RU2565071C2 - ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ - Google Patents

ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ Download PDF

Info

Publication number
RU2565071C2
RU2565071C2 RU2011101140/04A RU2011101140A RU2565071C2 RU 2565071 C2 RU2565071 C2 RU 2565071C2 RU 2011101140/04 A RU2011101140/04 A RU 2011101140/04A RU 2011101140 A RU2011101140 A RU 2011101140A RU 2565071 C2 RU2565071 C2 RU 2565071C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoro
group
lower alkyl
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2011101140/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011101140A (ru
Inventor
Прабха Н. Ибрахим
Дин Р. Артис
Райан Бремер
Шумейе МАМО
Марика Неспи
Чао Жанг
Джиажонг ЖАНГ
Йонг-Лианг Жу
Джеймс Цай
Клаус-Питер ХЕРТ
Гидеон Боллаг
Уэйн СПЕВАК
Ханна Чо
Сэмьюэл Дж. ДЖИЛЛЕТ
Гуоксиам ВУ
Хонгьяо ЖУ
Шенгхуа Ши
Original Assignee
Плекссикон, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37033831&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2565071(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Плекссикон, Инк filed Critical Плекссикон, Инк
Publication of RU2011101140A publication Critical patent/RU2011101140A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2565071C2 publication Critical patent/RU2565071C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы VIla:
Figure 00001108
где: R84 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкокси, и -Cl; R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, и фторозамещенного С1-6алкила; R99 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, возможно замещенного фенила, тиофена и -NR79R80, где заместители фенила выбираются из галогена и фторозамещенного C1-6алкила; и R79 и R80 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, в котором от 1 до 3 атомов углерода замещено гетероатомами О, S или N.
Указанные соединения активны в отношении протеинкиназ. 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

Description

Родственные заявки на патенты
В данной заявке на изобретение заявлено преимущество предварительной заявки на патент США №60/692960, поданной 22 июня 2005 года, и предварительной заявки на патент США №60/731528, поданной 28 октября 2005 года, которые обе включены здесь путем ссылки во всей их полноте для всех целей.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к киназам и соединениям, которые модулируют киназы, и их применениям. Конкретные воплощения охватывают симптомы заболеваний, которые подлежат лечению путем модуляции киназной активности с помощью соединений по настоящему изобретению.
Предпосылки изобретения
Предложенная здесь информация предназначена исключительно для облегчения читательского понимания. Никакая предложенная информация, а также процитированные ссылки не признаются в качестве предшествующего уровня техники для настоящего изобретения. Каждая из процитированных здесь ссылок включена во всей полноте.
Рецепторные протеинкиназы регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, которые контролируют или вовлечены в контроль множества физиологических функций, включающих клеточный рост и пролиферацию, дифференцировку клеток, клеточное развитие, клеточное деление, клеточную адгезию, стрессовую реакцию, краткосрочный опосредованный контактом аксональное управление, регуляцию транскрипции, аберрантный митогенез, ангиогенез, аномальные межклеточные взаимодействия эндотелиальных клеток или взаимодействия эндотелиальных клеток с матриксом в процессе развития сосудов, воспаление, лимфогематопоэтическую активность стволовых клеток, защитный иммунитет против специфических бактерий, аллергическую астму, аномальные тканеспецифические реакции на активацию пути трансдукции сигнала JNK, клеточную трансформацию, память, апоптоз, конкурентную зависимую от активности синаптическую модификацию в нейромышечном синапсе, иммунологическое опосредование заболевания и регуляцию кальция. Сами по себе множество специфических болезненных состояний ассоциируются с аномальной регуляцией протеинкиназ. Соответственно, существует необходимость в данной области в дополнительных соединениях и способах их применения для модуляции рецепторных протеинкиназ при лечении различных заболеваний.
Данная заявка на изобретение относится к следующим опубликованным заявкам на патенты: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300 и WO 2005062795, каждая из которых включена здесь путем ссылки во всей полноте, включая все описания, графические материалы и таблицы, и для всех целей.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, активным в отношении протеинкиназ вообще, включающих, но не ограничивающихся этим, B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и/или Kit, включающих любые мутации этих киназ, и к их применению в лечении заболеваний и состояний, ассоциированных с регуляцией активности данных киназ. В частности, изобретение относится к соединениям формулы III, как описано ниже. Таким образом, в изобретении предложены новые применения соединений для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ, а также новые соединения, которые могут быть использованы для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ.
Соединения формулы III имеют следующую структуру:
Figure 00000001
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:
Q имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
, и
Figure 00000008
в которой
Figure 00000009
указывает место присоединения Q к А из формулы III;
Z2 представляет собой N или CR12; Z4 представляет собой N или CR14; Z5 представляет собой N или CR15; Z6 представляет собой N или CR16;
L2 выбран из группы, состоящей из -(CR10R11)p-NR25-(CR10R11)q-,
-(CR10R11)p-O-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(S)-(CR10R11)q- и -(CR10R11)p-NR25S(O)2-(CR10R11)q-;
p и q независимо равны 0, 1 или 2, но при условии, что по меньшей мере одно из p и q равно 0;
s равно 1 или 2;
Х представляет собой О или S;
А выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -CRaRb-, -NR1-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- и -S(O)2-;
Ra и Rb при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН,
-NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо; или
Ra и Rb объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)R7, -C(S)R7, -S(O)2R7, -C(0)NHR7, -C(S)NHR7 и -S(O)2NHR7, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо, и при условии, что когда R1 представляет собой низший алкил, тогда любое замещение по атому углерода из низшего алкила, связанному с N из -NR1-, представляет собой фторо, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -МН3, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с N из -C(O)NHR7, -C(S)NHR7 или -S(O)2NHR7, представляет собой фторо, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, R42, R43, R45, R46 и R47 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -NO2, -CRaRbR26 и -LR26;
L при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -(алк)а-S-(алк)b-, -(алк)а-O-(алк)b-, -(алк)а-NR25-(алк)b-, -(алк)а-С(O)-(алк)b-, -(алк)а-С(S)-(алк)b-, -(алк)а-S(O)-(алк)b-, -(алк)а-S(O)2-(алк)b-, -(алк)а-ОС(bo)-(алк)b-, -(алк)а-С(O)O-(алк)b-, -(алк)а-ОС(S)-(алк)b-, -(алк)а-С(S)O-(алк)b-, -(алк)а-C(O)NR25-(алк)b-, -(алк)a-C(S)NR25-(алк)b-, -(алк)a-S(O)2NR25-(алк)b-, -(алк)а-NR25C(O)-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(S)-(алк)b-, -(алк)a-NR25S(O)2-(алк)b-, -(алк)а-NR25C(O)O-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(S)O-(алк)b-, -(алк)a-OC(O)NR25-(алк)b-, -(алк)а-OC(S)NR25-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(O)NR25-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(S)NR25-(алк)b- и -(алк)a-NR25S(O)2NR25-(алк)b-;
а и b независимо равны 0 или 1;
"алк" представляет собой C1-3алкилен или C1-3алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, где низший алкил или алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо;
R25 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R26 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что атом водорода не связан ни с каким из S(O), S(O)2, C(O) или C(S) из L, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R26 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(O) или C(S) из L, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R26 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или С(S) из L, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R10 и R11 при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
любые два из R10 и R11 на одном и том же или соседних атомах углерода объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, а любые другие из R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R8 и R9 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио и фторозамещенного низшего алкилтио;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила и -OR18;
R31 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного циклоалкила и возможно замещенного гетероциклоалкила;
R36 выбран из группы, состоящей из замещенного метила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R36 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с S(O)2 из S(O)2R36, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R36 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с S(O)2 из S(O)2R36, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR19R20;
R19, R20, R34, R35, R37 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R19, R20, R34, R35, R37 или R38 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N из NR19R20, NR37R35 или NR37R38, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R19, R20, R34, R35, R37 или R38 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N из NR19R20, NR34R35 или NR37R38, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; или
R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; или
R37 и R38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;
R32 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -OR18;
R82 выбран из водорода или низшего алкила; и
R18 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил;
но при условии, что соединение не представляет собой 3-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензил}-5-тиофен-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, который имеет структуру:
Figure 00000010
или
или
4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]бензамид, который имеет структуру:
Figure 00000011
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIa:
Figure 00000012
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где А, L2, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 и R31 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIa R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -CH2-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIa R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z2 представляет собой N или CR12, Z6 представляет собой N или CR16, R12 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIb:
Figure 00000013
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,
где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;
Z12 представляет собой N или CR52;
Z16 представляет собой N или CR56;
R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
L3 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH-(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;
R53 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена фторо, -ОН, -NH2, низшим алкокси, фторозамещенным низшим алкокси, низшим алкилтио, фторозамещенным низшим алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;
R52 и R56 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;
Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио,, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН,
-NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и
t равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIb A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-.
В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и R53 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси. В некоторых воплощениях L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIp:
Figure 00000014
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,
где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;
Z22 представляет собой N или CR62;
Z26 представляет собой N или CR66;
r равно 0, 1 или 2;
R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноцикпического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероцикпоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R62, R63, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;
Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR487C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и
t равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых воплощениях соединениий формулы IIIp A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-. В некоторых воплощениях А1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R62, R64, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIc:
Figure 00000015
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 и R32 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -CH2-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z2 представляет собой N или CR12, Z6 представляет собой N или CR16, R12 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где R32 представляет собой возможно замещенный низший алкил или -OR18, где R18 является таким, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIn:
Figure 00000016
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15 и R32 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIn R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(0)-, R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z2 представляет собой N или CR12, Z6 представляет собой N или CR16, R12 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где R32 представляет собой возможно замещенный низший алкил или -OR18, где R18 является таким, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIo:
Figure 00000017
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, L2, Z2, z4, Z5, Z6, R4, R5, R6 и R33 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIo R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIo R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIo R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIq:
Figure 00000018
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,
где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;
Z12 представляет собой N или CR52;
Z14 представляет собой N или CR54;
Z15 представляет собой N или CR55;
Z16 представляет собой N или CR56;
R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
L3 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;
R54 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена фторо, -ОН, -NH2, низшим алкокси, фторозамещенным низшим алкокси, низшим алкилтио, фторозамещенным низшим алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;
R52 и R56 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;
Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН,
-NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и
t равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIq A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и R54 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси. В некоторых воплощениях L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIId:
Figure 00000019
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, Z2, Z4, Z5, Z6, R4, R5, R6, R10, R11 и R33 являются такими, как определено для формулы III, и r равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIId R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIId R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -0-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R18 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь в R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIId R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь в R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIe:
Figure 00000020
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -С(O)- или -NR48-;
Z22 представляет собой N или CR62;
Z24 представляет собой N или CR64;
Z25 представляет собой N или CR65;
Z26 представляет собой N или CR66;
t равно 0, 1 или 2;
R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R62, R64, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;
Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -МН3, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NN2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;
R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(0)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и
t равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIe A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R62, R64, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIf:
Figure 00000021
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, Z2, Z4, Z5, z6, X, R4, R5, R6, R34, R35 и R82 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIf R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4, представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIf R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и один из R34 и R35 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила, а другой из R34 и R35 представляет собой водород или низший алкил, или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIg:
Figure 00000022
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;
Z32 представляет собой N или CR72;
Z34 представляет собой N или CR74;
Z35 представляет собой N или CR75;
Z36 представляет собой N или CR76;
Х представляет собой О или S;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил;
R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R72, R74, R75 и R76 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила и низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;
R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероаоила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR48S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;
один из R60 и R61 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил;
или R60 и R61 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;
R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(0) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R69 представляет собой водород или возможно замещенный низший ал кил;
R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; и
R82 представляет собой водород или низший алкил.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIg A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIg A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIh:
Figure 00000023
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где А, X, R4, R5, R6, R7, R38, R42, R43, R45, R46 и R47 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIh R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R42, R43, R45, R46 и R47 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкила, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или предпочтительно все из R42, R43, R45, R46 и R47 представляют собой водород.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIi:
Figure 00000024
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,
где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;
Х представляет собой О или S;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил;
R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или
R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O))R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;
один из R60 и R61 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил;
или R60 и R61 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;
R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или С(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(O) или С(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R69 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил; и
R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIi A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIi A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -С(O)NH3, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIi A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -С(O)-, R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь в R67, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и один из R60 и R61 представляет собой низший алкил или фторозамещенный низший алкил, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -С(O)-, R67 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и один из R60 и R61 представляет собой низший алкил или фторозамещенный низший алкил, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIj:
Figure 00000025
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16 и R36 являются такими, как определено для формулы III.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIj R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, предпочтительно, когда R14 и R15 представляют собой водород, более предпочтительно, когда R12 представляет собой фторо, R16 представляет собой водород, фторо или хлоро, и R14 и R15 представляют собой водород.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIj R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, предпочтительно, когда R14 и R15 представляют собой водород, более предпочтительно, когда R12 представляет собой фторо, R16 представляет собой водород, фторо или хлоро, и R14 и R15 представляют собой водород, и R36 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, и -NR19R20, где R19 и R20 являются такими, как определено для формулы III, и где один из R19 и R20 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил, а другой из R19 и R20 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIk:
Figure 00000026
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,
где:
A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;
R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;
R71 и R78 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-3алкила и фторо, замещенного C1-3алкилом;
R77 выбран из группы, состоящей из замещенного метила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR79R80, где метил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(O) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R69 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил; и
R79 и R80 независимо представляют собой водород или возможно замещенный низший алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIk A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -С(O)-.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIk A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -С(O)-, и R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.
В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIm:
Figure 00000027
все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:
R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;
R83 выбран из группы, состоящей из водорода, фторо и хлоро;
R112 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR79R80;
R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(О) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(О) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;
R69 выбран из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного низшего алкила; и
R79 и R80 независимо представляют собой водород или возможно замещенный низший алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила.
В некоторых воплощениях соединений формулы IIIm R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(O)R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.
В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединения, которые полезны в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы III, где соединения имеют структуру, выбранную из группы, состоящей из формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII и формулы IX, в соответствии со следующими:
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
и
Figure 00000033
где:
Z2, Z4, Z5, Z6, L2, X, s, R15, R17, R31, R32, R33, R37, R38, R42, R43, R45, R46 и R47 являются такими, как определено для формулы III;
R108 выбран из группы, состоящей из -C(O)R84, -CH2I, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2OH и -CH2OS(O)2R109;
R109 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и арила;
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R85 выбран из группы, состоящей из водорода, защитной группы азота, -S(O)2R87, -C(O)NR88R89 и -C(S)NR88R89;
R86 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и защитной группы азота;
R87 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R87 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с S(O)2, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R87 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с S(O)2, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR90R91; и
R88, R89, R90 и R91 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; или
R88 и R89 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил.
В некоторых воплощениях соединений формул IV, V, VI, VII или VIII R108 представляет собой -C(O)R84, предпочтительно, когда R84 представляет собой водород. В некоторых воплощениях соединений формулы IV, V, VI, VII или VIII Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15 и Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15, R16, R17, R42, R43, R45, R46 и R47 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы IV имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IVa:
Figure 00000034
где:
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R92, R93, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
L4 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(NR49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;
Су выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
R97 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R97 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из - -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;
R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино; и
R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и
u равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых воплощениях соединений формулы IVa по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород, L4 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно L4 представляет собой -ОСН2-, Cy представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы IV имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IVb:
Figure 00000035
где R84, R92, R93, R95, R96, R97, Су и u являются такими, как определено для формулы IVa, и r равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединений формулы IVb по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород, Су представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы V имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой Va:
Figure 00000036
где:
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R92, R93, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила; фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
R98 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; и
s равно 0, 1 или 2;
В некоторых воплощениях соединения формулы VI имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIa:
Figure 00000037
ще.
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
L4 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;
Су выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
R97 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57 -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R97 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57 -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;
R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57 -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;
R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;
R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и
u равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых воплощениях соединений формулы VIa по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород, L4 представляют собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно L4 представляет собой -ОСН2-, Су представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы VI имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIb:
Figure 00000038
где R84, R92, R94, R95, R96, R97, Су и u являются такими, как определено для формулы VIa, и r равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединений формулы VIb по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях, по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород, Су представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы VII имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIIa:
Figure 00000039
где:
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
R99 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR79R80; и
R79 и R80 независимо представляют собой водород или возможно замещенный низший алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила.
В некоторых воплощениях соединений формулы VIIa один из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, а другой из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; в дополнительных воплощениях один из R92 и R96 представляет собой водород, фторо или хлоро, а другой из R92 и R96 представляет собой фторо или хлоро; в дополнительных воплощениях R92 представляет собой фторо, и R96 представляет собой водород, фторо или хлоро; в дополнительных воплощениях R92 и R96 оба представляют собой фторо.
В некоторых воплощениях соединений формулы VIIa R94 и R95 представляют собой водород; в дополнительных воплощениях один из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, а другой из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; в дополнительных воплощениях один из R92 и R96 выбран из водорода, фторо или хлоро, а другой из R92 и R96 выбран из фторо или хлоро; в дополнительных воплощениях R92 представляет собой фторо, и R96 выбран из водорода, фторо, или хлоро; в дополнительных воплощениях оба из R92 и R96 представляют собой фторо.
В некоторых воплощениях соединения формулы VII имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIIb:
Figure 00000040
где:
Х представляет собой О или S;
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
R82 представляет собой водород или низший алкил;
один из R100 и R101 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R100 и R101 представляет собой водород или низший алкил; или
R100 и R101 вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; и R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.
В некоторых воплощениях соединений формулы VIIb по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород, и R70 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы VIII имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIIIa:
Figure 00000041
где:
Х представляет собой О или S;
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R102, R103, R105, R106 и R107 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
один из R100 и R101 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R100 и R101 представляет собой водород или низший алкил;
или R100 и R101 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; и
R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.
В некоторых воплощениях соединений формулы VIIIa по меньшей мере два, также по меньшей мере три, также по меньшей мере четыре или все из R102, R103, R105, R106 и R107 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два, также по меньшей мере три, также по меньшей мере четыре или все из R102, R103, R105, R106 и R107 представляют собой водород, и R70 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.
В некоторых воплощениях соединения формулы IX имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IXa:
Figure 00000042
где:
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;
R92, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;
R98 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; и
s равно 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях любых из вышеприведенных воплощений соединений формулы IVa, IVb, Va, VIa, VIb, VIIa, VIIb, VIIIa или IXa R84 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях вышеприведенных соединений исключены соединения, в которых N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О или S связан с атомом углерода, который также связан с N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О или S; или в которых N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О, C(S), C(O) или S(O)n (n равно 0-2) связан с алкеновым углеродом алкенильной группы или связан с алкиновым углеродом алкинильной группы; соответственно в некоторых воплощениях соединения, которые включают связи, такие как следующие связи, исключены из настоящего изобретения: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C=C-, -C=C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)- или -C(O)-C≡C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)- или -C(S)-C≡C-.
В отношении представленных здесь соединений описание соединения или группы соединений включает фармацевтически приемлемые соли такого(их) соединения(ий), пролекарства(в) и все стереоизомеры, если не указано иначе. В отношении соединений формулы III понятно, что такая ссылка включает соединения формул IIIa-IIIq и все их подвоплощения.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой, у субъекта-животного, включающие введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "лечить", "терапия" и похожие термины относятся к введению материала, например соединения формулы III, в количестве, эффективном для предупреждения, облегчения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболевания или состояния, т.е. показания, и/или для продолжения жизни субъекта, которого лечат. Термин "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой" относится к заболеванию или состоянию, в котором биологическая функция протеинкиназы влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или в котором модуляция протеинкиназы изменяет развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой, включает заболевание или состояние, модуляция которого обеспечивает терапевтическую пользу, например, когда лечение ингибиторами протеинкиназы, включая описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Raf, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Raf, "заболевание или состояние, опосредованное Raf и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы Raf, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция протеинкиназы Raf влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Протеинкиназа Raf включает, но не ограничивается этим, B-Raf, мутации B-Raf, c-Raf-1 и мутации c-Raf-1. В некоторых воплощениях Протеинкиназа Raf представляет собой мутацию B-Raf V600E. В дополнительных воплощениях заболевание или состояние представляет собой рак, который подлежит лечению ингибитором мутанта В-Raf V600E. Заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Raf, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Raf обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Raf, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Fms, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Fms", "заболевание или состояние, опосредованное Fms" и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция протеинкиназы Fms, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Fms влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Fms, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Fms обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Fms, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Kit, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное Kit", "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Kit" и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция протеинкиназы Kit, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Kit влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Kit, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Kit обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Kit, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Jnk, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное Jnk", "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Jnk" и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы Jnk, например Jnk1, Jnk2, Jnk3, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция киназы Jnk влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Jnk, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Jnk обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Jnk, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния. Протеинкиназа Jnk включает, но не ограничивается этим, Jnk1, Jnk2, или Jnk3.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению имеет IC50 (среднюю ингибирующую концентрацию) менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности. В некоторых воплощениях соединение формулы III имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ в отношении по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и Kit и любых их мутаций. В некоторых воплощениях соединение формулы III имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ в отношении по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из B-Raf, мутанта B-Raf V600E, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и Kit, предпочтительно В-Raf, мутанта B-Raf V600E или c-Raf-1.
В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Raf и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Raf. В некоторых воплощениях соединение формулы III имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ в отношении B-Raf, с-Raf-1 или мутанта B-Raf V600E. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует одну киназу Raf относительно одной или более чем одной другой киназы Raf. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует мутацию киназы Raf относительно киназы дикого типа, например B-Raf V600E относительно B-Raf дикого типа.
В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Fms и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Fms. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует киназу Fms относительно киназы Kit.
В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Kit и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Kit.
В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk. В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk1 и имеет 1Сбо менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk1. В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk2 и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk2. В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk3 и имеет 1650 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk3. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует одну киназу Jnk относительно одной или более чем одной другой киназы Jnk, такое как избирательное ингибирование Jnk 1 относительно Jnk 2 и/или Jnk3, избирательное ингибирование Jnk2 относительно Jnk3 и/или Jnk1, или избирательное ингибирование Jnk3 относительно Jnk1 и/или Jnk 2.
Дополнительно к каким-либо из вышеупомянутых воплощений соединение по изобретению ингибирует эффекты мутации киназы, включая, но не ограничиваясь этим, мутацию, которая связана с болезненным состоянием, таким как рак. Например, мутант B-Raf V600E представлен с высоким процентом при некоторых видах рака, таких как меланома, и соединения по изобретению ингибируют киназную активность этого мутанта.
Дополнительно к каким-либо из вышеприведенных воплощений соединение по изобретению может избирательно ингибировать одну киназу относительно одной или более чем одной другой киназы, где предпочтительно ингибирование избирательно в отношении каких-либо других киназ, обсуждаемых здесь, или других киназ. В некоторых воплощениях соединение может избирательно ингибировать эффекты мутации киназы относительно киназы дикого типа, например B-Raf V600E относительно B-Raf дикого типа. В некоторых воплощениях соединение может избирательно ингибировать Fms относительно Kit. Избирательное ингибирование одной киназы относительно другой киназы является таким, что IC50 для одной киназы может быть по меньшей мере примерно в 2 раза, также в 5 раз, также в 10 раз, также в 20 раз, также в 50 раз или по меньшей мере приблизительно в 100 раз меньше, чем IC50 для каких-либо других киназ, как определено в общепринятом анализе киназной активности.
В еще одном аспекте в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой, выбранной из группы, состоящей из B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и Kit, и любых их мутаций, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III.
В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного B-Raf, c-Raf-1 или B-Raf V600E, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III. В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного B-Raf, c-Raf-1 или B-Raf V600E, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III в комбинации, с одним или более чем одним другим подходящим способом лечения заболевания или состояния. В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения рака, опосредованного мутантом B-Raf V600E, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III в комбинации с одним или более чем одним подходящим способом противоопухолевой терапии, таким как одно или более чем одно химиотерапевтическое лекарство.
В еще одном аспекте в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III, пролекарства такого соединения или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или пролекарства. Соединение может быть самостоятельным или представлять собой часть композиции. В еще одном аспекте в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III, пролекарства такого соединения или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или пролекарства в комбинации с одним или более чем одним другим подходящим способом лечения заболевания или состояния.
В еще одном аспекте в изобретении предложены композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы III и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и/или разбавитель. Композиция может содержать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут включать множество соединений формулы III.
В родственном аспекте в изобретении предложены наборы, содержащие описанную здесь композицию. В некоторых воплощениях композиция упакована, например, в ампулу, бутылку, флакон, которые дополнительно могут быть упакованы, например в коробку, обертку или пакет; композиция одобрена Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США или аналогичным регулирующим органом для введения млекопитающему, например человеку; композиция одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредованном протеинкиназой; набор по изобретению включает письменные инструкции по применению и/или для другого показания, для которого композиция подходит или одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредованном протеинкиназой; и композиция упакована в стандартной лекарственной или однодозовой форме, например однодозовых пилюлях, капсулах и т.п.
В аспектах, включающих лечение или профилактику заболевания или состояния соединениями формулы III, указанное заболевание или состояние, например, без ограничения, выбрано из группы, состоящей из неврологических заболеваний, таких как ишемический инсульт, цереброваскулярная ишемия, мультиинфарктная деменция, травма головы, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменция, сенильная хорея и болезнь Гентингтона; опухолевых заболеваний и ассоциированных осложнений, включая вызванную химиотерапией гипоксию, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоли предстательной железы, тучноклеточные опухоли (включая тучноклеточные опухоли у собак), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиомы, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы (например саркомы нейроэктодермального происхождения), карциномы (например легкого, молочной железы, поджелудочной железы, почек, женских половых путей, карцинома in situ), лимфому (например гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток), миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез и рак щитовидной железы, печени, кости, кожи, головного мозга, поджелудочной железы, легкого (например мелкоклеточный рак легкого), молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичек и яичников; боли невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль и мигрень; сердечно-сосудистых заболеваний, включающих сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз (например синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, поражение при реперфузии и ишемию (например сердечно-сосудистую ишемию, печеночную ишемию); воспаления, включающего, но не ограничивающегося этим, поликистозную болезнь почек (PKD), возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, синдром Шегрена, синдром Вегенера, псориаз, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фиброзные расстройства, гиперэозинофилию, воспаление ЦНС (центральной нервной системы), панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; иммунодефицитных заболеваний, отторжения трансплантатов органов, заболевания "трансплантат против хозяина"; заболеваний почек и предстательной железы, включающих диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, диабет-ассоциированные почечные осложнения, и гипертрофию; метаболических заболеваний, включающих диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, жировую инфильтрацию печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолиз и ожирение; инфекции, включающей, но не ограничивающейся этим, Helicobacter pylori и вирус гриппа, лихорадку, сепсис; легочных заболеваний, включающих хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), астму, аллергию, бронхит, эмфизему и легочный фиброз; генетических заболеваний развития, таких как синдром Нунан, синдром Костелло (кожно-скелетно-лицевой синдром), "леопардовый синдром", кардио-кожно-лицевой синдром (CFS) и ассоциированные с синдромом нервного гребня аномалии, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, интестинальные, кожные заболевания, заболевания волос и эндокринные заболевания; и расстройств костной структуры или минерализации, включающих остеопороз, повышенный риск перелома, гиперкальцемию и метастазы в кости.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения B-Raf-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из неврологических заболеваний, таких как ишемический инсульт, мультиинфарктная деменция, травма головного мозга, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; опухолевых заболеваний, включающих, но не ограничивающихся этим, меланому, глиому, саркому, карциному (например легкого, молочной железы, поджелудочной железы, почки), лимфому (например гистиоцитарную лимфому) и рак щитовидной железы, легкого (например мелкоклеточный рак легкого), печени, молочной железы, яичников и толстой кишки, нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез; боли невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль и мигрень;
сердечно-сосудистых заболеваний, включающих сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз (например синдром тромботической микроангиопатии), атеросклероз, поражение при реперфузии; воспаления, включающего), но не ограничивающегося этим, псориаз, поликистозную болезнь почек (PKD), артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фиброзные расстройства, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD); иммунодефицитных заболеваний, отторжения трансплантатов органов, заболевания "трансплантат против хозяина"; заболеваний почек или предстательной железы, включающих, но не ограничивающихся этим, диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболических расстройств, ожирения; инфекции, включающей, но не ограничивающейся этим, Helicobacter pylori и вирус гриппа, лихорадку, сепсис; легочных заболеваний, включающих хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS); генетических заболеваний развития, таких как синдром Нунан, синдром Костелло (кожно-скелетно-лицевой синдром), "леопардовый синдром", кардио-кожно-лицевой синдром (CFS) и ассоциированные с синдромом нервного гребня аномалии, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, кишечные, кожные заболевания, заболевания волос и эндокринные заболевания.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения c-Raf-1-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из колоректального рака, рака яичников, рака легкого и рака почки, острого миелоидного лейкоза, миелодиспластических синдромов, опухолевого ангиогенеза и нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноид, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Fms-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из иммунных расстройств, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), синдром Вегенера и отторжение трансплантата, воспалительных заболеваний, включающих хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизему и атеросклероз, метаболических расстройств, включая инсулинорезистентность, гипергликемию и липолиз, расстройств костной структуры или минерализации, включая остеопороз, повышенный риск перелома, гиперкальцемию и метастазы в кости, почечных заболеваний, включая нефрит (например гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), тубулярный некроз, диабет-ассоциированные почечные осложнения, и гипертрофии, и рака, включающего множественную миелому, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (CML), рак молочной железы и рак яичников.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболических заболеваний, включающих диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение и жировую инфильтрацию печени; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, ишемия (например сердечно-сосудистая ишемия, ишемия печени), поражение при реперфузии, гипертрофия сердца; почечных заболеваний, таких как хроническая почечная недостаточность; опухолевых заболеваний и ассоциированных осложнении, включая гипоксию, вызванную химиотерапией, рак предстательной железы, миелоидный лейкоз и рак печени, кости, кожи, головного мозга, поджелудочной железы, легкого, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и яичников; отторжения трансплантата; боли невропатической или воспалительной природы, включая острую и хроническую боль; воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включающих возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, синдром Шегрена, псориаз, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению и рассеянный склероз и воспаление в других органах, включая воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аллергия, бронхит, легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких; неврологических заболеваний, таких как инсульт, сердечно-сосудистая ишемия, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, деменция, сенильная хорея, травма головы и травма головного мозга и болезнь Гентингтона.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk1-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из диабета 1 типа, диабета 2 типа, метаболического синдрома, ожирения и жировой инфильтрации печени.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk2-опосредованного заболевания или состояния, такого как атеросклероз.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk3-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний, включающих аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз и рассеянный склероз, воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аллергия, легочный фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких, и воспаления в других органах, такого как воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит и гепатит; неврологических заболеваний, таких как инсульт, сердечнососудистая ишемия, и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона; и опухолевых заболеваний, таких как рак предстательной железы и миелоидный лейкоз.
В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, опосредованных Kit, выбранных из группы, состоящей из злокачественных опухолей, включая тучноклеточные опухоли, мелкоклеточный рак легкого, рак яичка, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), глиобластому, астроцитому, нейробластому, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальный рак, карциному in situ, неоплазию шванновских клеток, ассоциированную с нейрофиброматозом, острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, мастоцитоз, меланому и тучноклеточные опухоли у собак, и воспалительных заболеваний, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата и гиперэозинофилию.
Дополнительные аспекты и воплощения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание предпочтительных воплощений
Если не указано иначе, в данном описании используют следующие определения:
"Галоген" относится ко всем галогенам, т.е. к хлоро (Cl), фторо (F), бромо (Br) или йодо (I).
"Гидроксил" или "гидрокси" относятся к группе -ОН.
"Тиол" относится к группе -SH.
"Низший алкил" один или в комбинации означает радикал, являющийся производным алкана, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (если не указано конкретно), который включает прямоцепочечный алкил или разветвленный алкил. Прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа присоединена по любому доступному положению с образованием стабильного соединения. Во многих воплощениях низший алкил представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую 1-6, 1-4 или 1-2 атома(ов) углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п. "Замещенный низший алкил" означает низший алкил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, в котором заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(0)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, --C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf и -Rs. Кроме того, возможные замещения включают подмножества этих замещений, таких как указаны здесь, например, в описании соединений формулы III, присоединенных по любому доступному атому с получением стабильного соединения. Например, "фторозамещенный низший алкил" означает группу низшего алкила, замещенную одним или более чем одним атомом фторо, такую как перфторалкил, где предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения присоединяются по любому доступному атому с получением стабильного соединения, когда возможно замещенный алкил представляет собой группу R такой группировки, как -OR (например алкокси), -SR (например тиоалкил), -NHR (например алкиламино), -C(O)NHR и т.п., тогда замещение алкильной группы R является таким, что по алкильному атому углерода, связанному с любой группой О, S или N указанной группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, которые будут давать любую группу О, S или N указанного заместителя (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), связанного с алкильным углеродом, связанным с любой группой О, S или N указанной группировки. "С2-6алкил" означает низший алкил, содержащий 2-6 атомов углерода. "Замещенный С2-6алкил" означает возможно замещенный низший алкил, содержащий 2-6 атомов углерода. "Замещенный метил" означает метил, который независимо замещен, если не указано иначе, 1, 2 или 3 заместителями, где заместители выбраны как для возможно замещенного низшего алкила.
"C1-3алкилен" относится к двухвалентному радикалу, являющемуся производным алкана, содержащему 1-3 атома углерода, прямоцепочечному или разветвленному, у которого два атома водорода взяты от одного и того же атома углерода или от разных атомов углерода. C1-3алкилен включает метилен -СН2-, этилен -СН2СН2-, пропилен -СН2СН2СН2- и изопропилен -СН(СН3)СН2- или -СН2СН(СН3)-. C1-3алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, означает C1-3алкилен, который независимо замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, как указано, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения.
"Низший алкенил" один или в комбинации означает прямоцепочечный или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если не указано конкретно) и по меньшей мере одну, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2, наиболее предпочтительно одну углерод-углеродную двойную связь. Углерод-углеродные двойные связи могут находиться в прямоцепочечном или разветвленном участке. Примеры низших алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и т.п. "Замещенный низший алкенил" означает низший алкенил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(0)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, --C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf и -Rq. Кроме того, возможные замещения включают подмножества этих замещений, таких как указаны здесь, например, в описании соединений формулы III, присоединенных по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Например, "фторозамещенный низший алкенил" означает низшую алкенильную группу, замещенную одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкенил замещен 1,2,3,4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещение алкенильных групп является таким, что -F, -С(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с его алкеновым углеродом. Кроме того, когда алкенил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)R и т.п., тогда замещение указанной группировки является таким, что любая группа -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с алкеновым углеродом алкенильного заместителя или группы R. Кроме того, когда алкенил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и т.п., тогда замещение алкенильной группы R является таким, что замещение алкенильного атома углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, которые будут давать любую группу О, S или N указанного заместителя (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), связанного с алкенильным атомом углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки. "Алкенильный атом углерода" относится к любому атому углерода в алкенильной группе независимо от того, является ли она насыщенной или частью углерод-углеродной двойной связи. "Алкеновый атом углерода" относится к атому углерода в алкенильной группе, представляющей собой часть углерод-углеродной двойной связи.
"Низший алкинил" один или в комбинации означает прямоцепочечный или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если не указано конкретно), содержащий по меньшей мере одну, предпочтительно одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. "Замещенный низший алкинил" означает низший алкинил, независимо замещенный, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq. Кроме того, возможные замещения включают подмножества этих замещений, таких как указаны здесь, например, в описании соединений формулы III, присоединенные по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Например, "фторозамещенный низший алкинил" означает низшую алкинильную группу, замещенную одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкинил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещения алкинильных групп являются такими, что -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с его алкиновым углеродом. Кроме того, когда алкинил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)R и т.п., тогда замещение группировки является таким, что любая его группа -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связана с алкиновым углеродом алкинильного заместителя или группы R. Кроме того, когда алкинил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и т.п., тогда замещение алкинильной группы R является таким, что замещение алкинильного атома углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, которые будут давать любую группу О, S или N указанного заместителя (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), связанного с алкинильным атомом углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки. "Алкинильный атом углерода" относится к любому атому углерода в алкинильной группе независимо от того, является ли она насыщенной или частью углерод-углеродной тройной связи. "Алкиновый атом углерода" относится к атому углерода в алкинильной группе, представляющей собой часть углерод-углеродной тройной связи.
"Циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеродной циклической системе, состоящей из 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых членов на кольцо, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил и т.п. "Замещенный циклоалкил" представляет собой циклоалкил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с получением стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq
Тетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, имеющей от 5 до 10 атомов, в которых от 1 до 3 атомов углерода в кольце замещены гетероатомами О, S или N, и возможно конденсированы с бензо или гетероарилом из 5-6 кольцевых членов. Предполагается, что гетероциклоалкил включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного кольцевого атома азота. Предполагается, что гетероциклоалкил включает соединения, в которых кольцевой атом углерода может быть замещен оксогруппой, т.е. кольцевой атом углерода представляет собой карбонильную группу, такие как лактоны и лактамы. Место присоединения гетероциклоалкильного кольца находится по атому углерода или атому азота, так что сохраняется стабильное кольцо. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, морфолино, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил. "Замещенный гетероциклоалкил" представляет собой гетероциклоалкил, независимо замещенный, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, , -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq.
"Арил" один или в комбинации относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил, которые могут быть возможно конденсированы с циклоалкилом из предпочтительно 5-7, более предпочтительно 5-6 кольцевых членов. "Замещенный арил" представляет собой арил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с получением стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq.
"Гетероарил" один или в комбинации относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, или бициклической ароматической группе, имеющей 8-10 атомов, содержащей один или более чем один, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома(ов), независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Предполагается, что гетероарил включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного кольцевого атома азота. Атом углерода или азота представляет собой место присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так что образуется стабильное соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хинаоксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. "Азот-содержащий гетероарил" относится к гетероарилу, в котором любые гетероатомы представляют собой N. "Замещенный гетероарил" представляет собой гетероарил, независимо замещенный, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, , -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -R8.
Переменные Ro, Rp, Rc, Rd, Re, Rf и Rg, используемые в описании возможных заместителей для алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, определены в соответствии со следующим; каждая из Ro, Rp и Ro независимо выбрана из группы, состоящей из Rd, Re, Rf и Rg, или Rp и Rc объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила или 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила, где 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -ОН, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx и -Ry;
каждая Rd независимо представляет собой низший алкил, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Ri и -Rj;
каждая Re независимо представляет собой низший алкенил, где низший алкенил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Ri и -Rj;
каждая Rf независимо представляет собой низший алкинил, где низший алкинил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо-ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Ri и -Rj;
каждая Rg независимо выбрана из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Rh, -Ri и -Rj;
где Rk, Rm и Ru при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из Rh, Ri и Rj или Rm и Rn объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила или 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила,, где 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -ОН, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx и -Ry;
где каждая Rh независимо представляет собой низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(S)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Rf и -Rj;
где каждая Ri независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкенила и низшего алкинила, где низший алкенил или низший алкинил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(o)NHRr, -C(S)NHRr, -C(S)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Rf и -Rj;
где каждая Rj независимо выбрана из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(o)NHRr, -C(S)NHRr, -C(S)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, циклоалкиламино и -Rx;
где каждая из Rr Rs и Rt при каждом своем появлении независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода низшего алкила, связанному с любой группой О, S или N из -ORr -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr или -NRrRr выбрано из группы, состоящей из фторо и -Ry, и где С3-6алкенил или С3-6алкинил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода С3-6алкенила или С3-6алкинила, связанному с любой группой О, S или N из из -ORr -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr или -NRrRr выбрано из группы, состоящей из фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и -Ry, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, или Rs и Rt объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила или 5- или 7-членного азотсодержащего гетероарила, где 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -ОН, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu-NRuRu, -Rx и -Ry;
где каждая Ru независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода низшего алкила, связанному с О из -ORu, S из -SRu или N из -NHRu, представляет собой фторо или -Ry, и где С3-6алкенил или С3-6алкинил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода С3-6алкенила или С3-6алкинила, связанному с О из -ORu, S из -SRu или N из -NHRu, представляет собой фторо, низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -Ry, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
где каждая Rx выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NN2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где низший алкенил или низший алкинил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;
где каждая Ry выбрана из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях все появления возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила или возможно замещенного низшего алкинила возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1A, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1A, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R1b, и все появления возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила или возможно замещенного 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила, возможно замещены одним или более чем одним, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1A, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R1b, где R1a выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что водород не связан с какой-либо группой C(S), С(O), S(O) или S(O)2 из -ОС(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a или -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a или -NR1aS(O)NR1aR1a, представляет собой фторо или -R1a и где -R1b выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
В некоторых воплощениях все появления возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила или возможно замещенного низшего алкинила возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R13, -S(O)R1a, -S(O)2R13, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R13, -S(O)R1a, -S(O)2R13, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, и все появления возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила или возможно замещенного 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила, возможно замещены одним или более чем одним, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, , -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R13, -S(O)R1a, -S(O)2R13, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -MH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, где R13 выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что водород не связан с какой-либо группой C(S), С(O), S(O) или S(O)2 из -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a или -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a или -NR1aS(O)2R1a, представляет собой фторо или -R1b, и где -R1b выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.
"Низший алкокси" означает группу -ORz, где Rz представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкокси" означает низший алкокси, в котором Rz представляет собой низший алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, как здесь указано, например, в описании соединений формулы III, включающем описания замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, арила и гетероарила, присоединенного по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно, замещение низшего алкокси осуществляют 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, "фторозамещенный низший алкокси" означает низший алкокси, в котором низший алкил замещен одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкокси замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения по алкокси присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещение алкокси является таким, что О, S или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с алкильным углеродом, связанным с О алкокси группы. Кроме того, когда алкоксигруппа описана в качестве заместителя другой группировки, тогда атом кислорода алкоксигруппы не связан с атомом углерода, связанным с О, S или N другой группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), или с алкеновым или алкиновым углеродом другой группировки.
"Низший алкилтио" означает группу -SRaa, где Raa представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкилтио" означает низший алкилтио, в котором R33 представляет собой низший алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, как здесь указано, например, в описании соединений формулы III, включающем описания замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, арила и гетероарила, присоединенных по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно, замещение низшего алкилтио осуществляется 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, "фторозамещенный низший алкилтио" означает низший алкилтио, в котором низший алкил замещен одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкилтио замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения на алкилтио присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещение алкилтио является таким, что О, S или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с алкильным углеродом, связанным с S алкилтио. Кроме того, когда алкилтио описан в качестве заместителя другой группировки, тогда атом серы алкилтио не связан с атомом углерода, связанным с О, S или N другой группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) или с алкеновым или алкиновым углеродом другой группировки.
"Амино" или "амин" означает группу -NH2. "Моно-алкиламино" означает группу -NHRbb, где Rbb представляет собой низший алкил. "Ди-алкиламино" означает группу -NRbbRCC, где Rbb и Rcc независимо представляют собой низший алкил. "Циклоалкиламино" означает группу -NRddRee, где Rdd и Ree объединены с атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N, или S, и также может быть дополнительно замещен низшим алкилом. Примеры 5-7-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются этим, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Хотя понятно, что когда моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино представляют собой заместители на других группировках, которые присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, тогда атом азота моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино в качестве заместителей не связан с атомом углерода, связанным с О, S или N другой группировки.
"Защитная группа азота" представляет собой химическую группу, ковалентно связанную с атомом азота соединения, используемого для защиты атома азота в реакции на стадии синтеза. Защитная группа азота может быть добавлена к соединению и удалена на следующей стадии с помощью способов, известных специалистам в данной области. Защитные группы азота включают, без ограничения, карбаматы, амиды, N-сульфонильные производные, группы формулы -C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СНСН2- и т.п., группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п., группы формулы -SO2R”, где R” предсталяет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и т.п., и силанил-содержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, тpeт-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п. Другие подходящие защитные группы азота можно найти в руководствах, таких как Т. W.Greene & Р. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991.
Используемый здесь термин "композиция" относится к препарату, подходящему для введения предполагаемому животному для терапевтических целей, который содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Термин "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что указанные дозы вещества не обладают свойствами, которые заставили бы умеренно осторожного практикующего врача или ветеринара избегать введения данного вещества субъекту, принимая во внимание заболевание или состояния, подлежащие лечению, и соответствующий путь введения. Например, обычно требуется, чтобы такое вещество было по существу стерильным, например, пригодным для инъекций.
В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективный" или "эффективное количество" указывает на то, что вещества или количество вещества является эффективным для предупреждения, облегчения или уменьшения интенсивности одного или более чем одного симптома заболевания или состояния, и/или для продления жизни субъекта, которого лечат.
Используемый здесь термин "модулирование" или "модулировать" относится к эффекту изменения биологической активности, в частности, к биологической активности, ассоциированной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность этой биомолекулы, например фермента, путем увеличения (например агонист, активатор) или уменьшения (например антагонист, ингибитор) активности биомолекулы, такой как фермент. Такая активность типично указывается в терминах средней ингибирующей концентрации (IC50) или возбуждающей концентрации (ЕС50) соединения, соответственно для ингибитора или активатора в отношении, например, фермента.
В контексте применения, тестирования или скрининга соединений, которые являются модуляторы или могут быть модуляторами, термин "приведение в контакт" означает, что указанное(ые) соединение(я) заставляют быть в достаточной близости к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому конкретному веществу, что могут происходить потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между соединением и другим конкретным веществом.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы III и всем их подобщим формулам, включающим соединения формулы IIIa-m и все их подобщие формулы, включая все соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, которые представляют собой модуляторы протеинкиназ, например, без ограничения, соединения представляют собой модуляторы по меньшей мере одной из киназ, выбранных из группы, состоящей из B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit и любых мутаций этих киназ, и к применению таких соединений в лечении заболеваний или состояний.
II. Киназные мишени и показания по изобретению
Протеинкиназы играют ключевую роль в передаче биохимических сигналов в различных биологических путях. Описано более 500 киназ, и специфические киназы вовлечены в широкий диапазон заболеваний или состояний, включающих, например, рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое заболевание и другие заболевания и состояния, но не ограничивающихся ими. Сами по себе киназы представляют собой важные контрольные точки для терапевтического вмешательства небольших молекул. Специфические, охваченные настоящим изобретением протеинкиназы-мишени представляют собой следующее:
B-Raf: Киназа-мишень B-Raf (т.е. гомолог В1 онкогена v-raf вируса мышиной саркомы) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 84,4 кДа, кодируемую хромосомой 7q34 (обозначение:
BRAF). Зрелый белок содержит домены RBD (т.е. Ras-связывающий домен), С1 (т.е. консервативная область 1 Протеинкиназы С) и STK (т.е. серин/треониновая киназа). Киназа-мишень B-Raf включает любые мутации B-Raf, такие как мутант Val<600>-Glu<600>(V600E).
Показания для модуляции активности B-Raf, включая активность B-Raf V600E, для лечения патологических состояний включают, но не ограничиваются этим, неврологические заболевания, такие как ишемический инсульт, мультиинфарктная деменция, травма головы, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; опухолевые заболевания, включающие, но не ограничивающиеся этим, меланому, глиому, саркому, карциному (например легкого, молочной железы, поджелудочной железы, почки), лимфому (например гистиоцитарную лимфому) и рак щитовидной железы, легкого (например мелкоклеточный рак легкого), печени, молочной железы, яичников и толстой кишки, нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез; боль невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включающие сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз (например синдром тромботической микроангиопатии), атеросклероз, поражение при реперфузии; воспаление, включающее, но не ограничивающееся этим, псориаз, поликистозную болезнь почек (PKD), артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фиброзные расстройства, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD); иммунодефицитные заболевания, отторжение трансплантатов органов, заболевания "трансплантат против хозяина"; заболевания почек или предстательной железы, включающие диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические расстройства, ожирение; инфекцию, включающую, но не ограничивающуюся этим, Helicobacter pylori и вирус гриппа, лихорадку, сепсис; легочные заболевания, включающие хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS); генетические заболевания развития, такие как синдром Нунан, синдром Костелло (кожно-скелетно-лицевой синдром), "леопардовый синдром", кардио-кожно-лицевой синдром (CFS) и ассоциированные с синдромом нервного гребня аномалии, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, кишечные, кожные заболевания, заболевания волос и эндокринные заболевания.
c-Raf-1: Киназа-мишень c-Raf-1 (т.е., гомолог 1 онкогена v-raf вируса мышиной саркомы) представляет собой STK с молекулярной массой 73,0 кДа, кодируемую хромосомой Sp25 (обозначение: RAF1). c-Raf-1 может быть нацелена на митохондрии с помощью BCL2 (т.е. онкоген В-клеточного лейкоза 2), который является регулятором апоптотической клеточной гибели. Активный c-Raf-1 улучшает BCL-2-опосредованную резистентность к апоптозу, и c-Raf-1 фосфорилирует BAD (т.е., BCI-2-связывающий белок). c-Raf-1 вовлечен в карциномы, включая колоректальный рак, рак яичников, рак легкого и рак почки. C-Raf-1 также вовлечен в качестве важного медиатора опухолевого ангиогенеза (Hood et al., 2002, Science 296, 2404). Ингибиторы C-Raf-1 также могут быть полезны для лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Активаторы Raf-1 могут быть полезны для лечения нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноид, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
Fms: Киназа-мишень Fms (т.е. карцинома кошек McDonough) является членом семейства генов, первоначально выделенных из штамма Susan McDonough вируса саркомы кошек. Fms представляет собой трансмембранную тирозинкиназу с молекулярной массой 108,0 кДа, кодируемую хромосомой 5q33.2-q33.3 (обозначение: CSFIR). Структура трансмембранного рецептора Fms содержит два lg-подобных домена, 1gC2-подобный домен, два дополнительных lg-подобных домена, ТМ домен и ТК домен.
Присутствие c-fms ассоциировано с множеством различных типов заболеваний. Fms ассоциирована с иммунными расстройствами, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), синдром Вегенера и отторжение трансплантата, воспалительными заболеваниями, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизему и атеросклероз, метаболическими расстройствами, включая инсулинорезистентность, гипергликемию и липолиз, расстройствами костной структуры или минерализации, включая остеопороз, повышенный риск перелома, гиперкальцемию и метастазы в кости, заболеваниями почек, включая нефрит (например гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), тубулярный некроз, диабет-ассоциированные почечные осложнения и гипертрофию, и видами рака, включая множественную миелому, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (CML), рак молочной железы и рак яичников.
Jnk1: Мишень Jnk1 (т.е. c-Jun киназа 1) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 48,3 кДа, кодируемую хромосомой 10q11.22 (обозначение: МАРК8), также известную как митоген-активируемая протеинкиназа 8. Jnk1 представляет собой митоген-активируемую протеинкиназу (т.е. МАРК), которая образует семейство серин-треониновых протеинкиназ, которые участвуют в основной сигнальной системе, с помощью которой клетки преобразуют внеклеточные стимулы во внутриклеточные ответы. Jnk1 вовлечена в диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение и жировую инфильтрацию печени.
Jnk2: Киназа-мишень Jnk2 (т.е. c-Jun киназа 2) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 48,1 кДа, кодируемую хромосомой 5q35 (обозначение: МАРК9). Jnk2 вовлечена в атеросклероз.
Jnk3: Киназа-мишень Jnk3 (т.е. c-Jun киназа 3) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 52,6 кДа, кодируемую хромосомой 4q21-q22 (обозначение: МАРК10). Ингибиторы Jnk3 представляют собой потенциальные терапевтические агенты для лечения воспалительных заболеваний, включающих аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз и рассеянный склероз, воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аллергия, легочный фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких, и воспалений в других органах, таких как воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит и гепатит; неврологических заболеваний, таких как инсульт, сердечно-сосудистая ишемия, и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона; и опухолевых заболеваний, таких как рак предстательной железы и миелоидный лейкоз.
Kit: Киназа-мишень Kit (т.е. онкоген вируса саркомы кошек Харди-Цукермана 4) представляет собой трансмембранную тирозинкиназу с молекулярной массой 109,9 кДа, кодируемую хромосомой 4q12 (обозначение: KIT). Рецепторные белки тирозинкиназы (RPTK) регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, контролирующие клеточный рост и пролиферацию. Рецептор фактора стволовых клеток (SCF) Kit представляет собой трансмембранную RPTK III типа, которая содержит пять внеклеточных иммуноглобулиновых (IG) доменов, один трансмембранный домен и расщепленный цитоплазматический киназный домен, отделенный киназным вставочным сегментом. Kit играет важную роль в развитии меланоцитов, тучных, зародышевых и кроветворных клеток.
Аномальная экспрессия и/или активация Kit вовлечена во множество патологических состояний. Kit ассоциируется с тучноклеточными опухолями, мелкоклеточным раком легкого, раком яичек, желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST), глиобластомой, астроцитомой, нейробластомой, карциномами женских половых путей, саркомами нейроэктодермального происхождения, колоректальным раком, карциномой in situ, неоплазией шванновских клеток, ассоциированной с нейрофиброматозом, острым миелоцитарным лейкозом, острым лимфоцитарным лейкозом, хроническим миелоидным лейкозом, мастоцитозом, меланомой и тучноклеточными опухолями у собак, и воспалительными заболеваниями, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата и гиперэозинофилию.
III. Анализ киназных активностей
Множество различных анализов киназной активности может быть использовано для исследования активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора конкретной киназы или группы киназ. Помимо анализов, упомянутых в примерах ниже, любой специалист в данной области знает другие анализы, которые могут быть использованы, и сможет модифицировать анализ для конкретного применения. Например, в многочисленных статьях, касающихся киназ, описаны анализы, которые могут быть использованы. При анализе киназной активности предпочтительные соединения по настоящему изобретению (т.е. соединения формулы III) имеют IC50 или ЕC50 менее 10 мкМ, также менее 1 мкМ, также менее 100 нМ, также менее 10 нМ или менее 1 нМ.
IV. Способы органического синтеза
В данной области существует широкий спектр способов органического синтеза для получения соединений формулы III. Множество этих способов органического синтеза подробно описано в стандартных справочных материалах, используемых специалистами в данной области. Один из примеров таких справочных материалов представляет собой March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill.
V. Альтернативные формы или производные соединений
Охваченные здесь соединения описаны со ссылкой на общие формулы и конкретные соединения. Кроме того, соединения по изобретению могут существовать во множестве различных форм или производных, которые все входят в объем настоящего изобретения. Они включают, например, таутомеры, стереоизомеры, рацемические смеси, региоизомеры, соли, пролекарства (например сложные эфиры карбоновой кислоты), сольватированные формы, различные кристаллические формы или полиморфы и активные метаболиты.
(а) Таутомеры, стереоизомеры, региоизомеры и сольватированные формы
Понятно, что некоторые соединения могут проявлять таутомерию. В таких случаях формулы, предложенные в данном описании, однозначно представляют только одну из возможных таутомерных форм. Таким образом, должно быть понятно, что предложенные здесь формулы предназначены для того, чтобы представлять любую таутомерную форму изображенных соединений, и не ограничиваются лишь конкретной таутомерной формой, представленной на графическом изображении формул.
Аналогично, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. имеющих одинаковое соединение ковалентно связанных атомов, но отличающихся пространственной ориентацией атомов. Например, соединения могут представлять собой оптические стереоизомеры, которые содержат один или более чем один хиральный центр, и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например энантиомеров или диастереоизомеров). Таким образом, такие соединения могут быть представлены в виде единичных стереоизомеров (т.е. по существу не содержащих других стереоизомеров), рацематов и/или смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров. В качестве еще одного примера стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как имеющие цис- или транс-ориентацию заместителей на соседних атомах углерода двойной связи. Предполагается, что все такие единичные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иначе, все такие стереоизомерные формы включены в представленные здесь формулы.
В некоторых воплощениях хиральное соединение по настоящему изобретению находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одного изомера (60% энантиомерный избыток ("э.и.") или диастереоизомерный избыток ("д.и.")), или по меньшей мере 85% (70% э.и. или д.и.), 90% (80% э.и. или д.и.), 95% (90% э.и. или д.и.), 97,5% (95% э.и. или д.и.) или 99% (98% э.и. или д.и.). Как в общем понятно специалисту в данной области, оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, состоящее по существу из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), и оптически чистое соединение, имеющее более чем один хиральный центр, представляет собой соединение, которое является и диастереоизомерно чистым, и энанатиомерно чистым. В некоторых воплощениях соединение представлено в оптически чистой форме.
Для соединений, в которых синтез включает добавление единичной группы по двойной связи, в частности углерод-углеродной двойной связи, добавление может быть осуществлено по любому из атомов, связанных двойной связью. Для таких соединений настоящее изобретение включает оба таких региоизомера.
Дополнительно предполагают, что формулы охватывают сольватированные, а также несольватированные формы идентифицированных структур. Например, указанные структуры включают гидратированные и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
(б) Пролекарства и метаболиты
В дополнение к представленным формулам и описанным здесь соединениям, изобретение также включает Пролекарства (обычно фармацевтически приемлемые Пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.
Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые, когда метаболизируются в физиологических условиях или когда превращаются путем сольволиза, позволяют получить желаемое активное соединение. Пролекарства включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Типично, пролекарство является неактивным или менее активным по сравнению с активным соединением, но может обладать одним или более чем одним благоприятным свойством при обработке, введении и/или метаболическим свойством. Например, некоторые Пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; во время метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с получением активного лекарства. Также некоторые Пролекарства ферментативно активируются с образованием активного соединения или соединения, которое посредством дополнительной химической реакции позволяет получить активное соединение.
В этом контексте обычный пример или пролекарство представляет собой алкиловый эфир карбоновой кислоты. Относительно соединений формулы III дополнительные примеры включают, но не ограничиваются этим, амидное или карбаматное производное по атому азота в положении 1 азаиндольного цикла.
Как описано в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), Пролекарства могут быть по существу разделены на две неисключительные категории пролекарств-биопредшественников и пролекарств-носителей. Как правило, пролекарства-биопредшественники прпедставляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, содержат одну или более чем одну защитную группу и превращаются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Как активная форма лекарства, так и любые высвобождающиеся метаболические продукты должны обладать приемлемой низкой токсичностью. Типично, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, представляющую собой реакцию следующего типа:
Окислительные реакции: Примерами окислительных реакций без ограничения являются такие реакции, как окисление спиртовой, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических углеродов, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление углерод-углеродных двойных связей, окисление азот-содержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное О- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
Восстановительные реакции: Примерами восстановления реакций без ограничения являются такие реакции, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и углерод-углеродных двойных связей, восстановление азот-содержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.
Реакции без изменения состояния окисления: Примерами реакций без изменения состояния окисления без ограничения являются такие реакции, как гидролиз сложных эфиров и простых эфиров, гидролитическое расщепление углерод-азотных простых связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по множественным связям, новые атомные связи, возникающие в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление галогеноводородной молекулы и другие подобные реакции.
Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортную группировку, например, которые улучшают поглощение и/или локализованную доставку к месту(ам) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между лекарственной группировкой и транспортной группировкой представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным по сравнению с лекарственным соединением, пролекарство и любая высвобожденная транспортная группировка были приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортная группировка предназначена для усиления поглощения, обычно высвобождение транспортной группировки должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать группировку, обеспечивающую медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие группировки, такие как циклодекстрины (см., например, Cheng et al., патентная публикация США №20040077595, заявка №10/656838, включена в данную заявку путем ссылки). Такие пролекарства-носители часто являются предпочтительными для перорально вводимых лекарственных средств. Пролекарства-носители могут быть использованы, например, для улучшения одного или более чем одного из следующих свойств: улучшения липофильности, увеличения длительности фармакологических эффектов, увеличения сайт-специфичности, уменьшения токсичности и неблагоприятных реакций и/или улучшения в лекарственном препарате (например стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность может быть увеличена путем этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами, или карбоновокислотных групп спиртами, например алифатическими спиртами. Wermuth, выше.
Пролекарства могут превращаться из пролекарственной формы в активную форму в одну стадию, или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами по себе могут обладать активностью или могут быть неактивными.
Метаболиты, например активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, как описано выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Таким образом, такие метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые далее метаболизируются в фармакологически активные соединения, которые являются производными, полученными в результате метаболического процесса в организме субъекта или пациента. Из них активными метаболитами являются такие фармакологически активные производные соединения. Что касается пролекарств, то соединение-пролекарство является обычно неактивным или обладает меньшей активностью, чем метаболический продукт. Что касается активных метаболитов, то родительское соединение может быть или активным соединением, или неактивным пролекарством.
Пролекарства и активные метаболиты могут быть идентифицированы с использованием стандартных способов, известных в данной области. См., например, Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan etal., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34:220-230; Wermuth, выше.
(в) Фармацевтически приемлемые соли
Соединения могут быть приготовлены или могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят.Получение таких солей может облегчать фармакологическое применение путем изменения физических характеристик соединения, не препятствующего осуществлению его физиологического действия. Полезные изменения физических свойств включают в себя снижение точки плавления для облегчения трансмукозального введения и увеличение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарства.
Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли присоединения кислот, такие как соли, содержащие сульфат, хлорид, гидрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из кислот, таких как соляная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфаминовая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, фумаровая кислота и хинная кислота.
Фармацевтически приемлемые соли также включают в себя соли присоединения оснований, такие как соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этаноламин, трет-бутиламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, аммоний, алкиламин и цинк, когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоновая кислота или фенол. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol.2, p.1457, 1995. Такие соли могут быть получены с использованием соответствующих оснований.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных способов. Например, форма свободного основания соединения может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий соответствующую кислоту, и затем выделена путем упаривания раствора. В другом примере соль может быть получена путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе.
Таким образом, например, если конкретное соединение представляет собой основание, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, доступного в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как пара-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.
Аналогично, если конкретное соединение представляет собой кислоту, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного или щелочноземельного металла и т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как L-глицин, L-лизин и L-аргинин, аммиак, первиные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. Кроме того, примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I включают, но не ограничиваются этим, их мононатриевые и бис-калиевые соли.
Фармацевтически приемлемая соль различных соединений может быть представлена в виде комплекса. Примеры комплексов включают 8-хлортеофиллиновый комплекс (аналогичный, например дименгидринату: дифенгидрамин 8-хлортеофиллиновый (1:1) комплекс; драмамин) и различные циклодекстриновые комплексы включений.
Если не указано иначе, определение соединения в данной заявке включает фармацевтически приемлемые соли такого соединения.
(г) Полиморфные формы
В случае агентов, которые представляют собой твердые вещества, специалисту в данной области понятно, что соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, для которых подразумевается, что все они находятся в рамках настоящего изобретения и указанных формул.
VI. Введение
Способы и соединения типично применяют в терапии субъектов-людей. Однако их также можно использовать для лечения похожих или идентичных показаний у других субъектов-животных. В этом контексте термины "субъект", "субъект-животное" и т.п. относятся к людям и позвоночным, отличающимся от людей, например млекопитающим, таким как приматы, отличающиеся от человека, спортивные и имеющие коммерческое значение животные, например лошади, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, кролики и домашние животные, такие как собаки и кошки.
Подходящие лекарственные формы, в частности, зависят от применения или пути введения, такого как пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, с помощью ингалятора или инъекции (парентеральный путь). Такие лекарственные формы должны обеспечить достижение соединением клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области и включают такие моменты, как токсичность и лекарственные формы, которые замедляют проявление соединением или композицией своего действия. Способы и препараты, как правило, можно найти в The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (включенной здесь путем ссылки).
Соединения по настоящему изобретению, т.е. формулы III, могут быть приготовлены в виде фармацевтически приемлемых солей.
Для получения композиций могут быть использованы носители или эксципиенты. Носители или эксципиенты могут быть выбраны для облегчения введения соединения. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Примеры физиологически совместимых расторителей включают в себя стерильные водные растворы для инъекций (WFI), физиологический раствор и декстрозу.
Соединения могут быть введены различными путями, включающими внутривенное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, пероральное, трансмукозальное, ректальное, тренсдермальное или ингаляционное введение. Предпочтительным является пероральное введение. Для перорального введения соединение может быть приготовлено, например, в традиционных формах для перорального введения, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли.
Для ингаляций соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть приготовлены с подходящими добавками, известными в данной области. Например, порошки могут включать подходящее порошковое основание, такое как лактоза или крахмал, и растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислота, щелочь и буферные соли. Такие растворы или суспензии могут быть введены путем ингаляции с помощью спрея, насоса, атомайзера или небулайзера и т.п. Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с другими ингаляционными терапевтическими средствами, например кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратропия бромид или тиотропий; вазодилататорами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидом, таким как одно- или двухцепочечные ДНК или РНК, siPHK (малые интерферирующие РНК); антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогликатом натрия.
Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены, например, путем объединения активных соединений с твердыми эксципиентами, возможно измельчения полученной смеси, и обработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных средств, при желании, с получением таблеток или ядер драже. Подходяшие эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMC), и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон). При желании, могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые возможно могут содержать, например, аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карборол, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения могут быть добавлены красители или пигменты.
Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают в себя твердые (push-fit) капсулы, изготовленные из желатина ("gelcaps"), а также мягкие запечатанные капсулы, изготовленные из желатина, и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые (push-fit) капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ). Дополнительно могут быть добавлены стабилизаторы.
Альтернативно, может быть использована инъекция (парентеральное введение), например внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Для инъекции соединения по изобретению приготавливают в стерильных жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как физиологический раствор, раствор Хенкса или раствор Рингера. Кроме того, соединения могут быть приготовлены в твердой форме и перерастворены или суспендированы непосредственно перед применением. Также могут быть получены лиофилизированные формы.
Введение также может быть трансмукозальным, местным, трансдермальным или посредством ингалятора. Для трансмукозального, местного или трансдермального введения в препарате используют пенетранты, подходящие для барьера, через который нужно проникнуть. Такие пенетранты обычно известны в данной области и включают, например для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения могут быть использованы детергенты. Например, трансмукозальное введение может быть осуществлено с помощью назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции для местного введения по изобретению приготавливают предпочтительно в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем подбора соответствующих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленными цепями, животные жиры и высокомолекулярный спирт (больше чем C12). Предпочтительные носители представляют собой носители, в которых активный ингредиент является растворимым. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, если желательно, агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для местного применения предпочтительно приготавливают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, с которой смешивают активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например масла). Кроме того, введение с помощью трансдермальных средств может включать трансдермальный пластырь или перевязочный материал, такой как бандаж, пропитанный активным ингредиентом и возможно одним или более чем одним носителем или разбавителем, известным в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы должно быть, безусловно, непрерывным, а не периодическим на протяжении периода введения лекарственного средства.
Количества различных соединений, подлежащих введению, могут быть определены стандартными способами с учетом таких факторов, как IC50 соединения, биологический период полувыведения соединения, возраст, размер и масса субъекта, и расстройство, ассоциированное с субъектом. Важность этих и других факторов хорошо известна специалистам в данной области. Как правило, доза составляет приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг субъекта, которого лечат. Могут быть использованы дробные дозы.
Примеры
Примеры, относящиеся к настоящему изобретению, описаны ниже. В большинстве случаев могут быть использованы альтернативные способы. Предполагается, что примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими или сокращающими объем изобретения. В некоторых примерах результат масс-спектрометрии, приведенный для соединения, может иметь больше чем одно значение ввиду распределения изотопов атома в молекуле, такой как соединение, имеющее заместитель бромо или хлоро.
Пример 1: Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773 и родственных соединений
Соединение Р-0773 синтезировали в пять стадий из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 13.
Схема 13
Figure 00000043
Стадия 1 - Получение бензинового эфира 3-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (43):
К 2,4-дифторфениламину (42, 5,11 мл, 50,7 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 34,0 мл, 54,4 ммоль). Через 30 минут к реакционной смеси медленно добавляли 1,2-бис-(хлордиметилсиланил)этан (11,5 г, 53,4 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (40,0 мл). Через 1 час к реакционной смеси медленно добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 31,9 мл, 51,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°С с последующим медленным добавлением н-бутиллития (1,60 М в гексане, 35,1 мл, 56,2 ммоль). Через 70 минут к реакционной смеси добавляли бензилхлорформиат (7,97 мл, 55,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи с последующим добавлением 2 н. HCl (120 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли. Водный слой подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (43, 10,6 г, 79,7%). Масс-спектрометрия (МС) (ионизация электрораспылением (ИЭР)) [М+Н+]+=264,1.
Стадия 2 - Получение бензинового эфира 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (44):
К бензиловому эфиру 3-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (43, 6,00 г, 22,8 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) добавляли пиридин (2,76 мл, 34,2 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (3,80 мл, 33,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного масла (44, 7,0 г, 83,1%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=370,1.
Стадия 3 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)6ензойной кислоты (45):
К бензиловому эфиру 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (44, 2,0 г, ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм. (101325 Па) в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 45, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 4 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорида (46):
К 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (45, 1,50 г, 5,4 ммоль) добавляли толуол (7,0 мл) и тионилхлорид (15,0 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 5 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773):
К трихлориду алюминия (8,89 г, 66,7 ммоль) добавляли метиленхлорид (150 мл) в атмосфере азота при температуре меньше 5°С. В ней добавляли 5-бром-7-азаиндол (67, 1,64 г, 8,34 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60,0 минут и добавляли 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорид (46, 3,50 г, 11,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол 5%) с получением белого твердого вещества (Р-0773, 1,2 г, 31,4%). МС(ИЭР) [M+H+]+=460,0, 462,0.
N-[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид Р-0798 и N-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-фторбензолсульфонамид
Figure 00000044
и
Figure 00000045
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой пропан-1-сульфонилхлорида соответственно на бензолсульфонилхлорид и 3-фторбензолсульфонилхлорид на Стадии 2. Р-0798 МС(ИЭР) [М-H+]-=489,9, 491,9.
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-хлор-2-фторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0805
Figure 00000046
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой 2,4-дифторфениламина на 4-хлор-2-фторфениламин на Стадии 1. МС(ИЭР) [М-Н+]-=471,9, 473,9.
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0007
Figure 00000047
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой 5-бром-7-азаиндола на 7-азаиндол на Стадии 5. МС(ИЭР) [М+Н+]+=380,1.
[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0806
Figure 00000048
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой 5-бром-7-азаиндола на 5-метокси-7-азаиндол 104 (полученный как описано в Примере 16) на Стадии 5. МС(ИЭР) [М-Н+]-=410,1.
Пример 2: Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0955 и родственных соединений
Соединение Р-0955 синтезировали в шесть стадий из 4-хлор-2-фторфениламина 47, как показано на Схеме 14.
Figure 00000049
Стадия 1 - Получение бензинового эфира 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты (48):
К 4-хлор-2-фторфениламину (47, 6,30 мл, 57,0 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (2,500 М в гексане, 24,4 мл). Через 20 минут к реакционной смеси медленно добавляли 1,2-бис-(хлордиметилсиланил)этан (12,9 г, 60,0 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (40,0 мл). Через 1 час к реакционной смеси медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 25,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C с последующим медленным добавлением н-бутиллития (2,50 М в гексане, 26,0 мл). Через 80 минут к реакционной смеси добавляли бензилхлорформиат (10,0 мл, 70,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи с последующим добавлением воды (80 мл) и концентрированной соляной кислоты (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли и водный слой подщелачивали карбонатом калия, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (48, 12,5 г, 78,3%). МС(ИЭР) [M+H+]+=280,0.
Стадия 2 - Получение бензинового эфира 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (49);
К бензиловому эфиру 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты (48, 1,20 г, 4,3 ммоль) в метиленхлориде (28 мл) добавляли пиридин (0,52 мл, 6,4 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (0,685 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного масла (49, 960 мг, 58,0%). МС(ИЭР) [М-H+]-=384,1.
Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (115):
К бензиловому эфиру 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (49, 6,00 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1,0 М водный гидроксид калия (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН 2 с помощью 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 115 (3,95 г, 85,8%).
Стадия 4 - Получение 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (50):
К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (115, 0,69 г, 2,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50 ф./кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 50, которое использовали на следующей стадии. МС(ИЭР) [М-Н+]-=260,1.
Стадия 5 - Получение 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорида (51):
К 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (50, 1,17 г, 4,5 ммоль) добавляли тионилхлорид (10,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения 51, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 6 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0955):
Трихлорид алюминия (2,52 г, 18,9 ммоль) и метиленхлорид (60,0 мл) объединяли в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 5-бром-7-азаиндол (67, 630,0 мг, 3,2 ммоль) в метилендихлориде (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут, затем добавляли 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорид (51, 0,749 г, 2,68 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения Р-0955 (65 мг, 5,5%). МС(ИЭР) [M+H+]+=440,2, 442,2.
Используя протокол Схемы 14, с заменой 5-бром-азаиндола на 5-хлор-7-азаиндол (80, полученный как описано в Примере 9), 5-фтор-7-азаиндол (81, полученный как описано в Примере 9) или 7-азаиндол на Стадии 6, получали соответственно [3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1013 (МС(ИЭР) [M-H+]-=394,1), [2-фтор-3-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1028 (МС(ИЭР) [М-Н+]+=378,1) и [2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1 -сульфоновой кислоты Р-1056 (МС(ИЭР) [М+Н+]+=362,2);
Figure 00000050
,
Figure 00000051
и
Figure 00000052
Пример 3: Пропан-1-сульфоновой кислоты [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид Р-0088 и родственные соединения
Соединение Р-0088 синтезировали в одну стадию из [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773 путем сочетания Сузуки ((Muyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457), как показано на Схеме 15.
Figure 00000053
Стадия 1 - Получение [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0088):
К [3-(5-бром-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773, полученному как описано в Примере 1, 65,0 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (609, 25,0 мг, 0,20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 1,0% ммоль) и водный карбонат калия (1,0 М, 2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 10 минут в микроволновом устройстве СЕМ Discover. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол 5%) с получением белого твердого вещества (Р-0088, 30 мг, 46,9%). МС(ИЭР) [M+H+]+=457,2.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 15, с возможной заменой [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773 соответствующим 5-бром-азаиндолом и/или пиридин-3-бороновой кислоты 609 соответствующей бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты. Используемый 5-бром-азаиндол синтезировали, как описано в любом из Примеров 1, 2, 5 или 54. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
N-[2,4-Дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-0685),
[4-Хлор-2-фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0753),
[2,4-Дифтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0636),
[4-Хлор-2-фтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0776)
Пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид (Р-0956),
{3-[5-(4-Диметиламинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0889),
{2,4-Дифтор-3-[5-(4-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0877),
{2,4-Дифтор-3-[5-(4-трифторметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0912),
{2,4-Дифтор-3-[5-(3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0874),
{3-[5-(3-Диметиламинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0876),
[2-Фтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0897),
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2-фторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1009),
5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
[2-Фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1251),
{2,4-Дифтор-3-[5-(3-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1259),
{2,4-Дифтор-3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1260),
[2-Фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1261),
[2,4-Дифтор-3-(5-пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1262),
3-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}бензойная кислота (Р-1266),
{2,4-Дифтор-3-[5-(3-морфолин-4-ил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1873),
{2,4-Дифтор-3-[5-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1878),
{2,4-Дифтор-3-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1879),
{2,4-Дифтор-3-[5-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1881),
(2,4-Дифтор-3-{5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил}фенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1882),
{3-[5-(4-Циано-3,5-диметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1980),
N-{2,4-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1996),
N-{2,4-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-3-фторбензолсульфонамид (Р-1997),
{2,4-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1864),
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-4-фторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1432),
4-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}бензамид (Р-1546),
4-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметилбензамид (Р-1547),
(2,4-Дифтор-3-{5-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил}фенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1548),
3-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}бензамид (Р-1549),
{2,4-Дифтор-3-[5-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-2006) и
N-{2,4-Дифтор-3-[5-(6-метокси-пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-3-фторбензолсульфонамид (Р-2012).
В следующей таблице представлен 5-бром-азаиндол (столбец 2) и бороновая кислота (столбец 3), используемые для получения соединения (столбец 4). В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  5-Br-азаиндол Бороновая кислота Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-0685
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
 491,1
Р-0753
Figure 00000057
Figure 00000055
Figure 00000058
 473,1
Р-0636
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
 456,1
Р-0776
Figure 00000057
Figure 00000060
Figure 00000061
 472,1
Р-0956
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
 490,1
Р-0889
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
 499,2
Р-0877
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
 486,3
Р-0912
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
 524,1
Р-0874
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
 484,3 [M-H+]-
Р-0876
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
 499,3
Р-0897
Figure 00000080
Figure 00000060
Figure 00000081
 438,3
Р-1009
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
 472,2
Р-0857
Figure 00000085
Figure 00000060
Figure 00000086
 455,1 [M-H+]-
 
Figure 00000087
Figure 00000060
Figure 00000088
  
Р-1251
Figure 00000080
Figure 00000089
Figure 00000090
 439,3
Р-1259
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
 474,2
Р-1260
Figure 00000091
Figure 00000094
Figure 00000095
 474,2
Р-1261
Figure 00000091
Figure 00000096
Figure 00000097
 490,2
Р-1262
Figure 00000091
Figure 00000098
Figure 00000099
 457,2
Р-1266
Figure 00000091
Figure 00000100
Figure 00000101
 500,1
Р-1873
Figure 00000091
Figure 00000102
Figure 00000103
 541,2
Р-1878
Figure 00000091
Figure 00000104
Figure 00000105
 555,3
Р-1879
Figure 00000091
Figure 00000102
Figure 00000106
 487,3
Р-1881
Figure 00000091
Figure 00000107
Figure 00000108
 542,3
Р-1882
Figure 00000091
Figure 00000109
Figure 00000110
 555,3
Р-1980
Figure 00000091
Figure 00000111
Figure 00000112
 509,2
Р-1996
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
 562,2
Р-1997
Figure 00000116
Figure 00000114
Figure 00000117
 512,2
Р-1864
Figure 00000091
Figure 00000114
Figure 00000118
 460,2
Р-1432
Figure 00000091
Figure 00000119
Figure 00000120
 472,2
Р-1546
Figure 00000091
Figure 00000121
Figure 00000122
 497,2
Р-1547
Figure 00000091
Figure 00000123
Figure 00000124
 527,3
Р-1548
Figure 00000091
Figure 00000125
Figure 00000126
 569,3
Р-1549
Figure 00000091
Figure 00000127
Figure 00000128
 499,3
Р-2006
Figure 00000091
Figure 00000129
Figure 00000130
 560,2
Р-2012
Figure 00000091
Figure 00000131
Figure 00000132
 632,1
Пример 4: Синтез N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида Р-0728
Соединение Р-0728 синтезировали в восемь стадий из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 16.
Figure 00000133
Стадия 1 - Получение дибензил-(2,4-дифторфенил)амина (52):
К 2,4-дифторфениламину (42, 10,0 г, 77,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (130 мл) добавляли карбонат калия (32,1 г, 0,23 моль) и бензилбромид (21,2 мл, 0,18 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением соединения (52, 12,0 г, 50%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=531,2.
Стадия 2 - Получение 3-дибензиламино-2,6-дифторбензальде8ида (53):
К дибензил-(2,4-дифторфенил)амину (52, 4,30 г, 13,9 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденному при -78°С в бане со смесью ацетон/сухой лед, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 6,1 мл, 15,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли N,N-диметилформамид (1,2 мл, 15,3 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (53, 4,0 г, 85%). МС(ИЭР) [M+H+]+=337,2.
Стадия 3 - Получение (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (54);
К 3-дибензиламино-2,6-дифторбензальдегиду (53, 0,76 г, 2,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 0,40 г, 2,1 ммоль, полученный как описано в Примере 17) и гидроксид калия (0,50 г, 8,9 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (54, 0,60 г, 50%). МС(ИЭР) [M+H+]+=533,2.
Стадия 4 - Получение (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (55):
К (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (54, 0,90 г, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) в атмосфере азота добавляли периодинан Десс-Мартина (0,97 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (55, 0,70 г, 78%). МС(ИЭР) [M+H+]+=531,2.
Стадия 5 - Получение (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (56):
К (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (55, 0,84 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли гидрид натрия (210,0 мг, 60% в минеральном масле, 5,3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли триизопропилсилилхлорид (0,80 мл, 3,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (56, 420 мг, 39%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=687,4.
Стадия 6 - Получение (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (57):
К (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1 -триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (56, 55,0 мг, 0,080 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и затем концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 7 - Получение N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида (58):
К (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (57, 35,0 мг, 0,069 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,30 мл, 3,9 ммоль) и триэтиламин (0,40 мл, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 8 - Получение N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида (Р-0728):
К N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамиду (58, 35,0 мг, 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (19 мг, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (Р-0728, 5,6 мг, 22%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=443,1.
Пример 5: Получение [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-2-сульфоновой кислоты Р-0850
Соединение Р-0850 синтезировали в четыре стадии из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 17.
Схема 17
Figure 00000134
Стадия 1 - Получение (2,4-дифторфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты (59);
К 2,4-дифторфениламину (42, 4,0 мл, 40,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли пиридин (3,37 мл, 42,3 ммоль), пропан-2-сульфонилхлорид (6,00 г, 42,3 ммоль) и диметиламинопиридин (0,20 г, 1,64 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле метанолом (3%) в метиленхлориде с получением белого твердого вещества (59, 8,0 г, 85%). МС(ИЭР) [M-H+]-=234,0.
Стадия 2 - Получение (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты (60):
К (2,4-дифторфенил)амиду пропан-2-сульфоновой кислоты (59, 2,35 г, 9,95 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота добавляли 1,60 М н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 6,53 мл, 10,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут и затем добавляли еще одну порцию н-бутиллития (1,60 М в гексане, 6,84 мл, 10,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли N,N-диметилформамид (0,92 мл, 11,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 5%) с получением соединения (60, 1,4 г, 53,4%). МС(ИЭР) [М-Н+]+=263,4.
Стадия 3 - Получение {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты (61):
К (2,4-дифтор-3-формилфенил)амиду пропан-2-сульфоновой кислоты (60, 220,0 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 150,0 мг, 0,77 ммоль, полученный как описано в Примере 17) и гидроксид калия (537,0 мг, 9,6 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в дихлорметане, с получением соединения (61, 160 мг, 45,3%). На этой стадии также получали и выделяли минорное соединение {2,4-дифтор-3-[метокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты.
МС(ИЭР) [M+H+]+=460,1.
Стадия 4 - Получение [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-2-сульфоновой кислоты (Р-0850):
К {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]фенил}амиду пропан-2-сульфоновой кислоты (61, 40,0 мг, 0,087 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (48,0 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь выливали в раствор тиосульфата натрия и карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (Р-0850, 13,4 мг, 33,5%). МС(ИЭР) [M+H+]+=458,1.
N-(2,4-Дифтор-3-формилфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид 579, N-(2,4-дифтор-3-формилфенил)-4-трифторметилбензолсульфонамид 580 и N-(2,4-дифтор-3-формилфенил)-4-фторбензолсульфонамид 581, и бензиловый эфир (2,4-дифтор-3-формилфенил)карбаминовой кислоты:
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
и
Figure 00000138
получали в соответствии со Стадиями 1 и 2 Схемы 17 путем замены пропан-2-сульфонилхлорида соответственно на 3-трифторметилбензолсульфонил-хлорид, 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонил-хлорид и бензилхлорформиат на Стадии 1.
[4-Хлор-3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1004
Figure 00000139
получали с использованием протокола Схемы 17, с заменой 2,4-дифторфениламина на 4-хлор-2-фторфениламин, и пропан-2-сульфонилхлорида на пропан-1-сульфонилхлорид на Стадии 1, и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 6-хлор-7-азаиндол 80 (см. Пример 9) на Стадии 3. МС(ИЭР) [M+H+]+=430,1.
[4-Хлор-2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0904
Figure 00000140
получали с использованием протокола Схемы 17, с заменой 2,4-дифторфениламина на 4-хлор-2-фторфениламин, и пропан-2-сульфонилхлорида на пропан-1-сульфонилхлорид на Стадии 1, и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 7-азаиндол 94 на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=396,2.
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты Р-1267
Figure 00000141
получали с использованием протокола Стадий 3 и 4 Схемы 17, с заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 5-хлор-7-азаиндол 80 (см. Пример 9), и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты 60 на (2,4-дифтор-3-формилфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты 512 (см. Пример 21) на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=451,9.
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид тиофен-3-сульфоновой кислоты Р-1268
Figure 00000142
получали с использованием протокола Стадий 3 и 4 Схемы 17, с заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 5-хлор-7-азаиндол 80 (см. Пример 9) и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты 60 на (2,4-дифтор-3-формилфенил)амид тиофен-3-сульфоновой кислоты 513 (см. Пример 21) на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=454,1.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 17, с возможной заменой пропан-2-сульфонилхлорида соответствующим хлорангидридом на Стадии 1 и/или 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина соответствующим азаиндолом на Стадии 3. Азаиндолы были приобретены или синтезированы, как описано в Примерах 6, 13, 14, 16 и 17. Некоторые соединения выделяли после Стадии 3 в виде гидрокси- или метокси-производных. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амиддиметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-1257),
N-[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид (Р-0798),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид диметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-0898),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид (Р-0885),
N-[2,4-Дифтор-3-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-0902),
{2,4-Дифтор-3-[гидрокси-(5-изопропенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1239),
[2,4-Дифтор-3-(5-изопропенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0991),
{2,4-Дифтор-3-[гидрокси-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1240),
{2,4-Дифтор-3-[метокси-(5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1241),
{2,4-Дифтор-3-[гидрокси-(5-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1242),
[2,4-Дифтор-3-(5-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0997),
{2,4-Дифтор-3-[гидрокси-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1243),
{2,4-Дифтор-3-[метокси-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1244),
(2,4-Дифтор-3-{гидрокси-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метил}фенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1245),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0933),
[2,4-Дифтор-3-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0907),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид пиперидин-1-сульфоновой кислоты (Р-1020),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-метоксибензолсульфонамид (Р-0983),
N-[3-(4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид (Р-0954),
[3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид диметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-0950),
[3-(5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид диметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-0837),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид диметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-1258),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид бутан-1-сульфоновой кислоты (Р-1263),
[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид бутан-1-сульфоновой кислоты (Р-1264),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид бутан-1-сульфоновой кислоты (Р-1265),
[3-(5-Этокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1252),
{2,4-Дифтор-3-[5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1253),
{3-[5-(2-Диэтиламиноэтокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1254),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-этилбензолсульфонамид (Р-1700),
N-[3-(5-Этил-1H-пиppoлo[2,3-b]пиpидин-3-кapбoнил)-2,4-дифтopфeнил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1783),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид тиофен-3-сульфоновой кислоты (Р-1798),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид бензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты (Р-1799),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-n]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (Р-1800),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-цианобензолсульфонамид (Р-1822),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-фтор-4-метилбензолсульфонамид (Р-1823),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-изопропилбензолсульфонамид (Р-1839),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-фторбензолсульфонамид (Р-1840),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3,5-дифторбензолсульфонамид (Р-1841),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-метилбензолсульфонамид (Р-1842),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-оксазол-5-илбензолсульфонамид (Р-1843),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-фторбензолсульфонамид (Р-1865),
N-{2,4-Дифтор-3-[5-(2-метоксиэтокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-3-фторбензолсульфонамид (Р-1871),
N-{2,4-Дифтор-3-[5-(2-метоксиэтокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-4-фторбензолсульфонамид (Р-1872),
(2,4-Дифтор-3-{5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил}фенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1998),
N-{2,4-Дифтор-3-[5-(2-метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-2005) и
N-(2,4-Дифтор-3-{5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил}фенил)-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-2013).
В следующей таблице представлен хлорангидрид (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые с получением целевых соединений (столбец 4). В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса. Соединения, выделенные после Стадии 3 Схемы 17, обозначены в столбце 1.
  Сульфонил-хлорид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1257
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
 415,1
Р-0798
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
 489,9 491,1 [М-Н+]-
Р-0773
Figure 00000149
Figure 00000147
Figure 00000150
 455,9 457,9 [М-Н+]-
Р-0898
Figure 00000143
Figure 00000147
Figure 00000151
 497,0 499,1
Р-0885
Figure 00000146
Figure 00000152
Figure 00000153
 446,1 448,1[М-Н+]-
Р-0902
Figure 00000146
Figure 00000154
Figure 00000155
 430,1 [М-Н+]-
Р-1239 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000156
Figure 00000157
 422,2 [М-Н+]-
Р-0991
Figure 00000149
Figure 00000156
Figure 00000157
 420,2
Р-1240 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000158
Figure 00000159
 396,4 [М-Н+]-
Р-1241 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000158
Figure 00000159
 410,3
Р-1242 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000160
Figure 00000161
 424,3 [М-Н+]-
Р-0997
Figure 00000149
Figure 00000162
Figure 00000163
 422,3
Р-1243 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000164
Figure 00000165
 412,3 [М-Н+]-
Р-1244 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000164
Figure 00000166
 426,4 [М-Н+]-
Р-1245 Стадия 3
Figure 00000149
Figure 00000167
Figure 00000168
 480,3 [М-Н+]-
Р-0933
Figure 00000149
Figure 00000152
Figure 00000169
 414,2
Р-0907
Figure 00000149
Figure 00000154
Figure 00000170
 396,1 [М-Н+]-
Р-1020
Figure 00000171
Figure 00000152
Figure 00000172
 455,2
Р-0983
Figure 00000173
Figure 00000152
Figure 00000174
 476,1 [М-Н+]-
Р-0954
Figure 00000146
Figure 00000175
Figure 00000176
 448,2
Р-0950
Figure 00000143
Figure 00000177
Figure 00000178
 381,2
Р-0837
Figure 00000143
Figure 00000179
Figure 00000180
 458,1
Р-1258
Figure 00000143
Figure 00000152
Figure 00000181
 415,1
Р-1263
Figure 00000182
Figure 00000147
Figure 00000183
 472,1 474,1
Р-1264
Figure 00000182
Figure 00000164
Figure 00000184
 424,2
Р-1265
Figure 00000182
Figure 00000152
Figure 00000185
 426,0 [М-Н+]-
Р-1252
Figure 00000149
Figure 00000186
Figure 00000187
 424,2
Р-1253
Figure 00000149
Figure 00000188
Figure 00000189
 454,2
Р-1254
Figure 00000149
Figure 00000190
Figure 00000191
 495,3
Р-1700
Figure 00000192
Figure 00000152
Figure 00000193
 476,2
Р-1783
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
 510
Р-1798
Figure 00000197
Figure 00000147
Figure 00000198
 495,9 497,6 [М-Н+]-
Р-1799
Figure 00000199
Figure 00000152
Figure 00000200
 502,0 (-)
Р-1800
Figure 00000201
Figure 00000152
Figure 00000202
 531,1
Р-1822
Figure 00000203
Figure 00000152
Figure 00000204
 473,1
Р-1823
Figure 00000205
Figure 00000152
Figure 00000206
 480,1
Р-1839
Figure 00000207
Figure 00000152
Figure 00000208
 488
Р-1840
Figure 00000209
Figure 00000152
Figure 00000210
 464
Р-1841
Figure 00000211
Figure 00000152
Figure 00000212
 482
Р-1842
Figure 00000213
Figure 00000152
Figure 00000214
 460,0 [М-Н+]-
Р-1843
Figure 00000215
Figure 00000152
Figure 00000216
 513,0 [М-Н+]-
Р-1865
Figure 00000209
Figure 00000217
Figure 00000218
 432,1
Р-1871
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
 506,2
Р-1872
Figure 00000209
Figure 00000220
Figure 00000222
 506,2
 
Figure 00000194
Figure 00000223
Figure 00000224
  
Р-1998
Figure 00000149
Figure 00000225
Figure 00000226
 530,3
Р-2005
Figure 00000194
Figure 00000220
Figure 00000227
 556,0
Р-2013
Figure 00000194
Figure 00000225
Figure 00000228
 539,2
Пример 6: Синтез [2,4-дифтор-3-(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0848 и родственных соединений
[2,4-Дифтор-3-(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0848 синтезировали в пять стадий из 5-бром-7-азаиндола 67, как показано на Схеме 18.
Figure 00000229
Стадия 1 - Получение 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (68).
К 5-бром-7-азаиндолу (67, 1,5 г, 7,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,27 г, 11,0 ммоль) и триизопропилсилилхлорид (2,6 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (68, 1,6 г, 59%). МС(ИЭР)[М+Н+]+=352,3.
Стадия 2 - Получение 5-фенил-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил) амина (69):
К 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (68, 0,10 г, 0,3 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли анилин (0,04 мл, 0,42 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,15 г, 1,56 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9,2 мг, 0,01 ммоль) и (3)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (6,3 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 10 минут в. микроволновом устройстве СЕМ Discover. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (3%) в гексане, с получением соединения (69, 40 мг, 40%). МС(ИЭР) [M+H+]+=366,6.
Стадия 3 - Получение фенил(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амина {70}:
К 5-фенил-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амину (69, 0,14 г, ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли тетра-н-бутиламмония фторид (0,197 г, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (3%) в гексане, с получением соединения (70, 60 мг, 76%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=210,3.
Стадия 4 - Получение {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амида пропан- 1-сульфоновой кислоты (71):
К фенил(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амину (70, 17,0 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (5,0 мл) в атмосфере азота добавляли гидроксид калия (92,0 мг, 1,6 ммоль) и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (73, 19,0 мг, 0,072 ммоль, полученный как описано в Примере 7). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (1%) в дихлорметане, с получением соединения (71, 17 мг, 50%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=473,5.
Стадия 5 - Получение [2,4-дифтор-3-(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0848):
К {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (71, 7,5 мг, 0,016 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота добавляли периодинан Десс-Мартина (6,70 мг, 0,0158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (1%) в дихлорметане, с получением соединения (Р-0848, 6,2 мг, 84%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=471,2.
[2,4-Дифтор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0853, {2,4-дифтор-3-[5-(4-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0860 и {2,4-дифтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1246
Figure 00000230
,
Figure 00000231
и
Figure 00000232
,
соответственно получали с использованием протокола Схемы 18, с заменой анилина соответственно на морфолин, 4-метилпиперидин и 4-метилпиперазин на Стадии 2. Р-0853 МС(ИЭР) [M+H+]+=465,2. Р-0860 МС(ИЭР) [М+Н+]+=477,3. Р-1246 МС(ИЭР) [М-H+]-=478,4.
Бутиламид 4-[5-(3-хлор-4-метоксифениламино)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты Р-1859
Figure 00000233
получали с использованием протокола Схемы 18, с заменой анилина на 3-хлор-4-метоксифениламин на Стадии 2 и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты 73 на бутиламид 4-формилиндол-1-карбоновой кислоты 519 (см. Пример 22) на Стадии 4, МС(ИЭР) [M+H+]+=516,2.
Пример 7: Синтез (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты 73
Соединение 73 синтезировали в две стадии из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 19.
Схема 19
Figure 00000234
Стадия 1 - Получение (2,4-дифторфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (72):
К 2,4-дифторфениламину (42, 3,0 мл, 29,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли триэтиламин (9,13 мл, 65,5 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (2,90 мл, 25,8 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения (72, 2,0 г, 28%), которое использовали на следующей стадии.
Стадия 2 - Получение (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (73);
К (2,4-дифторфенил)амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (72, 1,5 г, 6,38 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному при -78°С в бане со смесью ацетон/сухой лед, в атмосфере азота добавляли диизопропиламид лития (0,80 М в тетрагидрофуране, 24 мл, свежеприготовленный из н-бутиллития и диизопропиламина). Через 30 минут к реакционной смеси по каплям добавляли N,N-диметилформамид (542 мкл, 7,018 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (5%) в гексане, с получением светло-желтого твердого вещества (73, 300 мг, 18%). МС(ИЭР) [M-H+]+=262,3.
Пример 8: Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1116
Соединение Р-1116 синтезировали в четыре стадии из этилового эфира 3-аминобензойной кислоты 74, как показано на Схеме 20.
Figure 00000235
Стадия 1 - Получение этилового эфира 3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (75):
К этиловому эфиру 3-аминобензойной кислоты (74, 5,0 г, 0,030 моль) в метиленхлориде (30,0 мл) добавляли пиридин (3,67 мл, 0,045 моль) и пропан-1-сульфонилхлорид (3,75 мл, 33,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (75, 6,0 г, 74,1%).
Стадия 2 - Получение 3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (76):
К этиловому эфиру 3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (75, 1,60 г, 5,90 ммоль) в воде добавляли гидроксид лития (1,0 г, 4,2 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали этилацетатом с получением соединения (76, 1,2 г, 84,5%) в виде белого твердого вещества. МС(ИЭР) [M-H+]+=242,1.
Стадия 3 - Получение 3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорида (77):
Раствор 3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (76, 1,20 г, 4,93 ммоль) в тионилхлориде нагревали с обратным холодильником в течение 3,0 часов. В результате выпаривания растворителя получали соединение 77 в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
Стадия 4 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1116):
К трихлориду алюминия (4,8 г, 36,0 ммоль) в метиленхлориде (70,0 мл) в атмосфере азота добавляли 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (67, 797 мг, 4,04 ммоль), растворенный в метиленхлориде (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с последующим добавлением 3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорида (77, 1,10 г, 4,20 ммоль), растворенного в метилендихлориде (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением белого твердого вещества (Р-1116, 300,0 мг). МС(ИЭР) [М-H+]+=420,1, 422,1.
Пример 9: Синтез 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 80
Соединение 80 синтезировали в две стадии из 5-бром-1-триизопропилсилил-7-азаиндола 68, как показано на Схеме 21.
Figure 00000236
Стадия 1 - Получение 5-хлор-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (79):
К 5-бром-1-триизопропилсилил-7-азаиндолу (68, 1,60 г, 4,53 ммоль, полученному как описано в Примере 6) в тетрагидрофуране (50,0 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли трет-бутиллитий (1,70 М в гексане, 6,12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа с последующим добавлением гексахлорэтана (1,29 г, 5,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения (79, 1,60 г). МС(ИЭР) [M+H+]+=309,3.
Стадия 2 - Получение 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (80):
К 5-хлор-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (79, 1,40 г, 4,53 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1,42 г, 5,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения (80, 0,40 г, 58% за 2 стадии). МС(ИЭР) [M-H+]-=153,1. 5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 81
Figure 00000237
получали с использованием протокола Схемы 21, с заменой гексахлорэтана на N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид на Стадии 1. МС(ИЭР) [М+Н+]+=137,1.
Пример 10: Синтез 2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенола Р-0078 и родственных соединений
Соединение Р-0078 синтезировали в две стадии из 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89, как показано на Схеме 24.
Figure 00000238
Стадия 1 - Получение 2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b}пиридин-3-ил)метил]фенола (Р-0009):
К 2,4-дифтор-3-формилфениловому эфиру /трет-бутилового эфира карбоновой кислоты (39, 0,405 г, 15,7 ммоль) в метаноле (36 мл) в атмосфере азота добавляли 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 288,0 мг, 14,8 ммоль, полученный как описано в Примере 17) и гидроксид калия (145,0 мг, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (4%) в метиленхлориде, с получением двух отдельных соединений: бесцветного масла (Р-0009, 0,23 г, 44,1%, МС(ИЭР) [M+H+]+=354,1) и бесцветного масла (Р-0042, 0,050 г, 9,2%, МС(ИЭР) [М+Н+]+=367,1).
Стадия 2 - Получение 2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил) фенола (Р-0078):
К 2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенолу (Р-0009, 34,0 мг, 0,096 ммоль) в ацетонитриле (15 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13,0 ммоль) и триэтилсилан (2,0 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения (Р-0078, 6,0 мг, 19%). МС(ИЭР) [М+H+]+=338,1.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 24, с заменой одного или обоих из: 2,4-дифтор-3-формилфенилового эфира трет-бутилового эфира карбоновой кислоты 39 на соответствующий альдегид, и/или 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на соответствующий азаиндол на Стадии 1.
Азаиндолы были приобретены или синтезированы, как описано в Примерах 6 и 17. Альдегиды были получены, как описано в Примере 5 (путем Стадии 2). Некоторые соединения выделяли после Стадии 1 в виде гидрокси- или метокси-производных. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
{3-[(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метоксиметил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты (Р-0356),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты (Р-0867),
{2,4-Дифтор-3-[метокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты (Р-0947),
{3-[(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)гидроксиметил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0188),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0910),
{2,4-Дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амиддиметиламино-1-сульфоновой кислоты (Р-0944),
[2,4-Дифтор-3-(5-фениламино-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0818),
[2,4-Дифтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0911),
[2,4-Дифтор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0964),
{2,4-Дифтор-3-[5-(4-метилпиперидин-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0984) и
Метиловый эфир {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты (Р-0065).
В следующей таблице представлен альдегид (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса. Соединения, выделенные после Стадии 1 Схемы 24, указаны в столбце 1.
  Альдегид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-0356 Стадия 1
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
 474,1 476,1
Р-0867
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000242
 460,2
Р-0947 Стадия 1
Figure 00000239
Figure 00000243
Figure 00000244
 459,2
Р-0188 Стадия 1
Figure 00000245
Figure 00000240
Figure 00000246
 460 462
Р-0910
Figure 00000245
Figure 00000240
Figure 00000247
 444,1 446,1
Р-0944 Стадия 1
Figure 00000248
Figure 00000243
Figure 00000249
 460,2
Р-0818
Figure 00000245
Figure 00000250
Figure 00000251
 457,1
Р-0911
Figure 00000245
Figure 00000252
Figure 00000253
 442,2
Р-0964
Figure 00000245
Figure 00000254
Figure 00000255
 449,3 [M+H+]+
Р-0984
Figure 00000245
Figure 00000256
Figure 00000257
 463,3
Р-0065 Стадия 1
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
  
Выделенное Стадия 1
Figure 00000258
Figure 00000261
Figure 00000262
  
Выделенное Стадия 1
Figure 00000258
Figure 00000263
Figure 00000264
  
Выделенное Стадия 1
Figure 00000258
Figure 00000265
Figure 00000266
  
Выделенное Стадия 1
Figure 00000258
Figure 00000267
Figure 00000268
  
Пример 11: Синтез М-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил) фенил]-3-метоксибензолсульфонамида Р-0971
Соединение Р-0971 синтезировали в четыре стадии из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 26.
Схема 26
Figure 00000269
Стадия 1 - Получение N-(2,4-дифторфенил)-3-метоксибензолсульфонамида (91):
К 2,4-дифторфениламину (42, 0,44 мл, 4,4 ммоль) в метиленхлориде (10,0 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (1,00 мл, 12,4 ммоль) и 3-метоксибензолсульфонилхлорид (1,00 г, 4,84 ммоль). Через 12 часов реакционную смесь выливали в охлажденную 1 М HCI и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением светло-желтого твердого вещества (91, 0,90 г, 69%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=300.
Стадия 2 - Получение N-{2,4-дифтop-3-[гидpoкcи-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}-3-метоксибензолсульфонамида (92).
К N-(2,4-дифторфенил)-3-метоксибензолсульфонамиду (91, 0,148 г, 0,494 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл), охлажденном при -78°С в бане со смесью ацетон/сухой лед, в атмосфере азота по каплям добавляли диизопропиламид лития (0,85 М в тетрагидрофуране, 1,45 мл, 1,23 ммоль). Через 30 минут в реакционную смесь по каплям добавляли 1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегид (96, 0,15 г, 0,500 ммоль, полученный как описано в Примере 12) в тетрагидрофуране (2,0 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С и позволяли достичь комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (40%) в гексане, с получением светло-желтого твердого вещества (92, 0,080 г, 26,8%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=602.
Стадия 3 - Получение N-{2,4-дифтор-3-[гидрокси-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}- 3-метоксибензолсульфонамида (93);
К N-{2,4-дифтор-3-[гидрокси-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}-3-метоксибензолсульфонамиду (92, 0,075 г, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл), добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (0,039 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (3%) в дихлорметане, с получением светло-желтого твердого вещества (93, 0,030 г, 55%). МС(ИЭР) [M+H+]+=446.
Стадия 4 - Получение N-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-метоксибензолсульфонамида (Р-0971):
К N-{2,4-дифтор-3-[гидрокси-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}-3-метоксибензолсульфонамиду (93, 0,02 г, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) в атмосфере азота добавляли периодинан Десс-Мартина (0,02 г, 0,015 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (3%) в дихлорметане, с получением светло-желтого твердого вещества (Р-0971, 0,010 г, 50%). МС(ИЭР) [M+H+]+=444.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 26, с заменой 3-метоксибензолсульфонилхлорида на соответствующий сульфонилхлорид на Стадии 1. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид (Р-1131),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-метоксибензолсульфонамид (Р-0958),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пиперидин-1-сульфоновой кислоты (Р-0952),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-0931),
4-Бутокси-N-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-1006),
4-Хлор-N-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-0937),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид, (Р-1090) и
3,4-Дихлор-N-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-1015).
В следующей таблице представлен сульфонилхлорид (столбец 2), используемый для получения целевого соединения (столбец 3). В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 4 приведена измеренная масса.
  Сульфонилхлорид Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1131
Figure 00000270
Figure 00000271
 474,2
Р-0958
Figure 00000272
Figure 00000273
 444,2
Р-0952
Figure 00000274
Figure 00000275
 421,2
Р-0931
Figure 00000276
Figure 00000277
 482,2
Р-1006
Figure 00000278
Figure 00000279
 486,2
Р-0937
Figure 00000280
Figure 00000281
 446,1 [М-Н+]+
Р-1090
Figure 00000282
Figure 00000283
 474,2
Р-1015
Figure 00000284
Figure 00000285
 480,0 482,1 [М-H+]-
*Пиперидин-1-сульфонилхлорид, полученный из сульфонилхлорида и пиперидина в ацетонитриле, нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, концентрировали и использовали без дополнительной очистки.
Пример 12: Синтез 1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегида 96
Соединение 96 синтезировали в две стадии из 7-азаиндола 94, как описано на Схеме 27.
Figure 00000286
Стадия 1 - Получение 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегида (95):
К 1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (94, 16,0 г, 135 ммоль) в воде (110 мл) добавляли гексаметилентетрамин (26,0 г, 185 ммоль) и уксусную кислоту (55,0 мл, 967 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Добавляли воду (329 мл), и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и промывали водой с получением соединения (95, 15,0 г, 76%). МС(ИЭР) [M+HY]=147.
Стадия 2 - Получение 1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегида (96):
К 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегиду (95, 4,05 г, 27,71 ммоль) в тетрагидрофуране (30,0 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,5 г, 38 ммоль) и триизопропилсилилхлорид (8,0 мл, 38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (96, 3,0 г, 36%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=303.
Пример 13: Синтез 5-изопропил-1Н-пирррло[2,3-b]пиридина 99
Соединение 98 синтезировали в три стадии из 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 68, описанном на Схеме 28.
Figure 00000287
Стадия 1 - Получение 2-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-пропан-2-ола (97):
К 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (68, 2,0 г, 5,66 ммоль, полученному как описано в Примере 6) в тетрагидрофуране (20,0 мл), охлажденному при -78°С в бане со смесью ацетон/сухой лед, в атмосфере азота по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в тетрагидрофуране, 7,3 мл, 12 ммоль). Через 20 минут к реакционной смеси по каплям добавляли ацетон (0,830 мл, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С и затем позволяли достичь комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (97, 1,30 г, 69%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=333. Стадия 2 - Получение 5-изопропенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (98):
К 2-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пропан-2-олу (97, 0,500 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) добавляли триэтилсилан (1,00 мл, 6,3 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,50 мл, 6,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением соединения (98, 0,200 г, 84%). МС(ИЭР) [M+H+]+=159.
Стадия 3 - Получение 5-изопропил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (99):
К 5-изопропенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (98, 0,080 г, 0,501 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (5,0 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 40 ф./кв.дюйм (275,8 кПа) в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения (99, 0,078 г, 96%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=161.
Пример 14: Синтез 5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 101 Соединение 101 синтезировали в две стадии из 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 68, описанного на Схеме 29.
Figure 00000288
Стадия 1 -Получение 5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (100);
К PdCl2(dppf) (0,04 г, 0,05 ммоль) в толуоле (10,0 мл) в атмосфере азота добавляли 5-бром-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (68, 0,3 г, 0,8 ммоль, полученный как описано в Примере 6, 1,0 мл в толуоле) и бромид метилмагния (1,0 М в тетрагидрофуране, 3,0 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов и затем позволяли достичь комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в лимонную кислоту (0,1 М в воде) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением соединения (100, 0,16 г, 60,0%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=289,4.
Стадия 2 - Получение 5-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (101):
К 5-метил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (100, 0,160 г, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (0,145 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (3%) в дихлорметане, с получением светло-желтого твердого вещества (101, 0,07 г, 95%). МС(ИЭР) [M+HY]=133,2. 5-Метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
Figure 00000289
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 29, с заменой бромида метилмагния на бромид этилмагния на Стадии 1.
Пример 15; Синтез 1-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-пропилмочевины Р-0774 и родственных соединений
Соединение Р-0774 синтезировали в две стадии из метилового эфира {2,4-дифтор-3-[гидрокси(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты Р-0065, описанного на Схеме 30.
Схема 30
Figure 00000290
Стадия 1 - Получение 1-{2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}-3-пропилмочевины (103):
К метиловому эфиру {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты (Р-0065, 30,0 мг, 0,07 ммоль, полученному как описано в Примере 10) добавляли 1-пропанамин (2,0 мл, 20 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 20 минут в микроволновом устройстве СЕМ Discover. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (103, 20,0 мг, 60%). МС(ИЭР) [M+H+]+=438,51.
Стадия 2 - Получение 1-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-пропилмочевины (Р-0774);
К 1-{2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}-3-пропилмочевине (103, 20,0 мг, 0,04 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота добавляли периодинан Десс-Мартина (23,0 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (1%) в дихлорметане, с получением соединения (Р-0774, 6,0 мг, 30%). МС(ИЭР) [M+H+]+=436,5.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 30, с заменой 1-пропанамина на соответствующий амин и с возможной заменой метилового эфира {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты Р-0065 на соответствующий метиловый эфир карбаминовой кислоты (см. Пример 10) на Стадии 1. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
1-втор-Бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1289),
1-Циклопентил-3-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1317),
1-Бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1318),
1-Бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1567),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)мочевина (Р-1580),
1-Бутил-3-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]мочевина (Р-1586),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты (Р-1606),
1-Бутил-3-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-1-метилмочевина (Р-1612),
1-Бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-1-метилмочевина (Р-1884),
[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты (Р-1894),
1-Бутил-3-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-1-этилмочевина (Р-1983),
1-Бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-1-этилмочевина (Р-1994), и
[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид 3-диэтиламино-пирролидин-1-карбоновой кислоты (Р-2015).
В следующей таблице представлен амин (столбец 2) и метиловый эфир карбаминовой кислоты (столбец 3), используемые для получения целевых соединений (столбец 4). В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Амин Метиловый эфир карбаминовой кислоты Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1289
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
 450,4
Р-1317
Figure 00000294
Figure 00000292
Figure 00000295
 462,4
Р-1318
Figure 00000296
Figure 00000292
Figure 00000297
 450,5
Р-1567
Figure 00000296
Figure 00000298
Figure 00000299
 403,2
Р-1580
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
 464,3
Р-1586
Figure 00000296
Figure 00000301
Figure 00000303
 407,3
Р-1606
Figure 00000304
Figure 00000301
Figure 00000305
 421,1
Р-1612
Figure 00000306
Figure 00000301
Figure 00000307
 421,3
Р-1884
Figure 00000306
Figure 00000298
Figure 00000308
 417,4
Р-1894
Figure 00000304
Figure 00000298
Figure 00000309
 417,4
Р-1983
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
 401,4
Р-1994
Figure 00000310
Figure 00000298
Figure 00000312
 431,4
Р-2015
Figure 00000313
Figure 00000298
Figure 00000314
 472,4
Промежуточный продукт со Стадии 1 Схемы 30 альтернативно может вступать в реакцию в восстанавливающих условиях с получением аналогичных соединений, в которых карбонильный линкер от 3-го положения азаиндола к фенильному кольцу представляет собой метилен. Продукт Стадии 1 представляет собой смесь гидроксила и метоксиметильного линкера в 3-м положении, который может быть подвергнут стадии восстановления в виде смеси или может быть выделен в виде гидроксила или метокси для применения в этой реакции. Пример этого восстановления представляет собой использование продукта Стадии 1 при получении Р-1567 для получения 1-бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]мочевины Р-1571.
Figure 00000315
Стадия 1 - Получение 1-бутил-3-[2,4-дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил) фенил]мочевины (Р-1571):
Смесь 1-бутил-3-2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенилмочевины (41 мг, 0,000081 моль, выделенной после Стадии 1 Схемы 30), триэтилсилана (2 мл, 0,01 моль) и трифторуксусной кислоты (1 мл, 0,01 моль) в 20 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали, и остаток перерастворяли в этилацетате и растворе бикарбоната натрия. Органический слой собирали и сушили над MgSO4. После хроматографии получали не совсем белое твердое вещество (Р-1571, 18 мг, 57%). МС(ИЭР) [М-Н+]--=389,2.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом Стадии 1 Схемы 30 с последующей вышеуказанной стадией восстановления в качестве Стадии 2, где продукт Стадии 1 Схемы 30 может быть выделен в виде гидрокси- или метокси-производного, или использован в виде смеси, с заменой 1-пропанамина на соответствующий амин, и метилового эфира {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты Р-0065 на соответствующий метиловый эфир карбаминовой кислоты (см. Пример 10) на Стадии 1. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
1-Циклопентил-3-[2,4-дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]мочевина (Р-1572),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-3-циклопентилмочевина (Р-1575),
1-Бутил-3-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]мочевина (Р-1587),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)мочевина (Р-1594),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты (Р-1595),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина (Р-1601),
1-Циклопентил-3-{2,4-дифтор-3-[5-(3-метансульфонил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]фенил}мочевина (Р-1615),
1-Бутил-3-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-1-метилмочевина (Р-1625),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-3-циклопропилметилмочевина (Р-1652),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-3-(4-фторфенил)мочевина (Р-1657),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенил]-3-(4-фтор-бензил)мочевина (Р-1654) и
[2,4-Дифтор-3-(5-метoкси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]амид 3-диэтиламинопирролидин-1-карбоновой кислоты (Р-2014).
В следующей таблице представлен амин (столбец 2) и метиловый эфир карбаминовой кислоты (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). Для метилового эфира карбаминовой кислоты R может представлять собой Н или СН3, где соединение представляет собой смесь двух, или любое из выделенных соединений, где R представляет собой Н, или R представляет собой СН3. В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Амин Метиловый эфир карбаминовой кислоты Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1572
Figure 00000294
Figure 00000316
Figure 00000317
 401,2
Р-1575
Figure 00000294
Figure 00000318
Figure 00000319
 405,2
Р-1587
Figure 00000296
Figure 00000318
Figure 00000320
 393,3
Р-1594
Figure 00000300
Figure 00000318
Figure 00000321
 450,3
Р-1595
Figure 00000304
Figure 00000318
Figure 00000322
 407,2
Р-1601
Figure 00000323
Figure 00000318
Figure 00000324
 419,2
Р-1615
Figure 00000294
Figure 00000325
Figure 00000326
 525,2
Р-1625
Figure 00000306
Figure 00000318
Figure 00000327
 407,3
Р-1652
Figure 00000328
Figure 00000318
Figure 00000329
 391,2
Р-1657
Figure 00000330
Figure 00000318
Figure 00000331
 461,2
Р-1654
Figure 00000332
Figure 00000318
Figure 00000333
 445,2
Р-2014
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
 458,4
Пример 16: Синтез 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 104 и родственных соединений
Соединение 104 синтезировали в одну стадию из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 67, как описано на Схеме 31.
Схема 31
Figure 00000337
Стадия 1 -Получение 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (104);
К 5-бром-7-азаиндолу (67, 500,0 мг, 2,53,ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли йодид меди (I) (966 мг, 5,08 ммоль) и метоксид натрия в метаноле (3 М, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (104, 140 мг, 28%). МС(ИЭР) [M+H+]+=149,1. В альтернативном способе 2,3 г (11,7 ммоль) 5-бром-7-азаиндола (67, 2,3 г, 11,7 ммоль) растворяли в 75 мл N,N-диметилформамида и 50 мл метанола (50 мл), добавляя метоксид натрия (32 г, 0,6 моль) и бромид меди (I) (3,2 г, 22,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение трех часов при 100°С в атмосфере аргона. Смесь разбавляли этилацетатом и выливали в раствор хлорида аммония : гидроксида аммония (4:1). Органический слой экстрагировали хлоридом аммониятидроксидом аммония (4:1), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%-70%) в гексанах, с получением желтого твердого вещества (104, 0,27 г, 15,6%). МС(ИЭР) [M+H+]+=149,2. 5-Этокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 506
Figure 00000338
получали с использованием протокола Схемы 31, с заменой метанола на этанол и метоксида натрия на этоксид натрия.
5-(2-Метокси-этокси)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 507
Figure 00000339
получали с использованием протокола Схемы 31, с заменой метанола на 2-метоксиэтанол и метоксида натрия на 2-метоксиэтоксид натрия (полученный из 2-метоксиэтанола и гидрида натрия). МС(ИЭР) [М+Н"1']"1"=193,3.
Диэтил-[2-(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)этил]амин 508
Figure 00000340
получали с использованием протокола Схемы 31, с заменой метанола на 2-диэтиламиноэтанол и метоксида натрия на 2-диэтиламиноэтоксид натрия (полученный из 2,2-диэтиламиноэтанола и гидрида натрия). МС(ИЭР) [М+Н+]+=234,5.
Пример 17: Синтез 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 89 синтезировали в одну стадию из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 67, как описано на Схеме 32.
Figure 00000341
Стадия 1 -Получение 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (89):
К 6-бром-7-азаиндолу (67, 1,00 г, 5,08 ммоль) в воде (13,0 мл) и ацетонитриле (36 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (609, 1,0 г, 8,1 ммоль), карбонат калия (1,79 г, 0,0130 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50,0 мг, 0,043 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 170°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (25%) в гексане, с получением светло-желтого твердого вещества (89, 820 мг, 82%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=196,1.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 32, либо с заменой пиридин-3-бороновой кислоты на соответствующую бороновую кислоту, либо с заменой 6-бром-7-азаиндола на 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин и взаимодействия с подходящим арилом или гетероарилгалогенидом (т.е. путем сочетания со сложным эфиром бороновой кислоты по азаиндолу и галогенидом по группе, которая должна связываться в 5-м положении азаиндола). Следующие соединения получали этим способом:
5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (514),
5-(4-Фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (605),
5-Фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-Пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид,
3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид,
5-Пиримидин-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
5-(3-Метансульфонилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-0173), и
3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)бензамид (Р-1622).
В следующей таблице указано исходное вещество 5-бром-7-азаиндол или 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (столбец 1) и соответствующий реагент, который должен быть связан в 5-м положении азаиндола (столбец 2) с получением конечного соединения (столбец 3), где измеренная масса приведена в столбце 4.
Исходный азаиндол Реагент, связанный в 5-м положении Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
 229,1
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000345
 213,1
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000346
 195,2
Figure 00000342
Figure 00000347
Figure 00000348
 226,2
Figure 00000342
Figure 00000347
Figure 00000349
 227,2
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
 196,2
Figure 00000350
Figure 00000353
Figure 00000354
 274,1
Figure 00000350
Figure 00000353
Figure 00000355
 274,1
Figure 00000350
Figure 00000356
Figure 00000357
 197,2
Figure 00000342
Figure 00000358
Figure 00000359
 273,1
Figure 00000342
Figure 00000360
Figure 00000361
 238,2
Пример 18: Синтез 3-(4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1247
Соединение Р-1247 синтезировали в три стадии из 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид 105, как показано на Схеме 33.
Схема 33
Figure 00000362
Стадия 1 - Получение 4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксибензальдегида (106).
К 4-гидрокси-3-метоксибензальдегиду (105, 600,0 мг, 3,94 ммоль) и 4-хлорбензилбромиду (557, 1,20 г, 5,84 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли карбонат калия (0,390 г, 2,82 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновой обработке при 300 ватт при 120°С в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и летучие вещества удаляли путем выпаривания. Желаемое соединение очищали путем перекристаллизации из гексанов с получением 106 (1,01 г, 93%). МС(ИЭР) [М-H+]-=275,1.
Стадия 2 - Получение 3-((4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил)(метокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (107):
К 1Н-Пирроло[2,3-b]пиридину (94, 0,235 г, 1,99 ммоль) и 4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксибензальдегиду (106, 0,500 г, 1,81 ммоль) добавляли 5 мл метанола с последующим добавлением твердого гидроксида калия (0,203 г, 3,61 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, и летучие вещества удаляли с получением твердого вещества, которое суспендировали в горячем этилацетате. Суспензию оставляли охлаждаться, и твердое вещество собирали посредством вакуумной фильтрации с получением 107 (548 мг, 74%). МС(ИЭР) [M+H+]+=409,4.
Стадия 3 - Получение 3-(4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1247).
К 3-((4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил)(метокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (107, 0,548 г, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,7 мл, 2,21 ммоль) и триэтилсилан (3,47 мл, 2,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 15 часов. Летучие вещества удаляли, и желаемое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0% до 60% этилацетата в гексанах, с получением белого твердого вещества (Р-1247, 505 мг, 99%). МС(ИЭР) [M+H+]+=379,4.
Дополнительные соединения получали с использованием протокола Схемы 33, стадий 2 и 3, с заменой 4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксибензальдегида 106 на подходящий альдегид (полученный как описано в Примере 34), и с возможной заменой 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина 94 на соответствующий замещенный 7-азаиндол (см. Пример 9 или Пример 16) на Стадии 2. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
3-[3-Метокси-4-(4-трифторметилбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1721),
3-[3-Трифторметил-4-(4-трифторметилбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1797),
3-{3-Метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензилокси]бензил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1821),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-2-фтор-5-метокси-бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1844),
3-[4-(3-Фтор-4-трифторметилбензилокси)-3-метокси-бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1849),
3-[4-(4-Хлор-3-трифторметилбензилокси)-3-метокси-бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1851),
2-[2-Метокси-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)феноксиметил]-1Н-бензоимидазол (Р-1870),
3-[4-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1885),
3-[4-(3,4-Дихлорбензилокси)-3-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-и]пиридин (Р-1886),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-3-фторбензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1896),
2-[2-Фтор-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)феноксиметил]-1Н-бензоимидазол (Р-1899),
3-(4-Бензилркси-2,5-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1901),
5-Хлор-3-[4-(4-хлорбензилокси)-2-фтор-5-метокси-бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1970),
5-Хлор-3-[4-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1972),
3-[4-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1973),
2-[4-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-5-фтор-2-метоксифеноксиметил]-1Н-бензоимидазол (Р-1976),
2-[5-Фтор-2-метокси-4-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)феноксиметил]-1Н-бензоимидазол (Р-1977),
2-[5-Фтор-2-метокси-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)феноксиметил]-1Н-бензоимидазол (Р-1978),
3-{4-[2-(2-Бромэтокси)этокси]-2-фтор-5-метокси-бензил}-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1984),
5-Хлор-3-[2,5-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1986),
5-Хлор-3-[2-фтор-5-метокси-4-(2-метокси-этокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1990),
{3-[4-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-5-фтор-2-метоксифенокси]пропил}диэтиламин (Р-2004),
5-Хлор-3-{2-фтор-5-метокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2002),
3-(4-Бензилокси-2,6-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2022),
3-{2-Фтор-5-метокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2022), и
3-{2-Фтор-5-метокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2026).
В следующей таблице представлен альдегид (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 указан номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Альдегид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1721
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
 413,2
Р-1797
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000366
 451,3
Р-1821
Figure 00000367
Figure 00000364
Figure 00000368
 457,4
Р-1844
Figure 00000369
Figure 00000364
Figure 00000370
 397,2
Р-1849
Figure 00000371
Figure 00000364
Figure 00000372
 432,4
Р-1851
Figure 00000373
Figure 00000364
Figure 00000374
  
Р-1870
Figure 00000375
Figure 00000364
Figure 00000376
 385,4
Р-1885
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
 445,3
Р-1886
Figure 00000380
Figure 00000364
Figure 00000381
 413,3
Р-1896
Figure 00000382
Figure 00000364
Figure 00000383
 367,3
Р-1899
Figure 00000384
Figure 00000364
Figure 00000385
 373,4
Р-1901
Figure 00000386
Figure 00000364
Figure 00000387
 351,4
Р-1970
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
 431,2
Р-1972
Figure 00000391
Figure 00000389
Figure 00000392
 449,2
Р-1973
Figure 00000391
Figure 00000364
Figure 00000393
 415,3
Р-1976
Figure 00000394
Figure 00000389
Figure 00000395
 437,3
Р-1977
Figure 00000394
Figure 00000396
Figure 00000397
 433,4
Р-1978
Figure 00000398
Figure 00000364
Figure 00000399
 403,4
Р-1984
Figure 00000400
Figure 00000389
Figure 00000401
 457,4 459,4
Р-1986
Figure 00000402
Figure 00000389
Figure 00000403
 353,4
Р-1990
Figure 00000402
Figure 00000389
Figure 00000403
 365,3
Р-2004
Figure 00000404
Figure 00000389
Figure 00000405
 420,4
Р-2002
Figure 00000406
Figure 00000389
Figure 00000407
 409,3
Р-2022
Figure 00000408
Figure 00000364
Figure 00000409
 438,1
Р-2025
Figure 00000406
Figure 00000396
Figure 00000410
 405,2
Р-2026
Figure 00000406
Figure 00000364
Figure 00000411
 373,2
Пример 19: Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0955 и родственных соединений
В качестве альтернативного способа к способу Примера 2, соединение Р-0955 синтезировали путем девятистадийного способа из 4-хлор-2-фторфениламина 47, как показано на Схеме 37.
Figure 00000412
Стадия 1 - Получение бензинового эфира 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты (48):
К 4-хлор-2-фторфениламину (47, 6,30 мл, 57,0 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли м-бутиллитий (2,50 М в гексане, 24,4 мл). Через 20 минут к реакционной смеси медленно добавляли 1,2-бис-(хлордиметилсиланил)этан (12,9 г, 60,0 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (40,0 мл). Через 1 час к реакционной смеси медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 25,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C с последующим медленным добавлением н-бутиллития (2,50 М в гексане, 26,0 мл). Через 80 минут к реакционной смеси добавляли бензилхлорформиат (10,0 мл, 70,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи с последующим добавлением воды (80 мл) и концентрированной соляной кислоты (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли. Водный слой подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (48, 12,5 г, 78,3%). МС(ИЭР)[М+Н+]+=280,0.
Стадия 2 - Получение бензилового эфира 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (49);
К бензиловому эфиру 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты (48, 1,20 г, 4,3 ммоль) в метиленхлориде (28 мл) добавляли пиридин (0,52 мл, 6,4 ммоль) и пропансульфонилхлорид (0,685 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного масла (49, 960 мг, 58,0%). МС(ИЭР) [М-Н+]-=384,1.
Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (115);
К бензиловому эфиру 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (49, 6,00 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1,0 М водный гидроксид калия (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН 2 с помощью 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 115 (3,95 г, 85,8%).
Стадия 4 - Получение 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (50).
К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (115, 0,69 г, 2,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50 ф./кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 50, которое использовали на следующей стадии. МС(ИЭР) [М-Н+]-=260,1.
Стадия 5 - Получение метилового эфира 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (501):
К 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (50, 5,05 г, 0,0193 моль) в метиленхлориде (100 мл) в атмосфере азота добавляли N,N-диметилформамид (0,075 мл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь охлаждали смесью льда/воды с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (2,00 М в метиленхлориде, 10,8 мл, 21,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 часов. Реакционную смесь охлаждали смесью льда/воды с последующим медленным добавлением метанола (36,0 мл, 0,89 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением неочищенного белого твердого вещества 4,0 г.
Стадия 6 - Получение (2-фтор-3-гидроксиметилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (502):
К метиловому эфиру 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (501, 3,80 г, 13,8 ммоль) в тетрагидрофуране (133 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли тетрагидроалюминат лития (1,00 М в тетрагидрофуране, 20,0 мл, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов с последующим добавлением 10 г NaSO4·10Н2О. Через 12 часов реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением белого твердого вещества (502, 3,0 г, 87,9%).
Стадия 7 - Получение (2-фтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (503):
К (2-фтор-3-гидроксиметилфенил)амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (502, 0,20 г, 0,81 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (0,377 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (503, 100 мг, 50,0%). МС(ИЭР) [М-Н+]+=244,1.
Стадия 8 - Получение {3-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)гидроксиметил}-2-фторфенил}амида пропан- 1-сульфоновой кислоты (504):
К 5-бром-7-азаиндолу 67 (312 мг, 1,58 ммоль) в метаноле (28 мл) в атмосфере азота добавляли (2-фтор-3-формилфенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (503, 370 мг, 1,5 ммоль) и гидроксид калия (422,8 мг, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества (504, 300 мг, 45,0%).
Стадия 9 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0955):
К {3-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)гидроксиметил]-2-фторфенил}амиду (504, 0,650 г, 1,47 ммоль) в тетрагидрофуране (25,0 мл),. охлажденному смесью льда/воды, добавляли периодинан Десс-Мартина (0,748 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду, содержащую тиосульфат натрия и карбонат калия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, и промывали этилацетатом с получением белого твердого вещества (Р-0955, 0,35 г, 54,1%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=460,0, 462,0.
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амид бутан-1-сульфоновой кислоты Р-1250
Figure 00000413
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 37, с заменой пропан-2-сульфонилхлорида на бутан-1-сульфонилхлорид на Стадии 1 и 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 67 на 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 80 (см. Пример 9) на Стадии 8. МС(ИЭР) [М-H+]-=408,1.
[2-Фтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1256
Figure 00000414
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 37, с заменой 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 67 на 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 104 (см. Пример 16) на Стадии 8. МС(ИЭР) [M-H+]-=390,1.
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]бензолсульфонамид Р-1255
Figure 00000415
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 37, с заменой пропан-2-сульфонилхлорида на бензолсульфонилхлорид на Стадии 1 и 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 67 на 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 80 (см. Пример 9) на Стадии 8. МС(ИЭР) [M-H+]-=428,0.
Пример 20: Синтез 3-3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илпропионовой кислоты Р-1270
Соединение Р-1270 синтезировали в три стадии из [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773, как показано на Схеме 38.
Схема 38
Figure 00000416
Стадия 1 - Получение метилового эфира (Е)-3-3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илакриловой кислоты (505):
К [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773, 125,0 мг, 0,27 ммоль, полученному как описано в Примере 4) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) в атмосфере азота добавляли ацетат палладия (15 мг, 0,068 ммоль), трифенилфосфин (36 мг, 0,14 ммоль), метилакрилат (0,098 мл, 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,114 мл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение ночи, затем выливали в воду, подкисляли водой и экстрагировали этилацетатом. К фильтрату в метиленхлориде (5,0 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,50 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением светло-желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2 - Получение 3-3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илакриловой кислоты (Р-1269):
К метиловому эфиру (Е)-3-3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илакриловой кислоты (100,0 мг, 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и воде (1,50 мл) добавляли гидроксид лития (21 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли 1 н. HCl до рН приблизительно 1, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (Р-1269, 30 мг). МС(ИЭР) [M-H+]-=448,0.
Стадия 3 - 3-3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b}пиридин-5-илпропионовая кислота (Р-1270):
К 3-3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илакриловой кислоте (Р-1269, 20,0 мг, 0,045 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли 20% Pd(OH)2/C (10 мг) в атмосфере водорода. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (10%) в метиленхлориде, с получением белого твердого вещества (Р-1270, 8,8 мг). МС(ИЭР) [М-Н+]-=450,1.
Пример 21: Синтез (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида тиофен-2-сульфоновой кислоты 508
Соединение 512 синтезировали в четыре стадии из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 39.
Figure 00000417
Стадия 1 - Получение этилового эфира 3-амино-4,2-дифторбензойной кислоты (509);
К 4,2-дифторфениламину (42, 6,30 мл, 57,0 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 24,4 мл). Через 20 минут к реакционной смеси медленно добавляли 1,2-бис-(хлордиметилсиланил)этан (12,9 г, 60,0 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (40,0 мл). Через 1 час к реакционной смеси медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 25,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C с последующим медленным добавлением н-бутиллития (2,50 М в гексане, 26,0 мл). Через 80 минут к реакционной смеси добавляли этилхлорформиат (6,69 мл, 70,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи с последующим добавлением воды (80 мл) и концентрированной соляной кислоты (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли. Водный слой подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (509, 4,6 г, 39%). МС(ИЭР) [M+H+]+=218,1.
Стадия 2 - Получение этилового эфира 2,6-дифтор-3-(тиофен-2-сульфониламино)бензойной кислоты (510):
К этиловому эфиру 3-амино-2,4-дифторбензойной кислоты (509, 1,20 г, 5,93 ммоль) в метиленхлориде (28 мл) добавляли пиридин (0,52 мл, 6,4 ммоль) и тиофен-2-сульфонилхлорид (0,97 г, 5,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (510, 1,2 г, 65,0%). МС(ИЭР) [M+H+]+=348,2.
Стадия 3 - Получение (2,4-дифтор-3-гидроксиметилфенил)амида тиофен-2-сульфоновой кислоты (511):
К этиловому эфиру 2,6-дифтор-3-(тиофен-2-сульфониламино)бензойной кислоты (510, 1,6 г, 3,5 ммоль) в тетрагидрофуране (25,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли тетрагидроалюминат лития (1,00 М в тетрагидрофуране, 8,08 мл, 8,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов с последующим добавлением 10 г NaSO4·10H2O. Через 12 часов реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением белого твердого вещества (511, 300,0 мг, 21,0%).
Стадия 4 - Получение (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида тиофен-2-сульфоновой кислоты (512):
К (2,4-дифтор-3-гидрокси1иетилфенил)амиду тиофен-2-сульфоновой кислоты (511, 0,46 г, 1,52 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (0,71 г, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (512, 100 мг, 21%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=304,2.
(2,4-Дифтор-3-формилфенил)амид тиофен-3-сульфоновой кислоты 513
Figure 00000418
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 39, с заменой тиофен-2-сульфонилхлорида на тиофен-3-сульфонилхлорид на Стадии 2. МС(ИЭР) [М+Н+]+=304,2,
N-(2,4-Дифтор-3-формилфенил)метансульфонамид 577
Figure 00000419
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 39, с заменой тиофен-2-сульфонилхлорида на метансульфонилхлорид на Стадии 2. М-(2,4-Дифтор-3-формилфенил)-3-фторбензолсульфонамид 578
Figure 00000420
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 39, с заменой тиофен-2-сульфонилхлорида на 3-фторбензолсульфонилхлорид, на Стадии 2.
Пример 22: Синтез бутиламида 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты Р-1486 и родственных соединений
Соединение Р-1486 синтезировали в три стадии из 1Н-индол-4-карбальдегида 518, как показано на Схеме 41.
Figure 00000421
Стадия 1 - Получение бутиламида 4-формилиндол-1-карбоновой кислоты (519):
К 1Н-индол-4-карбальдегиду (518, 1,57 г, 10,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-изоцианатбутан (1,81 мл, 16,2 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (130 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционный раствор гасили 1 М HCl (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества (519, 2,62 г, 45%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=245,2.
Стадия 2 - Получение бутиламида 4-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]индол- 1-карбоновой кислоты {520}:
К 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (89, 51 мг, 0,26 ммоль, полученному как в Примере 17) в метаноле (2 мл) добавляли бутиламид 4-формилиндол-1-карбоновой кислоты (519, 84 мг, 0,34 ммоль) и гидроксид калия (44 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением не совсем белого твердого вещества (520, 7 мг, 6%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=440,3.
Стадия 3 - Получение бутиламида 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1486):
К бутиламиду 4-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]индол-1-карбоновой кислоты (520, 7 мг, 0,016 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (7,4 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с использованием градиента буфера А (5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% муравьиной кислоты) и буфера Б (95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% муравьиной кислоты). Р-1486 выделяли в виде рыхлого белого твердого вещества (2,8 мг, 40%). МС(ИЭР) [М+H+]+=438,3.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 41, с возможной заменой 1-изоцианатобутана на соответствующий изоцианат на Стадии 1 и с возможной заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на соответствующий 7-азаиндол на Стадии 2. Азаиндол был приобретен или синтезирован, как описано в Примерах 16 и 17. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
Бутиламид 4-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1576),
Бутиламид 4-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1602),
Бензиламид 4-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1611),
Бензиламид 4-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1618),
Бутиламид 4-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1687),
Бутиламид 4-[5-(4-сульфамоилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1854),
Бутиламид 4-[5-(3-сульфамоилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1858),
Бутиламид 4-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1860),
Бутиламид 4-(5-пиримидин-5-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1862),
Бутиламид 4-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1875), и
(Пиридин-3-илметил)амид 4-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1887).
В следующей таблице указан изоцианат, используемый на Стадии 1 (колонка 2), и 7-азаиндол, используемый на Стадии 2 (столбец 3), для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса,
  Изоцианат Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1576
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
 437,3
Р-1602
Figure 00000422
Figure 00000425
Figure 00000426
 471,2
р-1611
Figure 00000427
Figure 00000423
Figure 00000428
 471,3
Р-1618
Figure 00000427
Figure 00000425
Figure 00000429
 505,2
Р-1687
Figure 00000422
Figure 00000430
Figure 00000431
 439,2 441,2
Р-1854
Figure 00000422
Figure 00000432
Figure 00000433
 514,2 [M-H+]-
Р-1858
Figure 00000422
Figure 00000434
Figure 00000435
 516,2
Р-1860
Figure 00000422
Figure 00000436
Figure 00000437
 469,3
Р-1862
Figure 00000422
Figure 00000438
Figure 00000439
 439,3
Р-1875
Figure 00000422
Figure 00000440
Figure 00000441
 391,4
Р-1887
Figure 00000427
Figure 00000442
Figure 00000443
 503,4
Альтернативно, продукт Стадии 2 Схемы 41 может вступать в реакцию с образованием соответствующих соединений с метиленовым линкером в 3-м положении азаиндола. Например, бутиламид 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)индол-1-карбоновой кислоты Р-1656 получали из бутиламида 4-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]индол-1-карбоновой кислоты 520, как показано на Схеме 41 а.
Схема 41 а
Figure 00000444
Стадия 1 - Получение бутиламида 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1656):
Смесь бутиламида 4-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]индол-1-карбоновой кислоты (520, 18 мг, 0,041 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), триэтилсилана (1 мл) и ацетонитрила (8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с использованием градиента буфера А (5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% муравьиной кислоты) и буфера Б (95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% муравьиной кислоты). Р-1656 выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (4,8 мг, 28%). МС(ИЭР) [M+H+]+=424,2.
Соответствующее гидроксиметильное производное на Схеме 41, Стадия 2, подвергали взаимодействию в соответствии с протоколом Схемы 41 а для получения бутиламида 4-[5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты Р-1861, бутиламида 4-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)индол-1-карбоновой кислоты Р-1876 и бутиламида 4-(5-пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)индол-1-карбоновой кислоты Р-1877, структуры которых изображены ниже.
Figure 00000445
,
Figure 00000446
и
Figure 00000447
Пример 23: Синтез (3-бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-1467 и родственных соединений
Соединение Р-1467 синтезировали в четыре стадии из 2,4-дифторфенола 35, как показано на Схеме 43.
Figure 00000448
Стадия 1 -Получение 1-бензилокси-2,4-дифторбензола (525):
К 2,4-дифторфенолу (35, 7,60 г, 0,0584 моль) в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) добавляли бензилбромид (8,0 мл, 0,067 моль) и карбонат калия (9,00 г, 0,0651 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (525, 3,20 г, 25%).
Стадия 2 - Получение 3-бензилокси-2,6-дифторбензальдегида (526):
К 1-бензилокси-2,4-дифторбензолу (525, 3,00 г, 13,6 ммоль) в тетрагидрофуране (48 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 8,94 мл). Через 20 минут к реакционной смеси добавляли N.N-диметилформамид (1,46 мл, 0,0189 моль). Еще через 20 минут содержимое колбы перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН, равного 1, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения в виде желтого твердого вещества (526, 2,5 г, 74%).
Стадия 3 - Получение (3-бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил) метанола (527):
К 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-А]пиридину (89, 750,0 мг, 0,003842 моль, полученному как в Примере 17) в метаноле (20,0 мл) добавляли 3-бензилокси-2,6-дифторбензальдегид (526, 1,12 г, 4,5 ммоль) и гидроксид калия (1,50 г, 0,0267 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду, подкисляли 1 н. HCl до рН приблизительно 2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения (527, 700 мг, 35%).
Стадия 4 - Получение (3-бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1467):
К (3-бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (527, 300,0 мг, 0,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (344 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали с использованием диоксида кремния и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (10%) в дихлорметане, с получением соединения (Р-1467, 240 мг, 80%). МС(ИЭР) [M+H+]+=442,2.
(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[2,6-дифтор-3-(2-метоксиэтокси)фенил]метанон Р-1453
Figure 00000449
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 43, с заменой бензилбромида на 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии 1 и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин на 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (67) на Стадии 3. МС(ИЭР) [M+H+]+=410,1, 412,1.
[2,6-Дифтор-3-(2-метоксиэтокси)фенил]-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон Р-1584
Figure 00000450
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 43, с заменой бензилбромида на 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии 1 и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина на 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (104, полученный как в Примере 22) на Стадии 3. МС(ИЭР) [M+H+]+=363,2.
(3-Бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон Р-1597
Figure 00000451
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 43, с заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина на 5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (104, полученный как в Примере 16) на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=395,2.
(3-Бензилокси-2,6-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-6]пиридин-3-ил)метанон Р-1802
Figure 00000452
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 43, с заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина на 7-азаиндол. К раствору (3-бензилокси-2,6-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1802, 0,5 г, 1,37 моль) в метаноле (70 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) добавляли палладий на углероде (120 мг, 10% масс., 0,58 моль). Смесь перемешивали при гидрировании (60 ф./кв.дюйм, 413,7 кПа) в течение шести часов. После удаления растворителя остаток сушили в вакууме с получением (2,6-дифтор-3-гидрокси-фенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона 651
Figure 00000453
в виде белого твердого вещества (363 мг, 96%). МС(ИЭР) [M+H+]+=275,36.
Дополнительные соединения получали в соответствии со Стадиями 3 и 4 Схемы 43, с заменой 3-бензилокси-2,6-дифторбензальдегида 526 на соответствующий альдегид и/или пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на соответствующий азаиндол на Стадии 3. Используемые азаиндолы синтезировали, как описано в Примерах 9 или 16. Используемые альдегиды синтезировали, как описано в Примере 5 или 21. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1541),
N-[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1542),
N-[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-фторбензолсульфонамид (Р-1581),
N-[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-фторбензолсульфонамид (Р-1582),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-фторбензолсульфонамид (Р-1583),
N-[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1598),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1599),
(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-{2-фтор-5-метокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}метанон (Р-2003),
(4-Бензилокси-2,6-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2020) и
[4-(4-Хлорбензилокси)-3-метоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1698).
В следующей таблице представлен альдегид (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Альдегид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1541
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
 516,2
Р-1542
Figure 00000454
Figure 00000457
Figure 00000458
 512,2
Р-1581
Figure 00000459
Figure 00000457
Figure 00000460
 462,2
Р-1582
Figure 00000461
Figure 00000457
Figure 00000462
 462,2
Р-1583
Figure 00000463
Figure 00000455
Figure 00000464
 466,1
Р-1598
Figure 00000465
Figure 00000457
Figure 00000466
 510,1
R-1599
Figure 00000465
Figure 00000455
Figure 00000467
 514,0
Р-2003
Figure 00000468
Figure 00000455
Figure 00000469
 423,3
Р-2020
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
 363,1
Р-1698
Figure 00000473
Figure 00000471
Figure 00000474
 393,2
Пример 24: Синтез 3-(3-бензилокси-2,6-дифторбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1455:
Соединение Р-1455 синтезировали в четыре стадии из 2,4-дифторфенола 35, как показано на Схеме 43а.
Figure 00000475
Стадии 1-3 идентичны Стадиям 1-3 Схемы 43.
Стадия 4 - Получение 3-(3-бензилокси-2,6-дифторбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1455):
К (3-бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (527, 580,0 мг, 1,3 ммоль) в ацетонитриле (29,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,9 мл, 0,025 моль) и триэтилсилан (3,9 мл, 0,024 моль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали 1 М карбонатом калия до рН, равного 4, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением желтого твердого вещества (Р-1455, 530 мг). МС(ИЭР) [M+H+]+=428,3.
5-Бром-3-[2,6-дифтор-3-(2-метокси-этокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин Р-1454
Figure 00000476
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 43а, путем замены бензилбромида на 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии 1 и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина на 5-бром-1Н-пирроло[2,3-А]пиридин (67) на Стадии 3. МС(ИЭР) [M+H+]+=410,1, 412,1.
Дополнительные соединения получали в соответствии со Стадиями 3 и 4 Схемы 43а, с заменой 3-бензилокси-2,6-дифторбензальдегида 526 на соответствующий альдегид и/или пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на соответствующий азаиндол (см. Пример 9 или Пример 16) на Стадии 3. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
N-[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1590) и
N-[2,4-Дифтор-3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1600).
В следующей таблице представлен альдегид (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 указан номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Альдегид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1590
Figure 00000477
Figure 00000457
Figure 00000478
  
Р-1600
Figure 00000477
Figure 00000455
Figure 00000479
  
Пример 25: Синтез 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты этиламид Р-1630
Соединение Р-1630 синтезировали в шесть стадий из 6-бром-1-триизопропилсилил-7-азаиндол 68, как показано на Схеме 45.
Figure 00000480
Стадия 1 - Получение метилового эфира 1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,2-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (531):
К 5-бром-1-триизопропилсилил-7-азаиндолу (68, 1,50 г, 4,2 ммоль, полученному как описано в Примере 6) в тетрагидрофуране (20,0 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (10,0 М в гексане, 0,467 мл). Через 60 минут к реакционной смеси добавляли метилхлорформиат (0,394 мл, 5,1 ммоль). Через еще один час реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2 - Получение метилового эфира 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (532):
К метиловому эфиру 1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (531, 0,950 г, 2,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония, тригидрат (1,20 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (4%) в метиленхлориде, с получением соединения в виде белого твердого вещества (532, 300 мг, 60%).
МС(ИЭР) [М+Н+]+=177,2.
Стадия 3 - Получение метилового эфира 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)фенил]гидроксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1545):
К метиловому эфиру 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (532, 155,0 мг, 0,88 ммоль) в метаноле (15,0 мл) добавляли (2,4-дифтор-3-формилфенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (73, 260,0 мг, 0,99 ммоль, полученный как описано в Примере 7) и гидроксид калия (859 мг, 15,3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1545, 110 мг, 28%). МС(ИЭР) [M+H+]+=440,2.
Стадия 4 - Получение метилового эфира 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1552):
К метиловому эфиру 3-[2,б-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)фенил]гидроксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1545, 100,0 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (107 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали с помощью силикагеля и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1552, 80 мг, 80%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=438,2.
Стадия 5 - Получение 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)-бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1559):
К метиловому эфиру 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1552, 80,0 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли воду (3,0 мл) и гидроксид лития (82 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли 1 н. HCl до рН приблизительно 1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и промывали этилацетатом с получением не совсем белого твердого вещества (Р-1559, 60 мг, 77%) МС(ИЭР) [М+Н+]+=424,2.
Стадия 6: Получение этиламида 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (Р-1630):
К 3-[2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоте (Р-1559, 38,0 мг, 0,090 ммоль) в тетрагидрофуране (2,3 мл) добавляли раствор этиламина (2,0 М в тетрагидрофуране, 0,20 мл), гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (80,0 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламин (0,30 мл, 2,2 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (40%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1630, 13,2 мг, 33%). МС(ИЭР) [M-H+]-=449,0.
Пример 26: Синтез 1-бутил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]мочевины Р-1445
Соединение Р-1445 синтезировали в шесть стадий из 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89, как показано на Схеме 49.
Figure 00000481
Схема 49
Стадия 1 - Получение (3-нитрофенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (Р-1399):
К 3-нитробензальдегиду (534, 1,08 г, 7,17 ммоль) в метаноле (34 мл) добавляли 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 1,08 г, 5,52 ммоль, полученный как описано в Примере 17) и гидроксид калия (1,55 г, 27,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (4%) в дихлорметане, с получением двух различных соединений: белого твердого вещества (Р-1399, R=Н, 1,20 г, 63%) МС(ИЭР) [М+Н+]+=347,2, и светло-желтого твердого вещества (535, R=Me, 0,434 г, 22%).
Стадия 2 - Получение (3-нитрофенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (536);
К (3-нитрофенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (Р-1399, R=Н, 500 мг, 1,44 ммоль) в диметилформамиде (26 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (674 мг, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, и реакционную смесь выливали в воду.
Все твердые вещества фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (3%) в дихлорметане, с получением соединения (536, 295 мг, 59%). МС(ИЭР) [М+H+]+=345,2.
Стадия 3 - Получение (3-нитрофенил)-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (537);
К (3-нитрофенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (536, 291 мг, 0,85 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли 1,5 М диизопропиламид лития в циклогексане (676 мкл, 1,59 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Через 30 минут добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (209 мг, 1,10 ммоль) в тетрагидрофуране, и реакционную смесь перемешивали в течение трех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Все твердые вещества фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (60%) в гексане, с получением соединения (537, 182 мг, 43%). МС(ИЭР) [M+H+]+=499,2.
Стадия 4 - Получение (3-аминофенил)-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанона (538):
К (3-нитрофенил)-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (537, 180 мг, 0,361 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (20 мг) и несколько капель концентрированной водной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи, и катализатор отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (90%) в гексане, с получением соединения (538, 58 мг, 34%). МС(ИЭР) [M+H+]+=469,3.
Стадия 5 - Получение 1-6утил-3-3-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенилмочевины (539):
К (3-аминофенил)-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанону (538, 53 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (1,6 мл) добавляли 1-изоцианатбутан (12 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (2%) в дихлорметане, с получением соединения (539, 39 мг, 61%). МС(ИЭР) [M+H+]+=568,4.
Стадия 6 - Получение 1-6утил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевины (Р-1445):
К 1-бутил-3-3-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенилмочевине (539, 33 мг, 0,058 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,0 М фторид тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (192 мкл) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали в течение трех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Все твердые вещества фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (4%) в дихлорметане, с получением соединения (Р-1445, 8 мг, 30%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=414,3.
Пример 27: Синтез 1-бутил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]мочевины Р-1447
Соединение Р-1447 синтезировали в пять стадий из 3-[(3-нитрофенил)метоксиметил]-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b)]пиридина 535, как показано на Схеме 50.
Figure 00000482
Стадия 1 - Получение 3-(3-нитробензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1402):
К 3-[(3-нитрофенил)метоксиметил]-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (535, 431 мг, 1,20 ммоль, по Примеру 26, Схема 49, Стадия 1) в ацетонитриле (130 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (18 мл, 230 ммоль) и гриэтилсилан (36 мл, 230 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение трех часов. Реакционную смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (80%) в гексане, с получением соединения (Р-1402, 323 мг, 82%). МС(ИЭР) [M+H+]+=331,2.
Стадия 2 - Получение 3-(3-нитробензил)-5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (552):
К 3-(3-нитробензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (Р-1402, 141 мг, 0,43 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (б0%-ная дисперсия в минеральном масле, 21 мг, 0,512 ммоль) в атмосфере азота. Через тридцать минут добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (114 мг, 0,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде, и реакционную смесь перемешивали в течение трех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Все твердые вещества фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (40%) в гексане, с получением соединения (552, 120 мг, 58°/о). МС(ЭРД) [M+H+]+=485,25.
Стадия 3 - Получение 3-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-и]пиридин-3-илметил]фен ил амина (553):
К 3-(3-нитробензил)-5-пиридин-3-ил-1 -(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (552, 230 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (10 мг) и несколько капель концентрированной водной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи, и катализатор отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (90%) в гексане, с получением соединения (553, 88 мг, 41%). МС(ИЭР) [M+H+]+=455,3.
Стадия 4 - Получение 1-бутил-3-3-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]фенилмочевины (554);
К 3-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]фениламину (553, 14 мг, 0,031 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли 1-изоцианатбутан (3,4 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи и концентрировали, и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (2%) в дихлорметане, с получением соединения (554, 7,2 мг, 42%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=554,4.
Стадия 5 - Получение 1-бутил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]мочевины (Р-1447):
К 1-бутил-3-3-[5-пиридин-3-ил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]фенилмочевине (554, 11 мг, 0,02 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) добавляли 1,0 М фторид тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (66 мкл) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали в течение трех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Все твердые вещества фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (4%) в дихлорметане, с получением соединения (Р-1447, 2,5 мг, 31%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=400,3.
1-Циклопентил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]мочевину Р-1446
Figure 00000483
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 50, с заменой 1-изоцианатбутана на изоцианатциклопентан на Стадии 4. МС(ИЭР) [M+H+]+=412,4.
Пример 28: Синтез 3-[3-хлор-4-(4-хлорбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1449
Соединение Р-1449 синтезировали в три стадии из 3-хлор-4-гидроксибензальдегида 556, как показано на Схеме 51.
Схема 51
Figure 00000484
Стадия 1 - Получение 3-хлор-4-(4-хлорбензилокси)бензальдегида (558):
К ацетонитрилу (15,0 мл) добавляли 3-хлор-4-гидроксибензальдегид (556, 0,6 г, 4 ммоль), 4-хлорбензилбромид (557, 1,2 г, 6 ммоль) и карбонат калия (0,9 г, 7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 10 минут в микроволновом устройстве СЕМ Discover. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексаны) (558, 0,85 г, 76%).
Стадия 2 - Получение 3-[3-хлор-4-(4-хлорбензилокси)фенил]метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (559):
1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин (94, 0,3 г, 2,8 ммоль) смешивали с 3-хлор-4-(4-хлорбензилокси)бензальдегидом (558, 0,8 г, 3 ммоль), гидроксидом калия (0,9 г, 17 ммоль) и метанолом (90,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в атмосфере азота в течение шести дней. После нейтрализации 6 н. соляной кислотой реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексаны) с получением желтого твердого вещества (559, 0,6 г, 41%). МС(ИЭР) [М+H+]+=413,2, 415,2 [M-H+]-=411,1, 413,1.
Стадия 3-Получение 3-[3-хлор-4-(4-хлорбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1449):
3-[3-Хлор-4-(4-хлорбензилокси)фенил]метоксиметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (559, 0,2 г, 0,6 ммоль) смешивали с трифторуксусной кислотой (0,226 мл, 3 ммоль), триэтилсиланом (0,4 мл, 3 ммоль) и ацетонитрилом (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение двух дней. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и нейтрализовали 2 М водным гидроксидом натрия. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексаны) с получением желтого твердого вещества (Р-1449, 0,0744 г, 33%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=383,2, 385,2.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 51, с заменой 3-хлор-4-гидроксибензальдегида 556 на соответствующий альдегид и с возможной заменой 4-хлорбензилбромида 557 на соответствующий бензилгалогенид на Стадии 1, и с возможной заменой 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94 на соответствующий азаиндол на Стадии 2. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-2-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1450),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1462),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-3-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1466),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-3-этоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1470),
3-[2-Хлор-4-(4-хлорбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1471),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-3-трифторметоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1487),
3-[4-(4-Хлорбензилокси)-3-метоксибензил]-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-й]пиридин (Р-1531),
5-Хлор-3-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1532),
3-[4-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-3-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1544),
3-[4-(2,4-Дихлорбензилокси)-3-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1568),
3-[3-Метокси-4-(4-метоксибензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1569),
3-[3-Метокси-4-(2,4,6-трифторбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1578),
3-[4-(2,6-Дихлорбензилокси)-3-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1579), и
3-[3-Хлор-4-(4-хлорбензилокси)-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1616).
В следующей таблице представлен альдегид (столбец 2), бензилгалогенид (столбец 3) и азаиндол (столбец 4), используемые для получения целевого соединения (столбец 5). В столбце 1 указан номер соединения, а в столбце 6 измеренная масса.
  Альдегид Бензилгалид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ тизмеренная
Р-1450
Figure 00000485
Figure 00000486
Figure 00000471
Figure 00000487
 379,2 381,2
Р-1462
Figure 00000488
Figure 00000486
Figure 00000471
Figure 00000489
 349,1 351,2
Р-1466
Figure 00000490
Figure 00000486
Figure 00000471
Figure 00000491
 397,2 399,2
Р-1470
Figure 00000492
Figure 00000486
Figure 00000471
Figure 00000493
 393,2 395,2
Р-1471
Figure 00000494
Figure 00000486
Figure 00000471
Figure 00000495
 383,1 385,1
Р-1487
Figure 00000496
Figure 00000486
Figure 00000471
Figure 00000497
 433,2 435,2
Р-1531
Figure 00000498
Figure 00000486
Figure 00000499
Figure 00000500
 409,2
Р-1532
Figure 00000498
Figure 00000486
Figure 00000501
Figure 00000502
 413,1
Р-1544
Figure 00000498
Figure 00000503
Figure 00000471
Figure 00000504
 397,2
Р-1568
Figure 00000498
Figure 00000505
Figure 00000471
Figure 00000504
 413,1 415,1 416,2
Р-1569
Figure 00000498
Figure 00000506
Figure 00000471
Figure 00000507
 375,2
Р-1578
Figure 00000498
Figure 00000508
Figure 00000471
Figure 00000509
 399,2 397,1 ([М-H+]-)
Р-1579
Figure 00000498
Figure 00000510
Figure 00000471
Figure 00000511
 413,2 415,2 416,2 ([М-Н+]-)
Р-1616
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000471
Figure 00000514
 413,1
Пример 29: Синтез 3-(4-бензилокси-3-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1613
Соединение Р-1613 синтезировали в две стадии из 4-бензилокси-3-метокси-бензальдегид 564, как показано на Схеме 53.
Figure 00000515
Стадия 1 - Получение 3-[(4-бензилокси-3-метоксифенил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин {565}.
Метанол (125 мл) и гидроксид калия (4,4 г, 79 ммоль) смешивали с 1Н-пирроло[2,3-b]пиридином (94, 3,1 г, 26,6 ммоль) и 4-бензилокси-3-метоксибензальдегидом (564, 12,9 г, 53,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученное белое твердое вещество фильтровали и промывали водой. Неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение 3-(4-бензилокси-3-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1613):
3-[(4-Бензилокси-3-метоксифенил)метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (565, 0,9 г, 2,4 ммоль) и ацетонитрил (50 мл) смешивали с трифторуксусной кислотой (0,360 мл, 4,7 ммоль) и триэтилсиланом (0,746 мл, 4,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (Р-1613, 0,454 г 54,8%). МС(ИЭР) [М+H+]+=345,3.
Пример 30: Синтез 1-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-бутилмочевины Р-1596
Соединение Р-1596 синтезировали в одну стадию из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 67, как показано на Схеме 55.
Figure 00000516
Стадия 1 - Получение 1-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-кар6онил)фенил]-3-бутилмочевины (Р-1596);
К трихлориду алюминия (3,67 г, 0,0275 моль) в дихлорметане (100 мл, 2 моль) в атмосфере азота добавляли 5-бром-7-азаиндол (67, 1,08 г, 0,00548 моль) при комнатной температуре. Через один час в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 3-изоцианатбензоилхлорид (584, 5,00 г, 0,0275 моль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осторожно добавляли 1-бутанамин (585, 54 мл, 0,54 моль). Все растворители удаляли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (Р-1596, 172 мг, 8%). МС(ИЭР) [M-H+]-=413,1, 415,0.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 55, с заменой 1-бутанамина 585 на соответствующий амин и с возможной заменой 5-бром-7-азаиндола 67 на 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 89 (полученный как описано в Примере 17). Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
1-Бензил-3-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1553),
1-Бензил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1554),
1-(2-Метокси-этил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1566), и
1-Фенил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1591).
В следующей таблице представлен амин (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). Номер соединения представлен в столбце 1, а измеренная масса в столбце 5.
  Амин Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [m+hy измеренная
Р-1553
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
 447,0 449,1
Р-1554
Figure 00000517
Figure 00000520
Figure 00000521
 448,3
Р-1566
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
 416,3
Р-1591
Figure 00000525
Figure 00000523
Figure 00000526
 434,3
Пример 31: Синтез 1-бутил-3-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенилмочевины Р-1880
Соединение Р-1880 синтезировали в одну стадию из 1-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-бутилмочевины Р-1596, как показано на Схеме 56.
Figure 00000527
Стадия 1 - Получение 1-бутил-3-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенилмочевины (Р-1880):
1-[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-бутилмочевину (Р-1596, 0,077 г, 0,00018 моль, полученную как описано в Примере 47), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,0964 г, 0,000464 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 0,0000093 моль) смешивали в пробирке для микроволнового устройства в 1,00 М карбонате калия в воде (1,2 мл), ацетонитриле (2,0 мл, 0,037 моль) и тетрагидрофуране (1,0 мл, 0,012 моль). Полученную смесь нагревали при 100°С в микроволновом устройстве в течение 20 минут, затем при 120°С в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (Р-1880, 52 мг, 67%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=417,4.
Пример 32: Синтез 1-бутил-3-[2-хлор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевины Р-1828
Соединение Р-1828 синтезировали в две стадии из 3-амино-2-хлорбензойной кислоты 586, как показано на Схеме 57.
Figure 00000528
Стадия 1 - Получение (3-бутилуреидо)-2-хлорбензойной кислоты (587):
К N,N-диизопропиламину (1,72 мл, 0,0122 моль) в тетрагидрофуране (12 мл, 0,14 моль) при -78°С в атмосфере азота добавляли 1,6 М н-бутиллитий в гексане (7,6 мл). Через 30 минут добавляли 3-амино-2-хлорбензойную кислоту (586, 1,00 г, 0,00583 моль). Еще через 30 минут добавляли 1-изоцианатбутан (2,60 мл, 0,0233 моль) при -78°С в атмосфере азота и оставляли перемешиваться в течение двух часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили 1 М раствором HCI (водным) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол : уксусная кислота 40:2:1, с получением соединения в виде не совсем белого твердого вещества (587, 147 мг, 9%).
Стадия 2 - Получение 1-бутил-3-[2-хлор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевины (Р-1828):
К 3-(3-бутилуреидо)-2-хлорбензойной кислоте (587, 103 мг, 0,000380 моль) добавляли дихлорметан (10 мл, 0,2 моль), затем тионилхлорид (110 мкл, 0,0015 моль) и 1 каплю диметилформамида с получением суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердый материал все еще присутствовал в реакционной смеси, поэтому добавляли тетрагидрофуран (0,5 мл, 0,006 моль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре. Через 2 часа реакционная смесь превращалась в прозрачный раствор, затем ее перемешивали в течение еще одного часа. Все летучие вещества удаляли в вакууме, и остаток дважды отделяли от толуола. Твердое вещество затем сушили в условиях глубокого вакуума в течение 60 минут и растворяли в дихлорметане (5 мл). Это добавляли к 5-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (89, 0,074 г, 0,00038 моль, полученному как описано в Примере 17), который обрабатывали трихлоридом алюминия (0,25 г, 0,0019 моль) в дихлорметане (10 мл) в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили метанолом (5 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и водой с добавлением насыщенного бикарбоната натрия для доведения рН до приблизительно 8. Органический слой промывали бикарбонатом натрия и рассолом и сушили над сульфатом магния и фильтровали. Органический слой концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 2%-ным метанолом в дихлорметане, затем 5%-ным метанолом в дихлорметане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1828, 45 мг, 26%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=448,3.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 57, с заменой 3-амино-2-хлорбензойной кислоты 586 на соответствующую карбоновую кислоту и возможно с заменой 1-изоцианатбутана на соответствующий изоцианат на Стадии 1 и с возможной заменой 5-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на соответствующий замещенный 7-азаиндол (см. Пример 17) на Стадии 2. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
1-Бутил-3-[2-метил-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1742),
3-Бутил-1-метил-1-[2-метил-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1855),
[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-й]пиридин-3-карбонил)-4-фторфенил]мочевина (Р-1570),
[4-Фтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1589),
3-{3-[5-(3-Бутилуреидо)-2-фторбензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}бензамид (Р-1621),
1-Бутил-3-{4-фтор-3-[5-(3-метансульфонилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1627), и
1-[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-фторфенил]-3-бутилмочевина (Р-1637).
В следующей таблице представлена карбоновая кислота (столбец 2), изоцианат (столбец 3) и азаиндол (столбец 4), используемые для получения целевого соединения (столбец 5). В столбце 1 указан номер соединения, а в столбце 6 измеренная масса.
  Кислота Изоцианат Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1742
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000532
 428,3
Р-1855
Figure 00000533
Figure 00000530
Figure 00000531
Figure 00000534
 442,3
Р-1570
Figure 00000529
Figure 00000535
Figure 00000536
Figure 00000537
 377,1 379,1
Р-1589
Figure 00000529
Figure 00000535
Figure 00000538
Figure 00000539
 375,2
Р-1621
Figure 00000540
Figure 00000530
Figure 00000541
Figure 00000542
 474,3
Р-1627
Figure 00000540
Figure 00000530
Figure 00000543
Figure 00000544
 509,2
Р-1637
Figure 00000540
Figure 00000530
Figure 00000536
Figure 00000545
 433,1 435,1
Пример 33: Синтез 1-бутил-3-[4-фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевины (Р-1534):
Соединение Р-1534 синтезировали в две стадии из 5-(3-бутилуреидо)-2-фторбензойной кислоты 588 (полученного из 3-фтор-5-аминобензойной кислоты и 1-изоцианатбутана в соответствии с протоколом, описанным на Стадии 1 Схемы 57, Пример 32) и 5-бром-7-азаиндола 67, как показано на Схеме 58.
Figure 00000546
Стадия 1 - Получение 1-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-кар6онил)-4-фторфенил]-3-бутилмочевины (Р-1637):
К трихлориду алюминия (0,524 г, 0,00393 моль) и дихлорметану (20 мл, 0,3 моль) в атмосфере азота добавляли 5-бром-7-азаиндол (67, 0,155 г, 0,000787 моль) в дихлорметане. К 5-(3-бутилуреидо)-2-фторбензойной кислоте (588, 0,200 г, 0,000787 моль) добавляли 4 мл дихлорметана (4 мл), затем тионилхлорид (69 мкл, 0,00094 моль) и каплю N,N-диметилформамида. Через 1 час реакционная смесь все еще оставалась в виде суспензии, поэтому добавляли еще тионилхлорид вместе с тетрагидрофураном. Реакционная смесь оставалась в виде суспензии, поэтому ее помещали в баню при 50°С. Еще через один час реакционная смесь все еще оставалась в виде суспензии, и поэтому ее оставляли реагировать при 50°С в течение ночи. Реакционная смесь превращалась в прозрачный раствор. Все летучие вещества удаляли в вакууме, затем остаток растворяли в дихлорметане и добавляли к суспензии 5-бром-7-азаиндола и трихлорида алюминия. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4,5 часов с последующим добавлением воды и экстракции этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанола (от 0 до 10%) в дихлорметане, с получением соединения (Р-1637, 14 м г, 4%).
Стадия 2 - Получение 1-бутил-3-[4-фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевины (Р-1534):
К 1-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-фторфенил]-3-бутилмочевину (Р-1637, 14,0 мг, 0,0000323 моль), 3-пиридилбороновую кислоту (5,96 мг, 0,0000485 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,820 мг, 7,09Е-7 моль) смешивали в 1,00 М карбонате калия в воде (1,00 мл) и ацетонитриле (2,00 мл, 0,0383 моль). Полученную смесь нагревали при 120°С в микроволновом устройстве в течение 40 минут. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и водой, и объединенные органические слои промывали 1 М бикарбонатом натрия, затем рассолом, и органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Органический слой концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ (ацетонитрил и вода с 0,1% муравьиной кислотой) с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1637, 8,5 мг, 61%). МС(ИЭР) [M+H+]+=432,3.
1-Бутил-3-{4-фтор-3-[5-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевину Р-1660
Figure 00000547
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 58, с заменой 3-пиридилбороновой кислоты на 3-трифторметоксифенилбороновую кислоту на Стадии 2. МС(ИЭР) [М+НТ=515,2.
Пример 34: Синтез альдегидных реагентов для сочетания с 7 азаиндолами
Альдегидные соединения для сочетания в 3-м положении 7-азаиндола представлены в следующих Схемах. 3-Метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензилокси]бензальдегид 591 получали в одну стадию, как показано на Схеме 59.
Figure 00000548
Стадия 1 - Синтез 3-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензилокси]бензальдегида (591):
К 4-гидрокси-3-метоксибензальдегиду (105, 2,1 г, 0,014 моль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) в атмосфере азота добавляли 1,4-бис(бромметил)бензол (589, 4,00 г, 0,0152 моль) и карбонат калия (5,0 г, 0,036 моль). Через 12 часов к реакционной смеси добавляли 1-метилпиперазин (590, 3,8 мл, 0,034 моль). Через 2 часа реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (20%) в дихлорметане, с получением соединения (589, 1,2 г, 25,0%). МС(ИЭР) [M+H+]+=355,3.
2-Фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид 593 синтезировали в одну стадию из 2-фтор-4,5-диметоксибензальдегида 592, как показано на Схеме 60.
Figure 00000549
Стадия 1 - Синтез 2-фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (593):
К 2-фтор-4,5-диметоксибензальдегиду (592, 1,00 г, 5,43 моль) в дихлорметане (50,0 мл) добавляли трихлорид алюминия (4,34 г, 32,6 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали этилацетатом и гексаном с получением белого твердого вещества (593, 0,70 г, 76,0%).
2,5-Дифтор-4-гидроксибензальдегид 597 синтезировали в три стадии из 2,5-дифторфенола 594, как показано на Схеме 61.
Figure 00000550
Стадия 1 - Синтез 4-бром-2,5-дифторфенола (595):
К 2,5-дифторфенолу (594, 5,50 г, 0,0423 моль) в хлороформе (110,0 мл) медленно добавляли бром (2,18 мл, 0,0423 моль). Через 3 часа реакционную смесь выливали в раствор тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением бесцветного масла (595, 6,20 г, 70,2%).
Стадия 2 - (4-Бром-2,5-дифторфенокси)-трет-бутилдиметилсилан (596):
К 4-бром-2,5-дифторфенолу (595, 3,50 г, 0,0167 моль) в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,83 г, 0,0254 моль) и 1Н-имидазол (6,00 г, 0,0529 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения (596, 3,0 г, 55,4%).
Стадия 3 - 2,5-Дифтор-4-гидроксибензальдегид {597):
К (4-бром-2,5-дифторфенокси)-трет-бутилдиметилсилану (596, 3,00 г, 9,28 ммоль) в тетрагидрофуране (37,5 мл) в атмосфере азота при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (3,90 мл, 2,50 М в гексане). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (0,825 мл, 0,0106 моль). Через один час реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в воду и 1 н. HCl, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения в виде не совсем белого твердого вещества (597, 0,86 г, 59,0%).
4-(4-Хлорбензилокси)-3-фторбензальдегид 599 синтезировали в одну стадию из 3-фтор-4-гидроксибензальдегида 598, как показано на Схеме 62.
Figure 00000551
Стадия 1 - Синтез 4-(4-хлорбензилокси)-3-фторбензальдегида (599):
К 3-фтор-4-гидроксибензальдегиду (598, 0,800 г, 5,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) добавляли гидрид натрия (260,0 мг, 60% в минеральном масле, 6,50 ммоль). Через 15 минут к реакционной смеси добавляли 4-хлорбензилбромид (557, 1,29 г, 6,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения (599, 1,3 г, 86,0%).
Дополнительные альдегиды получали с использованием протокола Схемы 62, с заменой 4-хлорбензилбромида 557 на подходящий алкилирующий агент и/или 3-фтор-4-гидроксибензальдегида 598 на подходящий альдегид. В следующей таблице представлен алкилирующий агент (столбец 1) и исходный альдегид (столбец 2), используемые для получения альдегида (столбец 3), синтезируемого в соответствии со следующим протоколом.
Алкилирующий агент Альдегид Соединение
Figure 00000552
Figure 00000553
Figure 00000554
Figure 00000555
Figure 00000553
Figure 00000556
Figure 00000555
Figure 00000557
Figure 00000558
Figure 00000552
Figure 00000559
Figure 00000560
Figure 00000561
Figure 00000553
Figure 00000562
Figure 00000563
Figure 00000553
Figure 00000564
Figure 00000565
Figure 00000553
Figure 00000566
Figure 00000567
Figure 00000559
Figure 00000568
Figure 00000569
Figure 00000553
Figure 00000570
Figure 00000565
Figure 00000571
Figure 00000572
Figure 00000573
Figure 00000559
Figure 00000574
Figure 00000575
Figure 00000559
Figure 00000560
Figure 00000565
Figure 00000559
Figure 00000576
Figure 00000577
Figure 00000559
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000559
Figure 00000580
Figure 00000577
Figure 00000559
Figure 00000578
Figure 00000565
Figure 00000559
Figure 00000581
Пример 35: Синтез [4-(4-хлорбензилокси)-3-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-1897 и родственных соединений
Соединение Р-1897 синтезировали в две стадии из 4-(4-хлорбензилокси)-3-фторбензальдегида 599, как показано на Схеме 63.
Figure 00000582
Стадия 1 - Синтез [4-(4-хлорбензилокси)-3-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (Р-1895);
К 1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (94, 100,0 мг, 0,85 ммоль) в метаноле (50,0 мл) в атмосфере азота добавляли 4-(4-хлорбензилокси)-3-фторбензальдегид (599, 250,0 мг, 0,94 ммоль, полученный как описано в Примере 34) и гидроксид калия (1,00 г, 17,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения (Р-1895, 55 мг, 17,0%). МС(ИЭР) [M+H+]+=383,3.
Стадия 2 - Синтез [4-(4-хлорбензилокси)-3-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1897);
К [4-(4-хлорбензилокси)-3-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (Р-1895, 17,7 мг, 0,046 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (23,5 мг, 0,056 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением белого твердого вещества (Р-1897, 6,4 мг, 36,3%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=381,3.
Дополнительные соединения получали с использованием протокола Схемы 63, с заменой 4-4-(4-хлорбензилокси)-3-фторбензальдегида 599 на подходящий альдегид (полученный, как описано в Примере 34) и с возможной заменой 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94 на соответствующий замещенный 7-азаиндол (см. Пример 9 или Пример 16) на Стадии 1. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
[4-(4-Хлорбензилокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1845),
[4-(4-Хлор-3-трифторметилбензилокси)-3-метоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1850),
[4-(4-Хлорбензилокси)-3-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1897),
[4-(1Н-Бензоимидазол-2-илметокси)-3-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1900),
(4-Бензилокси-2,5-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1903),
[4-(1Н-Бензоимидазол-2-илметокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1979),
[4-(1Н-Бензоимидазол-2-илметокси)-2-фтор-5-метоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1982),
[4-(1Н-Бензоимидазол-2-илметокси)-2,5-дифторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1987),
{4-[2-(2-Бромэтокси)этокси]-2-фтор-5-метоксифенил}-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1988),
(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[2,5-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил]метанон (Р-1989) и
(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[2-фтор-5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]метанон (Р-1991).
В следующей таблице представлен альдегид (столбец 2) и азаиндол (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 указан номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Альдегид Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1845
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
 409,6 [M-H+]-
Р-1850
Figure 00000586
Figure 00000584
Figure 00000587
  
Р-1897
Figure 00000588
Figure 00000584
Figure 00000589
 381,3
Р-1900
Figure 00000590
Figure 00000584
Figure 00000591
 387,4
Р-1903
Figure 00000592
Figure 00000584
Figure 00000593
 363,3 [M-H+]-
Р-1979
Figure 00000590
Figure 00000594
Figure 00000595
 447,4
Р-1982
Figure 00000590
Figure 00000584
Figure 00000596
 417,3
Р-1987
Figure 00000590
Figure 00000584
Figure 00000597
 405,3
Р-1988
Figure 00000598
Figure 00000584
Figure 00000599
 471,2 473,2
Р-1989
Figure 00000600
Figure 00000584
Figure 00000601
 365,2 [M-H+]-
Р-1991
Figure 00000600
Figure 00000584
Figure 00000602
 377,2 [M-H+]-
Пример 36: Синтез 3-(4-бензилокси-2,5-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1901
Соединение Р-1901 синтезировали в четыре стадии из 4-бром-2,5-дифторфенол 595, как показано на Схеме 64.
Схема 64
Figure 00000603
Стадия 1 - Синтез 1-бензилокси-4-бром-2,5-дифторбензола (600):
К 4-бром-2,5-дифторфенолу (595, 0,90 г, 0,0043 моль, полученному, как описано в Примере 34, Схема 61) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) добавляли гидрид натрия (0,21 г, 60% в минеральном масле, 0,0052 моль) и бензилбромид (0,563 мл, 0,00474 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (5%) в гексане, с получением белого твердого вещества (600, 0,84 г, 65,0%).
Стадия 2 - (4-Бензилокси-2,5-дифторфенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанол (601):
К 1-бензилокси-4-бром-2,5-дифторбензолу (600, 0,84 г, 2,80 ммоль) в тетрагидрофуране (15,0 мл) и диэтиловом эфире (15,0 мл) в атмосфере азота при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (1,20 мл, 2,50 М в гексане). Через 20 минут к реакционной смеси добавляли 1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегид (96, 0,82 г, 0,0027 моль, полученный, как описано в Примере 18). Через 20 минут реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 10 минут, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (601, 1,0 г, 70,0%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=523,4.
Стадия 3 - Синтез (4-бензилокси-2,5-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (Р-1902):
К (4-бензилокси-2,5-дифторфенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (601, 1,00 г, 1,91 ммоль) в тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония, тригидрат (0,63 г, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали в роторном испарителе и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1902, 0,59 г, 84,0%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=367,4.
Стадия 4 - Синтез 3-(4-бензилокси-2,5-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1901):
К (4-бензилокси-2,5-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (Р-1902, 500,0 мг, 1,37 ммоль) в ацетонитриле (25,0 мл) добавляли триэтилсилан (2,00 мл, 0,0125 моль) и трифторуксусную кислоту (1,00 мл, 0,0130 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением белого твердого вещества (Р-1901, 60,0 мг, 94,1%). MC(ИЭP)[M+H+]+=351,4.
3-[3-Трифторметил-4-(4-трифторметилбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин Р-1797
Figure 00000604
получали с использованием протокола Схемы 64, с заменой 4-бром-2,5-дифторфенола 595 на 4-бром-2-трифторметилфенол (полученный, как описано в Примере 34, Схема 61, Стадия 1, с заменой 2,5-дифторфенола 594 на 2-трифторметилфенол) и бензилбромида на 1-бромметил-4-трифторметилбензол на Стадии 1. МС(ИЭР) [М+Н+]+=451.
Пример 37: Синтез 3-[4-(4-хлорбензилокси)-2,5-дифторбензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1974
Соединение Р-1974 синтезировали в четыре стадии из 3-(4-бензилокси-2,5-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1901, как показано на Схеме 65.
Figure 00000605
Стадия 1 - Синтез 3-(4-6ензилокси-2,5-дифторбензил)-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (602):
К 3-(4-бензилокси-2,5-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (Р-1901, 560,0 мг, 1,60 ммоль, полученному как описано в Примере 18, Схема 33) в тетрагидрофуране (28,0 мл) добавляли гидрид натрия (100,0 мг, 60% в минеральном масле, 2,50 ммоль). Через 10 минут к реакционной смеси добавляли триизопропилсилилхлорид (0,500 мл, 2,36 ммоль). Через 4 часа реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения (602, 0,70 г, 86,1%).
Стадия 2 - Синтез 2,5-дифтор-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил) фенола (603):
К 3-(4-бензилокси-2,5-дифторбензил)-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (602, 0,70 г, 0,0014 моль) в метаноле (30,0 мл) в атмосфере водорода добавляли 50%-ный гидроксид палладия на углероде (0,1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла (603, 0,47 г, 82,0%).
Стадия 3 - 3-[4-(4-Хлорбензилокси)-2,5-дифторбензил]-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (604):
К 2,5-дифтор-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенолу (603, 120,0 мг, 0,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (18,0 мг, 60% в минеральном масле, 0,45 моль). Через 10 минут к реакционной смеси добавляли 4-хлорбензилбромид (65,1 мг, 0,32 моль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения (604, 0,15 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4 - Синтез 3-[4-(4-хлорбензилокси)-2,5-дифторбензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1974):
К 3-[4-(4-хлорбензилокси)-2,5-дифторбензил]-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (604, 0,150 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (80,0 мг, 0,31 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1974, 30,8 мг, 28,9%). МС(ИЭР) [M+H+]+=385,3.
2-[2,5-Дифтор-4-(1Н-пирроло[2,3-6]пиридин-3-илметил)феноксиметил]-1Н-бензоимидазол Р-1975 получали с использованием протокола Схемы 65, с заменой 4-хлорбензилбромида на 2-хлорметил-1Н-бензоимидазол на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+НТ=391,3.
Пример 38; Синтез 1-(4-бутоксифенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевины Р-1754
Соединение Р-1754 синтезировали в три стадии из 5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 605, как показано на Схеме 66.
Figure 00000606
Стадия 1 - Получение (3-хлорфенил)-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанона (606):
К 5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину (605, 530 мг, 2,5 ммоль, полученному как описано в Примере 23), растворенному в 20 мл диоксана, добавляли 3-нитробензальдегид (534, 758 мг, 5 ммоль) и гидроксид калия (4 мл 2,5 М водного). Флакон встряхивали на орбитальном шейкере в течение 16 ч, и диоксан удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой нейтрализовали путем добавления 1 М HCl. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желто-оранжевого масла (1,5 г). Неочищенный материал растворяли в дихлорметане (150 мл) и охлаждали до 0°С. При интенсивном встряхивании медленно добавляли пиридиния хлорхромат (3,0 г, 14 ммоль), поддерживая температуру раствора при 0°С. После завершения добавления раствор оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Полученный темно-коричневый/черный раствор разбавляли хлороформом и пропускали через слой диоксида кремния. Элюция метанолом давала 1,5 г неочищенного 606, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 - Получение (3-аминофенил)-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанона (607):
Неочищенный (3-хлорфенил)-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанон (606, 1,5 г) растворяли в минимальном количестве метанола (приблизительно 5 мл) и добавляли Pd/C (5%, приблизительно 10 мг). Реакционную смесь встряхивали на шейкере Парра при 70 ф./кв.дюйм (482,65 кПа) Н2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,4 г неочищенного 607, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3 - Получение 1-(4-бутоксифенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевины (Р-1754);
К раствору (3-аминофенил)-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]метанона (607, 7,5 мг) в безводным пиридине (200 мкл) добавляли чистый 1-бутокси-4-изоцианатобензол (608, 1,6 мг), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в диметиосульфоксиде (ДМСО) (200 мкл) и очищали, используя обращенно-фазную ВЭЖХ с градиентом ацетонитрил/вода. МС(ИЭР) [М+Н+]+=523,5.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 66, с возможной заменой 5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 605 на подходящий азаиндол на Стадии 1 и/или с возможной заменой 1-бутокси-4-изоцианатобензола 608 на подходящий изоцианат на Стадии 3. Азаиндолы были приобретены или получены, как описано в Примерах 9 или 17. Следующие соединения получали этим способом:
1-(2-Метоксиэтил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1566),
1-Фенил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1591),
1-Фенил-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1703),
1-(4-Фторфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1704),
1-(4-Метоксифенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1705),
1-(3,4-Дифторфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1706),
1-(3-Метоксифенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1707),
1-(3,4-Диметоксифенил)-3-[3-(11Ч-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1708),
1-(4-Хлорфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1709),
1-(3-Хлорфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1710),
1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1711),
1-(2-Xлop-5-тpифтopмeтилфeнил)-3-[3-(1H-пиppoлo[2,3-b]пиpидин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1712),
1-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1713),
1-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-, карбонил)фенил]мочевина (Р-1714),
1-(4-Бутоксифенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1715),
1-(3-Фторфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1716),
1-[3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(4-трифторметилфенил)мочевина (Р-1717),
1-[3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-пара-толилмочевина (Р-1718),
1-[3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-мета-толилмочевина (Р-1719),
1-[3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-орто-толилмочевина (Р-1720),
1-(4-Метоксифенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1723),
1-(3,4-Дифторфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1724),
1-(3,4-Диметоксифенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1725),
1-(3-Хлорфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1726),
1-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b)]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1727),
1-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1728),
1-(4-Бутоксифенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1729),
1-(3-Фторфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1730),
1-[3-(5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(4-трифторметилфенил)мочевина (Р-1731),
1-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1732),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b)]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-фенилмочевина (Р-1733),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(4-метоксифенил)мочевина (Р-1734),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(3,4-дифторфенил)мочевина (Р-1735),
1-(3-Хлорфенил)-3-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1736),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)мочевина (Р-1737),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)мочевина (Р-1738),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)мочевина (Р-1739),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)мочевина (Р-1740),
1-(4-Бутоксифенил)-3-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1741),
1-[3-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (Р-1746),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (Р-1747),
1-(4-Фторфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1748),
1-(3-Метоксифенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1749),
1-(4-Хлорфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1750),
1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1751),
1-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1752),
1-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1753),
1-(4-Бутоксифенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1754),
1-[3-(5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (Р-1755),
1-[3-(5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-пара-толилмочевина (Р-1756),
1-[3-(5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-мета-толилмочевина (Р-1757),
1-{3-[5-(4-Фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-3-мета-толилмочевина (Р-1758),
1-[3-(5-Пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-орто-толилмочевина (Р-1759),
1-Пиридин-4-ил-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1760),
1-(2-Метоксиэтил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1761),
1-(3-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1762),
1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1763),
1-Изоксазол-3-ил-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1764),
1-(3-Метилизоксазол-5-ил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1765),
1-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1766),
1-(3,4-Диметилизоксазол-5-ил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1767),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-пиридин-4-илмочевина (Р-1770),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-пиридин-3-илмочевина (Р-1771),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(2-метоксиэтил)мочевина (Р-1772),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(3-метокси-5-трифторметилфенил)мочевина (Р-1773),
1-[3-(5-Хлор-11Ч-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(б-метоксипиридин-3-ил)мочевина (Р-1774),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-изоксазол-3-илмочевина (Р-1775),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)мочевина (Р-1776),
1-Пиридин-4-ил-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1777),
1-(3-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1778),
1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-[3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1779),
1-(4-Диметиламинофенил)-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1780),
1-Пиридин-3-ил-3-[3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]мочевина (Р-1781),
1-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-(4-диметиламинофенил)мочевина (Р-1782),
1-(4-Фторфенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1816),
1-(3,4-Дифторфенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1817),
1-(3,4-Диметоксифенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1818) и
1-(3-Фторфенил)-3-{3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}мочевина (Р-1819).
В следующей таблице представлен азаиндол (столбец 2) и изоцианат (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 приведен номер соединения, и в столбце 5 измеренная масса.
  Азаиндол Изоцианат Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1566
Figure 00000607
Figure 00000608
Figure 00000609
 416,3
Р-1591
Figure 00000607
Figure 00000610
Figure 00000611
 434,3
Р-1703
Figure 00000612
Figure 00000610
Figure 00000613
 357,1
Р-1704
Figure 00000612
Figure 00000614
Figure 00000615
 375,1
Р-1705
Figure 00000612
Figure 00000616
Figure 00000617
 387,1
Р-1706
Figure 00000612
Figure 00000618
Figure 00000619
 393,1
Р-1707
Figure 00000612
Figure 00000620
Figure 00000621
 387,1
Р-1708
Figure 00000612
Figure 00000622
Figure 00000623
 417,5
Р-1709
Figure 00000612
Figure 00000624
Figure 00000625
 391,1
Р-1710
Figure 00000612
Figure 00000626
Figure 00000627
 391,1
Р-1711
Figure 00000612
Figure 00000628
Figure 00000629
 459,1
Р-1712
Figure 00000612
Figure 00000630
Figure 00000631
 459,1
Р-1713
Figure 00000612
Figure 00000630
Figure 00000632
 459,1
Р-1714
Figure 00000612
Figure 00000633
Figure 00000634
 443,1
Р-1715
Figure 00000612
Figure 00000635
Figure 00000636
 429,1
Р-1716
Figure 00000612
Figure 00000637
Figure 00000638
 375,1
Р-1717
Figure 00000612
Figure 00000639
Figure 00000640
 425,1
Р-1718
Figure 00000612
Figure 00000641
Figure 00000642
 371,1
Р-1719
Figure 00000612
Figure 00000643
Figure 00000644
 371,1
Р-1720
Figure 00000612
Figure 00000645
Figure 00000646
 371,1
Р-1723
Figure 00000607
Figure 00000647
Figure 00000648
 463,9
Р-1724
Figure 00000607
Figure 00000649
Figure 00000650
 470,3
Р-1725
Figure 00000607
Figure 00000651
Figure 00000652
 494,3
Р-1726
Figure 00000607
Figure 00000653
Figure 00000654
 468,3
Р-1727
Figure 00000607
Figure 00000655
Figure 00000656
 535,9
Р-1728
Figure 00000607
Figure 00000657
Figure 00000658
 520,3
Р-1729
Figure 00000607
Figure 00000635
Figure 00000659
 505,9
Р-1730
Figure 00000607
Figure 00000660
Figure 00000661
 451,9
Р-1731
Figure 00000607
Figure 00000662
Figure 00000663
 502,3
Р-1732
Figure 00000607
Figure 00000664
Figure 00000665
 535,9
Р-1733
Figure 00000666
Figure 00000667
Figure 00000668
 391,1
Р-1734
Figure 00000666
Figure 00000620
Figure 00000669
 421,1
Р-1735
Figure 00000666
Figure 00000618
Figure 00000670
 427,1
Р-1736
Figure 00000666
Figure 00000626
Figure 00000671
 425,1
Р-1737
Figure 00000666
Figure 00000628
Figure 00000672
 493,1
Р-1738
Figure 00000666
Figure 00000673
Figure 00000674
 493,1
Р-1739
Figure 00000666
Figure 00000633
Figure 00000675
 493,1
Р-1740
Figure 00000666
Figure 00000635
Figure 00000676
 477,1
Р-1741
Figure 00000666
Figure 00000677
Figure 00000678
 463,1
Р-1746
Figure 00000612
Figure 00000677
Figure 00000679
 425,1
Р-1747
Figure 00000666
Figure 00000680
Figure 00000681
 459,1
Р-1748
Figure 00000607
Figure 00000620
Figure 00000682
 451,9
Р-1749
Figure 00000607
Figure 00000620
Figure 00000683
 463,9
Р-1750
Figure 00000607
Figure 00000684
Figure 00000685
 467,9
Р-1751
Figure 00000607
Figure 00000628
Figure 00000686
 535,9
Р-1752
Figure 00000687
Figure 00000673
Figure 00000688
 553,2
Р-1753
Figure 00000687
Figure 00000689
Figure 00000690
 553,2
Р-1754
Figure 00000687
Figure 00000635
Figure 00000691
 523,5
Р-1755
Figure 00000607
Figure 00000692
Figure 00000693
 502,3
Р-1756
Figure 00000607
Figure 00000641
Figure 00000694
 447,9
Р-1757
Figure 00000607
Figure 00000643
Figure 00000695
 447,9
Р-1758
Figure 00000687
Figure 00000643
Figure 00000696
 465,1
Р-1759
Figure 00000607
Figure 00000697
Figure 00000698
 447,9
Р-1760
Figure 00000612
Figure 00000699
Figure 00000700
 358,3
Р-1761
Figure 00000612
Figure 00000608
Figure 00000701
 339,1
Р-1762
Figure 00000612
Figure 00000702
Figure 00000703
 455,1
Р-1763
Figure 00000612
Figure 00000704
Figure 00000705
 388,3
Р-1764
Figure 00000612
Figure 00000706
Figure 00000707
 348,3
Р-1765
Figure 00000612
Figure 00000708
Figure 00000709
 362,3
Р-1766
Figure 00000612
Figure 00000710
Figure 00000711
 459,1
Р-1767
Figure 00000612
Figure 00000712
Figure 00000713
 376,3
Р-1770
Figure 00000666
Figure 00000714
Figure 00000715
 392,3
Р-1771
Figure 00000666
Figure 00000716
Figure 00000717
 392,3
Р-1772
Figure 00000666
Figure 00000608
Figure 00000718
 373,1
Р-1773
Figure 00000666
Figure 00000702
Figure 00000719
 489,1
Р-1774
Figure 00000666
Figure 00000720
Figure 00000721
 421,9
Р-1775
Figure 00000666
Figure 00000706
Figure 00000722
 382,3
Р-1776
Figure 00000666
Figure 00000712
Figure 00000723
 410,3
Р-1777
Figure 00000607
Figure 00000724
Figure 00000725
 435,1
Р-1778
Figure 00000607
Figure 00000702
Figure 00000726
 531,9
Р-1779
Figure 00000607
Figure 00000720
Figure 00000727
 465,1
Р-1780
Figure 00000612
Figure 00000728
Figure 00000729
 400,3
Р-1781
Figure 00000612
Figure 00000730
Figure 00000731
 358,3
Р-1782
Figure 00000666
Figure 00000728
Figure 00000732
 434,3
Р-1816
Figure 00000687
Figure 00000733
Figure 00000734
 468,1
Р-1817
Figure 00000687
Figure 00000735
Figure 00000736
 486,1
Р-1818
Figure 00000687
Figure 00000737
Figure 00000738
 510,2
Р-1819
Figure 00000687
Figure 00000739
Figure 00000740
 468,1
Пример 39: Синтез N-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3,5-дифторбензолсульфонамида Р-1841
Соединение Р-1841 синтезировали в шесть стадий из 2,4-дифторанилина 42, как показано на Схеме 67.
Схема 67
Figure 00000741
Стадия 1 - Получение бензинового эфира (2,4-дифторфенил)карбаминовой кислоты (613):
К 2,4-дифторанилину (42, 7,0 мл, 0,070 моль) в 100 мл дихлорметана добавляли пиридин (11 мл, 0,14 моль) и бензилхлорформиат (11,9 мл, 0,0834 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и раствором KHS04. Органический слой сушили (MgSO4), концентрировали и кристаллизовали из гексанов с получением соединения 613 (15,6 г, 85%).
Стадия 2 - Получение бензинового эфира (2,4-дифтор-3-формилфенил)карбаминовой кислоты (614);
В круглодонную колбу добавляли бензиловый эфир (2,4-дифторфенил)карбаминовой кислоты (613, 3,83 г, 14,5 ммоль), в тетрагидрофуране (148 мл, 1,82 моль). Раствор охлаждали до -78°С и в течение 30 минут добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 19,1 мл, 30,0 ммоль) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (1,12 мл, 14,5 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением соединения 614 (3,0 г, 71%).
Стадия 3 - Получение бензилового эфира {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты (615):
В круглодонную колбу добавляли 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (80, 0,524 г, 3,43 ммоль, полученный как описано в Примере 9) в метаноле (5,00 мл, 0,123 моль). Добавляли гидроксид калия (0,800 г, 14,2 ммоль) и бензиловый эфир (2,4-дифтор-3-формилфенил)карбаминовой кислоты (614, 1,02 г, 3,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и кристаллизовали из этилацетата с получением соединения 615 (710 мг, 46%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=444.
Стадия 4 - Получение бензилового эфира [2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]карбаминовой кислоты (616):
В круглодонную колбу добавляли бензиловый эфир {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}карбаминовой кислоты (615, 1,01 г, 2,28 ммоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл, 0,0616 моль). Порциями добавляли периодинан Десс-Мартина (1,20 г, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения 616 (914 мг, 91%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=442.
Стадия 5 - Получение (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1801):
Бензиловый эфир [2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]карбаминовой кислоты (616, 800 мг, 1,81 ммоль) добавляли к 10 NaOH (15,00 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом с получением соединения Р-1801 (450 мг, 81%).
Стадия 6 - Получение Н-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3,5-дифторбензолсульфонамида (Р-1841)
В реакционном сосуде для микроволнового устройства объединяли (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1801, 50 мг, 0,16 ммоль, полученный как описано в Примере ???), 3,5-дифторбензолсульфонилхлорид (610, 103 мг, 0,49 ммоль), пиридин (0,5 мл, 6,1820 моль) и тетрагидрофуран (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом устройстве СЕМ при 300 ватт, 130°С в течение 10 минут.
Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Соединение (Р-1841) выделяли с использованием колоночной хроматографии (диоксид кремния, гексан : этилацетат 70:30) с получением 36 мг (46%) соединения. МС=482,0.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 67, Стадия 6, с возможной заменой (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-1801 на (3-амино-2,6-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон Р-2021 (полученный в соответствии со Схемой 67, Стадии 1-5, с заменой 5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 80 на 1Н-пирроло[2,3-й]пиридин 94 на Стадии 3) и/или 3,5-дифторбензолсульфонилхлорида 610 на соответствующий сульфонилхлорид. Следующие соединения получали этим способом:
N-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-изопропилбензолсульфонамид (Р-1839),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-0913),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-нитробензолсульфонамид (Р-1937),
N-{4-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенилсульфамоил]фенил}ацетамид (Р-1938),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-метоксибензолсульфонамид (Р-0958),
Метиловый эфир 5-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенилсульфамоил]фуран-2-карбоновой кислоты (Р-1941),
Метиловый эфир 5-[2,4-дифтop-3-(1H-пиppoлo[2,3-b]пиpидин-3-карбонил)фенилсульфамоил]-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (Р-1942),
[2,4-Дифтop-3-(1H-пиppoлo[2,3-b]пиpидин-3-кapбoнил)фeнил]aмид 5-оксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (Р-1943),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид 5-изоксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (Р-1948),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-2,4-диметоксибензолсульфонамид (Р-1951),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид 2,5-диметилтиофен-3-сульфоновой кислоты (Р-1952),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид 2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (Р-1953),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-2-метилбензолсульфонамид (Р-1954),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-сульфоновой кислоты (Р-1955),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид 2,4-диметилтиазол-5-сульфоновой кислоты (Р-1956),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-0931),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-5-фтор-2-метилбензолсульфонамид (Р-1961),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-3-метилбензолсульфонамид (Р-1962),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-оксазол-5-илбензолсульфонамид (Р-1963),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид (Р-1131),
2-Циано-N-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-1965),
3-Циано-N-[2,4-дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-1966),
N-[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]-4-изопропилбензолсульфонамид (Р-1968),
[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (Р-1969),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-метоксибензолсульфонамид (Р-2011),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид (Р-0885),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты (Р-1267),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-метилбензолсульфонамид (Р-1842),
N-{4-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенилсульфамоил]фенил}ацетамид (Р-1905),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-метоксибензолсульфонамид (Р-0983),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1599),
Метиловый эфир 5-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенилсульфамоил]фуран-2-карбоновой кислоты (Р-1907),
Метиловый эфир 5-[3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенилсульфамоил]-2-метил-фуран-3-карбоновой кислоты (Р-1908),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты (Р-1911),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-2-фторбензолсульфонамид (Р-1912),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-4-дифторметоксибензолсульфонамид (Р-1916),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-2,4-диметоксибензолсульфонамид (Р-1918),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид 2,5-диметилтиофен-3-сульфоновой кислоты (Р-1919),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид 2,5-диметилфуран-3-сульфоновой кислоты (Р-1920),
М-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-2-метилбензолсульфонамид (Р-1921),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-сульфоновой кислоты (Р-1922),
[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид 2,4-диметилтиазол-5-сульфоновой кислоты (Р-1923),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид (Р-1926),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-5-фтор-2-метилбензолсульфонамид (Р-1927),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-метилбензолсульфонамид (Р-1928),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид (Р-1929),
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-2-цианобензолсульфонамид (Р-1931), и
N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-цианобензолсульфонамид (Р-1932).
В следующей таблице представлен азаиндол (столбец 2) и сульфонилхлорид (столбец 3), используемые для получения целевого соединения (столбец 4). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Азаиндол Сульфонилхлорид Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-1839
Figure 00000742
Figure 00000743
Figure 00000744
 489,9
Р-0913
Figure 00000745
Figure 00000746
Figure 00000747
 413,9
Р-1937
Figure 00000745
Figure 00000748
Figure 00000749
 459,1
Р-1938
Figure 00000745
Figure 00000750
Figure 00000751
 471,1
Р-0958
Figure 00000745
Figure 00000752
Figure 00000753
 444,3
Р-1941
Figure 00000745
Figure 00000754
Figure 00000755
 462,3
Р-1942
Figure 00000745
Figure 00000756
Figure 00000757
 475,9
Р-1943
Figure 00000745
Figure 00000758
Figure 00000759
 487,1
Р-1948
Figure 00000745
Figure 00000758
Figure 00000760
 487,1
Р-1951
Figure 00000745
Figure 00000761
Figure 00000762
 473,9
Р-1952
Figure 00000745
Figure 00000763
Figure 00000764
 447,9
Р-1953
Figure 00000745
Figure 00000765
Figure 00000766
 432,3
Р-1954
Figure 00000745
Figure 00000767
Figure 00000768
 427,9
Р-1955
Figure 00000745
Figure 00000769
Figure 00000770
 472,3
Р-1956
Figure 00000745
Figure 00000771
Figure 00000772
 448,7
Р-0931
Figure 00000745
Figure 00000773
Figure 00000774
 481,9
Р-1961
Figure 00000745
Figure 00000775
Figure 00000776
 445,9
Р-1962
Figure 00000745
Figure 00000777
Figure 00000778
 427,9
Р-1963
Figure 00000745
Figure 00000779
Figure 00000780
 481,1
Р-1131
Figure 00000745
Figure 00000781
Figure 00000782
 473,9
Р-1965
Figure 00000745
Figure 00000783
Figure 00000784
 439,1
Р-1966
Figure 00000745
Figure 00000785
Figure 00000786
 439,1
Р-1968
Figure 00000745
Figure 00000787
Figure 00000788
 456,3
Р-1969
Figure 00000745
Figure 00000789
Figure 00000790
 471,1
Р-2011
Figure 00000791
Figure 00000792
Figure 00000793
 477,9
Р-0885
Figure 00000791
Figure 00000794
Figure 00000795
 447,9
Р-1267
Figure 00000791
Figure 00000796
Figure 00000797
 453,9
Р-1842
Figure 00000791
Figure 00000798
Figure 00000799
 462,3
Р-1905
Figure 00000791
Figure 00000800
Figure 00000801
 505,1
Р-0983
Figure 00000791
Figure 00000802
Figure 00000803
 477,9
Р-1599
Figure 00000791
Figure 00000804
Figure 00000805
 515,9
Р-1907
Figure 00000791
Figure 00000754
Figure 00000806
 496,3
Р-1908
Figure 00000791
Figure 00000756
Figure 00000807
 509,9
Р-1911
Figure 00000791
Figure 00000808
Figure 00000809
 466,3
Р-1912
Figure 00000791
Figure 00000810
Figure 00000811
 465,9
Р-1916
Figure 00000791
Figure 00000812
Figure 00000813
 513,9
Р-1918
Figure 00000791
Figure 00000814
Figure 00000815
  
Р-1919
Figure 00000791
Figure 00000763
Figure 00000816
 481,9
Р-1920
Figure 00000791
Figure 00000765
Figure 00000817
 465,9
Р-1921
Figure 00000791
Figure 00000818
Figure 00000819
 461,9
Р-1922
Figure 00000791
Figure 00000769
Figure 00000820
 505,9
Р-1923
Figure 00000791
Figure 00000771
Figure 00000821
 483,1
Р-1926
Figure 00000791
Figure 00000822
Figure 00000823
 483,9
Р-1927
Figure 00000791
Figure 00000824
Figure 00000825
 479,9
Р-1928
Figure 00000791
Figure 00000826
Figure 00000827
 461,9
Р-1929
Figure 00000791
Figure 00000761
Figure 00000828
 507,9
Р-1931
Figure 00000791
Figure 00000829
Figure 00000830
 473,1
Р-1932
Figure 00000791
Figure 00000785
Figure 00000831
 473,1
Пример 40: Синтез дибутиламида 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты Р-1636
Соединение Р-1636 синтезировали в две стадии из 1Н-индол-4-карбоновой кислоты 611, как показано на Схеме 68.
Figure 00000832
Стадия 1 - Получение 1-дибутилкарбамоил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (612):
К 1Н-индол-4-карбоновой кислоте (611, 251 мг, 1,56 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°С добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексане (1,28 мл, 3,19 ммоль). Через 30 минут добавляли дибутилкарбамилхлорид (657 мг, 3,43 ммоль) и перемешивали в течение двух часов. Реакционный раствор гасили 1 М HCl (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в гексане, с получением белого твердого вещества (612, 88 мг, 18%). МС(ИЭР) [М-Н+]+=315,1.
Стадия 2 - Получение дибутиламида 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1636):
К 1-дибутилкарбамоил-1Н-индол-4-карбоновой кислоте (612, 78 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли тионилхлорид (25 мкл, 0,34 ммоль) и перемешивали в течение одного часа с последующим выпариванием на роторном испарителе для удаления растворителей с получением высушенного хлорангидрида, который растворяли в дихлорметане для последующего применения. При этом 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 55 мг, 0,28 ммоль, полученный как описано в Примере 17) в дихлорметане (8 мл), смешивали с трихлоридом алюминия (215 мг, 1,6 ммоль) и перемешивали в течение одного часа с последующим добавлением высушенного хлорангидрида в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили метанолом и удаляли все летучие вещества. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 10%-ный метанол в дихлорметане, с получением твердого вещества (Р-1636,11 мг, 9%). МС(ИЭР) [M+H+]+=494,3.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 68, с заменой дибутилкарбамилхлорида на подходящий реагент на Стадии 1 и с возможной заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (см. Пример 17) на Стадии 2. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
[1-(Бутан-1-сульфонил)-1Н-индол-4-ил]-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1661),
Пентиламид 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1702),
Дипропиламид 4-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)индол-1-карбоновой кислоты (Р-1722) и
Бутиламид 4-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]индол-1-карбоновой кислоты (Р-1827).
В следующей таблице представлен реагент, используемый вместо дибутилкарбамилхлорида (столбец 2), и азаиндол (столбец 3), используемый для получения целевого соединения (столбец 3). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.
  Реагент на стадиии 1 Азаиндол Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
р-1661
Figure 00000833
Figure 00000834
Figure 00000835
 459,2
Р-1702
Figure 00000836
Figure 00000834
Figure 00000837
 452,3
Р-1722
Figure 00000838
Figure 00000834
Figure 00000839
 466,3
Р-1827
Figure 00000840
Figure 00000841
Figure 00000842
 468,3
Пример 41: Синтез 3-(3-бензилокси-2-хлор-6-фтор-бензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1852, (3-бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-1853 и родственных соединений
Соединения Р-1852 и Р-1853 синтезировали в четыре стадии из 2-хлор-4-фторфенола 617 и 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94, как показано на Схеме 67.
Figure 00000843
Стадия 1 -Получение 1-бензилокси-2-хлор-4-фторбензола (618):
К раствору 2-хлор-4-фторфенола (617, 7 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,8 г, 95% сухой порошок, 0,071 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно добавляли бензилбромид (10 г, 0,060 моль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, промывали соляной кислотой (10%), водой, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (618, 7,6 г, 60%).
Стадия 2 - Получение 3-бензилокси-2-хлор-6-фторбензальдегида (619);
К раствору 1-бензилокси-2-хлор-4-фторбензола (618, 5,8 г, 0,024 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно при -78°С в течение 15 минут в атмосфере азота добавляли 2,50 М н-бутиллитий (2,7 мл, 2,50 М в гексане, 0,029 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. К реакционной смеси затем добавляли N,N-диметилформамид (4,2 мл, 0,054 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, промывали соляной кислотой (10%), водой, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (619, 2,1 г, 32%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=265,08.
Стадия 3 - Получение 3-[(3-бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1867) и (3-бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (Р-1868);
Смесь 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (94, 0,5 г, 4 ммоль), 3-бензилокси-2-хлор-6-фторбензальдегида (619, 1,3 г, 4,9 ммоль) и гидроксида калия (0,99 г, 18 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате и воде. Органический слой собирали и промывали рассолом. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения Р-1867 в виде белого твердого вещества (1,3 г, 70%, МС(ИЭР) [М+Н+]+=397,16), и соединения Р-1868 в виде не совсем белого твердого вещества (0,2 г, 10, МС(ИЭР) [М+Н+]+=383,14).
Стадия 4а - Получение 3-(3-бензилокси-2-хлор-6-фторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1852):
Смесь 3-[(3-бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1867, 0,1 г, 0,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,6 мл, 8 ммоль) и триэтилсилана (0,3 мл, 2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом в дихлорметане, с получением соединения в виде не совсем белого твердого вещества (Р-1852, 62 мг, 70%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=367,16.
Стадия 46 - Получение (3-бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1853):
К раствору (3-бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (Р-1868, 65 мг, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (79 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом в дихлорметане, с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (Р-1853, 32 мг, 50%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=381,13.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 69, с возможной заменой 2-хлор-4-фторфенола 617 на 2,6-дифторфенол или 2,6-дихлорфенол, с возможной заменой бензилбромида на соответствующий замещенный бензилбромид, и с возможной заменой 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94 на соответствующий замещенный 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, Азаиндолы были приобретены или получены, как описано в Примерах 9 или 16. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
3-[2,6-Дихлор-3-(4-хлорбензилокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1768),
[2,6-Дихлор-3-(4-хлорбензилокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1769),
(3-Бензилокси-2,6-дифторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1802),
3-(3-Бензилокси-2,6-дифторбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1803),
3-(3-Бензилокси-2,6-дифторбензил)-5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1804),
3-(3-Бензилокси-2,6-дифторбензил)-5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1824),
(3-Бензилокси-2,6-дифторфенил)-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1825),
3-[(3-Бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1867),
(3-Бензилокси-2-хлор-6-фторфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанол (Р-1868),
[2-Хлор-3-(3-хлорбензилокси)-6-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1869),
[2-Хлор-3-(4-хлорбензилокси)-6-фторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1874),
3-[2,6-Дифтор-3-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1993)и
3-[3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-2,6-дифторбензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1992).
Фенол, бензилбромид и азаиндол, используемые соответственно на Стадиях 1, 2 и 3, приведены соответственно в столбцах 2, 3 и 4 следующей
таблицы, с получением целевого соединения (столбец 5). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 6 измеренная масса.
  Фенол Бензил-бромид Азаиндол Соединение MC (ИЭР) [М+Н+]+ измеренная
Р-1768
Figure 00000844
Figure 00000845
Figure 00000584
Figure 00000846
 417,14
Р-1769
Figure 00000844
Figure 00000845
Figure 00000584
Figure 00000847
 431,09
Р-1802
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000584
Figure 00000850
 365,23
Р-1803
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000584
Figure 00000851
 351,23
Р-1804
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000852
Figure 00000853
 381,26
Р-1824
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000854
Figure 00000855
 385,22
Р-1825
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000854
Figure 00000856
 399,21
Р-1869
Figure 00000857
Figure 00000858
Figure 00000584
Figure 00000859
 415,24
Р-1874
Figure 00000857
Figure 00000860
Figure 00000584
Figure 00000859
 415,23
Р-1993
Figure 00000848
Figure 00000861
Figure 00000584
Figure 00000862
 352,39
Р-1992
Figure 00000848
Figure 00000863
Figure 00000584
Figure 00000864
 403,32
Пример 42: Синтез (3-бензилокси-2-метилфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-1848 и 3-(3-бензилокси-2-метилбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1857
Соединения Р-1848 и Р-1857 синтезировали в пять стадий из соединений 620 и 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94, как показано на Схеме 70.
Figure 00000865
Стадия 1 - Получение 3-бензилокси-2-метилбензойной кислоты (621):
К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (620, 5,0 г, 0,033 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) и N,N-диметилформамиде (50 мл) медленно в течение 30 минут добавляли гидрид натрия (4,4 г, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 0,11 моль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси медленно добавляли бензилбромид (9,0 мл, 0,076 моль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали раствором хлорида аммония и гидроксида аммония (4:1), рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (621, 5,8 г, 73%).
Стадия 2 - Получение (3-бензилокси-2-метилфенил) метанола (622):
К раствору 3-бензилокси-2-метилбензойной кислоты (621, 3,0 г, 0,012 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям при 0°С в течение 5 минут добавляли алюмогидрид лития (25 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,025 моль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. После добавления декагидрата сульфата натрия (20,0 г, 0,062 моль) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Белое твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое соединение дополнительно промывали смесью гексана и дихлорметана (9:1) и сушили в условиях глубокого вакуума (622, 2,8 г, 91%). Стадия 3 - Получение 3-бензилокси-2-метилбензальдегида (623);
К раствору (3-бензилокси-2-метилфенил)метанола (622, 627 мг, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (2,9 г, 6,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 50 минут. Реакционную смесь гасили раствором насыщенного тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (623, 0,55 г, 84%).
Стадия 4 - Получение (3-бензилокси-2-метилфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (624) и 3-[(3-бензилокси-2-метилфенил)-метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (625);
Смесь 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (94, 0,33 г, 2,8 ммоль), 3-бензилокси-2-метилбензальдегида (623, 0,55 г, 2,4 ммоль) и гидроксида калия (0,39 г, 6,1 ммоль) в метаноле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения 624 в виде не совсем белого твердого вещества (330 мг, 39%, МС(ИЭР) [M+H+]+=345,29, и соединения 625 в виде белого твердого вещества (24 мг, 3%, МС(ИЭР) [M+H+]+=359,30).
Стадия 5а - Получение (3-бензилокси-2-метилфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1848);
К раствору (3-бензилокси-2-метилфенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (624, 0,12 г, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (0,37 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 50 минут, затем гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывали смесью этилового эфира и гексанов (1:1) с получением соединения в виде желтого твердого вещества (Р-1848, 108 мг, 90%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=343,22.
Стадия 5б - Получение 3-(3-бензилокси-2-метилбензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1857):
Смесь 3-[(3-бензилокси-2-метилфенил)метоксиметил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (625, 24 мг, 0,067 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл, 13 ммоль) и триэтилсилана (2 мл, 12,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток промывали смесью этилового эфира и гексанов (1:1) с получением соединения в виде желтого твердого вещества (Р-1857, 17 мг, 75%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=329,24.
Пример 43: Синтез [3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-1892 и 3-[3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-1893
Соединения Р-1892 и Р-1893 синтезировали в пять стадий из соединений 626, 557 и 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94, как показано на Схеме 71.
Figure 00000866
Стадия 1 -Получение 2,3-бис-(4-хлор6ензилокси)6ензальдегида (627):
К раствору 2,3-дигидроксибензальдегида (626, 2,0 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (0,52 г, 13,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси затем добавляли 4-хлорбензилбромид (557, 2,7 г, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. К реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (50 мл) и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения в виде не совсем белого твердого вещества (627, 2,3 г, 46%).
Стадия 2 - Получение 3-(4-хлорбензилокси)-2-гидроксибензальдегида (628):
К магнию (0,098 г, стружки, 4,0 ммоль) в смеси безводного диэтилового эфира (20 мл) и бензола (20 мл) при 0°С по каплям добавляли бром (0,10 мл, 2,0 ммоль). После начала реакции начинали перемешивание и бром продолжали добавлять до завершения. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь нагревали до почти полного обесцвечивания раствора. После охлаждения реакционную смесь медленно при комнатной температуре при интенсивном перемешивании добавляли к раствору 2,3-бис-(4-хлорбензилокси)бензальдегида (627, 0,78 г, 2,0 ммоль) в бензоле (60 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали с обратным холодильником в течение 36 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали бензолом, затем в течение 30 минут кипятили в соляной кислоте (100 мл, 1,0 М). После охлаждения раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали не совсем белое твердое вещество (628, 0,32 мг, 60%). МС(ИЭР) [М-Н-]=261,25.
Стадия 3 - Получение 3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксибензальдегида {629}:
К смеси 3-(4-хлорбензилокси)-2-гидроксибензальдегида (110 мг, 0,42 ммоль), карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре добавляли йодэтан (0,2 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при 98°С в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в раствор насыщенного хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали светло-желтое твердое вещество (629, 116 мг, 95%).
Стадия 4 - Получение [3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (630) и 3-{[3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксифенил]метоксиметил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (631):
Смесь 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (94,26 мг, 0,22 ммоль), 3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксибензальдегида (629, 54 мг, 0,19 ммоль) и гидроксида калия (30 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения 630 в виде не совсем белого твердого вещества (20 мг, 26%, МС(ИЭР) [М+H+]+=409,32) и соединения 631 в виде не совсем белого твердого вещества (44 мг, 56%, МС(ИЭР) [М+Н+]+=423,33.
Стадия 5а - Получение [3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1892):
К раствору [3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (630, 20 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (52 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 50 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток промывали смесью этилового эфира и гексанами (1:1) с получением соединения в виде желтого твердого вещества (Р-1892,15 мг, 75%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=407,38.
Стадия 5б - Получение 3-[3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-1893):
Смесь 3-{[3-(4-хлорбензилокси)-2-этоксифенил]метоксиметил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (631, 44 мг, 0,1 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл, 13 ммоль) и триэтилсилана (2 мл, 12,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток промывали смесью этилового эфира и гексанов (1:1) с получением соединения в виде желтого твердого вещества (Р-1893, 40 мг, 98%). МС(ИЭР) [M+H+]+=393,39.
[3-(4-Хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-1891), [3-(4-хлорбензилокси)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2076) и [3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-этоксифенил]-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2016) получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 71, с заменой йодэтана на йодметан на Стадии 3 с получением Р-1891, или с заменой йодэтана на 2-йод-1,1,1-трифторэтан на Стадии 3 с получением Р-2076, или с заменой 4-хлорбензилбромида 557 на 4-хлор-2-фторбензилбромид на Стадии 1 и 7-азаиндола 94 на 5-метокси-7-азаиндол на Стадии 4 с получением Р-2016. МС(ИЭР) [М+Н+]+=393,4 (Р-1891), 461,08 (Р-2076) и 455,2 (Р-2016).
Пример 44. Синтез {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0956
Соединение Р-0956 синтезировали в три стадии из 5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 514 и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты 73, как показано на Схеме 72.
Figure 00000867
Стадия 1 - Получение (3-{[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]гидроксиметил}-2,4-дифторфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (632) и (3-{[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]метоксиметил}-2,4-дифторфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (633);
К суспензии 5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (514, 64,9 г, 158 мМ, полученного как описано в Примере 17) и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (73, 90,4 г, 191 мМ, полученного как описано в Примере 7) в метаноле на водяной бане добавляли гидроксид калия (128,8 г, 1,28 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре и затем доводили до рН 7 с использованием 4 н. соляной кислоты. Полученную смесь упаривали в вакууме для удаления метанола и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением неочищенного масла. Неочищенное масло растирали со смесью метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ)/гептан (3:1) с получением смеси твердых веществ 632 и 633 (1:3), которую использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2 - Получение (3-{[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]гидроксиметил}-2,4-дифторфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (632):
К раствору 632 и 633 (приблизительно 315 мМ) в уксусной кислоте добавляли 48%-ную бромистоводородную кислоту (конечная 8%). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем упаривали в вакууме. Неочищенный остаток поглощали равными объемами этилацетата и воды и доводили до рН 7 с помощью твердого карбоната калия. Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением 632 в виде вязкого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3 - Получение {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0956):
К раствору 632 (приблизительно 386 мМ) в 1,4-диоксане добавляли 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (83,8 г, 502 мМ), затем воду (конечная 4,8%). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем гасили одним объемом насыщенного бикарбоната натрия. Смесь упаривали в вакууме для удаления 1,4-диоксана и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме с получением неочищенного твердого вещества, которое очищали на колонке силикагеля смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (94:5:1) в качестве элюента с получением Р-0956 (выход приблизительно 50% для 3 стадий) в виде белого твердого вещества.
Пример 45: Синтез 3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 635
3-Йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 635 синтезировали в одну стадию из 3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 634, как показано на Схеме 73.
Схема 73
Figure 00000868
Стадия 1 - Получение 3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина {635).
3-Йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 634 (2,00 г, 8,20 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). Добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 390 мг, 9,8 ммоль). Через 20 минут по каплям добавляли триизопропилсилилхлорид (1,74 мл, 8,20 ммоль). Через 1,5 часа реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом. Органические части сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле, 0-25%-ный градиент этилацетата в гексане давали соединение 635 в виде белого твердого вещества (3,224 г, 98,2%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением.
Пример 46: Синтез 1-(трет-бутилдиметилсиланил)-3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 636
1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 636 синтезировали в одну стадию из 3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 634, как показано на Схеме 74.
Figure 00000869
Стадия 1 - Получение 1-(трет-бутилдиметилсиланил)-3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (636):
3-Йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 634 (1,11 г, 4,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл). Добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,13 г, 5,5 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,85 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (636, 100 мг, 15%).
Пример 47: Синтез [5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-2024
[5-(4-Хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон Р-2024 синтезировали в шесть стадий из койевой кислоты 3 и 3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 2, как показано на Схеме 75.
Figure 00000870
Стадия 1 - Получение 5-(4-хлорбензилокси)-2-гидроксиметилпиран-4-она (638):
Койевую кислоту (637, 5,00 г, 35,2 ммоль) и 4-хлорбензилбромид (557, 7,95 г, 38,7 ммоль) суспендировали в метаноле (40 мл) в запаянной пробирке объемом 80 мл. Добавляли гидроксид натрия в воде (12 М, 2,93 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Полученную суспензию концентрировали. Добавляли воду и смесь фильтровали и промывали водой с получением коричневого твердого вещества. Промывка минимальным количеством метанола на фильтре удаляла коричневое окрашивание. Выделяли белое твердое вещество (638, 7,58 г, 80%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением.
Стадия 2 - Получение 5-(4-хлорбензилокси)-2-гидроксиметил-1Н-пиридин-4-она (639):
5-(4-Хлорбензилокси)-2-гидроксиметилпиран-4-он (638, 8,00 г, 3,00 ммоль) суспендировали в гидроксиде аммония (200 мл) в запаянной пробирке объемом 80 мл. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь приводили к рН 10 с использованием 6 н. HCl с получением бежевого твердого вещества, которое собирали путем фильтрации (639, 7,8 г, 98%).
Стадия 3 - Получение [5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанола (640);
5-(4-Хлорбензилокси)-2-гидроксиметил-1Н-пиридин-4-он (639, 1,06 г, 3,99 ммоль) растворяли в метаноле (8,5 мл) и N,N-диметилформамиде (46 мл). Добавляли триметилсилилдиазометан в гексане (2,00 М, 3,99 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли дополнительное количество триметилсилилдиазометана в гексане (2,00 М, 3,99 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанол:дихлорметан с получением соединения (640, 79,8 мг, 72%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=280,4, 282,4.
Стадия 4 - Получение 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбальдегида (641):
[5-(4-Хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанол (640, 480 мг, 1,7 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (26 мл) и добавляли периодинан Десс-Мартина (909 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях глубокого вакуума и затем выливали в раствор NaHCO3 и Nа2S2O3. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические части сушили с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексаны с получением желаемого соединения в виде белого порошка (641, 343 мг, 72%).
Стадия 5 - Получение [5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (642):
3-Йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (635, 180 мг, 0,450 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл), и реакционную смесь охлаждали до -20°С в атмосфере азота. Добавляли хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (2,00 М, 0,243 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, в течение которого температура увеличилась до 0°С. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и добавляли 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбальдегид (641, 80,0 мг, 0,288 ммоль) в тетрагидрофуране (0,75 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом и адсорбировали на диоксиде кремния, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанол:дихлорметан с получением желаемого продукта (642, 94 мг, 59%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением. МС(ИЭР) [М+Н+]+=552,4, 554,4, 555,4.
Стадия 6 - Получение [5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-2024):
[5-(4-Хлорбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанол (642, 60,0 мг, 0,11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,00 мл). К реакционной смеси добавляли периодинан Десс-Мартина (55,3 мг, 0,13 ммоль) и ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органические части сушили с безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанол:дихлорметан с получением желаемого соединения (Р-2024, 10,7 мг, 25%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением. МС(ИЭР) [М+Н+]+=394,1,396,1.
Пример 48: Синтез 3-4-[1-(4-хлорфенил)этокси]-3-метоксибензил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-2000
3-4-[1-(4-Хлорфенил)этокси]-3-метоксибензил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин Р-2000 синтезировали в три стадии из ванилина 105, 4-хлорфенилметилкарбинола 643 и 1-(трет-бутилдиметилсиланил)-3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 636, как показано на Схеме 76.
Figure 00000871
Стадия 1 - Получение 4-[1-(4-хлорфенил)этокси]-3-метоксибензальдегида {644).
4-Хлорфенилметилкарбинол (643, 0,668 мл, 6,57 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60,0 мл) при 0°С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 4-гидрокси-3-метоксибензальдегид (105, 1,00 г, 6,57 ммоль) и трифенилфосфин (2,07 г, 7,89 ммоль), затем диизопропилазодикарбоксилат (1,55 мл, 7,89 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексаны с получением желаемого соединения (644, 1,14 г, 60%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением.
Стадия 2 - Получение [1-(трет-бутилдиметилсиланил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-[1-(4-хлорфенил)этокси]-3-метоксифенилметанола (645);
1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-3-йод-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (636, 647,0 мг, 1,81 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл) при -20°С в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (2,0 М, 0,98 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, в течение которого температура увеличилась до 0°С. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и добавляли 4-[1-(4-хлорфенил)этокси]-3-метоксибензальдегид (644, 420 мг, 1,4 ммоль) в тетрагидрофуране (3,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, в течение которых температура увеличивалась до 10°С. Реакционную смесь гасили метанолом и адсорбировали на диоксиде кремния, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексаны с получением желаемого соединения (645, 463 мг, 61%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением.
Стадия 2 - Получение 3-4-[1-(4-хлорфенил)этокси]-3-метоксибензил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-2000):
[1-(трет-Бутилдиметилсиланил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-[1-(4-хлорфенил)этокси]-3-метоксифенилметанол (645, 0,200 г, 0,382 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,00 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,138 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение пяти минут. Добавляли триэтилсилан (0,285 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем перерастворяли в этилацетате и адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексаны с получением желаемого соединения (Р-2000, 57 мг, 38%). 1H-ЯМР согласовывался с желаемым соединением. МС(ИЭР): [М+Н+]+=393,3, 395,3.
Пример 49: Синтез 5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 648
5-[4-(2-Метоксиэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 648 синтезировали в две стадии из 4-бромфенола 646, как показано на Схеме 77.
Схема 77
Figure 00000872
Стадия 1 -Получение 1-бром-4-(2-метоксиэтокси)бензола (647):
К раствору 4-бромфенола (646, 5,0 г, 28,9 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (4,40 г, 31,8 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (5,00 г, 36,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этилацетате (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Колоночная хроматография на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) давала желаемое соединение в виде бесцветного масла (647, 3,2 г, 48%).
Стадия 2 - Получение 5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (648);
К раствору 5-(4,4,5,5,-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридина (1,1 г, 4,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 1-бром-4-(2-метоксиэтокси)бензол (647, 1,50 г, 6,49 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,25 г, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с раствором карбоната калия (10 мл, 1,0 М) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Бифазную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетата в гексанах) с получением желаемого соединения в виде бесцветного твердого вещества (648, 782 мг, 67%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=267,4.
Пример 50: Синтез 3-[2-фтор-5-метокси-4-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-2040 и родственных соединений
Соединение Р-2040 синтезировали в одну стадию из 5-фтор-2-метокси-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенола 649 и пиридин-4-илметанола 650, как показано на Схеме 78. Схема 78
Figure 00000873
Стадия 1 - Получение 3-[2-фтор-5-метокси-4-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-2040);
5-Фтор-2-метокси-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-илметил)фенол (649, 10 мг, 0,024 ммоль, полученный как описано в Примере 57), объединяли с пиридин-4-илметанолом (650, 3,2 мг, 0,029 ммоль) во флаконе объемом 4 мл и растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мкл). Добавляли трифенилфосфин (7,7 мг), и раствор встряхивали до гомогенного состояния. Смесь охлаждали до температуры меньше 0°С в бане с жидким азотом и добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (50 мкл 20 мг/50 мкл в ТГФ (тетрагидрофуран)). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 часа растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в диметилсульфоксиде (300 мкл) и добавляли фторид калия (10 мг, 0,18 ммоль). Смесь осторожно нагревали и позволяли реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Флакон центрифугировали, и раствор диметилсульфоксида (ДМСО) очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием колонки YMC-Pack ODS-A С-18 (50 мм × 10 мм в.д,) и элюции водой с 0,1% трифторукусной кислотой (ТФУ) и градиентом 15%-80% ацетонитрила с 0,1% ТФУ в течение 8 минут и скорости потока 6 мл/минуту с получением соединения (Р-2040, 4,4 мг, 50%). МС(ИЭР) [M+H+]+=364,3.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 78, с заменой пиридин-4-илметанола 650 на соответствующий спирт. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2037),
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(пиридин-3-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2038),
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(6-метилпиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2039),
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2041),
3-[2-Фтор-4-(2-фтор-4-трифторметилбензилокси)-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2042),
3-[4-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-1973),
3-[4-(2,4-Диметилтиазол-5-илметокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2043),
3-[4-(2,5-Димeтил-2H-пиpaзoл-3-илмeтoкcи)-2-фтop-5-мeтoкcибeнзил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2044),
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(3-морфолин-4-илпропокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2045),
1-{2-[5-Фтор-2-метокси-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенокси]этил}пирролидин-2-он (Р-2046),
3-[2-Фтор-4-(2-фторбензилокси)-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2047),
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(3-метилпиридин-4-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2048),
3-[2-Фтор-5-метокси-4-(6-трифторметилпиридин-3-илметокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2049),
3-[4-(2,4-Дихлорбензилокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2050),
3-[2-Фтор-4-(4-имидазол-1-ил-бензилокси)-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2051),
3-[4-(2,4-Дифтор-бензилокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2052),
3-{2-Фтор-4-[1-(2-фторфенил)этокси]-5-метоксибензил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2053),
3-[4-(3-Циклопентилпропокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2054),
3-[4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-илметокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2055) и
3-[4-(2-Циклопентилэтокси)-2-фтор-5-метоксибензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (Р-2056)
В следующей таблице представлен спирт (столбец 2), используемый на Схеме 78 для получения соединений (столбец 4). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 4 измеренная масса.
  Спирт Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-2037
Figure 00000874
Figure 00000875
 386,3
Р-2038
Figure 00000876
Figure 00000877
 364,3
Р-2039
Figure 00000878
Figure 00000879
 378,3
Р-2041
Figure 00000880
Figure 00000881
 364,3
Р-2042
Figure 00000882
Figure 00000883
 448,7
Р-1973
Figure 00000884
Figure 00000885
 415,1
Р-2043
Figure 00000886
Figure 00000887
 397,9
Р-2044
Figure 00000888
Figure 00000889
 381,1
Р-2045
Figure 00000890
Figure 00000891
 400,3
Р-2046
Figure 00000892
Figure 00000893
 384,3
Р-2047
Figure 00000894
Figure 00000895
 381,1
Р-2048
Figure 00000896
Figure 00000897
 378,3
Р-2049
Figure 00000882
Figure 00000898
 432,3
Р-2050
Figure 00000899
Figure 00000900
 431,1
Р-2051
Figure 00000901
Figure 00000902
 429,1
Р-2052
Figure 00000903
Figure 00000904
 399,1
Р-2053
Figure 00000905
Figure 00000906
 395,1
Р-2054
Figure 00000907
Figure 00000908
 383,1
Р-2055
Figure 00000909
Figure 00000910
 381,1
Р-2056
Figure 00000911
Figure 00000912
 369,1
Пример 51: Синтез [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-илметокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-2058 и родственных соединений
Соединение Р-2058 синтезировали в одну стадию из (2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона 651 и пиридин-3-илметанола 652, как показано на Схеме 79.
Figure 00000913
Стадия 1 - Получение [2,6-дифтор-3-(пиридин-3-илметокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-2058):
Во флаконе объемом 4 мл (2,6-дифтор-3-гидроксифенил)-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (651, 10 мг, 0,037 ммоль, полученный? как описано в Примере 23) объединяли с пиридин-3-илметанолом (652, 4,9 мг 0,044 ммоль). Твердые вещества растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мкл) и добавляли трифенилфосфин (11,5 мг, 0,044 ммоль). Как только раствор становился гомогенным, смесь охлаждали до температуры меньше 0°С в бане с жидким азотом и добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (50 мкл 20 мг/50 мкл ТГФ). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и реакцию поддерживали в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли 200 мкл ДМСО, и смесь очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием колонки YMC-Pack ODS-A С-18 (50 мм × 10 мм в.д.) и элюировали водой с 0,1% ТФУ и градиентом 15%-80% ацетонитрила с 0,1% ТФУ в течение 8 минут и скоростью потока 6 мл/минуту с получением Р-2058 (5,9 мг, 44%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=365,9.
Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 79, с заменой пиридин-3-илметанола 652 на соответствующий спирт. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом;
[2,6-Дифтор-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2033),
[2,6-Дифтор-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-илметокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2034),
{2,6-Дифтор-3-[4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензилокси]фенил}-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2035),
[3-(6-Диэтиламинопиридин-3-илметокси)-2,6-дифторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2036),
[3-(2-Хлор-4-фторбензилокси)-2,6-дифторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2057),
[2,6-Дифтор-3-(6-метилпиридин-2-илметокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2059),
[2,6-Дифтор-3-(пиридин-4-илметокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2060),
[3-(4-Хлор-2-фторбензилокси)-2,6-дифторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2061),
[3-(2,4-Диметилтиазол-5-илметокси)-2,6-дифторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2062),
[3-(2,5-Диметил-2Н-пиразол-3-илметокси)-2,6-дифторфенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2063) и
[2,6-Дифтор-3-(3-морфолин-4-илпропокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2064).
В следующей таблице представлен спирт (столбец 2), используемый для получения соединения (столбец 3). В столбце 1 приведен номер соединения, а в столбце 4 измеренная масса.
  Спирт Соединение МС(ИЭР) [М+Н+]+ измеренная
Р-2033
Figure 00000914
Figure 00000915
 369,1
Р-2034
Figure 00000916
Figure 00000917
 451,1
Р-2035
Figure 00000918
Figure 00000919
 447,1
Р-2036
Figure 00000920
Figure 00000921
 437,1
Р-2057
Figure 00000922
Figure 00000923
 417,1
Р-2059
Figure 00000924
Figure 00000925
 380,3
Р-2060
Figure 00000926
Figure 00000927
 365,9
Р-2061
Figure 00000928
Figure 00000929
 417,1
Р-2062
Figure 00000930
Figure 00000931
 399,9
Р-2063
Figure 00000932
Figure 00000933
 383,1
Р-2064
Figure 00000934
Figure 00000935
 402,3
Пример 52: Синтез [3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона Р-2086 и 3-[3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина Р-2085
Соединения Р-2086 и Р-2085 синтезировали в три стадии из соединений 659 и 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 94, как показано на Схеме 81.
Схема 81
Figure 00000936
Стадия 1 - Получение 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)бензальдегид (660):
К раствору 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-гидроксибензальдегида (659, 140 мг, 0,5 ммоль, полученному в соответствии со способом Примера 43, Стадии 1 и 2 Схемы 71, с использованием 4-хлор-2-фторбензилбромида вместо 4-хлорбензилбромида на Стадии 1) в тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С по каплям добавляли смесь 2-фторэтанола (64 мг, 1,0 ммоль), трифенилфосфина (180 мг, 0,7 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (120 мг, 0,6 моль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем при 40°С в течение 3 дней. Реакционную смесь растворяли в воде и этилацетате. Органические слои собирали, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексанах, с получением соединения в виде белого твердого вещества (660, 88 мг, 54%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=327,12.
Стадия 2 - Получение [3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (661) и 3-{[3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)фенил]метоксиметил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (662):
Раствор 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)бензальдегида (660, 88 мг, 0,27 ммоль), 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (94, 38 мг, 0,32 ммоль) и гидроксида калия (45 мг, 0,81 моль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения 661 в виде белого твердого вещества (67 мг, 56%), МС(ИЭР) [M+H+]+=445,13 и соединения 662 в виде белого твердого вещества (36 мг, 29%), МС(ИЭР) [М+Н+]+=459,15.
Стадия За - Получение [3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-2086):
К раствору [3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (661, 60 мг, 0,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли периодинан Десс-Мартина (69 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления. растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексанах, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-2086,15 мг, 20%). МС(ИЭР) [M+H+]+=441,06.
Стадия 36 - Получение 3-[3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси) бензил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (Р-2085):
Смесь 3-{[3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-(2-фторэтокси)фенил]-метоксиметил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (662, 36 мг, 0,078 ммоль), триэтилсилана (0,5 мл, 3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл, 2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексанах, с получением соединения в виде желтого твердого вещества (Р-2085, 24 мг, 71%). МС(ИЭР) [М+H+]+429,15.
3-(4-Хлорбензилокси)-2-(2,2-дифторэтокси)фенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (Р-2075) получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 81, с заменой 2-фторэтанола на 2,2-дифторэтанол и с заменой 3-(4-хлор-2-фторбензилокси)-2-гидроксибензальдегида на 3-(4-хлорбензилокси)-2-гидроксибензальдегид (628 в Примере 43) на Стадии 1 с получением Р-2075. МС(ИЭР) [М+Н+]+=443,1.
Пример 53: Синтез [3-(2-хлор-4-метансульфонилбензилокси)-2-этоксифенил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон Р-2094
Соединение Р-2094 синтезировали в четыре стадии из соединений 635 и 663, как показано на Схеме 82.
Figure 00000937
Стадия 1 - Получение (3-бензилокси-2-этоксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил) метанола (664):
К раствору 3-йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (635, 1,306 г, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (42 мл) при -20°С в атмосфере азота добавляли хлорид изопропилмагния (1,70 мл, 2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 3,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1,5 часов. Ее оставляли нагреваться до 5°С и затем поддерживали при 5°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до -20°С. К этому раствору медленно добавляли раствор 2-этокси-3-бензилоксибензальдегида (663, 0,698 г, 2,72 ммоль, полученный в соответствии со способом Примера 43, Стадии 1-3 Схемы 71, с использованием бензилбромида вместо 4-хлорбензилбромида на Стадии 1) в тетрагидрофуране (42 мл). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2,5 ч и оставляли нагреваться до 5°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным хлоридом аммония и рассолом и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане, с получением соединения в виде светло-желтого масла (664, 200 мг, 13,9%).
Стадия 2 - Получение (2-этокси-3-гидроксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанон (665):
К раствору (3-бензилокси-2-этоксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (664, 195 мг, 0,37 ммоль) в смеси метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли палладий на углероде (50 мг, 10% масс., 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при гидрировании в течение семнадцати часов. После удаления растворителя остаток промывали смесью этилового эфира и гексанов с получением соединения в виде белого твердого вещества (665, 63 мг, 95%). МС(ИЭР) [M+H+]+=439,37.
Стадия 3 - Получение [3-(2-[хлор-4-метансульфонилбензилокси)-2-этоксифенил]-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (666);
К раствору (2-этокси-3-гидроксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (665, 40 мг, 0,064 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (3,32 мг, 0,083 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем к реакционной смеси добавляли 1-бромметил-2-хлор-4-метансульфонилбензол (21,72 мг, 0,077 ммоль). Ее перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и промывали рассолом, сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали неочищенное соединение в виде светло-желтого масла (666, 84 мг).
Стадия 4 - Получение [3-(2-хлор-4-метансульфонилбензилокси)-2-этоксифе1-1ил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-2094):
К раствору (2-этокси-3-гидроксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (666, 84 мг, 0,054 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид калия (6 н. раствор) до тех пор, пока значение рН раствора не становилось более 10. Затем к реакционной смеси добавляли фторид калия (30 мг, 0,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь затем выливали в насыщенный карбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и промывали рассолом, сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (Р-2094, 5 мг, 19%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=485,17.
Пример 54; Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1403
Соединение Р-1403 синтезировали в семистадийном способе из 3-фтор-5-нитробензойной кислоты 667, как показано на Схеме 83.
Figure 00000938
Стадия 1 - Получение 3-фтор-5-аминобензойной кислоты (668):
В реактор Парра под давлением добавляли 3-фтор-5-нитробензойную кислоту (667, 5,0 г, 0,027 моль), метанол (50,0 мл), 20% Pd(OH)2 на углероде (300 мг). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере водорода при 50 ф./кв.дюйм (344,75 кПа) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали досуха с получением белого твердого вещества (668, 4,0 г, 95,0%).
Стадия 2 - Получение 2-фтор-5-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (669):
К 3-фтор-5-аминобензойной кислоте (668, 3,00 г, 0,0180 моль) в метиленхлориде (204 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (41 мл, 0,50 моль) и пропан-1-сульфонилхлорид (2,23 мл, 0,0198 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь выливали в воду, рН доводили до 1 с помощью 1 н. HCI и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением белого твердого вещества (669, 2,0 г, 42%). МС(ИЭР) [M-H+]-=260,1.
Стадия 3 - Получение метилового эфира 2-фтор-5-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (670):
К 2-фтор-5-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (669, 2,0 г, 0,0076 моль) в метаноле (20,0 мл) добавляли серную кислоту (0,90 мл, 0,017 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением белого твердого вещества (670, 1,27 г, 62%). МС(ИЭР) [М-H+]-=274,1.
Стадия 4 - Получение (4-фтор-3-гидроксиметилфенил)амида пропан-1 -сульфоновой кислоты (671):
К метиловому эфиру 2-фтор-5-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (670, 1,20 г, 0,00436 моль) в тетрагидрофуране (100,0 мл) в атмосфере азота добавляли тетрагидроалюминат лития (1,00 М в тетрагидрофуране, 10,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли Na2SO4·10H2O (5 г) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (50%) в гексане, с получением соединения (671, 0,90 г, 83%). МС(ИЭР) [М-Н+]-=246,1.
Стадия 5 - Получение (4-фтор-3-формилфенил)амида пропан-1-сульфоновой кислоты (67,2):
К (4-фтор-3-гидроксиметилфенил)амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (671, 0,483 г, 0,00195 моль) в тетрагидрофуране (10,0 мл), охлажденному смесью льда/воды, добавляли периодинан Десс-Мартина (1,00 г, 0,00236 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением белого твердого вещества (672, 360 мг, 75%). МС(ИЭР) [М-Н+]-=244,1.
Стадия 6 - Получение 3-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)гидроксиметил]-4-фторфениламида пропан-1-сульфоновой кислоты (673):
К 5-бром-7-азаиндолу (67, 170,0 мг, 0,86 ммоль) в метаноле (7,0 мл) добавляли (4-фтор-3-формилфенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (672, 220,0 мг, 0,90 ммоль) и гидроксид калия (0,50 г, 0,0089 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли 1 н. HCl до рН, равного 5, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (10%) в метиленхлориде, с получением соединения (673, 55,0 мг, 14,0%). МС(ИЭР) [M+H+]+=442,1, 444,1.
Стадия 7 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1403):
К 3-[(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)гидроксиметил]-4-фторфениламиду пропан-1-сульфоновой кислоты (673, 55,0 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (8,0 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (70,0 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали с использованием силикагеля и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (25%) в гексане, с получением не совсем белого твердого вещества (Р-1403, 26,2 мг, 47%). МС(ИЭР) [M+H+]+=437,9,439,9.
Пример 55: Синтез 2-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенокси]этанола Р-1395 и родственных соединений
Соединение Р-1395 синтезировали в четыре стадии из 4-хлор-2-фторфенола 521, как показано на Схеме 42.
Figure 00000939
Стадия 1 - Получение 4-хлор-2-фтор-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (522);
К 4-хлор-2-фторфенолу (521, 5,0 г, 0,034 моль) в метаноле (50,0 мл) добавляли фторид калия (2,2 г, 0,038 моль). Растворитель удаляли. Полученную соль добавляли к N,N-диметилформальдегиду (25 мл) с последующим добавлением 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (8,60 г, 40,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением бесцветного масла (522, 2,0 г, 26%).
Стадия 2 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегида {523}:
К 4-хлор-2-фтор-1-(2,2,2-трифторэтокси)бензолу (522, 0,80 г, 3,5 ммоль) в ТГФ (20 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон и в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 2,30 мл). Через час к реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (0,298 мл, 3,85 ммоль). Через 30 минут реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения (523, 450 мг, 50%).
Стадия 3 - Получение (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанола (524):
К 5-бром-7-азаиндолу (67, 291 мг, 1,48 ммоль) в метаноле (22 мл) в атмосфере азота добавляли 6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегид (523, 400,0 мг, 1,6 ммоль) и гидроксид калия (1,49 г, 26,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (25%) в гексане, с получением соединения (524, 300 мг, 42%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=453,1, 455,1.
Стадия 4 - Получение (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанола (Р-1393);
К (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанолу(524, 140,0 мг, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (157 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения (Р-1393, 100 мг, 72%). МС(ИЭР) [М-Н+]-=448,9, 450,9.
Стадия 5 - Получение [6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (Р-1395):
К (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-[6-хлор-2-фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]метанолу (Р-1393, 53,0 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,0 мг, 0,0043 ммоль), 3-пиридилбороновую кислоту (15,1 мг, 0,12 ммоль) и 1 М раствор карбоната калия (1,5 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновой обработке (300 ватт) при 160°С в течение 7 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (60%) в гексане, с получением соединения (Р-1395, 3,8 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС(ИЭР) [М+Н+]+=450,2.
[2,6-Дифтор-3-(2-метоксиэтокси)фенил]-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-и]пиридин-3-ил)метанон Р-1456
Figure 00000940
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 42, с заменой 4-хлор-2-фторфенола 521 на 2,4-дифторфенол и 1,1,1-трифтор-2-йодэтана на 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии 1. МС(ИЭР) [М+Н+]+=410,2.
N-(3-{3-[2,6-Дифтор-3-(2-метоксиэтокси)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}фенил)метансульфонамид Р-1472
Figure 00000941
получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 42, с заменой 4-хлор-2-фторфенола 521 на 2,4-дифторфенол, и 1,1,1-трифтор-2-йодэтана на 1-бром-2-метоксиэтан на Стадии 1, и с заменой пиридин-3-бороновой кислоты на [(3-метилсульфонил)аминофенил]бороновую кислоту на Стадии 4. МС(ИЭР) [М+Н+]+=502,2.
Пример 56: Синтез 2-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенокси]этанола Р-1394
Соединение Р-1394 синтезировали в четыре стадии из 2,6-дифтор-3-гидроксибензальдегида 540, как показано на Схеме 48.
Схема 48
Figure 00000942
Стадия 1 - Получение 2,6-дифтор-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензальдегида (541):
К 2,6-дифтор-3-гидроксибензальдегиду (540, 0,150 г, 0,95 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8,0 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (0,218 г, 1,04 ммоль) и карбонат калия (0,52 г, 3,8 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (20%) в гексане, с получением соединения в виде бесцветного масла (541, 180 мг, 66%).
Стадия 2 - Получение (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенилметанола (542):
К 6-бром-7-азаиндолу (67, 118 мг, 0,000597 моль) в метаноле (9,0 мл) в атмосфере азота добавляли 2,6-дифтор-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензальдегид (541, 180,0 мг, 0,63 ммоль) и гидроксид калия (601,9 мг, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3 - Получение 2-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенокси]этанола (Р-1392);
К (5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-2,6-дифтор-3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенилметанолу (542, 0,22 г, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,14 мл, 1,8 ммоль) и триэтилсилан (0,29 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (35%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1392, 62 мг, 35%). МС (M+H+)+=383,1, 385,1.
Стадия 4 - Получение 2-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенокси]этанола (Р-1394):
К 2-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-2,4-дифторфенокси]-этанолу (Р-1392, 35,0 мг, 0,091 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (14,6 мг, 0,12 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,0 мг, 0,0026 ммоль) и 1 М раствор карбоната калия (1,5 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновой обработке (300 ватт) при 160°С в течение 7 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (4%) в метиленхлориде, с получением соединения в виде белого твердого вещества (Р-1394, 11,0 мг, 32%). МС(ИЭР) [M+H+]+=382,2.
Пример 57: Синтез 5-фтор-2-метокси-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенола 649
5-Фтор-2-метокси-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенол 649 синтезировали в пять стадий из 2-фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида 653 и бензилбромида, как показано на Схеме 80.
Figure 00000943
Стадия 1 - Получение 4-бензилокси-2-фтор-5-метоксибензальдеаида (654);
2-Фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид (653, 1,62 г, 9,52 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 530 мг, 13 ммоль). Через 20 минут к реакционной смеси добавляли бензилбромид (1,5 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5,5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (0-50%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества, что согласуется с желаемой структурой в соответствии с 1H-ЯМР (654, 2,0 г, 81%).
Стадия 2 - Получение (4-бензилокси-2-фтор-5-метоксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил) метанола (655):
3-Йод-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (635, 620 мг, 1,5 ммоль, полученный как описано в Примере 45) при -20°С в атмосфере азота растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). К реакционной смеси добавляли хлорид изопропилмагния (2,0 М в тетрагидрофуране, 840 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, в течение которых температура увеличивалась до 5°С. Реакционную смесь охлаждали до -20°С. К реакционной смеси добавляли 4-бензилокси-2-фтор-5-метоксибензальдегид (654, 250 мг, 0,9606 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов, в течение которых температура увеличивалась до 5°С. Реакционную смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (2-25%) в гексане, с получением соединения в виде белого твердого вещества (655, 501 мг, 63%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=535,4.
Стадия 3 - Получение 3-(4-бензилокси-2-фтор-5-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (656):
(4-Бензилокси-2-фтор-5-метоксифенил)-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанол (655, 1,49 г, 2,79 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (2,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный материал растворяли в этилацетате и промывали 1 н. HCl, насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество использовали в следующей реакции без дополнительной очистки (656, 833 мг, 83%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=363,4.
Стадия 4 - Получение 3-(4-бензилокси-2-фтор-5-метоксибензил)-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина [657).
3-(4-Бензилокси-2-фтор-5-метоксибензил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (656, 0,877 г, 2,42 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл). При комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 140 мг, 3,6 ммоль). Через 20 минут по каплям добавляли триизопропилсилилхлорид (513 мкл, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение четырех часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси 20-80% этилацетата в гексане. Полученный материал второй раз очищали с использованием градиента 5-30% этилацетата в гексане, с получением желаемого соединения (657, 831 мг, 66%). МС(ИЭР) [M+H+]+=519,4.
Стадия 5 - Получение 5-фтор-2-метокси-4-(1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенола (649):
3-(4-Бензилокси-2-фтор-5-метоксибензил)-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (657, 0,831 г, 1,60 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и тетрагидрофуране (40 мл). Добавляли 10%-ный палладий на углероде (3,41 г). Реакционную смесь встряхивали при 50 ф./кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Органическую часть несколько раз пропускали через целит до получения прозрачного раствора. Органическую часть концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения в виде не совсем белого твердого вещества (649, 587 мг, 86%). МС(ИЭР) [M+H+]+=429,5.
Пример 58: Дополнительные соединения
Дополнительные соединения по изобретению синтезировали в соответствии со способами вышеприведенных Примеров, или похожими способами, известными специалистам в данной области, и они представлены в следующей Таблице 1.
Таблица 1.
Дополнительные соединения по изобретению
Figure 00000944
Figure 00000945
Figure 00000946
Figure 00000947
Figure 00000948
Figure 00000949
Figure 00000950
Figure 00000951
Figure 00000952
Figure 00000953
Figure 00000954
Figure 00000955
Figure 00000956
Figure 00000957
Figure 00000958
Figure 00000959
Figure 00000960
Figure 00000961
Figure 00000962
Figure 00000963
Figure 00000964
Figure 00000965
Figure 00000966
Figure 00000967
Figure 00000968
Figure 00000969
Figure 00000970
Figure 00000971
Figure 00000972
Figure 00000973
Figure 00000974
Figure 00000975
Figure 00000976
Figure 00000977
Figure 00000978
Figure 00000979
Figure 00000980
Figure 00000981
Figure 00000982
Figure 00000983
Figure 00000984
Figure 00000985
Figure 00000986
Figure 00000987
Figure 00000988
Figure 00000989
Figure 00000990
Figure 00000991
Figure 00000992
Figure 00000993
Figure 00000994
Figure 00000995
Figure 00000996
Figure 00000997
Figure 00000998
Figure 00000999
Figure 00001000
Figure 00001001
Figure 00001002
Figure 00001003
Figure 00001004
Figure 00001005
Figure 00001006
Figure 00001007
Figure 00001008
Figure 00001009
Figure 00001010
Figure 00001011
Figure 00001012
Figure 00001013
Figure 00001014
Figure 00001015
Figure 00001016
Figure 00001017
Figure 00001018
Figure 00001019
Figure 00001020
Figure 00001021
Figure 00001022
Figure 00001023
Figure 00001024
Figure 00001025
Figure 00001026
Figure 00001027
Figure 00001028
Figure 00001029
Figure 00001030
Figure 00001031
Figure 00001032
Figure 00001033
Figure 00001034
Figure 00001035
  
Figure 00001036
Figure 00001037
  
Пример 59: Анализы киназной активности
Анализ AlphaScreen использовали для скрининга киназ. Анализ зависит от фосфорилирования пептидного субстрата. В этом анализе антитело, которое распознает фосфорилированный субстрат, связано с акцепторной бусиной. Пептидный субстрат присоединен к биотину, который связывается с донорной бусиной, содержащей стрептавидин. Таким образом, фосфорилированный субстрат связывается с антителом и стрептавидином, приводя донорные и акцепторные бусины в непосредственную близость, когда киназа не ингибирована. Донор продуцирует синглетный кислород, что приводит в результате к эмиссии из акцептора, когда они находятся в непосредственной близости. Напротив, когда киназа ингибирована, донорная и акцепторная бусины не ассоциируются, и эмиссия из акцептора уменьшается. Зависимость флуоресцентного сигнала от концентрации соединения использовали для определения значений 1Сбо.
Генная инженерия
Для B-Raf V600E и Kit требовалось получение киназы. Плазмиды, кодирующие выбранные киназы, конструировали с использованием общеизвестных способов полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для каждой последовательности представлены релевантные последовательности ДНК и кодируемые белковые последовательности, используемые в анализе (см. ниже). Комплементарная ДНК, клонированная из различных человеческих тканей, была приобретена в Invitrogen, и это использовали в качестве субстратов в ПЦР-реакциях. Специфические заказные синтетические олигонуклеотидные праймеры (Invitrogen, см. ниже) сконструированы для инициации ПЦР-продукта, а также для обеспечения подходящих сайтов расщепления рестриктазами для лигирования с плазмидами. Дополнительные пары олигонуклеотидов (см. ниже) использовали для введения мутаций в кодирующую последовательность для изменения последовательности для ферментативной активации в BRAF. В случае KIT полноразмерную последовательность, кодирующую фермент, получали посредством генного синтеза с использованием заказных синтетических олигонуклеотидов, охватывающих полную кодирующую последовательность (Invitrogen).
Плазмиды, используемые для лигирования со вставками, кодирующими киназы, представляли собой производные либо рЕТ (Novagen) для экспрессии с использованием E.coll, либо pFastBac (Invitrogen) для экспрессии с использованием бакуловирусной инфекции культур клеток насекомых. В каждом из этих случаев киназу конструировали таким образом, чтобы она включала гистидиновый конец для очистки с использованием аффинной хроматографии на металле.
Плазмиды, кодирующие киназу, конструировали в виде бицистронной мРНК для коэкспрессии второго белка, который модифицирует киназный белок во время его экспрессии в клетке-хозяине. Что касается Kit, то белок тирозинфосфатаза 1 В (РТР) коэкспрессировался для дефосфорилирования фосфотирозинов. Что касается BRAF, то шаперон CDC37 коэкспрессировался для более эффективного белкового фолдинга (сворачивания) BRAF.
Плазмиду, кодирующую субстратный белок МЕК1 для фосфорилирования, представляющий собой субстрат для BRAF, экспрессировали в виде N-концевого GST (глутатион-8-трансфераза) слияния и С-концевого биотинилированного слияния с использованием векторов pGEX (Amersham), модифицированных таким образом, что они включают последовательности, кодирующие C-концевую биотинилированную метку.
Экспрессия белка в Е. coli и очистка
Для экспрессии белка плазмиду, содержащую KIT, трансформировали в штамм Е. coli BL21 (DE3) Codonplus RILP (Invitrogen), и трансформанты подвергали селекции в отношении роста на планшетах с агаром LB, содержащих соответствующие антибиотики. Отдельные колонии выращивали в течение ночи при 37°С в 200 мл сред ТВ (Terrific broth). 16×1 л свежих сред ТВ в колбах объемом 2,8 л инокулировали 10 мл ночной культуры и выращивали при постоянном встряхивании при 37°С. После достижения культурами значения поглощения 1,0 при 600 нм добавляли IPTG (изопропилтиогалактозид), и культурам позволяли расти в течение еще 12-18 ч при температурах, варьирующих в диапазоне 12-30°С. Клетки собирали путем центрифугирования, и осадки замораживали при -80°С до готовности для лизиса.
Для очистки белка замороженные осадки клеток Е. coli ресуспендировали в лизирующем буфере и лизировали с использованием стандартных механических способов. Растворимые белки очищали с помощью полигистидиновых меток, используя очистку с помощью аффинной хроматографии (IMAC) с иммобилизованным металлом. Киназы очищали с использованием трехстадийного способа очистки с помощью; IMAC, гель-хроматографии и ионообменной хроматографии. Полигистидиновую метку при необходимости удаляли с использованием тромбина (Calbiochem). Для B-Raf в протоколе очистки требовался 5 мМ MgCl2 для стабилизации растворимого белка во время очистки и концентрирования.
Бакуловирусная экспрессирующаяся векторная система, продкция вируса:
Трансфекцию монослоя клеток Spodoptera frugiperda (Sf9) осуществляли с использованием бакмиды, содержащей BRAF и реагент для трансфекции Cellfectin (Invitrogen) в полных бессывороточных средах Грейса без антибиотиков (Invitrogen). После инкубации в течение пяти часов среды для трансфекции удаляли, и монослой погружали в среды Грейса, содержащие 10% FBS (фетальной телячьей сыворотки) и антибиотики. После инкубации в течение 72-96 ч собирали клеточный супернатант, содержащий вирус. Затем определяли титр вирусного материала с использованием набора для определения титра бакуловируса (BD). Затем вирусный материал размножали с использованием культур с низкой множественностью заражения (MOI 0,1) и собирали через 48 ч после инфицирования. Затем определяли титр в вирусном материале после размножения для использования в продукции рекомбинантного белка.
Продукция белка:
Уровень белковой экспрессии оптимизировали путем изменения MOI (1-10) и времени сбора (48-72 ч). Клетки Sf9 адаптировали к бессывороточным средам SF-900 II и выращивали в суспензии в роллерных колбах. Клеточную суспензию затем использовали для инокуляции волнового биореактора в масштабе 25 л. Клетки собирали через 48-72 ч после инфицирования и хранили при -80°С до лизиса. Белки очищали по аналогии с белками, экспрессируемыми в E.coll.
Киназный анализ
Анализы AlphaScreen осуществляли с использованием соединений, растворенных в ДМСО до концентрации 20 мМ. Соединения разбавляли соответственно до желаемых конечных концентраций в каждой лунке с образцом, используя серийное разведение 1:3 в общей сложности для 8 точек концентрации. Планшеты приготавливали таким образом, что каждую киназную реакцию проводили в 20 мкл 1 × киназного буфера, 5% ДМСО и 10 мкМ АТФ. Kit и Fms альтернативно измеряли с 100 мкМ АТФ. После инкубации киназной реакции в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли 5 мкл донорных бусин в стоп-буфере, образец смешивали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре перед добавлением 5 мкл акцепторных бусин в стоп-буфере. Образцы инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре, и сигнал в лунке считывающем устройстве AlphaQuest. Фосфорилированный субстрат приводит к связыванию антитела и ассоциации донорной и акцепторной бусин таким образом, что сигнал коррелирует с киназной активностью. Зависимость сигнала от концентрации соединения использовали для определения IC50. Условия, используемые для 20 мкл реакционной среды для каждой киназы описаны далее.
Что касается киназ Raf, то B-Raf и c-Raf-1 были приобретены в Upstate Biotechnology, a B-Raf V600E получали с использованием плазмиды Р4254, экспрессирующейся в клетках Sf9, как описано выше. Для каждой киназы конечные условия анализа представляли собой; 0,1 нг киназы, 100 нМ субстрата биотин-МЕК1 (полученного, как описано выше) в 1х киназном буфере (50 мМ HEPES рН 7,0, 50 мМ NaCI, 2 мМ MgCb, 1 мМ MnCl2, 1 мМ DTT (дитиотреитол), 0,01% Tween-20), затем донорная бусина, покрытая стрептавидином (10 мкг/мл, Perkin Elmer Life Science), и акцепторная бусина, покрытая белком А, связанным с антителом против фосфорилированного МЕК1/2 (10 мкг/мл, CellSignal), в стоп-буфере (50 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) в 1х киназном буфере).
Что касается киназ Jnk, то Jnk1 и Jnk3 были приобретены в Upstate Biotechnology, a Jnk2 в Roche Protein Expression Group (Indianapolis, IN). Конечные условия анализа представляли собой: 0,1 нг киназы (JnkI и Jnk3) или 0,05 нг киназы (Jnk2), 30 нМ биотин-АТР2 (Upstate Biotechnology) в 1 × киназном буфере (20 мМ HEPES рН 7,0, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,01% Tween-20), затем донорная бусина, покрытая стрептавидином (10 мкг/мл, Perkin Elmer Life Science), и акцепторная бусина, покрытая белком А, связанным с антителом против фосфорилированного ATF2 (10 мкг/мл, CellSignal), в стоп-буфере (50 мМ ЭДТА в 1х киназном буфере).
Fms была приобретена в Upstate Biotechnology. Конечные условия анализа представляли собой: 0,5 нг киназы, 30 нМ биотин-(Е4У)ю (Upstate Biotechnology) в 1х киназном буфере (8 мМ MOPS рН 7,4, 2 мМ MgCl2, 8 мМ MnCl2, 2 мМ DTT, 0,01% Tween-20), затем донорная бусина, покрытая стрептавидином (20 мкг/мл, Perkin Elmer Life Science), и акцепторная бусина, покрытая антителом PY20 (20 мкг/мл, Perkin Elmer Life Science), в стоп-буфере (8 mm MOPS, pH 7,4, 100 мМ ЭДТА, 0,3% БСА (бычий сывороточный альбумин)). Для анализов при 100 мкМ АТФ, 1х буфер представлял собой: 8 мМ MOPS pH 7,0, 2 мМ MgCl2, 8 мМ MnCl2, 2 мМ DTT, 50 мМ NaCI, 0,01% БСА и 0,01% Tween-20, и стоп-буфер представлял собой: 8 мМ MOPS, pH 7,0, 100 мМ ЭДТА, 0,01% БСА.
Kit приобретали в Cell Signaling Technology или получали с использованием плазмиды Р1332, экспрессирующейся в Е. со//, как описано выше. Конечные условия анализа представляли собой; 0,1 нг киназы, 100 нМ биотин-(E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc.) в 1х киназном буфере (50 мМ HEPES pH 7,2, 5 мМ MgCl2, 5 мМ MnCl2, 0,2% БСА, 0,01% NP-40), затем донорная бусина, покрытая стрептавидином (1 мкг/мл, Perkin Elmer Life Science), и акцепторная бусина, покрытая антителом PY20 (1 мкг/мл, Perkin Elmer Life Science), в стоп-буфере (50 мМ ЭДТА в 1 × киназном буфере). Для анализов при 100 мкМ АТФ использовали 1 нг киназы, и 1х буфер представлял собой: 8 мМ MOPS pH 7,0, 1 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,001% БСА и 0,01% Tween-20, с субстратом 30 нМ биотин-(E4Y)10 (Upstate Biotechnology). Бусины находились в концентрации 10 мкг/мл в стоп-буфере: 8 мМ MOPS, pH 7,0, 100 мМ ЭДТА, 0,3% БСА.
Соединения, подвергнутые скринингу, имеющие IC50 меньше 10 мМ, представлены в таблицах 2а (B-Raf), 26 (B-RafV600E), 2в (c-Raf-1), 2r (Fms), 2д (JnkI), 2e (Jnk2), 2ж (Jnk3) и 2з (Kit) далее.
Таблица 2а.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы B-Raf с IC50 не более 10 мкМ.
B-Raf P-0007, P-0088, P-0166, P-0178, P-0188, P-0310, P-0356. P-0636, P-0685, P-0728,
P-0753, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0805, P-0806, P-0818, P-0837, P-0848,
P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0867, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885,
P-0889, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0910, P-0911, P-0912,
P-0913, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0944, P-0946, P-0947, P-0952, P-0954,
P-0955, P-0956, P-0958, P-0959, P-0983, P-0984, P-0991, P-0997. P-1003, P-1004,
P-1006, P-1009 P-1013, P-1020, P-1028, P-1056, P-1116, P-1243, P-1244, P-1246,
P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257,
P-1258, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267,
P-1268, P-1269, P-1270, P-1288, P-1289, P-1317, P-1318, P-1397, P-1431, P-1432,
P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1455, P-1467, P-1486, P-1532, P-1534, P-1539,
P-1541, P-1542 P-1544, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-1553, P-1554,
P-1559, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1570, P-1576, P-1580, P-1581, P-1582,
P-1583, P-1586, P-1589, P-1590, P-1591, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1600,
P-1602, P-1608, P-1609, P-1610, P-1612, P-1613, P-1616, P-1621, P-1627, P-1630,
P-1631, P-1636 P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-1663, P-1664, P-1665,
P-1670, P-1671, P-1687, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706,
P-1707, P-1708 P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716,
P-1717, P-1718 P-1719, P-1720. P-1721, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1726,
P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736,
P-1737, P-1738 P-1,739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749,
P-1750, P-1751 P-1752, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760,
P-1762, P-1763 P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1770, P-1771,
P-1772, P-1773 P-1774, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781,
P-1782, P-1783 P-1784, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1804, P-1816, P-1817,
P-1818, P-1819 P-1822, P-1823, P-1825, P-1827, P-1828, P-1839, P-1840, P-1841,
P-1842, P-1864 P-1865, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882,
P-1907, P-1912 P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007,
P-2012, P-2013                
Таблица 2б.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы B-Raf V600E с IC50 не более 10 мкМ.
B-RafV600E P-0007, P-0088, P-0166, P-0178, P-0188, P-0356, Р-0493, Р-ОбЗб, P-0685, P-0728,
P-0753, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, Р-0803, P-0805, P-0806, P-0818, P-0837,
P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0867, P-0874, Р-0876, P-0877,
P-0885. P-0889, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0910, P-0911,
P-0912, P-0913, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0944, P-0946. P-0947, Р-0950,
P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, Р-0957, P-0958, P-0959, Р-0964, Р-0971, P-0983,
P-0984, P-0991, P-0997, P-1003, P-1004, P-1006, P-1009, P-1013, Р-1015 P-1020,
P-1028, P-1056, Р-1071, Р-1090, P-1116, Р-1131, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247,
P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258,
P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267 P-1269,
P-1270, P-1288, P-1289, Р-1316, P-1317, P-1318, Р-1345, Р-1396, P-1397, Р-1398,
Р-1403, P-1431, P-1432, P-1433, Р-1444, P-1445, P-1446, P-1447, Р-1449, Р-1450,
P-1455, Р-1462, Р-1466, P-1467, Р-1470, Р-1471, P-1486, Р-1495, Р-1531 P-1532,
P-1534, P-1539, Р-1540, P-1541, P-1542, P-1544, Р-1545, P-1546, P-1547 P-1548,
P-1549, P-1552, P-1553, P-1554, P-1559, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569 P-1570,
Р-1572, Р-1575, P-1576, P-1581, P-1582, P-1583, P-1586, P-1589, P-1590 P-1591,
Р-1594, P-1596, P-1597, Р-1598, P-1599, P-1600, Р-1601, P-1602, Р-1606 Р-1607,
P-1608, P-1609, P-1610, Р-1611, P-1612, P-1613, P-1621, P-1627, P-1630, P-1631,
P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-1663, P-1664, P-1665, Р-1666,
P-1670, P-1671, P-1687, Р-1698, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, Р-1704 P-1705,
P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, Р-1714 P-1715,
P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, Р-1720, P-1721, P-1722, P-1723, P-1724 P-1725,
  Р-1726, Р-1727, Р-1728, Р-1729, Р-1730 Р-1731, Р-1732 Р-1733, Р-1734, Р-1735,
Р-1736, Р-1737, Р-1738, Р-1739, Р-1740 Р-1741, Р-1742 , Р-1746, Р-1747, Р-1748,
Р-1749, Р-1750, Р-1751, Р-1752, Р-1753 Р-1755, Р-1756 , Р-1757, Р-1758, Р-1759,
Р-1760, Р-1762, Р-1763, Р-1764, Р-1765 Р-1766, Р-1767 Р-1768, Р-1769, Р-1770,
Р-1771, Р-1772, Р-1773, Р-1774, Р-1775 Р-1776, Р-1777 Р-1778, Р-1779, Р-1780,
Р-1781, Р-1782, Р-1783, Р-1784, Р-1797 Р-1798, Р-1799 ,Р-1800, Р-1802, Р-1804,
Р-1816, Р-1817, Р-1818, Р-1819, Р-1822 Р-1823, Р-1828 ,Р-1839, Р-1840, Р-1841,
Р-1842, Р-1843, Р-1864, Р-1865, Р-1871 Р-1872, Р-1873 Р-1878, Р-1879, Р-1881,
Р-1882, Р-1907, Р-1912, Р-1916, Р-1980 Р-1996, Р-1997 ,Р-1998, Р-2005, Р-2006,
Р-2007, Р-2012, Р-2013              
Таблица 2в.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы c-Raf-1 с IC50 не более 10 мкМ.
c-Raf-1: P-0007, P-0088, P-0166, P-0178, P-0188, P-0356, P-0636, P-0685, P-0728, P-0753,
P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0805, P-0806, P-0818, P-0837, P-0848, P-0850,
P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0867, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889,
P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0910, P-0911, P-0912, P-0913,
P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0944, P-0947, P-0950, P-0952, P-0954, P-0955,
P-0956, P-0957, P-0958, P-0959, P-0964, P-0971, P-0983, P-0991, P-0997, P-1003,
P-1004, P-1006, P-1009, P-1013, P-1015, P-1020, P-1028, P-1056, P-1071, P-1243,
P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256,
P-1257, P-1258, P-1260, P-1261, P-1262, P-1265, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317,
P-1318, P-1396, P-1397, P-1398, P-1403, P-1431, P-1432, P-1433, P-1455, P-1541,
P-1542, P-1546, P-1547, P-1581, P-1583, P-1630, P-1671, P-1712, P-1713, P-1714,
P-1733, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1783, P-1839, P-1864, P-1871, P-1873,
P-1878, P-1879, P-1881, P-1882            
Таблица 2г.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы Fms с IC50 не более 10 мкМ.
Fins: Р-0007, Р-0088, Р-0166, Р-О636, Р-0685, Р-0753, Р-0773, Р-0774, Р-0798, Р-0805,
Р-0806, Р-0818, Р-0837, Р-0848, Р-0850, Р-0851, Р-0853, Р-0857, Р-0867, Р-0874,
Р-0876, Р-0885, Р-0898, Р-0911, Р-0913, Р-0931, Р-0933, Р-0952, Р-0954, Р-0955,
Р-0956, Р-0958, Р-1009, Р-1013, Р-1246, Р-1247, Р-1249, Р-1250, Р-1251, Р-1252,
Р-1253, Р-1255, Р-1259, Р-1260, Р-1262, Р-1263, Р-1264, Р-1265, Р-1266, Р-1267,
Р-1269, Р-1289, Р-1316, Р-1317, Р-1318, Р-1340, Р-1397, Р-1400, Р-1403, Р-1431,
Р-1432, Р-1433, Р-1445, Р-1447, Р-1449, Р-1450, Р-1455, Р-1.462, Р-1466, Р-1467,
Р-1470, Р-1471, Р-1486, Р-1495, Р-1496, Р-1532, Р-1534, Р-1541, Р-1542, Р-1544,
Р-1545, Р-1546, Р-1547, Р-1548, Р-1549, Р-1552, Р-1553, Р-1554, Р-1559, Р-1566,
Р-1567, Р-1568, Р-1569, Р-1570, Р-1571, Р-1572, Р-1575, Р-1576, Р-1580, Р-1581,
Р-1583, Р-1586, Р-1587, Р-1589, Р-1591, Р-1594, Р-1595, Р-1596, Р-1597, Р-1598,
Р-1599, Р-1602, Р-1606, Р-1608, Р-1609, Р-1610, Р-1611, Р-1612, Р-1613, Р-1615,
Р-1616, Р-1618, Р-1621, Р-1625, Р-1627, Р-1630, Р-1631, Р-1636, Р-1637, Р-1638,
Р-1639, Р-1652, Р-1653, Р-1654, Р-1656, Р-1657, Р-1660, Р-1663, Р-1664, Р-1665,
Р-1670, Р-1671, Р-1687, Р-1700, Р-1701, Р-1702, Р-1703, Р-1704, Р-1705, Р-1706,
Р-1707, Р-1708, Р-1709, Р-1710, Р-1711, Р-1712, Р-1713, Р-1714, Р-1715, Р-1716,
Р-1717, Р-1718, Р-1719, Р-1720, Р-1721, Р-1722, Р-1723, Р-1724, Р-1725, Р-1726,
Р-1727, Р-1728, Р-1729, Р-1730, Р-1731, Р-1732, Р-1733, Р-1734, Р-1735, Р-1736,
Р-1737, Р-1738, Р-1739, Р-1740, Р-1741, Р-1742, Р-1746, Р-1747, Р-1748, Р-1749,
Р-1750, Р-1751, Р-1753, Р-1754, Р-1755, Р-1756, Р-1757, Р-1758, Р-1759, Р-1760,
Р-1761, Р-1762, Р-1763, Р-1764, Р-1765, Р-1766, Р-1767, Р-1768, Р-1769, Р-1771,
Р-1772, Р-1773, Р-1774, Р-1775, Р-1776, Р-1778, Р-1779, Р-1780, Р-1781, Р-1782,
Р-1783, Р-1784, Р-1796, Р-1798, Р-1799, Р-1800, Р-1802, Р-1803, Р-1804, Р-1816,
Р-1817, Р-1818, Р-1819, Р-1821, Р-1822, Р-1827, Р-1828, Р-1839, Р-1840, Р-1864,
Р-1871, Р-1872, Р-1873, Р-1878, Р-1879, Р-1881, Р-1882, Р-1907, Р-1912, Р-1916,
  Р-1980, Р-1996, Р-1997, Р-1998, Р-2005, Р-2006, P-2007, Р-2012, Р-2013
Таблица 2д.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы Jnk1 с IC50 не более 10 мкМ.
Jnk1: P-0088, P-0636, P-0685, P-0728, P-0753, P-0774, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853,
P-0860, P-0876, P-0897, P-0956, P-0958, P-0991, P-0997, P-1009, P-1251, P-1253,
P-1256, P-1260, P-1262, P-1266, P-1288, P-1289, P-1317, P-1318, P-1400, P-1432,
P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1486, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549,
P-1553, P-1554, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1589, P-1591, P-1596, P-1602,
P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1627, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639,
P-1656, P-1660, P-1687, P-1702, P-1706. P-1707, P-1708, P-1720, P-1722, P-1723,
P-1724, P-1725, P-1727, P-1730, P-1731, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751,
P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775,
P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1839, P-1842, P-1864, P-1873,
P-1878, P-1879, P-1896, P-1897, P-1898, P-2007        
Таблица 2е.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы Jnk2 с IC50 не более 10 мкМ.
Jnk2: P-0088, P-0685, P-1253, P-1318, P-1445, P-1447, P-1486, P-1547, P-1548, P-1554,
P-1566, P-1567, P-1570, Р-1575, P-1576, P-1589, P-1591, P-1602, P-1611, P-1621,
P-1627, P-1656, Р-1671, P-1687, Р-1700, P-1702, Р-1711, P-1720, P-1722, P-1723,
P-1724, P-1727, Р-1728, Р-1729, P-1730, P-1731, Р-1732, Р-1737, P-1742, P-1748,
P-1749, P-1750, P-1751, Р-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764,
P-1765, P-1767, P-1770, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1864,
P-2007                  
Таблица 2ж.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы Jnk3 с IC50 не более 10 мкМ.
Jnk3: P-0088, Р-0132, Р-0166, P-0636, P-0753, P-0774, P-0851, P-0991, P-1253, P-1289,
P-1317, P-1318, P-1400, P-1445, P-1447, P-1486, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548,
P-1554, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1589, P-1591, P-1610, P-1611, P-1618,
P-1621, P-1636, P-1687, P-1702, Р-1703, Р-1704, P-1706, P-1707, Р-1713, Р-1716,
P-1720, P-1722, P-1724, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, Р-1753, P-1756, P-1757,
P-1759, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1827, P-1828,
P-1864, P-2007                
Таблица 2з.
Соединения, обладающие активностью в отношении киназы Kit с IC50 не более 10 мкМ.
Kit: P-0007, P-0088, P-0132 P-0166, P-0636, P-0685, P-0753, P-0773, P-0774, P-0776,
P-0798, P-0806, P-0818 P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860,
P-0867, P-0874, P-0876 P-0877, P-0885, P-0889, P-0898, P-0907, P-0910, P-0911,
P-0913, P-0931, P-0933 P-0937, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-0964,
P-0983, P-1009, P-1013 P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253,
P-1254, P-1255, P-1256 P-1257, P-1259, P-1260, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264,
P-1266, P-1267, P-1268 P-1269, P-1275, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1396,
P-1397, P-1400, P-1403 P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1449,
P-1450, P-1455, P-1462 P-1466, P-1467, P-1470, P-1471, P-1486, P-1495, P-1531,
P-1532, P-1534, P-1541 P-1542, P-1544, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549,
P-1552, P-1553, P-1554 P-1559, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1575, P-1576,
P-1580, P-1581, P-1582 P-1583, P-1590, P-1591, P-1598, P-1599, P-1630, P-1671,
P-1700, P-1703, P-1704 P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1711, P-1712,
P-1713, P-1714, P-1718 P-1719, P-1720, P-1733, P-1737, P-1739, P-1740, P-1767,
P-1776, P-1783, P-1798 P-1822, P-1839, P-1840, P-1864, P-1865, P-1871, P-1872,
P-1873, P-1878, P-1879 P-1881, P-1882, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998  
Плазмидная последовательность и информация о ПЦР-праймере
B-RafV600E
ПЦР-праймеры
BRAF BRAF437D-S
Figure 00001038
 4783
  BRAF722K-A
Figure 00001039
 4784
  BRAFV599E-S
Figure 00001040
 893
  BRAFV599E-A
Figure 00001041
 894
Figure 00001042
Kit
ПЦР-праймеры
KIT 8K1A
Figure 00001043
 1776
  8K1B
Figure 00001044
 1777
  8K2A
Figure 00001045
 1779
  8K2B
Figure 00001046
 1781
  8K3A
Figure 00001047
 1782
  8K3B
Figure 00001048
 1783
  8K4A
Figure 00001049
 1784
  8K4B
Figure 00001050
 1785
  8K5A
Figure 00001051
 1786
  8K5B
Figure 00001052
 1787
  8K6A
Figure 00001053
 1788
  8K6B
Figure 00001054
 1789
  8K7A
Figure 00001055
 1791
  8K7B
Figure 00001056
 1792
  8K8A
Figure 00001057
 1793
  8K8B
Figure 00001058
 1794
  8КЭА
Figure 00001059
 1795
  8K9B
Figure 00001060
 1796
  8K10A
Figure 00001061
 1797
  8K10B
Figure 00001062
 1798
  8K11А
Figure 00001063
 1799
  8K11В
Figure 00001064
 1811
  8K11А
Figure 00001065
 1812
  8K11В
Figure 00001066
 1813
  8К12А
Figure 00001067
 1814
  8K12В
Figure 00001068
 1815
  8K13А
Figure 00001069
 1816
  8K13В
Figure 00001070
 1817
  8K14А
Figure 00001071
 1818
  8K14В
Figure 00001072
 1819
  8K15А
Figure 00001073
 1821
  8K15В
Figure 00001074
 1822
  8K16А
Figure 00001075
 1823
  8К16В
Figure 00001076
 1824
  8K17А
Figure 00001077
 1825
  8K17В
Figure 00001078
 1826
  8K18A
Figure 00001079
 1827
  8K18В
Figure 00001080
 1829
  8K19А
Figure 00001081
 1831
  8K19В
Figure 00001082
 1832
  8K20А
Figure 00001083
 1833
  8K20В
Figure 00001084
 1834
8K21А
Figure 00001085
 1835
8K21В
Figure 00001086
 1836
8K22А
Figure 00001087
 1837
8K22В
Figure 00001088
 1838
8K23А
Figure 00001089
 1839
8K23В
Figure 00001090
 1841
8K24А
Figure 00001091
 1842
8K24В
Figure 00001092
 1843
8K25А
Figure 00001093
 1844
8K25В
Figure 00001094
 1845
8K26А
Figure 00001095
 1846
8K26В
Figure 00001096
 1847
8K27А
Figure 00001097
 1848
8K27В
Figure 00001098
 1849
8K-F
Figure 00001099
 1851
8K-R
Figure 00001100
 1852
KIT COD-K948X
Figure 00001101
 3411
Figure 00001102
Субстрат МЕК1
ПЦР-праймеры
МЕК1 MEK1-S
Figure 00001103
 755
  MEK-HIS
Figure 00001104
 2127
  K97A-1 (K104A)
Figure 00001105
 2023
  K97A-2 (K104A)
Figure 00001106
 2024
Figure 00001107
Дополнительные примеры некоторых способов, охваченных в настоящем изобретении, можно найти в следующих заявках на изобретения: предварительной заявке на патент США №60/580898, поданной 17 июня 2004 года; предварительной заявке на патент США №60/682,076, поданной 17 мая 2005 года; предварительной заявке на патент США №60/682058, поданной 17 мая 2005 года; предварительной заявке на патент США №60/682063, поданной 17 мая 2005 года; предварительной заявке на патент США №60/682051, поданной 17 мая 2005 года; предварительной заявке на патент США №60/682042, поданной 17 мая 2005 года; предварительной заявке на патент США №60/692750, поданной 22 июня 2005 года; и предварительной заявке на патент США №60/692960, поданной 22 июня 2005 года; каждая из которых для всех целей включена здесь путем ссылки, включающей все описания, графические материалы и таблицы.
Все патенты и другие ссылки, процитированные в описании изобретения, указывают на уровень знаний специалистов в данной области, которых касается данное изобретение, и включены путем ссылки во всей их полноте, включая любые таблицы и графические материалы, в такой же степени, как если бы каждая ссылка была включена во всей своей полноте индивидуально.
Специалисту в данной области понятно, что настоящее изобретение хорошо адаптировано для получения конечных результатов и преимуществ, упомянутых, а также связанных с ними. Способы, варианты и композиции, описанные здесь в качестве типичных в настоящее время предпочтительных воплощений, являются примерными и не предполагают ограничений объема изобретения. Специалисты в данной области могут осуществить изменения в данном описании и другие применения, которые находятся в пределах сущности изобретения и определены объемом формулы изобретения.
Для специалистов в данной области очевидно, что различные замены и модификации могут быть осуществлены в изобретении, раскрытом здесь, без отклонения от объема и сущности данного изобретения. Например, могут быть осуществлены вариации в условиях кристаллизации или сокристаллизации для Ret и суррогатных белков, и/или могут быть использованы различные последовательности киназного домена. Таким образом, такие дополнительные воплощения входят в объем настоящего изобретения и нижеследующей формулы изобретения.
Изобретение, иллюстративно описанное здесь, подходящим образом может быть реализовано практически в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые не раскрыты здесь конкретно. Таким образом, например, в каждом случае здесь любой из терминов "содержащий", "по существу состоящий из" и "состоящий из" может быть заменен на любой из двух других терминов. Используемые здесь термины и выражения используют с точки зрения описания, а не ограничения, и не предполагают, что использование таких терминов и выражений исключает какие-либо эквиваленты представленных и описанных признаков или их частей, но считают, что различные модификации возможны в объеме заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение специфически раскрыто с помощью предпочтительных воплощений и возможных признаков, специалист в данной области может прибегнуть к модификации и вариации раскрытых здесь принципов, и предполагают, что такие модификации и вариации входят в объем изобретения, определенный в прилагаемой формуле изобретения.
Кроме того, когда признаки или аспекты изобретения описаны в отношении групп Маркуша или другой группировки альтернативных вариантов, тогда специалистам в данной области понятно, что изобретение также описано в отношении любого индивидуального члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
Кроме того, если не указано иначе, когда для воплощений приведены различные числовые значения, тогда дополнительные воплощения описаны путем приведения любых 2 разных значений в качестве конечных точек диапазона. Такие диапазоны также входят в объем описанного изобретения.
Таким образом, дополнительные воплощения входят в объем изобретения и следующей формулы изобретения.

Claims (25)

1. Соединение, имеющее структуру формулы VIla:
Figure 00001108

где:
R84 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкокси, и -Cl;
R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, и фторозамещенного С1-6алкила;
R99 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, возможно замещенного фенила, тиофена и
-NR79R80, где заместители фенила выбираются из галогена и фторозамещенного C1-6алкила; и
R79 и R80 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, в котором от 1 до 3 атомов углерода замещено гетероатомами О, S или N.
2. Соединение по п. 1, где R92 представляет собой фтор.
3. Соединение по п. 1, где R94 и R95 представляют собой водород.
4. Соединение по п. 1, где R96 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора.
5. Соединение по п. 4, где R96 представляет собой водород.
6. Соединение по п. 4, где R96 представляет собой фтор.
7. Соединение по п. 4, где R96 представляет собой хлор.
8. Соединение по п. 1, где R99 представляет собой С2-6алкил.
9. Соединение по п. 1, где R99 представляет собой н-пропил.
10. Соединение по п. 1, где R99 представляет собой фенил.
11. Соединение по п. 1, где R99 представляет собой тиофен.
12. Соединение по п. 1, где R99 представляет собой -NR79R80.
13. Соединение по п. 12, где R79 и R80 независимо представляют собой водород или C1-6алкил.
14. Соединение по п. 12, где R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила.
15. Соединение по п. 1, где R92 и R96 представляют собой фтор, R94 и R95 представляют собой водород, и R99 представляет собой н-пропил.
16. Соединение по п. 15, где R84 представляет собой водород.
17. Соединение по п. 15, где R84 представляет собой -Cl.
18. Соединение по п. 1, где R92 и R96 представляют собой фтор, и R94 и R95 представляют собой водород.
19. Соединение по п. 18, где R84 представляет собой водород или -Cl.
20. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00001109
21. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00001110
22. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00001111
23. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00001112
24. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00001113
25. Соединение по п. 1, имеющее формулу:
Figure 00001114
RU2011101140/04A 2005-06-22 2006-06-21 ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ RU2565071C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69296005P 2005-06-22 2005-06-22
US60/692,960 2005-06-22
US73152805P 2005-10-28 2005-10-28
US60/731,528 2005-10-28

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008100933/04A Division RU2418800C2 (ru) 2005-06-22 2006-06-21 Пирроло[2, 3-в]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012150759A Division RU2629999C2 (ru) 2005-06-22 2012-11-28 Пирроло[2,3-B]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011101140A RU2011101140A (ru) 2012-07-20
RU2565071C2 true RU2565071C2 (ru) 2015-10-20

Family

ID=37033831

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008100933/04A RU2418800C2 (ru) 2005-06-22 2006-06-21 Пирроло[2, 3-в]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
RU2011101140/04A RU2565071C2 (ru) 2005-06-22 2006-06-21 ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ
RU2012150759A RU2629999C2 (ru) 2005-06-22 2012-11-28 Пирроло[2,3-B]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008100933/04A RU2418800C2 (ru) 2005-06-22 2006-06-21 Пирроло[2, 3-в]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012150759A RU2629999C2 (ru) 2005-06-22 2012-11-28 Пирроло[2,3-B]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

Country Status (35)

Country Link
US (10) US7863288B2 (ru)
EP (3) EP2395004B1 (ru)
JP (1) JP5007304B2 (ru)
KR (1) KR101125919B1 (ru)
CN (3) CN102603581B (ru)
AR (2) AR054624A1 (ru)
AT (1) ATE518860T1 (ru)
AU (1) AU2006261993B2 (ru)
BR (1) BRPI0611863B1 (ru)
CA (1) CA2613015C (ru)
CR (2) CR9677A (ru)
CY (2) CY1111996T1 (ru)
DE (1) DE122012000043I1 (ru)
DK (2) DK2395004T3 (ru)
EC (1) ECSP088121A (ru)
ES (2) ES2565992T3 (ru)
HK (2) HK1114610A1 (ru)
HU (2) HUE027370T2 (ru)
IL (1) IL188248A (ru)
LU (1) LU92035I2 (ru)
MA (1) MA29612B1 (ru)
MX (1) MX2007016463A (ru)
MY (2) MY147410A (ru)
NO (2) NO333913B1 (ru)
NZ (1) NZ565255A (ru)
PE (1) PE20070100A1 (ru)
PL (2) PL1893612T3 (ru)
PT (1) PT1893612E (ru)
RS (1) RS52010B (ru)
RU (3) RU2418800C2 (ru)
SI (2) SI2395004T1 (ru)
TW (3) TWI473808B (ru)
UA (1) UA95244C2 (ru)
WO (2) WO2007002325A1 (ru)
ZA (4) ZA200711152B (ru)

Families Citing this family (415)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RU2453548C2 (ru) 2006-01-17 2012-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
PL2003132T3 (pl) * 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
WO2007135398A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Astrazeneca Ab Indole derivatives
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
ES2374581T3 (es) * 2006-07-06 2012-02-20 Abbott Healthcare Products B.V. Derivados de azaindol con una combinación de agonismo parcial del receptor nicotínico de la acetilcolina e inhibición de la reabsorción de dopamina.
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) * 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
JP5406039B2 (ja) 2006-12-21 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な５−シアノ−４−（ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン誘導体
EP2954900A1 (en) * 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
GB0710528D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
US20100190777A1 (en) * 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010001636A (es) * 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
CA2696473A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of lck sh2 domain binding
CA2639416C (en) 2007-09-11 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic test for susceptibility to b-raf kinase inhibitors
DE102007045956A1 (de) 2007-09-26 2009-04-09 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045919B4 (de) 2007-09-26 2018-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
CA2703125C (en) 2007-10-25 2012-08-28 David J. Guerin Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer
ES2394759T3 (es) 2008-01-08 2013-02-05 Array Biopharma, Inc. Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa
US8426396B2 (en) * 2008-01-08 2013-04-23 Shriners Hospitals For Children Treatment for achondroplasia
CN101965347B (zh) 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
US20110282056A1 (en) * 2008-01-22 2011-11-17 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
EP2247595B1 (en) * 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110065577A1 (en) * 2008-05-21 2011-03-17 Basf Se Substituted pyridin-4-yl-methyl sulfonamides as fungicides
CN102046623A (zh) * 2008-05-28 2011-05-04 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的取代的吡啶-4-基甲基磺酰胺
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
AR072008A1 (es) * 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
WO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2307025B1 (en) 2008-07-16 2017-09-20 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
JP2012509342A (ja) * 2008-11-20 2012-04-19 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジンおよび−ピラジン
US8877772B2 (en) * 2008-11-25 2014-11-04 University Of Rochester Substituted pyrrolo[2,3-B]pyridines as MLK inhibitors
US8318446B2 (en) * 2008-12-05 2012-11-27 California Institute Of Technology DNA-damage-induced proteolysis
HUE046023T2 (hu) * 2009-02-10 2020-01-28 Monsanto Technology Llc Készítmények és eljárások nematódák irtására
TW201036973A (en) * 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
US8129404B2 (en) 2009-03-11 2012-03-06 Plexxikon Inc. Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
CN105237530A (zh) 2009-04-03 2016-01-13 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
ES2604667T3 (es) 2009-06-17 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la replicación de virus de influenza
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8329724B2 (en) * 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
BR112012003462A2 (pt) 2009-08-24 2016-02-23 Ascepion Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, e, método para tratar um paciente tendo uma condição mediada pela proteína quinase."
CA2772071A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
JP2013503188A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
US20120157453A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20120157451A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772575A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772316A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AU2010310468A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Mannkind Corporation Cancer immunotherapy and method of treatment
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
RU2012125070A (ru) * 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
DE102009058280A1 (de) * 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
RU2012131373A (ru) * 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
US9180127B2 (en) * 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
JP2013516479A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 ジョゼフ・ピー・エリコ 標的薬物を開発する方法および組成物
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
SG183263A1 (en) * 2010-02-11 2012-09-27 Univ Vanderbilt Pyrazolopyridine, pyrazolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolothiophene and pyrazolothiazole compounds as mglur4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EP2550361B1 (en) 2010-03-25 2017-02-08 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating neurological disorders
JP5911470B2 (ja) * 2010-04-16 2016-04-27 エーシー・イミューン・エス・アー アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患を治療するための新規化合物
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2566481A4 (en) * 2010-05-06 2014-01-22 Merck Sharp & Dohme AS FAAH MODULATORS SUITABLE AZA-INDOL DERIVATIVES
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011147764A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 N.V. Organon Thieno (2, 3b) pyrazine compounds as b - raf inhibitors
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
AU2011264074B2 (en) 2010-06-09 2015-01-22 Bayer Cropscience Nv Methods and means to modify a plant genome at a nucleotide sequence commonly used in plant genome engineering
US8779150B2 (en) 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US20120045433A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
WO2012037060A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
KR101236731B1 (ko) 2010-11-02 2013-02-25 한국과학기술원 아자인돌 화합물, 이를 포함하는 ｐｉ３ｋ 저해제용 약학 조성물 및 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환 치료용 약학 조성물
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9296811B2 (en) 2010-12-02 2016-03-29 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds HMW-MAA
US9295669B2 (en) * 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
CA2822057A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP2661434A4 (en) 2011-01-06 2014-07-09 Beta Pharma Canada Inc NEW URGES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
PT2672967T (pt) * 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
US20140031383A1 (en) 2011-02-08 2014-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treatment of melanoma
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
TWI558702B (zh) * 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
EP2686008A1 (en) * 2011-03-15 2014-01-22 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions and methods for inhibiting tumor development caused by chemotherapy induced senescence
SG194045A1 (en) * 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9222137B2 (en) * 2011-05-10 2015-12-29 Trovagene, Inc. Method for monitoring minimal residual hairy cell leukemia
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
WO2012158957A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2714688B1 (en) 2011-05-26 2016-02-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2717694A4 (en) 2011-06-10 2014-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd NEW COMPOUNDS
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013029043A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013040515A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
US9174984B2 (en) * 2011-10-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
SI2797888T1 (sl) 2011-12-31 2017-01-31 BeiGene, Ltd. Mourant Ozannes Corporate Services (Cayman) Limited Zlite triciklične spojine kot inhibitorji kinaze raf
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN102603734A (zh) * 2012-01-19 2012-07-25 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其应用
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
EP2830608B8 (en) 2012-03-28 2020-01-15 UCB Biopharma SRL Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation
SG11201406818VA (en) * 2012-04-23 2014-11-27 Genentech Inc Intermediates and processes for preparing compounds
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US9181261B2 (en) 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US10077474B2 (en) * 2012-05-29 2018-09-18 Abbott Molecular, Inc. Method of designing primers, method of detecting single nucleotide polymorphisms (SNPs), method of distinguishing SNPs, and related primers, detectable oligonucleotides, and kits
MX2014014531A (es) 2012-05-31 2015-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de aminoquinazolina y piridopirimidina.
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR20190040370A (ko) 2012-06-04 2019-04-17 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
JP2015522037A (ja) 2012-07-03 2015-08-03 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブコリン塩の固体形態
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US20150183781A1 (en) * 2012-08-07 2015-07-02 Um Pharmauji Sdn. Bhd. 5-(1H-Pyrazol-4-yl)-1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridine Derivatives as Kinase Inhibitors
EP2884979B1 (en) 2012-08-17 2019-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
TWI601725B (zh) * 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
CN103626765B (zh) * 2012-08-27 2016-08-10 广东东阳光药业有限公司 取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103613591B (zh) * 2012-09-29 2016-04-13 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
CN105101999B (zh) * 2012-10-08 2018-07-17 归属疗法有限公司 用在病毒性疾病的治疗中的mek抑制剂
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
MX2015006168A (es) 2012-11-15 2015-08-10 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
WO2014130856A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
MX2015011713A (es) * 2013-03-05 2016-05-09 Univ Tennessee Res Foundation Compuestos para el tratamiento de cancer.
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
JP2016512518A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
AU2014230098A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Sanofi Anti-tumoral composition comprising a PI3kbeta inhibitor and a RAF inhibitor, to overcome cancer cells resistance
US9206188B2 (en) * 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
CA2917742C (en) * 2013-07-12 2020-04-14 Piramal Enterprises Limited A pharmaceutical combination for the treatment of melanoma
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EA201690618A1 (ru) 2013-09-30 2016-09-30 Фармасайкликс Элэлси Ингибиторы тирозинкиназы брутона
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
MX2016006200A (es) 2013-11-13 2016-08-08 Vertex Pharma Metodos para preparar inhibidores de la replicacion de virus de influenza.
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR20160110357A (ko) * 2013-11-15 2016-09-21 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 Ｅｂｎａ１ 억제제 및 그의 사용 방법
WO2015075749A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Laurus Labs Private Limited Novel processes for the preparation of vemurafenib
CZ2013943A3 (cs) 2013-11-27 2015-06-03 Zentiva, K.S. Krystalické formy vemurafenibu
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
US10668055B2 (en) * 2013-12-20 2020-06-02 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of ERK and RAF inhibitors
CN104739823A (zh) * 2013-12-28 2015-07-01 复旦大学附属华山医院 淫羊藿素在制备维罗非尼增敏剂中的用途
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JP2017514866A (ja) * 2014-05-06 2017-06-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｂｒａｆ阻害剤を使用する創傷治癒
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2015181628A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of acute myeloid leukemia with an hck inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
TW201613916A (en) * 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2015191996A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016011160A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2017523206A (ja) 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
JP6832846B2 (ja) 2014-09-15 2021-02-24 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環化合物およびその用途
CN106715419A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
US10611765B2 (en) 2014-11-06 2020-04-07 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as Mps1/TTK kinase inhibitors
EP3223817A4 (en) 2014-11-29 2018-05-30 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
RU2730506C2 (ru) 2015-05-06 2020-08-24 Плексксикон Инк. Твердые формы соединения, модулирующего киназы
CA2984899C (en) 2015-05-06 2021-06-15 Plexxikon Inc. Synthesis of 1 h-pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives that modulate kinases
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
MX2017014550A (es) 2015-05-14 2018-02-26 Wistar Inst Inhibidores del antigeno nuclear epstein-barr 1 (ebna1) y metodos que los utilizan.
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
RU2715897C2 (ru) * 2015-06-09 2020-03-04 Эббви Инк. Модуляторы ядерных рецепторов
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
SG10201912699RA (en) * 2015-07-20 2020-02-27 Genzyme Corp Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10729669B2 (en) 2015-07-28 2020-08-04 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
SG10201912386RA (en) 2015-09-21 2020-02-27 Plexxikon Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2017066193A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Princeton Drug Discovery, Llc Novel inhibitors of protein kinases
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2016355320B2 (en) 2015-11-19 2023-12-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using B-RAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6827048B2 (ja) 2015-12-08 2021-02-10 バイオマトリカ，インク． 赤血球沈降速度の低下
AU2016370395A1 (en) 2015-12-14 2018-06-28 Red.Com, Llc Modular digital camera and cellular phone
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
CA3015768A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
KR20230047210A (ko) * 2016-06-13 2023-04-06 케모센트릭스, 인크. 췌장 암을 치료하는 방법
AU2017281940B2 (en) 2016-06-24 2024-07-11 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods of treating melanoma
ES2802476T3 (es) 2016-07-01 2021-01-19 Fermion Oy Nuevos procesos para la preparación de Vemurafenib
SG11201900157RA (en) 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3512852B1 (en) * 2016-09-16 2024-06-26 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Traf 6 inhibitors
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3308773A1 (en) 2016-10-11 2018-04-18 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA Formulations of cysteamine and cysteamine derivatives
CA3040348A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating cancer
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CA3242005A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
BR112018076326B1 (pt) 2016-12-15 2023-03-07 Société des Produits Nestlé S.A. Composição alimentícia para animais de estimação, seu uso, e métodos não terapêutico para modular pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase ou gamaglutamiltransferase em um animal de estimação e para medir uma alteração na quantidade de pelo menos um dentre fósforo, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, ou gamaglutamiltransferase
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP7300394B2 (ja) * 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3601326A4 (en) * 2017-03-20 2020-12-16 The Broad Institute, Inc. COMPOUNDS AND METHODS OF REGULATING INSULIN SECRETION
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018183762A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating cancer
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
EP3615083A4 (en) * 2017-04-28 2021-05-19 Zamboni Chem Solutions Inc. RAF DEGRADATION CONJUGATES
WO2018210661A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Basf Se Heteroaryl compounds as agrochemical fungicides
CA3063535A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Nflection Therapeutics, Inc. Fused heteroaromatic-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2018213810A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 Nflection Therapeutics, Inc. Pyrrolopyridine-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
CN109384785B (zh) * 2017-08-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20200041387A (ko) 2017-09-08 2020-04-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
WO2019075265A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
BR112020008248A2 (pt) 2017-10-26 2020-10-20 Xynomic Pharmaceuticals, Inc. sais cristalinos de um inibidor da quinase b-raf
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
EP3732285A1 (en) 2017-12-28 2020-11-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
US11858927B2 (en) 2018-01-31 2024-01-02 Heparegenix Gmbh Protein kinase MKK4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2019158579A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
CA3095934A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof
EP3560516A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-30 Bergen Teknologioverforing AS Combination therapy including beta-sitosterol in combination with at least one of a braf inhibitor, a mek inhibitor or an erk inhibitor and methods and use thereof
EP3793546A4 (en) 2018-05-17 2021-12-08 The Wistar Institute CRYSTALLINE FORMS OF EBNA1-INHIBITOR AND METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF
GB201808321D0 (en) * 2018-05-21 2018-07-11 Univ College Dublin Nat Univ Ireland Dublin Compositions and uses thereof
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
US11731968B2 (en) 2018-06-21 2023-08-22 Heparegenix Gmbh Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
CN116875518A (zh) * 2018-07-06 2023-10-13 科罗拉多州立大学董事会法人团体 用于构建和检测生物活性剂的基因编码系统
US11912701B2 (en) 2018-07-16 2024-02-27 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US20210253571A1 (en) * 2018-07-19 2021-08-19 Medshine Discovery Inc. Azaindole derivative and use thereof as fgfr and c-met inhibitor
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2020070390A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Jyväskylän Yliopisto Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JP2022504905A (ja) 2018-10-16 2022-01-13 ノバルティス アーゲー 標的化療法に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしての単独の又は免疫マーカーと組み合わせた腫瘍突然変異負荷
WO2020102686A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 California Institute Of Technology Erk inhibitors and uses thereof
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
US20220096454A1 (en) * 2018-12-03 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid derivatives
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
BR112021014466A2 (pt) * 2019-02-11 2021-09-21 Merck Patent Gmbh Derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
CA3136224A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020243519A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
AU2020283597A1 (en) * 2019-05-31 2021-11-25 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted pyrrolo (2, 3-b) pyridine and pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
JP2022544074A (ja) 2019-07-29 2022-10-17 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20220347182A1 (en) * 2019-10-02 2022-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the treatment of osteoarthritis
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
CN111004210A (zh) * 2019-10-23 2020-04-14 中山大学 化合物单晶及其制备方法
EP4069369A4 (en) 2019-12-06 2024-02-14 Schrödinger, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3161339A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
CA3164361A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
BR112022012758A2 (pt) * 2020-01-17 2022-09-06 Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Found Composto, isômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de preparação e uso do dito composto, composição farmacêutica e alimento funcional saudável
AU2021213317A1 (en) 2020-01-28 2022-06-30 Centre National De La Recherche Scientifique Antisense oligonucleotide targeting LINC00518 for treating melanoma
IL296921A (en) * 2020-04-15 2022-12-01 Pyramid Biosciences Inc Methods for making receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2023522949A (ja) 2020-04-23 2023-06-01 オプナ バイオ ソシエテ アノニム Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示
KR20210135092A (ko) * 2020-05-04 2021-11-12 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11529335B2 (en) 2020-07-31 2022-12-20 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN116234550A (zh) * 2020-09-23 2023-06-06 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
CN114478528A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
MX2023005761A (es) * 2020-11-17 2023-05-29 Fochon Biosciences Ltd Pirrolo [2,3-b] piridina sustituida y derivados de pirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteinas quinasas.
CN116490504A (zh) * 2020-12-07 2023-07-25 浙江龙传生物医药科技有限公司 吡咯并吡啶类化合物及其应用
EP4255420A1 (en) * 2020-12-07 2023-10-11 Lieber Institute, Inc. Compounds for inhibiting inositol hexakisphosphate kinase (ip6k) and methods of use thereof
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN115073469B (zh) * 2021-03-15 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304890A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 美商百歐克斯製藥公司 Klk5雙環雜芳香族抑制劑
KR102635126B1 (ko) 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023059786A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ulk1 and methods of use
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023174300A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 劲方医药科技(上海)有限公司 Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
WO2023178240A2 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 The Children's Medical Center Corporation Pyk2 inhibition modulates immune cell function
WO2024003350A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Universite De Strasbourg Combination therapy for melanoma
CN115141197B (zh) * 2022-07-27 2024-03-26 安徽医科大学 一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024111671A1 (ja) * 2022-11-25 2024-05-30 ゼノリス プライベート リミテッド 核酸アプタマー

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125981C1 (ru) * 1994-08-28 1999-02-10 Мерк Патент Гмбх Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция
RU2382766C2 (ru) * 2004-08-27 2010-02-27 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124610A (en) * 1964-03-10 Preparation of intermediates
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
US3067237A (en) * 1959-04-14 1962-12-04 Sterling Drug Inc Lower-alkyl mono-or bis-(alkanesulfonamido) benzoate esters
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
GB1198301A (en) * 1966-10-21 1970-07-08 Minnesota Mining & Mfg Perfluoroalkylsulfonamides
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
AU7915675A (en) * 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) * 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
DE3486287T2 (de) * 1983-11-14 1994-06-01 Dowelanco Zwischenprodukte zur Herstellung von 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-sulfonamiden.
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1991018088A1 (en) 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
WO1993002556A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
WO1994020497A1 (en) 1993-03-01 1994-09-15 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5549614A (en) * 1993-03-18 1996-08-27 Tunis; Scott W. Apparatus for folding flexible intraocular lenses
JP3394777B2 (ja) 1993-05-27 2003-04-07 セレクタイド コーポレーション 位相学的に分離された、コードされた固相ライブラリー
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
ATE264318T1 (de) * 1996-11-19 2004-04-15 Amgen Inc Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
CA2283434A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
ATE319986T1 (de) 1997-09-11 2006-03-15 Bioventures Inc Verfahren zur herstellung von arrays hoher dichte
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
CN1261098C (zh) 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
BR0009083B1 (pt) * 1999-03-17 2011-11-01 derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida.
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
EP1106603A3 (en) 1999-12-06 2003-11-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
MXPA02006474A (es) 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
JP2001278886A (ja) * 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
ATE350660T1 (de) 2001-02-21 2007-01-15 Eisai Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angionegesis-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003037862A1 (fr) 2001-10-30 2003-05-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives amide, et medicaments correspondants
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
DE60331219D1 (de) 2002-03-28 2010-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen
CA2480317A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) * 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
CA2503905A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
AU2003297048A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
EP1592690A1 (en) 2003-02-14 2005-11-09 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004078923A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Plexxikon, Inc. Pyk2 crystal structure and uses
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP5697294B2 (ja) 2003-12-24 2015-04-08 デュポン ニュートリション バイオサイエンシーズ エーピーエス 糖脂質アシル基転移酵素変異体及びその製造方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP2332940B1 (en) 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
JP2008503473A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2239262A3 (en) 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CN101494979A (zh) 2006-03-20 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125981C1 (ru) * 1994-08-28 1999-02-10 Мерк Патент Гмбх Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция
RU2382766C2 (ru) * 2004-08-27 2010-02-27 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств

Also Published As

Publication number Publication date
US20150290205A1 (en) 2015-10-15
EP2395004A2 (en) 2011-12-14
ES2565992T3 (es) 2016-04-08
CY2012021I1 (el) 2015-08-05
LU92035I2 (fr) 2012-08-28
CN101243084A (zh) 2008-08-13
CA2613015C (en) 2012-04-03
EP3088400A1 (en) 2016-11-02
HK1164866A1 (zh) 2012-09-28
US8143271B2 (en) 2012-03-27
NO333913B1 (no) 2013-10-21
ES2371397T3 (es) 2011-12-30
CN101243084B (zh) 2012-03-07
MX2007016463A (es) 2008-03-04
WO2007002433A1 (en) 2007-01-04
US7863288B2 (en) 2011-01-04
US20120053177A1 (en) 2012-03-01
MA29612B1 (fr) 2008-07-01
HUE027370T2 (en) 2016-10-28
HUS1200009I1 (hu) 2018-09-28
RU2418800C2 (ru) 2011-05-20
US20130303534A1 (en) 2013-11-14
TW200804370A (en) 2008-01-16
US20100249118A1 (en) 2010-09-30
US8470818B2 (en) 2013-06-25
IL188248A (en) 2012-04-30
BRPI0611863B1 (pt) 2021-11-23
NO2014006I1 (no) 2014-06-02
US20110059963A1 (en) 2011-03-10
HK1114610A1 (en) 2008-11-07
ZA201202026B (en) 2012-11-28
DK2395004T3 (en) 2016-03-21
US20160176865A1 (en) 2016-06-23
EP2395004B1 (en) 2016-01-20
EP2395004A3 (en) 2012-04-04
ATE518860T1 (de) 2011-08-15
JP2008546797A (ja) 2008-12-25
ECSP088121A (es) 2008-02-20
RU2008100933A (ru) 2009-07-27
PL2395004T3 (pl) 2016-08-31
US20130261117A1 (en) 2013-10-03
DE122012000043I1 (de) 2012-09-13
ZA200711152B (en) 2012-06-27
EP1893612A1 (en) 2008-03-05
CY1111996T1 (el) 2015-08-05
RU2011101140A (ru) 2012-07-20
ZA201202024B (en) 2016-02-24
ZA201202025B (en) 2022-03-30
RS52010B (en) 2012-04-30
US20100256365A1 (en) 2010-10-07
RU2012150759A (ru) 2014-06-10
PE20070100A1 (es) 2007-03-10
AR054624A1 (es) 2007-07-04
PL1893612T3 (pl) 2012-01-31
WO2007002325A1 (en) 2007-01-04
KR101125919B1 (ko) 2012-06-12
BRPI0611863A2 (pt) 2008-12-02
US20120022098A1 (en) 2012-01-26
JP5007304B2 (ja) 2012-08-22
NO2014006I2 (no) 2014-03-20
CR20130216A (es) 2013-07-02
SI1893612T1 (sl) 2012-03-30
CR9677A (es) 2008-03-26
CN102206216A (zh) 2011-10-05
NZ565255A (en) 2010-04-30
TWI473808B (zh) 2015-02-21
CY2012021I2 (el) 2015-08-05
IL188248A0 (en) 2008-04-13
MY147410A (en) 2012-11-30
PT1893612E (pt) 2011-11-21
SI2395004T1 (sl) 2016-05-31
CN102603581A (zh) 2012-07-25
US8415469B2 (en) 2013-04-09
EP1893612B1 (en) 2011-08-03
TW201345906A (zh) 2013-11-16
CN102206216B (zh) 2014-11-12
NO20076659L (no) 2008-03-18
RU2629999C2 (ru) 2017-09-05
TW201514140A (zh) 2015-04-16
LU92035I9 (ru) 2019-01-04
AR078519A2 (es) 2011-11-16
AU2006261993B2 (en) 2011-11-17
AU2006261993A1 (en) 2007-01-04
CA2613015A1 (en) 2007-01-04
UA95244C2 (ru) 2011-07-25
TWI522337B (zh) 2016-02-21
CN102603581B (zh) 2015-06-24
KR20080030619A (ko) 2008-04-04
TWI432193B (zh) 2014-04-01
MY153898A (en) 2015-04-15
US20180111929A1 (en) 2018-04-26
DK1893612T3 (da) 2011-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2565071C2 (ru) ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ
US7872018B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2008545652A (ja) ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓ活性を調節する化合物およびその用途
AU2015207857B2 (en) Pyrrolo [2,3-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2012200933B2 (en) Pyrrolo [2, 3-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant