NHRk, Rm, -NRkRk e Rn , Rh, -R1 e -Rj; em cada ocorrência são seleccionados independentemente do grupo constituído por R11 ou Rm e Rn combinam com o azoto ao qual estão ligados para formar um heterocicloalquilo de 5-7 membros ou um azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, respectivamente, são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo -N02, -CN, -OH, -NH2, -0RU, -SRU, -NHRU, -NRURU, -Rx e -RY; que cada Rh é independentemente alquilo Ci-Cõ opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor, -OH, NH2, -N02, -CN, -C (0) OH, -C (S) OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, - S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rr, -SRr, -0C (0) Rr, -0C(S)Rr, -C(0)Rr, -C(S)Rr, C (0) 0Rr, -C ( S ) 0Rr, -S (0) Rr, -S(0)2Rr, -C(0)NHRr, C ( S ) NHRr, -C (0) NRrRr, -S(0)2NHRr, -C(S)NRrRr, -S(0)2NHRr,-S (0) 2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRmRn, -NHC(0)Rr, -NHC(S)Rr, NRrC(0)Rr, NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, -NRrS(0)2Rr, NHC (0) NHRr, -NHC ( S) NHRr, -NRrC(0)NH2, -NRrC(S)NH2, NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S) NHRr, NHC (0) NRrRr, -NHC ( S) NRrRr, - NRrC (0) NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, -NRrS (0) 2NH2, - 8 NRr S (Ο) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRr S (0) 2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, R1 e -Rj. em que cada R1 é seleccionado independentemente do grupo constituído por alcenilo C2-C6 e alcinilo C2-C6 em que o alcenilo C2-C6 e alcinilo C2-C6, respectivamente, são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)OH, - C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rr, -SRr, -0C(0)Rr, -OC(S)Rr, -C (0) Rr, -C(S)Rr, -C (0) 0Rr, -C ( S) 0Rr, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, -C (0) NHRr, -C ( S ) NHRr, -C (0) NRrRr, -S(0)2NHRr, -C ( S ) NRrRr, -S (0) 2NHRr, -S (0) 2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRmRn, NHC (0) Rr, -NHC ( S ) Rr, NRrC (0) Rr, NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, - NRrS (0) 2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S) NHRr, -NRrC(0)NH2, NRrC ( S) NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S) NHRr, NHC (0) NRrRr, - NHC ( S) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrC ( S) NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, - NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr, -NRrRr e R3. em que cada R3 é seleccionado independentemente do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou , ainda 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -0H, -NH2, -N02, -CN, -C(0)0H, -C(S)0H, - C(0)NH2, -C(S)NH2, -S(0)2NH2, -NHC(0)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(0)2NH2, -C(NH)NH2, -0Rr, -SRr, -0C(0)Rr, -0C(S)Rr, - C (0) Rr, -C(S)Rr, -C (0) 0Rr, -C ( S ) 0Rr, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, -C (0) NHRr, -C ( S ) NHRr, -C (0) NRrRr, -S(0)2NHRr, -C ( S ) NRrRr, 9 -S (0) 2NHRr,-S (0) 2NRrRr, -C (NH) NHRr, -C (NH) NRmRn, NHC (0) Rr, -NHC(S)Rr, NRrC (0) Rr, NRrC(S)Rr, -NHS(0)2Rr, - NRrS(0)2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S ) NHRr, -NRrC(0)NH2, NRrC ( S ) NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S ) NHRr, NHC (0) NRrRr, - NHC ( S) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrC ( S ) NRrRr, -NHS (0) 2NHRr, - NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, -NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, cicloalquilamino e Rx. Em que Rr, Rs e Rfc em cada ocorrência são independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci-Cô, alcenilo C3_6, alcinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo Ci-Cô é opcionalmente substituído por um ou mais, substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, - OH, -NH2, alcoxilo Ci-Cô, alcoxilo Ci-C6substituído por flúor, tioalquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição do alquilo C1-C6 ligado por carbono a qualquer 0, S ou N de -0Rr, -SRr, -C(0)0Rr, - C ( S ) 0Rr, -C (0) NHRr, -C(S)NHRr, -C(0)NrRr, -C ( S) NRrRr, - S (0) 2NHRr, -S (0) 2NRrRr, -C (NH) NHRr, -NRrC (0) Rr, NRrC(S)Rr, -NRrS(0)2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC ( S) NHRr, NRrC (0) NH2, -NRrC(S)NH2, NRrC (0) NHRr, -NRrC ( S) NHRr, NHC (0) NRrRr, -NHC ( S) NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrC ( S) NRrRr, - NHS (0) 2NHRr, -NRrS(0)2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, - NRrS (0) 2NRrRr, -NHRr ou -NRrRr seja seleccionado do grupo constituído por flúor e -RY e em que alcenilo C3_6 ou alcinilo C3-6 respectivamente são opcionalmente substituídos por um ou mais, substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, alquilo Ci-C6, alquilo C1-C6 substituído com flúor 10 alcoxilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição do alcenilo C3-6 ou alcinilo C3_6 ligado por carbono a qualquer O, S, ou N, de -0Rr, -SRr, -C(0)0Rr, -C ( S ) ORr -C(0)NHRr, -C(S)NHRr, -C (0) NRrRr, -C(S)NRrRr, -S (0) 2NHRr, -S(0)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(0)Rr, -NRrC(S) Rr, -NRrS (0) 2Rr, -NHC (0) NHRr, -NHC(S) 1 MHRr, NRrC (0) NH2, -NRrC (S)NH2, -NRrC (0) NHRr, -NRrC (S) NHRr, NHC (0) NRrRr, -NHC (S)NRrRr, -NRrC (0) NRrRr, -NRrc (s: ) NRrRr, - NHS(Q)2NHRr, -NRrS (0) 2NH2, -NRrS (0) 2NHRr, -NHS (0) 2NRrRr, - NRrS (0) 2NHRrRr, -NHRr, ou NRrRr seja seleccionada do grupo constituído por flúor alquilo C1-C6, alquilo Cl-C6 substituído com flúor e -RY e em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -0R, -NH2, -N02, - CN, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 substituído com flúor, alcoxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Ci-Cõ, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino ou Rs e Rfc combinam-se com o azoto ao qual estão ligados formando um heterocicloalquilo de 5-7 membros ou um azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo, em que o heterocicloalquilo de 5-7 membros ou o azoto de 5 ou 7 membros contendo heteroarilo são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, portanto 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por -N02, -CN, -OH, -NH2, 0Ru, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx e -RY; 11 cada Ru é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo Cq-C6, alcenilo C3-6/· alcinilo C3-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo Cq-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, -OH, -NH2, alcoxilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Ci-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição do alquilo Ci-C6 ligado por carbono ao 0 de -0RU, S de -SRU ou N de -NHRU seja flúor ou -RY e em que alcenilo C3-6, alcinilo C3-6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, -OH, -NH2, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 substituído com flúor, alcoxilo Cq-Cê, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino, desde que, porém, qualquer substituição de alcenilo C3-6 ou alcinilo C3-6 ligado por carbono ao 0 de -0RU, S de -SRU ou N de -NHRU seja flúor, alquilo C1-C6, alquilo Cl-C6 substituído com flúor, ou -RY e em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, -OH, -NH2, -N02, - CN, alquilo Cq-C6, alquilo C1-C6 substituído com flúor, alcoxilo Cq-C6, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Cq-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; 12 cada Rx é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo Οχ-Οδ, alcenilo C2-6/· alcinilo C2-6r em que o alquilo Ci-C6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, -OH, -NH2, alcoxilo Cx-Ce, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Ci-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino e em que alcenilo C2-6 ou alcinilo C2-6 respectivamente são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por -RY, flúor, -OH, -NH2, alquilo Οχ-Οδ, alquilo C1-C6 substituído com flúor, alcoxilo Cx-Ce, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Cx-Ce, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor, monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; em que cada RY é seleccionado do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo respectivamente são opcionalmente substituídos por um ou mais, substituintes seleccionados do grupo constituído por -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo inferior, alquilo C1-C6 substituído com flúor, alcoxilo Οχ-Οδ, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Οχ-Οδ, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino; Em cada ocorrência alcenilo em si mesmo ou enquanto parte de outro substituinte é um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com, no mínimo, uma ligação dupla carbono carbono; 13 Em cada ocorrência alcinilo em si mesmo ou enquanto parte de outro substituinte é um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com, no minimo, uma ligação tripla carbono carbono; Em cada ocorrência cicloalquilo em si mesmo ou enquanto parte de outro substituinte é sistema em anel carbono saturado ou insaturado, não-aromático, monociclico, biciclico ou triciclico de 3-10 centros por anel e Em cada ocorrência cicloalquilo em si mesmo ou enquanto parte de outro substituinte é um grupo saturado ou insaturado, não- -aromático com 5 a 10 átomos, em que entre 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N e são opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarilo de 5-6 centros do anel.
[2-fluoro-3-(5-piridino-3-il-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico D IZ cp?-/" O [ 2,4-difluoro-3-(5-piridino-4-il-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico N^, oV) ^ T Ty F Ho Sr N IN H {2,4-difluoro-3-[5-(6-metoxi-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico 1 Fw / °>N1] VQ 2 N'?r° T n F η o N H {2,4-difluoro-3-[5-(6-morfolin-4-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico O*tn o/Q ^ LJL ^ J r\i-s=o T n F η o V~N IN H (2,4-difluoro-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)piridino-3-il]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil)-amida do ácido propano-l-sulfónico FW / k,N N CLT) 7 ^yys f n ò {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-lH-imidazol-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico _^NH L N=VátS F HM-f 6' ° {2,4-difluoro-3-[5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico \ F„_ n. ojrs i 7 F hn-s^ w °° e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. 25
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R81 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído, alcinilo C2-C6 opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, heterocicloalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído -CN, -S(0)2NH2, - C (0) NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(0)R68, -C(S)R68, -c(o)nr69r68, -s(O)2nr69r68, - nr69c(0)r68, -nr69s (o) 2r68, -S (O) R68 e -S(0)2R68.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Alquilo Ci-C6 enquanto R68, R69, R79, R80, ou R81, alquilo C2-6 enquanto R112, alcenilo C2-C6 enquanto R68 ou R81 ou alcinilo C2-C6 enquanto R68 ou R81 são opcionalmente 14 substituídos por 1, 2 ou 3 grupos ou subst ituintes seleccionado do grupo constituído por flúor -N02, -CN, -0R1a, -SRla, -NRlaRla, -0C (0) R1A-OC (S) Rla, -C(0)Rla, C (S) Rla, -C (0) 0Rla, -C(S) 0Rla, -C ( 0) NRlaRla, -C ( S ) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C(NH)NRlaRla, -NRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S ) Rla, -NRlaS (0)2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC ( S) NRlaRla, NRlaS (0) 2NRlaRla, -S (0) Rla, -S(0)2Rla, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; enquanto R , R , ou R , ou um substituinte de alquilo Ci~6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6; ou heterocicloalquilo de 5-7 centros e R79 e R80 combinados com o azoto ao qual estão ligados são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionado do grupo constituído por halogéneo -N02, -CN, -0R1a, -SRla, -NRlaRla, -0C (0) R1A-0C (S) Rla, -C(0)Rla, -C ( S ) Rla, -C (0) 0Rla, -C(S) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C(NH)NRlaRla, -NRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC ( S) NRlaRla, NRlaS (0) 2NRlaRla, -S (0) Rla, -S(0)2Rla, -Rlb e alquilo Ci-C6; em que alquilo Ci-Cõ é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor -0H, -NH2, alcoxilo Ci-Cô, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Ci-Cô, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb; -Rla é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, -Rlb e alquilo C1-C6, desde que o hidrogénio não esteja ligado a qualquer de C(S), C(0), S(0), or S(0)2 de -0C(0)Rla, -OC ( S ) Rla, -C (0) Rla, -C ( S) Rla, -NRlaC (0) Rla, -NRlaC ( S) Rla, 15 -NRlaS (0) 2Rla, -S(0)Rla, or -S(0)2Rla, em que alquilo Ci-C6 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor -OH, -NH2, alcoxilo Ci-C6, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo C1-C6, tioalquilo Cl-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e -Rlb; desde que qualquer substituição no alquilo ligado por carbono a 0, S, or N de -0Rla, -SRla, NRlaRla, -C (0) 0Rla, -C ( S) 0Rla, -C (0) NRlaRla, -C ( S ) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -C(NH)NRlaRla, -NRlaC (0)Rla, -NRlaC (S) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, -NRlaC (0) NRlaRla, -NRlaC ( S ) NRlaRla, or NRlaS (0) 2NRlaRla, seja flúor ou -Rlb e Rlb é seleccionado do grupo constituído por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, em que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo respectivamente são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo -CN, -OH, NH2, alcoxilo Ci-Cô, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e cicloalquilamino.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: alquilo C1-C6 enquanto R68, R69, R79, R80, ou R81, alquilo C2-6 enquanto R , alcenilo C2-C6 enquanto R ou R ou alcinilo C2-C6 enquanto R68 ou R81 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por flúor 1 o > -0Rla, -SRla, - NRla Rla, -0C (0) Rla, -C(S)Rla , -C(0) 0Rla, -C (0) NRlaRla, - c(s: )NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -NRlaC (0 )Rla, -NRlaC ( S ) Rla, - NRla S (0) 2Rla, -S (0) Rla, -S (0) 2Rla, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; e 16 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo; enquanto R68, R81, ou R112, ou um substituinte de alquilo Ci~6f alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-Cg; ou heterocicloalquilo de 5-7 centros e R79 e R80 combinados com o azoto ao qual estão ligados são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionado do grupo constituído por halogéneo -CN, -0R1A, -SRla, -NRlaRla, -C (0) Rla, -C ( S) Rla, -C (0) 0Rla, -C (0) NRlaRla, C (S) NRlaRla, -S (0) 2NRlaRla, -NRlaC ( S) Rla, -NRlaS (0) 2Rla, -S (0) Rla, -S (0) 2Rla, -Rlb e alquilo Ci-C6; em que alquilo Ci~C6 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes seleccionado do grupo constituído por flúor -OH, -NH2, alcoxilo Ci-Cõ, alcoxilo C1-C6 substituído com flúor, tioalquilo Ci-Cõ, tioalquilo Cl-C6 substituído com flúor monoalquilamino, dialquilamino e -R ;
5. Composto da reivindicação 1, em que R112 é alquilo C2-6 opcionalmente substituído.
6. Composto da reivindicação 1, em que R112 é -NR79R80.
7. Composto da reivindicação 1, em que R e arilo opcionalmente substituído.
8. Composto da reivindicação 1, em que R112 é heteroarilo opcionalmente substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R81 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo; alquilo Ci_6 opcionalmente substituído por ácido carboxílico; alcenilo C2-6 opcionalmente substituído por ácido carboxílico; alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído por metoxilo ou dietilamina; ácido carboxílico; éster metílico do ácido carboxílico, 17 etilamida do ácido carboxílico; 4-metil-piperidin-1-ilo; 4-metil-piperazin-l-ilo; morfolin-4-ilo; fenil-amino; fenilo opcionalmente substituído por halogéneo, -CN, Ci~6 alquilo opcionalmente substituído por flúor, dimetilamina, metoxi, ácido carboxílico, amida do ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, morfolina-4-carbonilo, morfolina, morfolina-4-metilo ou 2-metoxi-etoxi; piridinilo opcionalmente substituído por metoxi, morfolina ou 4-metil-piperazin-l-ilo; 4-metil-lH-imidazol-2-ilo e N- metil-pirazolilo; R83 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e flúor e cloro; R112 é seleccionado do grupo constituído por alquilo C2-6/' fenilo opcionalmente substituído por -CN, NO2, acetamida, halogéneo, alquilo C1-6 opcionalmente substituído por flúor, alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído por flúor, oroxazolilo; 2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo; tiazol substituído por metilo , imidazol substituído por metilo, tiofeno opcionalmente substituído por metilo, oxazol, isoxazol ou piridina; furano substituído por metilo ou éster metílico de ácido carboxílico; benzotiazol-6-ilo; benzo[b]tiofen-2-ilo; piperidin-l-ilo e dimetilamina.
10. Composto da reivindicação 9, em que R112 é alquilo C2-6 ·
11. Composto da reivindicação 9, em que R112 é piperidin-l-ilo ou dimetilamina.
12. Composto da reivindicação 9, em que R112 é seleccionado do grupo constituído por 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo e fenilo opcionalmente substituído por -CN, -NO2, acetamida, halogéneo, alquilo opcionalmente substituído 18 por flúor, alcoxilo opcionalmente substituído por flúor ou oxazolilo,
13. Composto da reivindicação 9, em que R112 é seleccionado do grupo constituído por tiazol substituído por metilo, imidazol substituído por metilo, tiofeno opcionalmente substituído por metilo, oxazol, isoxazol ou piridina; furano substituído por metilo ou éster metílico do ácido carboxílico; benzotriazol-6-ilo e benzo[b]tiofen-2-il.
14. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura [2, 4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico E___ 0 i ιΓΛ F ην_§“λ V^n ò H [3-(5-etoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico 1 N^N 0 [2-fluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico i 0vC) 0 A . Γ V( ii YYS Sr n o 1 H {3- [5-(2-dietilamino-etoxi)-1H- pirrolo[2,3—b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico r r-Ns__ Fn__ / Cb-dS bj "> 19 Nome Estrutura [ 2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico , vói Y» F HN-S* N N o Π e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico F HN-S-λ [2, 4-difluoro-3-(5-isopropenil-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulf ónico AqAAn-l N N 0 [2,4-difluoro-3-(5-isopropoxi-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulf ónico N N o [4-cloro-2-fluoro-3-(lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico ei VQ o Sn^n 0 IN H [2-fluoro-3-(lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico vQ o 0 20
Nome Estrutura [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico OaV XX} F HN_^o N N 0 Π [ 2,4-difluor0-3-(5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico ΎΧ>F mt*o N N 0 H [4-cloro-3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico CL °y\j o vYS F hn-§-v_ o e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
16. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura [4-cloro-2-fluoro-3-(5-fenil-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico m vfci 1 j Λ Γ V\rs=o T Π F H o Sr n N H 21 [ 2,4-difluoro-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico π ^ m-s>=o Γ ΤΛ F HO N IN H {3-[5-(4-dimetilamino-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico 1 FW / 'NYS vQ / T n F Ho IN H {2,4-difluoro-3-[5-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico 1 Fw L °Y^i VQ / T n F HO Nome Estrutura {2,4-difluoro-3-[5-(3-metoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico 9 \ Y? F η o 1 V~n {3-[5-(3-dimetilamino-fenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico . A ^ -s=o V T Π F HO 1 Sj^n IN H [2-fluoro-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3- b]piridina3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico vQ Uwr»^0 T |f> F HO IN H {2,4-difluoro-3-[5-(3-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico jQ Λ &=o F 1 ÍN) F HO 22 {2,4-difluoro-3-[5-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico fY3 li ^ I Ws=o r 1[> F H 0 N H {3 - [5-(3-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico JLÍ _ f H & ácido 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-benzóico HO^O r. / rS vO 2 f η & H 4-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-benzamida NH2 F. / orV^i \Xul ' Uyvtrrr0 l F y F Ho SfN H Nome Estrutura 4-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-N,N-dimetilbenzamida F , Γ Π F HO IN H (2,4-difluoro-3-{5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico g FW / F Η o Si^n N H 23 {2 , 4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-il- fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico 1 S^N {2,4-difluoro-3-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico r^o F, / A vQ 2 ^Yrí f a & v-n {3-[5-(4-ciano-3,5-dimetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico NSÀ 0γΓ) ^ r^M-S=o ^ΥΥΛ f H & N H 3-3-[2,6-difluoro-3-(propano-l-sulf onilamino ) -benzoil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-il)-benzamida H2N_o Fv_ / A vQ 7 UyvTrN^r0 x lT? F HO (2,4-difluoro-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico 1 SAfl ^ e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por:
18. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico ? bp HVrí f N N {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperidin-l-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico VD 0 SAtf P- {2,4-difluoro-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico 0 Si^~n 0 H e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3- carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-l-sulfónico Fv__ qi °JyX XX} F HN-^o N N o Π [3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3- carbonil)2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-l-sulfónico 0jÇX ÍD F HN-^o N N 0 Π [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido piperidino-l-sulfónico o / F HN-S-N) SAn 0 ^ IN H 26
Nome Estrutura {3 - [5-(4-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-1-sulfónico R_ cin vQ o , N N IN H e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura N-[3-(5-etil-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida E__ 9F 3 , 0 Π} F HN1N> N N o Π N-(2,4-difluor0-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida r°' V\ /dCFí °γ\ yt) p N K N-(2,4-difluor0-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-lH-pirrolo[2,3— b]piridino-3-carbonil}-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida F\ J*3 (uUP TX> F HN’h° N N o 27 N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo [2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-isopropil-benzenossulfonamida fVS F ff H> N N N-(2,4-difluoro-3-{5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida N. QCT) o Njl jTr\ V UO F HN"^o N N O N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometil-benzenossulfonamida R 9 /=\ ΓΥΗ F HN-S-ς /-CF3 Sm^n O w H e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-4-metil-benzenossulfonamida C'TXp^N1to N N o H N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metil-benzenossulfonamida N N O N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-benzenossulfonamida °rKX Q arxym-^o N N 0 ri 28 Ν- [ 2,4-difluoro-3-(5-fluoro-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-isopropil-benzenossulfonamida °rKX Q FT»F HN_^o N N o Π N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-metil-benzenossulfonamida °rQ Ό CIYYÍ f“n"Í'o V-V o N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-5-fluoro-2-metil-benzenossulfonamida °pú χχ °ym V^N 0 N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-metil-benzenossulfonamida °rO 0 tvi F™'£-'0 N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-2-metil-benzenossulfonamida N 0 Nome Estrutura N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-metil-benzenossulfonamida 0- 0 N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida N N 29 N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-5-fluoro-2-metil-benzenossulfonamida lfVÍ F HN'f''o νΛΝ 0 N-[2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida R. n^yPhn-|-0 N N 0 N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-benzenossulfonamida 0 clTo e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura N- [2,4-fluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-metoxi-benzenossulfonamida R_ yu o CXS F HN-^hQ kN^N o ^0- N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-metoxi-benzenossulfonamida F F HN-S—1£~V- 0 Ssi^n 0 w H Nome Estrutura 30 Ν- [ 2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3,4-dimetoxi-benzenossulfonamida 0 F HN-S—^Ç~V-ÇÍ SsT-N 0 M H 0- N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-metoxi-benzenossulfonamida F N N 0 Π N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-metoxi-benzenossulfonamida CITYÍ fH) 'n^n 0 N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2, 4-dimetoxi-benzenossulfonamida FV_ V _,ck CIYYÍ FHNt0 W 0 [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico Fv /°Λ °vQ Çr° CIYV( pHN-sCr w s° N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2,5-dimetoxi-benzenossulfonamida 0 Λ UYVÍ p HN-S* 1 1 v F // 0 Vn O N-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-2, 4-dimetoxi-benzenossulfonamida FV-v \ _vÇ)°O^ F hn-£"o W 0 [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico °yQ \J-° rfYÍ 31 e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
23. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura 4-cloro-N-[2,4-difluoro-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida R ^ jÇX o /= rn f hn-§^ >-ci SAn 0 W IN H 3,4-dicloro-N-[2,4-difluoro-3-(lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida F. . jÇX o/=^ F HN-S—^ /}— Cl ν'Ή 0 H, N-[2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-fluoro-benzenossulfonamida > VP 1-0 °md r irSH N N H N- [ 2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-fluoro-benzenossulfonamida i VP to" °ro r κ o N N H N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-fluoro-benzenossulfonamida H 0 r H N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-fluoro-benzenossulfonamida ypp clVXj F HN'^o N N o H 32 N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino- yb Fp-F fvi F HN-S^ 3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3,5- Ck difluoro-benzenossulfonamida N N 0 Π Nome Estrutura N-[2,4-difluor0-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]—4-fluoro-benzenossulfonamida Cu F HN'»^o N N o N- (2,4-difluor0-3-{5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-4-fluoro-benzenossulfonamida O'' f. J ^F HNt° N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-2-fluoro-benzenossulfonamida °rQ FvD CI|M) V^N 0 e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
24. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-oxazol-5-il-benzenossulfonamida Λ f Jr° N N o 33 N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-oxazol-5-il-benzenossulfonamida d? (fvi f HN"!''o N 0 N- [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida o=^ F NH 0Q 0 CITYÍ f^n-^o 0 N- [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-nitro-benzenossulfonamida Í>no, OcS nt° N N Nome Estrutura N- {4 - [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-fenil}-acetamida H F /V yQ0° ÇQ’ 2-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(lH- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida ¢9 Q lí^ri FHN-f.'0CN Van 0 3-ciano-N-[2,4-difluoro-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida R-v crs e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis. 34
25. Composto da reivindicação 1 em que o composto é seleccionado do grupo constituído por: Nome Estrutura [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-3-sulfónico R___ clYYv"Í'^s N N [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-sulfónico N N 0 π [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 5-piridino-2-il-tiofeno-2-sulfónico aXX}F HN‘^o N N 0 Π [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-3-sulfónico V\i 0 °'YYÍ H Nome Estrutura [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico op As F hs° N N 35 [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 5-isoxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico ON OÍ' [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfónico cârh t° N N [ 2,4-difluoro-5-(lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,4-dimetil-tiazol-3-sulfónico ro r Ht° N N [ 2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3 — b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido benzotiazol-6-sulfónico F\--v yp O-i rf^p> f HN’^0 N 0 [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,4-dimetil-tiazol-1-sulfónico F\^V VQ^-Γ Clro f Φ N N [2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 5-oxazol-5-il-tiofeno-2-sulfónico Γ» F nt° N N [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico 1 °rQ ÍT oir» f «t0 N N 36 Nome Estrutura Ester metílico do ácido 5-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]furano-2-carboxílico c'xxy ht° N N Ester metílico do ácido 5-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenilsulfamoil]-2-metil-furano-3-carboxilico ^ o opa & d»' “t0 [3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-sulfónico °pa A WF "s° Éster metílico do ácido 5-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenilsulfamoil]furano-2-carboxílico VÔ o 03 F Nt° N N Éster metílico do ácido 5-[2,4-difluoro-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenilsulfamoil]-2-metil-furano-3-carboxílico Pçx Pr CÚ r"t° N N [ 2,4-difluor0-3-(lH-pirrolo[2,3- b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-sulfónico dp A W' e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
26 . Composto da reivindicação 1 em que o composto mencionado é seleccionado do grupo constituído por: 37 Nome Estrutura [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico p- * II YY\ F^iA. Ssi^N 0 H . N- [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-benzenossulfonamida F - ην·|Ό [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-4-cloro-2-fluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico ei, o fhn-s^ Sst n 0 ™ H [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-l-sulfónico E, aj^ \ _ Y\JL n rTX> F HN"^o N N O [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-fluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico °γ\Λ o Brwi F hn-¥° L'n N ^ [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico F HN'^o N N 0 Π 38 [3-(5-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido tiofeno-3-sulfónico
H e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.
27. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil]-2,4-difluorobenzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
28. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[2,4-difluor0-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-3-trifluorometilbenzenossulfonamida com a estrutura: F
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
29. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometilbenzenossulfonamida com a estrutura: 39 F Cl
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
30. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N [2,4-difluoro-3-(5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida com a estrutura: F.
H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
31. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N (2,4-difluoro-3-{5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-3-fluoro-benzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
32. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3 ( 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-2-carbonil)-2,4- com difluoro-fenil]-3-cianobenzenossulfonamida estrutura: F,
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 40
33. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-(2,4-difluoro-3-{5-(6-metoxi-piridino-3-il)-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-3-fluoro-benzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
34. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-4-carbonil) -2,4-difluoro-fenil]-3-trifluorometilbenzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
35. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil]-3-ciano-benzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
36. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-(2,4-difluoro-3-{5-(2-metoxi-etoxi)-lH-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil}-fenil)-3-fluoro-benzenossulf onamida com a estrutura: 41
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
37. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-isopropilbenzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
38. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[3-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-etilbenzenossulfonamida com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
39. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[2,4-difluoro-3-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]2,5-dimetoxibenzenossulfonamida com a estrutura: 42
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. [3- com
40. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-( 5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-difluorometoxibenzenossulfonamida a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4- 3-
41. Composto da reivindicação 1, em que o composto é butoxi-N-[2,4-difluor0-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridino-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida com a estrutura
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. a
42. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-(5-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-4-cianobenzenossulfonamida com estrutura: [3- 43 c CN Cl
H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
43. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [3 —(5 — piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido dimetilamino-1-sulfónico com a estrutura: R
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
44 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
44. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [3 —(5— cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2-difluoro-fenil]-amida do ácido butano-l-sulfónico com a estrutura:
H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
45. Composto da reivindicação 1, em que o composto é N-[2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-etanossulfonamida com a estrutura: Fv
46. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [2,4-difluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
47. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [2,4-difluoro-3-(5-morfolin-4-il-lH-pirrolo[2,3-b]pir idino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
48. Composto da reivindicação 1, em que o composto é {3 —[5 — (4-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
49. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [2,4-difluoro-3-[5-(4-trifluorometil-fenil)-lH-pirrolo[2,3- 45 b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
50. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [3 —(5 — cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
51. Composto da reivindicação 1, em que o composto é {3 — [5 — ( 4-cloro-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-2-fluoro-fenil}-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
52. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [3 —(5 — cloro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil) - 2-fluorofenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura: 46
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
53. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [4-cloro-2-fluoro-3-(5-piridino-3-il-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-1-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
54. Composto da reivindicação 1, em que o composto é [2-fluoro-3-(5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil)-fenil]-amida do ácido propano-l-sulfónico com a estrutura:
O O ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
55. Composto da reivindicação 1, em que o composto é {2,4-difluoro-3-[5-(2-metoxi-etoxi)-lH-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carbonil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico com a estrutura:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 47
56. Composição que inclui: um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55.
57. Kit compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55 ou uma composição de acordo com a reivindicação 56.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55 para utilização como medicamento.
59. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-55 ou composição de acordo com a reivindicação 56 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou condição em que a modulação da actividade da proteína quinase Raf proporciona um benefício terapêutico, em que a referida proteína quinase Raf é seleccionada do grupo constituído por B-Raf, qualquer mutação de B-Raf, c-Raf-1 e qualquer mutação de c-Raf-1.
60. Utilização de acordo com a reivindicação 59, em que a referida doença ou condição é seleccionada do grupo constituído por melanoma, glioma, cancro da tiróide, cancro hepático, cancro pulmonar, cancro do cólon, cancro, dor aguda, dor crónica e doença do rim policístico.
61. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do melanoma.
62. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6, 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do cancro da tiróide. 48
63. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6 , 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do cancro da colorrectal.
64. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6 , 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do cancro do pulmão.
65. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6 , 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do cancro da próstata.
66 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6 , 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do cancro hepático.
67. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 6 , 10, 11, 14-19 ou 43-55 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento do glioma.
68 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20, 30 , 34, 37, 38 ou 40-42 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento da doença do rim policistico.
69 . Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20, 30 , 34, 37, 38 ou 40-42 na preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento da dor aguda.
70. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20, 30, 34, 37, 38 ou 40-42 na 49 49 ao preparaçao de um produto farmacêutico destinado tratamento da dor crónica.
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