CN102753554A - Raf抑制剂化合物及其使用方法 - Google Patents

Raf抑制剂化合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102753554A
CN102753554A CN2010800474756A CN201080047475A CN102753554A CN 102753554 A CN102753554 A CN 102753554A CN 2010800474756 A CN2010800474756 A CN 2010800474756A CN 201080047475 A CN201080047475 A CN 201080047475A CN 102753554 A CN102753554 A CN 102753554A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
halogen
hydrogen
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800474756A
Other languages
English (en)
Inventor
I.阿里亚加斯
S.格拉德尔
J.冈兹纳
S.马蒂厄
J.鲁道夫
文朝阳
S.M.温格洛斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc, Array Biopharma Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of CN102753554A publication Critical patent/CN102753554A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

式II的化合物可用于抑制Raf激酶。公开了将式II的化合物和其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这样的病症或相关的病理状态的方法。

Description

RAF抑制剂化合物及其使用方法
发明的优先权
本申请根据35U.S.C.119(e)要求2009年8月28日提交的美国临时专利申请No.61/238,108的优先权，该临时专利申请的内容以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、涉及包含该化合物的药物组合物、涉及用于制备该化合物的工艺以及涉及该化合物在治疗中的用途。更特别地，本发明涉及可用于抑制Raf激酶和用于治疗由此介导的病症的某些取代化合物。
背景技术
Raf/MEK/ERK路径对细胞生存、生长、增殖和肿瘤发生是关键性的。Li，Nanxin等人“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment(用于癌症治疗的B-Raf激酶抑制剂)。”Current Opinion in Investigational Drugs。第8卷，第6期(2007)：452-456。Raf激酶作为三种亚型A-Raf、B-Raf和C-Raf存在。在这三种亚型中，研究已经表明B-Raf起到主要的MEK活化剂的作用。B-Raf是人类癌症中最频繁变异基因之一。基于临床前靶确认、流行病学和可药性，B-Raf激酶代表抗癌治疗的极好的靶。
B-Raf的小分子抑制剂正被开发用于抗癌治疗。(甲苯磺酸索拉非尼)是多激酶抑制剂，其包括抑制B-Raf且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已经被公开或已经进入临床试验，例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。还已知其它B-Raf抑制剂，参见例如，美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布WO 2007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布WO 2008/028141、国际专利申请公布WO 2008/079903、国际专利申请公布WO 2008/079906和国际专利申请公布WO 2009/012283。
国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布WO2008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909还公开了激酶抑制剂。
发明内容
在一个方面，本发明涉及为Raf激酶的抑制剂尤其是B-Raf抑制剂的化合物。某些过度增殖病症的特点在于Raf激酶功能的过度活化，例如蛋白质的突变或过度表达。因此，本发明的化合物可用于治疗过度增殖病症，例如癌症。
更特别地，本发明的一个方面提供式II的化合物：
和其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、W、X和Y如本文所定义。
本发明的另一个方面提供式I的化合物：
Figure BDA0000155463110000022
和其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、X和Y如本文所定义。
本发明的另一个方面提供预防或治疗由B-Raf介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体前药或药学上可接受的盐。这样的疾病和病症的实例包括但不限于，过度增殖病症(例如癌症，包括黑色素瘤和皮肤的其它癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经外伤疾病。
本发明的另一个方面提供预防或治疗由B-Raf介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。这样的疾病和病症的实例包括但不限于，过度增殖病症(例如癌症，包括黑色素瘤和皮肤的其它癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经外伤疾病。
本发明的另一个方面提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物组合的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物组合的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供治疗哺乳动物中的过度增殖疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一个方面提供预防或治疗肾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种另外的化合物组合的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供预防或治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种另外的化合物组合的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供本发明化合物以供用于治疗。
本发明的另一个方面提供本发明化合物以供用于治疗过度增殖疾病。在另外的实施方案中，过度增殖疾病可以是癌症(或更进一步地，如本文所定义的具体癌症)。
本发明的另一个方面提供本发明化合物以供用于治疗肾病。在另外的实施方案中，肾病可以是多囊肾病。
本发明的另一个方面提供本发明化合物在制备用于治疗过度增殖疾病的药物的用途。在另外的实施方案中，过度增殖疾病可以是癌症(或更进一步地，如本文所定义的具体癌症)。
本发明的另一个方面提供本发明化合物在制备用于治疗肾病的药物的用途。在另外的实施方案中，肾病可以是多囊肾病。
本发明的另一个方面提供本发明化合物用于制造用作治疗经历癌症治疗的患者的B-Raf抑制剂的药物的用途。
本发明的另一个方面提供本发明化合物用于制造用作治疗经历多囊肾病治疗的患者的B-Raf抑制剂的药物的用途。
本发明的另一个方面提供用于治疗过度增殖疾病的包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一个方面提供用于治疗癌症的包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一个方面提供用于治疗多囊肾病的包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面提供用于制备式I-Ic和II的化合物的中间体。某些式I-Ic和II的化合物可以用作其它式I-Ic和II的化合物的中间体。
本发明的另一个方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施方案，在所附的结构和式中阐明了本发明的实例。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应理解，它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等效物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到与本文描述的可在本发明的实践中使用的那些方法和材料相似或等效的许多方法和材料。本发明决不限于所描述的方法和材料。在合并的文献和相似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术或类似物，以本申请为准。
定义
术语“烷基”包括碳原子的直链或支链基团。在一个实例中，烷基是一个至六个碳原子(C1-C6)。在其它实例中，烷基是C1-C5、C1-C4或C1-C3。一些烷基部分已经被缩写，例如，甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)和丁基(“Bu”)，且另外的缩写用于指定化合物的具体的异构体，例如，1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)和类似的。烷基的其它实例包括1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。缩写有时结合元素缩写和化学结构一起使用，例如，甲醇(“MeOH”)或乙醇(“EtOH”)。
贯穿本申请使用的另外的缩写包括，例如，苄基(“Bn”)、苯基(“Ph”)和乙酰基(“Ac”)。
以下术语被缩写：二甲亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二氯甲烷(“DCM”)和四氢呋喃(“THF”)。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和部位，即碳-碳双键的直链或支链单价烃基，其中烯基可以任选地独立地被本文描述的一个或多个取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向或可选择地“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中，烯基是两个至六个碳原子(C2-C6)。在其它实例中，烯基是C2-C5、C2-C4或C2-C3。实例包括但不限于，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-1，3-二烯基。
术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和部位，即碳-碳三键的直链或支链的单价烃基，其中炔基可以任选地独立地被本文描述的一个或多个取代基取代。在一个实例中，炔基是两个至六个碳原子(C2-C6)。在其它实例中，炔基是C2-C5、C2-C4或C2-C3。实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基、CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
“环烷基”是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的烃环基团，其中环烷基可以任选地独立地被本文描述的一个或多个取代基取代。在一个实例中，环烷基是3至6个碳原子(C3-C6)。在其它实例中，环烷基是C3-C4或C3-C5。在其它实例中，环烷基，作为单环，是C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，环烷基，作为双环，是C7-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的双环环烷基的示例性布置包括但不限于，[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系统。示例性的桥接双环环烷基包括但不限于，二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。
术语“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指饱和的或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，剩余的环原子是碳。在一个实施方案中，杂环基包括饱和的或部分不饱和的4-6元杂环基，另一个实施方案包括5-6元杂环基。杂环基可以任选地被本文描述的一个或多个取代基取代。示例性的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，4-氧硫杂环己基、1，4-二氧杂环庚烷基、1，4-氧杂硫杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-二硫杂环庚烷基、1，4-硫杂氮杂环庚烷基和1，4-二氮杂环庚烷、1，4-二噻烷基、1，4-氮杂噻烷基、氧氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嘧啶酮基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基和氮杂二环[2.2.2]己基。杂环包括包含选自氧、氮和硫的一个或两个杂原子的4至6元环。
术语“杂芳基”是指芳族的环状基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基可以任选地被本文描述的一个或多个取代基取代。在一个实例中，杂芳基包括5-6元杂芳基。杂芳基的其它实例包括但不限于，吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚啉基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。杂芳基包括包含选自氧、氮和硫的一个、两个或三个杂原子的5至6元芳环。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
缩写“TLC”代表薄层色谱法。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性的、预防性的、减轻的或防止的措施。在一个实例中，治疗包括治疗的和减轻的治疗。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于，症状的减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指相比于如果不接受治疗的预期生存，延长生存。需要治疗的那些包括已经患有疾患或病症的那些，以及易患疾患或病症的那些或将预防疾患或病症的那些。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指当被施用至需要这种治疗的哺乳动物时足以(i)治疗或预防特定的疾病、疾患或病症、(ii)减少、改善或消除特定的疾病、疾患或病症的一个或多个症状或(iii)防止或延迟本文描述的特定的疾病、疾患或病症的一个或多个症状的发作的本发明化合物的量。将对应于这样的量的化合物量将取决于各种因素而变化，但仍然可以由本领域技术人员常规确定，因素例如是具体化合物、疾病状态和其严重性、需要治疗的哺乳动物的同一性(例如，重量)。
术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中通常以异常的或未经调节的细胞生长为特征的生理状态。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于，癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌的胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。术语癌症可以一般地用于包括各种类型的癌症或具体地用于包括各种类型的癌症(如上列出的)。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。
如本文使用的短语“药学上可接受的盐”，是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。
本发明化合物还包括这样的化合物的其它盐，它们不必是药学上可接受的盐，且可以用作制备和/或纯化本发明化合物和/或分离本发明化合物的对映体的中间体。
术语“哺乳动物”意指患有本文描述的疾病或处于发展本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类(包括人类)的温血动物。
除非另外指出，否则术语“本发明化合物”、“式II的化合物”包括式I、Ia、Ib、Ic和II的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物、盐(例如，药学上可接受的盐)和前药。除非另作说明，否则本文所描绘的结构还意指包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚代替或一个或多个碳原子被富含13C或14C的碳代替的式I、Ia、Ib、Ic的化合物在本发明的范围内。
B-RAF抑制剂化合物
本发明提供潜在地可用于治疗由B-Raf介导的疾病、疾患和/或病症的化合物和其药物制剂。
本发明的一个实施方案提供式II的化合物：
Figure BDA0000155463110000091
其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中：
虚线表示任选的双键；
W是NR6、O或S；
X是N或CR8；
Y是NR9或CR9；
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3是氢、卤素或C1-C3烷基；
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR10R11，其中环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被OR12、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代；
R5是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C5环烷基，其中R5任选地被卤素取代；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C5环烷基，其中R7任选地被卤素取代；
R8是氢、卤素、氧代、硫代、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷氧基和C1-C3烷基任选地被卤素、OR13、SR13、NR13R14、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；
R9是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷氧基、烷基、杂环基、杂芳基、苯基和环烷基独立地任选地被卤素、OR15、SR15、NR15R16、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基或任选地被卤素取代的C1-C6烷基取代；或
R8和R9与它们连接的原子合起来一起形成稠合的5-6元杂环基或C5-C6环烷基；
R10和R11独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R10和R11与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；
R12是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R13和R14与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；和
R15和R16独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R15和R16与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
另一个实施方案包括式I的化合物：
Figure BDA0000155463110000101
其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中：
X是N或CR8；
Y是N或CR9；
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3是氢、卤素或C1-C3烷基；
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR10R11，其中环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被OR12、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代；
R5是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C5环烷基，其中R5任选地被卤素取代；
R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C5环烷基，其中R7任选地被卤素取代；
R8是氢、C1-C6烷氧基或C1-C3烷基，其中每个C1-C6烷氧基和C1-C3烷基任选地被卤素、OR13、SR13、NR13R14、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；
R9是氢、C1-C6烷氧基或C1-C3烷基，其中每个C1-C6烷氧基和C1-C3烷基任选地被卤素、OR15、SR15、NR15R16、C3-C6环烷基取代，
R10和R11独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R10和R11与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；
R12是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R13和R14与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；和
R15和R16独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R15和R16与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
在某些实施方案中，W是NR6。在某些实施方案中，W是NH。
在某些实施方案中，W是O。
在某些实施方案中，W是S。
在某些实施方案中，W是NR6，X是N，且Y是CR9。在某些实施方案中，W是NH，X是N，且Y是CR9。
在某些实施方案中，W是NR6，X是CR8，且Y是NR9。在某些实施方案中，W是NH，X是C＝O或C＝S，且Y是NH。
在某些实施方案中，W是O，X是CR8，且Y是CR9。
在某些实施方案中，W是S，X是CR8，且Y是CR9。
在某些实施方案中，W是NR6，且X和Y是N。在某些实施方案中，W是NH，且X和Y是N。
在某些实施方案中，X是N。在某些实施方案中，X是N，且Y是CR9。在某些实施方案中，X和Y是N。
在某些实施方案中，X是CR8。在某些实施方案中，X是CR8，且Y是N。
在某些实施方案中，X是CR8，且Y是CR9。
在某些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是C3-C4环烷基或任选地被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基；R5是氢或C1-C3烷基；R7是氢或C1-C3烷基；R8是氢；且R9是氢、C1-C6烷氧基或C1-C3烷基，其中每个C1-C6烷氧基和C1-C3烷基任选地被OH取代。
在某些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢、F、Cl或甲基。
在某些实施方案中，R1和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基，且R2是Cl。在某些实施方案中，R1和R3独立地选自氢、F、Cl和甲基，且R2是Cl。
在某些实施方案中，R1是氢、卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R1是卤素。在某些实施方案中，R1是F或Cl。
在某些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。
在某些实施方案中，R2是氢、卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是卤素。在某些实施方案中，R2是F或Cl。
在某些实施方案中，R2是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2是甲基。
在某些实施方案中，R2是Cl。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R2是甲氧基。
在某些实施方案中，R3是氢、卤素或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是卤素。在某些实施方案中，R3是F或Cl。
在某些实施方案中，R1和R2是F，且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是F，且R2是Cl，且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是Cl，且R2是F，且R3是氢。
在某些实施方案中，R1是F，且R2和R3是氢。
在某些实施方案中，R1和R3是氢，且R2是F。
在某些实施方案中，R2和R3是F，且R1是氢。
在某些实施方案中，R1是Cl，且R2和R3是氢。
在某些实施方案中，R1、R2和R3是F。
 在某些实施方案中，R1是F，且R2是甲基，且R3是氢。
 在某些实施方案中，R1是甲基，且R2是F，且R3是氢。
 在某些实施方案中，R1是F，且R2和R3是氢。
 在某些实施方案中，R1是Cl，且R2和R3是氢。
 在某些实施方案中，R2是F，且R1和R3是氢。
 在某些实施方案中，R2是甲氧基，R1是F，且R3是氢。
 在某些实施方案中，式I-II的残基：
 其中波形线表示式I-II中的残基的连接点，选自：
Figure BDA0000155463110000132
Figure BDA0000155463110000141
在某些实施方案中，R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR10R11，其中环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被OR12、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代。
在某些实施方案中，R4是C3-C4环烷基、任选地被卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基，或NR10R11。在某些实施方案中，R10和R11独立地选自氢和C1-C5烷基。
在某些实施方案中，R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中环烷基、烷基、烯基和炔基任选地被OR8、卤素或C3-C4环烷基取代。
在某些实施方案中，R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2或吡咯烷。
在某些实施方案中，R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、环丙基甲基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2或吡咯烷。
在某些实施方案中，R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、环丙基甲基或-NHCH2CH2CH3。
在某些实施方案中，R4是丙基、丁基、异丁基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3或环丙基甲基。
在某些实施方案中，R4是C3-C5环烷基或任选地被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R4是C3-C5环烷基。在某些实施方案中，R4是C3-C4环烷基。在某些实施方案中，R4是环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是乙基、丙基、丁基或异丁基。在某些实施方案中，R4是丙基。
在某些实施方案中，R4是任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CF2CF3或-CF2CF2CF3。
在某些实施方案中，R4是任选地被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是环丙基甲基(-CH2-环丙基)或环丁基甲基(-CH2-环丁基)。在某些实施方案中，R4是环丙基甲基(-CH2-环丙基)。
在某些实施方案中，R4是任选地被苯基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4是苯基甲基。
在某些实施方案中，R4是任选地被OR12、卤素、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R4是任选地被卤素取代的苯基。在某些实施方案中，R4是任选地被任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R4是任选地被卤素和任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R4是苯基。在某些实施方案中，R4是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基。
在某些实施方案中，R4是任选地被OR8、卤素、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中、R4是任选地被C1-C4烷基取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，R4是5-6元杂芳基，其中杂芳基包含选自由氧、氮和硫组成的组的一个或两个杂原子。在某些实施方案中，R4是5-6元杂芳基，其中杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或苯硫基。在某些实施方案中，R4是1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或苯硫-2-基。
在某些实施方案中，R4是NR10R11。在某些实施方案中，R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，R10是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R10是甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R11是氢或甲基。在某些实施方案中，R4选自由-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3和-N(CH3)2组成的组。
在某些实施方案中，R10和R11与它们连接的氮一起形成4至6元杂环。在某些实施方案中，R10和R11与它们连接的氮一起形成4至6元杂环，其中杂环包含一个氮杂原子。在某些实施方案中，R4是吡咯烷。
在某些实施方案中，R4选自丙基、环丙基甲基、-CH2CH2CH2F和苯基。在另外的实施方案中，R4选自丙基、环丙基甲基和-CH2CH2CH2F。
在某些实施方案中，R5是氢或甲基。
在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R7是氢或甲基。
在某些实施方案中，R7是氢。
在某些实施方案中，R8是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硫代，其中所述烷基和烷氧基独立地任选地被卤素取代。
在某些实施方案中，R8是氢、甲基、硫代、-CF3或溴。
在某些实施方案中，R8是氢或C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R8是氢。
在某些实施方案中，R9是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或5-6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基和杂环基独立地任选地被卤素、任选地被卤素取代的C1-C3烷基或OR15取代。
在某些实施方案中，R9是氢、甲氧基、乙氧基、-O(CH2)3OH、甲基、吗啉基或吡咯烷基。
在某些实施方案中，R8和R9与它们连接的原子合起来一起形成稠合的C5-C6环烷基。
在某些实施方案中，R8和R9与它们连接的原子合起来一起形成稠合的环戊基。
在某些实施方案中，R9是氢或任选地被OH取代的C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，R9是氢、乙氧基、甲氧基、3-羟基丙氧基或2-羟基乙氧基。
在式I的某些实施方案中，R1和R2是F，R3是氢，R4是丙基，且R7是氢，使得化合物具有式Ia的结构：
在式I的某些实施方案中，R1是Cl，且R2是F，R3是氢，R4是丙基，且R7是氢，使得化合物具有式Ib的结构：
Figure BDA0000155463110000172
在式I的某些实施方案中，R1是F，且R2是Cl，R3是氢，R4是丙基，且R7是氢，使得化合物具有式Ic的结构：
应明白，本发明的某些化合物可以包含不对称中心或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。预期包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体以及其混合物例如外消旋混合物的本发明化合物的所有立体异构形式，形成本发明的一部分。
在本文示出的结构中，当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时，那么所有的立体异构体被涵盖并被包括为本发明化合物。当通过代表特定构型的实心楔或虚线指定立体化学时，那么该立体异构体是被如此指定的和定义的。
还应明白，式I-Ic和II的化合物包括互变异构形式。互变异构体是通过互变异构化可互相转化的化合物。这通常由于氢原子或质子的迁移而发生，伴随着单键和邻近双键的转变。式I-Ic和II的互变异构体可以在包括但不限于磺酰胺或R5位置的位置处形成，这取决于取代。式I-Ic和II的化合物意图包括所有的互变异构形式。
还应明白，某些式I-Ic和II的化合物可以用作另外的式I-Ic和II的化合物的中间体。
还应明白，本发明化合物可以以未被溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇以及类似物一起的溶剂化形式存在，且期望本发明包含溶剂化形式和未被溶剂化形式两者。
如在本申请中使用的术语“前药”是指与母体化合物或药物相比活性较低或非活性且能够在体内代谢为更活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见，例如，Wilman，“Prodrugs in Cancer Chemotherapy(癌化学疗法中的前药)”Biochemical Society Transactions，14，第375-382页，第615届Belfast会议(1986)和Stella等人，“Prodrugs：A Chemical Approach toTargeted Drug Delivery(前药：靶向药物递送的化学方法)”Directed DrugDelivery，Borchardt等人(编辑)，第247-267页，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于，N-甲基前药(包括N-甲基磺酰胺前药)、包含磷酸酯的前药、包含硫代磷酸酯的前药、包含硫酸酯的前药、包含肽的前药、D-氨基酸改性的前药、糖基化前药、包含β-内酰胺的前药、包含任选地取代的苯氧基乙酰胺的前药、包含任选地取代的苯乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和可以被转化为更大活性的无细胞毒素药物的其它5-氟尿苷前药。
式I-Ic和II的化合物的前药在实施例A中描述的测定中可以不如式I-Ic和II的化合物那么有活性。然而，该前药能够在体内被转化成式I-Ic和II的化合物的更大活性的代谢物。
化合物的合成
本发明化合物可以通过包括类似于化学领域熟知的、特别是根据本文包含的描述的那些工艺的合成路线来合成。起始材料通常可从商业来源得到，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、Alfa Aesar(Ward Hill，MA)或TCI(Portland，OR)，或使用本领域技术人员熟知的方法来容易地制备(例如，通过通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis(有机合成 试剂)。第1-23卷，New York：Wiley 1967-2006编辑(还可经由Wiley
Figure BDA0000155463110000181
网站得到)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.编辑Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(还可经由Beilstein联机数据库得到)中所描述的方法来制备)。
为了说明性的目的，方案1-8示出用于制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。对于单个反应步骤的更详细描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员应明白，其它合成路线可以用于合成本发明化合物。虽然具体的起始材料和试剂在方案中被描述并在下面被讨论，但其它起始材料和试剂可以容易地代替以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，通过下面描述的方法制备的化合物中的许多还可以根据本公开内容使用本领域技术人员熟知的常规化学来改性。
Figure BDA0000155463110000191
方案1
方案1示出用于制备化合物1.6的一般方法，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在MeOH中处理或经由费歇尔酯化条件例如用三甲基氯硅烷(“TMSCl”)在MeOH中处理，将苯甲酸1.1酯化为苯甲酸甲酯1.2。将硝基中间体1.2还原为其氨基类似物1.3使用标准条件例如用Pd/C和H2处理来进行。双磺酰胺1.4在碱例如NEt3的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷(“DCM”)中用磺酰氯R4SO2Cl处理苯胺1.3来获得。化合物1.4的水解在碱性条件例如含水NaOH下在适当的溶剂系统例如THF和/或MeOH中实现以提供羧酸1.5。将该化合物在合适的溶剂例如THF中用叠氮磷酸二苯酯(“DPPA”)和碱例如三乙胺(库尔提斯重排条件)处理和随后水解以形成胺1.6。
Figure BDA0000155463110000201
方案2
方案2描述了苯胺中间体2.7的合成，其中R1、R2、R3和R4和R″如本文所定义。将苯甲酸酯2.1用醇盐NaOR2′(其中R2′是C1-C3烷基)在适当的溶剂例如甲醇中处理以形成醚中间体2.2。硝基的还原提供了苯胺2.3，苯胺2.3与磺酰氯R4SO2Cl在碱例如吡啶的存在下反应以产生磺酰胺中间体2.4。在碱例如氢化钠的存在下用任选地取代的苄基卤例如对甲氧基氯化苄苄化(其中L是离去基团，例如氯代、溴、碘代、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐；且R″是氢、C1-C3烷基或C1-C6烷氧基；且在一个实例中，R″是氢，在另一个实例中，R″是OMe)，产生受保护的磺酰胺酯2.5，磺酰胺酯2.5用含水碱例如NaOH水解以形成酸2.6。在最后步骤中，应用库尔提斯重排条件和随后水解产生氨基中间体2.7。
Figure BDA0000155463110000202
方案3
方案3示出用于制备化合物3.2的一般方法，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。苯胺3.1在有机溶剂例如DCM中在碱例如NEt3的存在下被磺酰化以提供化合物3.2。
Figure BDA0000155463110000211
方案4
方案4示出用于制备化合物4.1的一般方法，其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。羧酸1.5在合适的溶剂例如THF中用DPPA和碱例如三乙胺处理和随后用醇(其中R是C1-C6烷基或苯基)例如苯酚处理以形成氨基甲酸酯4.1。
Figure BDA0000155463110000212
方案5
方案5阐明用于制备化合物5.2的一般方法。例如使用方案5a中描述的一般方法制备的式5.1的腈衍生物用甲脒乙酸酯热环化以形成杂环中间体5.2。
方案5a
方案5a阐明用于制备式5a.3的化合物(式5.1化合物的子集)(其中R9是ORa，且Ra是任选地被卤素、OR15、SR15、NR15R16、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代的C1-C6烷基)的一般方法。四氰乙烯5a.1在高温下与作为反应物和溶剂的脲和醇RaOH反应，以形成二氰基烯酮二烷基缩醛5a.2。随后与肼和水反应产生吡唑中间体5a.3。
Figure BDA0000155463110000221
方案6
方案6示出用于制备化合物6.3的一般方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如本文所定义。羧酸1.5在适当的溶剂例如THF中用DPPA和碱例如三乙胺处理，以形成异氰酸根合中间体6.1。该中间体不被分离，而是在同一罐中与杂环胺6.2进一步反应，以形成化合物6.3。
Figure BDA0000155463110000222
方案6a
方案6a示出用于制备化合物6.3的方案6的修改。受保护的羧酸6a.1在适当的溶剂例如THF中用DPPA和碱例如三乙胺处理，以形成异氰酸根合中间体6a.2。保护基团是苄基(R”＝H)或甲氧基苄基(R”＝OMe)。所得到的中间体不被分离，而是在同一罐中与杂环胺6.2进一步反应，以形成化合物6a.3。例如使用强酸例如三氟乙酸将化合物6a.3脱保护，以形成化合物6.3。
方案7
方案7阐明用于制备化合物6.3的另一个一般方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如本文所定义。氨基甲酸酯4.1在适当的溶剂例如DMSO中与杂环胺6.2反应以形成化合物6.3。
Figure BDA0000155463110000232
方案8
方案8阐明用于制备化合物6.3的另一个一般方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如本文所定义。杂环胺6.2在适当的溶剂例如THF中用碱例如碳酸铯和氨基甲酰氯(其中Rb是C1-C3烷基、苯基或苄基)例如苯基氨基甲酰氯或苄基氨基甲酰氯处理，以形成氨基甲酸酯8.1。与苯胺3.1进一步反应提供了化合物6.3。
在制备式I-Ic和II的化合物中，中间体的远处官能度(例如，伯胺或仲胺等)的保护可能是必须的。对这样的保护的需要将取决于远处官能度的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(“Boc”)、苄氧基羰基(“CBz”)和9-芴基亚甲氧基羰基(“Fmoc”)。对这样的保护的需要容易地由本领域技术人员确定。对于保护基团和它们的使用的一般描述，参见T.W.Greene等人，Greene’s Protective  Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience，2006。
分离方法
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。将每一个步骤或系列步骤的期望产物通过本领域中普通的技术分离和/或纯化(下文分离)至期望的均匀度。通常，这样的分离包括多相提取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括许多方法，包括，例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高压、中压和低压液相色谱法方法和设备；小规模分析色谱法；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层色谱法或快速色谱法，以及小型薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最可能实现期望的分离的技术。
非对映体混合物可以根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法例如通过色谱法和/或分步结晶来分离为它们的单个非对映体。对映体可以通过以下来分离：通过与适当的旋光活性化合物(例如，手性助剂例如手性醇或Mosher′酰氯)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物、分离非对映体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。对映体还可以通过使用手性HPLC柱来分离。
单一立体异构体例如基本上不含其立体异构体的对映体可以通过使用诸如使用旋光活性拆分剂形成非对映体的方法拆分外消旋混合物来获得(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立 体化学).New York：John Wiley & Sons，Inc.，1994；Lochmuller，C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review(对映体的色谱拆分：选择性综述)”J.Chromatogr.，113(3)(1975)：第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法来分离和离析，包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐和通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物、分离非对映体和转化为纯的立体异构体，和(3)直接地在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer，Irving W.编辑，Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology(药物立体化学：分析方法和药理学).New York：Marcel Dekker，Inc.，1993。
根据方法(1)，非对映体盐可以通过对映体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)和类似物与带有酸性官能度的不对称化合物例如羧酸和磺酸的反应来形成。非对映体盐可以通过分步结晶或离子色谱法来促成分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致非对映体盐的形成。
可选择地，通过方法(2)，使待拆分的基质与手性化合物的一种对映体反应以形成非对映体对(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic  Compounds(有机化合物的立体化学)。New York：John Wiley & Sons，Inc.，1994，第322页)。非对映体化合物可以通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂例如薄荷基衍生物反应，随后分离非对映体并水解以产生纯的或富集的对映体来形成。确定光学纯度的方法包括在碱的存在下制备外消旋混合物的手性酯例如薄荷酯，例如(-)氯甲酸薄荷酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III，Peyton.“Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of HighEnantiomeric Purity((±)-5-溴降烟碱的拆分。具有高对映体纯度的(R)-降烟碱和(S)-降烟碱的合成.”J.Org.Chem.第47卷，第21期(1982)：第4165-4167页)，和针对两种阻转异构对映体或非对映体的存在分析1H NMR光谱。阻转异构体化合物的稳定非对映体可以通过正相和反相色谱法，随后是阻转异构体萘基-异喹啉的分离方法(WO 96/15111)来分离和离析。
通过方法(3)，两种对映体的外消旋混合物可以通过色谱法使用手性固定相来分离(Lough，W.J.编辑，Chiral Liquid Chromatography(手性液相色谱法)。New York：Chapman and Hall，1989；Okamoto，Yoshio等人“Optical resolutionof dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatographyusing phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.(通过高效液相色谱法使用多糖的氨基甲酸苯酯作为手性固定相来旋光拆分二氢吡啶对映体。)”J.Chromatogr.第513卷(1990)：第375-378页)。被富集的或纯化的对映体可以通过用于区别其它手性分子与不对称碳原子的方法来区别，例如旋光性和圆二色性。
生物学评估
将B-Raf突变蛋白质447-717(V600E)与伴侣蛋白质Cdc37共同表达，与Hsp90配对(Roe，S.Mark等人“The Mechanism of Hsp90Regulation by theProtein Kinase-Specific Cochaperone p50cdc37(通过蛋白激酶特异性辅助分子伴侣p50cdc37的Hsp90调节机理)”Cell.第116卷(2004)：第87-98页；Stancato，LF等人“Raf exists in a native heterocomplex with Hsp90and p50that can bereconstituted in a cell free system(Raf存在于可以在无细胞系统中重建的与Hsp90和p50的天然杂络物中)。”J.Biol.Chem.268(29)(1993)：第21711-21716页)。
可以通过许多直接和间接检测方法(US 2004/0082014)确定样品中的Raf的活性。人类重组体B-Raf蛋白质的活性可以根据US 2004/0127496和WO03/022840通过将放射性标记的磷酸盐结合到重组体MAP激酶(MEK)(一种B-Raf的已知生理基质)的测定在体外评估。V600E全长B-Raf的活性/抑制通过测量来自[γ-33P]ATP的放射性标记的磷酸盐到FSBA改性的野生型MEK的结合来估计(参见实施例A)。
施用和药物制剂
本发明化合物可以通过适合于待治疗的疾患的任何便利途径来施用。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内途径。
化合物可以以任何便利的形式被施用，例如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和另外的活性剂。如果期望胃肠外施用，那么组合物将是无菌的且以适合于注射或输注的溶液或悬浮液形式。
典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并详细描述在例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Ansel的药 物剂型和药物递送系统)。Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of  Pharmacy(雷明顿：药学科学和实践).Philadelphia：Lippincott，Williams &Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical  Excipients(药物赋形剂手册)。Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即，本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即，药物)。
本发明的一个实施方案包括包含式I-Ic和II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。在另外的实施方案中，本发明提供包含式I-Ic和II的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗过度增殖疾病的包含式I-Ic和II的化合物的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗癌症的包含式I-Ic和II的化合物的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的包含式I-Ic和II的化合物的药物组合物。本发明的另外的实施方案提供用于治疗多囊肾病的包含式I-Ic和II的化合物的药物组合物。
利用本发明化合物治疗的方法
本发明包括通过施用一种或多种本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或疾患的方法。在一个实施方案中，人类患者用可检测地抑制B-Raf活性的量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物来治疗。
在另一个实施方案中，人类患者用可检测地抑制B-Raf活性的量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物来治疗。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物中的过度增殖疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物的过度增殖疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物的肾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物的肾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，肾病是多囊肾病。
在另一个实施方案中，治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中的癌症的方法，其中该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、扁平上皮癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。本发明的另一个实施方案提供了式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物的用途。
在另一个实施方案中，治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物的癌症的方法，其中该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物的用途。
本发明的另一个实施方案提供了式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物的用途。本发明的另一个实施方案提供了式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物的用途。在另外的实施方案中，肾病是多囊肾病。
在另一个实施方案中，预防或治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物组合的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，预防或治疗癌症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种具有抗癌性质的另外的化合物组合的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一个另外的实施方案中，癌症是肉瘤。
在另一个另外的实施方案中，癌症是癌。在一个另外的实施方案中，癌是鳞状细胞癌。在另一个另外的实施方案中，癌是腺瘤或腺癌。
在另一个实施方案中，治疗或预防由B-Raf介导的疾病或病症的方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。这样的疾病和病症的实例包括但不限于，癌症。癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、扁平上皮癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。
在另一个实施方案中，治疗或预防由B-Raf介导的疾病或病症的方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，预防或治疗肾病的方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种另外的化合物组合的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体前药或药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，预防或治疗多囊肾病的方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的单独或与一种或多种另外的化合物组合的式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物的用途。癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、扁平上皮癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。在另外的实施方案中，式I-Ic和II的化合物用于制造用作治疗经历癌症治疗的患者的B-Raf抑制剂的药物的用途。
本发明的另一个实施方案提供了式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物的用途。
本发明的另一个实施方案提供式I-Ic和II的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗多囊肾病的药物的用途。在另外的实施方案中，肾病是多囊肾病。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗的式I-Ic和II的化合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗过度增殖疾病的式I-Ic和II的化合物。在另外的实施方案中，过度增殖疾病是癌症(如进一步定义的且可以单独地选自上面那些)。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的式I-Ic和II的化合物。在另外的实施方案中，肾病是多囊肾病。
组合治疗
本发明化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐可以单独或与其它治疗剂组合用于治疗。本发明化合物可以与一种或多种另外的药物例如抗过度增殖剂、抗癌剂或化学治疗剂组合使用。药物组合制剂或剂量体系的第二化合物优选地具有与本发明化合物互补的活性，使得它们不会不利地彼此影响。这样的剂适宜地以对所预期的目的有效的量组合存在。化合物可以在整体药物组合物中被一起施用或被单独施用，且当被单独施用时，这可以同时地或顺序地以任何顺序发生。这样的顺序施用可以是时间近的或时间远的。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物，与作用机理无关。化学治疗剂包括用于“靶向治疗”和常规化学疗法的化合物。用作组合疗法的许多合适的化学治疗剂预期用于本发明的方法中。本发明涵盖但不限于，施用大量抗癌剂，例如：诱导细胞凋亡的剂；多核苷酸(例如，核糖酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物类似物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素共轭的单克隆抗体；生物反应修饰剂(例如，干扰素[例如，IFN-a等]和白细胞介素[例如，IL-2等]等)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的剂(例如，所有反式视黄酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂以及类似物。
化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(
Figure BDA0000155463110000311
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(
Figure BDA0000155463110000312
Millennium Pharm.)、氟维司群(
Figure BDA0000155463110000313
AstraZeneca)、舒尼替尼(
Figure BDA0000155463110000314
Pfizer)、来曲唑(
Figure BDA0000155463110000315
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0000155463110000316
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(
Figure BDA0000155463110000317
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸钙、雷帕霉素(Sirolimus、
Figure BDA0000155463110000318
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure BDA0000155463110000319
GSK572016、GlaxoSmith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(Bayer)、伊立替康(
Figure BDA00001554631100003111
Pfizer)和吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷化剂例如塞替派和
Figure BDA00001554631100003113
环磷酰胺；磺酸烷基酯例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷例如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺；多聚乙酰(尤其布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成的类似物)；念珠藻素(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成的类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵素(spongistatin)；氮芥例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝脲例如卡莫司汀、氯乙链脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素例如烯二炔类抗生素(例如、刺孢霉素，尤其刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐例如氯膦酸二钠；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮乙酰丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌素、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure BDA0000155463110000321
(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉并-阿霉素和脱氧阿霉素)、表阿霉素、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物例如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、氨甲喋呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄性激素类例如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、环戊缩环硫雄烷、睾内酯；抗肾上腺类例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充物例如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；亚丝醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；氯尼达明；美登木素类例如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA0000155463110000322
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉化合物类、例如、
Figure BDA0000155463110000323
(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(不含聚氧乙烯蓖麻油)、紫杉醇白蛋白工程化纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和(多西他赛；
Figure BDA0000155463110000325
Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0000155463110000326
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0000155463110000327
(长春瑞宾)；米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨
Figure BDA0000155463110000331
伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A例如视黄酸；以及上面中的任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中还包括的是：(i)用于调节或抑制对肿瘤激素作用的抗激素剂，例如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如，他莫昔芬(包括
Figure BDA0000155463110000332
他莫昔芬柠檬酸)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，诸如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure BDA0000155463110000334
(醋酸甲地孕酮)、
Figure BDA0000155463110000335
(依西美坦；Pfizer)、formestanie、法倔唑、(伏氯唑)、
Figure BDA0000155463110000337
(来曲唑；Novartis)以及
Figure BDA0000155463110000338
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别地是抑制基因在异常细胞增殖中涉及的信号路径中的表达的那些，诸如例如，PKC-α、Raf和H-Ras；(vii)核酶类，例如VEGF表达抑制剂(例如、
Figure BDA0000155463110000339
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗例如基因治疗疫苗，例如，
Figure BDA00001554631100003311
以及
Figure BDA00001554631100003312
Figure BDA00001554631100003313
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂例如
Figure BDA00001554631100003314
Figure BDA00001554631100003315
rmRH；(ix)抗血管生成剂例如贝伐单抗(
Figure BDA00001554631100003316
Genentech)；(x)PI3k/AKT/mTOR路径抑制剂，包括GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啡酚-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶)、XL-147、GSK690693和雷帕霉素；(xi)Ras/Raf/MEK/ERK路径抑制剂；以及(xii)上面中的任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。在“化学治疗剂”的定义中还包括的是治疗抗体例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Figure BDA00001554631100003317
Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BDA00001554631100003318
Imclone)；帕尼单抗(
Figure BDA00001554631100003319
Amgen)、利妥昔单抗(
Figure BDA00001554631100003320
Genentech/BiogenIdec)、帕妥珠单抗(
Figure BDA00001554631100003321
2C4、Genentech)、曲妥珠单抗(
Figure BDA00001554631100003322
Genentech)、托西莫单抗(Bexxar、Corixia)以及抗体药物缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(
Figure BDA00001554631100003323
Wyeth)。
与本发明的Raf抑制剂组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴品珠单抗、贝伐单抗、比伐单抗美登素、莫坎妥珠单抗美登素、西利珠单抗、塞妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法利珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗奥唑米星、伊匹木单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、希普利珠单抗、索土珠单抗、他珠单抗、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、tucotuzumab西莫白介素、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。
实施例
为了阐释本发明，包括以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本发明且仅意图建议实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地被修改以制备本发明的许多其它化合物，且用于制备本发明化合物的替代方法被认为在本发明范围内。例如，可以通过对本领域技术人员明显的修改，例如，通过适当地保护干扰基团、通过利用不同于所描述的试剂的本领域已知的其它合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改，成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可选择地，本文所公开的或本领域已知的其它反应将被承认具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。
在下面所描述的实施例中，除非另外指出，否则所有的温度以摄氏度阐明。试剂从商业供应商例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI购买，且没有进一步纯化即使用，除非另外指出。
下面阐明的反应通常在氮气或氩气的正压力下或采用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫，用于经由注射器引入基质和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥和/或加热干燥的。
柱色谱法纯化在具有硅胶凝胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上或在硅胶SepPak筒(Waters)上或在使用预填充硅胶凝胶筒的Teledyne Isco Combiflash纯化系统上进行。1H NMR光谱在Bruker AVIII 400MHz或Bruker AVIII 500MHz或在Varian 400MHz NMR光谱仪上记录。
1H-NMR光谱以CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、DMSO-d6、丙酮-d6或CD3CN溶液(以ppm报告)、使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；DMSO-d6：2.50ppm；d6-丙酮：2.05ppm；CD3CN：1.94ppm)作为参考标准而获得。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。耦合常数当给出时，以赫兹(Hz)报告。
实施例A
B-Raf IC 50 测定方案
人类重组体B-Raf蛋白质的活性可以根据US 2004/0127496和WO03/022840通过将放射性标记的磷酸盐结合到重组体MAP激酶(MEK)(一种B-Raf的已知生理基质)的测定在体外评估。催化活性的人类重组体B-Raf蛋白质通过从用人类B-Raf重组体杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞纯化而获得。
V600E全长B-Raf的活性/抑制通过测量来自[γ-33P]ATP的放射性标记的磷酸盐到FSBA改性的野生型MEK的结合来估计。30-μL测定混合物包含25mM Na Pipes，pH 7.2、100mM KCl、10mM MgCl2、5mM β-甘油磷酸盐、100μM钒酸钠、4μM ATP、500nCi[γ-33P]ATP、1μM FSBA-MEK和20nMV600E全长B-Raf。在22℃在Costar 3365板(Corning)中进行温育。在测定之前，将B-Raf和FSBA-MEK在测定缓冲液中以1.5x(分别为20μL的30nM和1.5μM)一起预温育15分钟，且测定通过加入10μL的10μMATP开始。在60分钟温育之后，测定混合物通过加入100μL的25％TCA猝灭，将板在旋转摇动器上混合1分钟，并使用Tomtec Mach III Harvester将产物捕集在Perkin-Elmer GF/B滤板上。在密封板的底部之后，将35μL的Bio-SafeII(Research Products International)闪烁混合物(cocktail)加入到每一个孔且将板顶部密封并在Topcount NXT(Packard)中计数。
在以上测定中测试了实施例1-13和15-23的化合物并发现具有小于1μM的IC50。在以上测定中测试了实施例1-13和15-23的化合物实施例1-7、9-13和15-23的化合物并发现具有小于500nM的IC50。
实施例A1
细胞ERK 1/2磷酸化测定
基础ERK1/2磷酸化的抑制通过以下体外细胞增殖测定来确定，细胞增殖测定包括用式II的化合物温育细胞1小时和量化固定细胞上的荧光pERK信号并归一化为总ERK信号。
材料和方法：Malme-3M细胞从ATCC获得并在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640中生长。将细胞以24,000个细胞/孔放在96孔板中并允许在37℃、5％CO2附着16-20小时。除去介质，且将DMSO稀释的化合物以1％DMSO的最终浓度加入RPMI-1640中。将细胞在37℃、5％CO2用化合物温育1小时。细胞用PBS洗涤并在PBS中的3.7％甲醛中固定15分钟。这随后在PBS/0.05％Tween20中洗涤并在-20℃100％MeOH中透化15分钟。将细胞在PBS/0.05％Tween20中洗涤，然后在Odyssey封闭缓冲液(LI-CORBiosciences)中封闭1小时。将磷酸化的ERK(1∶400，Cell Signaling#9106，单克隆的)和总ERK(1∶400，Santa Cruz Biotechnology#sc-94，多克隆的)的抗体加入到细胞中并在4℃温育16-20小时。在用PBS/0.05％Tween20洗涤之后，将细胞用荧光标记的二抗(1∶1000羊抗兔IgG-IRDye800，Rockland和1∶500羊抗小鼠IgG-Alexa Fluor 680，Molecular Probes)温育另外一小时。然后洗涤细胞并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两个波长分析荧光。磷酸化的ERK信号被归一化为总ERK信号。
在以上测定中测试了实施例1-5、7-13、16、17和19-22的化合物并发现具有小于1μM的IC50。在以上测定中测试了实施例1-5、9-13、16、17、19和22的化合物并发现具有小于500nM的IC50。作为实施例，以下化合物当在以上测定中进行测量时具有以下IC50(μM)：实施例3(0.0135)、实施例5(0.0479)、实施例19(0.1765)和实施例21(0.5221)。
实施例B
Figure BDA0000155463110000361
2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯
步骤A：1L烧瓶装载有2，6-二氟-3-硝基苯甲酸(17.0g，83.7mmol)和MeOH(170mL，0.5M)。将烧瓶放置在冷水浴中，并将装载有2M三甲基甲硅烷基(″TMS″)重氮甲烷的己烷(209mL，419mmol)溶液的滴液漏斗连接至烧瓶。在2小时期间内将TMS重氮甲烷溶液缓慢地加入反应烧瓶中。为了使反应达到完成，需要大大过量的试剂，如通过进一步加入试剂后N2的停止放出确定的。真空除去挥发物以提供固体形式的2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g)。将该材料直接地用于步骤B。
步骤B：将活性炭上的10％(wt.)Pd(4.46g，4.19mmol)在氮气气氛下加入到装载有2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g，83.8mmol)的1L烧瓶中。加入EtOH(350mL，0.25M)，且然后使H2通过反应混合物15分钟。将反应混合物在两个H2气球下搅拌过夜。第二天，将反应混合物用新鲜的H2气球重X新冲洗并搅拌另外的4小时。在消耗起始材料和中间体羟胺之后，如通过TLC确定的，将N2气体冲洗通过反应混合物。然后将混合物通过玻璃微纤维过滤器(″GF/F″)纸两次来过滤。除去挥发物以提供油状的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g)。将该材料直接用于下一个步骤。
步骤C：将丙烷-1-磺酰氯(23.46mL，209.3mmol)缓慢地加入到被维持在冷水浴中的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g，83.7mmol)和三乙胺(35.00mL，251.1mmol)的CH2Cl2(175mL，0.5M)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(300mL)，并将有机层分离，用水(2x300mL)、盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至油。粗产物通过用15％乙酸乙酯(“EtOAc”)/己烷洗脱的柱色谱法纯化。被分离的部分用己烷磨碎以提供固体状的2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基-亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(对于3个步骤，24.4g，73％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.45(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，3.97(s，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.02-1.89(m，4H)，1.10(t，J＝7.4Hz，6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO2Pr)＝292.2。
实施例C
Figure BDA0000155463110000371
2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸
将1N NaOH水溶液(150mL，150mmol)加入到2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(20.0g，50.1mmol)的4∶1THF/MeOH(250mL，0.2M)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后在真空下除去大部分有机溶剂(水浴温35℃)。将1N HCl(150mL)缓慢地加入到混合物中，并将所得到的固体过滤和用水(4x 50mL)冲洗。然后将材料用Et2O(4x15mL)洗涤以产生固体状的2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(10.7g，77％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.11-3.06(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。m/z(APCI-neg)M-1＝278.0。
实施例D
Figure BDA0000155463110000381
2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸
将丙烷-1-磺酰氯(1.225mL，10.92mmol)加入到冷却至0℃的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸(0.573g，3.310mmol)、三乙胺(2.030mL，14.56mmol)和CH2Cl2(17mL，0.2M)的混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。然后将混合物在饱和的NaHCO3(100mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤且然后用浓HCl酸化至约1的pH。将酸化的水层用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，且将组合的乙酸乙酯萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得到的残余物用己烷磨碎以提供固体状的2，6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基-亚磺酰氨基)-苯甲酸(0.948g，74％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.84(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，3.73-3.58(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.01(t，J＝7.5Hz，6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO2Pr)＝278.1。
实施例E
Figure BDA0000155463110000382
2-氯-6-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸
步骤A：向20-L 4颈圆底烧瓶中放入甲苯(10L)中的2-氯-4-氟苯胺(1300g，8.82mol，1.00当量，99％)、4-甲基苯磺酸(3.1g，17.84mmol，99％)和己烷-2，5-二酮(1222.5g，10.62mol，1.20当量，99％)的溶液。将所得到的溶液在油浴中加热至回流，持续1h，并冷却。溶液的pH值用碳酸钠(1mol/L)调节至8。将所得到的混合物用1x5000mL的水洗涤并在真空下浓缩。粗产物通过蒸馏来纯化，且在140℃收集馏分以提供1-(2-氯-4-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(1700g，收率：85％)。
步骤B：向用氮气惰性气氛吹扫和维持的5000-mL 4颈圆底烧瓶中放入1-(2-氯-4-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(390g，1.65mol，1.00当量，95％)的四氢呋喃(2000mL)溶液。将反应容器冷却至-78℃。在搅拌下在80分钟内向上面的反应容器中逐滴加入n-BuLi(800mL，1.10当量，2.5％)，并在搅拌下在90分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯(215.5g，2.27mol，1.20当量，99％)。将反应溶液在-78℃进一步搅拌60分钟，并通过加入1000mL的NH4Cl/水猝灭。将所得到的溶液用1500mL的乙酸乙酯萃取。将有机层组合，用1x1500mL的水和1x1500mL的氯化钠(水溶液)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩以提供2-氯-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(粗品，566.7g)。
步骤C：向五个5000-mL 4颈圆底烧瓶中放入乙醇/H2O(7500/2500mL)中的2-氯-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(1500g，5.05mol，1.00当量，95％)、NH2OH-HCl(5520g，79.20mol，15.00当量，99％)和三乙胺(2140g，20.98mol，4.00当量，99％)的溶液。将所得到的溶液在油浴中回流18h，冷却至室温，浓缩，并用3x3000mL的乙酸乙酯萃取。将有机层组合，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物使用经PE∶EA(20∶1-10∶1)洗脱的硅胶柱纯化以提供3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g，收率：95％)。
步骤D：向四个5000-mL 4颈圆底烧瓶放入3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g，4.76mol，1.00当量，99％)的二氯甲烷(8000mL)溶液。在搅拌下在0℃下在80分钟内逐滴加入三乙胺(1454g，14.25mol，3.00当量，99％)，随后加入丙烷-1-磺酰氯(1725g，11.94mol，2.50当量，99％)。将所得到的溶液在室温搅拌2h，用1000mL水稀释。将有机层用1x1000mL氯化氢和1x1000mL水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以提供褐色固体状的2-氯-6-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1500g，97％)。
步骤E：向10000-mL 4颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃/H2O(3000/3000mL)中的2-氯-6-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1500g，4.61mol，1.00当量，95％)和氢氧化钾(1000g，17.68mol，4.50当量，99％)的溶液。将所得到的溶液回流2小时，冷却至室温并用3x2000mL乙酸乙酯萃取。将水层组合并用氯化氢(2mol/L)将pH调节至2。将所得到的溶液用2x3000mL二氯甲烷萃取。将有机层组合，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供2-氯-6-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(517.5g，收率：37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.058-1.096(m，J＝15.2Hz，3H)，1.856-1.933(m，2H)，3.073-3.112(m，2H)；6.811(1H，s)，7.156-7.199(d，J＝17.2Hz，1H)，7.827-7.863(d，J＝14.4Hz，1H)；(ES，m/z)：[M+H]+ 296。
实施例F
Figure BDA0000155463110000401
6-氯-2-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸
步骤A：将火焰干燥的配备有搅拌棒和橡胶隔片的烧瓶装载4-氯-2-氟苯胺(5.00g，34.35mmol)和无水的THF(170mL)。将溶液冷却至-78℃，且然后在15分钟时间内加入n-BuLi(14.7mL，1.07当量，2.5M在己烷中的溶液)。将该混合物在-78℃搅拌20分钟，且然后将1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.76g，1.05当量)的THF溶液(25mL)缓慢地加入(在10分钟时间内)至反应混合物中。这被搅拌1小时，且然后缓慢地加入2.5M在己烷中的n-BuLi(15.11mL，1.1当量)。在使混合物升温至室温，持续一个小时之后，将混合物再冷却至-78℃。缓慢地加入第三份的n-BuLi(15.66mL，1.14当量)，并将混合物在-78℃搅拌75分钟。然后缓慢地加入氯甲酸苄酯(7.40g，1.2当量)，并将混合物在-78℃搅拌一个小时。然后除去冷却浴。使混合物升温30分钟且然后用水(70mL)和浓HCl(25mL)猝灭。使混合物继续升温至室温。然后将混合物用EtOAc萃取。萃取物用NaHCO3饱和溶液洗涤两次，用水洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。所得到的残余物经由硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生油状的3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.37-7.48(m，5H)，7.07(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，6.87(t，J＝8Hz，1H)，5.61(br s，2H)，5.40(s，2H)。
步骤B：将3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g，15.37mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(270mL)中。加入三乙胺(5.36mL，2.5当量)，并将混合物冷却至0℃。然后经由注射器加入丙烷-1-磺酰氯(3.63mL，32.3mmol，2.1当量)，并得到沉淀物。一旦加入完成，就使混合物升温至室温，且消耗起始材料，如通过TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)确定的。然后将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用2M HCl水溶液(2X100mL)、NaHCO3饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得到的残余物经由硅胶柱色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生在静置之后缓慢地固化的油状的6-氯-2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸苄酯(5.5g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28-7.45(m，7H)，5.42(s，2H)，3.58-3.66(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，1.08(t，J＝8Hz，6H)。
步骤C：将6-氯-2-氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸苄酯(5.4g，10.98mmol)溶解在THF(100mL)和1M KOH水溶液(100mL)中。将该混合物回流16小时且然后允许冷却至室温。然后将混合物用2M HCl水溶液酸化至2的pH并用EtOAc(2x)萃取。将萃取物用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩成固体，该固体用己烷/醚磨碎以产生固体状的6-氯-2-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(2.2g，68％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.93(s，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，3.11-3.16(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，0.97(t，J＝8Hz，3H)。
实施例G
Figure BDA0000155463110000411
N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
向2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(4.078g，14.6mmol)的THF(60mL)溶液加入三乙胺(4.68mL，33.59mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.73mL，16.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时且然后升温至80℃，持续2小时。加入水(10mL)，并将混合物在80℃搅拌15小时。将反应混合物用300mL的EtOAc稀释，且有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。在减压下除去溶剂，且残余物经由用30/70EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得2.03g(55％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，6.90-6.80(m，1H)，6.51(td，J＝8.7Hz，5.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.05-2.96(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.01-0.90(m，3H)。LC/MS：m/z 251.1[M+1]。
实施例H
Figure BDA0000155463110000412
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
使用实施例G中所描述的程序使用6-氯-2-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸代替2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸作为起始材料制备化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.02(d，1H)，6.58(t，1H)，5.50(s，2H)，3.09-2.95(t，2H)，1.81-1.64(sx，2H)，0.96(t，3H)。LC/MS：m/z 267.1[M+1]。
实施例I
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
使用实施例G中所描述的程序使用2-氯-6-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸代替2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸作为起始材料制备化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.28-6.99(m，1H)，6.63(td，J＝8.7Hz，5.5Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.07-2.99(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)，1.03-0.95(m，3H)。LC/MS：m/z 267.1[M+1]。
实施例J
Figure BDA0000155463110000422
N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷磺酰胺
使用实施例G中所描述的程序使用2，6-二氟-3-(乙基亚磺酰氨基)苯甲酸代替2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸作为起始材料制备化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝9.6Hz，1H)，6.86(ddd，J＝10.7Hz，9.1Hz，1.9Hz，1H)，6.52(td，J＝8.7Hz，5.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.03(q，J＝7.3Hz，2H)，1.25(td，J＝7.3Hz，2.5Hz，3H)。LC/MS：m/z 237.1[M+1]。
实施例K
Figure BDA0000155463110000423
2-氯-6-氟-3-(乙基亚磺酰氨基)苯甲酸
使用实施例E中所描述的程序使用乙烷磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯制备化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ14.16(br s，1H)，9.89(s，1H)，7.49(t，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，3.16(q，J＝7.3Hz，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例L
Figure BDA0000155463110000431
6-氯-2-氟-3-(乙基亚磺酰氨基)苯甲酸
使用实施例F中所描述的程序使用乙烷磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯制备化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.60(s，1H)，7.54(dd，J＝9.0，5.7Hz，1H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，3.14(q，J＝7.3Hz，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，-COOH质子不可见。
实施例M
Figure BDA0000155463110000432
N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷磺酰胺
使用实施例G中所描述的程序使用2，6-二氟-3-(乙基亚磺酰氨基)苯甲酸代替2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸作为起始材料制备化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝9.6Hz，1H)，6.86(ddd，J＝10.7Hz，9.1Hz，1.9Hz，1H)，6.52(td，J＝8.7Hz，5.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.03(q，J＝7.3Hz，2H)，1.25(td，J＝7.3Hz，2.5Hz，3H)。LC/MS：m/z 237.1[M+1]。
实施例N
Figure BDA0000155463110000433
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)乙烷磺酰胺
使用实施例G中所描述的程序使用6-氯-3-(乙基亚磺酰氨基)-2-氟苯甲酸代替2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸作为起始材料制备化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，7.02(dd，J＝8.8Hz，1.7Hz，1H)，6.59(t，J＝8.3Hz，1H)，5.44(s，2H)，3.07(q，J＝7.3Hz，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS：m/z 253.2[M+1]。
实施例O
Figure BDA0000155463110000441
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙烷磺酰胺
将2-氯-6-氟-3-(乙基亚磺酰氨基)苯甲酸(3.3g，12.0mmol)用亚硫酰二氯(21.0mL，0.29mmol)处理并加热至回流，持续15小时。将反应混合物浓缩且然后与甲苯(2x20mL)一起共沸。残余物用溶解在水(20mL)和丙酮(20mL)中的叠氮化钠(3.1g，48.0mmol)溶液处理。在室温搅拌1小时之后，将中间体酰叠氮萃取入乙酸乙酯(2x 25mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物溶解在二噁烷(40mL)和水(5mL)中并加热至回流，持续3小时。在冷却至室温之后，将产物萃取入二氯甲烷(2x 25mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(二氯甲烷中的2-30％异丙醇)纯化以提供N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙烷磺酰胺。(2.0g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.02(dd，J＝10.7Hz，8.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8Hz，5.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.06(q，J＝7.3Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS：m/z253.0[M+1]。
实施例P
Figure BDA0000155463110000442
6-氟-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸
步骤A：将250mL圆底烧瓶装载2，6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.03g，46.18mmol)和甲醇(60mL，1000mmol)，且然后经盐水/冰浴在-4℃冷却20分钟。将5M甲醇钠的甲醇(11.98mL，59.88mmol)溶液在20分钟内逐滴加入到该溶液中，同时在加入期间维持反应温度在-4℃。允许反应混合物搅拌过夜，逐渐升至室温。在减压下除去甲醇，且残余的油用碳酸氢钾饱和水溶液(250mL)猝灭。保存有机层并将水层用乙酸乙酯(250mL)萃取两次。将组合的有机层用盐水洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经由快速色谱法(330g ISCO柱)使用0-50％乙酸乙酯：庚烷的梯度来纯化以产生油状的6-氟-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.37g。32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(dd，J＝9.3，5.9，1H)，7.39(t，J＝8.9，1H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)。
步骤B：将250mL圆底烧瓶装载溶解在甲醇(125mL，3080mmol)中的6-氟-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.37g，14.71mmol)。使氮气通过反应混合物，并加入活性炭上的10％钯(1.3g，1.2mmol)。将烧瓶加盖并抽空，且然后允许在氢气气氛下在环境温度和压力下搅拌60小时。然后将混合物通过
Figure BDA0000155463110000451
过滤以除去固体催化剂并用甲醇(500mL)洗涤。将滤液浓缩以产生油状的3-氨基-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.95g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.74-6.84(m，2H)，4.98(s，2H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)。
步骤C：将250mL圆底烧瓶装载3-氨基-6-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.656g，18.36mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在五分钟期间内向该反应混合物加入4-二甲基氨基吡啶(113mg，0.925mmol)、吡啶(7.45mL，92.1mmol)和丙烷-1-磺酰氯(8.25mL，73.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌14小时。在减压下除去有机溶剂之后，加入100mL碳酸氢钠饱和水溶液，随后搅拌10分钟。将含水混合物用200mL乙酸乙酯(2x)萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物使用快速色谱法用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化以产生油状的6-氟-2-甲氧基-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(4.914g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.27(s，1H)，7.48(dd，J＝9.1，6.1，1H)，7.09(t，J＝9.0，1H)，3.89(s，3H)，3.85-3.74(m，3H)，3.29(s，15H)。
步骤D：将100mL圆底烧瓶装载溶解在N，N-二甲基甲酰胺(16mL，210mmol)中的6-氟-2-甲氧基-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(4.91g，16.1mmol)并经冰/盐水浴冷却。以四个部分加入氢化钠(0.676g，16.9mmol)。在激烈鼓泡平息之后，将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物经冰/盐水浴冷却，并加入对甲氧基氯化苄(2.646g，16.90mmol)。使反应在接下来的三个小时内升温至室温，且然后通过加入0℃的半饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭。在室温搅拌过夜之后，弃去水层且剩余的油用庚烷洗涤以除去矿物油。将残余的油溶解在乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以除去乙酸乙酯。将粗产物通过快速色谱法(120g柱)使用0-100％乙酸乙酯∶庚烷的梯度来纯化以产生油状的6-氟-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(3.71g，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.28(dd，J＝9.0，6.3，1H)，7.12(d，J＝8.7，2H)，6.98(t，J＝8.9，1H)，6.84(dd，J＝6.8，4.8，2H)，4.65(s，2H)，3.90(d，J＝7.6，3H)，3.73(s，3H)，3.70(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.00(q，J＝7.2，3H)。
步骤E：将250mL圆底烧瓶装载溶解在四氢呋喃(70mL，900mmol)中的6-氟-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(4.42g，10.4mmol)。加入1M氢氧化钠水溶液(67.8mL，67.8mmol)，并将混合物在60℃搅拌48小时。在冷却之后，在减压下除去THF。将碱性水溶液用水稀释至100mL的体积且然后用乙酸乙酯(200mL)萃取一次。水层用浓盐酸(5mL)酸化至2的pH并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将组合的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供固体状的6-氟-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(4.2529g，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.86(s，1H)，7.19(dd，J＝8.9，6.3，1H)，7.12(d，J＝8.6，2H)，6.93(t，J＝8.8，1H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，4.65(s，2H)，3.80(s，3H)，3.70(s，3H)，3.27-3.19(m，2H)，1.78(dd，J＝15.3，7.5，2H)，1.01(t，J＝7.4，3H)。
实施例Q
Figure BDA0000155463110000461
2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯基氨基甲酸苯酯
将2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(4g，14mmol)溶解在1，4-二噁烷(100mL)中，并加入三乙胺(2.2mL，16mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.4mL，16mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时且然后向溶液逐滴加入在100℃的在1，4-二噁烷(100mL)中的苯酚(15g，160mmol)。将混合物在100℃搅拌3小时且然后冷却至室温。加入二氧化硅，并将混合物浓缩。经由快速色谱法(梯度洗脱，溶剂：庚烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化产生2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯基氨基甲酸苯酯(2.9g，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.68(s，1H)，7.49-7.30(m，3H)，7.30-7.11(m，4H)，3.11-3.03(m，2H)，1.83-1.61(m，2H)，0.96(t，J＝7.4，3H)。
实施例R
3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步骤A：在室温下向四氰乙烯(300g，2.34mol)和脲(47.7g，0.79mol)的混合物加入甲醇(1L)。将反应混合物在35℃加热20min，冷却至室温，并用乙醚(4L)稀释。将混合物在-78℃冷却3小时，过滤，用冷醚(400mL)洗涤并在真空下干燥以产生白色固体状的2-(二甲氧基亚甲基)丙二腈(200g，62％)，其被直接用于下一个步骤。
步骤B：在室温下向2-(二甲氧基亚甲基)丙二腈(200g，1.45mol)在H2O(2.7L)中的混合物加入一水合肼(78mL，1.63mol)。将反应混合物搅拌14小时，过滤，用H2O(400mL)洗涤并在真空下干燥以提供淡黄色固体状的5-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-腈(140g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(bs，1H)，6.35(bs，2H)，3.76(s，3H)。
步骤C：将5-氨基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-腈(140g，1.01mol)和甲脒乙酸酯(140g，1.34mol)的混合物在145℃加热1小时，冷却至室温并用H2O(1.2L)稀释。将混合物激烈搅拌2小时并过滤。将固体用甲醇(400mL)洗涤并在真空下干燥以提供褐色固体状的3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(105g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.31(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.48(bs，1H)，6.63(bs，1H)，3.94(s，3H)。
实施例S
Figure BDA0000155463110000471
3-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将5-氨基-3-乙氧基-1H-吡唑-4-腈(1.0g，6.57mmol)和甲脒乙酸酯(3.08g，29.6mmol)在微波小瓶中混合并经热风枪加热。混合物熔融，并继续加热，直到气体放出停止。将混合物冷却并溶解在热的甲醇水溶液中。加入脱色炭，并将混合物热过滤。在过滤之后将溶液在冰浴中冷却以产生3-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(255mg，22％收率)。将滤液浓缩，并将所得到的固体悬浮在水中以获得另外的产物产量(214mg，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，8.07(s，1H)，7.39(s，1H)，6.46(s，1H)，4.32(q，J＝7.0，2H)，1.39(t，J＝7.0，3H)。
实施例T
Figure BDA0000155463110000481
3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将商购的5-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-腈和甲脒乙酸酯如实施例O步骤C中所描述的进行反应，以产生3-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，8.06-8.02(m，1H)，6.78(br s，2H)，3.38-3.31(m，4H)，2.00-1.79(m，4H)。
实施例U
Figure BDA0000155463110000482
3-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
将商购的5-氨基-3-吗啉代-1H-吡唑-4-腈和甲脒乙酸酯如实施例O步骤C中所描述的进行反应，以产生3-吗啉代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，8.14-8.08(m，1H)，6.80(br s，2H)，3.80-3.66(m，4H)，3.25-3.06(m，4H)。
实施例1
Figure BDA0000155463110000483
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[3-甲基-3-(9H-嘌呤-6-基)-脲基]-苯基}-酰胺
将2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(248mg，0.89mmol)溶解在THF(10mL)中，并加入三乙胺(0.248mL，2.04mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.22mL，1.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时且然后在100℃向溶液逐滴加入THF(2mL)中的N-甲基-9H-嘌呤-6-胺(165.6mg，1.11mmol)。将混合物在100℃搅拌3小时且然后冷却至室温，用水稀释并过滤。将固体用水洗涤以产生标题化合物(10.1mg，3％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，10.13-9.28(m，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，7.33(dd，J＝14.5，8.7，1H)，7.19(d，J＝8.7，2H)，3.89(s，3H)，3.06(dd，J＝16.8，9.1，2H)，1.92-1.65(m，2H)，0.98(t，J＝7.4，3H)。LC/MS：m/z 426.1[M+1]；RT＝3.56min。
实施例2
Figure BDA0000155463110000491
丙烷-1-磺酸{2-氯-4-氟-3-[3-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-脲 基]-苯基}-酰胺
将2-氯-6-氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(182.3mg，0.62mmol)溶解在THF(5mL)中，并加入三乙胺(0.229mL，1.61mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.178mL，0.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时且然后在100℃向溶液逐滴加入THF(2mL)中的3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(34mg，0.2mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3h，然后冷却至室温，用水稀释，并过滤。将固体用水洗涤以产生标题化合物(17.3mg，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，11.29(s，1H)，9.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.48(s，1H)，7.39(ddd，J＝36.4，13.7，7.2，2H)，4.05(s，3H)，3.20-2.97(m，2H)，1.84-1.65(m，2H)，1.02-0.89(m，3H)。LC/MS：m/z 458.0[M+1]；RT＝3.89min。
表1中列出的实施例3-7应用实施例1或2中所描述的程序和使用适当的起始材料来制备。
表1
Figure BDA0000155463110000492
Figure BDA0000155463110000501
实施例8
Figure BDA0000155463110000511
丙烷-1-磺酸{4-氟-2-甲氧基-3-[3-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 脲基]-苯基}-酰胺
将使用如实施例1或2中所描述的相似的程序合成的N-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)脲基)苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(89mg，0.00016mol)溶解在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中，并加入三氟乙酸(5mL，0.06mol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并在减压下浓缩。将所得到的白色固体从乙醚重结晶并在真空烘箱中干燥过夜以产生乙醚溶剂合物形式的N-(4-氟-2-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)脲基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.2当量)(41mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.09(s，1H)，11.09(s，1H)，9.20(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.30(dd，J＝9.1，5.7，1H)，7.07(t，J＝9.2，1H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H)，3.14-3.07(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，0.99(t，J＝7.4，3H)。LC/MS：m/z 454.1[M+1]。
实施例9
Figure BDA0000155463110000512
N-(3-(3-(3-乙氢基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)脲基)-2，4-二氟苯基)丙烷 -1-磺酰胺
将2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯基氨基甲酸苯酯(318mg，0.86mmol)和3-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(310mg，1.7mmol)悬浮在二甲亚砜(1mL)中。将混合物在60℃搅拌14小时。将混合物冷却至室温并装载到硅胶上。使用庚烷中0-50％(乙酸乙酯中15％甲醇v/v)梯度洗脱的快速色谱法产生白色粉末状的N-(3-(3-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)脲基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(115mg，29％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，11.15(s，1H)，9.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，7.37(dd，J＝14.4，8.8，1H)，7.21(t，J＝9.2，1H)，4.43(q，J＝7.0，2H)，3.14-3.00(m，2H)，1.84-1.65(m，2H)，1.45(t，J＝7.0，3H)，0.98(t，J＝7.4，3H)。LC/MS：m/z456.1[M+1]。
表2中列出的实施例10-27应用实施例9中所描述的程序和使用适当的起始材料来制备。
表2
Figure BDA0000155463110000521
Figure BDA0000155463110000531
Figure BDA0000155463110000541
Figure BDA0000155463110000551
Figure BDA0000155463110000561
实施例α
Figure BDA0000155463110000562
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[3-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-脲 基]-苯基}-甲基-酰胺
步骤A：将2，6-二氟-3-(丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(20.0g，71.6mmol)溶解在丙酮(400mL)中，并加入碳酸钾(29.7g，215mmol)。在搅拌5分钟之后，加入甲基碘(13.4mL，215mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将粗产物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层通过盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干。在高真空下进一步除去溶剂提供了淡黄色固体状的2，6-二氟-3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(17.0g，77％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(td，1H)，7.10-6.89(m，1H)，3.96(s，3H)，3.31(s，3H)，3.13-2.96(m，2H)，2.01-1.81(m，2H)，1.07(t，3H)。
步骤B：将2，6-二氟-3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(17.0g，55mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1；150mL)中，并加入氢氧化锂(6.96g，166mmol)。将混合物在室温搅拌18小时并浓缩。将粗产物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用2M HCl酸化至pH＜1，用乙酸乙酯萃取，通过盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在真空下除去溶剂产生白色固体状的2，6-二氟-3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(15.7g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(td，，1H)，7.03(td，1H)，3.31(s，3H)，3.13-2.97(m，2H)，1.99-1.79(m，2H)，1.07(t，3H)。
步骤C：将2，6-二氟-3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)苯甲酸(5.0g，17.0mmol)溶解在1，4-二噁烷(40mL)中，并加入三乙胺(2.6mL，18.8mmol)、叠氮磷酸二苯酯(4.0mL，18.0mmol)。将混合物在室温搅拌3小时且然后在95℃向溶液逐滴加入1，4-二噁烷(20mL)的水(1.5mL，85.2mmol)溶液。将混合物在95℃搅拌18小时且然后冷却至室温。加入水、饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物使用快速色谱法(梯度洗脱，溶剂：庚烷中0-40％乙酸乙酯)来纯化以产生N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺(3.23g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(ddt，2H)，3.80(s，2H)，3.27(s，3H)，3.14-2.95(m，2H)，2.11-1.78(m，2H)，1.06(t，3H)。
步骤D：将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺(2.0g，7.6mmol)溶解在THF(25ml)中，并加入碳酸钾(4.2g，30.3mmol)和氯甲酸苯酯(3.2mL，25.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜且然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯/饱和NaHCO3溶液之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物使用快速色谱法(梯度洗脱，溶剂：庚烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化以产生2，6-二氟-3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)苯基氨基甲酸苯酯(2.8g，96％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.33(m，3H)，7.29-7.13(m，3H)，7.06-6.96(m，1H)，6.43(s，1H)，3.30(s，3H)，3.11-3.01(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)。
步骤E：向2，6-二氟-3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)苯基氨基甲酸苯酯(364mg，0.757mmol)的THF悬浮液加入3-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.605mmol)和三乙胺(0.338mL，2.42mmol)。将混合物加热至50℃，持续3小时，且然后冷却。加入水(1mL)，随后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并在乙酸乙酯中磨碎。过滤并在减压下除去溶剂产生白色固体状的标题化合物(115mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.09(s，1H)，11.15(s，1H)，8.55(s，2H)，7.52(d，1H)，7.26(d，1H)，4.05(s，3H)，3.26-3.13(m，2H)，1.90-1.53(m，2H)，1.00(t，3H)。LC/MS：m/z456.1[M+1]；RT＝4.07min。
实施例β
丙烷-1-磺酸{3-[3-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-脲基]-2，4-二氟 -苯基}-甲基-酰胺
使用与对于实施例α所描述的程序相似的程序，获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，11.19(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，7.52(d，1H)，7.26(t，1H)，4.43(q，J＝6.9，2H)，3.25-3.17(m，2H)，1.85-1.63(m，2H)，1.44(t，J＝7.0，3H)，1.00(t，3H)。LC/MS：m/z 470.1[M+1]；RT＝4.36min。
表3示出在上面B-RAF V600E抑制测定(实施例A)中测试的本发明的某些化合物的活性。
表3
  实施例 BRAF V600E IC50(μM)
  1   0.0239
  2   0.0013
  3   0.0034
  4   0.0019
  5   0.0039
  6   0.0570
  7   0.0038
  8   0.1922
  9   0.0009
  10   0.0014
  11   0.0055
  12   0.0562
  13   0.0047
  14   1.9601
  15   0.4280
  16   0.0006
  17   0.0979
  18   0.4307
  19   0.0252
  20   0.0282
  21   0.0908
  22   0.0188
  23   0.0292
尽管已经结合所列举的实施方案来描述本发明，但应理解，它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等效物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。因此，前述描述被视为仅阐明本发明的原理。
具体参考2009年8月28日提交的美国临时专利申请系列号61/238,108，该临时专利申请为了所有的目的通过引用以其整体并入本文。
词语“包含”、和“包括”当在本说明书和以下权利要求中使用时意图指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或其组的存在或加入。

Claims (20)

1.化合物或其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，所述化合物选自式II：
Figure FDA0000155463100000011
其中：
虚线表示任选的双键；
W是NR6、O或S；
X是N或CR8；
Y是NR9或CR9；
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R3是氢、卤素或C1-C3烷基；
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR10R11，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被OR12、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选地被卤素取代的C1-C4烷基取代；
R5是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C5环烷基，其中R5任选地被卤素取代；
R6是氢或C1-C3烷基；
R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C3-C5环烷基，其中R7任选地被卤素取代；
R8是氢、卤素、氧代、硫代、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基，其中每个C1-C6烷氧基和C1-C3烷基任选地被卤素、OR13、SR13、NR13R14、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；
R9是氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷氧基、烷基、杂环基、杂芳基、苯基和环烷基独立地任选地被卤素、OR15、SR15、NR15R16、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基或任选地被卤素取代的C1-C6烷基取代；或
R8和R9与它们连接的原子合起来一起形成稠合的5-6元杂环基或C5-C6环烷基；
R10和R11独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R10和R11与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；
R12是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；
R13和R14独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R13和R14与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基；和
R15和R16独立地是氢或任选地被卤素取代的C1-C6烷基；或
R15和R16与它们连接的原子合起来一起形成任选地被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W是NR6，X是N，且Y是CR9。
3.如权利要求1所述的化合物，其中W是NR6，X是CR8，且Y是NR9。
4.如权利要求1所述的化合物，其中W是O，X是CR8，且Y是CR9。
5.如权利要求1所述的化合物，其中W是S，X是CR8，且Y是CR9。
6.如权利要求1所述的化合物，其中W是NR6，且X和Y是N。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地选自卤素和C1-C3烷氧基，且R3是氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1和R2是F，且R3是氢。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被卤素取代的C1-C3烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4是乙基或丙基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
13.如权利要求1、3-5和7-12中任一项所述的化合物，其中R8是氢、甲基、-CF3、硫代或溴。
14.如权利要求1-5和7-13中任一项所述的化合物，其中R9是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基或C3-C6环烷基，其中所述烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、苯基和环烷基独立地任选地被卤素、任选地被卤素取代的C1-C3烷基或OR15取代。
15.如权利要求1-5和7-14中任一项所述的化合物，其中R9是氢、乙氧基、甲氧基、3-羟基丙氧基、碘代、甲基、吗啉基或吡咯烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，选自实施例1-27。
17.一种药物组合物，包含如权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
18.一种预防或治疗由b-Raf介导的疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
19.用于治疗的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
20.如权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增殖疾病的药物的用途。
CN2010800474756A 2009-08-28 2010-08-27 Raf抑制剂化合物及其使用方法 Pending CN102753554A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23810809P 2009-08-28 2009-08-28
US61/238,108 2009-08-28
PCT/US2010/046970 WO2011025947A1 (en) 2009-08-28 2010-08-27 Raf inhibitor compounds and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102753554A true CN102753554A (zh) 2012-10-24

Family

ID=43125502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800474756A Pending CN102753554A (zh) 2009-08-28 2010-08-27 Raf抑制剂化合物及其使用方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20120157453A1 (zh)
EP (1) EP2470541A1 (zh)
JP (1) JP2013503189A (zh)
CN (1) CN102753554A (zh)
CA (1) CA2771893A1 (zh)
SG (1) SG178854A1 (zh)
WO (1) WO2011025947A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2770987B1 (en) * 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9150570B2 (en) * 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US11046682B2 (en) * 2016-08-23 2021-06-29 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their preparation methods thereof and medical uses thereof
TW202043225A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665810A (zh) * 2002-05-30 2005-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Jak和cdk2蛋白激酶的抑制剂
WO2009012283A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN101511828A (zh) * 2006-09-06 2009-08-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
DE10102722A1 (de) 2001-01-22 2002-08-14 Medinnova Ges Med Innovationen Verfahren und Testsystem zum Auffinden von Nervenzell-schützenden Substanzen
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0121490D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Ciompounds
US7618964B2 (en) 2004-12-23 2009-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Benzamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
CA2609299A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
RS52010B (en) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
US20070049603A1 (en) 2005-09-01 2007-03-01 Greg Miknis Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2662285A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665810A (zh) * 2002-05-30 2005-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Jak和cdk2蛋白激酶的抑制剂
CN101511828A (zh) * 2006-09-06 2009-08-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基衍生物
WO2009012283A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP2470541A1 (en) 2012-07-04
JP2013503189A (ja) 2013-01-31
SG178854A1 (en) 2012-04-27
CA2771893A1 (en) 2011-03-03
WO2011025947A1 (en) 2011-03-03
US20120157453A1 (en) 2012-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101578273B (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化和甲氧基化的环戊二烯并[d]嘧啶
EP2049546B1 (en) Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CN102666498A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
CN102482283A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
US20110003859A1 (en) N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
EP3315500B1 (en) Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors
CN102858754A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
CN102712635A (zh) 用于抑制raf激酶的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物
CN102149712A (zh) 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
CN102015707A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
CA2716947A1 (en) Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
CN102712646A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
CN102753554A (zh) Raf抑制剂化合物及其使用方法
TWI633107B (zh) 作為ｐａｒｐ抑制劑的稠合四或五環二氫二氮呯并咔唑酮
JP6541635B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての縮合四環式または縮合五環式ジヒドロジアゼピノカルバゾロン
TWI588144B (zh) 作爲ｐａｒｐ抑制劑的稠合四或五環吡啶並酞嗪酮
CN105348299B (zh) 作为raf激酶抑制剂的稠合三环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121024