TWI588144B - 作爲parp抑制劑的稠合四或五環吡啶並酞嗪酮 - Google Patents
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本發明揭示的是稠合的四元或五元環化合物,該類化合物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)的活性,藥學成分中至少包括本發明揭示的一個化合物,用於治療特定的疾病。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),以前公認是聚(ADP-核糖)合酶或者聚(ADP-核糖)轉移酶,是含有PARP催化區域的一類蛋白質(BMC Genomics,2005年10月4日;6:139)。迄今為止發現了PARP家族中的大約17位成員,包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4(Vault-PARP)、PARP-5a(端錨聚合酶-1,Tankyrase-1)、PARP5b(端錨聚合酶-2,Tankyrase-2)、PARP-6、PARP-7(tiPARP)、PARP-8、PARP-9(BAL1)、PARP-10、PARP-11、PARP-12、PARP-13(ZAP)、PARP-14(CoaSt6)、PARP-15和PARP-16。各種PARP的催化活性是可以將ADP-核糖的部分從煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)轉移至很多靶蛋白質的谷氨酸殘基上,從而形成ADP-核糖聚合物的長鏈。然而,有報導稱,一些PARP家族成員
只能催化靶蛋白的單ADP-核糖基化,其他PARP家族成員這一活性還未見報道(Mol.Cell,2008年10月10日;32(1):57-69)。研究表明,很多的PARP酶在很多方面有重要的功能性作用,例如,DNA修復,轉錄調控,有絲分裂進程,維持基因組的完整性,端粒穩定性,細胞死亡和Wnt信號通路。
PARP-1可能是數量最大,研究最多的家族成員了,PARP-2可能是PARP-1最相近的成員。損壞的DNA片段可以啟動PARP,一旦啟動,會催化多聚ADP核糖單元,連接到多種核蛋白上,包括組蛋白和PARP自身。研究表明,聚(ADP-核糖)合成的重點是在DNA損壞的地方停止轉錄和增加修復酶。已有研究報導了PARP在斷裂DNA鏈修復中起到關鍵作用。敲除PARP-1使細胞對多種治療方式更敏感,如烷基化試劑,拓撲異構酶(topo)I抑制劑和γ-輻射。研究表明,PARP抑制劑可以增強腫瘤對放療的敏感度(包括電離輻射和其他破壞DNA的治療),也能增加對抗癌藥物的敏感度((包括鉑類藥物,替莫唑胺和拓撲異構酶I抑制劑)。還有研究表明,PARP抑制劑還對放射增敏(低氧)的腫瘤細胞有效果和阻止腫瘤細胞在放療後從潛在的致死性和亞致死性DNA損傷中恢復回來,可能是因為PARP抑制劑能夠抑制斷裂的DNA鏈重組,並且能夠影響一些DNA損傷的信號傳輸通道。
PARP抑制劑可以通過合成致死的概念有效的破壞有BRCA1或BRCA2基因缺陷的腫瘤。同時,野生型BRCA基因腫瘤對PARP抑制劑不敏感。BRCA1或者BRCA2的缺陷會顯著提高這些基因對PARP抑制劑的敏感性。PARP抑制
劑有可能增加DNA單鏈斷裂(SSB),在複製過程中,單鏈斷裂會轉化為有毒性的DNA雙鏈斷裂(DSB),而雙鏈斷裂無法在BRCA1/2有缺陷的細胞中的通過同源重組修復。有研究也表明,在ATM、ATR、RAD51缺陷,以及其他同源重組修復有缺陷時,PARP抑制劑也會導致合成致死。PARP抑制劑可以治療有DNA修復缺陷的癌症。
PARP的活化作用也可能用於治療細胞死亡。中風,外傷,帕金森疾病時發生的缺血再灌注損傷和神經損傷可能伴隨著PARP的過度啟動。PARP的過度啟動也可能使NAD+迅速消耗,形成ADP核糖多聚物。因為NAD+的生物合成會消耗ATP,細胞的ATP的水準會隨後耗盡,死於缺血性細胞壞死。抑制PARP很可能會因為能夠保持細胞的NAD+和ATP水準和阻止特定的炎症通路的啟動而降低細胞壞死的可能,該炎症通路會使細胞因為一種免疫反應而被進一步破壞。
有報導稱,PARP的啟動對NMDA和NO-誘導的神經毒性有著很重要的作用。該報導基於皮質培養和海馬腦片,其中毒性的預防和PARP的抑制活性直接相關。可以假定PARP抑制劑在治療神經退行性疾病和頭部外傷中有潛在的作用。
研究表明,PARP抑制劑可以用於治療和預防自身免疫疾病,例如,I型糖尿病和糖尿病併發症(Pharmaceutical Research(2005)52:60-71)。
PARP-3似乎是PARP家族中有新特點的成員。最近有研究表明,PARP-3在保持基因組的完整性和有絲分裂過程
中都起到重要作用(PNAS |2011年2月15日|卷108|編號7 |2783-2788)。PARP-3不足會引發細胞對DNA雙鏈斷裂回應降低。PARP-3缺乏同時使用PARP-1/2抑制劑會使細胞經x-照射後存活率降低。PARP-3對保持有絲分裂紡錘體的完整性和端粒的穩定很有必要。因此PARP-3也可能有潛在的抗癌活性。
端錨聚合酶-1(Tankyrase-1)(與TRF1相互作用錨蛋白相關的ADP-核糖聚合酶1)開始被認為是一種人類端粒酶複合體的組分。端錨聚合酶-2(Tankyrase-2)與端錨聚合酶-1的序列同源性可能為83%,序列相似性可能為90%。小鼠遺傳學研究表明,端錨聚合酶-1和端錨聚合酶-2大量的功能相同。端錨聚合酶-1能夠正向調節端粒長度,使端粒延長。抑制端錨聚合酶可以使細胞對端粒酶抑制劑更敏感。端錨聚合酶-1對有絲分裂中的姊妹端粒分解很有必要。通過RNAi抑制端錨聚合酶-1可以誘導有絲分裂阻滯。端錨聚合酶的抑制作用可能有潛在抗癌活性。
有研究表明,端錨聚合酶與Wnt信號通路的調控有關。Wnt信號通路會由β-連環蛋白降解複合物通過對下游效應器β-連環蛋白水解產生負調節,該β-連環蛋白降解複合物包括腺瘤性息肉病(APC),軸蛋白(Axin)和糖原合酶激酶3α/β(GSK3α/β)。研究表明,多種癌症中都發現Wnt信號通路的不適當啟動。腫瘤抑制基因APC的截斷突變很明顯是結直腸癌中最常見的遺傳變異。APC突變可能會產生缺陷的β-連環蛋白降解複合物,核β-連環蛋白的積累和/或Wnt信號通路
應答基因的活躍轉錄。也有報導表明端錨聚合酶抑制劑可以通過提高軸蛋白的水準,來穩定β-連環蛋白降解複合物。軸蛋白(Axin),是β-連環蛋白降解複合物的關鍵組分,可以通過聚腺苷核糖化和泛素化來降解。抑制端錨聚合酶可以減少軸蛋白降解和/或增加軸蛋白水準。研究表明,端錨聚合酶抑制劑抑制來抑制APC缺陷的結腸癌細胞集落形成。因此,端錨聚合酶抑制劑可能對啟動的Wnt信號通路的癌症有潛在的療效。
本發明提供了化合物和/或其藥學上可以接受的鹽,藥學組合物包括至少這些化合物的一種和其藥學上可以接受的鹽,用來抑制PARP活性,從而治療疾病,例如癌症。例如,本發明描述的化合物和組合物可以用來治療有DNA修復通路缺陷的癌症和/或用於增強化療和放射治療的療效。
據報導,某些小分子化合物可以作為PARP抑制劑。例如:PCT公開號WO 2000/42040和2004/800713,報導了三環吲哚衍生物作為PARP抑制劑。PCT公開號WO 2002/44183和2004/105700,報導了三環二氮雜吲哚衍生物作為PARP抑制劑。PCT公開號WO 2011/130661和GB專利2462361,報導了二氫吡啶酞嗪酮衍生物作為PARP抑制劑。以下發明報導了其他環狀化合物作為PARP抑制劑,US 7,915,280;US 7,235,557;USRE041150;US 6,887,996;和EP1339402B1。
PCT公開號WO 2004/4014294,公開於2004年2月19日,報導了4,7-二取代吲哚衍生物作為PARP抑制劑。其他環狀化合物作為PARP抑制劑也報導於US 6,906,096。PCT
公開號WO 2009/063244,公開於2009年5月22日,揭示了噠嗪酮衍生物作為PARP抑制劑。GB專利號2462361,公開於2010年10月2日,揭示了二氫吡啶酞嗪酮衍生物作為PARP抑制劑。US 7,429,578,公開於2008年9月30日,報導了三環衍生物作為PARP抑制劑。以下發明報導了其他環狀化合物作為PARP抑制劑:EP1140936B1;US 6,495,541;US 6,799,298。US 6,423,705,公開於2003年7月23日,報導了使用PARP抑制劑的聯合治療。以下發明報導了其他使用PARP抑制劑的聯合用藥治療:US 2009/0312280A1;WO 2007113647A1。US 6,967,198,公開於2005年11月22日,報導了三環化合物作為蛋白激酶抑制劑來增強抗腫瘤藥物和放射治療的藥效。US 7,462,713,公開於2008年12月9日,也報導了三環化合物作為蛋白激酶抑制劑來增強抗腫瘤藥物和放射治療的藥效。EP patent No.1585749,公開於2008年8月13日,報導了二氮雜吲哚衍生物用來增強抗腫瘤藥物和放射治療的藥效。
本發明揭示的化合物可以作為多聚(ADP-核糖基)轉移酶(PARPs)抑制劑,可以用於治療癌症,中風,腦外傷和神經退行性疾病等。用於治療癌症,本發明揭示的化合物及其藥學上可以接受的鹽類可以和DNA損傷的細胞毒素劑一起給藥,如順鉑,拓撲替康(topotecan),伊立替康(irinotecan),替莫唑胺(temozolomide)和/或放射治療。
本發明提供至少一個化合物及其藥學上可以接受的
鹽,該至少一個化合物選自式(I)的化合物:
其中:Y,在每次出現時獨立地選自-CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-和-S-;p是2到12之間的整數,例如從2到5,進一步比如從2到4,例如,p是整數2或者3;Z,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;n是0到3之間的整數,例如從0到2,比如,n是整數0或者1;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;當(Y)p包含-CR1R2-CR1R2-時,兩個碳中各個碳上被取代的R1
或R2可與它們所連接的兩個碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的3到8元環,其中該環可以是飽和的或部分不飽和的,且可以含0、1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R3和R4,可以相同也可不同,各選自氫,烷基,或者R3和R4與它們連接的碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的5、6、7、8元環,其中該環可以是部分或者全不飽和的,且可以含0、1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R5,在每次出現時獨立地選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-SO2NR6R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R6、R7和R8可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自鹵素、鹵烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、氧基、-CN、-OR'、-NR'R"、-COR'、-CO2R'、-CONR'R"、-C(=NR')NR"R'''、-NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",其中R'、R"和R'''獨立地選自氫、鹵烷基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、
芳基和雜芳基;且R10,選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基。
本發明還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物至少包含一種藥學上可以接受的載體和至少一種選自式(I)所示的化合物及其藥學上可以接受的鹽。
本發明提供了一種抑制PARP的方法,是把PARP和一定量的至少一種這裡所示選自結構式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽接觸,可以有效的抑制PARP的活性。
本發明同樣提供了一種可以治療至少一種與PARP相關的疾病的辦法,包括對治療物件給藥,這些治療物件是確認需要治療至少一種相關疾病,而藥物則包括一定量的至少一種本發明所描述選自通式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽。該藥物可以治療至少一種下述疾病,如癌症(如白血病,結腸癌,膠質母細胞瘤,淋巴瘤,黑色素瘤,乳腺癌和宮頸癌),細胞毒性癌,缺血再灌注損傷(如那些相關聯的,但不限於心臟衰竭,心肌梗死,中風,其他神經損傷和器官移植等),再灌注損傷(如眼睛,腎,腸管和骨骼肌的再灌注),炎症性疾病(如關節炎,痛風,炎症性腸道疾病,中樞神經系統炎症,多發性硬化症,過敏性腦炎,敗血症,敗血性休克,出血性休克,肺纖維化和葡萄膜炎),免疫性疾病或紊亂(如類風濕性關節炎和感染性休克),退行性疾病(如糖尿病、帕金森病),低血糖症,逆轉錄病毒感染,對乙醯氨基酚過量引發的肝毒性,阿黴素及鉑為基礎的
抗腫瘤藥物引發的心臟和腎臟的毒性,硫芥引發的皮膚繼發損傷。
本發明提供了至少一種本發明描述的選自通式(I)所示化合物及其藥學上可以接受的鹽在藥物生產的用途,該藥物可抑制PARP的活性。
本發明提供了至少一種本發明描述的選自通式(I)所示化合物及其藥學上可以接受的鹽在藥物生產的用途,該藥物可治療下列至少一種疾病,例如癌症(如白血病,結腸癌,膠質母細胞瘤,淋巴瘤,黑色素瘤,乳腺癌和宮頸癌),細胞毒性癌,缺血再灌注損傷(如那些相關聯的,,但又不限於心臟衰竭,心肌梗死,中風,其他神經損傷和器官移植等),再灌注損傷(如眼睛,腎,腸管和骨骼肌的再灌注),炎症性疾病(如關節炎,痛風,炎症性腸道疾病,中樞神經系統炎症,多發性硬化症,過敏性腦炎,敗血症,敗血性休克,出血性休克,肺纖維化和葡萄膜炎),免疫性疾病或紊亂(如類風濕性關節炎和感染性休克),退行性疾病(如糖尿病、帕金森病),低血糖症,逆轉錄病毒感染,對乙醯氨基酚過量引發的肝毒性,阿黴素及鉑為基礎的抗腫瘤藥物引發的心臟和腎臟的毒性,硫芥引發的皮膚繼發損傷。
在本發明中,除非上下文中另有所指,下面所要用到的單詞,短語和符號,要表達的含義有如下規定。以下縮寫和術語的含義貫穿整文:這裡的術語「烷基」是指烴基,該烴基選自飽和的直鏈的和帶支鏈的烴基,該烴基包括1到18,例如1到12,進一步比如1
到6個碳原子。烷基的實例可以選自甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或異丙基("i-Pr")、1-丁基或正-丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或異丁基("i-Bu")、1-甲丙基或仲丁基("s-Bu")、以及1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。其他的烷基的例子可以選自1-戊基(n-pentyl,--CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(--CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(--CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(--CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(--CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(--CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(--CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(--CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(--CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(--C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(--CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(--CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(--C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(--CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(--CH(CH3)C(CH3)3)等。
這裡的術語「烯基」指的是選自直鏈的和帶支鏈的烴基,該烴基包括至少一個C=C雙鍵和2到18,例如2到6個碳原子。烯基的例子可以選自於亞乙基或乙烯基(--CH=CH2),1-丙烯基(--CH=CHCH3),2-丙烯基(--CH2CH=CH2),2-甲基-1-丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-
丁烯基,1,3-丁二烯基,2-甲基-1,3-丁二烯基,1-正丁烯基,2-正丁烯基,3-正丁烯基,4-正丁烯基和1,3-正己二烯基基團。
這裡的術語「炔基」指的是選自直鏈的和帶支鏈的烴基,該烴基包括至少一個C≡C三鍵和2到18,例如2到6個碳原子。炔基的例子包括乙炔基(-C≡CH),1-丙炔基(-C≡CCH3),2-丙炔基(炔丙基,-CH2C≡CH),1-丁炔基,2-丁炔基和3-丁炔基基團。
這裡的術語「環烷基」指的是選自飽和部分不飽和的環烴基,該環烴基包括單環的和多環(例如,雙環的和三環的)基團。例如,該環烷基可以包括3到12,例如3到8,進一步比如3到6,3到5或者3到4個碳原子。進一步例如,環烷基可以選自3到12,例如3到8,3到6碳原子的單環基團。單環環烷烴基的例子包括環丙基,環丁基,環戊基,1-環戊烷-1-烯基,1-環戊烷-2-烯基,1-環戊烷-3-烯基,環己基,1-環己基-1-烯基,1-環己基-2-烯基,1-環己基-3-烯基,環己二烯基,環庚基,環辛基,環壬基,環癸基,環十一烷基和環十二烷基。雙環環烷基的例子包括由7到12個環原子排列組成的雙環基或橋雙環基,該雙環選自[4,4],[4,5],[5,5],[5,6]和[6,6]環系,該橋雙環選自雙環[2.2.1]庚烷,雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷。該環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(比如,部分不飽和),但不是完全共軛的,且不是芳香族的,如本文所定義的芳香族。
這裡的術語「芳香基」指一個基團選自:5元和6元的碳環芳香環,例如,苯基;雙環體系如7元到12元的雙
環系,其中至少有一個環是碳環和芳香環,如所述雙環體系選自例如萘,茚和1,2,3,4-四氫喹啉;和三環體系如10到15元三環體系,其中至少有一個環是碳環和芳香環,如芴。
例如,該芳基是選自於將5元和6元碳環芳香環並到5元到7元環烷基或雜環上形成的芳基,該5元到7元環烷基或雜環包含至少一個選自N,O和S的雜原子,如果該碳芳香環並一個雜環那麼連接點在碳芳香環上,如果該碳芳香環與環烷基並環那麼連接點可以在碳芳香環或環烷基上。形成於取代的苯基衍生物而且在環原子中具有自由價的二價基被稱為取代的亞苯基自由基。單價多環烴基命名以「-基」結尾,由單價多環烴基從具有自由價的碳原子上移去一個氫原子得到二價基,命名是在相應的單價基的名稱中加入「-亞基",如將有兩個連接點的萘基稱作亞二氫萘基。然而,無論如何芳基都不包括或與雜芳基重疊,下面將分別定義。因此,如果一或多個碳芳香環與雜環芳香環稠合,所得到的環體系為本說明書中定義的雜芳基,而非芳基。
這裡的術語"芳基烷基"指的是上文定義中的烷基被上文定義中的芳基取代。
這裡的術語「鹵素」或「鹵」指的是F,Cl,Br或I。
這裡的術語「雜芳基」選自於:5到7元芳香的單環包含至少1個雜原子,例如,從1到4,在一些實施例中,為1到3個雜原子。該雜原子選自N,O和S,其餘的環原子為碳;8元到12元雙環包含至少1個雜原子,例如,從1到
4,在一些實施例中,為1到3個雜原子,或者,其他實施例中,為1或2個雜原子。該雜原子選自N,O和S,其餘的環原子為碳,並且其中至少一個環是芳香族的,並且芳香環上至少有一個雜原子;及11到14元三環包含至少1個雜原子,例如,從1到4,在一些實施例中,為1到3個雜原子,或者,其他實施例中,為1或2個雜原子。該雜原子選自N,O和S,其餘的環原子是碳並且其中至少一個環是芳香族的,並且芳香環上至少有一個雜原子。
例如,雜芳基包括5到7元雜芳環並上5到7元環烷基環。對於這樣的並環,雙雜芳環體系中只是其中的一個環包含至少一個雜原子,連接點可以在雜芳環或環烷基環。
當雜芳基上的S和O原子的總數超過1,這些雜原子就不會相鄰。在一些實施例中,雜芳基上的S和O的總數不超過2。在一些實施例中,雜芳環上S和O的總數不超過1。
雜芳基的例子包括,但是不限於(從優先指定的連接位置編碼1)吡啶基例如2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基),噌啉基,吡嗪基,2,4-嘧啶基,3,5-嘧啶基,2,4-咪唑基,咪唑並吡啶基,異噁唑基,惡唑基,噻唑基,異噻唑基,噻二唑,四唑基,噻吩基,三嗪基,苯並噻吩基,呋喃基,苯並呋喃基,苯並咪唑基,吲哚基,異吲哚基,二氫吲哚基,酞嗪基,吡嗪基,噠嗪基,吡咯基,三唑基,喹啉基,異喹啉基,吡唑基,吡咯並吡啶基(比如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基),吡唑並吡啶基(比如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基),苯並惡唑基(比如苯並[d]惡唑-6-基),蝶啶基,嘌呤基,1-氧雜-2,3-二唑基,
1-氧雜-2,4-二唑基,1-氧雜-2,5-二唑基,1-氧雜-3,4-二唑基,1-硫代-2,3-二唑基,1-硫代-2,4-二唑基,1-硫代-2,5-二唑基,1-硫代-3,4-二唑基,呋吖基,苯並呋吖基,苯並噻吩基,苯並噻唑基,苯並惡唑基,喹唑啉基,喹惡啉基,萘啶基,呋喃並吡啶基,苯並噻唑基(比如苯並[d]噻唑-6-基)、吲哚基(比如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。
這裡的術語「雜環的」或「雜環」或「雜環基」指的是選自4-到12-元的單環,雙環,三環的一類環,該雜環是飽和部分不飽和環,包括選自N,O和S中的至少1個雜原子,例如,從1到4,進一步比如,1到3個雜原子,或者,進一步比如,1或2個雜原子。雜原子外,至少一個碳原子。這裡的「雜環」也指一類5-到7-元雜環,該雜環由至少包括一個選自N,O和S的雜原子,且與5-,6-和/或7-元的環烷基環,碳環芳香環或雜芳環並環,當該雜環與一個碳環芳香環或一個雜芳環並環時連接點在雜環上,而且當該雜環與環烷基並環時連接點可以是在環烷基或雜環上。
這裡的「雜環」也指一類脂肪族的螺環,該螺環包括至少一個選自N,O和S的雜原子,連接點在該雜環上。上述的這些環可能是飽和的或含有至少一個雙鍵(也就是部分不飽和)。上述雜環可能被氧取代。連接點可能是雜環上的碳原子或雜原子。雜環不是這裡所定義的雜芳環。雜環的例子包括,但不局限於(從優先指定的連接位置編碼1)1-吡咯烷基,2-吡咯烷基,2,4-咪唑烷基,2,3-吡唑烷基,1-哌啶基,2-哌啶基,3-哌啶基,4-哌啶基,2,5-呱嗪基,吡喃基,2-嗎
啉基,3-嗎啉基,環氧乙烷基,氮雜環丙烯基,環硫乙烷基,氮雜環丁基,氧雜環丁烷基,硫雜環丁基,1,2-二硫雜環丁基,1,3-二硫雜環丁基,二氫吡啶基,四氫吡啶基,硫代嗎啉基,氧硫雜環己烷基,呱嗪基,高呱嗪基,高哌啶基,氮雜環庚烷基,氧雜環庚烷基,硫雜環庚烷基,1,4-氧硫雜環己烷基,1,4-二氧雜環庚烷基,1,4-氧硫雜環庚烷基,1,4-氮氧雜環庚烷基,1,4-二硫雜環庚烷基,1,4-氮硫雜環庚烷基和1,4-二氮雜環庚烷,1-1,4-二噻烷基,1,4-氮硫雜環己烷基,氧氮雜卓,二氮雜卓,硫氮雜卓,二氫噻吩基,二氫吡喃基,二氫呋喃基,四氫呋喃基,四氫噻吩基,四氫吡喃基,四氫噻喃基,1-吡咯啉基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,吲哚啉基,2H-吡喃基,4H-吡喃基,1,4-二氧雜環己烷基,1,3-二氧環戊基,吡唑啉基,吡唑烷基,二噻烷基,二噻環戊基,吡唑烷基,咪唑啉基,嘧啶酮基,1,1-二氧基-硫代嗎啉基,3-氮雜雙環[3.1.0]己基,3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基,氮雜雙環[2.2.2]己基。取代的雜環基還包括一個或多個氧基基團取代的環體系,比如N-氧化哌啶基,N-氧化嗎啉基,1-氧-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧基-1-硫代嗎啉基。
這裡所述的化合物可以含有一個不對稱中心,因而可以作為對映異構體存在。這裡所述的化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心,該等不對稱中心另外可以作為非對映異構體存在。對映異構體和非對映異構體屬於廣泛的一類立體異構體。所有這些可能的立體異構體包括大體上純的拆分的對映異構體,外消旋混合物和非對映體混合物。本文所揭示
的該等化合物的全部立體異構體和/或該等化合物中的藥學上可接受的鹽類都包括在內。除非另外的特別提到,否則提到的一個異構體適用於任何一個合理的異構體。無論何時同分異構組分未指明的,所有可能的同分異構體都包括在內。
本發明中使用的術語"大體上純的"意思是目標立體異構體所包含其它的立體異構體的重量不超過35%,比如不超過30%,更進一步不超過25%,甚至不超過20%。在一些實施例中,術語"大體上純的"意思是目標立體異構體所包含其它立體異構體的重量不超過10%,例如不超過5%,比如不超過1%。
當本發明所述的化合物包含烯族雙鍵時,除非另外詳細的說明,否則這些雙鍵包括E和Z式幾何異構體。
本發明所述的一些化合物可以存在不同的氫原子連接點,被稱為互變異構體。例如,包括羰基-CH2C(O)-基團(酮式)的化合物可以經歷互變異構形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇式)。酮式和烯醇式在使用時,單一形式以及混合物也包括在內。
將反應產物彼此分離,或者跟原料分開是有利的。每一步或一連串幾步的目標物被分離和/或純化(下文中使用分離)通過本領域中常用的技術達到渴望的均勻度。代表性的分離技術包括多相提取,用一種溶劑或混合溶劑重結晶,蒸餾,昇華,或色譜法。色譜法可以涉及到許多方法,包括例如:反相和正相;分子篩,離子交換,高,中,低壓液相色譜法和設備;小量分析;模擬化移動床("SMB")和製備薄層或
厚層層析法和小型薄層和炔速色譜技術一樣。本領域技術人員使用這些技術達到所需分離度。
非對映異構體的混合物可以利用它們在物理化學上的差異通過本領域公知的技術被分離成各自的非對映異構體,比如通過色譜法和/或分步結晶法。對映異構體能夠通過將對映異構體混合物與合適的光學活性化合物(例如,手性助劑如手性醇或Mosher醯氯)反應轉化為非對映異構體的混合物,然後將非對映異構體的混合物分離,並將各個非對映異構體轉化(如水解)為相應的純對映異構體。對映異構體還能夠用手性HPLC柱分離。
單一的立體異構體(例如大體上純的對映異構體)可以通過拆分外消旋混合物的方法獲得,比如利用光學活性的拆分劑形成非對映體的方法(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley & Sons,Inc.,1994;Lochmuller,C.H.等人,"Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review."J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。本發明的手性化合物的外消旋混合物可以通過任何適合的方法來分離,包括:(1)與手性化合物形成離子的,非對映異構的鹽,然後通過分步結晶或其它方法分離,(2)與手性衍生試劑形成非對映異構化合物,分離形成的非對映異構體以及轉化成純的立體異構體,(3)直接在手性條件下分離大體上純或富含的立體異構體。參見:Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,
1993。
「藥學上可接受的鹽」包括但不僅限於無機酸鹽,選自比如,鹽酸鹽,磷酸鹽,磷酸氫鹽,氫溴酸鹽,硫酸鹽,亞硫酸鹽和硝酸鹽;也包括有機鹽,選自例如蘋果酸鹽,馬來酸鹽,延胡索酸鹽,酒石酸鹽,琥珀酸鹽,檸檬酸鹽,乳酸鹽,甲磺酸鹽,對甲苯磺酸鹽,2-羥基乙基磺酸鹽,苯甲酸鹽,水楊酸鹽,硬脂酸鹽,鏈烷酸鹽比如乙酸鹽和HOOC-(CH2)n-COOH的鹽,這裡的n選自0到4。類似地,藥學中可接受的陽離子的例子包括但不限於鈉鹽,鉀鹽,鈣鹽,鋁鹽,鋰鹽和銨鹽。
另外,如果得到本文中所述的一個化合物的酸加成鹽,則可以通過鹼化該酸鹽之溶液來得到其游離鹼。相反地,如果這個化合物是游離鹼,加成鹽(例如藥學可接受的加成鹽)可以通過將游離鹼溶於一種合適的有機溶劑並且用酸處理該溶液的方法製作,與由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規程式一致。所屬領域技術人員會識別各種合成方法,該等合成方法不需過度的實驗就可以用於製備無毒的藥學可接受的加成鹽。
如本文所定義的,「藥學上可接受的鹽」包括至少一種選自通式I,II(包括II-1,II-2,或Ⅱ-3)和III的化合物的鹽和至少一種選自通式I,II(包括II-1,II-2,或Ⅱ-3)和III的立體異構體的鹽,例如對映異構體和/或非對映異構體的鹽。
"治療"或者"緩解"指的是施用至少一個化合物和/或
至少一個本文揭示的藥學可接受的鹽給確認需要該化合物和/或藥學可接受的鹽的受試者,例如,該受試者患有癌症和/或炎症性疾病,或有一個症狀,例如,癌症和/或炎症性疾病,或有有一個傾向,例如,癌症和/或炎症性疾病,以治癒,癒合,減輕,解除,轉變,補救,改善,或影響為目的,例如,癌症和/或炎症性疾病,該受試者的症狀,例如,癌症和/或炎症性疾病,或傾向,例如,癌症和/或炎症性疾病。
術語「有效量」是指本發明中至少一種化合物的量和/或至少一種藥學上可以接受的鹽能夠有效「治療」上文所述的在受試者的疾病或病症。就癌症而言,有效的量可能引起的任何變化觀察或測量的一個主題為「治療」和「緩和」。例如,有效的量降低癌症或腫瘤細胞的數量;腫瘤體積縮小;抑制或阻止腫瘤細胞浸潤周圍器官包括,例如,腫瘤向軟組織和骨的傳播;抑制和阻止腫瘤轉移;抑制和阻止腫瘤生長;在一定程度上緩解的一或多個與癌症相關的症狀,降低發病率和死亡率;提高生活品質;或以上藥效的組合。一個有效的量可以是足以降低回應抑制PARP的疾病的症狀的量。為癌症治療的效果,在體內可以,例如,可以通過評估的生存時間的測量,疾病進展時間(TTP),反應率(RR),回應時間和/或生活品質。有效量可能會有所不同,如在這些技術技巧的認識,根據給藥途徑,輔料的使用,以及與其他藥物聯合使用。
術語「抑制」是指減少的生物學活性或過程中的基線活動。「抑制PARP」是指本發明中至少一種化合物的存在
和/或至少一種藥學上可以接受的鹽直接或間接的使PARP活性減少,至少一種化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽會引起PARP活性降低。活性降低是不受理論的約束,可能是由於本發明中至少一種化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽與PARP的直接或相互作用,或由於至少一種化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽的相互作用,與一或多個的其他因素,反過來影響PARP活性。例如,至少一種化合物的存在和/或至少一個藥學上可接受的鹽,通過直接結合的PARP,可能會降低PARP活性,另一個因素是(直接或間接)減少PARP在細胞或組織中的量來降低PARP的活性。
這裡揭示的術語「至少有一個被取代」,例如從1到4,比如從1到3,進一步比如從1到2的取代。例如,這裡揭示的至少一個取代的R9」包含從1到4,比如從1到3,更進一步比如從1到2的取代選自於R9中所列的基團。
在第一個態樣,本專利提供至少一個化合物及其藥學上可以接受的鹽,該至少一個化合物選自分子式(I):
Y,在每次出現時獨立地選自-CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-和-S-;
p是2到12之間的整數,例如從2到5,進一步比如從2到4,例如,p是整數2或者3;Z,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;n是0到3之間的整數,例如從0到2,比如,n是整數0或者1;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;當(Y)p包含-CR1R2-CR1R2-時,兩個碳中各個碳上被取代的R1或R2可與它們所連接的兩個碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的3到8元環,其中該環可以是飽和的或部分不飽和的,且可以含0、1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R3和R4,可以相同也可不同,各選自氫,烷基,或者R3和R4與它們連接的幾個碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的5,6,7,8元環,其中該環可以是部分或全不飽和的,且可以含0、1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;
R5,在每次出現時獨立地選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-SO2NR6R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R6、R7和R8,可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自鹵素,鹵烷基,烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",其中R',R"和R'''獨立地選自氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基;且R10,選自氫,烷基,環烷基,芳基,雜芳基和雜環基。
在一些實施例中,分子式(I)中的Y,在每次出現時獨立地選自-CR1R2-,-R3C=CR4-和-NR5-;在一些實施例中,分子式(I)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基和芳基,其中各烷基或者芳基可被至少一個取代基R9任選取代;在一些實施例中,分子式(I)中的R1和R2,都是氫原子。在一些實施例中,分子式
(I)中的至少一對R1和R2,是烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的n是整數1。在一些實施例中,分子式(I)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的p是整數2;分子式(I)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);分子式(I)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的p是整數3;分子式(I)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);分子式(I)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的p是整數4;分子式(I)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);分子式(I)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的p是整數5;分子式(I)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自由氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例
如,苯基)所組成的群組;分子式(I)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的p是整數6,7,8,9,10,11或12;分子式(I)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);分子式(I)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(I)中的-(Y)p-部分包含結構-R3C=CR4-CH2-,這裡,R3和R4,可以相同也可不同,選自氫,烷基,或者R3和R4,與R3和R4連接的幾個碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的5-,6-,7-,8-元環,其中該環可以是部分和全不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;在一些進一步的實施例中,分子式(I)中的-(Y)p-部分包含結構-R3C=CR4-CH2-,這裡,R3和R4與它們連接的幾個碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的5,6,7,8元環,其中該環可以是部分和全不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;這裡,R9,在每次出現時獨立地選自鹵素,鹵烷基,烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",
-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",這裡R',R"和R'''獨立地選自氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基。
在一些進一步的實施例中,分子式(I)中的-(Y)p-部分包含結構-R3C=CR4-CH2-,這裡,R3和R4,與它們連接的幾個碳原子,一起形成6元環,其中該環可以是部分和全不飽和的。
在第二個態樣,本專利中的至少一個選自式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽,選自下列式(II)中的化合物及其藥學上可以接受的鹽:
其中,p是2到12之間的整數,例如從2到5,進一步比如從2到4,進一步比如,從2到3;Z,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;
n是0到3之間的整數,例如從0到2,進一步比如,從0到1;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;兩個相鄰的碳原子中的各碳原子上被取代的R1或R2可視情況與它們所連接的兩個相鄰的碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的3到8元環,其中該環可以是飽和的或部分不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R6,R7和R8,可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,鹵烷基,烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",其中R',R"和R'''獨立地選自由氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基所組成的群組;且R10,選自氫,烷基,環烷基,芳基,雜芳基和雜環
基。
在一些實施例中,本專利中的至少一個選自式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽,選自下列式(II-1)中的化合物及其藥學上可以接受的鹽:
其中,p是2到12之間的整數,例如從2到5,進一步比如從2到4,進一步比如,從2到3;Z,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;兩個相鄰的碳原子中的各碳原子上被取代的R1或R2可視情況與它們所連接的兩個相鄰的碳原子,一起形成可被至少一個
取代基R9任選取代的3到8元環,其中該環可以是飽和的或部分不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R6,R7和R8,可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,鹵烷基,烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",這裡R',R"和R'''獨立地選自氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基;且R10,選自氫,烷基,環烷基,芳基,雜芳基和雜環基。
在一些實施例中,本專利中的至少一個選自式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽,選自下列式(II-2)中的化合物及其藥學上可以接受的鹽:
II-2
其中,p是2到12之間的整數,例如從2到5,進一步比如從2到4,進一步比如,從2到3;Z,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;兩個相鄰的碳原子中的各碳原子上被取代的R1或R2可視情況與它們所連接的兩個相鄰的碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的3到8元環,其中該環可以是飽和的或部分不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R6,R7和R8,可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,鹵烷基,
烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",其中R',R"和R'''獨立地選自氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基;且R10,選自氫,烷基,環烷基,芳基,雜芳基和雜環基。
在一些實施例中,本專利中的至少一個選自式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽,選自下列式(II-3)中的化合物及其藥學上可以接受的鹽:
其中,p'是0到10之間的整數,例如從0到3,進一步比如從0到2,進一步例如,p'是整數0或1;Z,選自由氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6所組成的群組,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,
芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R6,R7和R8,可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,鹵烷基,烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",其中R',R"和R'''獨立地選自氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基;且R10,選自氫,烷基,環烷基,芳基,雜芳基和雜環基。
在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基和芳基,其中各烷基或者芳基可被至少一個取代基R9任選取代。在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,都是氫原子。在一些實施例中,在每
個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的至少一對R1和R2,是烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(II)中的n是整數1。在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)中的p是整數2;分子式(II-3)中的p'是整數0;在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,可以相同也可不同,分別選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)中的p是整數3;分子式(II-3)中的p'是整數1;在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,可以相同也可不同,分別選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)中的p是整數4;分子式(II-3)中的p'是整數2;在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,可以相同也可不同,分別選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一
步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)中的p是整數5;分子式(II-3)中的p'是整數3;在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,可以相同也可不同,分別選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,在每個分子式(II),(II-1),(II-2)中的p是整數6,7,8,9,10,11或12;分子式(II-3)中的p'是整數4,5,6,7,8,9或10;在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的R1和R2,可以相同也可不同,分別選自氫,鹵素,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)和芳基(例如,苯基);在每個分子式(II),(II-1),(II-2)和(II-3)中的Z,獨立地選自鹵素(例如F,Cl,Br或I)和烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在第三個方面,本專利中的至少一個選自式(I)的化合物及其藥學上可以接受的鹽,選自下列式(III)中的化合物及其藥學上可以接受的鹽:
其中,Y,在每次出現時獨立地選自-CR1R2-,-R3C=CR4-,-NR5-,-O-和-S-;p"是1到11之間的整數,例如從1到4,進一步比如從1到3,例如,p"是整數1或者2;Z,在每次出現時獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-CN,-NO2,-OR6,-NR6R7,-NR6COR7,-NR6NR7COR8,-NR6SO2R7,-CONR6R7,-COOR6和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;n是0到3之間的整數,例如從0到2,比如,n是整數0或者1;R1和R2,可以相同也可不同,選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-NR6R7,-OR6,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-NR6CONR7R8,-NR6CO2R7,-NR6SO2R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基,雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;當(Y)p"包含-CR1R2-CR1R2-時,兩個碳中各個碳上被取代的R1
或R2可與它們所連接的兩個碳原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的3到8元環,其中該環可以是飽和的或部分不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R3和R4,可以相同也可不同,各選自氫,烷基,或者R3和R4與它們連接的原子,一起形成可被至少一個取代基R9任選取代的5,6,7,8元環,其中該環可以是部分和全不飽和的,且可以含0,1或2個雜原子,雜原子可以獨立地選自-NR10-,-O-,-S-,-SO-和-SO2-;R5,獨立地選自氫,鹵素,烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,-COR6,-CO2R6,-CONR6R7,-SO2NR6R7和-SO2R6,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,雜芳基,芳基和雜環基,可被至少一個取代基R9任選取代;R6,R7和R8,可以相同也可不同,選自氫,烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基,雜芳基,其中各烷基,烯基,炔基,環烷基,芳基,雜環基,雜芳基,可被至少一個取代基R9任選取代;R9,在每次出現時獨立地選自鹵素,鹵烷基,烷基,烯基,環烷基,芳基,雜芳基,雜環基,炔基,氧基,-CN,-OR',-NR'R",-COR',-CO2R',-CONR'R",-C(=NR')NR"R''',-NR'COR",-NR'CONR'R",-NR'CO2R",-SR',-SOR',-SO2R',-NR'SO2NR"R'''和NR'SO2R",其中R',R"和R'''獨立地選自氫,鹵烷基,烷基,芳烷基,烯基,炔基,環烷基,雜環基,芳基和雜芳基;且
R10,選自氫,烷基,環烷基,芳基,雜芳基和雜環基。
在一些實施例中,分子式(III)中的p"是整數2。在一些實施例中,分子式(III)中的p"是整數2,Y是CR1R2-,R1和R2用於定義分子式(III)。在一些進一步的實施例中,分子式(III)中的p"是整數2,Y是CR1R2-,R1和R2都是氫原子。
在一些實施例中,分子式(III)中的R5選自氫,烷基,-COR6和-CO2R6,其中,烷基,例如,1-6個碳的烷基,可被至少一個取代基R9任選取代,例如,芳基,進一步比如,苯基;其中,R6是烷基(例如,1-6個碳的烷基),可被至少一個取代基R9任選取代,例如,-NR'CO2R"和-NR'R",其中R'和R"獨立地選自氫,烷基(例如,1-6個碳的烷基)和芳烷基(例如,芳基-1-6個碳的烷基,進一步比如,苯基-1-6個碳的烷基);或者R6是環烷基(例如,3,4,5,6,7,8個碳的環烷基,進一步比如,3個碳的環烷基),可被至少一個取代基R9任選取代,例如,烷基(例如,1-6個碳的烷基,進一步比如,甲基)。
在一些實施例中,分子式(III)中的R5是氫原子。
在一些實施例中,分子式(III)中的n是整數1,分子式(III)中的Z選自由鹵素所組成的群組,例如,F,Cl或者Br。
在一些實施例中,分子式(I),(II)或者(III)中的化合物可能分別是該等化合物異構體(I'),(II')或者(III'),
還提供了至少一種化合物選自下列化合物和/或其藥學上可以接受的鹽:
本發明還提供一種抑制PARP活性的方法。該方法包括使用有效的量使至少一種化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽與PARP接觸來抑制PARP活性。
本發明提供了一種可以治療至少一種與PARP相關的疾病的辦法,包括對確認需要治療至少一種相關疾病的治療物件(如哺乳動物或人類)給藥,而藥物則是一定量的至少一種本發明所描述的化合物及其藥學上可以接受的鹽。
可以治療至少一種以下疾病,例如,卵巢癌,乳腺癌,結腸癌,白血病,惡性膠質瘤,淋巴瘤,黑色素瘤,宮頸癌和其他細胞毒性的癌症。
本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽可單獨使用或與放療和化療組合使用,例如,增加腫瘤細胞的凋亡,限制腫瘤的生長,降低轉移,延長荷瘤動物的生存。
在某些實施例中,本發明中揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽可以與至少一個另外的治療劑組合使用,如至少一種額外的化療劑。
「化療試劑」是一種不考慮作用機制,用於治療癌症的化合物。化療試劑可以是在「靶向治療」和常規化療中使用的化合物。合適的化療試劑可以選自例如引起細胞凋亡的試劑;多聚核苷酸(如,核酶);多肽(如,酶);藥物;生物模擬物;生物鹼;烷基化試劑;抗腫瘤的抗生素;抗代謝物;激素;鉑化合物;與抗癌藥物,毒素和/或者放射性核素連用的單克隆抗體;生物應答調節劑(干擾素,比如IFN-a和白
細胞介素,比如IL-2);過繼免疫治療劑;造血生長因數;引起腫瘤細胞分化的試劑(如全反式-維甲酸);基因治療試劑;反義治療試劑和核苷;腫瘤疫苗;和一些血管再生抑制劑。
化療試劑的例子包括厄洛替尼(特羅凱®,Genentech/OSI Pharm.);硼替佐米(萬珂®,Millennium Pharm.);氟維司群(FASLODEX®,阿斯利康);舒尼替尼(索坦®,輝瑞);來曲唑(弗隆®,諾華);伊馬替尼甲磺酸鹽(格列衛®,諾華);PTK787/ZK 222584(諾華);奧沙利鉑(樂沙定®,賽諾菲);5-FU(5-氟尿嘧啶);亞葉酸鈣;雷帕黴素(西羅莫司,RAPAMUNE®,惠氏公司);拉帕替尼(TYKERB®,GSK572016,葛蘭素史克);洛那法尼(SCH 66336);索拉非尼(多吉美®,拜耳);伊立替康(CAMPTOSAR®,輝瑞)和吉非替尼(易瑞沙®,阿斯利康);AG1478,AG1571(SU 5271,Sugen);烷基化試劑,如噻替派和CYTOXAN®環磷醯胺;烷基磺酸鹽,例如白消安,英丙舒凡和呱泊舒凡;氮雜環丙烷,如benzodopa,carboquone,meturedopa和uredopa;ethylenimines和methylamelamines如六甲蜜胺,triethylenemelamine,三亞乙基磷醯胺,三亞乙基硫代磷醯胺和三羥甲蜜胺;內酯(如bullatacin和bullatacinone);喜樹鹼(比如托泊替康的合成類似物);苔蘚抑素;callystatin;CC-1065和其阿多來新,卡折來新,比折來新的合成類似物;cryptophycins(如cryptophycin 1和cryptophycin 8);朵拉司他汀;duocarmycin和其合成類似物,如KW-2189和CB1-TM1;
eleutherobin;pancratistatin;a sarcodictyin;spongistatin;氮芥,如苯丁酸氮芥,chlomaphazine,chlorophosphamide,雌氮芥,異環磷醯胺,氮芥,氧化氮芥鹽酸鹽,馬法蘭,新恩比興(novembichin),苯芥膽甾醇(phenesterine),潑尼氮芥(prednimustine),三芥環磷醯胺,尿嘧啶氮芥;亞硝基脲如卡莫司汀,氯脲黴素,福莫司汀,洛莫司汀,尼莫司汀和ranimnustine;抗生素如烯二炔類抗生素(如卡裡奇黴素gamma1I和卡裡奇黴素omegaI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186));dynemicin,比如dynemicin A;二膦酸鹽,如氯膦酸鹽;埃斯培拉黴素;和新制癌菌素髮色團,以及相關的生色烯二炔類抗生素的發色團,aclacinomysins,放線菌素(actinomycin),authramycin,重氮絲氨酸,博萊黴素,放線菌素C(cactinomycin),carabicin,caminomycin,carzinophilin,chromomycinis,放線菌素D(dactinomycin),柔紅黴素(daunorubicin);地托比星(detorubicin),6-重氮基-5-氧-L-正亮氨酸,阿黴素®(多柔比星,doxorubicin),嗎啉基-阿黴素,-CN嗎啉基-阿黴素,2-pyrrolino-doxorubicin和去氧阿黴素,表柔比星(epirubicin),依索比星(esorubicin),伊達比星(idarubicin),麻西羅黴素(marcellomycin),絲裂黴素如絲裂黴素C,黴酚酸,諾加黴素(nogalamycin),橄欖黴素(olivomycins),培洛黴素,泊非黴素(porfiromycin),嘌呤黴素,quelamycin,羅多比星(rodorubicin),鏈黑菌素,鏈脲菌素,殺結核菌素(tubercidin),烏苯美司,淨司他丁(zinostatin),佐柔比星(zorubicin);抗代謝產物如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶
(5-FU);葉酸類似物如二甲葉酸(denopterin),氨甲喋呤,蝶羅呤,三甲曲沙;嘌呤類似物如氟達拉濱,6-巰基嘌呤,硫咪嘌呤(thiamiprine),硫鳥嘌呤;嘧啶類似物如環胞苷,阿紮胞苷,6-氮雜尿苷(6-azauridine),卡莫氟,阿糖胞苷,二去氧尿苷,去氧氟尿苷,依諾他濱,氟尿苷;雄激素,如卡普睾酮(calusterone),屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate),環硫雄醇,美雄烷(mepitiostane),睾內酯;抗腎上腺素如氨魯米特,米托坦,曲洛司坦;葉酸補充劑如frolinic acid;醋葡醛內酯;醛磷醯胺苷;氨基酮戊酸;eniluracil;安吖啶;bestrabucil;比生群(bisantrene);edatraxate;defofamine;脫羰秋水仙鹼(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elformithine;依利醋銨(elliptinium acetate);埃博黴素;依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖;lonidainine;美登木素生物鹼(maytansinoids),如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocins);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌;mopidanmol;nitraerine;噴司他丁;苯來美特(phenamet);吡柔比星;洛索蒽醌(losoxantrone);podophyllinic acid;2-乙基醯肼;甲基苄肼;PSK®多糖複合物(JHS Natural Products、Eugene、Oreg.);雷佐生(razoxane);根黴素(rhizoxin);sizofuran;鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);三(2-氯乙基)胺;單端孢素(如T-2毒素,verracurin A,漆斑菌素A(roridin A)和anguidine);氨基甲酸乙酯;長春地辛;氮烯咪胺;甘露醇氮芥;二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);
胍血生(pipobroman);gacytosine;阿拉伯糖苷("Ara-C");環磷醯胺;塞替派;紫杉烷類,例如,TAXOL®(紫杉醇;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.),ABRAXANE®(Cremophor-free),白蛋白工程紫杉醇納米顆粒製劑(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和泰索帝®(doxetaxel;Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);chloranmbucil;健擇®(吉西他濱);6-硫代鳥嘌呤;巰基嘌呤;氨甲喋呤;鉑類似物,如順鉑,卡鉑;長春花鹼;依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼;諾維本®(長春瑞濱);米托蒽醌(novantrone);替尼泊苷;依達曲沙(edatrexate);道諾黴素;氨基蝶呤;卡培他濱(XELODA®);伊班膦酸鈉;CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS2000;二氟甲基鳥氨酸(DMFO);類視色素如視黃酸;藥學上可接受的鹽,酸和任何上述的衍生物。
「化療試劑」也可以選自於,比如:(i)能夠調控或者抑制激素作用於腫瘤的抗激素類試劑,比如抗雌激素和選擇性雌激素受體調控劑(SERMs),包括,比如它莫昔芬(包括NOLVADEX®;它莫昔芬檸檬酸鹽),雷洛昔芬,屈洛昔芬,4-羥基他莫昔芬,曲沃昔芬,keoxifene,LY117018,奧那司酮和FARESTON®(toremifine檸檬酸鹽);(ii)能夠抑制芳香酶的芳香酶抑制劑,能夠調節雌激素在腎上腺中的產生,比如,4(5)-咪唑,氨魯米特,MEGASE®(甲地孕酮醋酸鹽),AROMASIN®(依西美坦;輝瑞),formestanie,法倔唑,RIVISOR®(伏氯唑),FEMARA®(來曲唑;諾華)和ARIMIDEX®
(anastrozole;阿斯利康);(iii)抗雄激素比如氟他胺,尼魯米特,比卡魯胺,亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林;和曲沙他濱(troxacitabine,1,3-二惡茂烷核苷胞嘧啶類似物);(iv)蛋白激酶抑制劑;(v)脂質激酶抑制劑;(vi)反義寡核苷酸,它們能抑制信號傳導通路中基因的表達,這些基因引起一些變異細胞的增值,比如PKC-alpha,Ralf和H-Ras;(vii)核酶比如VEGF表達抑制劑(如、ANGIOZYME®)和HER2表達抑制劑;(viii)疫苗如基因治療疫苗,如ALLOVECTIN®,LEUVECTIN®和VAXID®;PROLEUKIN® rIL-2;拓撲異構酶I抑制劑,如LURTOTECAN®;ABARELIX® rmRH;(ix)抗血管生成試劑例如貝伐單抗(AVASTIN®,Genentech);和(x)藥學上可接受的鹽,酸及上面提到的類似物。
「化療試劑」也可以選自於,比如,有療效的抗體比如阿侖單抗(Campath),貝伐單抗(AVASTIN®,Genentech);西妥昔單抗(ERBITUX®,Imclone);帕尼單抗(VECTIBIX®,Amgen),利妥昔單抗(RITUXAN®,Genentech/Biogen Idec),帕妥珠單抗(OMNITARG®,2C4,Genentech),曲妥珠單抗(HERCEPTIN®,Genentech),托西莫單抗(Bexxar,Corixia)和抗體藥物結合物,吉妥珠單抗奧唑米星(MYLOTARG®,Wyeth)。
有潛在療效的人源化單克隆抗體作為化療試劑可以和本發明中的至少一種化合物和其至少一種藥學上可以接受的鹽聯合用藥,比如,可以選自於:阿侖單抗,阿泊珠單抗,阿塞珠單抗,atlizumab,bapineuzumab,貝伐單抗,bivatuzumab
mertansine,cantuzumab mertansine,cedelizumab,賽妥珠單抗注射液,cidfusituzumab,cidtuzumab,達利珠單抗,依庫麗單抗(eculizumab),依法利珠單抗,依帕珠單抗(epratuzumab),erlizumab(厄利珠單抗),felvizumab(泛維珠單抗),fontolizumab,吉妥珠單抗奧唑米星,inotuzumab ozogamicin,易普利姆瑪(ipilimumab),labetuzumab,林妥珠單抗,馬妥珠單抗(matuzumab),美泊利單抗,motavizumab,motovizumab,那他珠單抗,尼妥珠單抗,nolovizumab,numavizumab,ocrelizumab,奧馬珠單抗,帕利珠單抗,帕考珠單抗(pascolizumab),pecfusituzumab,pectuzumab,帕妥珠單抗,pexelizumab,ralivizumab,雷珠單抗,reslivizumab,reslizumab,resyvizumab,羅維珠單抗(rovelizumab),盧利珠單抗(ruplizumab),西羅珠單抗(sibrotuzumab),希普利珠單抗(siplizumab),索土珠單抗,替他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan),他度珠單抗(tadocizumab),他利珠單抗,tefibazumab,托珠單抗,toralizumab,曲妥珠單抗,tucotuzumab celmoleukin,tucusituzumab,umavizumab,urtoxazumab和維西珠單抗(visilizumab)。
也提供了一種組合物,該組合物包含至少一種本發明中的化合物和/或至少一種本發明揭示的藥學上可以接受的鹽和至少一種藥學上可以接受的載體。
該組合物包含至少一種本發明中的化合物和/或至少一種本發明揭示的藥學上可以接受的鹽,可以用各種已知的方式給藥,比如口服,外塗,直腸給藥,非腸道給藥,吸
入噴霧,或者通過植入型藥盒,儘管在某種假定的情況下最適合的給藥途徑取決於特定的宿主和活性成分給藥時的自然條件和疾病的嚴重程度。這裡使用的「非腸道給藥」包括皮下,皮內,靜脈注射,肌肉,關節內,動脈內,滑膜內,胸骨內,鞘內,病灶內和顱內注射或者輸液技術。本文所揭示的組合物可方便地以單位劑量的形式,並且由任何在本領域中公知的方法製備。
至少一種本發明中的化合物和/或至少一種本發明揭示的藥學上可以接受的鹽,能夠以固體劑型進行口服,比如膠囊,藥片,片劑,糖衣片,顆粒和粉末,或者以液體劑型進行口服,比如酏劑,糖漿,乳劑,分散液和懸浮液。至少一種本發明中的化合物和/或至少一種本發明揭示的藥學上可以接受的鹽也可以非腸道給藥,用無菌的液體劑型,比如分散液,懸浮液或者溶液。本發明中的化合物及其異構體和藥學上可以接受的鹽也可以用其它的劑型來給藥比如:軟膏,乳霜,滴劑,局部用藥的透皮貼劑或者粉末,以眼用溶液或懸浮液的形式比如滴眼液,進行眼部用藥,用噴霧或者粉末組合物的形式吸入或者鼻腔給藥,或者以乳膏,軟膏,噴劑,栓劑的形式進行直腸或陰道給藥。
明膠膠囊包含至少一種本發明揭示的化合物和/或者至少一種藥學上可以接受的鹽和粉末狀載體,比如乳糖,澱粉,纖維素衍生物,硬脂酸鎂,硬脂酸和相似物也可以使用。相似的稀釋劑可以用來壓片。藥片和膠囊都可以製成緩釋產品用於在一段時間裡持續給藥。壓縮的藥片可以用糖包
衣或者薄膜包衣以掩蓋令人不愉快的味道,同時保護藥片隔絕空氣,或者腸溶包衣可以選擇性地在胃腸道裡溶解。
用於口服的液體劑型進一步包括至少一種選自於著色劑和矯味劑的至少一種試劑,用來提升患者的接受度。
通常,水,合適的油,鹽溶液,葡萄糖水溶液(葡萄糖),及相關的糖溶液和二醇類物質比如丙二醇或者聚乙二醇都可以是非腸道給藥溶液的合適載體。非腸道給藥的溶液包含本發明所述的至少一個化合物的水溶性鹽,至少一個合適的穩定劑,及在必要情況下至少一種緩衝物。一些抗氧化劑比如亞硫酸氫鈉,亞硫酸鈉,或者抗壞血酸,單獨或者連用,都可以作為合適的穩定劑。檸檬酸及其鹽和乙二胺四乙酸鈉也可以作為合適的穩定劑。除此之外,非腸道給藥溶液可以進一步包含至少一種防腐劑,選自於,比如,苯紮氯胺,甲基-和丙基對羥基苯甲酸酯和氯丁醇。
藥學上可以接受的載體可以選自於,比如能和藥物組合中的活性成分相容(在一些具體的實例中,可以穩定活性成分)和不會對受試者有害的載體。例如一些增溶劑環糊精(能夠和本發明揭示的的至少一種化合物和/或者至少一種藥學上可接受的鹽形成特定的,更易溶的複合物)可以用作藥用輔料來傳輸活性成分。其它載體包括膠狀二氧化矽,硬脂酸鎂,纖維素,十二烷基硫酸鈉和一些色素比如D&C黃色10號。一些合適的藥學上可接受的載體在Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol中已有描述,可以用作本技術領域的標準文本。
本發明揭示的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽,可以用於初步評估在體外實驗中,抑制PARP活性的療效。本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽可進一步用於檢驗在體內實驗中對癌症的療效。例如,本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽可以對患有癌症的一個動物(例如,小鼠模型)給藥,進而評價其治療效果。在一或多個這種試驗中得到陽性結果可以有效地增強科學知識寶庫,進而有效地顯示這些化合物和/或者鹽的實用性。基於這些實驗結果,可以確定對動物和人類的給藥劑量和給藥途徑。
對於吸入式給藥方式,本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽可以方便地從壓縮器或者噴霧器中以氣溶膠噴霧的形式傳輸。本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽也可以以一定劑型的粉末或者在噴射乾粉吸入器裝置輔助下吸入粉末組合物的形式傳輸。定量劑量吸入噴霧器(MDI)是典型的吸入式傳輸系統,可以將本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽製成在至少一種推進物比如選自碳氟化合物和烴類化合物中的懸濁液或者溶液。
對於眼部給藥,眼用製劑可以通過將適量重量百分比的本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽的溶液或者懸浮液,製成一種合適的眼用載體,使得比如本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽與眼球表面保持足夠時間的接觸,從而能讓化合
物滲透到眼睛的角膜和內部區域。
本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽有用的藥用劑型包括但不限於,硬和軟明膠膠囊,藥片,腸外注射劑和口服懸浮液。
服藥劑量和許多因素相關,比如年齡,受試者的健康程度和體重,疾病的程度,同時治療的種類,若有的話,治療的頻率和期望的效果。總的來說,活性成分的日用劑量是可以變化的,比如,可以從每天0.1到2000毫克。例如,10-500毫克一天一次或者多次可能達到期望的效果。
在一些實施例中,大量的單位膠囊可以每個填充標準的兩片硬明膠膠囊製備,例如,比如100毫克粉末形式的本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽,150毫克乳糖,50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂。
在一些實施例中,混合物選自于本發明中的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽和可消化的油,比如大豆油,棉花籽油或者橄欖油,可以通過主動取代泵入明膠的方式製備或者注入來形成包含100毫克活性成分的軟明膠膠囊。然後將膠囊洗滌和乾燥。
在一些實施例中,大量的藥片可以通過常規程式製備,每個劑量單位包含,比如,100毫克選來自于本發明中的化合物至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽,0.2毫克膠體二氧化矽,5毫克硬脂酸鎂,275毫克微晶纖維素,11毫克澱粉和98.8毫克硬脂酸鎂。合適的包衣可以用於提高適口性或者延遲吸收。
在一些實施例中,適用於注射給藥的胃腸外組合物,可以通過攪拌1.5%重量比的本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽,在10%體積比的丙二醇中製備。該溶液加入用注射用水到預期體積,再滅菌。
在一些實施例中,可製備用於口服給藥的水溶性懸浮液。例如,每一個5毫升的水懸浮液中含有100毫克細碎的本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽,100毫克羧甲基纖維素鈉,5毫克苯甲酸鈉,1克山梨醇溶液,U.S.P.和0.025毫升香草醛。
當本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽與至少一種其它的治療試劑逐步或者一起給藥時,可以使用同樣的劑型。當藥物在物理組合給藥時,劑型和給藥途徑的選擇取決於組合藥物的相容性。因此這一術語同時給藥可以理解為包含至少兩種試劑同時或者依次給藥,或者以固定劑量的至少兩種活性成分的組合物給藥。
本發明揭示的至少一個化合物和/或至少一種藥學上可以接受的鹽可以以單一活性成分給藥或者和至少一種第二種活性成分,比如,選自公知的用於治療癌症的其他活性成分聯合給藥。
本發明的化合物和/或藥學可接受的鹽可由市售的
原料和本發明製備的原料合成。下面的方案描述了一些揭示的化合物的製備方法。
在這個方案中,分子式1中的3-氨基-4-溴-苯甲酸酯與分子式2中的環狀酮酯反應生成分子式3中的溴代喹啉酮羧酸。然後和醇反應生成酯,酯在氫氣條件下使用催化劑例如鈀,脫溴,生成分子式5中的4-氧-1,4-二氫喹啉-5-甲酸酯,化合物5與水合肼環合得到分子式(I)中的吡啶並酞嗪酮衍生物。當分子式(I)中-(Y)p-部分為-(Y)p"-NH-時,NH通過與鹵烷基和鹼,發生一個典型的烷基化反應,或者與酮/醛和還原劑,發生還原胺化反應,或者與醯氯發生醯化反應,或者與酸和偶聯試劑發生縮合反應,或者與磺醯氯和鹼發生磺醯化反應,得到分子式(III)中的終產物。
這個方案中的第一步是在PPA和溶劑,如二氧六環
或乙醇中,反應,得到分子式3中的溴代喹啉酮羧酸,矽膠色譜柱純化或者產物直接從反應溶劑中析出。
這個方案中的第二步使用三甲基矽基氯和甲醇的混合物或者氯化亞碸與甲醇的混合物,在室溫或者回流狀態下反應。得到的酯4可以從反應混合物中析出或者用矽膠色譜柱純化得到。
這個方案中的第三步,使用催化劑如鈀碳,在氫氣條件下反應。室溫5-12小時反應完成,溶劑可以是甲醇或者乙醇。得到的脫溴產物5無需純化,即可用於下一步。或者為了分析的目的用色譜柱分離純化。
第四步合成分子式(I)或者(II)中的新化合物,是分子式5中的化合物發生環合反應得到如方案1中的分子式(I)中的吡啶並酞嗪酮衍生物。環合反應可以代表性的使用1-2當量水合肼和合適的醇作溶劑。環合反應可以代表性的從50℃至溶劑的回流溫度,時間從例如1至12小時,反應完成。分子式(I)或(II)中的化合物可以從反應液中沉澱出來,也可以用色譜純化。重結晶可以使用單一或者混合溶劑,例如,二氧六環或者甲醇二氯甲烷混合體系。
分子式(III)中的化合物是由分子式(I)中NH位置衍生得到的。例如,對分子式(I)中的化合物的直接與酸縮合,可以使用適當的試劑如EDC/DIEA等在溶劑如二氯甲烷中完成。
上述方案中,中間體3,4,5可能是分別是其相應的位置異構體形式3',4'和5',
上述方案中,終產物(I),(II)和(III)也可能分別是相應的位置異構體(I'),(II')和(III'),
在一些特定的例子中,終產物(I)可選的合成描述如下列方案2。
方案2中,分子式6中的3-硝基鄰苯二甲酸二乙酯在氫化條件下反應生成分子式7中的3-氨基鄰苯二甲酸二乙酯。然後在路易士酸條件下與環狀酮8縮合發生反應,生成
分子式9中的喹啉酮甲酸。喹啉酮甲酸9與碘甲烷和碳酸鉀反應,二甲基化得到分子式10中的酯。中間體10與水合肼環合,得到分子式(I)中的吡啶並酞嗪酮衍生物。喹啉酮甲酸9也可以選擇性的與三氯氧磷反應得到中間體11,11立即與水合肼反應,得到分子式(I)中的終產物。
下面的實施例的目的是純粹的示例性的,不應該以任何方式進行限制。雖已盡力確保資料(例如,量,溫度等)的準確性,但一些實驗誤差和偏差在所難免。除非另有說明,溫度是攝氏溫度。試劑購自Sigma-Aldrich公司,阿法埃莎(Alfa Aesar),或TCI等商業供應商,除非另有說明,無需進一步純化,可直接使用。
除非另有說明,下列反應在無水溶劑中,氮氣或氬氣的正壓下或使用乾燥管進行;反應瓶上裝有橡膠隔膜,通過注射器加入底物和試劑;玻璃器皿烘乾和/或加熱乾燥。
除非另有說明,柱色譜純化在有一個矽膠柱的Biotage系統上進行(製造商:Dyax公司),或使用二氧化矽seppak筒(Waters),或是採用事先裝填好的矽膠柱,在一個Teledyne Isco combiflash純化系統進行。
核磁資料使用Varian設備於400MHz運行。核磁資料使用的溶劑有CDCl3,CD2Cl2,CD3OD,D2O,d 6 -DMSO,d 6 -丙酮或(CD3)2CO,以四甲基矽烷(0.00ppm)為基準或者以殘留溶劑為基準(CDCl3:7.25ppm;CD3OD:3.31ppm;D2O:4.79ppm;d 6 -DMSO:2.50ppm;d 6 -acetone:2.05;(CD3)2CO:
2.05)。當標明峰形多樣性時,以下簡寫表示不同峰形:s(單峰),d(雙重峰),t(三重峰),q(四重峰),qn(五重峰),sx(六重峰),m(多重峰),br(寬峰),dd(兩個雙重峰),dt(兩個三重峰)。如果給出了耦合常數,則以赫茲(Hz)為單位。溶劑外其他試劑以Chemdraw 12.0版本命名。
以下示例中,使用了以下簡寫:
步驟1:2-羥基-5,5-二甲基環己基-1-烯-甲酸甲酯
碳酸二甲酯(31.5g,350mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(600mL),冷卻到0℃,該溫度下分批加入氫化鈉(14.4g,360mmol),加完後保持該溫度繼續攪拌30分鐘。滴入4,4-二甲基環己酮(15g,119mmol)溶於四氫呋喃(150mL)的溶液,所得混合物加熱至60℃至80℃,攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫,傾入飽和碳酸氫鈉溶液,以乙酸乙酯:石油醚=1:2的混合物萃取,有機相依次用水,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,濃縮得到2-羥基-5,5-二甲基環己基-1-烯-甲酸甲酯(26.5g,粗品),無需進一步純化即可直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),3.71(s,3H),2.25-2.26(m,2H),1.99(s,2H),1.40-1.41(m,2H),0.92(s,1H)。
步驟2:4-溴-7,7-二甲基-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯
2-羥基-5,5-二甲基環己基-1-烯-甲酸甲酯(26g,
0.141mol),3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(25g,0.109mol),多聚磷酸(220g)和二氧六環(220mL)的混合物加熱至130攪拌5小時。冷卻後,混合物用水稀釋,生成大量沉澱,過濾。濾餅乾燥,懸浮於甲醇(400mL),加入三甲基氯矽烷(90mL)。混合物加熱回流5小時,蒸幹溶劑,加水(80mL),用乙酸乙酯(250mL)萃取。有機相分液分離,濃縮,用甲醇重結晶得到目標化合物(10.6g,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ10.32(s,1H),7.98(d,1H,J=7.2Hz),7.10(d,1H,J=7.2Hz),3.80(s,3H),2.90(t,2H,J=6.6Hz),2.22(s,2H),1.56(t,2H,J=6.6Hz),0.97(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 364。
步驟3:7,7-二甲基-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯
4-溴-7,7-二甲基-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(4.0g,11mmol),乙酸乙酯(300mL),鈀碳(5%,50%含水量,4.0g)的混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌6小時。補加甲醇(100mL)和鈀碳(5%,50%含水量,8.0g)繼續在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌1小時。反應混合物經矽藻土過濾,濾液濃縮得到目標化合物(3.3g,粗品),無需進一步純化即可直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ 11.70-11.72(m,1H),7.60-7.63(m,2H),7.13-7.14(m,1H),3.79(s,3H),2.76-2.77(m,2H),2.23(s,2H),
1.55-1.57(m,2H),0.97(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+286。
步驟4:10,10-二甲基-8,9,10,11-四氫-2H-噠嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
7,7-二甲基-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(3.3g,11.6mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(22mL),加入水合肼(15mL),加熱至110℃攪拌1.5h。加入乙酸(30mL),混合物加熱至130℃,再攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫,加入碳酸氫鈉水溶液(80ml),過濾,濾餅依次用水(50mL)和甲醇(30mL)分多次洗滌。濾餅乾燥得到目標產物10、10-二甲基-8,9,10,11-四氫-2H-噠嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮,為一黃色固體(1.50g,49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.71(s,1H),10.36(s,1H),7.59-7.63(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.25-7.27(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.10(s,2H),1.55(m,2H),1.00(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+268。
8,9,10,11-四氫-2H-噠嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
2-氧基環己基甲酸甲酯(1.70g,10mmol),3-氨基-4溴苯甲酸(2.16g,10mmol),多聚磷酸(15g)和二氧六環(12mL)的混合物加熱至130攪拌5小時。冷卻至室溫,混合
物加水稀釋,三水合乙酸鈉(27g)慢慢加入至PH約為3。沉澱過濾,濾餅乾燥。乾燥的濾餅懸浮於甲醇(80mL),0-15℃冷卻下滴入二氯亞碸(16mL),混合物加熱回流5小時。冷卻至室溫,旋蒸除掉溶劑,加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取三次,有機相合併,濃縮得到粗品。粗品用矽膠柱純化(洗脫劑:二氯甲烷和甲醇)得到4-溴-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(2.20g)。MS(ESI)m/e[M+1]+336。
4-溴-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(0.19g,0.56mmol),甲醇(20mL),鈀碳(5%,50%含水量,0.05g)的混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌6小時。反應混合物經矽藻土過濾,濾液濃縮得到9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(0.22g,粗品),無需進一步純化即可直接用於下一步反應。
9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(0.22g,粗品)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL),室溫下加入水合肼(4mL),加熱至130℃攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫,放置12小時,過濾,濾餅用甲醇重結晶兩次得到黃色固體(20mg,兩步收率15%)。1H NMR(CD3OD-d 4 ):δ7.66(t,1H,J=7.8Hz),7.59(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),7.29(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),2.54-2.56(m,2H),2.40-2.42(m,2H),1.84-1.89(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+240。
步驟1:2-氧基環辛基甲酸甲酯
碳酸二甲酯(30mL,0.36mol)溶於乾燥的四氫呋喃(600mL),冷卻到5-10℃,該溫度下分批加入氫化鈉(15g,0.36mol),加完後保持該溫度繼續攪拌30分鐘。然後滴入環辛酮(15g,0.12mol,溶於四氫呋喃100mL)的溶液,所得混合物加熱回流,攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫,傾入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)和冰(500g)的混合物中,以乙酸乙酯:石油醚=1:4的混合物(400mL)萃取二次,有機相合併後用食鹽水(400mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,濃縮得到目標產物的粗品,油泵60℃減壓蒸餾得到目標產物(19.3g,88%)。
步驟2:3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯
4-溴-3-硝基苯甲酸(42g,170mmol)加入甲醇(100ml),0℃下滴入濃硫酸(10mL)。混合物加熱至回流,攪拌4小時,冷卻至室溫。加入冷水(100mL),沉澱過濾,水洗乾燥得到白色固體(48g),無需進一步純化即可直接用於下一步反應。
上述所得粗品(48g)和連二亞硫酸鈉(88g)溶於甲醇
(565mL)和水(170mL)。混合物加熱回流攪拌約4小時至TLC顯示原料反應完全。反應混合物冷卻至室溫,溶劑蒸幹,剩餘物中加入碳酸鈉水溶液(10%,200mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。有機相合併依次用水(100mL),飽和食鹽水(100mL)洗滌,乾燥,蒸幹得到粗品(13g)無需進一步純化即可直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ7.48(d,1H,J=8.4Hz),7.42(d,1H,J=2.4Hz),7.03(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),3.82(s,3H)。
步驟3:4-溴-12-氧-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫環辛基[b]喹啉-1-甲酸甲酯
2-氧基環辛基甲酸甲酯(32.0g,174mmol),3-氨基-4溴苯甲酸甲酯(20.0g,87mmol)和乙醇(120mL)加熱至回流,油浴溫度130℃。加入乙酸(1.5mL)後回流1.5小時。加熱好的多聚磷酸(200g,120℃)小心加入上述混合物。反應混合物在油浴溫度130℃下加熱3小時。冷卻至室溫,加入冰(200g),乙酸乙酯(60mL),石油醚(60mL)。混合物濃縮除去約200mL溶劑,再補加水(600mL)和乙酸乙酯(60mL),所得混合物室溫放置過夜。慢慢生成淡棕色沉澱,過濾,濾餅水洗乾燥得到淡棕色固體。將此固體加入甲醇(90mL),冰水冷卻下滴入二氯亞碸(30mL)。混合物加熱回流攪拌4小時,濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)和乙酸乙酯(30mL),過濾,濾
餅乾燥得到目標產物為一類白色固體(6.6g,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ10.25(s,1H),7.96-7.98(d,1H,J=7.6Hz),7.09-7.11(d,1H,J=7.6Hz),3.02-3.06(m,2H),2.63-2.66(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.53-1.55(m,2H),1.36-1.39(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 364/366。
步驟4:8,9,10,11,12,13-六氫-2H-環辛基[5,6]吡啶駢[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
4-溴-12-氧-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫環辛基[b]喹啉-1-甲酸甲酯(6.0g,15.9mmol),甲醇(120mL),乙酸乙酯(180mL),鈀碳(5%,50%含水量,3.0g)的混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌4小時。反應混合物經矽藻土過濾,濾液濃縮得到一棕色固體(6.3g),無需進一步純化即可直接用於下一步反應。
上述固體(6.3g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(72mL),室溫下加入水合肼(48mL),加熱至110℃攪拌3小時。加入乙酸(96mL),反應混合物在油浴溫度130℃下再加熱6.5小時。冷卻至室溫,小心倒入碳酸氫鈉水溶液(400ml),過濾,水洗,濾餅加入甲醇(60mL)超聲40分鐘,過濾。濾餅再重複加入甲醇超聲過濾6次,乾燥得到目標產物為一黃色固體(2.9g,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.66(s,1H),10.33(s,1H),7.58(t,1H,J=7.8Hz),7.41(d,1H,J=7.8Hz),7.23(d,1H,
J=7.8Hz),2.59-2.65(m,4H),1.70-1.72(m,2H),1.56-1.58(m,2H),1.44-1.47(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+268。
7,8,9,10,11,12-六氫環庚基[5,6]吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
例4由3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2-氧基環庚基甲酸甲酯為原料,採用和例3中同樣的方法合成。1H NMR(CD3OD-d 4):δ 7.58(dd,1H,J=8.0,7.6Hz),7.51(d,1H,J=7.6Hz),7.22(d,1H,J=8.0Hz),2.63-2.75(m,、4H),1.82-1.87(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.51-1.57(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+254。
步驟1:4-甲基-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯
2-氧基環己基甲酸甲酯(1.0g,6.4mmol),3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.06g,6.4mmol),多聚磷酸(4mL)和二氧
六環(6mL)的混合物加熱至130℃攪拌2小時。冷卻至室溫。混合物加水(100mL)稀釋,沉澱過濾,濾餅乾燥。乾燥的濾餅懸浮於甲醇(100mL),冷卻下滴入二氯亞碸(10mL)。混合物加熱回流5小時。冷卻至室溫,濃縮除掉溶劑,加入水(80mL),用乙酸乙酯(80mL)萃取三次,有機相合併,濃縮得到粗品。粗品用矽膠柱純化(洗脫劑:二氯甲烷和甲醇)得到粗品,粗品用甲醇重結晶得到目標物(0.55g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ10.3(s,1H),7.41(d,1H,J=7.8Hz),6.99(d,1H,J=7.8Hz),3.73(s,3H),2.78-2.81(m,2H),2.50(s,3H),2.35-2.37(m,2H),1.64-1.73(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+272。
步驟2:6-甲基-8,9,10,11-四氫-2H-吡啶連氮基[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
4-甲基-9-氧-5,6,7,8,9,10-六氫吖啶-1-甲酸甲酯(0.18g,0.63mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL),室溫下加入水合肼(2.5mL),加熱至130℃攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫,過濾,濾餅依次用冷的甲醇(5mL)和水(30mL)洗滌,濾餅用甲醇重結晶得到目標產物為一黃色固體(95mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.6(s,1H),9.05(s,1H),7.46(d,1H,J=7.8Hz),7.38(d,1H,J=7.8Hz),2.52-2.54(m,2H),2.34(s,3H),2.24-2.26(m,2H),1.68-1.72(m 4H)。MS
(ESI)m/e[M+1]+254。
6-溴-7,8,9,10,11,12-六氫環庚基[5,6]吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
例6由3-氨基-4溴苯甲酸甲酯和2-氧基環庚基甲酸甲酯為原料,採用和例5中同樣的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ 11.8(s,1H),9.02(s,1H),7.86(d,1H,J=7.8Hz),7.46(d,1H,J=7.8Hz),2.66-2.82(m,4H),1.73-1.75(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.44-1.45(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+332。
6-溴-8,9,10,11-四氫-2H-吡啶連氮基[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
例7由3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2-氧基環己基甲酸甲酯為原料,採用和例5中同樣的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ 11.9(s,1H),9.19(s,1H),7.93(d,1H,J=8.4Hz),7.43(d,1H,J=8.4Hz),2.61-2.63(m,2H),2.31-2.32(m,2H),1.72-1.76(m,4H)。MS(ESI)m/e M+1]+320。
6-氯-7,8,9,10,11,12-六氫環庚基[5,6]吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
例8由3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯和2-氧基環庚基甲酸甲酯為原料,採用和例5中同樣的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.9(s,1H),9.40(s,1H),7.75(d,1H,J=7.8Hz),7.46(d,1H,J=7.8Hz),2.83-2.85(m,2H),2.69-2.71(m,2H),1.78-1.79(m,2H),1.59-1.60(m,2H),1.47-1.48(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+288。
6-氯-8,9,10,11-四氫-2H-吡啶連氮基[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
例9由3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯和2-氧基環己基甲酸甲酯為原料,採用和例5中同樣的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ 7.71(d,1H,J=8.4Hz),7.56(d,1H,J=7.8Hz),2.58-2.60(m,2H),2.36-2.40(m,2H),1.78-1.84(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+274。
步驟1:9-氧-2,3,4,9-四氫-1H-環戊基[b]喹啉-8-甲酸
3-氨基苯甲酸甲酯(302mg,2.0mmol)和2-氧基環戊基甲酸甲酯(284mg,2.0mmol)溶於甲醇(10mL),加入MgSO4(240mg)和濃鹽酸(2滴),混合物加熱至60℃攪拌4小時,冷卻至室溫,減壓除掉溶劑,所得混合物過濾,用乙酸乙酯(15mL)洗滌。濾液蒸幹直接用於下一步反應無需其他純化。上述所得混合物溶於多聚磷酸(4.0mL),加熱至130℃攪拌3小時,冷卻至室溫,加入水(20mL),用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有機相合併,無水硫酸鈉乾燥,濃縮得到混合物,HPLC製備純化得到9-氧-2,3,4,9-四氫-1H-環戊基[b]喹啉-8-甲酸,為一白色固體(46mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+230.0。
步驟2:7,8,9,10-四氫環戊基[5,6]吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
9-氧-2,3,4,9-四氫-1H-環戊基[b]喹啉-8-甲酸(46mg)溶於甲醇(2.0mL),加入氯化亞碸(0.3mL),混合物加熱至70℃攪拌4小時。冷卻至室溫,溶劑蒸幹,固體溶於N,N-二甲基
乙醯胺(2mL),加入水合肼(2mL)和乙酸(1.0mL)。混合物加熱至130℃攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫,加入水(10ml),混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取3次。有機相合併,飽和食鹽水(15ml)洗滌,濃縮得到粗品,粗品HPLC製備純化得到7,8,9,10-四氫環戊基[5,6]吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.5(s,1H),10.7(s,1H),7.57(dd,1H,J=7.2,7.8Hz),7.44(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),7.24(dd,1H,J=7.2,1.2),2.71-2.73(m,2H),2.47-2.54(m,2H),2.01-2.03(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+226.0。
步驟1:3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯
3L反應瓶中加入濃硫酸(500mL),小心加入發煙硝酸(40mL),混合物小心攪拌。冷卻至5-10℃,2-溴-5-氟苯甲酸(60g,219mmol)分多次,每次5g,慢慢加入,整個過程大約90分鐘以上。混合物攪拌一小時,原料消失。反應混合物倒入1升冰水混合物中,乙酸乙酯(600mL)萃取3次。有機相合併,無水硫酸鎂乾燥,減壓濃縮得到黃色固體。固體懸浮於正己烷攪拌30分鐘,過濾,濾餅乾燥得到2-溴-5-氟-3-
硝基苯甲酸,為一黃色固體(35g,49%)。
2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸(35g)溶於甲醇(400mL),冷卻至10-15℃,滴入二氯亞碸(40mL)。混合物加熱至65℃攪拌1小時。冷卻至室溫,蒸幹溶劑,剩餘物用矽膠柱純化(流動相:0-100%的乙酸乙酯的正己烷溶液)得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(20g,84%)。
2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(20g,278mmol)溶於乙醇(200mL)和乙酸(200mL),加入鐵粉(25g,55mmol)。混合物劇烈攪拌下加熱至85℃攪拌1小時。冷卻至室溫,加水稀釋,碳酸氫鈉水溶液中和至PH=8,乙酸乙酯(450ml)萃取3次。有機相合併,飽和食鹽水(500ml)洗滌,無水硫酸鎂乾燥,過濾,減壓蒸幹。剩餘物用矽膠柱純化得到3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(15.6g,87%),為一紅色油狀物。
3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(2.48g,10mmol)溶於甲醇(80mL),加入鈀碳(0.5g,5%,50%含水量)。混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌6小時。反應混合物經矽藻土過濾,甲醇(10ml)洗滌,濾液濃縮,用甲醇(2.5mL)重結晶得到3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(1.48g,88%),為一棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ7.04(t,1H,J=1.8Hz),6.74-6.76(m,1H),6.55-6.80(m,1H),6.58(m,1H),3.82(s,3H)。
步驟2:3-氟-11-氧-6,7,8,9,10、11-六氫-5H-環庚基[b]喹啉-1-甲酸甲酯
2-氧-環庚基甲酸甲酯(0.34g,2mmol),3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(0.33g,2mmol),多聚磷酸(4g)和二氧六環(5mL)的混合物加熱至130℃攪拌5小時。冷卻至室溫。混合物加水(100mL)稀釋,加入三水合乙酸鈉(7.3g),沉澱過濾,濾餅乾燥。乾燥的濾餅懸浮於甲醇(20mL),冷卻下滴入二氯亞碸(10mL),混合物加熱回流5小時。冷卻至室溫,濃縮除掉溶劑,加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有機相合併,濃縮。剩餘物用矽膠柱純化得到粗品(0.62g)。MS(ESI)m/e[M+1]+290。
步驟3:氮-(3-氧-2,3,7,8,9,10,11,12-八氫環庚基[5,6]吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-5-基)乙醯肼
3-氟-11-氧-6,7,8,9,10,11-六氫-5H-環庚基[b]喹啉-1-甲酸甲酯(80mg,0.27mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL),室溫下加入水合肼(1.5mL),加熱至130℃攪拌4小時。加入N,N-二甲基乙醯胺(6mL)和乙酸(3mL),反應混合物在油浴溫度130℃下再加熱4小時。冷卻至室溫,加入水(30mL),乙酸乙酯(20mL)萃取8次,有機相合併,依次用碳酸氫鈉水溶液(4×5ml)和飽和食鹽水(20ml×3)洗滌,無水
硫酸鈉乾燥,過濾,蒸幹溶劑,粗品用甲醇重結晶得到目標產物為一黃色固體(2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.4(s,1H),10.0(s,1H),9.78(d,1H,J=1.8Hz),8.31(d,1H,J=1.8Hz),6.77(d,1H,J=2.4Hz),6.54(d,1H,J=2.4Hz),3.17-3.31(m,4H),1.77-1.78(m,2H),1.59-1.61(m,2H),1.45-1.46(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+326.0。
步驟1:3-硝基鄰苯二甲酸二乙酯和3-硝基鄰苯二甲酸二甲酯
3-硝基鄰苯二甲酸(10.0g,0.047mol)溶於甲醇(200mL),冷卻至0℃,氯化亞碸(30mL)一小時內冷卻下滴入。混合物加熱至回流攪拌8小時,降溫濃縮,剩餘物中加入DMF(200mL),碳酸鉀(39.0g,0.284mol)和碘乙烷(29.0g,0.19mol)。混合物加熱至80℃攪拌8小時。降至室溫,用乙酸乙酯(500mL)稀釋,過濾。濾液依次用水(3×300ml)和飽和食鹽水(3×300ml)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮得到混合物為淡棕色固體(12.0g,粗品收率約100%)。
步驟2:3-氨基鄰苯二甲酸二乙酯和3-氨基鄰苯二甲酸二甲酯
3-硝基鄰苯二甲酸二乙酯和3-硝基鄰苯二甲酸二甲酯的混合物(12.0g,47mmol),溶於甲醇(200mL),加入鈀碳(2.5g,5%,50%含水量)。混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌5小時。反應混合物經矽藻土過濾,濾液濃縮,得到3-氨基鄰苯二甲酸二乙酯和3-氨基鄰苯二甲酸二甲酯的混合物(10.0g,粗品收率94%),為一淡黃色油狀物。二甲酯和二乙酯的比例約為2:3。1H NMR(CDCl3-d1)δ7.23-7.24(m,1H),6.88-6.91(m,1H),6.78-6.80(m,1H),4.30-4.34(m,2.5H),3.0(s,1.1H),2.90(s,1.2 H),1.34-1.37(m,3.8H)。
步驟3:11-羧基-12-氧-5,6,7,12-四氫苯並[a]吖啶
3-氨基鄰苯二甲酸二乙酯和3-氨基鄰苯二甲酸二甲酯的混合物(1.0g,3.82mmol),3,4-二氫萘-2(1H)-酮(0.61g,4.2mmol)和三氯化鋁(0.51g,3.82mmol)放入封管中,80℃加熱1小時,升至130℃,再加熱4小時。混合物冷卻至室溫,加入甲醇,濃縮,剩餘物用矽膠柱純化(流動相:3.2%甲醇的二氯甲烷溶液),然後用乙酸乙酯和甲醇重結晶純化得到目標產物(0.36g,30%),為一淡棕色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+292。
步驟4:12-甲氧基-5,6-二氫苯並[a]吖啶-11-甲酸甲
酯
11-羧基-12-氧-5,6,7,12-四氫苯並[a]吖啶(0.100g,0.34mmol),溶於DMF(1mL),加入碳酸鉀(0.234g,1.7mol),碘甲烷(0.195g,1.37mol),室溫攪拌16小時。加入乙酸乙酯(30mL)稀釋,用飽和食鹽水(6×5ml)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮。剩餘物用矽膠柱純化(流動相:0-30%乙酸乙酯的石油醚溶液),得到12-甲氧基-5,6-二氫苯並[a]吖啶-11-甲酸甲酯(20mg、56%)。1H NMR(CDCl3-d 1 )δ8.24-8.25(m,1H),8.04-8.06(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.53-7.54(m,1H),7.36-7.40(m,3H),4.03(s,3H),3.66(s,3H),3.16-3.18(m,2H),3.03-3.06(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+320。
步驟5:8,9-二氫-2H-苯並[a]噠嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
12-甲氧基-5,6-二氫苯並[a]吖啶-11-甲酸甲酯(20mg,0.06mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(0.8mL),加入水合肼(0.5mL),加熱至130℃攪拌4小時。冷卻至室溫,加入乙酸乙酯(0.5mL),水(1mL),飽和食鹽水(1mL),生成沉澱過濾。濾餅溶於甲醇和二氯甲烷的混合物(1:8,10mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮。剩餘物用矽膠柱純化(流動相:0-3.2%
甲醇的二氯甲烷溶液),得到目標化合物為一黃色固體(7mg,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.85(s,1H),10.88(s,1H),8.77-8.78(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.19-7.20(m,2H),7.09-7.11(m,1H),2.83-2.85(m,2H),2.66-2.69(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+288。
步驟1:2-苄基-9-溴-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
1-苄基-3-氧基哌啶-4-甲酸乙酯(16.1g,70mmol),3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(21.9g,84mmol),多聚磷酸(120g)和二氧六環(120mL)的混合物加熱至110℃攪拌4小時。冷卻至室溫,混合物倒入冰水中,過濾,濾液用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合併有機相,乾燥,過濾,濃縮。剩餘物用矽膠柱純化(流動相:20-50%乙酸乙酯的石油醚溶液),得到目標化合物粗品。粗品溶於甲醇(1L),加入三甲基氯矽烷(150mL),混合物加熱至回流攪拌12小時。冷卻至室溫,溶劑蒸幹,剩餘物用甲醇重結晶得到2-苄基-9-溴-5-氧
-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(7.6g)。1H NMR(CDCl3-d 1 )δ10.9(s,1H),8.06(d,1H,J=7.8Hz),7.51-7.74(m,5H),7.20(d,1H,J=7.8Hz),4.36-4.62(m,4H),3.82(s,3H),3.67-3.72(m,2H),2.82-2.83(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+427.0。
步驟2:5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯氫溴酸鹽
2-苄基-9-溴-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(6.6g,15.4mmol)溶於甲醇(100mL),加入鈀碳(3.0g,5%,50%含水量)。混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌約6小時。反應混合物經矽藻土過濾,甲醇(20mL)洗滌,濾液濃縮,用甲醇(2.5mL)重結晶得到目標產物(3.4g,65%),為一白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ12.0(s,1H),9.18(s,1H),7.61-7.72(m,2H),7.22-7.23(m,1H),4.32(s,2H),3.81(s,3H),、3.38-3.40(m,2H),2.66-2.67(m,2H)。
步驟3:3-氧-7,8,10、11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H)-甲酸叔丁酯
5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯氫溴酸鹽(310mg,0.9mmol)溶於二氧六環(30mL),加入
Boc酸酐(375mg,1.72mmol)和三乙胺(5mL),混合物室溫攪拌半小時,加入碳酸氫鈉水溶液(15mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相,依次用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌,乾燥濃縮得到2-叔丁基 6-甲基5-氧-3,4,5,10-四氫苯並[b][1,7]萘啶-2,6(1H)-二甲酸酯(0.55g),可直接用於下一步反應無需其他純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.8(s,1H),7.54-7.66(m,2H),7.16-7.17(m,1H),4.12(s,2H),3.80(s,3H),3.57-3.80(m,2H),3.56-3.58(m,2H),1.48(s,9H)。
2-叔丁基 6-甲基 5-氧-3,4,5,10-四氫苯並[b][1,7]萘啶-2,6(1H)-二甲酸酯(0.55g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4mL),加入水合肼(2.5mL),加熱至130℃攪拌2小時。加入乙酸(4mL),加熱至130℃再攪拌6小時。冷卻至室溫,加入水(30mL),乙酸乙酯(100mL),有機相分液分出,依次用碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和飽和食鹽水(20ml)洗滌。無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,甲醇重結晶得到目標化合物(110mg,21%),為一黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.7(s,1H),10.52(s,1H),7.60(t,1H,J=8.0Hz),7.43(d,1H,J=8.0Hz),7.21(d,1H,J=8.0Hz),4.22(s,2H),3.54-3.55(m,2H),2.30-2.33(m,2H),1.40(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+341.0。
8,9,10,11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
3-氧-7,8,10,11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H)-甲酸叔丁酯(100mg)溶於二氧六環(6mL),滴加濃鹽酸(2.0mL),混合物室溫攪拌半小時,溶劑蒸幹,加入水(10mL)。混合物用二氯甲烷(20mL)洗滌。水相蒸幹得到8,9,10,11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮鹽酸鹽(46mg,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.9(s,1H),10.95(s,1H),9.59(s,1H),7.34-7.69(m,3H),3.33-3.51(m,4H),2.55-2.56(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+241.0。
步驟1:2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙醯基)-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酸(385mg,1.62mmol)溶於DMF(8.0mL),加入HATU(1.1g,2.94mmol),N,N-二異丙基乙胺(0.75g,5.87mmol),5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯氫溴酸鹽(410mg,1.6mmol)。混合物室溫攪拌24小時。加水(20mL)淬滅。用四氫呋喃/乙酸乙酯(10ml/60ml)的混合物萃取3次。有機相合併,
乾燥,過濾,濃縮。剩餘物用矽膠柱純化(流動相:0-50%甲醇的二氯甲烷溶液),得到目標化合物為一類白色固體(114mg,14%)。MS(ESI)m/e[M+1]+478。
步驟2:(2-甲基-1-氧-1-(3-氧-10,11-二氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H,7H,8H)-基)丙基-2-基)甲酸苄酯
2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙醯基)-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(0.11g)溶於N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL),室溫下加入水合肼(1.0mL),加熱至130℃攪拌1.5小時。加入乙酸(2.0mL),反應混合物在油浴溫度130℃下再加熱12小時。冷卻至室溫,加入水(15ml)和乙酸乙酯(50mL)。有機相分液分離,依次以碳酸氫鈉水溶液(2×10ml)和飽和食鹽水(20ml)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,有機相濃縮,剩餘物製備HPLC純化分離得到(2-甲基-1-氧-1-(3-氧-10、11-二氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H,7H,8H)-基)丙基-2-基)甲酸苄酯(46mg,42%),為一黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.8(s,1H),10.6(s,1H),8.4(s,1H),7.65(t,1H,J=7.8Hz),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.25-7.35(m,6H),4.90-4.91(m,2H),4.34-4.40(m,2H),3.83-3.89(m 2H),2.32-2.34(m,2H),1.40(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+460.0。
步驟1:2-(1-甲基環丙羰基)-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(200mg,0.77mmol)(例13,步驟2),1-甲基環丙基甲酸(102mg,1.02mmol),N,N-二異丙基乙胺(0.5mL,5.09mmol)和DMF(8ml)的混合物中加入HATU(340mg,0.9mmol)溶於DMF(2ml)的溶液。混合物室溫攪拌8小時。溶劑蒸幹,剩餘物製備矽膠板純化得到2-(1-甲基環丙羰基)-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(65mg、25%),為一黃色固體。
步驟2:9-(1-甲基環丙羰基)-8,9,10,11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
目標化合物以2-(1-甲基環丙羰基)-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和水合肼為原料,採用例1(步驟4)中同樣的步驟合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.8(s,1H),10.6(s,1H),7.62-7.64(m,1H),
7.47-7.49(m,1H),7.24-7.26(m,1H),4.41(bs,2H),3.85(bs,2H),2.42(bs,2H),1.28(s,3H),0.84(bs,2H),0.60(bs,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+323。
步驟1:5-氧-2-(2,2,3,3-四甲基環丙羰基)-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
該化合物以5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和2,2,3,3-四甲基環丙基甲酸為原料,按照例16,步驟1中同樣的方法合成。
步驟2:9-(2,2,3,3-四甲基環丙羰基)-8,9,10,11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
該化合物以5-氧-2-(2,2,3,3-四甲基環丙羰基)-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和水合肼為原料,按照例16,步驟4中同樣的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δ11.8(s,1H),10.6-10.65(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.47-7.48(m,1H),7.24-7.31(m,1H),4.36-4.41(m,
2H),3.70-3.76(m,2H),2.29-2.33(m,2H),1.03-1.23(m,12H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 369。
步驟1:2-苄基-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
2-苄基-9-溴-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(0.1g,0.23mmol)溶於甲醇(3mL),加入鈀碳(0.04g,5%,50%含水量)。混合物在一標準大氣壓的氫氣下室溫攪拌2.5小時。該條件下只發生脫溴反應而沒有脫掉苄基。反應混合物經矽藻土過濾,甲醇(50mL)洗滌,濾液濃縮,用矽膠柱純化得到目標產物(0.05g)。MS(ESI)m/e[M+1]+349.0。
步驟2:9-苄基-8,9,10,11-四氫-2H-酞嗪[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
例18由2-苄基-5-氧-1,2,3,4,5,10-六氫苯並[b][1,7]
萘啶-6-甲酸甲酯和水合肼為原料,按照例15中同樣的方法合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.37(s,1H),7.21-7.56(m,8H),3.81(s,2H),3.39(s,2H),2.91(t,2H,J=8.4Hz),2.25(t,2H,J=8.4Hz)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 331.0。
PARP-1酶活測定
PARP-1酶活測定的方法源自改進的高通量同源PARP螢光法抑制分析試劑盒(Trevigen)。在含有終濃度為100mMTris-HCl pH 8.0、100mMNaCl、20mM MgCl2和1% DMSO的緩衝液中,8.8nM的PARP1預先和不同濃度的化合物室溫孵育30分鐘。加入500nM NAD和20ng/uL活化的DNA(Sigma)以啟動PARP1的自我聚腺苷二磷酸核糖基化(auto-PARylation)反應,該反應條件為室溫40分鐘。加入迴圈酶法測定試劑室溫反應50分鐘以檢測反應後剩餘的NAD含量。迴圈酶法測定試劑含有終濃度分別為1%的乙醇、0.3U/ml的乙醇脫氫酶、25μM的刃天青和0.25U/ml的心肌黃酶。NAD的濃度與螢光信號(Ex=540nm,Em=590nm)成正比。基於不同濃度化合物下的剩餘酶活(即NAD減少的速率)計算出化合物的半抑制濃度(IC50)。
PARP-2和PARP-3酶活測定
PARP-2和PARP-3酶活測定採用商品化的PARP-2/PARP-3化學發光分析試劑盒(BPS Biosciences)以及與試劑盒配套的檢測方法。簡而言之,先將組蛋白包被在高結合力酶標板上,再加入PARP-2或PARP-3以及不同濃度
的化合物共同孵育0.5小時。然後加入生物素化的NAD和活化的DNA。通過加入鏈黴親和素標記的辣根過氧化物酶和可以產生化學發光的辣根過氧化物酶底物來檢測已生物素化的腺苷二磷酸核糖基化(PARylation)產物。最後基於不同濃度化合物下的剩餘酶活計算出化合物的半抑制濃度(IC50)。
Tankyrase-2酶活測定
Tankyrase-2酶活測定採用商品化的Tankyrase-2化學發光分析試劑盒(BPS Biosciences)以及與試劑盒配套的檢測方法。首先將GST融合的Tankyrase-2(利用杆狀病毒昆蟲表達系統表達與純化的重組蛋白)包被在谷胱甘肽預包被的微孔板上。再和不同濃度的化合物孵育0.5小時。然後加入生物素化的NAD。通過加入鏈黴親和素標記的辣根過氧化物酶和可以產生化學發光的辣根過氧化物酶底物來檢測已生物素化的自我腺苷二磷酸核糖基化(auto-PARylation)產物。最後基於不同濃度化合物下的剩餘酶活計算出化合物的半抑制濃度(IC50)。
腺苷二磷酸核糖基化(PARylation)測定
將Hela細胞在培養基(100μLDMEM,內含10%胎牛血清、0.1mg/mL青鏈黴素,2mM L-穀氨醯胺)裡以每孔5000個細胞的初始濃度接種于黑壁底透的96孔板中。在5%二氧化碳的37℃培養箱內培養4小時。然後加入經連續稀釋後在0.1% DMSO培養基中終濃度為0.01μM至10μM的共8個濃度點的化合物。繼續在5%二氧化碳的37℃培養箱內培養18小時後,滴加60μL雙氧水溶液(在PBS中終濃度200μM)
以激發DNA損傷。其中無雙氧水處理細胞作為陰性對照。將培養板於37℃放置5分鐘後,倒置培養板輕輕除去培養基。往板內滴加冰鎮處理的甲醇(每孔100μL)以固定細胞,並於-20℃冰箱中放置20分鐘。倒置培養板棄去液體並用PBS(每孔120μL)洗十次以去除固定劑後加入檢測液(每孔50μL)。檢測液含PBS、0.1%吐溫、1mg/mL牛血清白蛋白、PAR單克隆一抗(Alexis ALX-804-220,1:2000)、AlexaFluor 488標記的抗小鼠二抗(MolecularProbes A11029,1:2000)、核酸染料DAPI(Molecular Probes D3571,150nM)。4℃避光過夜孵育後,去除檢測液,用PBS(每孔120μL)洗6次,在ArrayScan VTI儀器(ThermoFisher)上讀板。通過檢測AlexaFluor 488信號(XF100_485_20,曝光時間0.05秒)以監測PAR聚合物含量;通過檢測DAPI信號(XF100_386_23,曝光時間0.01秒)用以鑒定細胞核數目。通過計算每孔細胞核Alexa Fluor 488的螢光總強度與DAPI標記的總細胞數的比值平均數可以得到單個細胞核螢光強度的平均值(代表細胞中PAR聚合物的含量)。基於不同濃度化合物下的剩餘酶活計算出化合物的半效應濃度(EC50)。
本發明中報導的例1-18的化合物通過實驗發現對PARP有抑制作用,例如PARP-1,PARP-2,PARP-3和端錨聚合酶-2(Tankyrase-2),IC50值的範圍從納摩爾以下至10微摩爾。
表2:IC50s和EC50s(nM)
Claims (12)
- 一種選自分子式(I)中的化合物,或其藥學上可以接受的鹽,其中:
- 如請求項1所述的化合物,選自分子式(II)所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽,其中:
- 如請求項1所述的化合物,選自分子式(II-1)所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽,其中:
- 如請求項1所述的化合物,選自分子式(II-2)所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽,其中:
- 如請求項1所述的化合物,選自分子式(II-3)所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽,其中:
- 如請求項1所述的化合物,選自分子式(III)所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽,其中:
- 一種化合物,選自下列化合物或其藥學上可以接受的鹽
- 一種化合物,其為
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物,其具有的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性在一聚(ADP-核糖)聚合酶酶法測定實驗中相應的IC50值小於或者等於1μM。
- 一種藥物組合物,其包含至少一種藥學上可以接受的載體,以及有療效之量的如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽作為活性成分。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物,或其藥學上可以接受的鹽,其係用於治療疾病。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物,或其藥學上可以接受的鹽,其係用於治療至少一種選自以下者的疾病:選自白血病,結腸癌,膠質母細胞瘤,淋巴瘤,黑色素瘤,乳腺癌和子宮頸癌的癌症;細胞毒性癌;缺血再灌注損傷,其係選自與心臟衰竭,心肌梗死,中風,其他神經損傷和器官移植等相關的缺血再灌注損傷;眼睛,腎,腸管和骨骼肌的再灌注; 選自關節炎,痛風,炎症性腸道疾病,中樞神經系統炎症,多發性硬化症,過敏性腦炎,敗血症,敗血性休克,出血性休克,肺纖維化和葡萄膜炎的炎症性疾病;選自類風濕性關節炎和敗血性休克的免疫性疾病或紊亂;選自糖尿病及帕金森病的退行性疾病;低血糖症;逆轉錄病毒感染;乙醯氨基酚(acetominophen)過量引發的肝毒性,阿黴素及鉑為基礎的抗腫瘤藥物引發的心臟和腎臟的毒性;以及硫芥引發的皮膚繼發損傷。
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO1999011645A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(adp-ribose) polymerase ('parp') inhibitors, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
WO2004105700A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Guildford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
-
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WO1999011645A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(adp-ribose) polymerase ('parp') inhibitors, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
WO2004105700A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Guildford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
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