JP5007304B2 - キナーゼ調節のための化合物および方法,およびその適応症 - Google Patents
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Description
本出願は,米国特許仮出願60/692,960(2005年6月22日出願)および米国特許仮出願60/731,528(2005年10月28日出願)(いずれもすべての目的のためにその全体が参照として本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
本発明は,キナーゼおよびキナーゼを調節する化合物,およびその用途に関する。特定の態様は,本発明の化合物によりキナーゼ活性を調節することにより治療される適応症を企図する。
本明細書に提供される情報は,読者の理解を助けることのみを意図したものである。提供される情報または引用される参考文献のいずれも,本発明に対する従来技術であると認めるものではない。本明細書に引用される参考文献のそれぞれは,その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は,一般に,蛋白質キナーゼ,例えば,限定されないが,B−Raf,c−Raf−1,Fms,Jnk1,Jnk2,Jnk3,および/またはKit(これらのキナーゼの任意の変異体を含む)に対して活性な化合物,およびキナーゼの活性の制御に伴う疾病および状態を治療するためのこれらの使用に関する。特に,本発明は,下記に記載される式IIIの化合物に関する。すなわち,本発明は,蛋白質キナーゼの調節が関与する治療方法のための化合物の新規な用途,ならびに蛋白質キナーゼの調節が関与する治療方法において用いることができる新規化合物を提供する。
[式中,
Qは,
Z2はNまたはCR12であり;Z4はNまたはCR14であり;Z5はNまたはCR15であり;Z6はNまたはCR16であり;
L2は,−(CR10R11)p−NR25−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−O−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−S−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−C(O)−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−C(S)−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−S(O)−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−S(O)2−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−C(O)NR25−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−C(S)NR25−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−S(O)2NR25−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−NR25C(O)−(CR10R11)q−,−(CR10R11)p−NR25C(S)−(CR10R11)q−,および−(CR10R11)p−NR25S(O)2−(CR10R11)q−からなる群より選択され;
pおよびqは,独立して,0,1,または2であり,ただし,pおよびqの少なくとも1つは0であり;
sは1または2であり;
XはOまたはSであり;
Aは,−O−,−S−,−CRaRb−,−NR1−,−C(O)−,−C(S)−,−S(O)−,および−S(O)2−からなる群より選択され;
RaおよびRbは,それぞれの場合に独立して,水素,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−NR8R9からなる群より選択され,ここで,低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,アルコキシのO,チオアルキルのSまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのNに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり;または
RaおよびRbは,一緒になって,3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R1は,水素,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,−C(O)R7,−C(S)R7,−S(O)2R7,−C(O)NHR7,−C(S)NHR7,および−S(O)2NHR7からなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−NR8R9からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,アルコキシのO,チオアルキルのSまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのNに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり,さらに,R1が低級アルキルであるとき,−NR1−のNに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり,およびシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R7は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−NR8R9からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−C(O)NHR7,−C(S)NHR7または−S(O)2NHR7のNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり,ここで,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,アルコキシのO,チオアルキルのSまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのNに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり,およびシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R4,R5,R6,R12,R14,R15,R16,R42,R43,R45,R46およびR47は,独立して,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−CN,−NO2,−CRaRbR26,および−LR26からなる群より選択され;
Lは,それぞれの場合に独立して,−(alk)a−S−(alk)b−,−(alk)a−O−(alk)b−,−(alk)a−NR25−(alk)b−,−(alk)a−C(O)−(alk)b−,−(alk)a−C(S)−(alk)b−,−(alk)a−S(O)−(alk)b−,−(alk)a−S(O)2−(alk)b−,−(alk)a−OC(O)−(alk)b−,−(alk)a−C(O)O−(alk)b−,−(alk)a−OC(S)−(alk)b−,−(alk)a−C(S)O−(alk)b−,−(alk)a−C(O)NR25−(alk)b−,−(alk)a−C(S)NR25−(alk)b−,−(alk)a−S(O)2NR25−(alk)b−,−(alk)a−NR25C(O)−(alk)b−,−(alk)a−NR25C(S)−(alk)b−,−(alk)a−NR25S(O)2−(alk)b−,−(alk)a−NR25C(O)O−(alk)b−,−(alk)a−NR25C(S)O−(alk)b−,−(alk)a−OC(O)NR25−(alk)b−,−(alk)a−OC(S)NR25−(alk)b−,−(alk)a−NR25C(O)NR25−(alk)b−,−(alk)a−NR25C(S)NR25−(alk)b−,および−(alk)a−NR25S(O)2NR25−(alk)b−からなる群より選択され;
aおよびbは,独立して,0または1であり;
alkは,C1−3アルキレン、またはフルオロ,−OH,−NH2,低級アルキル,低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−NR8R9からなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で置換されているC1−3アルキレンであり,ここで,低級アルキル,または低級アルコキシ,低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,アルコキシのO,チオアルキルのSまたはモノ−またはジ−アルキルアミノのNに結合しているアルキル鎖炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R25は,それぞれの場合に独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R26は,それぞれの場合に独立して,水素(ただし,水素はLのS(O),S(O)2,C(O)またはC(S)のいずれにも結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R26が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,LのN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R26が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,LのN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R10およびR11は,それぞれの場合に独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,およびフルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され;または
同じまたは隣接する炭素原子上のR10およびR11の任意の2つは,一緒になって3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,およびR10およびR11の他のものは,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,およびフルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され,および単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R8およびR9は,これらが結合している窒素と一緒になって,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R17は,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキルおよび−OR18からなる群より選択され;
R31およびR33は,独立して,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,および任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R36は,置換メチル,任意に置換されていてもよいC2−6アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R36が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,S(O)2R36のS(O)2には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R36が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,S(O)2R36のS(O)2には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−NR19R20からなる群より選択され;
R19,R20,R34,R35,R37,およびR38は,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R19,R20,R34,R35,R37,またはR38が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,NR19R20,NR34R35またはNR37R38のNには結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R19,R20,R34,R35,R37,またはR38が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,NR19R20,NR34R35またはNR37R38のNには結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R34およびR35は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し;または
R37およびR38は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し;
R32は,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−OR18からなる群より選択され;
R82は,水素または低級アルキルから選択され;および
R18は,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
ただし,化合物は
以下の構造:
を有する。
[式中,A,L2,Z2,Z6,R4,R5,R6,R15,R17およびR31は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
Z12はNまたはCR52であり;
Z16はNまたはCR56であり;
R40およびR41は,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され;または
R40およびR41は,一緒になって,3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
L3は,−NR48−,−S−,−O−,−NR48CH(R49)−,−SCH(R49)−,−OCH(R49)−,−C(O)NR48−,−S(O)2NR48−,−CH(R49)NR48−,−CH(R49)O−,−CH(R49)S−,−NR48C(O)−,および−NR48S(O)2−からなる群より選択され;
R53およびR55は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシの−O−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R52およびR56は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R49は,水素,低級アルキル,およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され;
Cyは,アリール,ヘテロアリール,シクロアルキル,およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R39は,水素,ハロゲン,低級アルキル,低級アルコキシ,アリール,ヘテロアリール,およびNR50R51からなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,およびアリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R50は,水素,またはフルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
R51は,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R23は,それぞれの場合に独立して,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR57,−SR57,−NR48R57,−NR48C(O)R57,−NR48S(O)2R57,−S(O)2R57,−C(O)R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,−S(O)2NR48R57,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,R23としての,または低級アルキルの置換基としての,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R57は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR57,−SR57,−NR48R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,または−S(O)2NR48R57のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,R57としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R58は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR58,−SR58,−NR48R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,または−S(O)2NR48R58のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;および
tは0,1,2,または3である]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
Z22はNまたはCR62であり;
Z26はNまたはCR66であり;
rは0,1,または2であり;
R40およびR41は,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され;または
R40およびR41は,一緒になって,3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R62,R63,R65およびR66は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシの−O−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
Cyは,アリール,ヘテロアリール,シクロアルキル,およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R39は,水素,ハロゲン,低級アルキル,低級アルコキシ,アリール,ヘテロアリール,およびNR50R51からなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,およびアリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R50は,水素,またはフルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
R51は,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R23は,それぞれの場合に独立して,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR57,−SR57,−NR48R57,−NR48C(O)R57,−NR48S(O)2R57,−S(O)2R57,−C(O)R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,−S(O)2NR48R57,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,R23としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R57は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR57,−SR57,−NR48R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,または−S(O)2NR48R57のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,R57としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R58は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR58,−SR58,−NR48R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,または−S(O)2NR48R58のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;および
tは0,1,2,または3である]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,s,Z2,Z6,R4,R5,R6,R15,R17,およびR32は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,s,Z2,Z6,R4,R5,R6,R15,およびR32は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,L2,Z2,Z4,Z5,Z6,R4,R5,R6,およびR33は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
Z12はNまたはCR52であり;
Z14はNまたはCR54であり;
Z15はNまたはCR55であり;
Z16はNまたはCR56であり;
R40およびR41は,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され;または
R40およびR41は,一緒になって,3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
L3は,−NR48−,−S−,−O−,−NR48CH(R49)−,−SCH(R49)−,−OCH(R49)−,−C(O)NR48−,−S(O)2NR48−,−CH(R49)NR48−,−CH(R49)O−,−CH(R49)S−,−NR48C(O)−,および−NR48S(O)2−からなる群より選択され;
R54およびR55は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシの−O−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R52およびR56は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R49は,水素,低級アルキル,およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され;
Cyは,アリール,ヘテロアリール,シクロアルキル,およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R39は,水素,ハロゲン,低級アルキル,低級アルコキシ,アリール,ヘテロアリール,およびNR50R51からなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,およびアリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R50は,水素,またはフルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
R51はアリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R23は,それぞれの場合に独立して,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR57,−SR57,−NR48R57,−NR48C(O)R57,−NR48S(O)2R57,−S(O)2R57,−C(O)R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,−S(O)2NR48R57,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,R23としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R57は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR57,−SR57,−NR48R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,または−S(O)2NR48R57のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,R57としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R58は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR58,−SR58,−NR48R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,または−S(O)2NR48R58のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;および
tは0,1,2,または3である]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,Z2,Z4,Z5,Z6,R4,R5,R6,R10,R11およびR33は,式IIIについて定義されたとおりであり,およびrは0,1,または2である]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
Z22はNまたはCR62であり;
Z24はNまたはCR64であり;
Z25はNまたはCR65であり;
Z26はNまたはCR66であり;
rは0,1,または2であり;
R40およびR41は,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか;または
R40およびR41は,一緒になって,3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R62,R64,R65およびR66は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシの−O−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
Cyは,アリール,ヘテロアリール,シクロアルキル,およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R39は,水素,ハロゲン,低級アルキル,低級アルコキシ,アリール,ヘテロアリール,およびNR50R51からなる群より選択され,ここで,低級アルキルまたは低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,およびアリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R50は,水素,またはフルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
R51は,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,アリールおよびヘテロアリールは,1またはそれ以上の独立した置換基R23で任意に置換されていてもよく;
R23は,それぞれの場合に独立して,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR57,−SR57,−NR48R57,−NR48C(O)R57,−NR48S(O)2R57,−S(O)2R57,−C(O)R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,−S(O)2NR48R57,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,R23としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R57は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR57,−SR57,−NR48R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,または−S(O)2NR48R57のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,R57としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R58は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR58,−SR58,−NR48R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,または−S(O)2NR48R58のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;および
tは0,1,2,または3である]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,Z2,Z4,Z5,Z6,X,R4,R5,R6,R34,R35およびR82は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
Z32はNまたはCR72であり;
Z34はNまたはCR74であり;
Z35はNまたはCR75であり;
Z36はNまたはCR76であり;
XはOまたはSであり;
R48は,それぞれの場合に,独立して,水素または低級アルキルであり;
R40およびR41は,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され;または
R40およびR41は,一緒になって,3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R72,R74,R75およびR76は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選択され,ここで,低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル鎖は,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノおよびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,低級アルコキシの−O−に結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R67は,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,および−S(O)2R68からなる群より選択され;
R60およびR61の一方は,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,または−(CH2)0−2R70であり,かつ,R60およびR61の他方は水素または低級アルキルであり;
または,R60およびR61は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し;
R68は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R69は,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
R70は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;および
R82は水素または低級アルキルである]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,X,R4,R5,R6,R37,R38,R42,R43,R45,R46,およびR47は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
XはOまたはSであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;
R40およびR41は,独立して,水素,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択され;または
R40およびR41は,一緒になって3−7員の単環シクロアルキルまたは5−7員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し,ここで,単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R67は,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,および−S(O)2R68からなる群より選択され;
R60およびR61の一方は,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,または−(CH2)0−2R70であり,かつ,R60およびR61の他方は水素または低級アルキルであり;
またはR60およびR61は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し;
R68は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R69は,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;および
R70は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される]
にしたがう構造を有する。
[式中,A,R4,R5,R6,R12,R14,R15,R16,およびR36は,式IIIについて定義されたとおりである]
にしたがう構造を有する。
[式中,
A1は,−O−,−CR40R41−,−C(O)−または−NR48−であり;
R81は,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,および−S(O)2R68からなる群より選択され;
R71およびR78は,独立して,水素,ハロゲン,C1−3アルキル,およびフルオロで置換されているC1−3アルキルからなる群より選択され;
R77は,置換されているメチル,任意に置換されていてもよいC2−6アルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−NR79R80からなる群より選択され,ここで,メチルは,任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で置換されており;
R68は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R69は,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;および
R79およびR80は,独立して,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであるか,またはR79およびR80は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルを形成する]
にしたがう構造を有する。
[式中,
R81は,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル,任意に置換されていてもよい低級アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,および−S(O)2R68からなる群より選択され;
R83は,水素,フルオロおよびクロロからなる群より選択され;
R112は,任意に置換されていてもよいC2−6アルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−NR79R80からなる群より選択され;
R68は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R69は,水素および任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され;および
R79およびR80は,独立して,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであるか,またはR79およびR80は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルを形成する]
にしたがう構造を有する。
Z2,Z4,Z5,Z6,L2,X,s,R15,R17,R31,R32,R33,R37,R38,R42,R43,R45,R46,およびR47は,式IIIについて定義されたとおりであり;
R108は,−C(O)R84,−CH2I,−CH2Cl,−CH2Br,−CH2OH,および−CH2OS(O)2R109からなる群より選択され;
R109は,低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され;
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R85は,水素,窒素保護基,−S(O)2R87,−C(O)NR88R89,および−C(S)NR88R89からなる群より選択され;
R86は,水素,低級アルキル,および窒素保護基からなる群より選択され;
R87は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R87が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素はS(O)2には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R87が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素はS(O)2には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−NR90R91からなる群より選択され;および
R88,R89,R90およびR91は,独立して,水素,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R88およびR89は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成する]
からなる群より選択される構造を有する。
[式中,
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R92,R93,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
L4は,−NR48−,−S−,−O−,−NR48CH(R49)−,−SCH(R49)−,−OCH(R49)−,−C(O)NR48−,−S(O)2NR48−,−CH(R49)NR48−,−CH(R49)O−,−CH(R49)S−,−NR48C(O)−,および−NR48S(O)2−からなる群より選択され;
Cyは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R97は,それぞれの場合に独立して,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR57,−SR57,−NR48R57,−NR48C(O)R57,−NR48S(O)2R57,−S(O)2R57,−C(O)R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,−S(O)2NR48R57,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,R97としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R49は,水素,低級アルキル,およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され;
R57は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR57,−SR57,−NR48R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,または−S(O)2NR48R57のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,R57としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;および
R58は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR58,−SR58,−NR48R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,または−S(O)2NR48R58のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;および
uは0,1,2,または3である]
にしたがう構造を有する。
[式中,R84,R92,R93,R95,R96,R97,Cyおよびuは,式IVaについて定義されたとおりであり,およびrは0,1または2である]
にしたがう構造を有する。
[式中,
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R92,R93,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R98は,水素,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;および
sは0,1,または2である]
にしたがう構造を有する。
[式中,
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R92,R94,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
L4は,−NR48−,−S−,−O−,−NR48CH(R49)−,−SCH(R49)−,−OCH(R49)−,−C(O)NR48−,−S(O)2NR48−,−CH(R49)NR48−,−CH(R49)O−,−CH(R49)S−,−NR48C(O)−,および−NR48S(O)2−からなる群より選択され;
Cyは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R97は,それぞれの場合に独立して,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR57,−SR57,−NR48R57,−NR48C(O)R57,−NR48S(O)2R57,−S(O)2R57,−C(O)R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,−S(O)2NR48R57,ハロゲン,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,R97としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R49は,水素,低級アルキル,およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選択され;
R57は,低級アルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR57,−SR57,−NR48R57,−C(O)OR57,−C(O)NR48R57,または−S(O)2NR48R57のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリールであり,ここで,R57としての,または低級アルキルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,−OH,−NH2,−CN,−NO2,−C(O)OH,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR58,−SR58,−NR48R58,−NR48C(O)R58,−NR48S(O)2R58,−S(O)2R58,−C(O)R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,−S(O)2NR48R58,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R58は,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,フルオロ,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR58,−SR58,−NR48R58,−C(O)OR58,−C(O)NR48R58,または−S(O)2NR48R58のO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり;
R48は,それぞれの場合に独立して,水素または低級アルキルであり;および
uは0,1,2または3である]
にしたがう構造を有する。
[式中,R84,R92,R94,R95,R96,R97,Cyおよびuは,式VIaについて定義されたとおりでありおよびrは0,1または2である]
にしたがう構造を有する。
[式中,
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R92,R94,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R99は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−NR79R80からなる群より選択され;および
R79およびR80は,独立して,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり,またはR79およびR80は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルを形成する]
にしたがう構造を有する。
[式中,
XはOまたはSであり;
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R92,R94,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R82は水素または低級アルキルであり;
R100およびR101の一方は,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,または−(CH2)0−2R70であり,かつ,R100およびR101の他方は水素または低級アルキルであり;または
R100およびR101は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し;および
R70は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される]
にしたがう構造を有する。
[式中,
XはOまたはSであり;
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R102,R103,R105,R106,およびR107は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R100およびR101の一方は,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,または−(CH2)0−2R70であり,かつ,R100およびR101の他方は水素または低級アルキルであり;
またはR100およびR101は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルまたは任意に置換されていてもよい5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し;および
R70は,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される]
にしたがう構造を有する。
[式中,
R84は,水素,低級アルコキシ,−OH,および−Clからなる群より選択され;
R92,R95,およびR96は,独立して,水素,ハロゲン,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;
R98は,水素,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択され;および
sは0,1,または2である]
にしたがう構造を有する。
本明細書において用いる場合,特に記載しない限り,以下の定義が適用される。
各Ro,Rp,およびRcは,独立して,Rd,Re,Rf,およびRgからなる群より選択され,またはRpおよびRcは,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し,ここで,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールは,ハロゲン,−NO2,−CN,−OH,−NH2,−ORu,−SRu,−NHRu,−NRuRu,−Rx,および−Ryからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rdは,独立して,低級アルキルであり,ここで,低級アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Ri,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Reは,独立して,低級アルケニルであり,ここで,低級アルケニルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Rh,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rfは,独立して,低級アルキニルであり,ここで,低級アルキニルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Rh,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rgは,独立して,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Rh,−Ri,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rk,Rm,およびRnは,それぞれの場合に独立して,Rh,Ri,およびRjからなる群より選択され,またはRmおよびRnは,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し,ここで,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールは,ハロゲン,−NO2,−CN,−OH,−NH2,ORu,−SRu,−NHRu,−NRuRu,−Rx,および−Ryからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rhは,独立して,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORr,−SRr,−OC(O)Rr,−OC(S)Rr,−C(O)Rr,−C(S)Rr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−S(O)Rr,−S(O)2Rr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−C(NH)NRsRt,−NHC(O)Rr,−NHC(S)Rr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NHS(O)2Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,−NRrRr,−Ri,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよい低級アルキルであり;
各Riは,独立して,低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され,ここで,低級アルケニルまたは低級アルキニルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORr,−SRr,−OC(O)Rr,−OC(S)Rr,−C(O)Rr,−C(S)Rr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−S(O)Rr,−S(O)2Rr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−C(NH)NRsRt,−NHC(O)Rr,−NHC(S)Rr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NHS(O)2Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,−NRrRr,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rjは,独立して,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORr,−SRr,−OC(O)Rr,−OC(S)Rr,−C(O)Rr,−C(S)Rr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−S(O)Rr,−S(O)2Rr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−C(NH)NRsRt,−NHC(O)Rr,−NHC(S)Rr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NHS(O)2Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,−NRrRr,シクロアルキルアミノ,および−Rxからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rr,Rs,およびRtは,それぞれの場合に独立して,低級アルキル,C3−6アルケニル,C3−6アルキニル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORr,−SRr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,または−NRrRrの任意のO,S,またはNに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロおよび−Ryからなる群より選択され,およびC3−6アルケニルまたはC3−6アルキニルは,−Ry,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORr,−SRr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,または−NRrRrの任意のO,S,またはNに結合しているC3−6アルケニルまたはC3−6アルキニル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,および−Ryからなる群より選択され,およびシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,またはRsおよびRtは,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し,ここで,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールは,ハロゲン,−NO2,−CN,−OH,−NH2,ORu,−SRu,−NHRu,−NRuRu,−Rx,および−Ryからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Ruは,独立して,低級アルキル,C3−6アルケニル,C3−6アルキニル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORuのO,−SRuのS,または−NHRuのNに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロまたは−Ryであり,およびC3−6アルケニルまたはC3−6アルキニルは,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORuのO,−SRuのS,または−NHRuのNに結合しているC3−6アルケニルまたはC3−6アルキニル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,または−Ryであり,およびシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rxは,低級アルキル,低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され,ここで,低級アルキルは,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,および低級アルケニルまたは低級アルキニルは,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Ryは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,低級アルキル,フルオロ置換低級アルキル,低級アルコキシ,フルオロ置換低級アルコキシ,低級アルキルチオ,フルオロ置換低級アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の,好ましくは1,2,3,4または5個の,または1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよい。
II.キナーゼ標的および本発明の適応症
蛋白質キナーゼは,多様な生物学的経路で生化学的シグナルを伝達するうえで鍵となる役割を果たす。500種類を越えるキナーゼが記述されており,特定のキナーゼは,広範な種類の疾病または状態,例えば,限定されないが,癌,心臓血管疾患,炎症性疾患,神経学的疾患,および他の疾病および状態における関与が示唆されている。このように,キナーゼは,小分子治療介入のための重要な制御点である。本発明により企図される特定の標的蛋白質キナーゼは以下のとおりである。
III.キナーゼ活性のアッセイ
活性な調節剤をアッセイするために,および/または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対する調節剤の特異性を判定するために,多数の様々なキナーゼ活性のアッセイを用いることができる。下記の実施例に記載されるアッセイに加えて,当業者は,用いることができる他のアッセイを知っており,特定の用途のためにアッセイを改変することができる。例えば,キナーゼに関する多くの論文には,用いることができるアッセイが記載されている。キナーゼ活性についてアッセイする場合,本発明の好ましい化合物(すなわち式IIIの化合物)は,10μMより低い,あるいは1μMより低い,あるいは100nMより低い,あるいは10nMより低い,あるいは1nMより低いIC50またはEC50を有するであろう。
IV.有機合成技術
当該技術分野においては式IIIの化合物を製造するための広範な有機合成技術が存在する。これらの有機合成法の多くは,当業者に用いられている標準的な参考書に詳細に記載されている。そのような参考書の一例は,March,1994,Advanced Organic Chemistry;Reactions,Mechanisms and Structures,New York,McGraw Hillである。
V.別の化合物形または誘導体
本発明において企図される化合物は,一般式および特定の化合物の両方を参照して記述される。さらに,本発明の化合物は,多くの異なる形または誘導体として存在することができ,これらはすべて本発明の範囲内である。これらには,例えば,互変異性体,立体異性体,ラセミ混合物,位置異性体,塩,プロドラッグ(例えば,カルボン酸エステル),溶媒和物の形態,異なる結晶形または多型,および活性な代謝産物が含まれる。
(a)互変異性体,立体異性体,位置異性体,および溶媒和形
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合,本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の1つのみを明示的に示す。したがって,本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており,単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
(b)プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載されている式および化合物に加えて,本発明はまた,プロドラッグ(一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ),活性な代謝誘導体(活性代謝物),およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
(c)薬学的に許容しうる塩
化合物は,薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。薬学的に許容しうる塩は,それらの投与量および投与濃度において無毒性である。このような塩を調製することで,化合物の生理学的作用を妨げることなく,その物理的特徴が変わり,薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては,経粘膜投与を容易にするための融点の低下および,より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。
(d)多型
固体である薬剤の場合には,化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され,これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
VI.投与
本発明の方法および化合物は,典型的には,ヒト被験者に対する治療に用いられる。しかし,これらはまた,他の動物被験者における同様のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において,"被験者","動物被験者"および同様の用語は,ヒトおよび非ヒト脊椎動物,例えば,非ヒト霊長類,ウマ,ウシ,ブタ,ヒツジなどのスポーツおよび商業動物,齧歯類,およびイヌおよびネコなどのペットなどの哺乳動物を表す。
本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合,代替の技術を使用することができる。実施例は,例示を意図しており,本発明の範囲を限定または制限するものではない。ブロモまたはクロロ置換基を有する化合物などのある例においては,分子中の原子の同位体の分布のため,化合物について示されている質量分析の結果が2以上の値を有する場合がある。
実施例1:プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミドP−0773および関連化合物の合成
化合物P−0773は,スキーム13に示されるようにして,2,4−ジフルオロ−フェニルアミン42から5工程で合成した。
スキーム13
テトラヒドロフラン(250mL)中の2,4−ジフルオロ−フェニルアミン(42,5.11mL,50.7mmol)に,ドライアイス/アセトン浴で冷却しながら窒素雰囲気下で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,34.0mL,54.4mmol)をゆっくり加えた。30分後,テトラヒドロフラン(40.0mL)に溶解した1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(11.5g,53.4mmol)を反応液にゆっくり加えた。1時間後,n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,31.9mL,51.0mmol)を反応液にゆっくり加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌した後,40分間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却し,n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,35.1mL,56.2mmol)をゆっくり加えた。70分後,ベンジルクロロギ酸(7.97mL,55.8mmol)を反応液に加えた。反応混合物を−78℃で一晩撹拌し,次に2NHCl(120mL)を加えた。反応液を室温まで2時間暖めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし,酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)により単離して,油状物(43,10.6g,79.7%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=264.1。
塩化メチレン(150mL)中の3−アミノ−2,6−ジフルオロ−安息香酸ベンジルエステル(43,6.00g,22.8mmol)に,ピリジン(2.76mL,34.2mmol)および塩化プロパン−1−スルホニル(3.80mL,33.8mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次に反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して,無色油状物(44,7.0g,83.1%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=370.1。
メタノール(30mL)中の2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸ベンジルエステル(44,2.0g,mmol)に,20%水酸化パラジウム担持炭素(100mg)を加えた。反応液を1atmの水素下で15分間撹拌した。反応液を濾過し,濃縮して,白色固体45を得,これを次の工程で用いた。
2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(45,1.50g,5.4mmol)に,トルエン(7.0mL)および塩化チオニル(15.0mL,0.21mmol)を加えた。反応液を3時間加熱還流した。反応液を濃縮して,粗化合物を得,これを次の工程で用いた。
三塩化アルミニウム(8.89g,66.7mmol)に,窒素雰囲気下で5℃以下で,塩化メチレン(150mL)を加えた。これに,塩化メチレン(20mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,1.64g,8.34mmol)を加えた。反応液を60.0分間撹拌し,塩化メチレン(20mL)中の2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル塩化(46,3.50g,11.8mmol)を加えた。反応液を6時間撹拌し,室温に暖めて一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール5%)により単離して,白色固体(P−0773,1.2g,31.4%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=460.0,462.0。
化合物P−0955は,スキーム14に示されるようにして,4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミン47から6工程で合成した。
スキーム14
ドライアイス/アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン(300mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミン(47,6.30mL,57.0mmol)に,窒素雰囲気下で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.500M,24.4mL)をゆっくり加えた。20分後,テトラヒドロフラン(40.0mL)に溶解した1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(12.9g,60.0mmol)を反応液にゆっくり加えた。1時間後,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,25.0mL)を反応液にゆっくり加えた。反応液を−78℃で20分間撹拌し,60分間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却し,n−ブチルリチウム(2.50Mヘキサン中,26.0mL)をゆっくり加えた。80分後,ベンジルクロロギ酸(10.0mL,70.0mmol)を反応液に加えた。反応混合物を−78℃で一晩撹拌し,水(80mL)および濃塩酸(25mL)を加えた。反応液を2時間で室温まで暖めた。有機層を分離し,水性層を炭酸カリウムで塩基性とし,酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)により単離して,無色油状物(48,12.5g,78.3%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=280.0。
塩化メチレン(28mL)中の3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル(48,1.20g,4.3mmol)に,ピリジン(0.52mL,6.4mmol)および塩化プロパン−1−スルホニル(0.685g,4.8mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して,無色油状物(49,960mg,58.0%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=384.1。
テトラヒドロフラン(100mL)中の6−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸ベンジルエステル(49,6.00g,15.6mmol)に,1.0M水性水酸化カリウム(100mL)を加えた。反応液を一晩加熱還流した。反応液を水に注加し,1N塩酸で酸性にしてpH2とし,酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮して,白色固体115(3.95g,85.8%)を得た。
メタノール(10mL)中の6−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(115,0.69g,2.3mmol)に,20%水酸化パラジウム担持炭素(200mg)を加えた。反応液を50psiの水素下で2時間撹拌した。反応液を濾過し,濃縮して,白色固体50を得,これを次の工程で用いた。MS(ESI)[M−H+]−=260.1。
2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(50,1.17g,4.5mmol)に,塩化チオニル(10.0mL)を加えた。反応液を3時間加熱還流した。反応液を濃縮して,粗化合物51を得,これを次の工程で用いた。
三塩化アルミニウム(2.52g,18.9mmol)および塩化メチレン(60.0mL)を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物に,二塩化メチレン(20.0mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,630.0mg,3.2mmol)を加えた。反応液を室温で70分間撹拌し,次に,塩化メチレン(20mL)中の2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル塩化(51,0.749g,2.68mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物P−0955(65mg,5.5%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=440.2,442.2。
化合物P−0088は,スキーム15に示されるようにして,プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミドP−0773からSuzukiカップリング((Muyaura and Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457)により1工程で合成した。
スキーム15
アセトニトリル(4.0mL)中のプロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0773,実施例1に記載されるようにして製造,65.0mg,0.14mmol)に,ピリジン−3−ボロン酸(609,25.0mg,0.20mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg,1.0%mmol)および水性炭酸カリウム(1.0M,2.0mL)を加えた。反応液をCEM Discover電子レンジ装置で160℃で10分間加熱した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール5%)により精製して,白色固体(P−0088,30mg,46.9%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=457.2。
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0685),
プロパン−1−スルホン酸[4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0753),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0636),
プロパン−1−スルホン酸[4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0776)
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−0956),
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−0889),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−0877),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−0912),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−0874),
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−0876),
プロパン−1−スルホン酸[2−フルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0897),
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2−フルオロ−フェニル}−アミド(P−1009),
5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
プロパン−1−スルホン酸[2−フルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1251),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1259),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1260),
プロパン−1−スルホン酸[2−フルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1261),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1262),
3−{3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−安息香酸(P−1266),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1873),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1878),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1879),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1881),
プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−{5−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル}−フェニル)−アミド(P−1882),
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−シアノ−3,5−ジメチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−1980),
N−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1996),
N−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1997),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1864),
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−4−フルオロ−フェニル}−アミド(P−1432),
4−{3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド(P−1546),
4−{3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(P−1547),
プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−{5−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル}−フェニル)−アミド(P−1548),
3−{3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド(P−1549),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−2006),および
N−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−2012)。
化合物P−0728は,スキーム16に示されるようにして,2,4−ジフルオロフェニルアミン42から8工程で合成した。
スキーム16
N,N−ジメチルホルムアミド(130mL)中の2,4−ジフルオロ−フェニルアミン(42,10.0g,77.4mmol)に,炭酸カリウム(32.1g,0.23mol)および臭化ベンジル(21.2mL,0.18mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出した。適当な画分を合わせ,濃縮して,化合物(52,12.0g,50%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=310.2。
テトラヒドロフラン(60mL)中のジベンジル−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン(52,4.30g,13.9mmol)に,窒素雰囲気下で,−78℃のアセトン/ドライアイス浴で冷却しながら,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,6.1mL,15.3mmol)をゆっくり加えた。反応液を1時間撹拌し,N,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL,15.3mmol)を加え,反応液を室温で1時間暖めた。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して,化合物(53,4.0g,85%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=337.2。
メタノール(50mL)中の3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(53,0.76g,2.3mmol)に,窒素雰囲気下で5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,0.40g,2.1mmol,実施例17に記載されるようにして製造)および水酸化カリウム(0.50g,8.9mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,化合物(54,0.60g,50%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=533.2。
塩化メチレン(20mL)中の(3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(54,0.90g,1.7mmol)に,窒素雰囲気下でデスマーチンペルヨージナン(0.97g,2.3mmol)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,化合物(55,0.70g,78%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=531.2。
テトラヒドロフラン(150mL)中の(3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(55,0.84g,1.6mmol)に,窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(210.0mg,ミネラルオイル中60%,5.3mmol)を加えた。反応液を5分間撹拌した。塩化トリイソプロピルシリル(0.80mL,3.8mmol)を加え,反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して,化合物(56,420mg,39%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=687.4。
メタノール(15mL)中の(3−ジベンジルアミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(56,55.0mg,0.080mmol)に,20%水酸化パラジウム担持炭素(20mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を濾過して触媒を除去し,濃縮して,粗化合物を得,これを次の工程で用いた。
塩化メチレン(6mL)中の(3−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(57,35.0mg,0.069mmol)に,塩化メタンスルホニル(0.30mL,3.9mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL,2.9mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮して,粗化合物を得,これを次の工程で用いた。
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−エタンスルホンアミド(58,35.0mg,0.060mmol)に,フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(19mg,0.072mmol)を加えた。反応液を室温で5分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,化合物(P−0728,5.6mg,22%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=443.1。
化合物P−0850は,スキーム17に示されるようにして,2,4−ジフルオロフェニルアミン42から4工程で合成した。
スキーム17
塩化メチレン(50mL)中の2,4−ジフルオロ−フェニルアミン(42,4.0mL,40.0mmol)に,窒素雰囲気下でピリジン(3.37mL,42.3mmol),塩化プロパン−2−スルホニル(6.00g,42.3mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.20g,1.64mmol)を加えた。反応液を45℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび塩化メチレン中3%メタノールで精製して,白色固体(59,8.0g,85%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=234.0。
ドライアイス/アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン(70mL)中のプロパン−2−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(59,2.35g,9.95mmol)に,窒素雰囲気下で,1.60Mのn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,6.53mL,10.45mmol)を加えた。反応液を40分間撹拌し,次にさらにn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,6.84mL,10.94mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌し,N,N−ジメチルホルムアミド(0.92mL,11.9mmol)を加えた。反応液を室温で一晩暖めた。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール5%)により精製して,化合物(60,1.4g,53.4%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=263.4。
メタノール(15mL)中のプロパン−2−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(60,220.0mg,0.83mmol)に,窒素雰囲気下で5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,150.0mg,0.77mmol,実施例17に記載されるようにして製造)および水酸化カリウム(537.0mg,9.6mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中5%メタノールで溶出して,化合物(61,160mg,45.3%)を得た。この工程においては,マイナー化合物であるプロパン−2−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[メトキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミドも形成され,これも単離した。MS(ESI)[M+H+]+=460.1。
テトラヒドロフラン(10mL)中のプロパン−2−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(61,40.0mg,0.087mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(48.0mg,0.11mmol)を加えた。反応液を室温で5分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウム溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,化合物(P−0850,13.4mg,33.5%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=458.1。
ジメチルアミン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−1257),
N−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0798),
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0773),
ジメチルアミン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0898),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0885),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0902),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−1239),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0991),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−1240),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[メトキシ−(5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−1241),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−1242),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0997),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−1243),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[メトキシ−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−1244),
プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−{ヒドロキシ−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−メチル}−フェニル)−アミド(P−1245),
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0933),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0907),
ピペリジン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1020),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−0983),
N−[3−(4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0954),
ジメチルアミン−1−スルホン酸[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0950),
ジメチルアミン−1−スルホン酸[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0837),
ジメチルアミン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1258),
ブタン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1263),
ブタン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1264),
ブタン−1−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1265),
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−エトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1252),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−アミド(P−1253),
プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−1254),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−エチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1700),
N−[3−(5−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1783),
チオフェン−3−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1798),
ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1799),
5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1800),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド(P−1822),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1823),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(P−1839),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1840),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1841),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1842),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−オキサゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド(P−1843),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1865),
N−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1871),
N−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1872),
プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−{5−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル}−フェニル)−アミド(P−1998),
N−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−2005),および
N−(2,4−ジフルオロ−3−{5−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル}−フェニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−2013)。
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミドP−0848は,スキーム18に示されるようにして,5−ブロモ−7−アザインドール67から5工程で合成した。
スキーム18
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,1.5g,7.6mmol)に,窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%,0.27g,11.0mmol)および塩化トリイソプロピルシリル(2.6mL,12.0mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して,化合物(68,1.6g,59%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=352.3。
工程2−5−フェニル−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン(69)の製造:
トルエン(5mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(68,0.10g,0.3mmol)に,アニリン(0.04mL,0.42mmol),ナトリウムtert−ブトキシド(0.15g,1.56mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.2mg,0.01mmol)および(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(6.3mg,0.01mmol)を加えた。反応液をCEM Discover電子レンジ装置で160℃で10分間加熱した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中3%酢酸エチルで溶出して,化合物(69,40mg,40%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=366.6。
工程3−フェニル−(−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン(70)の製造:
テトラヒドロフラン(3.0mL)中の5−フェニル−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン(69,0.14g,mmol)に,フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.197g,0.76mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中3%酢酸エチルで溶出して,化合物(70,60mg,76%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=210.3。
工程4−プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−フェニルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(71)の製造:
メタノール(5.0mL)中のフェニル−(−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン(70,17.0mg,0.09mmol)に,窒素雰囲気下で水酸化カリウム(92.0mg,1.6mmol)およびプロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(73,19.0mg,0.072mmol,実施例7に記載されるようにして製造)を加えた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中1%メタノール溶出して,化合物(71,17mg,50%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=473.5。
工程5−プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0848)の製造:
テトラヒドロフラン(3mL)中のプロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−フェニルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(71,7.5mg,0.016mmol)に,窒素雰囲気下でデスマーチンペルヨージナン(6.70mg,0.0158mmol)を加えた。反応液を20分間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中1%メタノールで溶出して,化合物(P−0848,6.2mg,84%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=471.2。
化合物73は,スキーム19に示されるようにして,2,4−ジフルオロフェニルアミン42から2工程で合成した。
スキーム19
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,4−ジフルオロ−フェニルアミン(42,3.0mL,29.8mmol)に,窒素雰囲気下でトリエチルアミン(9.13mL,65.5mmol)および塩化プロパン−1−スルホニル(2.90mL,25.8mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を1MHClに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,化合物(72,2.0g,28%)を得,これを次の工程で用いた。
工程2−プロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(73)の製造:
テトラヒドロフラン(10mL)中のプロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(72,1.5g,6.38mmol)に,窒素雰囲気下で,アセトン/ドライアイス浴で−78℃に冷却して,リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中0.80M,24mL,n−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから新たに製造)を加えた。30分後,N,N−ジメチル−ホルムアミド(542μL,7.018mmol)を反応液に滴加した。反応液を−78℃で30分間撹拌し,次に室温に暖めて40分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(73,300mg,18%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=262.3。
化合物P−1116は,スキーム20に示されるようにして,3−アミノ−安息香酸エチルエステル74から4工程で合成した。
スキーム20
塩化メチレン(30.0mL)中の3−アミノ−安息香酸エチルエステル(74,5.0g,0.030mol)に,ピリジン(3.67mL,0.045mol)および塩化プロパン−1−スルホニル(3.75mL,33.0mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(75,6.0g,74.1%)を得た。
水中の3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸エチルエステル(75,1.60g,5.90mmol)に,水酸化リチウム(1.0g,4.2mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1NHClで酸性にし,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルで洗浄して,化合物(76,1.2g,84.5%)を白色固体として得た。MS(ESI)[M−H+]+=242.1。
塩化チオニル中の3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(76,1.20g,4.93mmol)の溶液を,3.0時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて,化合物77を白色固体として得,これを次の工程で用いた。
塩化メチレン(70.0mL)中の三塩化アルミニウム(4.8g,36.0mmol)に,窒素雰囲気下で,塩化メチレン(5.0mL)に溶解した5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(67,797mg,4.04mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌した後,二塩化メチレン(4.0mL)に溶解した塩化3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル(77,1.10g,4.20mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−1116,300.0mg)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=420.1,422.1。
化合物80は,スキーム21に示されるようにして,5−ブロモ−1−トリイソプロピルシリル−7−アザインドール68から2工程で合成した。
スキーム21
テトラヒドロフラン(50.0mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシリル−7−アザインドール(68,1.60g,4.53mmol,実施例6に記載されるようにして製造)に,窒素雰囲気下で−78℃で,tert−ブチルリチウム(ヘキサン中1.70M,6.12mL)を加えた。反応液を1時間撹拌した後,ヘキサクロロエタン(1.29g,5.43mmol)を加えた。反応液を3時間撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を後して,粗化合物(79,1.60g)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=309.3。
工程2−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(80)の製造:
テトラヒドロフラン(15mL)中の5−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(79,1.40g,4.53mmol)に,テトラ−n−ブチルアンモニウムフッ化(1.42g,5.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物(80,0.40g,2工程で58%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=153.1。
化合物P−0078は,スキーム24に示されるようにして,5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン89から2工程で合成した。
スキーム24
メタノール(36mL)中のカルボン酸tert−ブチルエステル2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニルエステル(39,0.405g,15.7mmol)に,窒素雰囲気下で,5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,288.0mg,14.8mmol,実施例17に記載されるようにして製造)および水酸化カリウム(145.0mg,25.9mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次に,反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中4%メタノールで溶出して,2つの別々の化合物,すなわち,無色油状物(P−0009,0.23g,44.1%,MS(ESI)[M+H+]+=354.1),および無色油状物(P−0042,0.050g,9.2%,MS(ESI)[M+H+]+=367.1)を得た。
工程2:2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール(P−0078)の製造:
アセトニトリル(15mL)中の2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェノール(P−0009,34.0mg,0.096mmol)に,トリフルオロ酢酸(1.0mL,13.0mmol)およびトリエチルシラン(2.0mL,12.0mmol)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物(P−0078,6.0mg,19%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=338.1。
プロパン−2−スルホン酸{3−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メトキシ−メチル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−0356),
プロパン−2−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0867),
プロパン−2−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[メトキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−0947),
プロパン−1−スルホン酸{3−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−0188),
プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0910),
ジメチルアミノ−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−アミド(P−0944),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニルアミノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−アミド(P−0818),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−アミド(P−0911),
プロパン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−アミド(P−0964),
プロパン−1−スルホン酸{2,4−ジフルオロ−3−[5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−フェニル}−アミド(P−0984)および
{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル(P−0065)。
化合物P−0971は,スキーム26に示されるようにして,2,4−ジフルオロフェニルアミン42から4工程で合成した。
スキーム26
塩化メチレン(10.0mL)中の2,4−ジフルオロ−フェニルアミン(42,0.44mL,4.4mmol)に,窒素雰囲気下で,ピリジン(1.00mL,12.4mmol)および塩化3−メトキシ−ベンゼンスルホニル(1.00g,4.84mmol)を加えた。12時間後,反応液を冷1MHClに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(91,0.90g,69%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=300。
工程2:N−{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(92)の製造:
−78℃アセトン/ドライアイス浴で冷却したテトラヒドロフラン(10.0mL)中のN−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(91,0.148g,0.494mmol)に,窒素雰囲気下で,リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中0.85M,1.45mL,1.23mmol)を滴加した。30分後,テトラヒドロフラン(2.0mL)中の1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(96,0.15g,0.500mmol,実施例12に記載されるようにして製造)を反応液に滴加した。次に,反応液を−78℃で1時間撹拌し,室温にした。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(92,0.080g,26.8%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=602。
工程3:N−{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−フェニル}−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(93)の製造:
テトラヒドロフラン(3.0mL)中のN−{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(92,0.075g,0.12mmol)に,フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.039g,0.15mmol)を加えた。反応液を室温で20分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中3%メタノールで溶出して,淡黄色固体(93,0.030g,55%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=446。
工程4:N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)フェニル]−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−0971)の製造:
テトラヒドロフラン(3.0mL)中のN−{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−フェニル}−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(93,0.02g,0.05mmol)に,窒素雰囲気下でデスマーチンペルヨージナン(0.02g,0.015mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中3%メタノールで溶出して,淡黄色固体(P−0971,0.010g,50%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=444。
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−1131),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−0958),
ピペリジン−1−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−0952),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−0931),
4−ブトキシ−N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−1006),
4−クロロ−N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0937),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド,(P−1090),および
3,4−ジクロロ−N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−1015)。
化合物96は,スキーム27に記載されるようにして,7−アザインドール94から2工程で合成した。
スキーム27
水(110mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,16.0g,135mmol)に,ヘキサメチレンテトラミン(26.0g,185mmol),および酢酸(55.0mL,967mmol)を加えた。反応液を12時間還流した。水(329mL)を加え,反応液を室温に冷却した。反応液を濾過し,水で洗浄して,化合物(95,15.0g,76%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=147。
工程2:1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(96)の製造:
テトラヒドロフラン(30.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(95,4.05g,27.71mmol)に,窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%,1.5g,38mmol)および塩化トリイソプロピルシリル(8.0mL,38mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して,化合物(96,3.0g,36%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=303。
化合物98は,スキーム28に記載されるようにして,5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン68から3工程で合成した。
スキーム28
テトラヒドロフラン(20.0mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(68,2.0g,5.66mmol,実施例6に記載されるようにして製造)を窒素雰囲気下で−78℃のアセトン/ドライアイス浴で冷却し,tert−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中1.7M,7.3mL,12mmol)を滴加した。20分後,アセトン(0.830mL,11mmol)を反応液に滴加した。反応液を−78℃で30分間撹拌し,次に室温にした。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,10%酢酸エチルヘキサン中で溶出して,化合物(97,1.30g,69%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=333。
工程2:5−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(98)の製造:
アセトニトリル(10.0mL)中の2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−プロパン−2−オール(97,0.500g,1.5mmol)に,窒素雰囲気下で,トリエチルシラン(1.00mL,6.3mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.50mL,6.5mmol)を加えた。反応液を3時間還流し,室温に冷却した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,化合物(98,0.200g,84%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=159。
工程3−5−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(99)の製造:
テトラヒドロフラン(5.0mL)中の5−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(98,0.080g,0.501mmol)に,20%水酸化パラジウム担持炭素(5.0mg)を加えた。反応液を40psiの水素下で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し,濃縮して,化合物(99,0.078g,96%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=161。
実施例14:5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン101の合成
化合物101は,スキーム29に記載されるようにして,5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン68から2工程で合成した。
スキーム29
トルエン(10.0mL)中のPdCl2(dppf)(0.04g,0.05mmol)に,窒素雰囲気下で,5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(68,0.3g,0.8mmol,実施例6に記載されるようにして製造,トルエン中1.0mL)および臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン中1.0M,3.0mL,3.0mmol)を加えた。反応液を90℃で2時間撹拌し,次に室温にした。反応液をクエン酸(水中0.1M)に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,化合物(100,0.16g,60.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=289.4。
工程2:5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(101)の製造:
テトラヒドロフラン(3.0mL)中の5−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100,0.160g,0.55mmol)に,フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.145g,0.55mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中3%メタノールで溶出して,淡黄色固体(101,0.07g,95%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=133.2。
化合物P−0774は,スキーム30に記載されるようにして,{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステルP−0065から2工程で合成した。
スキーム30
{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル(P−0065,30.0mg,0.07mmol,実施例10に記載されるようにして製造)に1−プロパンアミン(2.0mL,20mmol)を加え,反応液をCEM Discover電子レンジ装置で120℃で20分間加熱した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,化合物(103,20.0mg,60%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=438.51。
工程2:1−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−プロピル−ウレア(P−0774)の製造:
テトラヒドロフラン(3mL)中の1−{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−3−プロピル−ウレア(103,20.0mg,0.04mmol)に,窒素雰囲気下で,デスマーチンペルヨージナン(23.0mg,0.055mmol)を加えた。反応液を10分間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中1%メタノールで溶出して,化合物(P−0774,6.0mg,30%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=436.5。
1−sec−ブチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1289),
1−シクロペンチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1317),
1−ブチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1318),
1−ブチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1567),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレア(P−1580),
1−ブチル−3−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−ウレア(P−1586),
モルホリン−4−カルボン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1606),
1−ブチル−3−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−1−メチル−ウレア(P−1612),
1−ブチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−1−メチル−ウレア(P−1884),
モルホリン−4−カルボン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1894),
1−ブチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−1−エチル−ウレア(P−1983),
1−ブチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−1−エチル−ウレア(P−1994),および
3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−2015)。
20mlのアセトニトリル中の1−ブチル−3−2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル−ウレア(41mg,0.000081mol,スキーム30の工程1から単離),トリエチルシラン(2mL,0.01mol),およびトリフルオロ酢酸(1mL,0.01mol)の混合物を,3時間還流した。混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液に再溶解した。有機層を回収し,MgSO4で乾燥した。クロマトグラフィーの後に灰白色固体化合物を得た(P−1571,18mg,57%)。MS(ESI)[M−H+]−=389.2。
1−シクロペンチル−3−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−ウレア(P−1572),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−シクロペンチル−ウレア(P−1575),
1−ブチル−3−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−ウレア(P−1587),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレア(P−1594),
モルホリン−4−カルボン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1595),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ウレア(P−1601),
1−シクロペンチル−3−{2,4−ジフルオロ−3−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−フェニル}−ウレア(P−1615),
1−ブチル−3−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−1−メチル−ウレア(P−1625),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−シクロプロピルメチル−ウレア(P−1652),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア(P−1657),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア(P−1654),および
3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−アミド(P−2014)。
化合物104は,スキーム31に記載されるようにしては,5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン67から1工程で合成した。
スキーム31
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,500.0mg,2.53mmol)に,メタノール(3M,5mL)中のヨウ化銅(I)(966mg,5.08mmol)およびナトリウムメトキシドを加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で120℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(104,140mg,28%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=149.1.別の方法においては,2.3g(11.7mmol)の5−ブロモ−7−アザインドール(67,2.3g,11.7mmol)を75mLのN,N−ジメチルホルムアミドおよび50mLのメタノール(50mL)に溶解し,ナトリウムメトキシド(32g,0.6mol)および臭化銅(I)(3.2g,22.4mmol)を室温で加えた。反応液を100℃でアルゴン雰囲気下で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し,塩化アンモニウム:水酸化アンモニウム(4:1)の溶液に注加した。有機層を塩化アンモニウム:水酸化アンモニウム(4:1)で抽出し,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン中30%−70%酢酸エチルを用いて単離して,黄色固体(104,0.27g,15.6%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=149.2。
5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン89は,スキーム32に示されるようにして,5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン67から1工程で合成した。
スキーム32
水(13.0mL)およびアセトニトリル(36mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,1.00g,5.08mmol)に,窒素雰囲気下でピリジン−3−ボロン酸(609,1.0g,8.1mmol),炭酸カリウム(1.79g,0.0130mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50.0mg,0.043mmol)を加えた。反応混合物を170℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して,淡黄色固体(89,820mg,82%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=196.1。
5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(514),
5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(605),
5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
5−ピリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド,
5−ピリミジン−5−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−0173),および
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ベンズアミド(P−1622)。
化合物P−1247は,スキーム33に示されるようにして,4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド105から3工程で合成した。
スキーム33
アセトニトリル(6mL)中の4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(105,600.0mg,3.94mmol)および臭化4−クロロベンジル(557,1.20g,5.84mmol)に,炭酸カリウム(0.390g,2.82mmol)を加えた。反応液を電子レンジで300ワット,120℃で10分間処理した。反応液を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,揮発性物質を蒸発により除去した。ヘキサンから再結晶することにより所望の化合物を精製して,106(1.01g,93%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=275.1。
工程2:3−((4−(4−クロロベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル)(メトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(107)の製造:
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,0.235g,1.99mmol)および4−(4−クロロベンジルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(106,0.500g,1.81mmol)に,5mLのメタノールを加え,次に固体水酸化カリウム(0.203g,3.61mmol)を加えた。反応液を周囲温度で18日間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し,揮発性物質を除去して,固体を得,これを熱酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を冷却し,固体を真空濾過により回収して,107(548mg,74%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=409.4。
工程3:3−(4−(4−クロロベンジルオキシ)−3−メトキシベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1247)の製造:
アセトニトリル(20mL)中の3−((4−(4−クロロベンジルオキシ)−3−メトキシフェニル)(メトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(107,0.548g,1.34mmol)に,トリフルオロ酢酸(1.7mL,2.21mmol)およびトリエチルシラン(3.47mL,2.17mmol)を加えた。反応液を60℃で15時間撹拌した。揮発性物質を除去し,所望の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中0%−60%酢酸エチルの勾配で溶出して,白色固体(P−1247,505mg,99%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=379.4。
3−[3−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1721),
3−[3−トリフルオロメチル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1797),
3−{3−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジルオキシ]−ベンジル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1821),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1844),
3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1849),
3−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1851),
2−[2−メトキシ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノキシメチル]−1H−ベンゾイミダゾール(P−1870),
3−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1885),
3−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1886),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1896),
2−[2−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノキシメチル]−1H−ベンゾイミダゾール(P−1899),
3−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1901),
5−クロロ−3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1970),
5−クロロ−3−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1972),
3−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1973),
2−[4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシメチル]−1H−ベンゾイミダゾール(P−1976),
2−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノキシメチル]−1H−ベンゾイミダゾール(P−1977),
2−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノキシメチル]−1H−ベンゾイミダゾール(P−1978),
3−{4−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−エトキシ]−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル}−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1984),
5−クロロ−3−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1986),
5−クロロ−3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1990),
{3−[4−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−5−フルオロ−2−メトキシ−フェノキシ]−プロピル}−ジエチル−アミン(P−2004),
5−クロロ−3−{2−フルオロ−5−メトキシ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2002),
3−(4−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2022),
3−{2−フルオロ−5−メトキシ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンジル}−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2025),および
3−{2−フルオロ−5−メトキシ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンジル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2026)。
実施例2とは別の方法として,化合物P−0955を,スキーム37に示されるようにして,4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミン47から9工程で合成した。
スキーム37
ドライアイス/アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン(300mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミン(47,6.30mL,57.0mmol)に,窒素雰囲気下で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,24.4mL)をゆっくり加えた。20分後,テトラヒドロフラン(40.0mL)に溶解した1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(12.9g,60.0mmol)を反応液にゆっくり加えた。1時間後,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,25.0mL)を反応液にゆっくり加えた。反応液を−78℃で20分間撹拌し,60分間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却し,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,26.0mL)をゆっくり加えた。80分後,ベンジルクロロギ酸(10.0mL,70.0mmol)を反応液に加えた。反応混合物を−78℃で一晩撹拌した後,水(80mL)および濃塩酸(25mL)を加えた。反応液を室温で2時間暖めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし,酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)により単離して,無色油状物(48,12.5g,78.3%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=280.0。
工程2:6−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸ベンジルエステル(49)の製造:
塩化メチレン(28mL)中の3−アミノ−6−クロロ−2−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル(48,1.20g,4.3mmol)に,ピリジン(0.52mL,6.4mmol)および塩化プロパンスルホニル(0.685g,4.8mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して,無色油状物(49,960mg,58.0%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=384.1。
工程3:6−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(115)の製造:
テトラヒドロフラン(100mL)中の6−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸ベンジルエステル(49,6.00g,15.6mmol)に,1.0M水性水酸化カリウム(100mL)を加えた。反応液を一晩加熱還流した。反応液を水に注加し,1N塩酸で酸性にしてpH2とし,酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮して,白色固体115(3.95g,85.8%)を得た。
工程4:2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(50)の製造:
メタノール(10mL)中の6−クロロ−2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(115,0.69g,2.3mmol)に,20%水酸化パラジウム担持炭素(200mg)を加えた。反応液を50psiの水素下で2時間撹拌した。反応液を濾過し,濃縮して,白色固体50を得,これを次の工程で用いた。MS(ESI)[M−H+]−=260.1。
工程5:2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(501)の製造:
塩化メチレン(100mL)中の2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(50,5.05g,0.0193mol)に,窒素雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(0.075mL,0.97mmol)を加えた。反応液を氷/水で冷却し,塩化オキサリル(塩化メチレン中2.00M,10.8mL,21.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で3.0時間撹拌した。反応液を氷/水で冷却し,メタノール(36.0mL,0.89mol)をゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,粗白色固体4.0gを得た。
工程6:プロパン−1−スルホン酸(2−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド(502)の製造:
テトラヒドロフラン(133mL)中の2−フルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(501,3.80g,13.8mmol)に,窒素雰囲気下で室温でリチウムテトラヒドロアルミネート(テトラヒドロフラン中1.00M,20.0mL,20.0mmol)を加えた。反応液を室温で8時間撹拌し,10gのNaSO4・10H2Oを加えた。12時間後,反応液を濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,白色固体(502,3.0g,87.9%)を得た。
工程7:プロパン−1−スルホン酸(2−フルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(503)の製造:
テトラヒドロフラン(5.0mL)中のプロパン−1−スルホン酸(2−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド(502,0.20g,0.81mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(0.377g,0.89mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(503,100mg,50.0%)を得た。MS(ESI)[M−H+]+=244.1。
工程8:プロパン−1−スルホン酸{3−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−2−フルオロ−フェニル}−アミド(504)の製造:
メタノール(28mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール67(312mg,1.58mmol)に,窒素雰囲気下でプロパン−1−スルホン酸(2−フルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(503,370mg,1.5mmol)および水酸化カリウム(422.8mg,7.5mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,所望の化合物を白色固体(504,300mg,45.0%)として得た。
工程9−プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0955)の製造:
氷/水で冷却したテトラヒドロフラン(25.0mL)中のプロパン−1−スルホン酸{3−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−2−フルオロ−フェニル}−アミド(504,0.650g,1.47mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(0.748g,1.76mmol)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを含む水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,20%酢酸エチルヘキサン中で溶出し,酢酸エチルで洗浄して,白色固体(P−0955,0.35g,54.1%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=460.0,462.0。
化合物P−1270は,スキーム38に示されるようにして,プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミドP−0773から3工程で合成した。
スキーム38
N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)中のプロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−0773,125.0mg,0.27mmol,実施例4に記載されるようにして製造)に,窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(15mg,0.068mmol),トリフェニルホスフィン(36mg,0.14mmol),アクリル酸メチル(0.098mL,1.1mmol)およびトリエチルアミン(0.114mL,0.82mmol)を加えた。反応液を140℃で一晩撹拌し,水に注加し,水で酸性にし,酢酸エチルで抽出した。塩化メチレン(5.0mL)中の濾液に,1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.50mL,3.3mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,淡黄色油状物を得,これを直接次の工程で用いた。
工程2:3−3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−アクリル酸(P−1269)の製造:
テトラヒドロフラン(5.0mL)および水(1.50mL)中の(E)−3−3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−アクリル酸メチルエステル(100.0mg,0.22mmol)に,水酸化リチウム(21mg,0.86mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,1NHClで酸性にしてpH約1とし,次に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−1269,30mg)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=448.0。
工程3−3−3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−プロピオン酸(P−1270):
メタノール(5.0mL)中の3−3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル−アクリル酸(P−1269,20.0mg,0.045mmol)に,水素雰囲気下で20%Pd(OH)2/C(10mg)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中10%メタノールで溶出して,白色固体(P−1270,8.8mg)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=450.1。
化合物512は,スキーム39に示されるようにして,2,4−ジフルオロフェニルアミン42から4工程で合成した。
スキーム39
ドライアイス/アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン(300mL)中の4,2−ジフルオロ−フェニルアミン(42,6.30mL,57.0mmol)に,窒素雰囲気下で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,24.4mL)をゆっくり加えた。20分後,テトラヒドロフラン(40.0mL)に溶解した1,2−ビス−(クロロ−ジメチル−シラニル)−エタン(12.9g,60.0mmol)を反応液にゆっくり加えた。1時間後,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,25.0mL)を反応液にゆっくり加えた。反応液を−78℃で20分間撹拌し,次に60分間かけて室温まで暖めた。反応液を−78℃に冷却し,n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M,26.0mL)をゆっくり加えた。80分後,エチルクロロギ酸(6.69mL,70.0mmol)を反応液に加えた。反応混合物を−78℃で一晩撹拌し,次に水(80mL)および濃塩酸(25mL)を加えた。反応液を室温で2時間で暖めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にし,酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ,ブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)により単離して,無色油状物(509,4.6g,39%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=218.1。
工程2:2,6−ジフルオロ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−安息香酸エチルエステル(510)の製造:
塩化メチレン(28mL)中の3−アミノ−2,4−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル(509,1.20g,5.93mmol)に,ピリジン(0.52mL,6.4mmol)および塩化チオフェン−2−スルホニル(0.97g,5.38mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)により単離して,無色油状物(510,1.2g,65.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=348.2。
工程3:チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド(511)の製造:
テトラヒドロフラン(25.0mL)中の2,6−ジフルオロ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−安息香酸エチルエステル(510,1.6g,3.5mmol)に,窒素雰囲気下で室温でリチウムテトラヒドロアルミネート(テトラヒドロフラン中1.00M,8.08mL,8.08mmol)を加えた。反応液を室温で8時間撹拌し,次に10gのNaSO4・10H2Oを加えた。12時間後,反応液を濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,白色固体(511,300.0mg,21.0%)を得た。
工程4:チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(512)の製造:
テトラヒドロフラン(5.0mL)中のチオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド(511,0.46g,1.52mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(0.71g,1.67mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(512,100mg,21%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=304.2。
化合物P−1486は,スキーム41に示されるようにして,1H−インドール−4−カルボアルデヒド518から3工程で合成した。
スキーム41
アセトニトリル(20mL)中の1H−インドール−4−カルボアルデヒド(518,1.57g,10.8mmol)に,1−イソシアナトブタン(1.81mL,16.2mmol)を,次に4−ジメチルアミノピリジン(130mg,1.1mmol)を加えた。反応液を48時間還流した。反応溶液を1MHCl(水性)でクエンチし,酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,濃縮して,淡黄色固体(519,2.62g,45%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=245.2。
メタノール(2mL)中の5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,51mg,0.26mmol,実施例17と同様にして製造)に,4−ホルミル−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(519,84mg,0.34mmol)および水酸化カリウム(44mg,0.78mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して,灰白色固体(520,7mg,6%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=440.3。
テトラヒドロフラン(1mL)中の4−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(520,7mg,0.016mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(7.4mg,0.017mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し,水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物を,調製用HPLCによりバッファA(5%アセトニトリル,95%水,0.1%ギ酸)およびバッファB(95%アセトニトリル,5%水,0.1%ギ酸)の勾配を用いて精製した。P−1486をふわふわした白色固体(2.8mg,40%)として単離した。MS(ESI)[M+H+]+=438.3。
4−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1576),
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1602),
4−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ベンジルアミド(P−1611),
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸ベンジルアミド(P−1618),
4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1687),
4−[5−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1854),
4−[5−(3−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1858),
4−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1860),
4−(5−ピリミジン−5−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1862),
4−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1875),および
4−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド(P−1887)。
スキーム41a
4−[ヒドロキシ−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(520,18mg,0.041mmol),トリフルオロ酢酸(0.5mL),トリエチルシラン(1mL),およびアセトニトリル(8mL)の混合物を4時間還流した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物を,調製用HPLCで,バッファA(5%アセトニトリル,95%水,0.1%ギ酸)およびバッファB(95%アセトニトリル,5%水,0.1%ギ酸)の勾配を用いて精製した。P−1656を灰白色固体(4.8mg,28%)として単離した。MS(ESI)[M+H+]+=424.2。
化合物P−1467は,スキーム43に示されるようにして,2,4−ジフルオロフェノール35から4工程で合成した。
スキーム43
N,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL)中の2,4−ジフルオロ−フェノール(35,7.60g,0.0584mol)に,窒素雰囲気下で臭化ベンジル(8.0mL,0.067mol)および炭酸カリウム(9.00g,0.0651mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(525,3.20g,25%)として得た。
テトラヒドロフラン(48mL)中の1−ベンジルオキシ−2,4−ジフルオロ−ベンゼン(525,3.00g,13.6mmol)に,窒素雰囲気下でドライアイス/アセトンで冷却しながら,n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,8.94mL)を加えた。20分後,N,N−ジメチルホルムアミド(1.46mL,0.0189mol)を反応液に加えた。さらに20分後,フラスコを室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酸性にしてpH=1とし,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物を黄色固体(526,2.5g,74%)として得た。
メタノール(20.0mL)中の5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,750.0mg,0.003842mol,実施例17と同様にして製造)に,窒素雰囲気下で3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(526,1.12g,4.5mmol)および水酸化カリウム(1.50g,0.0267mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,水に注加し,1NHClで酸性にしてpH約2とし,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物(527,700mg,35%)を得た。
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(527,300.0mg,0.68mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(344mg,0.81mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中10%メタノールで溶出して,化合物(P−1467,240mg,80%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=442.2。
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1541),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1542),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1581),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1582),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1583),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1598),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1599),
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−{2−フルオロ−5−メトキシ−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−メタノン(P−2003),
(4−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2020),および
[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1698)。
化合物P−1455は,スキーム43aに示されるようにして,2,4−ジフルオロフェノール35から4工程で合成した。
スキーム43a
工程4:3−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1455)の製造:
アセトニトリル(29.0mL)中の(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(527,580.0mg,1.3mmol)に,トリフルオロ酢酸(1.9mL,0.025mol)およびトリエチルシラン(3.9mL,0.024mol)を加えた。反応液を80℃で1時間撹拌した。反応液を水に注加し,1M炭酸カリウムで塩基性にしてpH=4とし,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,黄色固体(P−1455,530mg)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=428.3。
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1590),および
N−[2,4−ジフルオロ−3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1600)。
化合物P−1630は,スキーム45に示されるようにして,5−ブロモ−1−トリイソプロピルシリル−7−アザインドール68から6工程で合成した。
スキーム45
テトラヒドロフラン(20.0mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシリル−7−アザインドール(68,1.50g,4.2mmol,実施例6に記載されるようにして製造)に,窒素雰囲気下で,ドライアイス/アセトンで冷却しながら,n−ブチルリチウム(ヘキサン中10.0M,0.467mL)をゆっくり加えた。60分後,メチルクロロギ酸(0.394mL,5.1mmol)を反応液に加えた。さらに1時間後,反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物を淡黄色固体として得,これを直接次の工程で用いた。
テトラヒドロフラン(20.0mL)中の1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(531,0.950g,2.9mmol)に,フッ化テトラブチル−アンモニウム,三水和物(1.20g,3.8mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中4%メタノールで溶出して,化合物を白色固体(532,300mg,60%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=177.2。
メタノール(15.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(532,155.0mg,0.88mmol)に,窒素雰囲気下でプロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(73,260.0mg,0.99mmol,実施例7に記載されるようにして製造)および水酸化カリウム(859mg,15.3mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−1545,110mg,28%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=440.2。
テトラヒドロフラン(10mL)中の3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−ヒドロキシ−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(P−1545,100.0mg,0.23mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(107mg,2.5mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し,次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−1552,80mg,80%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=438.2。
工程5:3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(P−1559)の製造:
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル(P−1552,80.0mg,0.18mmol)に,水(3.0mL)および水酸化リチウム(82mg,3.4mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,1NHClで酸性にしてpH約1とし,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮し,酢酸エチルで洗浄して,灰白色固体(P−1559,60mg,77%)を得た。S(ESI)[M+H+]+=424.2。
工程6:3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルアミド(P−1630)の製造:
テトラヒドロフラン(2.3mL)中の3−[2,6−ジフルオロ−3−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(P−1559,38.0mg,0.090mmol)に,窒素雰囲気下でエチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M,0.20mL),ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(80.0mg,0.17mmol)およびトリエチルアミン(0.30mL,2.2mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−1630,13.2mg,33%)として得た。MS(ESI)[M−H+]−=449.0。
化合物P−1445は,スキーム49に示されるようにして,5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン89から6工程で合成した。
スキーム49
メタノール(34mL)中の3−ニトロベンズアルデヒド(534,1.08g,7.17mmol)に,5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,1.08g,5.52mmol,実施例17に記載されるようにして製造)および水酸化カリウム(1.55g,27.6mmol)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中4%メタノールで溶出して,2つの異なる化合物,すなわち,白色固体(P−1399,R=H,1.20g,63%)MS(ESI)[M+H+]+=347.2,および淡黄色固体(535,R=Me,0.434g,22%)を得た。
工程2:(3−ニトロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(536)の製造:
ジメチルホルムアミド(26mL)中の(3−ニトロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1399,R=H,500mg,1.44mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(674mg,1.59mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌し,反応液を水に注加した。すべての固体を濾過し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中3%メタノールで溶出して,化合物(536,295mg,59%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=345.2。
工程3:(3−ニトロ−フェニル)−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(537)の製造:
テトラヒドロフラン(7mL)中の(3−ニトロ−フェニル)−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(536,291mg,0.85mmol)に,シクロヘキサン中の1.5Mのリチウムジイソプロピルアミド(676μl,1.59mmol)を−78℃で窒素雰囲気下で加えた。30分後,テトラヒドロフラン中の塩化p−トルエンスルホニル(209mg,1.10mmol)を加え,反応液を3時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。すべての固体を濾過し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出して,化合物(537,182mg,43%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=499.2。
工程4:(3−アミノ−フェニル)−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−メタノン(538)の製造:
メタノール(4mL)中の(3−ニトロ−フェニル)−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(537,180mg,0.361mmol)に,10%パラジウム担持炭素(20mg)および数滴の濃水性塩酸を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し,セライト床を通して触媒を濾別した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中90%酢酸エチルで溶出して,化合物(538,58mg,34%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=469.3。
工程5:1−ブチル−3−3−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル−ウレア(539)の製造:
テトラヒドロフラン(1.6mL)中の(3−アミノ−フェニル)−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−メタノン(538,53mg,0.11mmol)に,1−イソシアナトブタン(12mg,0.12mmol)を加えた。反応液を90℃で一晩加熱し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%メタノールで溶出して,化合物(539,39mg,61%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=568.4。
工程6:1−ブチル−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1445)の製造:
テトラヒドロフラン(2mL)中の1−ブチル−3−3−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル−ウレア(539,33mg,0.058mmol)に,窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(192μl)中の1.0Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを加え,反応液を3時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。すべての固体を濾過し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中4%メタノールで溶出して,化合物(P−1445,8mg,30%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=414.3。
化合物P−1447は,スキーム50に示されるようにして,3−[(3−ニトロ−フェニル)−メトキシ−メチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン535から5工程で合成した。
スキーム50
アセトニトリル(130mL)中の3−[(3−ニトロ−フェニル)−メトキシ−メチル]−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(535,431mg,1.20mmol,実施例26,スキーム49,工程1にしたがう)に,トリフルオロ酢酸(18mL,230mmol)およびトリエチルシラン(36mL,230mmol)を加えた。反応液を3時間還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出して,化合物(P−1402,323mg,82%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=331.2。
工程2:3−(3−ニトロ−ベンジル)−5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(552)の製造:
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の3−(3−ニトロ−ベンジル)−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1402,141mg,0.43mmol)に,窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体,21mg,0.512mmol)を加えた。30分後,N,N−ジメチル−ホルムアミド中の塩化p−トルエンスルホニル(114mg,0.60mmol)を加え,反応液を3時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。すべての固体を濾過し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出して,化合物(552,120mg,58%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=485.25。
工程3:3−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−フェニルアミン(553)の製造:
メタノール(5mL)中の3−(3−ニトロ−ベンジル)−5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(552,230mg,0.14mmol)に,10%パラジウム担持炭素(10mg)および数滴の濃水性塩酸を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し,セライト床を通して触媒を濾別した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中90%酢酸エチルで溶出して,化合物(553,88mg,41%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=455.3。
工程4:1−ブチル−3−3−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−フェニル−ウレア(554)の製造:
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の3−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−フェニルアミン(553,14mg,0.031mmol)に,1−イソシアナトブタン(3.4mg,0.03mmol)を加えた。反応液を90℃で一晩加熱し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%メタノールで溶出して,化合物(554,7.2mg,42%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=554.4。
工程5:1−ブチル−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェニル]−ウレア(P−1447)の製造:
テトラヒドロフラン(0.7mL)中の1−ブチル−3−3−[5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル]−フェニル−ウレア(554,11mg,0.02mmol)に,窒素雰囲気下で,テトラヒドロフラン(66μl)中の1.0Mフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを加え,反応液を3時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。すべての固体を濾過し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中4%メタノールで溶出して,化合物(P−1447,2.5mg,31%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=400.3。
化合物P−1449は,スキーム51に示されるようにして,3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド556から3工程で合成した。
スキーム51
アセトニトリル(15.0mL)に,3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(556,0.6g,4mmol),臭化4−クロロベンジル(557,1.2g,6mmol),および炭酸カリウム(0.9g,7mmol)を加えた。反応液をCEM Discover電子レンジ装置で150℃で10分間加熱した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により単離した(558,0.85g,76%)。
工程2:3−[3−クロロ−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メトキシ−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(559)の製造:
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,0.3g,2.8mmol)を3−クロロ−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(558,0.8g,3mmol),水酸化カリウム(0.9g,17mmol)およびメタノール(90.0mL)と混合した。反応液を50℃で窒素雰囲気下で6日間加熱した。6N塩酸で中和した後,反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により単離して,黄色固体(559,0.6g,41%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=413.2,415.2[M−H+]−=411.1,413.1。
工程3:3−[3−クロロ−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1449)の製造:
3−[3−クロロ−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メトキシ−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(559,0.2g,0.6mmol)をトリフルオロ酢酸(0.226mL,3mmol),トリエチルシラン(0.4mL,3mmol)およびアセトニトリル(5mL)と混合した。反応液を50℃に加熱し,2日間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し,2M水性水酸化ナトリウムで中和した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出し,ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により単離して,黄色固体(P−1449,0.0744g,33%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=383.2,385.2。
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1450),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1462),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1466),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−エトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1470),
3−[2−クロロ−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1471),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−トリフルオロメトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1487),
3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1531),
5−クロロ−3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1532),
3−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1544),
3−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1568),
3−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1569),
3−[3−メトキシ−4−(2,4,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1578),
3−[4−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1579),および
3−[3−クロロ−4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1616)
以下の表は,標的化合物(カラム5)を得るために用いたアルデヒド(カラム2),ベンジルハロゲン化物(カラム3),およびアザインドール(カラム4)を示す。カラム1は化合物番号を,カラム6は測定された質量を示す。
化合物P−1613は,スキーム53に示されるようにして,4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド564から2工程で合成した。
スキーム53
メタノール(125mL)および水酸化カリウム(4.4g,79mmol)を,1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,3.1g,26.6mmol)および4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(564,12.9g,53.2mmol)と混合した。反応液を室温で2日間撹拌した。得られた白色固体を濾過し,水で洗浄した。粗物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程2:3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1613)の製造:
3−[(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−メトキシ−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(565,0.9g,2.4mmol)およびアセトニトリル(50mL)を,トリフルオロ酢酸(0.360mL,4.7mmol)およびトリエチルシラン(0.746mL,4.7mmol)と混合した。反応液を80℃に加熱し,一晩撹拌した。反応液を濃縮した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離して,化合物(P−1613,0.454g54.8%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=345.3。
化合物P−1596は,スキーム55に示されるようにして,5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン67から1工程で合成した。
スキーム55
ジクロロメタン(100mL,2mol)中の三塩化アルミニウム(3.67g,0.0275mol)に,窒素雰囲気下で,5−ブロモ−7−アザインドール(67,1.08g,0.00548mol)を室温で加えた。1時間後,塩化3−イソシアナト−ベンゾイル(584,5.00g,0.0275mol)を窒素雰囲気下で室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。1−ブタナミン(585,54mL,0.54mol)を注意深く加えた。すべての溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して,化合物(P−1596,172mg,8%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=413.1,415.0。
1−ベンジル−3−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1553),
1−ベンジル−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1554),
1−(2−メトキシ−エチル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1566),および
1−フェニル−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1591)。
化合物P−1880は,スキーム56に示されるようにして,1−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−ブチル−ウレアP−1596から1工程で合成した。
スキーム56
電子レンジチューブ中で,1−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−ブチル−ウレア(P−1596,0.077g,0.00018mol,実施例47に記載されるようにして製造),1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.0964g,0.000464mol),およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g,0.0000093mol)を,水中1.00Mの炭酸カリウム(1.2mL),アセトニトリル(2.0mL,0.037mol),およびテトラヒドロフラン(1.0mL,0.012mol)中で混合物した。得られた混合物を電子レンジで100℃で20分間,次に120oCfor10分間加熱した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して,化合物(P−1880,52mg,67%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=417.4。
化合物P−1828は,スキーム57に示されるようにして,3−アミノ−2−クロロ安息香酸586から2工程で合成した。
スキーム57
テトラヒドロフラン(12mL,0.14mol)中のN,N−ジイソプロピルアミン(1.72mL,0.0122mol)に,−78℃で窒素雰囲気下でヘキサン中1.6Mn−ブチルリチウム(7.6mL)を加えた。30分後,3−アミノ−2−クロロ安息香酸(586,1.00g,0.00583mol)を加えた。さらに30分後,1−イソシアナトブタン(2.60mL,0.0233mol)を−78℃で窒素雰囲気下で加え,2時間撹拌した。反応混合物を室温まで暖め,室温で30分間撹拌した。反応を1MHCl(水性)溶液でクエンチし,酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン:メタノール:酢酸40:2:1で溶出して,化合物を灰白色固体(587,147mg,9%)として得た。
工程2:1−ブチル−3−[2−クロロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1828)の製造:
3−(3−ブチル−ウレイド)−2−クロロ−安息香酸(587,103mg,0.000380mol)に,ジクロロメタン(10mL,0.2mol)を加え,次に塩化チオニル(110μL,0.0015mol)および1滴のジメチルホルムアミドを加えて懸濁液を得た。反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物中にはまだ固体物質が存在したため,テトラヒドロフラン(0.5mL,0.006mol)を加え,室温で撹拌を続けた。反応液は2時間後に透明な溶液となり,さらいに1時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空下で除去し,残渣をトルエンから2回ストリッピングした。次に固体を高真空下で60分間乾燥し,ジクロロメタン(5mL)に溶解した。これに,ジクロロメタン(10mL)中の三塩化アルミニウム(0.25g,0.0019mol)で1時間処理した5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,0.074g,0.00038mol,実施例17に記載されるようにして製造)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,次にメタノール(5mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH約8に調節した水で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過した。有機層を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中2%メタノールで,次にジクロロメタン中5%メタノールで溶出して,化合物を白色固体(P−1828,45mg,26%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=448.3。
1−ブチル−3−[2−メチル−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1742),
3−ブチル−1−メチル−1−[2−メチル−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1855),
[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−ウレア(P−1570),
[4−フルオロ−3−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1589),
3−{3−[5−(3−ブチル−ウレイド)−2−フルオロ−ベンゾイル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−ベンズアミド(P−1621),
1−ブチル−3−{4−フルオロ−3−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1627),および
1−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−3−ブチル−ウレア(P−1637)。
化合物P−1534は,スキーム58に示されるようにして,5−(3−ブチルウレイド)−2−フルオロ安息香酸588(3−フルオロ−5−アミノ安息香酸および1−イソシアナトブタンからスキーム57,実施例32の工程1に記載されるプロトコルにしたがって製造)および5−ブロモ−7−アザインドール67から2工程で合成した。
スキーム58
三塩化アルミニウム(0.524g,0.00393mol)およびジクロロメタン(20mL,0.3mol)に,窒素雰囲気下で,ジクロロメタン中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,0.155g,0.000787mol)を加えた。5−(3−ブチルウレイド)−2−フルオロ安息香酸(588,0.200g,0.000787mol)に,4mLのジクロロメタン(4mL)を加え,次に塩化チオニル(69μL,0.00094mol)および一滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。1時間後,反応液はまだ懸濁していたため,追加の塩化チオニルをテトラヒドロフランとともに加えた。反応液はまだ懸濁していたため,50℃の油浴中に入れた。さらに1時間後,反応液はまだ懸濁していたため,50℃で一晩反応させた。反応液は透明な溶液となった。すべての揮発性物質を真空下で除去し,残渣をジクロロメタンに溶解し,5−ブロモ−7−アザインドールおよび三塩化アルミニウムの懸濁液に加えた。反応液を室温で4.5時間撹拌し,次に水を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中メタノール(0−10%)の勾配で溶出して,化合物(P−1637,14mg,4%)を得た。
工程2:1−ブチル−3−[4−フルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1534)の製造:
1−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−3−ブチル−ウレア(P−1637,14.0mg,0.0000323mol),3−ピリジルボロン酸(5.96mg,0.0000485mol),およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.820mg,7.09E−7mol)を,水中1.00M炭酸カリウム(1.00mL)およびアセトニトリル(2.00mL,0.0383mol)中で混合した。得られた混合物を電子レンジで120℃で40分間加熱した。反応液を酢酸エチルおよび水で2回抽出し,合わせた有機層を1M炭酸水素ナトリウムで,次にブラインで洗浄し,有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過した。有機層を濃縮し,逆相HPLC(アセトニトリルおよび水,0.1%ギ酸)で精製して,化合物を白色固体(P−1637,8.5mg,61%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=432.3。
7−アザインドールの3位にカップリングするためのアルデヒド化合物は,以下のスキームに示される。3−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンジルオキシ]−ベンズアルデヒド591は,スキーム59に示されるようにして1工程で製造した。
スキーム59
N,N−ジメチルホルムアミド(40.0mL)中の4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(105,2.1g,0.014mol)に,窒素雰囲気下で,1,4−ビス(ブロモメチル)−ベンゼン(589,4.00g,0.0152mol)および炭酸カリウム(5.0g,0.036mol)を加えた。12時間後,1−メチル−ピペラジン(590,3.8mL,0.034mol)を反応液に加えた。2時間後,反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中20%メタノールで溶出して,化合物(589,1.2g,25.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=355.3。
スキーム60
ジクロロメタン(50.0mL)中の2−フルオロ−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(592,1.00g,5.43mol)に,窒素雰囲気下で三塩化アルミニウム(4.34g,32.6mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して,白色固体(593,0.70g,76.0%)を得た。
スキーム61
クロロホルム(110.0mL)中の2,5−ジフルオロフェノール(594,5.50g,0.0423mol)に,臭素(2.18mL,0.0423mol)をゆっくり加えた。3時間後,反応液をチオ硫酸ナトリウムの溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,無色油状物(595,6.20g,70.2%)を得た。
工程2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(596):
N,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL)中の4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノール(595,3.50g,0.0167mol)に,塩化tert−ブチルジメチルシリル(3.83g,0.0254mol)および1H−イミダゾール(6.00g,0.0529mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,次に水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物(596,3.0g,55.4%)を得た。
工程3−2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(597):
テトラヒドロフラン(37.5mL)中の(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(596,3.00g,9.28mmol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,n−ブチルリチウム(3.90mL,ヘキサン中2.50M)をゆっくり加えた。30分後,N,N−ジメチルホルムアミド(0.825mL,0.0106mol)を反応液に加えた。1時間後,反応液を室温に戻した。反応液を水および1NHClに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物を灰白色固体(597,0.86g,59.0%)として得た。
スキーム62
N,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL)中の3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(598,0.800g,5.71mmol)に,水素化ナトリウム(260.0mg,60%,ミネラルオイル中,6.50mmol)を加えた。15分後,臭化4−クロロベンジル(557,1.29g,6.28mmol)を反応混合物に加えた。反応液を80℃で5時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物(599,1.3g,86.0%)を得た。
化合物P−1897は,スキーム63に示されるようにして,4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンズアルデヒド599から2工程で合成した。
スキーム63
メタノール(50.0mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,100.0mg,0.85mmol)に,窒素雰囲気下で4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(599,250.0mg,0.94mmol,実施例34に記載されるようにして製造)および水酸化カリウム(1.00g,17.82mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物(P−1895,55mg,17.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=383.3。
工程2−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1897)の合成:
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1895,17.7mg,0.046mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(23.5mg,0.056mmol)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌した。反応液を濃縮し,次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−1897,6.4mg,36.3%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=381.3。
[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1845),
[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1850),
[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1897),
[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1900),
(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1903),
[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1979),
[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1982),
[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1987),
{4−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−エトキシ]−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル}−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1988),
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノン(P−1989),および
(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−メタノン(P−1991)。
化合物P−1901は,スキーム64に示されるようにして,4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノール595から4工程で合成した。
スキーム64
N,N−ジメチルホルムアミド(30.0mL)中の4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェノール(595,0.90g,0.0043mol,実施例34,スキーム61に記載されるようにして製造)に,水素化ナトリウム(0.21g,ミネラルオイル中60%,0.0052mol)および臭化ベンジル(0.563mL,0.00474mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出して,白色固体(600,0.84g,65.0%)を得た。
工程2−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(601):
テトラヒドロフラン(15.0mL)およびエーテル(15.0mL)中の1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−ベンゼン(600,0.84g,2.80mmol)に,窒素雰囲気下で−78℃で,n−ブチルリチウム(1.20mL,ヘキサン中2.50M)をゆっくり加えた。20分後,1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(96,0.82g,0.0027mol,実施例18に記載されるようにして製造)を反応液に加えた。20分後,反応液を室温まで10分間暖め,次に水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(601,1.0g,70.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=523.4。
工程3−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1902)の合成:
テトラヒドロフラン(15.0mL)中の(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(601,1.00g,1.91mmol)に,フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.63g,2.04mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応液を回転蒸発させ,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−1902,0.59g,84.0%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=367.4。
工程4−3−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1901)の合成:
アセトニトリル(25.0mL)中の(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1902,500.0mg,1.37mmol)に,トリエチルシラン(2.00mL,0.0125mol)およびトリフルオロ酢酸(1.00mL,0.0130mol)を加えた。反応液を2時間加熱還流した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,白色固体(P−1901,60.0mg,94.1%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=351.4。
化合物P−1974は,スキーム65に示されるようにして,3−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンP−1901から4工程で合成した。
スキーム65
テトラヒドロフラン(28.0mL)中の3−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1901,560.0mg,1.60mmol,実施例18,スキーム33に記載されるようにして製造)に,水素化ナトリウム(100.0mg,ミネラルオイル中60%,2.50mmol)を加えた。10分後,塩化トリイソプロピルシリル(0.500mL,2.36mmol)を反応液に加えた。4時間後,反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物(602,0.70g,86.1%)を得た。
工程2−2,5−ジフルオロ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール(603)の合成:
メタノール(30.0mL)中の3−(4−ベンジルオキシ−2,5−ジフルオロ−ベンジル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(602,0.70g,0.0014mol)に,50%水酸化パラジウム担持炭素(0.1g)を水素雰囲気下で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濾過し,濃縮して,無色油状物(603,0.47g,82.0%)を得た。
工程3−3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2,5−ジフルオロ−ベンジル]−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(604):
N,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)中の2,5−ジフルオロ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール(603,120.0mg,0.29mmol)に,水素化ナトリウム(18.0mg,ミネラルオイル中60%,0.45mol)を窒素雰囲気下で加えた。10分後,臭化4−クロロベンジル(65.1mg,0.32mol)を反応液に加えた。反応液を40℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物(604,0.15g)を得,これを直接次の工程で用いた。
工程4−3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2,5−ジフルオロ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1974)の合成:
テトラヒドロフラン(10.0mL)中の3−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2,5−ジフルオロ−ベンジル]−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(604,0.150g,0.28mmol)に,フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(80.0mg,0.31mmol)を加えた。10分後,反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−1974,30.8mg,28.9%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=385.3。
化合物P−1754は,スキーム66に示されるようにして,5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン605から3工程で合成した。
スキーム66
20mLのジオキサンに溶解した5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(605,530mg,2.5mmol,実施例23に記載されるようにして製造)に,3−ニトロベンズアルデヒド(534,758mg,5mmol)および水酸化カリウム(4mL,2.5M水性)を加えた。バイアルを環状振盪器で16時間振盪し,ジオキサンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。1MHClを加えて水性層を中和した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し,減圧下で濃縮して,黄橙色油状物(1.5g)を得た。粗物質をジクロロメタン(150mL)に溶解し,0℃に冷却した。溶液温度を0℃に維持し,激しく撹拌しながらピリジニウム塩化クロム酸(3.0g,14mmol)をゆっくり加えた。完全に添加した後,溶液を周囲温度で1時間撹拌した。得られた暗褐色/黒色溶液をクロロホルムで希釈し,シリカのプラグを通した。メタノールで溶出して,1.5gの粗物質606を得,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程2:(3−アミノ−フェニル)−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−メタノン(607)の製造:
粗(3−クロロ−フェニル)−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−メタノン(606,1.5g)を最少量のメタノール(約5mL)に溶解し,Pd/C(5%,約10mg)を加えた。反応混合物をParr振盪器で70psiのH2で一晩振盪した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し,減圧下で濃縮して,1.4gの粗物質607を得,これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程3:1−(4−ブトキシ−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1754)の製造:
無水ピリジン(200μL)中の(3−アミノ−フェニル)−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−メタノン(607,7.5mg)の溶液に,1−ブトキシ−4−イソシアナト−ベンゼン(608,1.6mg)をそのまま加え,反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し,残渣をDMSO(200μL)に容器し,逆相HPLCを用いてアセトニトリル/水勾配により精製した。MS(ESI)[M+H+]+=523.5。
1−(2−メトキシ−エチル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1566),
1−フェニル−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1591),
1−フェニル−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1703),
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1704),
1−(4−メトキシ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1705),
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1706),
1−(3−メトキシ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1707),
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1708),
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1709),
1−(3−クロロ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1710),
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1711),
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1712),
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1713),
1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1714),
1−(4−ブトキシ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1715),
1−(3−フルオロ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1716),
1−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1717),
1−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−p−トリル−ウレア(P−1718),
1−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−m−トリル−ウレア(P−1719),
1−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−o−トリル−ウレア(P−1720),
1−(4−メトキシ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1723),
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1724),
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1725),
1−(3−クロロ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1726),
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1727),
1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1728),
1−(4−ブトキシ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1729),
1−(3−フルオロ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1730),
1−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1731),
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1732),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−フェニル−ウレア(P−1733),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア(P−1734),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア(P−1735),
1−(3−クロロ−フェニル)−3−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1736),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1737),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1738),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1739),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1740),
1−(4−ブトキシ−フェニル)−3−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1741),
1−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1746),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1747),
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1748),
1−(3−メトキシ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1749),
1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1750),
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1751),
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1752),
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1753),
1−(4−ブトキシ−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1754),
1−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1755),
1−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−p−トリル−ウレア(P−1756),
1−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−m−トリル−ウレア(P−1757),
1−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−3−m−トリル−ウレア(P−1758),
1−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−o−トリル−ウレア(P−1759),
1−ピリジン−4−イル−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1760),
1−(2−メトキシ−エチル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1761),
1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1762),
1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1763),
1−イソオキサゾール−3−イル−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1764),
1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1765),
1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1766),
1−(3,4−ジメチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1767),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−ウレア(P−1770),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−ウレア(P−1771),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレア(P−1772),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(P−1773),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ウレア(P−1774),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−イソオキサゾール−3−イル−ウレア(P−1775),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(3,4−ジメチル−イソオキサゾール−5−イル)−ウレア(P−1776),
1−ピリジン−4−イル−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1777),
1−(3−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1778),
1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−[3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1779),
1−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1780),
1−ピリジン−3−イル−3−[3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ウレア(P−1781),
1−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ウレア(P−1782),
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1816),
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1817),
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1818),および
1−(3−フルオロ−フェニル)−3−{3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−フェニル}−ウレア(P−1819)。
化合物P−1841は,スキーム67に示されるようにして,2,4−ジフルオロアニリン42から6工程で合成した。
スキーム67
100mLのジクロロメタン中の2,4−ジフルオロアニリン(42,7.0mL,0.070mol)に,ピリジン(11mL,0.14mol)およびベンジルクロロギ酸(11.9mL,0.0834mol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し,残渣を酢酸エチルとKHSO4溶液との間に分配した。有機層を乾燥し(MgSO4),濃縮し,ヘキサンから結晶化して,化合物613(15.6g,85%)を得た。
工程2−(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(614)の製造:
丸底フラスコに,テトラヒドロフラン(148mL,1.82mol)中の(2,4−ジフルオロ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(613,3.83g,14.5mmol)を入れた。溶液を−78℃に冷却し,n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,19.1mL,30.0mmol)を30分間かけて加え,次にN,N−ジメチルホルムアミド(1.12mL,14.5mol)を加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め,一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,エーテルから結晶化して,化合物614(3.0g,71%)を得た。
工程3−{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル(615)の製造:
丸底フラスコに,メタノール(5.00mL,0.123mol)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(80,0.524g,3.43mmol,実施例9に記載されるようにして製造)を入れた。水酸化カリウム(0.800g,14.2mmol)および(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(614,1.02g,3.5mmol)を加え,反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を1NHClに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,酢酸エチルから結晶化して,化合物615(710mg,46%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=444。
工程4−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル(616)の製造:
丸底フラスコに,テトラヒドロフラン(5.00mL,0.0616mol)中の{2,4−ジフルオロ−3−[ヒドロキシ−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メチル]−フェニル}−カルバミン酸ベンジルエステル(615,1.01g,2.28mmol)を入れた。デスマーチンペルヨージナン(1.20g,2.89mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し,次に水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮し,シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して,化合物616(914mg,91%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=442。
工程5−(3−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1801)の製造:
[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル(616,800mg,1.81mmol)を10MNaOH(15.00mL)に加え,一晩加熱還流した。反応混合物を30mLの水で希釈し,酢酸エチルで抽出して,化合物P−1801(450mg,81%)を得た。
工程6−N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(P−1841)の製造
電子レンジ反応容器中で,(3−アミノ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1801,50mg,0.16mmol,実施例に記載されるようにして製造),塩化3,5−ジフルオロベンゼンスルホニル(610,103mg,0.49mmol),ピリジン(0.5mL,6.1820mol)およびテトラヒドロフラン(3.0mL,)を混合した。反応液をCEM電子レンジで300ワットで130℃で10分間暖めた。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を回収し,Na2SO4で乾燥し,濾過し,濃縮した。化合物(P−1841)は,カラムクロマトグラフィー(シリカ,ヘキサン:酢酸エチル70:30)を用いて単離して,36mg(46%)の化合物を得た。MS=482.0。
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(P−1839),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0913),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1937),
N−{4−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニルスルファモイル]−フェニル}−アセトアミド(P−1938),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−0958),
5−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニルスルファモイル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(P−1941),
5−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニルスルファモイル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸メチルエステル(P−1942),
5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1943),
5−イソオキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1948),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−1951),
2,5−ジメチル−チオフェン−3−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1952),
2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1953),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1954),
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1955),
2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1956),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−0931),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1961),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1962),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−オキサゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド(P−1963),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−1131),
2−シアノ−N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−1965),
3−シアノ−N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−1966),
N−[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(P−1968),
ベンゾチアゾール−6−スルホン酸[2,4−ジフルオロ−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−フェニル]−アミド(P−1969),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−2011),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(P−0885),
チオフェン−2−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1267),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1842),
N−{4−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニルスルファモイル]−フェニル}−アセトアミド(P−1905),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−0983),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1599),
5−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニルスルファモイル]−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(P−1907),
5−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニルスルファモイル]−2−メチル−フラン−3−カルボン酸メチルエステル(P−1908),
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1911),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1912),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−4−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−1916),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−1918),
2,5−ジメチル−チオフェン−3−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1919),
2,5−ジメチル−フラン−3−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1920),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1921),
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1922),
2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−アミド(P−1923),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(P−1926),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1927),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド(P−1928),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(P−1929),
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−2−シアノ−ベンゼンスルホンアミド(P−1931),および
N−[3−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−2,4−ジフルオロ−フェニル]−3−シアノ−ベンゼンスルホンアミド(P−1932)。
化合物P−1636は,スキーム68に示されるようにして,1H−インドール−4−カルボン酸611から2工程で合成した。
スキーム68
テトラヒドロフラン(3mL)中の1H−インドール−4−カルボン酸(611,251mg,1.56mmol)に,ヘキサン中2.5Mn−ブチルリチウム(1.28mL,3.19mmol)を−78℃で加えた。30分後,塩化ジブチルカルバミル(657mg,3.43mmol)を加え,2時間撹拌した。反応溶液を1MHCl(水性)でクエンチし,酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し,濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望の化合物を単離して,白色固体(612,88mg,18%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=315.1。
工程2:4−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ジブチルアミド(P−1636)の製造:
ジクロロメタン(2mL)中の1−ジブチルカルバモイル−1H−インドール−4−カルボン酸(612,78mg,0.25mmol)に,塩化チオニル(25μL,0.34mmol)を加え,1時間撹拌した後に,回転蒸発させて溶媒を除去して,所望の酸塩化物を得,これをジクロロメタンに溶解して後に用いた。一方,ジクロロメタン(8mL)中の5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(89,55mg,0.28mmol,実施例17に記載されるようにして製造)を三塩化アルミニウム(215mg,1.6mmol)と混合し,1時間撹拌した後に,ジクロロメタン(3mL)中の乾燥酸塩化物を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,次にメタノールでクエンチし,すべての揮発性物質を除去した。所望の化合物を,シリカゲルカラムクロマトグラフィーで,ジクロロメタン中10%メタノールで精製して,固体(P−1636,11mg,9%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=494.3。
[1−(ブタン−1−スルホニル)−1H−インドール−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1661),
4−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ペンチルアミド(P−1702),
4−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸ジプロピルアミド(P−1722),および
4−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−インドール−1−カルボン酸ブチルアミド(P−1827)。
化合物P−1852およびP−1853は,スキーム67に示されるようにして,2−クロロ−4−フルオロフェノール617および1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン94から4工程で合成した。
スキーム69
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−クロロ−4−フルオロフェノール(617,7g,0.05mol)の溶液に,室温で窒素雰囲気下で,水素化ナトリウム(1.8g,95%乾燥粉末,0.071mol)を15分間かけて加えた。.反応混合物を室温で30分間撹拌した。臭化ベンジル(10g,0.060mol)を反応混合物にゆっくり加え,室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,塩酸(10%),水,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(618,7.6g,60%)として得た。
工程2:3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(619)の製造:
テトラヒドロフラン(100mL)中の1−ベンジルオキシ−2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼン(618,5.8g,0.024mol)の溶液に,2.50Mのn−ブチルリチウム(2.7mL,ヘキサン中2.50M,0.029mol)を−78℃で窒素下で15分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に,反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(4.2mL,0.054mol)を加えた。反応液を室温まで暖め,室温で一晩置いた。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,塩酸(10%),水,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(619,2.1g,32%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=265.08。
工程3:3−[(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−メトキシ−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1867)および(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1868)の製造:
メタノール(30mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,0.5g,4mmol),3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(619,1.3g,4.9mmol),および水酸化カリウム(0.99g,18mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を回収し,ブラインで洗浄した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物P−1867を白色固体(1.3g,70%,MS(ESI)[M+H+]+=397.16)として,化合物P−1868を灰白色固体(0.2g,10,MS(ESI)[M+H+]+=383.14)として得た。
工程4a:3−(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1852)の製造:
アセトニトリル(10mL)中の3−[(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−メトキシ−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1867,0.1g,0.2mmol),トリフルオロ酢酸(0.6mL,8mmol),およびトリエチルシラン(0.3mL,2mmol)の混合物を2時間還流した。混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中メタノールで溶出して,化合物を灰白色固体(P−1852,62mg,70%)として。MS(ESI)[M+H+]+=367.16。
工程4b:(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1853)の製造:
テトラヒドロフラン(10mL)中の(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1868,65mg,0.17mmol)の溶液に,0℃でデスマーチンペルヨージナン(79mg,0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で反応をクエンチし,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ジクロロメタン中メタノールで溶出して,化合物を淡黄色固体(P−1853,32mg,50%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=381.13。
3−[2,6−ジクロロ−3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1768),
[2,6−ジクロロ−3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノン(P−1769),
(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1802),
3−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1803),
3−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1804),
3−(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1824),
(3−ベンジルオキシ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1825),
3−[(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−メトキシ−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1867),
(3−ベンジルオキシ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(P−1868),
[2−クロロ−3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−6−フルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1869),
[2−クロロ−3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−6−フルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1874),
3−[2,6−ジフルオロ−3−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1993),および
3−[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1992)。
化合物P−1848およびP−1857は,スキーム70に示されるようにして,化合物620および1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン94から5工程で合成した。
スキーム70
テトラヒドロフラン(100mL)中の3−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸(620,5.0g,0.033mol)に,N,N−ジメチルホルムアミド(50mL),水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体として4.4g,0.11mol)の溶液を30分間かけてゆっくり加え,反応液を窒素雰囲気下で0℃で撹拌した。反応混合物を室温まで暖め,次に室温で1時間撹拌した。臭化ベンジル(9.0mL,0.076mol)を反応混合物にゆっくり加え,反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出し,塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウム(4:1)の溶液,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(621,5.8g,73%)として得た。
工程2:(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−メタノール(622)の製造:
テトラヒドロフラン(100mL)中の3−ベンジルオキシ−2−メチル−安息香酸(621,3.0g,0.012mol)の溶液に,水素化リチウムアルミニウム(25mL,テトラヒドロフラン中1M溶液,0.025mol)を0℃で5分間かけて滴加した。次に反応混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物(20.0g,0.062mol)を加えた後,反応混合物を室温で10分間撹拌した。濾過により白色固体を回収した。固体化合物をさらにヘキサンとジクロロメタン(9:1)の混合物で洗浄し,高真空下で乾燥した(622,2.8g,91%)。
工程3:3−ベンジルオキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド(623)の製造:
テトラヒドロフラン(60mL)中の(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−メタノール(622,627mg,2.75mmol)の溶液に,0℃でデスマーチンペルヨージナン(2.9g,6.87mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で50分間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムの溶液でクエンチし,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(623,0.55g,84%)として得た。
工程4:(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(624)および3−[(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−メトキシ−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(625)の製造:
メタノール(40mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,0.33g,2.8mmol),3−ベンジルオキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド(623,0.55g,2.4mmol),および水酸化カリウム(0.39g,6.1mmol)の混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水に注加し,次に酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物624を灰白色固体(330mg,39%,MS(ESI)[M+H+]+=345.29)として,化合物625を白色固体(24mg,3%,MS(ESI)[M+H+]+=359.30)として得た。
工程5a:(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1848)の製造:
テトラヒドロフラン(15mL)中の(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(624,0.12g,0.35mmol)の溶液に,0℃でデスマーチンペルヨージナン(0.37g,0.89mmol)を加えた。反応混合物を0℃で50分間撹拌し,次にチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をエチルエーテルとヘキサン(1:1)の混合物で洗浄して,化合物を黄色固体(P−1848,108mg,90%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=343.22。
工程5b:3−(3−ベンジルオキシ−2−メチル−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1857)の製造:
アセトニトリル(10mL)中の3−[(3−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−メトキシ−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(625,24mg,0.067mmol),トリフルオロ酢酸(1mL,13mmol),およびトリエチルシラン(2mL,12.5mmol)の混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をエチルエーテルとヘキサン(1:1)の混合物で洗浄して,化合物を黄色固体(P−1857,17mg,75%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=329.24。
化合物P−1892およびP−1893は,スキーム71に示されるようにして,化合物626,557および1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン94から5工程で合成した。
スキーム71
テトラヒドロフラン(100mL)中の2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド(626,2.0g,14.5mmol)の溶液に,0℃で窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.52g,13.0mmol)を加えた。反応混合物を室温まで暖め,室温で30分間撹拌した。次に,反応混合物に臭化4−クロロベンジル(557,2.7g,13.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で窒素雰囲気下で一晩撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を反応混合物に加え,室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を灰白色固体(627,2.3gm,46%)として得た。
工程2:3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(628)の製造:
無水エーテル(20mL)およびベンゼン(20mL)の混合物中のマグネシウム(0.098g,削り屑,4.0mmol)に,0℃で臭素(0.10mL,2.0mmol)を滴加した。反応が始まったとき,撹拌を開始し,臭素の添加を続けて完全に添加した。氷浴をはずし,反応混合物を溶液がほぼ無色となるまで加熱した。冷却した後,反応混合物をベンゼン(60mL)中の2,3−ビス−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(627,0.78g,2.0mmol)の溶液に,室温で激しく撹拌しながらゆっくり加えた。添加が完了した後,反応混合物を室温で一晩撹拌し,次に36時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後,固体を濾過により回収し,ベンゼンで洗浄し,次に塩酸(100mL,1.0M)中で30分間沸騰させた。冷却した後,溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,灰白色固体を得た(628,0.32mg,60%)。MS(ESI)[M−H−]=261.25。
工程3:3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−ベンズアルデヒド(629)の製造:
アセトニトリル(8mL)中の3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(110mg,0.42mmol),炭酸カリウム(150mg,1.1mmol)の混合物に,室温でヨードエタン(0.2mL,2.5mmol)を加えた。混合物を98℃で18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,淡黄色固体を得た(629,116mg,95%)。
工程4:[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(630)および3−{[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−メトキシ−メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(631)の製造:
メタノール(5mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,26mg,0.22mmol),3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−ベンズアルデヒド(629,54mg,0.19mmol),および水酸化カリウム(30mg,0.4.6mmol)の混合物を,室温で4日間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物630を灰白色固体(20mg,26%,MS(ESI)[M+H+]+=409.32)として,化合物631を灰白色固体(44mg,56%,MS(ESI)[M+H+]+=423.33)として得た。
工程5a:[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1892)の製造:
テトラヒドロフラン(8mL)中の[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(630,20mg,0.05mmol)の溶液に,0℃でデスマーチンペルヨージナン(52mg,0.12mmol)を加えた。反応混合物を0℃で50分間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をエチルエーテルとヘキサン(1:1)の混合物で洗浄して,化合物を黄色固体(P−1892,15mg,75%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=407.38。
工程5b:3−[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1893)の製造:
アセトニトリル(10mL)中の3−{[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−メトキシ−メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(631,44mg,0.1mmol),トリフルオロ酢酸(1mL,13mmol),およびトリエチルシラン(2mL,12.5mmol)の混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をエチルエーテルとヘキサン(1:1)の混合物で洗浄して,化合物を黄色固体(P−1893,40mg,98%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=393.39。
化合物P−0956は,スキーム72に示されるようにして,5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン514およびプロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド73から3工程で合成した。
スキーム72
メタノール中の5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(514,64.9g,158mM,実施例17に記載されるようにして製造)およびプロパン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(73,90.4g,191mM,実施例7に記載されるようにして製造)の懸濁液に,水浴中で水酸化カリウム(128.8g,1.28M)を加えた。反応液を室温で72時間撹拌し,次に4N塩酸でpH7に調節した。得られた混合物を真空下で蒸発させてメタノールを除去し,酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空下で蒸発させて,粗油状物を得た。粗油状物を3:1MTBE/ヘプタン中で破砕して,632と633の1:3固体混合物を得,これを直接次の工程で用いた。
工程2−プロパン−1−スルホン酸(3−{[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド(632)の製造:
酢酸中の632および633(約315mM)の溶液に,48%臭化水素酸(最終濃度8%)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し,次に真空下で蒸発させた。粗残渣を等容量の酢酸エチルおよび水に取り出し,固体炭酸カリウムでpH7に調節した。層を分離し,水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空下で蒸発させて,632を粘稠な油状物として得,これを直接次の工程で用いた。
工程3−プロパン−1−スルホン酸{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル]−2,4−ジフルオロ−フェニル}−アミド(P−0956)の製造:
1,4−ジオキサン中の632(ca.386mM)の溶液に,2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(83.8g,502mM)を加え,次に水(最終濃度4.8%)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し,1容量の飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を真空下で蒸発させて1,4−ジオキサンを除去し,酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空下で蒸発させて,粗固体を得,これをシリカゲルカラムで,94:5:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムを溶出剤として用いて精製して,P−0956(3工程で収率約50%)を白色固体として得た。
3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン635は,スキーム73に示されるようにして,3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン634から1工程で合成した。
スキーム73
3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン634(2.00g,8.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体,390mg,9.8mmol)を加えた。20分後,塩化トリイソプロピルシリル(1.74mL,8.20mmol)を滴加した。1.5時間後,反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出し,飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー,酢酸エチル/ヘキサンの0−25%勾配により精製して,化合物635を白色固体(3.224g,98.2%)として得た。1H−NMRは所望の化合物と一致した。
1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン636は,スキーム74に示されるようにして,3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン634から1工程で合成した。
スキーム74
3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン634(1.11g,4.6mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体,0.13g,5.5mmol)を加え,次に塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.85g,5.5mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(636,100mg,15%)として得た。
[5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノンP−2024は,スキーム75に示されるようにして,コジック酸(3)および3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2)から6工程で合成した。
スキーム75
コジック酸(637,5.00g,35.2mmol)および臭化4−クロロベンジル(557,7.95g,38.7mmol)を80mL密封管中でメタノール(40mL)に懸濁した。水中の水酸化ナトリウム(12M,2.93mL)を加えた。反応液を80℃で一晩加熱した。得られた懸濁液を濃縮した。水を加え,混合物を濾過し,水で洗浄して,褐色固体を得た。最少量のメタノールでフィルター上で洗浄すると,褐色が除かれた。白色固体(638,7.58g,80%)wasを単離した。1H−NMRは所望の化合物と一致した。
工程2:5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−1H−ピリジン−4−オン(639)の製造:
5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−ピラン−4−オン(638,8.00g,3.00mmol)を,80mL密封管中で水酸化アンモニウム(200mL)に懸濁した。反応液を90℃で一晩加熱した。冷却した後,反応液を6NHClでpH10に下げて,ベージュ色固体を得,これを濾過により回収した(639,7.8g,98%)。
工程3:[5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−メタノール(640)の製造:
5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシメチル−1H−ピリジン−4−one(639,1.06g,3.99mmol)をメタノール(8.5mL)に溶解し,N,N−ジメチルホルムアミド(46mL)を加えた。ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン(2.00M,3.99mL)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し,追加のヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン(2.00M,3.99mL)を加えた。反応液を室温で2日間撹拌した。混合物をシリカに吸着させ,シリカゲルクロマトグラフィー,メタノール:ジクロロメタンにより精製して,化合物(640,798mg,72%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=280.4,282.4。
工程4:5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(641)の製造:
[5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−メタノール(640,480mg,1.7mmol)をジメチルスルホキシド(26mL)に溶解し,デスマーチンペルヨージナン(909mg,2.1mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を高真空下で濃縮し,次にNaHCO3およびNa2S2O3の溶液に注加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液をシリカに吸着させ,シリカゲルクロマトグラフィー,酢酸エチル:ヘキサンにより精製して,所望の化合物を白色粉体(641,343mg,72%)として得た。
工程5:[5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(642)の製造:
3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(635,180mg,0.450mmol)をテトラヒドロフラン(2.5mL)に溶解し,窒素雰囲気下で反応液を−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(2.00M,0.243mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムを加えた。反応液を1時間撹拌し,その間に温度は0℃に上昇した。反応液を−20℃に冷却し,テトラヒドロフラン(0.75mL)中の5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(641,80.0mg,0.288mmol)を加えた。反応液を室温まで暖め,一晩撹拌した。メタノールにより反応をクエンチし,シリカに吸着させ,次にシリカゲルクロマトグラフィー,メタノール:ジクロロメタンにより精製して,所望の生成物(642,94mg,59%)を得た。1H−NMRは所望の化合物と一致した。MS(ESI)[M+H+]+=552.4,554.4,555.4。
工程6−[5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2024)の製造:
[5−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(642,60.0mg,0.11mmol)をテトラヒドロフラン(2.00mL)に溶解した。デスマーチンペルヨージナン(55.3mg,0.13mmol)を反応液に加え,室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過し,濾液をシリカに吸着させ,シリカゲルクロマトグラフィー,メタノール:ジクロロメタンにより精製して,所望の化合物(P−2024,10.7mg,25%)を得た。1H−NMRは所望の化合物と一致した。MS(ESI)[M+H+]+=394.1,396.1。
3−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンP−2000は,スキーム76に示されるようにして,バニリン105,4−クロロフェニルメチルカルビノール643および1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン636から3工程で合成した。
スキーム76
4−クロロフェニルメチルカルビノール(643,0.668mL,6.57mmol)を,0℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(60.0mL)に溶解した。4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(105,1.00g,6.57mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.07g,7.89mmol)を反応液に加え,次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.55mL,7.89mmol)を10分間かけて加えた。反応液を2時間撹拌した。混合物をシリカに吸着させ,シリカゲルクロマトグラフィー,酢酸エチル:ヘキサンにより精製して,所望の化合物,(644,1.14g,60%)を得た。1H−NMRは所望の化合物と一致した。
工程2:[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3−メトキシ−フェニル−メタノール(645)の製造:
1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(636,647.0mg,1.81mmol)を,−20℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した。テトラヒドロフラン(2.0M,0.98mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムを反応液に加えた。反応液を1時間撹拌し,その間に温度は0℃に上昇した。反応液を−20℃に冷却し,テトラヒドロフラン(3.00mL)中の4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(644,420mg,1.4mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し,その間に温度は10℃に上昇した。メタノールで反応をクエンチし,シリカに吸着させ,次にシリカゲルクロマトグラフィー,酢酸エチル:ヘキサンにより精製して,所望の化合物,(645,463mg,61%)を得た。1H−NMRは所望の化合物と一致した。
工程2:3−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3−メトキシ−ベンジル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2000)の製造:
[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3−メトキシ−フェニル−メタノール(645,0.200g,0.382mmol)をアセトニトリル(5.00mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.138mL)を加え,反応液を5分間撹拌した。トリエチルシラン(0.285mL)を加え,反応液を80℃で2時間加熱した。反応液を濃縮し,酢酸エチルに溶解し,シリカに吸着させ,シリカゲルクロマトグラフィー,酢酸エチル:ヘキサンにより精製して,所望の化合物を得た(P−2000,57mg,38%)。1H−NMRは所望の化合物と一致した。MS(ESI):[M+H+]+=393.3,395.3。
5−[4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン648は,スキーム77に示されるようにして,4−ブロモフェノール646から2工程で合成した。
スキーム77
ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−ブロモフェノール(646,5.0g,28.9mmol)の溶液に,窒素雰囲気下で炭酸カリウム(4.40g,31.8mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.00g,36.0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し,減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中でスラリー化し,濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0−10%酢酸エチル)により,所望の化合物を無色油状物として得た(647,3.2g,48%)。
テトラヒドロフラン(40mL)中の5−(4,4,5,5,−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロl[2,3−b]ピリジン(1.1g,4.3mmol)の溶液に,1−ブロモ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼン(647,1.50g,6.49mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25g,0.21mmol)を加えた。反応混合物を炭酸カリウム溶液(10mL,1.0M)とともに撹拌し,一晩加熱還流した。二相反応混合物を酢酸エチル(50mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50−100%酢酸エチル)により精製して,所望の化合物を無色固体として得た(648,782mg,67%)。MS(ESI)[M+H+]+=267.4。
化合物P−2040は,スキーム78に示されるようにして,5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール649およびピリジン−4−イル−メタノール650から1工程で合成した。
スキーム78
4mLバイアル中で5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール(649,10mg,0.024mmol,実施例57に記載されるようにして製造)をピリジン−4−イル−メタノール(650,3.2mg,0.029mmol)と混合し,乾燥テトラヒドロフラン(200μl)に溶解した。トリフェニルホスフィン(7.7mg)を加え,溶液を均一になるまで振盪した。混合物を液体窒素浴で0℃以下に冷却し,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液(THF中20mg/50μlを50μl)を加えた。反応混合物を室温まで暖めた。2時間後,溶媒を減圧雰囲気下で除去した。粗物質をジメチルスルホキシド(300μl)に溶解し,フッ化カリウム(10mg,0.18mmol)を加えた。混合物を穏やかに加熱し,室温で一晩反応させた。バイアルを遠心分離し,DMSO溶液を逆相HPLCによりYMC−Pack ODS−AC−18カラム(50mmx10mmID)を用いて精製し,0.1%TFAを含む水および0.1%TFAを含む15%−80%アセトニトリルの8分間の勾配により6mL/分間の流速で溶出して,化合物(P−2040,4.4mg,50%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=364.3。
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2037),
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2038),
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2039),
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2041),
3−[2−フルオロ−4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2042),
3−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−1973),
3−[4−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2043),
3−[4−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2044),
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2045),
1−{2−[5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−オン(P−2046),
3−[2−フルオロ−4−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2047),
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(3−メチル−ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2048),
3−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2049),
3−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2050),
3−[2−フルオロ−4−(4−イミダゾール−1−イル−ベンジルオキシ)−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2051),
3−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2052),
3−{2−フルオロ−4−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−5−メトキシ−ベンジル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2053),
3−[4−(3−シクロペンチル−プロポキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2054),
3−[4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2055),および
3−[4−(2−シクロペンチル−エトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2056)。
化合物P−2058は,スキーム79に示されるようにして,(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン651およびピリジン−3−イル−メタノール652から1工程で合成した。
スキーム79
4mLのバイアル中で,(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(651,10mg,0.037mmol,実施例23に記載されるようにして製造)をピリジン−3−イル−メタノール(652,4.9mg0.044mmol)と混合した。固体を乾燥テトラヒドロフラン(200μl)に溶解し,トリフェニルホスフィン(11.5mg,0.044mmol)を加えた。溶液が均一になった後,混合物を液体窒素浴で0℃以下に冷却し,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液(THF中20mg/50μlを50μl)を加えた。反応混合物を室温まで暖め,反応を2時間続けた。溶媒を減圧雰囲気下で除去した。得られた残渣を200μlのDMSOで希釈し,混合物を逆相HPLCによりYMC−Pack ODS−AC−18カラム(50mmx10mmID)を用いて精製し,0.1%TFAを含む水および0.1%TFAを含む15%−80%アセトニトリルの8分間の勾配で流速6mL/分間で溶出して,P−2058(5.9mg,44%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=365.9。
[2,6−ジフルオロ−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2033),
[2,6−ジフルオロ−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2034),
{2,6−ジフルオロ−3−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−フェニル}−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2035),
[3−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2036),
[3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2057),
[2,6−ジフルオロ−3−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2059),
[2,6−ジフルオロ−3−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2060),
[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2061),
[3−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2062),
[3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2063),および
[2,6−ジフルオロ−3−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2064)。
化合物P−2086およびP−2085は,スキーム81に示されるようにして,化合物659および1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン94から3工程で合成した。
スキーム81
テトラヒドロフラン(8mL)中の3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(659,140mg,0.5mmol,実施例43のプロトコル,スキーム71の工程1および2により,工程1において,臭化4−クロロ−ベンジルの代わりに臭化4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルを用いて製造)の溶液に,0℃でテトラヒドロフラン(5ml)中の2−フルオロ−エタノール(64mg,1.0mmol),トリフェニルホスフィン(180mg,0.7mmol),およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(120mg,0.6mol)の混合物を滴加した。反応混合物を0℃で10分間,次に40℃で3日間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体として得た(660,88mg,54%),MS(ESI)[M+H+]+=327.12。
工程2:[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(661)および3−{[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−メトキシ−メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(662)の製造:
メタノール(5mL)中の3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−ベンズアルデヒド(660,88mg,0.27mmol),1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(94,38mg,0.32mmol),および水酸化カリウム(45mg,0.81mol)の溶液を,室温で24時間撹拌した。反応混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物661を白色固体として(67mg,56%),MS(ESI)[M+H+]+=445.13および化合物662を白色固体として得た(36mg,29%),MS(ESI)[M+H+]+=459.15。
工程3a:[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2086)の製造:
テトラヒドロフラン(10mL)中の[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(661,60mg,0.1mmol)の溶液に,0℃でデスマーチンペルヨージナン(69mg,0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で反応をクエンチし,酢酸エチルで抽出し,炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−2086,15mg,20%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=441.06。
工程3b:3−[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−ベンジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(P−2085)の製造:
アセトニトリル(20mL)中の3−{[3−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−メトキシ−メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(662,36mg,0.078mmol),トリエチルシラン(0.5mL,3mmol),およびトリフルオロ酢酸(0.2mL,2mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し,残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム,ブラインで洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を黄色固体(P−2085,24mg,71%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=429.15。
化合物P−2094は,スキーム82に示されるようにして,化合物635および663から4工程で合成した。
スキーム82
テトラヒドロフラン(42mL)中の3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(635,1.306g,3.26mmol)の溶液に,−20℃で窒素下で,塩化イソプロピルマグネシウム(1.70mL,テトラヒドロフラン中2.0M溶液,3.40mmol)を加えた。反応混合物を−20℃で1.5時間撹拌した。これを5℃まで暖め,次に5℃で1時間保持した。次に,反応混合物を−20℃に冷却した。この溶液に,テトラヒドロフラン(42mL)中の2−エトキシ−3−ベンジルオキシベンズアルデヒド(663,0.698g,2.72mmol,実施例43のプロトコル,スキーム71の工程1−3により,工程1において臭化4−クロロ−ベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いて製造)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−20℃で2.5時間撹拌し,5℃に暖めて2.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し,酢酸エチルで抽出し,飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中酢酸エチルで溶出して,化合物を淡黄色油状物(664,200mg,13.9%)として得た。
工程2:(2−エトキシ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(665)の製造:
メタノール(20mL)とテトラヒドロフラン(50mL)の混合物中の(3−ベンジルオキシ−2−エトキシ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(664,195mg,0.37mmol)の溶液に,パラジウム担持炭素(50mg,10%wt.,0.2mmol)を加えた。混合物を水素下で17時間撹拌した。溶媒を除去した後,残渣をエチルエーテルおよびヘキサンの混合物で洗浄して,化合物を白色固体(665,63mg,95%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=439.37。
工程3:[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(666)の製造:
テトラヒドロフラン(15mL)中の(2−エトキシ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(665,40mg,0.064mmol)の溶液に,室温で窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(3.32mg,0.083mmol)を加えた。混合物を室温で40分間撹拌し,次に1−ブロモメチル−2−クロロ−4−メタンスルホニル−ベンゼン(21.72mg,0.077mmol)を反応混合物に加えた。これを室温で一晩撹拌した。次に,混合物を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,粗化合物を淡黄色油状物として得た(666,84mg)。
工程4:[3−(2−クロロ−4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−2−エトキシ−フェニル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−2094)の製造:
メタノール(10mL)中の(2−エトキシ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(666,84mg,0.054mmol)の溶液に,水酸化カリウム(6N溶液)を溶液のpHが10を越えるまで加えた。次に,フッ化カリウム(30mg,0.5mmol)を反応混合物に加え,混合物を室温で6時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸ナトリウムに注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,ブラインで洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後,残渣を調製用HPLCにより精製して,白色固体(P−2094,5mg,19%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=485.17。
化合物P−1403は,スキーム83に示されるようにして,3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸667から7工程で合成した。
スキーム83
Parr圧力反応器に,3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(667,5.0g,0.027mol),メタノール(50.0mL),20%Pd(OH)2担持炭素(300mg)を入れた。反応液を50psiの水素雰囲気下で一晩振盪した。反応液をセライトを通して濾過し,濃縮乾固して,白色固体(668,4.0g,95.0%)を得た。
工程2:2−フルオロ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(669)の製造:
塩化メチレン(204mL)中の3−フルオロ−5−アミノ安息香酸(668,3.00g,0.0180mol)に,窒素雰囲気下でピリジン(41mL,0.50mol)および塩化プロパン−1−スルホニル(2.23mL,0.0198mol)を加えた。反応液を室温で5日間撹拌した。反応液を水に注加し,1NHClでpHを1に調節し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中5%メタノールで溶出して,白色固体(669,2.0g,42%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=260.1。
工程3:2−フルオロ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(670)の製造:
メタノール(20.0mL)中の2−フルオロ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸(669,2.0g,0.0076mol)に,硫酸(0.90mL,0.017mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,白色固体(670,1.27g,62%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=274.1。
工程4:プロパン−1−スルホン酸(4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド(671)の製造:
テトラヒドロフラン(100.0mL)中の2−フルオロ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(670,1.20g,0.00436mol)に,窒素雰囲気下でリチウムテトラヒドロアルミネート(テトラヒドロフラン中1.00M,10.0mL)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液にNa2SO4.10H2O(5g)を加え,次に室温で1時間撹拌した。反応液を濾過し,濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出して,化合物(671,0.90g,83%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=246.1。
工程5:プロパン−1−スルホン酸(4−フルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(672)の製造:
テトラヒドロフラン(10.0mL)中のプロパン−1−スルホン酸(4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−アミド(671,0.483g,0.00195mol)を氷/水で冷却し,デスマーチンペルヨージナン(1.00g,0.00236mol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出して,白色固体(672,360mg,75%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=244.1。
工程6:プロパン−1−スルホン酸3−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−4−フルオロ−フェニル−アミド(673)の製造:
メタノール(7.0mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,170.0mg,0.86mmol)に,窒素雰囲気下でプロパン−1−スルホン酸(4−フルオロ−3−ホルミル−フェニル)−アミド(672,220.0mg,0.90mmol)および水酸化カリウム(0.50g,0.0089mol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,1NHClで酸性にしてpH=5とし,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中10%メタノールで溶出して,化合物(673,55.0mg,14.0%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=442.1,444.1。
工程7:プロパン−1−スルホン酸[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド(P−1403)の製造:
テトラヒドロフラン(8.0mL)中のプロパン−1−スルホン酸3−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−4−フルオロ−フェニル−アミド(673,55.0mg,0.12mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(70.0mg,0.17mmol)を加えた。反応液を室温で5分間撹拌した。反応液をシリカゲルで濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して,灰白色固体(P−1403,26.2mg,47%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=437.9,439.9。
化合物P−1395は,スキーム42に示されるようにして,4−クロロ−2−フルオロ−フェノール521から4工程で合成した。
スキーム42
メタノール(50.0mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−フェノール(521,5.0g,0.034mol)に,フッ化カリウム(2.2g,0.038mol)を加えた。溶媒を除去した。得られた塩をN,N−ジメチルホルムアルデヒド(25mL)に加え,次に1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン(8.60g,40.9mmol)を加えた。反応液を50℃で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,無色油状物(522,2.0g,26%)を得た。
工程2:6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアルデヒド(523)の製造:
ドライアイス/アセトン浴で冷却したTHF(20mL)中の4−クロロ−2−フルオロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼン(522,0.80g,3.5mmol)に,窒素雰囲気下で,n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M,2.30mL)をゆっくり加えた。1時間後,N,N−ジメチルホルムアミド(0.298mL,3.85mmol)を反応液に加えた。30分後,反応液を室温にし,10分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物(523,450mg,50%)を得た。
工程3:(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メタノール(524)の製造:
メタノール(22mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,291mg,1.48mmol)に,窒素雰囲気下で6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアルデヒド(523,400.0mg,1.6mmol)および水酸化カリウム(1.49g,26.6mmol)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出して,化合物(524,300mg,42%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=453.1,455.1。
工程4:(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メタノール(P−1393)の製造:
テトラヒドロフラン(6.0mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メタノール(524,140.0mg,0.31mmol)に,デスマーチンペルヨージナン(157mg,0.37mmol)を加えた。反応液を室温で10分間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物(P−1393,100mg,72%)を得た。MS(ESI)[M−H+]−=448.9,450.9。
工程5:[6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノン(P−1395)の製造:
アセトニトリル(4.0mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メタノール(P−1393,53.0mg,0.12mmol)に,テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0mg,0.0043mmol),3−ピリジルボロン酸(15.1mg,0.12mmol)および1M炭酸カリウム溶液(1.5mL)を加えた。反応液を電子レンジ(300ワット)で160℃で7分間処理した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出して,化合物(P−1395,3.8mg,53%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)[M+H+]+=450.2。
化合物P−1394は,スキーム48に示されるようにして,2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド540から4工程で合成した。
スキーム48
N,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)中の2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(540,0.150g,0.95mmol)に,窒素雰囲気下で2−(2−ブロモ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン(0.218g,1.04mmol)および炭酸カリウム(0.52g,3.8mmol)を加えた。反応液を室温で72時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して,化合物を無色油状物(541,180mg,66%)として得た。
工程2:(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル−メタノール(542)の製造:
メタノール(9.0mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(67,118mg,0.000597mol)に,窒素雰囲気下で2,6−ジフルオロ−3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ベンズアルデヒド(541,180.0mg,0.63mmol)および水酸化カリウム(601.9mg,10.7mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮して,粗化合物を得,これを直接次の工程で用いた。
工程3:2−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェノキシ]−エタノール(P−1392)の製造:
アセトニトリル(6.0mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロ−3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−フェニル−メタノール(542,0.22g,0.46mmol)に,トリフルオロ酢酸(0.14mL,1.8mmol)およびトリエチルシラン(0.29mL,1.8mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中35%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(P−1392,62mg,35%)として得た。MS(M+H+)+=383.1,385.1。
工程4:2−[2,4−ジフルオロ−3−(5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−エタノール(P−1394)の製造:
アセトニトリル(4.0mL)中の2−[3−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−フェノキシ]−エタノール(P−1392,35.0mg,0.091mmol)に,3−ピリジルボロン酸(14.6mg,0.12mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.0mg,0.0026mmol)および1M炭酸カリウム溶液(1.5mL)を加えた。反応液を電子レンジ(300ワット)で160℃で7分間処理した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,塩化メチレン中4%メタノールで溶出して,化合物を白色固体(P−1394,11.0mg,32%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=382.2。
5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール649は,スキーム80に示されるようにして,2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド653および臭化ベンジルから5工程で合成した。
スキーム80
2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(653,1.62g,9.52mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し,水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体,530mg,13mmol)を加えた。20分後,臭化ベンジル(1.5mL,12mmol)を反応混合物に加えた。反応液を室温で窒素雰囲気下で5.5時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中0−50%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体として得た。これは1H−NMRにより所望の構造と一致した(654,2.0g,81%)。
工程2:(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(655)の製造:
3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(635,620mg,1.5mmol,実施例45に記載されるようにして製造)を,−20℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中2.0M,840μL)を反応液に加えた。反応液を1.5時間撹拌し,その間に温度は5℃に上昇した。反応液を−20℃に冷却した。テトラヒドロフラン(5.0mL)中の4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(654,250mg,0.9606mmol)を反応液に加えた。反応液を2.5時間撹拌し,その間に温度は5℃に上昇した。反応液を水に注加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,ヘキサン中2−25%酢酸エチルで溶出して,化合物を白色固体(655,501mg,63%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=535.4。
工程3:3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(656)の製造:
(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−メタノール(655,1.49g,2.79mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し,トリフルオロ酢酸(1.1mL)を加えた。反応液を5分間撹拌した。トリエチルシラン(2.2mL)を反応液に加えた。反応液を80℃で6時間加熱した。反応液を濃縮し,粗物質を酢酸エチルに溶解し,1NHCl,飽和炭酸水素ナトリウム,およびブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濃縮した。得られた固体をさらに精製することなく次の反応で用いた(656,833mg,83%)。MS(ESI)[M+H+]+=363.4。
工程4:3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(657)の製造:
3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(656,0.877g,2.42mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体,140mg,3.6mmol)を室温で加えた。20分後,塩化トリイソプロピルシリル(513μL,2.42mmol)を滴加した。反応液を4時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出した。有機部分を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ,20−80%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を5−30%勾配酢酸エチル/ヘキサンで再度精製して,所望の化合物(657,831mg,66%)を得た。MS(ESI)[M+H+]+=519.4。
工程5:5−フルオロ−2−メトキシ−4−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−フェノール(649)の製造:
3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(657,0.831g,1.60mmol)を,メタノール(40mL)およびテトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。10%パラジウム担持炭素(3.41g)を加えた。反応液を50psiで1時間振盪した。反応液をセライトを通して濾過し,メタノールで洗浄した。有機部分をセライトを通して透明な溶液が得られるまで数回濾過した。有機部分を減圧下で濃縮して,所望の化合物を灰白色固体(649,587mg,86%)として得た。MS(ESI)[M+H+]+=429.5。
本発明の追加の化合物は,上述の実施例の方法,または当該技術分野において知られる同様の方法にしたがって合成し,以下の表1に示される。
表1.本発明の追加の化合物
Alpha Screenアッセイを用いてキナーゼをスクリーニングした。アッセイは,ペプチド基質のリン酸化に基づく。このアッセイにおいては,リン酸化された基質を認識する抗体をアクセプタビーズに結合させた。ペプチド基質をビオチンに結合させ,これはストレプトアビジンを含むドナービーズに結合する。すなわち,リン酸化された基質は,抗体およびストレプトアビジンにより結合されて,キナーゼが阻害されない場合にはドナービーズとアクセプタビーズを近接させる。ドナーは一重項酸素を生成し,その結果,これらが近接する場合にはアクセプタからの放出が生ずる。逆に,キナーゼが阻害されている場合には,ドナービーズとアクセプタビーズは会合せず,アクセプタからの放出は減少する。蛍光シグナル対化合物濃度を用いて,IC50値を決定した。
遺伝子操作
B−RafV600EおよびKitについては,キナーゼの調製が必要であった。選択されたキナーゼ酵素をコードするプラスミドを慣用のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)方法を用いて作成した。それぞれについて,アッセイにおいて用いた関連DNA配列およびコードされる蛋白質配列を示す(下記参照)。種々のヒト組織からクローニングした相補DNAをInvitrogenから購入し,これらをPCR反応において基質として用いた。特別の注文合成オリゴヌクレオチドプライマー(Invitrogen,下記を参照)は,PCR生産を開始し,プラスミドとのライゲーション用の適当な制限酵素切断部位を与えるよう設計した。追加の対のオリゴヌクレオチド(下記を参照)を用いて,コーディング配列に変異を導入して,BRAFにおける酵素活性化のための配列を変更した。Kitの場合には,全コーディング配列をカバーする注文合成オリゴヌクレオチドを用いて(Invitrogen)遺伝子合成法により,酵素をコードする全配列を製造した。
E.coliでの蛋白質発現および精製
蛋白質発現のためには,Kitを含むプラスミドをE.coli BL21(DE3)CodonplusRILP(Invitrogen)にトランスフォームし,適当な抗生物質を含むLB寒天プレート上での成長によりトランスフォーマントを選択した。単一コロニーを200mlTB(Terrific培地)培地中で37℃で一晩成長させた。2.8Lフラスコ中の16x1Lの新鮮なTB培地に,10mLの一晩培養物を植菌し,連続的に浸透しながら37℃で成長させた。培養物の600nmの吸光度が1.0に達した後,IPTGを加え,培養物を12−30℃の範囲の温度でさらに12−18時間成長させた。遠心分離により細胞を回収し,ペレットを−80℃で凍結し,溶解の準備ができるまで保存した。
バキュロウイルス発現ベクター系,ウイルス生成:
Spodoptera frugiperda(Sf9)細胞の単層のトランスフェクションは,BRAFを含むバクミド(bacmid)およびセルフェクチン(Invitrogen)トランスフェクション試薬を用いて,無抗生物質,無血清グレース完全培地(Invitrogen)中で行った。5時間インキュベートした後,トランスフェクション培地を除去し,単層に10%FBSおよび抗生物質を含むグレース培地を加えた。72−96時間インキュベートした後,ウイルスを含む細胞上清を回収した。次に,バキュロウイルスタイターキット(BD)を用いてウイルスストックのタイターを測定した。次に,低い感染多重度(MOI=0.1)の培養を用いてウイルスストックを拡大し,感染後48時間で回収した。次に,組換え蛋白質生産に用いるために,拡大したウイルスストックのタイターを測定した。
蛋白質製造:
MOI(1−10)および回収時間(48−72時間)を変化させて蛋白質発現レベルを最適化した。Sf9細胞をSF−900II無血清培地に適合させ,スピナーフラスコで懸濁培養した。次に,細胞懸濁液を用いて25L製造スケールのWaveバイオリアクターに植菌した。感染後48−72時間で細胞を回収し,溶解するまで−80℃で保存した。蛋白質はE.coliで発現させたものと同様にして精製した。
キナーゼアッセイ
Alpha Screenアッセイは,20mMの濃度でDMSOに溶解した化合物を用いて実施した。化合物は,各サンプルウエル中で,所望の最終濃度にしたがって1:3連続希釈を用いて希釈し,合計8種類の濃度点とした。プレートは,各キナーゼ反応が,1xキナーゼバッファ,5%DMSOおよび10μMATP中20μlとなるように調製した。あるいは,KitおよびFmsは100μMATPを用いてアッセイした。キナーゼ反応を室温で1時間インキュベートした後,停止バッファ中5μlのドナービーズを加え,サンプルを混合して,室温で20分間インキュベートした後,停止バッファ中5μlのアクセプタビーズを加えた。サンプルを室温で60分間インキュベートし,ウエルあたりのシグナルをAlpha Questリーダーで読み取った。リン酸化された基質が存在すると,抗体が結合し,シグナルがキナーゼ活性と相関するように,ドナービーズとアクセプタビーズが会合する。シグナル対化合物濃度を用いてIC50を決定した。各キナーゼについて20μl反応に用いた条件を以下に示す。
表2a.キナーゼB−Rafに対してIC50 <10μMの活性を有する化合物
B−RafV600E
PCRプライマー
PCRプライマー
PCRプライマー
Claims (58)
- 式IIIm:
R83は,水素,フルオロおよびクロロからなる群より選択され;
R112は,任意に置換されていてもよいC2-6アルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,および−NR79R80からなる群より選択され;
R68は,任意に置換されていてもよい低級アルキル,任意に置換されていてもよい低級アルケニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルケニルであるとき,そのアルケン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよい低級アルキニル(ただし,R68が任意に置換されていてもよい低級アルキニルであるとき,そのアルキン炭素は,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)OR68,−C(O)NR69R68,−C(S)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69C(S)R68,−NR69S(O)2R68,−NR69C(O)NH2,−NR69C(O)NR69R68,−NR69C(S)NH2,−NR69C(S)NR69R68,−NR69S(O)2NH2,−NR69S(O)2NR69R68,−S(O)R68,または−S(O)2R68のN,S,O,S(O),S(O)2,C(O)またはC(S)には結合していない),任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R69は,水素および任意に置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択され;および
R79およびR80は,独立して,水素または任意に置換されていてもよい低級アルキルであり,またはR79およびR80は,これらが結合している窒素と一緒になって,任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで,R68,R69,R79,R80,またはR81としての任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル,またはR112としてのC2-6アルキルは,それぞれ,−F,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORo,−SRo,−OC(O)Ro,−OC(S)Ro,−C(O)Ro,−C(S)Ro,−C(O)ORo,−C(S)ORo,−S(O)Ro,−S(O)2Ro,−C(O)NHRo,−C(S)NHRo,−C(O)NRoRo,−C(S)NRoRo,−S(O)2NHRo,−S(O)2NRoRo,−C(NH)NHRo,−C(NH)NRpRc,−NHC(O)Ro,−NHC(S)Ro,−NRoC(O)Ro,−NRoC(S)Ro,−NHS(O)2Ro,−NRoS(O)2Ro,−NHC(O)NHRo,−NHC(S)NHRo,−NRoC(O)NH2,−NRoC(S)NH2,−NRoC(O)NHRo,−NRoC(S)NHRo,−NHC(O)NRoRo,−NHC(S)NRoRo,−NRoC(O)NRoRo,−NRoC(S)NRoRo,−NHS(O)2NHRo,−NRoS(O)2NH2,−NRoS(O)2NHRo,−NHS(O)2NRoRo,−NRoS(O)2NRoRo,−NHRo,−NRoRo,−Re,−Rf,および−Rgからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいC1−C6アルキルまたはC2-6アルキルであり;
R68またはR81としての任意に置換されていてもよいC2−C6アルケニルは,−F,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORo,−SRo,−OC(O)Ro,−OC(S)Ro,−C(O)Ro,−C(S)Ro,−C(O)ORo,−C(S)ORo,−S(O)Ro,−S(O)2Ro,−C(O)NHRo,−C(S)NHRo,−C(O)NRoRo,−C(S)NRoRo,−S(O)2NHRo,−S(O)2NRoRo,−C(NH)NHRo,−C(NH)NRpRc,−NHC(O)Ro,−NHC(S)Ro,−NRoC(O)Ro,−NRoC(S)Ro,−NHS(O)2Ro,−NRoS(O)2Ro,−NHC(O)NHRo,−NHC(S)NHRo,−NRoC(O)NH2,−NRoC(S)NH2,−NRoC(O)NHRo,−NRoC(S)NHRo,−NHC(O)NRoRo,−NHC(S)NRoRo,−NRoC(O)NRoRo,−NRoC(S)NRoRo,−NHS(O)2NHRo,−NRoS(O)2NH2,−NRoS(O)2NHRo,−NHS(O)2NRoRo,−NRoS(O)2NRoRo,−NHRo,−NRoRo,−Rd,−Rf,および−Rgからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいC2−C6アルケニルであり;
R68またはR81としての任意に置換されていてもよいC2−C6アルキニルは,−F,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORo,−SRo,−OC(O)Ro,−OC(S)Ro,−C(O)Ro,−C(S)Ro,−C(O)ORo,−C(S)ORo,−S(O)Ro,−S(O)2Ro,−C(O)NHRo,−C(S)NHRo,−C(O)NRoRo,−C(S)NRoRo,−S(O)2NHRo,−S(O)2NRoRo,−C(NH)NHRo,−C(NH)NRpRc,−NHC(O)Ro,−NHC(S)Ro,−NRoC(O)Ro,−NRoC(S)Ro,−NHS(O)2Ro,−NRoS(O)2Ro,−NHC(O)NHRo,−NHC(S)NHRo,−NRoC(O)NH2,−NRoC(S)NH2,−NRoC(O)NHRo,−NRoC(S)NHRo,−NHC(O)NRoRo,−NHC(S)NRoRo,−NRoC(O)NRoRo,−NRoC(S)NRoRo,−NHS(O)2NHRo,−NRoS(O)2NH2,−NRoS(O)2NHRo,−NHS(O)2NRoRo,−NRoS(O)2NRoRo,−NHRo,−NRoRo,−Rd,−Re,および−Rgからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいC2−C6アルキニルであり;
R68,R81,R112としての任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール,またはこれらが結合している窒素といっしょになったR79およびR80としての任意に置換されていてもよい5−7員のヘテロシクロアルキルは,それぞれ,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORo,−SRo,−OC(O)Ro,−OC(S)Ro,−C(O)Ro,−C(S)Ro,−C(O)ORo,−C(S)ORo,−S(O)Ro,−S(O)2Ro,−C(O)NHRo,−C(S)NHRo,−C(O)NRoRo,−C(S)NRoRo,−S(O)2NHRo,−S(O)2NRoRo,−C(NH)NHRo,−C(NH)NRpRc,−NHC(O)Ro,−NHC(S)Ro,−NRoC(O)Ro,−NRoC(S)Ro,−NHS(O)2Ro,−NRoS(O)2Ro,−NHC(O)NHRo,−NHC(S)NHRo,−NRoC(O)NH2,−NRoC(S)NH2,−NRoC(O)NHRo,−NRoC(S)NHRo,−NHC(O)NRoRo,−NHC(S)NRoRo,−NRoC(O)NRoRo,−NRoC(S)NRoRo,−NHS(O)2NHRo,−NRoS(O)2NH2,−NRoS(O)2NHRo,−NHS(O)2NRoRo,−NRoS(O)2NRoRo,−NHRo,−NRoRo,−Rd,−Re,−Rf,および−Rgからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,ヘテロアリールまたは5−7員のヘテロシクロアルキルであり;
各Ro,Rp,およびRcは,独立して,Rd,Re,Rf,およびRgからなる群より選択され,またはRpおよびRcは,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し,ここで,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−NO2,−CN,−OH,−NH2,−ORu,−SRu,−NHRu,−NRuRu,−Rx,および−Ryからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rdは,独立して,C1−C6アルキルであり,ここで,C1−C6アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Ri,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Reは,独立して,C2−C6アルケニルであり,ここで,C2−C6アルケニルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Rh,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rfは,独立して,C2−C6アルキニルであり,ここで,C2−C6アルキニルは,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Rh,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rgは,独立して,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORk,−SRk,−OC(O)Rk,−OC(S)Rk,−C(O)Rk,−C(S)Rk,−C(O)ORk,−C(S)ORk,−S(O)Rk,−S(O)2Rk,−C(O)NHRk,−C(S)NHRk,−C(O)NRkRk,−C(S)NRkRk,−S(O)2NHRk,−S(O)2NRkRk,−C(NH)NHRk,−C(NH)NRmRn,−NHC(O)Rk,−NHC(S)Rk,−NRkC(O)Rk,−NRkC(S)Rk,−NHS(O)2Rk,−NRkS(O)2Rk,−NHC(O)NHRk,−NHC(S)NHRk,−NRkC(O)NH2,−NRkC(S)NH2,−NRkC(O)NHRk,−NRkC(S)NHRk,−NHC(O)NRkRk,−NHC(S)NRkRk,−NRkC(O)NRkRk,−NRkC(S)NRkRk,−NHS(O)2NHRk,−NRkS(O)2NH2,−NRkS(O)2NHRk,−NHS(O)2NRkRk,−NRkS(O)2NRkRk,−NHRk,−NRkRk,−Rh,−Ri,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rk,Rm,およびRnは,それぞれの場合に独立して,Rh,Ri,およびRj,からなる群より選択され,またはRmおよびRnは,これらが結合している窒素と一緒になって5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し,ここで,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−NO2,−CN,−OH,−NH2,ORu,−SRu,−NHRu,−NRuRu,−Rx,および−Ryからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rhは,独立して,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORr,−SRr,−OC(O)Rr,−OC(S)Rr,−C(O)Rr,−C(S)Rr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−S(O)Rr,−S(O)2Rr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−C(NH)NRsRt,−NHC(O)Rr,−NHC(S)Rr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NHS(O)2Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,−NRrRr,−Ri,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
各Riは,独立して,C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルからなる群より選択され,ここで,C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルは,それぞれ,フルオロ,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORr,−SRr,−OC(O)Rr,−OC(S)Rr,−C(O)Rr,−C(S)Rr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−S(O)Rr,−S(O)2Rr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−C(NH)NRsRt,−NHC(O)Rr,−NHC(S)Rr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NHS(O)2Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,−NRrRr,および−Rjからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rjは,独立して,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,−C(O)OH,−C(S)OH,−C(O)NH2,−C(S)NH2,−S(O)2NH2,−NHC(O)NH2,−NHC(S)NH2,−NHS(O)2NH2,−C(NH)NH2,−ORr,−SRr,−OC(O)Rr,−OC(S)Rr,−C(O)Rr,−C(S)Rr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−S(O)Rr,−S(O)2Rr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−C(NH)NRsRt,−NHC(O)Rr,−NHC(S)Rr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NHS(O)2Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,−NRrRr,シクロアルキルアミノ,および−Rxからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rr,Rs,およびRtは,それぞれの場合に独立して,C1−C6アルキル,C3-6アルケニル,C3-6アルキニル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで,C1−C6アルキルは,?Ry,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORr,−SRr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,または−NRrRrのいずれかのO,S,またはNに結合しているC1−C6アルキル炭素上の任意の置換基は,フルオロおよび−Ryからなる群より選択され;およびC3-6アルケニルまたはC3-6アルキニルは,それぞれ,−Ry,フルオロ,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORr,−SRr,−C(O)ORr,−C(S)ORr,−C(O)NHRr,−C(S)NHRr,−C(O)NRrRr,−C(S)NRrRr,−S(O)2NHRr,−S(O)2NRrRr,−C(NH)NHRr,−NRrC(O)Rr,−NRrC(S)Rr,−NRrS(O)2Rr,−NHC(O)NHRr,−NHC(S)NHRr,−NRrC(O)NH2,−NRrC(S)NH2,−NRrC(O)NHRr,−NRrC(S)NHRr,−NHC(O)NRrRr,−NHC(S)NRrRr,−NRrC(O)NRrRr,−NRrC(S)NRrRr,−NHS(O)2NHRr,−NRrS(O)2NH2,−NRrS(O)2NHRr,−NHS(O)2NRrRr,−NRrS(O)2NRrRr,−NHRr,または−NRrRrのいずれかのO,S,またはNに結合しているC3-6アルケニルまたはC3-6アルキニル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,および−Ryからなる群より選択され;およびシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,またはRsおよびRtは,これらが結合している窒素と一緒になって,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールを形成し,ここで,5−7員のヘテロシクロアルキルまたは5または7員の窒素含有ヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−NO2,−CN,−OH,−NH2,ORu,−SRu,−NHRu,−NRuRu,−Rx,および−Ryからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Ruは,独立して,C1−C6アルキル,C3-6アルケニル,C3-6アルキニル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,C1−C6アルキルは,?Ry,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORuのO,−SRuのS,または−NHRuのNに結合しているC1−C6アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−Ryであり;およびC3-6アルケニルまたはC3-6アルキニルは,それぞれ,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−ORuのO,−SRuのS,または−NHRuのNに結合しているC3-6アルケニルまたはC3-6アルキニル炭素上の任意の置換基は,フルオロ,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,または−Ryであり;およびシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Rxは,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルからなる群より選択され,ここで,C1−C6アルキルは,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;およびC2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルは,それぞれ,−Ry,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Ryは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリール,およびヘテロアリールは,それぞれ,ハロゲン,−OH,−NH2,−NO2,−CN,C1−C6アルキル,フルオロ置換C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
それ自体または別の置換基の一部としてのアルケニルは,それぞれの場合に,少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素であり;
それ自体または別の置換基の一部としてのアルキニルは,それぞれの場合に,少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素であり;
それ自体または別の置換基の一部としてのシクロアルキルは,それぞれの場合に,1つの環につき3−10員を有する飽和または不飽和の,非芳香族性の単環,二環または三環の炭素環系であり;および
それ自体または別の置換基の一部としてのヘテロシクロアルキルは,それぞれの場合に,5−10個の原子を有し,環中の1−3個の炭素原子がO,SまたはNの複素原子で置き換えられており,任意にベンゾまたは5−6員環のヘテロアリールと縮合していてもよい飽和または不飽和の非芳香族性の基である]
の構造を有する化合物。 - R81は,水素,ハロゲン,任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル,任意に置換されていてもよいC2−C6アルケニル,任意に置換されていてもよいC2−C6アルキニル,任意に置換されていてもよいシクロアルキル,任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル,任意に置換されていてもよいアリール,任意に置換されていてもよいヘテロアリール,−CN,−S(O)2NH2,−C(O)NH2,−OR68,−SR68,−NR69R68,−C(O)R68,−C(S)R68,−C(O)NR69R68,−S(O)2NR69R68,−NR69C(O)R68,−NR69S(O)2R68,−S(O)R68,および−S(O)2R68からなる群より選択される,請求項1記載の化合物。
- R68,R69,R79,R80,またはR81としてのC1−C6アルキル,R112としてのC2-6アルキル,R68またはR81としてのC2−C6アルケニル,またはR68またはR81としてのC2−C6アルキニルは,フルオロ,−NO2,−CN,−OR1a,−SR1a,−NR1aR1a,−OC(O)R1a,−OC(S)R1a,−C(O)R1a,−C(S)R1a,−C(O)OR1a,−C(S)OR1a,−C(O)NR1aR1a,−C(S)NR1aR1a,−S(O)2NR1aR1a,−C(NH)NR1aR1a,−NR1aC(O)R1a,−NR1aC(S)R1a,−NR1aS(O)2R1a,−NR1aC(O)NR1aR1a,−NR1aC(S)NR1aR1a,−NR1aS(O)2NR1aR1a,−S(O)R1a,−S(O)2R1a,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1,2,または3個の基または置換基で任意に置換されていてもよく;
R68,R81,R112,またはC1−C6アルキル,C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリール,またはこれらが結合している窒素と一緒になったR79およびR80としての5−7員のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−NO2,−CN,−OR1a,−SR1a,−NR1aR1a,−OC(O)R1a,−OC(S)R1a,−C(O)R1a,−C(S)R1a,−C(O)OR1a,−C(S)OR1a,−C(O)NR1aR1a,−C(S)NR1aR1a,−S(O)2NR1aR1a,−C(NH)NR1aR1a,−NR1aC(O)R1a,−NR1aC(S)R1a,−NR1aS(O)2R1a,−NR1aC(O)NR1aR1a,−NR1aC(S)NR1aR1a,−NR1aS(O)2NR1aR1a,−S(O)R1a,−S(O)2R1a,−R1b,およびC1−C6アルキルからなる群より選択される1,2,または3個の基または置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,C1−C6アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−R1bからなる群より選択される1,2または3個の基または置換基で任意に置換されていてもよく;
R1aは,水素,−R1b,およびC1−C6アルキルからなる群より選択され,ただし,水素は,−OC(O)R1a,−OC(S)R1a,−C(O)R1a,−C(S)R1a,−NR1aC(O)R1a,−NR1aC(S)R1a,−NR1aS(O)2R1a,−S(O)R1a,または−S(O)2R1aのいずれかのC(S),C(O),S(O),またはS(O)2には結合しておらず,ここで,C1−C6アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−R1bからなる群より選択される1,2または3個の基または置換基で任意に置換されていてもよく,ただし,−OR1a,−SR1a,−NR1aR1a,−C(O)OR1a,−C(S)OR1a,−C(O)NR1aR1a,−C(S)NR1aR1a,−S(O)2NR1aR1a,−C(NH)NR1aR1a,−NR1aC(O)R1a,−NR1aC(S)R1a,−NR1aS(O)2R1a,−NR1aC(O)NR1aR1a,−NR1aC(S)NR1aR1a,または−NR1aS(O)2NR1aR1aのO,S,またはNに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロまたは−R1bであり;および
R1bは,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され,ここで,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールは,ハロゲン,−CN,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される1,2または3個の基または置換基で任意に置換されていてもよい,請求項1記載の化合物。 - R68,R69,R79,R80,またはR81としてのC1−C6アルキル,R112としてのC2-6アルキル,R68またはR81としてのC2−C6アルケニル,またはR68またはR81としてのC2−C6アルキニルは,フルオロ,−CN,−OR1a,−SR1a,−NR1aR1a,−C(O)R1a,−C(S)R1a,−C(O)OR1a,−C(O)NR1aR1a,−C(S)NR1aR1a,−S(O)2NR1aR1a,−NR1aC(O)R1a,−NR1aC(S)R1a,−NR1aS(O)2R1a,−S(O)R1a,−S(O)2R1a,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく;および
R68,R81,R112またはC1−C6アルキル,C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールまたはヘテロアリール,またはこれらが結合している窒素と一緒になったR79およびR80としての5−7員のヘテロシクロアルキルは,ハロゲン,−CN,−OR1a,−SR1a,−NR1aR1a,−C(O)R1a,−C(S)R1a,−C(O)OR1a,−C(O)NR1aR1a,−C(S)NR1aR1a,−S(O)2NR1aR1a,−NR1aC(O)R1a,−NR1aC(S)R1a,−NR1aS(O)2R1a,−S(O)R1a,−S(O)2R1a,−R1b,およびC1−C6アルキルからなる群より選択される1,2,または3個の置換基で任意に置換されていてもよく,ここで,C1−C6アルキルは,フルオロ,−OH,−NH2,C1−C6アルコキシ,フルオロ置換C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキルチオ,フルオロ置換C1−C6アルキルチオ,モノ−アルキルアミノ,ジ−アルキルアミノ,および−R1bからなる群より選択される1,2または3個の置換基で任意に置換されていてもよい,請求項1記載の化合物。 - R112は任意に置換されていてもよいC2-6アルキルである,請求項1記載の化合物。
- R112は−NR79R80である,請求項1記載の化合物。
- R112は任意に置換されていてもよいアリールである,請求項1記載の化合物。
- R112は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである,請求項1記載の化合物。
- R81は,水素;ハロゲン;カルボン酸で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル;カルボン酸で任意に置換されていてもよいC2-6アルケニル;メトキシまたはジエチルアミンで任意に置換されていてもよいC1-6アルコキシ;カルボン酸;カルボン酸メチルエステル;カルボン酸エチルアミド;4−メチル−ピペリジン−1−イル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;モルホリン−4−イル;フェニル−アミノ;ハロゲンで任意に置換されていてもよいフェニル,−CN,任意にフルオロ置換されていてもよいC1-6アルキル,ジメチルアミン,メトキシ,カルボン酸,カルボン酸アミド,カルボン酸−ジメチルアミド,モルホリン−4−カルボニル,モルホリン,モルホリン−4−メチル,または2−メトキシ−エトキシ;メトキシで任意に置換されていてもよいピリジニル,モルホリン,または4−メチル−ピペラジン−1−イル;4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル;およびN−メチル−ピラゾリルからなる群より選択され;
R83は,水素,フルオロおよびクロロからなる群より選択され;
R112は,C2-6アルキル;−CN,−NO2,アセトアミド,ハロゲン,任意にフルオロ置換されていてもよいC1-6アルキル,任意にフルオロ置換されていてもよいC1-6アルコキシ,またはオキサゾリルで任意に置換されていてもよいフェニル;2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;メチル置換チアゾール,メチル置換イミダゾール,メチル,オキサゾール,イソオキサゾール,またはピリジンで任意に置換されていてもよいチオフェン;メチルまたはカルボン酸メチルエステルで置換されているフラン;ベンゾチアゾール−6−イル;ベンゾ[b]チオフェン−2−イル;ピペリジン−1−イル;およびジメチルアミンからなる群より選択される,請求項1記載の化合物。 - R112はC2-6アルキルである,請求項9記載の化合物。
- R112はピペリジン−1−イルまたはジメチルアミンである,請求項9記載の化合物。
- R112は,2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;および−CN,−NO2,アセトアミド,ハロゲン,任意にフルオロ置換されていてもよいC1-6アルキル,任意にフルオロ置換されていてもよいC1-6アルコキシ,またはオキサゾリルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される,請求項9記載の化合物。
- R112は,メチル置換チアゾール;メチル置換イミダゾール;メチル,オキサゾール,イソオキサゾール,またはピリジンで任意に置換されていてもよいチオフェン;メチルまたはカルボン酸メチルエステルで置換されているフラン;ベンゾチアゾール−6−イル;およびベンゾ[b]チオフェン−2−イルからなる群より選択される,請求項9記載の化合物。
- 化合物は,以下:
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- 化合物は以下:
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- 化合物は,以下:
- 前記化合物は,以下:
- 化合物は,次の構造:
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- 化合物は,次の構造:
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- 化合物は,次の構造:
- 化合物は,次の構造:
- 化合物は,次の構造:
- 化合物は,次の構造:
- Raf蛋白質キナーゼ活性の調節が治療上有益である疾病または状態を治療するための医薬組成物であって,ここで,前記Raf蛋白質キナーゼは,B−Raf,B−Rafの任意の変異体,c−Raf−1,およびc−Raf−1の任意の変異体からなる群より選択され,薬学的に許容しうる担体および請求項1−55のいずれかに記載の化合物を含む上記医薬組成物。
- 疾病または状態は,黒色腫,神経膠腫,甲状腺癌,肝癌,肺癌,結腸癌,癌,急性疼痛,慢性疼痛,または多発性嚢胞腎から選択される,請求項56記載の組成物。
- 疾病または状態は黒色腫である,請求項57記載の組成物。
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