BR112020026003A2

BR112020026003A2 - inibidores de proteína quinase para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte de hepatócitos

Info

Publication number: BR112020026003A2
Application number: BR112020026003-7A
Authority: BR
Inventors: Wolfgang Albrecht; Stefan Laufer; Roland Selig; Philip Klövekorn; Bent Präfke
Original assignee: Heparegenix Gmbh
Priority date: 2018-07-16
Filing date: 2019-07-16
Publication date: 2021-03-23
Also published as: AU2019303986A1; IL279641A; WO2020016243A1; MX2020014102A; CN112424201B; IL279641B2; CA3104246A1; EP3823968A1; JP7365393B2; CN112424201A; IL279641B1; US20220281864A1; AU2019303986B2; JP2021529815A; SG11202012732UA; US11912701B2; KR20210035092A

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) que são inibidores de MKK4 (proteína quinase quinase 4 ativada por mitógenos) e seu uso na promoção da regeneração hepática ou redução ou prevenção da morte de hepatócitos. Os compostos inibem seletivamente a proteína quinase MKK4 sobre as proteínas quinases JNK e MKK7. (I) em que Rx, Ri, Rz e Rzz são selecionados a partir de: a) Rx e Rz são F e Rz e Rzz são H; b) Rx, Rz e Rzz são independentemente halogênio e Rz é H; c) Rx, Rz e Rzz são independentemente halogênio e Rz é H; e d) Rx, Rz e Rz são independentemente halogênio, e Rzz é H.

Description

“INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE PARA PROMOVER A REGENERAÇÃO DO FÍGADO OU REDUZIR OU PREVENIR A MORTE DE HEPATÓCITOS” CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a inibidores da proteína quinase que inibem a proteína quinase quinase 4 ativada por mitógenos (MKK4) e, em particular, inibem seletivamente MKK4 sobre as proteínas quinases JNK1 e MKK7.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] As doenças hepáticas podem ser causadas por infecção, lesão, exposição a compostos tóxicos, tal como álcool ou drogas, processos autoimunes, defeitos genéticos e outros fatores. O fígado tem uma notável capacidade regenerativa que, no entanto, pode estar prejudicada no estado da doença e, portanto, pode ser insuficiente para compensar a perda de hepatócitos e a função do órgão.

[003] O documento WO 2007/002433 descreve compostos que são inibidores de proteína quinase úteis para tratar doenças e condições associadas à atividade aberrante das proteínas quinases. Estes compostos são inibidores da proteína quinase Raf, em particular B-Raf e c-Raf, e suas mutações e são, portanto, úteis para o tratamento do câncer. Além disso, eles inibem uma grande variedade de outras proteínas quinases, dentre elas, as c-Jun N-terminal quinases (JNK) e, em particular, JNK1. WO 2010/002325 tem uma descrição similar, e WO 2012/109075 e WO 2014/194127 descrevem compostos modificados tendo atividade de inibição da proteína quinase Raf. H. Vin e outros referem-se a dois compostos de WO 2007/002433 como inibidores de B-Raf que suprimem a apoptose através da inibição fora do alvo da sinalização de JNK. O documento WO 2010/111527 descreve compostos de pirazolo [3,4-b] piridina que são inibidores de proteína quinase úteis para tratar uma doença ou condição mediada pela proteína quinase Raf, como o câncer. Além disso, eles inibem uma grande variedade de outras proteínas quinases,

dentre elas, as c-Jun N-terminal quinases (JNK) e, em particular, JNK1. WO 2012/136859 descreve alguns compostos que são descritos como inibidores da proteína quinase quinase 4 ativada por mitógenos (MKK4) e como sendo úteis no tratamento de insuficiência hepática, para a proteção de hepatócitos contra apoptose e para a regeneração de hepatócitos. Wuestefeld e outros (Cell 153: 389 a 401, 2013) descrevem uma abordagem genética funcional para a identificação de alvos genéticos que podem ser explorados para aumentar a capacidade regenerativa dos hepatócitos.

Em particular, Wuestefeld e outros identificam a proteína quinase MKK4 como um regulador chave da regeneração hepática e relatam que a supressão de MKK4 aumentou a regeneração de hepatócitos por meio de indução compensatória de MKK7 e uma ativação de ATF2 e ELK1 dependente de JNK1. Com base nas descobertas da técnica anterior, concluiu-se que os inibidores de MKK4 e JNK1 podem ser úteis para tratar doenças mediadas por JNK1. No entanto, foi reconhecido em tratamentos clínicos que o tratamento de doenças hepáticas com tais compostos falhou.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[004] O problema subjacente à invenção era fornecer compostos úteis que são inibidores de MKK4, em particular inibidores de MKK4 que inibem seletivamente MKK4 sobre MKK7 e JNK1. Um outro problema foi fornecer compostos que são inibidores de MKK4 que inibem seletivamente MKK4 sobre MKK7 e JNK1, e que são úteis para o tratamento de doenças hepáticas e especialmente para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte de hepatócitos.

[005] Este problema foi resolvido fornecendo os compostos de fórmula (I).

[006] Assim, a invenção refere-se às seguintes modalidades:

[007] 1. Um composto tendo a fórmula (I)

(I)

[008] em que

[009] R1 é H ou alquila;

[010] R2 é H ou alquila;

[011] R4 é H, halogênio, CN ou alquila;

[012] R6 é H, alcóxi ou alquila;

[013] Rw é -NR10SO2R12;

[014] R10 é H, alquila ou fenilalquila;

[015] R12 é selecionado a partir de

[016] H,

[017] alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidróxi ou por um grupo acetila,

[018] haloalquila ou

[019] fenilalquila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio;

[020] Rx, Ry, Rz e Rzz são selecionados a partir de:

[021] a) Rx e Ry são F e Rz e Rzz são H;

[022] b) Rx, Ry e Rzz são independentemente halogênio e Rz é H;

[023] c) Rx, Rz e Rzz são independentemente halogênio e Ry é H; e

[024] d) Rx, Ry e Rz são independentemente halogênio e Rzz é H;

[025] R5 é selecionado a partir de

[026] (a) fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogênio,

[027] alquila,

[028] alcóxi,

[029] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

[030] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[031] haloalquila,

[032] hidróxi,

[033] -SO2NR10R10,

[034] -CO2R10,

[035] -CN,

[036] -SF5,

[037] - (NR10 =) S(= O)-alquil (S-alquilsulfonimidoíla),

[038] 1H- ou 2H-tetrazolila,

[039] -SO2alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[040] -SOalquila,

[041] alquilsulfanila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por - NR10R10 ou 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[042] -POdi(alquila),

[043] -NO2,

[044] -NR10R10,

[045] R10R10N-CO-,

[046] -NR10COalquila,

[047] hidroxialquil-ONH-CO-,

[048] cicloalquila,

[049] um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S,

grupo que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e C2-C5-alcanoíla, e

[050] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, grupo monocíclico que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio;

[051] (b) naftila;

[052] (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[053] alquila,

[054] haloalquila,

[055] cicloalquila,

[056] -NR10R10,

[057] halogênio,

[058] hidróxi,

[059] alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10,

[060] -CN,

[061] alquenila,

[062] alquinila,

[063] R10R10N-CO-,

[064] -SO2NR10R10,

[065] -SO2alquila,

[066] - (NR10 =)S(= O)-alquila,

[067] cicloalquil-NR10-,

[068] alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

[069] alquilsulfanila,

[070] benzimidazolila,

[071] e

[072] um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, grupo heterocíclico que é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi;

[073] (d) C2-C5 alquinila;

[074] (e) C2-C5 alquenila;

[075] (f) halogênio;

[076] (g) cicloalquila;

[077] (h) fenila que é fundida com um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S;

[078] i) 1,3-dialquilil-1-oxido-1l4-benzo [e] [1,2] tiazina;

[079] j) um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático saturado ou insaturado de 4, 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, grupo heterocíclico que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, C2-C5-alcanoíla, benzoíla, hidróxi, -CO2R10 ou carbonila (um dos átomos de carbono do anel é um grupo >C=O);

[080] k) oxetanamino;

[081] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[082] 2. Um composto de acordo com a modalidade 1, em que

[083] R1 é H ou alquila;

[084] R2 é H ou alquila;

[085] R4 é H ou alquila;

[086] R6 é H ou alquila;

[087] Rw é -NR10SO2R12;

[088] R10 é H, alquila ou fenilalquila;

[089] R12 é H, alquila, haloalquila ou fenilalquila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio;

[090] Rx, Ry, Rz e Rzz são selecionados a partir de:

[091] a) Rx e Ry são F e Rz e Rzz são H;

[092] b) Rx, Ry e Rzz são independentemente halogênio e Rz é H;

[093] c) Rx, Rz e Rzz são independentemente halogênio e Ry é H; e

[094] d) Rx, Ry e Rz são independentemente halogênio e Rzz é H;

[095] R5 é selecionado a partir de

[096] (a) fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[097] halogênio,

[098] alquila,

[099] alcóxi,

[0100] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

[0101] haloalquila,

[0102] hidróxi,

[0103] -SO2NR10R10,

[0104] -CO2R10,

[0105] -CN,

[0106] -SF5,

[0107] - (NR10 =)S(= O)-alquil (S-alquilsulfonimidoíla), e

[0108] 1H- ou 2H-tetrazolila;

[0109] (b) naftila;

[0110] (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[0111] alquila,

[0112] haloalquila,

[0113] cicloalquila,

[0114] -NR10R10,

[0115] halogênio,

[0116] hidróxi,

[0117] alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10,

[0118] -CN,

[0119] alquenila,

[0120] alquinila,

[0121] R10R10N-CO-,

[0122] alquil-S(= O)(= NR10) -,

[0123] cicloalquil-NR10-,

[0124] alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

[0125] alquilsulfanila,

[0126] benzimidazolila,

[0127] e

[0128] um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi,

[0129] (d) C2-C5 alquinila,

[0130] (e) C2-C5 alquenila,

[0131] (f) halogênio, e

[0132] (g) cicloalquila

[0133] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0134] 3. Um composto de acordo com a modalidade 2, em que R5 é selecionado a partir de

[0135] (a) fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[0136] halogênio,

[0137] alquila,

[0138] alcóxi,

[0139] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1 ou 2 grupos hidróxi,

[0140] hidróxi,

[0141] -SO2NR10R10,

[0142] -CO2R10,

[0143] -CN,

[0144] -SF5,

[0145] - (NR10 =)S(= O) -alquil (S-alquilsulfonimidoíla), e

[0146] 1H- ou 2H-tetrazolila;

[0147] (b) naftila;

[0148] (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de alquila,

[0149] haloalquila,

[0150] cicloalquila,

[0151] -NR10R10,

[0152] halogênio,

[0153] alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10,

[0154] -CN,

[0155] alquenila,

[0156] alquinila,

[0157] R10R10N-CO-,

[0158] alquil-S (= O) (= NR10) -,

[0159] cicloalquil-NR10-,

[0160] alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

[0161] alquilsulfanila,

[0162] benzimidazolila,

[0163] e

[0164] um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi,

[0165] (f) halogênio, e

[0166] (g) cicloalquila,

[0167] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0168] 4. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que, se R5 for substituído por 1, 2 ou 3 halogênios, o halogênio é independentemente selecionado a partir de F ou Cl,

[0169] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0170] 5. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que R5 é fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[0171] halogênio,

[0172] alquila,

[0173] alcóxi,

[0174] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1 ou 2 grupos hidróxi,

[0175] hidróxi,

[0176] -SO2NR10R10,

[0177] -CO2R10,

[0178] -CN,

[0179] -SF5,

[0180] - (NR10 =)S(= O)-alquil (S-alquilsulfonimidoíla), e

[0181] 1H- ou 2H-tetrazolila.

[0182] 6. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que R5 é um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados independentemente a partir de

[0183] alquila,

[0184] haloalquila,

[0185] cicloalquila,

[0186] -NR10R10,

[0187] halogênio,

[0188] alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10,

[0189] -CN,

[0190] alquenila,

[0191] alquinila,

[0192] R10R10N-CO-,

[0193] alquil-S (= O) (= NR10) -,

[0194] cicloalquil-NR10-,

[0195] alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

[0196] alquilsulfanila,

[0197] benzimidazolila,

[0198] e

[0199] um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidroxila.

[0200] 7. Um composto, de acordo com a modalidade 6, em que o grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros é selecionado a partir de pirrolila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, grupo que é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3 ou 6 e, em particular, de acordo com a modalidade 6.

[0201] 8. Um composto, de acordo com a modalidade 7, em que o grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros é selecionado a partir de piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, grupo que é opcionalmente substituído de acordo com a modalidade 6.

[0202] 9. Um composto, de acordo com a modalidade 8, em que o grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros é selecionado a partir de piridila e pirimidinila, grupo que é opcionalmente substituído de acordo com a modalidade 6.

[0203] 10. Um composto, de acordo com a modalidade 9, em que o grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros é piridila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, em particular F ou Cl, alquila, alcóxi, haloalquila, em particular CF3, cicloalquila, -NR10R10, cicloalquil-NR10-, alquenila, em particular vinila, e alquil-S(= O)(= NR10)-.

[0204] 11. Um composto, de acordo com a modalidade 9, em que o grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros é pirimidinila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de

[0205] alquila,

[0206] alcóxi que é opcionalmente substituído por -NR10R10,

[0207] halogênio, em particular F ou Cl,

[0208] alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

[0209] -NR10R10,

[0210] haloalquila, em particular CF3,

[0211] cicloalquila,

[0212] alquenila,

[0213] -CN,

[0214] alquilsulfanila,

[0215] -NR10R10,

[0216] R10R10N-CO-,

[0217] cicloalquil-NR10-,

[0218] benzimidazolila e

[0219] um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi.

[0220] 12. Um composto, de acordo com a modalidade 11, em que a pirimidinila é substituída por um grupo monocíclico ou heterocíclico não aromático de 4, 5 ou 6 membros selecionado a partir de azetidinila que é opcionalmente substituída por hidróxi, pirrolidinila que é opcionalmente substituída por hidróxi, piperidinila, morfolidinila e piperazidinila que é opcionalmente substituída por alquila, hidróxi ou hidroxialquila.

[0221] 13. Um composto de acordo com a modalidade 11, em que a pirimidinila é substituída por cicloalquila, em particular C3-C6-cicloalquila.

[0222] 14. Um composto de acordo com a modalidade 12 ou 13, em que a pirimidinila está ligada na posição 5 a 1H-pirrolo [2,3-b] piridina e é substituída na posição 2.

[0223] 15. Um composto de acordo com a modalidade 3, em que R5 é selecionado a partir de C3-C6-cicloalquila.

[0224] 16. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R12 é C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, em particular –CH2CH2CF3, ou benzila.

[0225] 17. Um composto de acordo com a modalidade 12, em que R12 é C1- C4-alquila e de preferência metila, etila ou propila.

[0226] 18. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores tendo a fórmula (Ia) (Ia)

[0227] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0228] 19. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17 tendo a fórmula (Ib)

(Ib)

[0229] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0230] 20. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17 tendo a fórmula (Ic) (Ic)

[0231] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0232] 21. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17 tendo a fórmula (Id) (Id)

[0233] e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0234] 22. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R1, R2, R3, R4 e R6 são H ou alquila, em particular H.

[0235] 23. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R10 é H ou alquila, em particular H.

[0236] Outras modalidades são:

[0237] 24. Um composto tendo a fórmula (I) (I)

[0238] em que

[0239] R1 é H ou alquila;

[0240] R2 é H ou alquila;

[0241] R4 é H, halogênio, CN ou alquila;

[0242] R6 é H, alcóxi ou alquila;

[0243] Rw é -NR10SO2R12 ou -N=S(= O)R10NR10R10;

[0244] R10 é H, alquila ou fenilalquila;

[0245] R12 é H, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila ou fenilalquila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, halogênio;

[0246] Rx é H, halogênio, CN ou alquila;

[0247] Ry é H, halogênio, CN ou alquila;

[0248] Rz é H, halogênio, CN ou alquila;

[0249] R5 é selecionado a partir de

[0250] (a) fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[0251] alquila,

[0252] alcóxi,

[0253] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

[0254] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo monocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio,

[0255] haloalquila,

[0256] hidróxi,

[0257] NR10R10,

[0258] alquilsulfonil-NR10-,

[0259] -SO2NR10R10,

[0260] alquilsulfanila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por NR10R10 ou 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0261] alquilsulfinila,

[0262] alquilsulfonila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0263] haloalcóxi,

[0264] cicloalquila,

[0265] tioguanidino (H2NC(= NH)-S-),

[0266] R10R10N-CO-,

[0267] R10R11NSO2-,

[0268] alquilcarbonil-NR10-,

[0269] CN, e

[0270] um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, C2-C5-alcanoil e benzoíla,

[0271] (b) fenila que é fundida com um grupo monocíclico heteroaromático de

5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S,

[0272] (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros ou bicíclico heteroaromático de 9 ou 10 membros, em que os grupos heteroaromáticos têm 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S, o grupo heteroaromático sendo opcionalmente substituído por

[0273] alquila,

[0274] haloalquila,

[0275] cicloalquila,

[0276] -NR10R10,

[0277] halogênio,

[0278] alcóxi,

[0279] -CO2R10 e

[0280] um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquilsulfanila ou 1 ou 2 grupos hidróxi,

[0281] (d) grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de

[0282] alquila,

[0283] C2-C5-alcanoíla,

[0284] benzoíla,

[0285] hidróxi,

[0286] -CO2R10 e

[0287] carbonila (um dos átomos de carbono do anel é um grupo >C=O),

[0288] (e) C2-C5 alquinila,

[0289] (f) C2-C5alquenila,

[0290] (g) halogênio;

[0291] (h) cicloalquila e

[0292] os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

[0293] 25. Um composto de acordo com a modalidade 24, em que R5 é selecionado a partir de

[0294] (a) fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[0295] alquila,

[0296] alcóxi,

[0297] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

[0298] alcóxi em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N, e em que o grupo monocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alquila, -SO2NR10R10,

[0299] alquilsulfanila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por NR10R10 ou 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0300] alquilsulfinila,

[0301] alquilsulfonila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0302] cicloalquila,

[0303] tioguanidino,

[0304] NR10R10, e

[0305] um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados independentemente a partir de alquila e C2-C5-alcanoíla,

[0306] (b) fenila que é fundida com um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S,

[0307] (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por

[0308] alquila,

[0309] cicloalquila,

[0310] -NR10R10,

[0311] -CO2R10 e

[0312] um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquilsulfanila ou 1 ou 2 grupos hidróxi,

[0313] (d) um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de

[0314] alquila,

[0315] C2-C5-alcanoíla,

[0316] hidróxi,

[0317] -CO2R10 e

[0318] carbonila,

[0319] (e) C2-C5 alquinila,

[0320] (f) halogênio, e

[0321] (g) cicloalquila.

[0322] 26. Um composto de acordo com a modalidade 24 ou 25, em que R5 é selecionado a partir de

[0323] (a) fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de

[0324] alquila,

[0325] alcóxi,

[0326] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

[0327] alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos de oxigênio, em que o grupo monocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alquila,

[0328] -SO2NR10R10,

[0329] alquilsulfanila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por NR10R10 ou 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0330] alquilsulfinila,

[0331] alquilsulfonila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0332] cicloalquila,

[0333] tioguanidino,

[0334] NR10R10, e

[0335] um grupo monocíclico de 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados independentemente a partir de alquila e C2-C5-alcanoíla,

[0336] (b) fenila que é fundida com um grupo monocíclico heteroaromático de 5 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de

N, O e S,

[0337] (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S que é opcionalmente substituído por

[0338] alquila,

[0339] haloalquila,

[0340] cicloalquila,

[0341] -NR10R10,

[0342] -CO2R10 ou

[0343] um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquilsulfanila ou 1 ou 2 grupos hidróxi,

[0344] (d) grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, C2-C5-alcanoíla e hidróxi,

[0345] (e) C2-C5 alquinila,

[0346] (f) halogênio e

[0347] (g) cicloalquila.

[0348] 27. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 26, em que R5 é selecionado a partir de

[0349] fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, C2-C4-alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi, C2-C4-alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos de oxigênio, em que o grupo monocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alquila, -SO2NR10R10, alquilsulfonila, NR10R10, o grupo monocíclico de 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O e N que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e C2-C5- alcanoíla.

[0350] 28. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 26, em que R5 é selecionado a partir de benzotiofeno e benzofurano.

[0351] 29. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 26, em que R5 é selecionado a partir de furanila, tiazolila, tiazolila substituída por alquilsulfanila, pirazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila substituída por alquilsulfanila, pirimidinila, piridinila e piridazinila.

[0352] 30. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 26, em que R5 é selecionado a partir de morfolinila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos alquila, piperazinila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos alquila, oxacicloalquila, azacicloalquila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, hidróxi, -COOR10 e oxoazacicloalquila.

[0353] 31. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 26, em que R5 é etinila ou cicloalquila.

[0354] 32. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 31, em que Rw é -NR10SO2R12.

[0355] 33. Um composto, de acordo com a modalidade 32, em que R12 é alquila, hidroxialquila ou fenilalquila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio.

[0356] 34. Um composto de acordo com a modalidade 33, em que R12 é alquila.

[0357] 35. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (Ia) (Ia).

[0358] 36. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (Ib) (Ib).

[0359] 37. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (Ic) (Ic).

[0360] 38. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (Id)

(Id).

[0361] 39. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (Ie) (Ie).

[0362] 40. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (If) (If).

[0363] 41. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 34 tendo a fórmula (Ig) (Ig).

[0364] 42. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a

34 tendo a fórmula (Ih) (Ih).

[0365] 43. Um composto de acordo com a modalidade 35, em que R5 é fenila que é substituída por halogênio e Rw é -NR10SO2R12, em que R12 é alquila.

[0366] 44. Um composto de acordo com a modalidade 36, em que R5 é alquenila, Rx e Ry são halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0367] 45. Um composto de acordo com a modalidade 36, em que

[0368] R5 é fenila que é substituída por um grupo selecionado a partir de

[0369] a) um grupo monocíclico de 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados independentemente a partir de alquila e C2-C5-alcanoíla,

[0370] b) C2-C4-alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos de oxigênio em que o grupo monocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alquila,

[0371] c) alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

[0372] e em que R5 é opcionalmente substituído por halogênio e / ou alquila,

[0373] d) alquilsulfonila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0374] e) alquilsulfanila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por NR10R10 ou 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

[0375] f) tioguanidino, e

[0376] g) cicloalquila,

[0377] Rx e Ry são halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila ou benzila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio.

[0378] 46. Um composto de acordo com a modalidade 36, em que

[0379] R5 é fenila que é substituída por alcóxi, -SO2NR10R10, halogênio, alcóxi em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi, alquila, um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N e S que é opcionalmente substituído por alquila, cicloalquila e -NR10R10,

[0380] Rx e Ry são halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é benzila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados independentemente a partir de alquila e halogênio.

[0381] 47. Composto, de acordo com a modalidade 36, em que R5 é um grupo monocíclico heteroaromático de 5 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S que é opcionalmente substituído por

[0382] a) alquilsulfanila,

[0383] b) cicloalquila,

[0384] c) oxacicloalquila,

[0385] d) azacicloalquila que é opcionalmente substituída por hidróxi,

[0386] e) –CO2R10,

[0387] f) oxodihidropirazinila,

[0388] g) oxopiperidinila e

[0389] h) morfolinila que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos alquila,

[0390] Rx e Ry são halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0391] 48. Um composto de acordo com a modalidade 36, em que R5 é selecionado a partir de

[0392] a) pirimidina que é opcionalmente substituída por cicloalquila,

[0393] b) piridazina,

[0394] c) benzotiofeno,

[0395] d) benzofurano,

[0396] e) piridinila que é substituída por -SO2NR10R10, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, alquilsulfonila,

[0397] f) furano,

[0398] g) tiazol,

[0399] h) pirazol,

[0400] i) triazol, em particular 1,2,4-triazol,

[0401] j) tiadiazol,

[0402] k) tiadiazol substituído por alquíltio, e

[0403] l) tiazol substituído por alquíltio,

[0404] Rx e Ry são independentemente halogênio ou CN, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila ou benzila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio.

[0405] 49. Um composto de acordo com a modalidade 47, em que R5 é piridinila que é substituída por morfolinila, tiomorfolinila ou 1,1-dioxidotiomorfolinila, Rx e Ry são halogênio e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila que é substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio.

[0406] 50. Composto, de acordo com a modalidade 36, em que R5 é um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático com 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alquila,

[0407] Rx e Ry são halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0408] 51. Composto, de acordo com a modalidade 37, em que R5 é um grupo monocíclico heteroaromático de 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S que é opcionalmente substituído por

[0409] a) cicloalquila,

[0410] b) alquila,

[0411] c) haloalquila,

[0412] d) -COOR10,

[0413] e) oxacicloalcano que é opcionalmente substituído por hidroxila,

[0414] Rx e Ry são halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila, alcoxialquila ou haloalquila.

[0415] 52. Um composto de acordo com a modalidade 51, em que o grupo monocíclico heteroaromático de 6 membros é piridila, pirimidila ou piridazila.

[0416] 53. Um composto, de acordo com a modalidade 38, em que R5 é fenila que é substituída por 1 ou 2 átomos de halogênio, Rx e Ry são halogênio, e Rw é - NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0417] 54. Um composto, de acordo com a modalidade 39, em que R5 é fenila que é substituída por 1 ou 2 átomos de halogênio, Rx, Ry e Rz são halogênio, e Rw é - NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0418] 55. Um composto de acordo com a modalidade 40, em que R5 é fenila que é substituída por 1 ou 2 átomos de halogênio, Rx, Ry e Rz são halogênio, e Rw é - NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0419] 56. Um composto, de acordo com a modalidade 41, em que R5 é fenila que é substituída por 1 ou 2 átomos de halogênio, Rx, Ry e Rz são halogênio, e Rw é - NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0420] 57. Um composto de acordo com a modalidade 42, em que R5 é fenila que é substituída por 1 ou 2 átomos de halogênio, e Rw é -NR10SO2R12 em que R12 é alquila.

[0421] 58. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 57, em que R1, R2, R3, R4 e R6 são H ou alquila, em particular H.

[0422] 59. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que R10 é H ou alquila, em particular H.

[0423] 36. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 24 a 59, em que R12 é alquila, em particular C1-C4 alquila, e mais preferencialmente metila, etila ou propila.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0424] Em uma modalidade, a invenção se refere a compostos inibidores seletivos de MKK4 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos, em que os compostos são da fórmula I, em que R1 a R6, R10, A e Q são conforme definidos nas modalidades acima em qualquer combinação.

[0425] Em uma modalidade, os compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos inibem seletivamente a proteína quinase MKK4 sobre as proteínas quinases JNK1 e MKK7.

[0426] Além disso, a invenção também se refere aos ditos compostos para uso em promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte de hepatócitos e, ao mesmo tempo, aumentar a proliferação de hepatócitos.

[0427] A invenção também inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados acima. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são especialmente sais de adição de ácido ou base com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácidos C1-C4 alquilsulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácidos sulfônicos cicloalifáticos tais como ácido S-(+)-10-

canfor sulfônico, ácidos sulfônicos aromáticos tais como ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico, ácidos di- e tricarboxílicos e ácidos hidroxicarboxílicos com 2 a 10 átomos de carbono tais como ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido lático, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico e ácido benzoico. Outros ácidos utilizáveis são descritos, por exemplo, em Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, páginas 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel e Stuttgart, 1966. Exemplos de bases orgânicas e inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas são hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metais alcalino-terrosos tais como hidróxido de cálcio ou magnésio, hidróxido de amônio, bases de nitrogênio orgânicas tais como dimetilamina, trimetilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, colina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol, meglumina, procaína, etc. L-arginina, L-lisina, etilenodiamina ou hidroxietilpirrolidina.

[0428] A invenção também inclui qualquer forma tautomérica, cristalina e polimórfica dos compostos e sais da presente invenção e misturas dos mesmos.

[0429] A invenção também inclui solvatos, tais como hidratos.

[0430] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais, e existem em diferentes formas opticamente ativas, tais como enantiômeros e diastereômeros.

[0431] Tal como aqui utilizado, o termo “pró-fármaco” refere-se a um agente que é convertido no fármaco de origem in vivo por algum processo químico fisiológico.

Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção na forma de um éster.

[0432] Os pró-fármacos têm muitas propriedades úteis. Por exemplo, um pró- fármaco pode ser mais solúvel em água do que o fármaco final, facilitando assim a administração intravenosa do fármaco. Um pró-fármaco também pode ter um nível mais alto de biodisponibilidade oral do que o fármaco final. Após a administração, o pró-fármaco é enzimática ou quimicamente clivado para entregar o fármaco final no sangue ou tecido. Pró-fármacos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, compostos com substituintes de ácido carboxílico em que o hidrogênio livre é substituído por (C1-C4) alquila, (C1-C12) alcanoiloxi-metila, (C4-C9) 1-(alcanoiloxi)etila, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonil-oxi) etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi) etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcóxicarbonil) aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N-(alcoxicarbonil) amino) etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotono-lactonila, gama- butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β- dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2) alquila, N, N-di (C1-C2) -alquilcarbamoil- (C1-C2) alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino (C2-C3) alquila. Outras pró-fármacos exemplificativos liberam um álcool de fórmula (I) em que o hidrogênio livre do substituinte hidroxila (por exemplo, o grupo R contém hidroxila) é substituído por (C1- C6) alcanoiloxi-metila, 1-((C1-C6) alcanoiloxi) etila, 1-metil-1-((C1-C6) alcanoiloxi) etila, (C1-C12) alcóxi-carboniloxi-metila, N-(C1-C6)-alcóxi-carbonilaminometil, succinoíla, (C1-C6) alcanoíla, α-amino (C1-C4) alcanoíla, arilactila e α-aminoacila, ou α-aminoacil- α-aminoacila, em que as ditas porções α-aminoacila são independentemente qualquer um dos L-aminoácidos de ocorrência natural encontrados nas proteínas, P(O)(OH)2, - P(O)(O(C1-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante do desprendimento da hidroxila do hemiacetal de um carboidrato).

[0433] A expressão inibidor de MKK4 significa que, após a administração, a atividade da quinase MKK4 é inibida com um IC50 de < 10 µmol / l, de preferência < 1 µmol / l, e em particular < 0,5 µmol / l. A expressão “inibir seletivamente a proteína quinase MKK4 sobre as proteínas quinases JNK1 e MKK7”, tal como aqui utilizada, significa que a relação da atividade de inibição de MKK7 para a atividade de inibição de MKK4 ou a relação da atividade de inibição de JNK1 para a atividade de inibição de MKK4, expressa como porcentagem de controle ou Kd , é ≥ 10, conforme medido com KINOMEscan™.

[0434] A expressão “promoção da regeneração do fígado ou redução ou prevenção da morte de hepatócitos”, tal como aqui utilizada, significa um aumento no número relativo de hepatócitos em proliferação em pelo menos 30%, de preferência pelo menos 50%, em comparação com o número de células em proliferação no início de terapia. Em particular, a expressão significa um aumento ≥ 100% em comparação com o número de células em proliferação no início da terapia. Neste contexto, a determinação experimental e quantificação serão realizadas usando métodos padrão, por exemplo, a quantificação da proteína Ki67, que está estritamente associada à proliferação celular. Para a quantificação de hepatócitos em proliferação em uma lâmina de tecido, vários métodos padrão imuno-histoquímicos estão disponíveis, os quais usam um anticorpo anti-Ki67 primário seguido pela visualização da ligação de anti-Ki67 usando, por exemplo, um anticorpo secundário conjugado com peroxidase de rábano. A quantidade de atividade da peroxidase, que é visualizada pela conversão enzimática de substratos cromogênicos, se correlaciona com a quantidade de proteína Ki67 e o número de células em proliferação.

[0435] Nos experimentos descritos abaixo, a proliferação de hepatócitos foi quantificada por coloração Ki67 usando o anticorpo policlonal primário de coelho anti- Ki67 a partir de Abcam (artigo no. Ab15580, Abcam, Cambridge, EUA) e o fluoróforo tetrametilrodamina contendo anticorpo policlonal de cabra secundário a partir de Invitrogen (artigo no. 16101, Invitrogen / ThermoFisher). Com base em dados obtidos a partir de vários modelos de camundongos pré-clínicos, foi descoberto que shRNA (RNA de pequena alça) mediou a supressão de MKK4 em um modelo de camundongo com dano hepático crônico mediado por CCl4 (tetracloreto de carbono) e aumentou a proliferação de hepatócitos de 13% para 27% (em comparação com um shRNA de controle) e foi associado com a diminuição do dano hepático (transaminases) e diminuição da fibrose hepática. De acordo com a definição do capítulo anterior, o aumento relativo de células em proliferação foi de 108%. Em um modelo de esteato- hepatite induzida pelo álcool (ASH), o silenciamento de MKK4 mediado por shRNA resultou em uma taxa de proliferação de hepatócitos de 4% em comparação com 2% quando um shRNA de controle foi usado (aumento relativo: 100%). A duplicação da proliferação de hepatócitos foi associada à diminuição da esteatose (deposição de gordura) e diminuição da lesão hepática medida pelas transaminases. Na mesma linha, o silenciamento de MKK4 mediado por shRNA aumentou a proliferação de hepatócitos de 16% (shRNA de controle) para 33% (aumento relativo: 106%) em um modelo de hepatectomia parcial (48 horas após a remoção cirúrgica de dois terços do fígado). Novamente, o aumento da proliferação de hepatócitos foi associado a uma melhor regeneração do fígado e uma restauração mais rápida da massa do fígado.

[0436] As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis acima são – como o termo halogênio – termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo Cn-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.

[0437] O termo halogênio denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor ou cloro.

[0438] Alquila é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que é preferencialmente um grupo C1-C6-alquila, isto é, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo C1-C4-alquila. Exemplos de um grupo alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, iso-butila, ter-butila, pentila, 1-metilbutila, 2 metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4 metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1, 3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila.

[0439] A definição de alquila é igualmente aplicável a qualquer grupo que inclua um grupo alquila.

[0440] Haloalquila é um grupo alquila halogenado como definido acima, em que pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por 1, 2, 3, 4 ou um número correspondente de átomos de halogênio idênticos ou diferentes, tal como trifluorometila, clorometila, bromometila, difluorometila, fluorometila, difluoroetila, etc. Exemplos particulares incluem os grupos C1-C4 alquila fluorados conforme definidos, tais como trifluorometila, difluorometila, fluorometila, difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila ou 3,3,3-trifluoropropila.

[0441] Cicloalquila é um radical cicloalifático que é preferencialmente C3-C8- cicloalquila, isto é, um grupo cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Em particular, 3 a 6 átomos de carbono formam a estrutura cíclica, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. A estrutura cíclica pode ser não substituída ou pode conter 1, 2, 3 ou 4 radicais C1-C4 alquila, de preferência um ou mais radicais metila.

[0442] Carbonila é >C=O.

[0443] Aminocarbonila é NH2C(O) -.

[0444] Alquenila é um radical hidrocarboneto insaturado isoladamente que é de preferência um grupo C2-C6 alquenila, isto é, um grupo alquenila com 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, vinila, alil (2-propen-1-ila), 1-propen-1-ila, 2- propen-2-ila, metalil (2-metilprop-2-en-1-ila) e similares. C3-C5 alquenila é, em particular, alila, 1-metilprop-2-en-1-ila, 2-buten-1-ila, 3-buten-1-ila, metalila, 2-penten- 1-ila, 3-penten-1-ila, 4-penten-1-ila, 1-metilbut-2-en-1-ila ou 2-etilprop-2-en-1-ila, 2- hexen-1-ila.

[0445] Alquinila é um radical hidrocarboneto insaturado isoladamente que é de preferência um grupo C2-C6 alquinila, isto é, um grupo alquinila com 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, etinila, 2-propin-1-ila, 1-propin-1-ila, 2-propin-2-ila e similares. C3-C5 alquinila é, em particular, 2-propin-1-ila, 2-butin-1-ila, 3-butin-1-ila, 2- pentin-1-ila, 3-pentin-1-ila, 4-pentin-1-ila.

[0446] Um grupo heteroaromático (ou heteroarila) é um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros ou grupo bicíclico aromático de 9 ou 10 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S. O grupo heteroarila ou heteroaromático pode ser ligado ao grupo vizinho por meio de um átomo de carbono (C-ligado) ou por meio de um heteroátomo de nitrogênio (N-ligado). Os radicais heterocíclicos podem ser ligados por meio de um átomo de carbono (C-ligado) ou por meio de um átomo de nitrogênio (N-ligado). Os radicais heteroaromáticos preferenciais compreendem 1 átomo de nitrogênio como átomo do membro do anel e, opcionalmente, 1 ou 2 outros heteroátomos como membros do anel, que são selecionados, independentemente um do outro a partir de O, S e N. Os exemplos são:

[0447] Anéis heteroaromáticos de 5 membros C-ligados:

[0448] 2-furila, 3-furila, 5-furila, 2-tienila, 3-tienila, 5-tienila, pirrol-2-ila, pirrol-3- ila, pirrol-5-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4- ila, imidazol-5-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol- 5-ila, 1,2,3-oxadiazol-imidazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4, -oxadiazol-5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, 1,2,3-tiadiazol-5-ila, 1,2,4- tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,3,4-tiadiazolil-2-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,4- triazol-3-ila, tetrazol-5-ila;

[0449] Anéis heteroaromáticos de 6 membros C-ligados:

[0450] piridin-2-ila, piridin-3-ila (3-piridila), piridin-4-ila (4-piridila), piridin-5-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-6-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5- ila, pirazin-2-ila, pirazin-5-ila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1,2,4- triazin-3-ila, 1,2,4-triazin-5-ila, 1,2,4-triazin-6-ila, 1,2,4,5-tetrazin-3-ila;

[0451] Anéis heteroaromáticos de 5 membros N-ligados:

[0452] pirrol-1-ila, pirazol-1-ila, imidazol-1-ila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol- 1-ila.

[0453] Os grupos heteroaromáticos bicíclicos incluem um dos anéis heteroaromáticos de 5 ou 6 membros descritos e um outro carbociclo anelado, saturado ou insaturado ou aromático, tal como um anel benzeno, ciclohexano, ciclohexeno ou ciclohexadieno. Exemplos são quinolinila, isoquinolinila, indolila, indolizinila, isoindolila, 4-, 5-, 6- ou 7-azaindola, indazolila, benzofurila, benztienila, benzo[b]tiazolila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila, imidazo[b]tiazolila, tieno[b]piridila, imidazo[a]piridila, pirazo[a]piridila e pirrol[d]pirimidila. Exemplos de compostos heteroaromáticos de 5 ou 6 membros compreendendo um anel cicloalquenila anelado incluem dihidroindolila, dihidroindolizinila, dihidroisoindolila, dihidroquinolinila, dihidroisoquinolinila, dihidrobenzofurila, cromenila, cromanila, dihidropirro[a]imidazolila e tetrahidrobenzotiazolila.

[0454] Um grupo não aromático de 5 ou 6 membros (grupo heterocíclico) pode ser saturado ou parcialmente insaturado e inclui 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S. Os radicais heterocíclicos podem ser ligados por meio de um átomo de carbono (C-ligado) ou um átomo de nitrogênio (N-ligado). Os grupos heterocíclicos preferenciais compreendem 1 átomo de nitrogênio como átomo do membro do anel e, opcionalmente, 1 ou 2 outros heteroátomos como membros do anel, que são selecionados, independentemente um do outro, a partir de O, S e N. Os exemplos são:

[0455] Anéis saturados de 4 membros C-ligados, tais como

[0456] azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, oxetan-2-ila, oxetan-3-ila;

[0457] Anéis saturados de 5 membros C-ligados, tais como

[0458] tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-ila, tetrahidrotien-2-ila, tetrahidrotien-3-ila, tetrahidropirrol-2-ila, tetrahidropirrol-3-ila, tetrahidropirazol-3-ila, tetrahidro-pirazol-4-ila, tetrahidroisoxazol-3-ila, tetrahidroisoxazol-4-ila,

tetrahidroisoxazol-5-ila, 1,2-oxatiolan-3-ila, 1,2-oxatiolan-4-ila, 1,2-oxatiolan-5-ila, tetrahidroisotiazol-3-ila, tetrahidroisotiazol-4-ila, tetrahidroisotiazol-5-ila, 1,2-ditiolan-3- ila, 1,2-ditiolan-4-ila, tetrahidroimidazol-2-ila, tetrahidroimidazol-4-ila, tetrahidrooxazol- 2-ila, tetrahidrooxazol-4-ila, tetrahidrooxazol-5-ila, tetrahidrotiazol-2-ila, tetrahidrotiazol-4-ila, tetrahidrotiazol-5-ila, 1,3-dioxolan-2-ila, 1,3-dioxolan-4-ila, 1,3- oxatiolan-2-ila, 1,3-oxatiolan-4-ila, 1,3-oxatiolan-5-ila, 1,3-ditiolan-2-ila, 1,3-ditiolan-4- ila, 1,3,2-dioxatiolan-4-ila;

[0459] Anéis saturados de 6 membros C-ligados, tais como

[0460] tetrahidropiran-2-ila, tetrahidropiran-3-ila, tetrahidropiran-4-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, tetrahidrotiopiran-2-ila, tetrahidrotiopiran- 3-ila, tetrahidrotiopiran- 4-ila, 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,3-dioxan-5-ila, 1,4- dioxan-2-ila, 1,3-ditian- 2-ila, 1,3-ditian-4-ila, 1,3-ditian-5-ila, 1,4-ditian-2-ila, 1,3- oxatian-2-ila, 1,3-oxato 4-ila, 1,3-oxatian-5-ila, 1,3-oxatian-6-ila, 1,4-oxatian-2-ila, 1,4- oxatian-3-ila, 1,2-ditian- 3-ila, 1,2-ditian-4-ila, hexa-hidropirimidin-2-ila, hexa- hidropirimidin-4-ila, hexa-hidropirimidin-5-ila, hexa-hidropirazin-2-ila, hexa- hidropiridazin-3-ila, hexa-hidropiridazin-4- ila, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ila, tetrahidro- 1,3-oxazin-4-ila, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ila, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ila, tetrahidro-1,3- tiazin-2-ila, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ila, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ila, tetrahidro-1,3-tiazin-6- ila, tetrahidro- 1,4-tiazin-2-ila, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ila, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ila, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ila, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ila, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ila, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ila, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ila;

[0461] Anéis saturados de 4 membros N-ligados, tais como

[0462] azetidin-1-ila;

[0463] Anéis saturados de 5 membros N-ligados, tais como

[0464] tetrahidropirrol-1-ila (pirrolidin-1-ila), tetrahidropirazol-1-ila, tetrahidroisoxazol-2-ila, tetrahidroisotiazol-2-ila, tetrahidroimidazol-1-ila, tetrahidrooxazol-3-ila, tetrahidrotiazol-3-ila;

[0465] Anéis saturados de 6 membros N-ligados, tais como

[0466] piperidin-1-ila, hexa-hidropirimidin-1-ila, hexa-hidropirazin-1-ila (piperazin-1-ila), hexa-hidro-piridazin-1-ila, tetrahidro-1,3-oxazin-3-ila, tetrahidro-1,3- tiazin-3-ila, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ila, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ila (morfolin-1-ila), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ila;

[0467] Anéis parcialmente insaturados de 5 membros C-ligados, tais como

[0468] 2,3-dihidrofuran-2-ila, 2,3-dihidrofuran-3-ila, 2,5-dihidrofuran-2-ila, 2,5- dihidrofuran-3-ila, 4,5-dihidrofuran-2-ila, 4,5-dihidrofuran-3-ila, 2,3-dihidrotien-2-ila, 2,3-dihidrotien-3-ila, 2,5-dihidrotien-2-ila, 2,5-dihidrotien- 3-ila, 4,5-dihidrotien-2-ila, 4,5-dihidrotien-3-ila, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ila, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ila, 2,5-dihidro- 1H-pirrol-2-ila, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ila, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ila, 4,5-dihidro-1H- pirrol-3-ila, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ila, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ila, 3,4-dihidro-5H-pirrol- 2-ila, 3,4-di-hydro-5H-pirrol-3-ila, 4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ila, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4- ila, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ila, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3-ila, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4- ila, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ila, 4,5-dihidroisoxazol-3-ila, 4,5-dihidroisoxazol-4-ila, 4,5- dihidroisoxazol-5-ila, 2,5-dihidroisoxazol-3-ila, 2,5-dihidroisoxazol-4-ila, 2,5- dihidroisoxazol-5-ila, 2,3-dihidroisoxazol-3-ila, 2,3-dihidroisoxazol-4-ila, 2,3- dihidroisoxazol-5-ila, 4,5-dihidroisotiazol-3-ila, 4,5-dihidroisotiazol-4-ila, 4,5- dihidroisotiazol-5-ila, 2,5-dihidroisotiazol-3-ila, 2,5-dihidroisotiazol-4-ila, 2,5- dihidroisotiazol-5-ila, 2,3-dihidroisotiazol-3-ila, 2,3-dihidroisotiazol-4-ila, 2,3- dihidroisotiazol-5-ila, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ila, 4,5-dihidro-1H -imidazol-4-ila, 4,5- dihidro-1H-imidazol-5-ila, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ila, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ila, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ila, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ila, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4- ila, 4,5-dihidro-oxazol-2-ila, 4,5-dihidrooxazol-4-ila, 4,5-dihidrooxazol-5-ila, 2,5- dihidrooxazol-2-ila, 2,5-dihidrooxazol-4-ila, 2,5 -dihidrooxazol-5-ila, 2,3-dihidrooxazol- 2-ila, 2,3-dihidrohyoxazol-4-ila, 2,3-dihidrooxazol-5-ila, 4,5-dihidrotiazol-2-ila, 4,5- dihidrotiazol-4-ila, 4,5-dihidrotiazol-5-ila, 2,5-dihidrotiazol-2-ila, 2,5-dihidrotiazol-4-ila,

2,5-dihidrotiazol-5-ila, 2,3-dihidrotiazol-2-ila, 2,3-dihidrotiazol-4-ila, 2,3-dihidrotiazol-5- ila, 1,3-dioxol-2-ila, 1,3-dioxol-4-ila, 1,3-ditiol-2-ila, 1,3-ditiol-4-ila, 1,3-oxatiol-2-ila, 1,3- oxatiol-4-ila, 1,3-oxatiol-5-ila;

[0469] Anéis parcialmente insaturados de 6 membros C-ligados, tais como

[0470] 2H-3,4-dihidropiran-6-ila, 2H-3,4-dihidropiran-5-ila, 2H-3,4- dihidropiran-4-ila, 2H-3,4-dihidropiran-3-ila, 2H-3,4-dihidropiran-2-ila, 2H-3,4- dihidrotiopiran-6-ila, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ila, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ila, 2H-3,4- dihidrotiopiran-3-ila, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ila, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ila, 1,2,3,4- tetrahidropiridin-5-ila, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ila, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ila, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ila, 2H-5,6-dihidropiran-2-ila, 2H-5,6-dihidropiran-3-ila, 2H- 5,6-dihidropiran-4-ila, 2H-5,6-dihidropiran-5-ila, 2H-5,6-dihidropiran-6-ila, 2H-5,6- dihidrotiopiran-2-ila, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ila, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ila, 2H-5,6- dihidrotiopiran-5-ila, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ila, 1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3- ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ila, 2,3,4,5- tetrahidropiridin-6-ila, 4H-piran-2-ila, 4H-piran-3-ila-, 4H-piran-4-ila, 4H-tiopiran-2-ila, 4H-tiopiran-3-ila, 4H-tiopiran-4-ila, 1,4-dihidropiridin-2-ila, 1,4-dihidropiridin-3-ila, 1,4- dihidropiridin-4-ila, 2H-piran-2-ila, 2H-piran-3-ila, 2H-piran-4-ila, 2H-piran-5-ila, 2H- piran-6-ila, 2H-tiopiran-2-ila, 2H-tiopiran-3-ila, 2H-tiopiran-4-ila, 2H-tiopiran-5-ila, 2H- tiopiran-6-ila, 1,2-dihidropiridin-2-ila, 1,2-dihidro-piridin-3-ila, 1,2-dihidropiridin-4-ila, 1,2-dihidropiridin-5-ila, 1,2-dihidro-piridin-6-ila, 3,4-dihidropiridin-2-ila, 3,4-di- hidropiridin-3-ila, 3,4-dihidro-piridin-4-ila, 3,4-dihidropiridin-5-ila, 3,4-dihidropiridin-6- ila, 2,5-dihidropiridin-2-ila, 2,5-dihidropiridin-3-ila, 2,5-dihidropiridin-4-ila, 2,5- dihidropiridin-5-ila, 2,5-dihidropiridin-6-ila, 2,3-dihidropiridin-2-ila, 2,3-dihidropiridin-3- ila, 2,3-dihidropiridin-4-ila, 2,3-dihidropiridin-5-ila, 2,3-dihidropiridin-6-ila, 2H-5,6- dihidro-1,2-oxazin-3-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-

ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-

tiazin-4-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ila, 4H-5,6-

dihidro-1,2-oxazin-3-ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-

ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-

tiazin-4-ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ila, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ila, 2H-3,6-

dihidro-1,2-oxazin-3-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-

ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-

tiazin-4-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ila, 2H-3,4-

dihidro-1,2-oxazin-3-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-

ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-

tiazin-4-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ila, 2,3,4,5-

tetrahidropiridazin-3-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-

ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ila, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ila, 3,4,5,6- tetrahidropiridazin-4-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-

ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ila, 1,2,3,6-

tetrahidro-piridazin-3-ila, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-

ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ila, 4H-5,6-dihidro-

1,3-oxazin-6-ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ila, 4H-5,6- dihidro-1,3-tiazin-5-ila, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ila, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ila,

3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ila, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ila, 3,4,5,6-

tetrahidropirimidin-6-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ila,

1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ila, 1,2,3,4-

tetrahidropirimidin-5-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ila, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ila,

2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ila, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ila, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ila, 2H-

1,3-oxazin-2-ila, 2H-1,3-oxazin-4-ila, 2H-1,3-oxazin-5-ila, 2H-1,3-oxazin-6-ila, 2H-1,3-

tiazin-2-ila, 2H-1,3-tiazin-4-ila, 2H-1,3-tiazin-5-ila, 2H-1,3-tiazin-6-ila, 4H-1,3-oxazin-2-

ila, 4H-1,3-oxazin-4-ila, 4H-1,3-oxazin-5-ila, 4H-1,3-oxazin-6-ila, 4H-1,3-tiazin-2-ila,

4H-1,3-tiazin-4-ila, 4H-1,3-tiazin-5-ila, 4H-1,3-tiazin-6-ila, 6H-1,3-oxazin-2-ila, 6H-1,3- oxazin-4-ila, 6H-1,3-oxazin-5-ila, 6H-1,3-oxazin-6-ila, 6H-1,3-tiazin-2-ila, 6H-1,3- oxazin-4-ila, 6H-1,3-oxazin-5-ila, 6H-1,3-tiazin-6-ila, 2H-1,4-oxazin-2-ila, 2H-1,4- oxazin-3-ila, 2H-1,4-oxazin-5-ila, 2H-1,4-oxazin-6-ila, 2H-1,4-tiazin-2-ila, 2H-1,4- tiazin-3-ila, 2H-1,4-tiazin-5-ila, 2H-1,4-tiazin-6-ila, 4H-1,4-oxazin-2-ila, 4H-1,4-oxazin- 3-ila, 4H-1,4-tiazin-2-ila, 4H-1,4-tiazin-3-ila, 1,4-dihidropiridazin-3-ila, 1,4- dihidropiridazin-4-ila, 1,4-dihidropiridazin-5-ila, 1,4-dihidropiridazin-6-ila, 1,4- dihidropirazin-2-ila, 1,2-dihidropirazin-2-ila, 1,2-dihidropirazin-3-ila, 1,2-dihidropirazin- 5-ila, 1,2-dihidropirazin-6-ila, 1,4-dihidropirimidin-2-ila, 1,4-dihidropirimidin-4-ila, 1,4- dihidropirimidin-5-ila, 1,4-dihidropirimidin-6-ila, 3,4-dihidropirimidin-2-ila, 3,4- dihidropirimidin-4-ila, 3,4-dihidropirimidin-5-ila or 3,4-dihidropirimidin-6-ila;

[0471] Anéis parcialmente insaturados de 5 membros N-ligados, tais como

[0472] 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ila, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ila, 4,5-dihidro-1H- pirazol-1-ila, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ila, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ila, 2,5- dihidroisoxazol-2-ila, 2,3-dihidroisoxazol-2-ila, 2,5-dihidroisotiazol-2-ila, 2,3- dihidroisoxazol-2-ila, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ila, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ila, 2,3- dihidro-1H-imidazol-1-ila, 2,3-dihidrooxazol-3-ila, 2,3-dihidrotiazol-3-ila;

[0473] Anéis parcialmente insaturados de 6 membros N-ligados, tais como

[0474] 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ila, 1,4-dihidro- piridin-1-ila, 1,2-dihidropiridin-1-ila, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ila, 2H-5,6-dihidro- 1,2-tiazin-2-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ila, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ila, 2H-3,4- dihidro-1,2-oxazin-2-ila, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ila, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2- ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ila, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ila, 1,2,3,6- tetrahidropiridazin-1-ila, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ila, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ila, 2,3-dihdro-1,4-tiazin- 4-ila, 2H-1,2-oxazin-2-ila, 2H-1,2-tiazin-2-ila, 4H-1,4-oxazin-4-ila, 4H-1,4-tiazin-4-ila, 1,4-dihidropiridazin-1-ila, 1,4-dihidropirazin-1-ila, 1,2-dihidropirazin-1-ila, 1,4-

dihidropirimidin-1-ila or 3,4-dihidropirimidin-3-ila.

[0475] Qualquer grupo contendo heteroátomos pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser iguais ou diferentes.

[0476] Os compostos da invenção, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, metabólitos biologicamente ativos, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, podem ser preparados como descrito em WO 2007/002433 que é incorporado neste documento em sua totalidade por referência ou de acordo com procedimentos análogos. Os sais de adição de ácido ou base são preparados de forma habitual, misturando-se a base livre com um ácido correspondente ou misturando-se o ácido livre com a base desejada. Opcionalmente, a reação é realizada em solução em um solvente orgânico, por exemplo, um álcool inferior tal como metanol, etanol ou propanol, um éter tal como metil ter-butil éter ou diisopropil éter, uma cetona tal como acetona ou metil etil cetona, ou um éster tal como EtOAc.

[0477] Os compostos da invenção são úteis para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte de hepatócitos e, ao mesmo tempo, aumentar a proliferação de hepatócitos. Os compostos são, portanto, úteis para tratar, modular, melhorar ou prevenir doenças que envolvem danos agudos ou crônicos ao fígado que podem ser causados por infecção, lesão, exposição a compostos tóxicos, um acúmulo anormal de substâncias normais no sangue, um processo autoimune, um defeito genético ou causas desconhecidas.

[0478] Essas doenças hepáticas compreendem todas as doenças em que o aumento da regeneração do fígado e redução ou prevenção da morte de hepatócitos pode ser útil para atingir um potencial efeito terapêutico, isto é, restauração parcial ou completa das funções do fígado. Tais doenças compreendem

[0479] doenças hepáticas agudas e crônicas ou agudas sobre crônicas, tais como hepatite viral aguda e crônica como a hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes vírus simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;

[0480] doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato- hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, Hemocromatose, deficiência de alfa1- antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;

[0481] todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática etílica tóxica, cirrose criptogênica;

[0482] insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tais como insuficiência hepática tóxica como acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por drogas, insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, anti-inflamatórios não esteroidais e anticonvulsivantes, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos de ervas (kava, ephedra, skullcap, pennyroyal, etc.), doença hepática e insuficiência hepática devido a doenças vasculares tal como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;

[0483] galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão por perfusão e isquemia hepática, síndrome “pequeno para o tamanho” após transplante de fígado, colangite esclerosante primária, ou encefalopatia hepática.

[0484] Para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte de hepatócitos, os compostos da invenção são administrados a um paciente em necessidade de tratamento em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Vários métodos de diagnóstico estão disponíveis para detectar a presença de uma doença hepática. Os níveis sanguíneos de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), acima das faixas normais clinicamente aceitas, são conhecidos por serem indicativos de lesão hepática contínua. Os níveis de bilirrubina no sangue ou outras enzimas hepáticas podem ser usados como critérios de detecção ou diagnóstico. O monitoramento de rotina de pacientes com doença hepática quanto aos níveis sanguíneos de ALT e AST é usado para medir o progresso da doença hepática durante o tratamento médico. A redução dos níveis elevados de ALT e AST para dentro da faixa normal aceita é tomada como evidência clínica refletindo uma redução na gravidade dos danos ao fígado dos pacientes. Ensaios comerciais tais como FibroTest / FibroSURE, HepaScore®, FibroMeter ou Cirrhometer avaliam os resultados combinados de cinco ou mais parâmetros bioquímicos para a detecção de esteatose hepática, fibrose e cirrose. Além disso, técnicas de imagiologia física inovadoras e não invasivas, tal como imagem por ressonância magnética, ultrassonografia e, em particular, técnicas de elastografia, estão disponíveis para detectar e monitorar o estado e a progressão das doenças hepáticas.

[0485] Foi ainda descoberto que a supressão de MKK4 mediada por shRNA atenua a degradação da matriz da cartilagem conduzida por TNF-α na osteoartrite (Cell Death and Disease (2017) 8, e3140). Portanto, a inibição da atividade de MKK4 usando os compostos da invenção é ainda útil para o tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide.

[0486] Os compostos da invenção são habitualmente administrados na forma de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, opcionalmente em conjunto com um carreador inerte (por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável) e, quando apropriado, outros fármacos. Estas composições podem, por exemplo, ser administradas por via oral, retal, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular ou intranasal.

[0487] Exemplos de composições farmacêuticas adequadas são formas médicas sólidas, tais como pós, grânulos, comprimidos, em particular comprimidos de filme, pastilhas, sachês, hóstias, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas tais como cápsulas de gelatina dura e cápsulas de gelatina mole, ou supositórios, formas medicinais semissólidas tais como pomadas, cremes, hidrogéis, pastas ou emplastros, e também formas medicinais líquidas tais como soluções, emulsões, em particular emulsões de óleo em água, suspensões, por exemplo loções, preparações para injeção e preparações para infusão. Além disso, também é possível usar lipossomas ou microesferas.

[0488] Quando produzindo as composições, os compostos de acordo com a invenção são opcionalmente misturados ou diluídos com um ou mais carreadores (excipientes). Os carreadores (excipientes) podem ser materiais sólidos, semissólidos ou líquidos que servem como veículos, carreadores ou meio para o composto ativo.

[0489] Os carreadores adequados (excipientes) estão listados nas monografias de medicamentos especializados. Além disso, as formulações podem compreender substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; conservantes; antioxidantes; anti- irritantes; agentes quelantes; auxiliares de revestimento; estabilizadores de emulsão; formadores de filme; formadores de gel; agentes para mascarar odores; corretores de sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusão; pigmentos; compostos de amônio quaternário; agentes re- engordurantes e sobreengordurantes; matérias-primas para pomadas, cremes ou óleos; derivados de silicone; auxiliares de dispersão; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositórios; auxiliares para comprimidos tais como ligantes, enchimentos, deslizantes, desintegrantes ou revestimentos; propelentes; agentes secantes; opacificantes; espessantes; ceras; plastificantes e óleos minerais brancos. Uma formulação a este respeito é baseada no conhecimento especializado conforme descrito, por exemplo, por Fiedler, HP, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopédia de substâncias auxiliares para farmácia, cosméticos e campos relacionados], 4ª edição, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag,

1996.

[0490] Os compostos da invenção também podem ser adequados para combinação com outros agentes terapêuticos. A invenção, portanto, também se refere a uma combinação compreendendo um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos, em particular para uso na promoção da regeneração do fígado ou redução ou prevenção da morte de hepatócitos. As terapias de combinação da invenção podem ser administradas como adjuvante. Por administração de adjuvante entende-se a administração contígua ou sobreposta de cada um dos componentes na forma de composições farmacêuticas separadas ou dispositivos. Este regime de administração terapêutica de dois ou mais agentes terapêuticos é descrito geralmente pelos versados na técnica e aqui como administração terapêutica adjuvante; também é conhecido como administração terapêutica complementar. Todo e qualquer regime de tratamento em que um paciente recebe administração terapêutica separada, mas contígua ou sobreposta, dos compostos da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico estão dentro do escopo da presente invenção. Em uma modalidade de administração terapêutica adjuvante, conforme descrito neste documento, um paciente é tipicamente estabilizado em uma administração terapêutica de um ou mais dos componentes por um período de tempo e, em seguida, recebe a administração de outro componente.

[0491] As terapias de combinação da invenção também podem ser administradas simultaneamente. Por administração simultânea entende-se um regime de tratamento em que os componentes individuais são administrados juntos, seja na forma de uma única composição farmacêutica ou dispositivo compreendendo ou contendo ambos os componentes, ou como composições ou dispositivos separados, cada um compreendendo um dos componentes, administrados simultaneamente.

Essas combinações dos componentes individuais separados para combinação simultânea podem ser fornecidas na forma de um kit de partes.

[0492] Os agentes adequados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem, por exemplo:

[0493] Inibidores de ACC, tais como TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), GS 0976, e inibidores de ACC conforme descrito em WO 2016/112305,

[0494] antagonistas do receptor da angiotensina II,

[0495] inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE), tal como enalapril,

[0496] inibidores de caspase, ta como emricasan,

[0497] inibidores da catepsina B, tal como um inibidor misto da protease NS3 do vírus da hepatite C / catepsina B, tal como VBI-376,

[0498] antagonistas de quimiocina CCR2, tal como um antagonista misto de quimiocina CCR2 / CCR5, tal como cenicriviroc,

[0499] antagonistas da quimiocina CCR5,

[0500] estimuladores do canal de cloreto, como cobiprostona,

[0501] solubilizantes de colesterol,

[0502] inibidores de diacilglicerol 0-aciltransferase 1 (DGAT1), tal como LCQ908,

[0503] inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPPIV), tal como a linagliptina,

[0504] agonistas do receptor farnesoide X (FXR), tal como INT-747 (ácido obeticólico) ou GS-9674

[0505] (PX-102),

[0506] agonistas duplos FXR / TGR5, tal como INT-767,

[0507] inibidores de galectina-3, tal como GR-MD-02,

[0508] agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1), tal como liraglutida ou exenatida,

[0509] precursores de glutationa,

[0510] inibidores da protease NS3 do vírus da hepatite C, tal como um inibidor misto da protease NS3 do vírus da hepatite C / catepsina B, tal como VBY-376,

[0511] inibidores da HMG CoA redutase, tal como uma estatina como a atorvastatina,

[0512] inibidores da 11ß-hidroxiesteroide desidrogenase (11ß-HSD1), tal como R05093151,

[0513] antagonistas de IL-1ß,

[0514] antagonistas de IL-6, tal como um inibidor misto do ligante IL-6 / IL-1ß / TNFα, tal como BLX-1002,

[0515] agonistas de IL-10, tal como peg-ilodecakin,

[0516] antagonistas de IL-17, tal como KD-025,

[0517] inibidores do co-transportador de ácido biliar de sódio ileal, tal como SHP-626,

[0518] análogos de leptina, tal como metreleptina,

[0519] inibidores de 5-lipoxigenase, tal como um inibidor misto de 5- lipoxigenase / PDE3 / PDE4 / PLC, tal como tipelukast,

[0520] estimuladores do gene LPL, tal como alipogene tiparvovec,

[0521] inibidores da lisil oxidase homóloga 2 (LOXL2), tal como um anticorpo anti-LOXL2 como GS-6624,

[0522] inibidores de PDE3, tal como um inibidor de 5-lipoxigenase / PDE3 / PDE4 / PLC misto, como tipelukast,

[0523] inibidores de PDE4, tal como ASP-9831 ou um inibidor misto de 5- lipoxigenase / PDE3 / PDE4 / PLC como tipelukast,

[0524] inibidores da fosfolipase C (PLC), tal como um inibidor misto de 5- lipoxigenase / PDE3 / PDE4 / PLC, como tipelukast,

[0525] agonistas PPARα, tal como um agonista PPARα / δ misto como GFT505 (elafibranor),

[0526] agonistas PPARγ, tal como pioglitazona,

[0527] agonistas PPARδ,

[0528] inibidores da proteína quinase 2 associada a Rho (ROCK2), tal como KD-025,

[0529] inibidores do transportador 2 de glicose de sódio (SGLT2), tal como remogliflozin etabonato,

[0530] inibidores da estearoil CoA desaturase-1, tal como aramchol ou CVT- 12805,

[0531] agonistas do receptor ß do hormônio da tireoide, tal como MGL-3196,

[0532] inibidores do ligando do fator de necrose tumoral α (TNFα),

[0533] inibidores da transglutaminase e precursores do inibidor da transglutaminase, tal como a mercaptamina,

[0534] inibidores de PTPlb, tal como A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX- 002 ou TTP814 e

[0535] inibidores de ASK1, tal como GS4977 (selonsertib).

[0536] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de ácido acetilsalicílico, alipogene tiparvovec, aramchol, atorvastatina, BLX-1002, cenicriviroc, cobiprostona, colesevelam, emricasan, enalapril, GFT-505, GR-MD-02, hidroclorotiazida, icosapent etil éster (ácido etil eicosapentaenoico), IMM-124E, KD-025, linagliptina, liraglutida, mercaptamina, MGL- 3196, ácido obeticólico, olesoxima, peg-ilodecacina, pioglitazona, GS-9674, remogliflozin etabonato, SHP-626, solitromicina, tipelukast, TRX-318, ácido ursodeoxicólico, e VBY-376.

[0537] Em algumas modalidades, um dos um ou mais agentes terapêuticos adicionais é selecionado a partir de ácido acetilsalicílico, alipogene tiparvovec, aramchol, atorvastatina, BLX-1 002 e cenicriviroc.

[0538] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método para

[0539] inibir a proteína quinase MKK4,

[0540] inibir seletivamente a proteína quinase MKK4 sobre as proteínas quinases JNK1 e MKK7, promovendo a regeneração do fígado ou prevenindo a morte de hepatócitos,

[0541] tratar doença hepática aguda, aguda sobre crônica ou crônica,

[0542] tratar doenças hepáticas agudas e crônicas ou agudas sobre crônicas tais como hepatite viral aguda e crônica como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica;

[0543] tratar doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa1-antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;

[0544] tratar todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática etílica tóxica, cirrose criptogênica;

[0545] tratar insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tais como insuficiência hepática tóxica como acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por drogas, e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, fármacos anti- inflamatórios não esteroides, anticonvulsivantes, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos de ervas (kava, ephedra, skullcap, pennyroyal, etc.), doença e insuficiência hepática devido a doenças vasculares tal como a síndrome de Budd- Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;

[0546] tratar galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão por perfusão e isquemia hepática, síndrome “pequeno para o tamanho” após transplante de fígado, colangite esclerosante primária, ou encefalopatia hepática, ou

[0547] tratar osteoartrite ou artrite reumatoide,

[0548] que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição conforme definido acima a um indivíduo em necessidade de tratamento.

[0549] Em uma modalidade, os compostos da invenção são administrados em uma dosagem de 0,2 a 15 mg / kg ou 0,5 a 12 mg / kg ao indivíduo sendo tratado. Os compostos podem ser administrados uma ou várias vezes ao dia. Os compostos são administrados durante 4 a 12 semanas.

[0550] Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem a limitar.

[0551] EXEMPLOS

[0552] Abreviações:

[0553] AcOH ácido acético

[0554] ATP adenosintrifosfato

[0555] Boc2O di-ter-butiloxicarbonato

[0556] CDE 1,2-dimetil-propilamina

[0557] CPME ciclopentilmetil éter

[0558] DCE dicloroetano

[0559] DCM diclorometano

[0560] DEA dietil éter

[0561] DIPEA diisopropiletil amina

[0562] 4-DMAP (4-)dimetilaminopiridina

[0563] DMA dimetilacetamida

[0564] DME dimetil éter

[0565] DMF dimetilformamida

[0566] DMSO dimetilsulfóxido

[0567] DPPA difenilfosforil azida

[0568] DTT ditiotreitol

[0569] EtOH etanol

[0570] EtOAc etil acetato

[0571] HEPES 2-(4-(2-hidróxietil) -1-piperazinil) -etanossulfonsäure

[0572] HOBt hidroxibenzotriazol

[0573] HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

[0574] IPA isopropil álcool (ou iPrOH)

[0575] KOAc acetato de potássio

[0576] LAH hidreto de alumínio e lítio

[0577] LCMS cromatografia líquida / espectroscopia de massas

[0578] LDA diisopropilamida de lítio

[0579] LiHDMS bis(trimetilsilil)amida de lítio

[0580] mCPBA ácido m-perclorobenzoico

[0581] MeCN acetonitrilo

[0582] MeOH metanol

[0583] nhex n-hexano

[0584] NIS N-iodosuccinimida

[0585] NMP N-metilpirrolidona

[0586] Pd2(dba3) tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0)

[0587] Pd(dppf)Cl2dicloreto de [1,1’-Bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II)

[0588] PE éter de petróleo

[0589] pMBCl p-metoxibenzil cloreto

[0590] rt ou RT RT

[0591] Ruphos 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenil

[0592] SFC cromatografia de fluido supercrítico

[0593] Sol. solução

[0594] TEA trietilamina

[0595] TfOH ácido tríflico

[0596] THF tetrahidrofurano

[0597] TLC cromatografia de camada fina

[0598] Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

[0599] Exemplos

[0600] Exemplo 1: Síntese de derivados de sulfonamida de ácido benzoico substituídos (procedimento geral)

[0601] Exemplo 1a Etapa 1a-1 Etapa 1a-2 Etapa 1a-3 oxalil- cloreto

[0602] Etapa 1a-1:

[0603] Oxalil cloreto (1,1 eq.) foi adicionado a uma suspensão de 1 eq. do derivado de ácido benzoico (1) em DCM seco (0,5 M). Algumas gotas de DMF foram adicionadas e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente (RT) até a formação de gás estar completa. Um excesso de MeOH foi adicionado à solução e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco em vácuo e o produto foi usado sem purificação adicional. (X é H ou o substituinte conforme definido nos exemplos, descrição e reivindicações).

[0604] Etapa 1a-2:

[0605] Pd / C (0,1 eq.) foi adicionado a uma solução do derivado metil 3- nitrobenzoato (2, 1,0 eq.) em EtOH (0,2 M). A suspensão foi purgada com H2 e agitada em RT após consumo completo do material de partida. Em seguida, a mistura foi passada através de um filtro de Celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto foi usado sem purificação adicional.

[0606] Etapa 1a-3:

[0607] Uma solução do derivado metil 3-aminobenzoato (3, 1,0 eq.) e Et3N (2,2 eq.) em DCM seco (0,25 M) foi resfriada a 0° C e o sulfonil cloreto correspondente

(1,1 eq., 2,2 eq. para di-sulfonamidas, respectivamente) foi adicionado por gotejamento. Após a conclusão, o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada em RT durante ~ 1 h. A solução foi então diluída com água, extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi purificado por meio de cromatografia à média pressão (SiO2, nHex / EtOAc 9/1).

[0608] O éster / mono- / dissulfonamida foi dissolvido em THF / MeOH (1 M, 4:1), resfriado a 0° C e tratado com NaOHaq. (2 M, 2 a 3 eq.). Após 10 min, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada em RT até a hidrólise completa. THF / MeOH foi removido em vácuo, o resíduo foi tratado com HClaq. (2 M) mediante precipitação do produto. O precipitado foi filtrado, seco e utilizado sem qualquer purificação adicional.

[0609] Exemplo 1b Etapa 1b-1 Etapa 1b-2 Etapa 1b-3

[0610] Etapa 1b-1: Ácido 3-nitrobenzoico (2) (substituído)

[0611] A uma solução de 1 eq. do derivado ácido benzoico (1) em ácido sulfúrico conc. (20 mL), agitado e resfriado em um banho de gelo, 1 eq. de nitrato de potássio foi adicionado em porções dentro de 15 min. A mistura reacional foi agitada a 0° C durante 1 h e depois vertida em 50 mL de água gelada e extraída com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o derivado ácido 3-nitrobenzoico correspondente (2) em > 80% de rendimento.

[0612] Etapas 1b-2 e 1b-3: ácido 2,6-dibromo-3-(N- (propilsulfonil) propilsulfonamido) benzoico (4)

[0613] A uma solução agitada de 1 eq. do ácido 3-nitrobenzoico (2) em THF (20 mL), 3 eq. de cloreto estanoso foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80° C durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de EtOAc em hexano). Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução de amônia aq. (10 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter o derivado ácido 3-amino-benzoico (3) como material bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0614] A uma solução agitada do ácido 3-amino-benzoico (3) em diclorometano (DCM, 20 mL), 4 eq. de TEA foram adicionados e a mistura foi resfriada rapidamente a 0° C. 2 eq. de 1-alquilsulfonil cloreto foram adicionados e a reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão (aprox. 12 h), a reação foi resfriada rapidamente com HCl a 2N (10 mL) e o produto foi extraído com DCM (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o derivado ácido 3-(N- (alquilsulfonil)-propilsulfonamido) benzoico bruto (4) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. (X é H ou o substituinte conforme definido nos exemplos, descrição e reivindicações).

[0615] Exemplo 2

[0616] Exemplo 2a: (procedimento geral) i) oxalil cloreto

[0617] O derivado ácido benzoico, preparado de acordo com o Exemplo 1a (1) (1,1 eq.) foi suspenso em DCM seco (0,5 M), oxalil cloreto (1,05 eq.) e algumas gotas de DMF foram adicionadas sucessivamente. Após a interrupção da formação de gás, a solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de 1 eq. de azaindol (2) e AlCl3 (5 eq.) em DCM seco (0,5 M). A mistura foi agitada em RT durante 0,5 a 3 h. Solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada para resfriar rapidamente a reação. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto (3) foi purificado por meio de cromatografia à média pressão (SiO2, nHex / EtOAc 1:1 ou DCM / MeOH 1 a 3%) para produzir o composto do título.

[0618] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com este procedimento:

[0619] Expl. 13-Etapa 2, Expl. 14-Etapa 2, Expl. 15-Etapa 2, Expl. 16-Etapa 2, Expl. 17-Etapa 2.

[0620] Exemplo 2b: Síntese de N- (2,4-dibromo-3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida i) oxalil cloreto

[0621] A uma solução agitada de ácido 2,6-dibromo-3-(N-(propilsulfonil) propilsulfonamido) benzoico (1) (1 eq., 900 mg, bruto), em DCM (10 mL) a 0o C foi adicionado oxalil cloreto (2 eq, 450,6 mg, 3,55 mmol) seguido por uma quantidade catalítica de DMF. A mistura reacional foi agitada em RT durante 4 h. Após a conclusão da reação (TLC), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em DCM (10 mL). A seguir, este reagente é denominado como solução A.

[0622] AlCl3 (1,18 g, 8,87 mmol) foi adicionado a DCM (40 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min em RT seguida por resfriamento a 0o C. 5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridina (2) (1 eq., 405,92 mg, 1,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min, em seguida, aquecida em temperatura ambiente por 3 h. A solução A foi lentamente adicionada à suspensão anterior a 0° C e a reação foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. Após a conversão completa, a reação foi resfriada rapidamente com metanol (MeOH, 10 mL) e concentrada para fornecer um resíduo marrom escuro. Água fria (50 mL) foi adicionada ao resíduo e o pH da solução foi ajustado para 7 (neutro) com amônia aq. EtOAc (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. Ela foi então filtrada através de celite, o filtrado foi extraído com EtOAc (20 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter N- (2,4-dibromo- 3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -fenil) propano-1-sulfonamida (900 mg, bruto) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0623] O N-(2,4-dibromo-3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) -fenil) propano-1-sulfonamida bruto (900 mg) foi dissolvido em THF (5 mL) e a este foi adicionado NaOH aq. (2 eq., 238,9 mg, 7,09 mmol) em água (5 mL) e a mistura reacional foi agitada em RT durante 4 h. Após a conclusão da reação, o pH foi levado para pH 6 com HCl a 5N e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter um material bruto que foi purificado por FCC (cromatografia à média pressão) para obter N-(2,4-dibromo-3-(5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida (5) (400 mg, 0,65 mmol, 36% de rendimento).

[0624] De acordo com o Exemplo 2b, os seguintes compostos fornecidos na tabela 1 foram preparados:

[0625] Tabela 1 Ex. Reagente Estrutura Química Dados Analíticos 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,93 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 2c (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,20 – 3,03 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 489,92 for C23H18ClF2N3O3S, Medido 490,05 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,94 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 2H), 2d 8,08 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 – 7,51 (m, 4H), 3,24 – 3,13 (m, 2H), 1,90 – 1,76 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 506,37 for C23H18Cl2FN3O3S, Medido 507,05 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,04 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 20,8, 8,6 Hz, 3H), 3,18 – 3,09 (m, 2H), 2e 1,79 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 507,91 for C23H17ClF3N3O3S, Medido 508,1 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,95 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,68 (dt, J = 11,5, 5,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,77 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (ddd, J = 9,3, 6,0, 3,1 Hz, 2f 1H), 7,34 – 7,25 (m, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 1,75 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 489,92 for C23H18ClF2N3O3S, Medido 488,10 for [M + H]-.

1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,09 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,70 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 2g 25,9, 8,9 Hz, 3H), 3,24 – 3,13 (m, 2H), 1,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Calculado 507,91 for C23H17ClF3N3O3S, Medido 508,1 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,79 – 7,65 (m, 3H), 7,60 2h – 7,51 (m, 2H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 1,84 – 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 507,91 for C23H17ClF3N3O3S, Medido 508,1 for [M + H]+.

[0626] Exemplo 3: Síntese de N- (3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamidas halogênio-substituídas (= X) (alquila = R2) piridina

[0627] O derivado 3-aminofenil (1, 1 eq.) foi dissolvido em piridina (1 M) e sulfonil cloreto (1,5 eq.) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida a 60° C e agitada durante 1 a 6 h. Após o consumo completo do material de partida, o produto bruto foi diluído com solução aquosa de HCl a 1 N e extraído três vezes com EtOAc.

As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado.

A purificação do produto foi realizada por cromatografia à média pressão usando o seguinte gradiente de solvente: DCM / EtOAc / MeOH (95/5/0 - 92/5/3).

[0628] Exemplo 4: Síntese de N-(3-(1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamidas halogênio-substituídas (= X) (alquila = R2) Step 4-14-1 Etapa

O

O O HN S R2 O Cl

S S O HN R2 HN R2 Cl Cl O Step 4-2 4-2 Etapa O

O X (= DCB) O O

X O X Br Br B

O

N N H N N 2 N N 3 1 DCB DCB

O HN S R2 O Step Etapa4-3 4-3 O HN S R2

O O

X O R1 X R1

N N DCB N 4

N H

[0629] Etapa 4-1:

[0630] A uma solução de 1eq. de derivado 1H-pirrolo[2,3-b] piridina (1),

preparada de acordo com o Exemplo 3, em THF (0,1 M), foi adicionada trietilamina (1,05 eq.). A solução resultante foi resfriada rapidamente a 0° C, cloreto de 2,6- diclorobenzoíla (1,01 eq.) foi adicionado por gotejamento seguido pela adição de 0,1 eq. de 4-DMAP. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada em RT até que a TLC mostrou consumo completo do material de partida (cerca de 30 min). O material bruto foi vertido em água e extraído com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido em vácuo e o produto foi purificado por meio de cromatografia à média pressão (SiO2, PE / EtOAc 15 a 25%).

[0631] Etapa 4-2:

[0632] 1 eq. do intermediário 2, B2Pin2 (bis (pinacolato) diboro) (1,05 eq.) e KOAc (3,0 eq.) foram suspensos em 1,4 dioxano seco (0,5 M) e desgaseificados com argônio durante 5 min. Pd(PPh3)2Cl2 (0,05 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 h a 80° C. O material bruto foi passado através de um filtro de Celite e o filtro foi lavado com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e água, sucessivamente. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido. A aplicação de cromatografia à média pressão (SiO2, PE / EtOAc 25%) forneceu o produto puro.

[0633] Etapa 4-3:

[0634] Pinacol éster (B2Pin2) (1 eq.), arilbrometo (1,5 eq.) e carbonato de potássio (2 eq.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano / água (2:1, 1 M) e a mistura foi desgaseificada com argônio. Pd(dppf)Cl2 (0,06 eq.) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60° C durante 2 h. A mistura bruta foi passada através de um filtro de Celite, lavada com MeOH e EtOAc e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH, carbonato de potássio (1 g) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 3 h em rt. Foi adicionada água, o pH ajustado para 6-8 com HClaq. a 1 M. e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi pré-purificado por meio de cromatografia à média pressão usando DCM / EtOAc / acetona (70/25/5) como eluente. O produto pré-purificado foi redissolvido em DCM / iPrOH (9:1) e precipitado com n-pentano, filtrado e seco em vácuo.

[0635] De acordo com o Exemplo 4, os compostos dos exemplos 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 35, 36, 39, 45, 46, 47, 48, 49, 50 e 51 foram preparados.

[0636] Exemplo 5: Síntese de 5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina

[0637] Procedimento: 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (1, 2 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol, 2 eq.) e ácido (4-clorofenil) borônico (1,8 g, 11,2 mmol, 1,1 eq.) foi suspenso em DME / H2O (30 mL, 4: 1) e desgaseificado com argônio. Pd(PPh3)4 (587 mg, 508 µmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo até o consumo completo do material de partida. A solução resultante foi passada através de um filtro de Celite, diluída com EtOAc e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia à média pressão (SiO2, nHex / EtOAc 6:4).

[0638] Rendimento: 2,23 g, 9,4 mmol, 92% (sólido branco).

[0639] TLC: PE / EtOAc 1:1

[0640] 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 11,76 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 6,50 13 (dd, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H); C NMR (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 148,2, 141,4, 138,0, 131,7, 128,9, 128,6, 127,1, 126,9, 126,1, 119,7, 100,2.

[0641] Exemplo 6 Etapa 6-1 Etapa 6-2 Etapa 6-3

[0642] O material de partida, 1, foi preparado de acordo com o Exemplo 5.

[0643] As etapas 6-1 e 6-2 foram realizadas em analogia ao método descrito por Zhang e outros (Nature, 256, 583 a 586, Material complementar; doi: 10.1038 / nature14982).

[0644] Etapa 6-3:

[0645] Um equivalente (1 eq.) do derivado 3-aminofenil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (3) foi dissolvido em piridina (1 M) e o sulfonil cloreto (1,5 eq.) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida a 60° C e agitada durante 1 a 6 h. Após o consumo completo do material de partida, o produto bruto foi diluído com HCl aq. A 1 N e extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o produto foi purificado por cromatografia à média pressão usando o seguinte gradiente de solvente: DCM / EtOAc / MeOH (95/5/0 - 92/5/3).

[0646] De acordo com o Exemplo 6, os compostos dos exemplos 37, 38, 42, 43 e 44 foram preparados.

[0647] Exemplo 7:

[0648] 1 eq. de 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina, K2CO3 (2 eq.) e ácido borônico / pinacol éster (1,5 eq.) foram suspensos em DME / H2O (0,15 M, 4:1) ou 1,4- dioxano / H2O (0,15 M, 2:1) e desgaseificados com argônio durante 10 min. Pd(PPh3)4 (0,1 eq.) foi adicionado e a suspensão foi então irradiada em um forno de micro-ondas a 130° C por 30 min (µw). A mistura resultante foi passada através de um filtro de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia à média pressão (SiO2, DCM / EtOAc / MeOH 95/5/0 a 92/5/3) para produzir o composto do título.

[0649] De acordo com o Exemplo 7, os compostos dos exemplos 21, 26, 27, 32, 33 e 34 foram preparados.

[0650] Exemplo 8: Síntese de derivados de (3-amino) (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona Etapa 8-1 Etapa 8-2

[0651] Etapa 8-1: (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) (3-nitrofenil) metanona (2)

[0652] EM RT e sob atmosfera de argônio, 5 eq. de AlCl3 foram agitados em 300 ml de DCM anidro. Após 1 h, 1 eq. de 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (1) foi adicionado. A mistura reacional foi ainda agitada em RT durante 1 h, depois resfriada rapidamente a 0° C. O derivado cloreto de 3-nitrobenzoíla recém-preparado foi dissolvido em 150 mL de DCM e adicionado por gotejamento à mistura reacional. Após a conclusão, a mistura foi agitada em RT durante 3 dias. O progresso da reação foi monitorado por TLC (40% de EtOAc em hexano). A mistura resultante foi então cuidadosamente resfriada rapidamente a 0° C com acetonitrilo:H2O (1:1, 300 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com MeOH e seco para gerar (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) (3-nitrofenil) metanona derivado 2 (20,0 g, bruto), que foi usado na próxima reação sem purificação adicional.

[0653] Etapa 8-2: (3-aminofenil) (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona derivado (3)

[0654] A uma solução agitada de 1 eq. de (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 3-il) (3-nitrofenil) metanona derivado (2) em 2-metil-THF, cloreto estanoso (3 eq., 29,77 g, 157,02 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60° C durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de EtOAc em hexano). Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aq. de K2CO3 a 20% (100 mL) e agitada por 10 min, filtrada através de um filtro de Celite, e o leito de Celite foi lavado com THF (250 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto bruto. Ao composto bruto foi adicionado MeOH para obter um sólido que foi filtrado e seco para fornecer (3- aminofenil) (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona derivado (3) como um sólido esbranquiçado, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[0655] Exemplo 9: Síntese de N- (3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamidas halogênio-substituídas (= X) (alquila = R2)

[0656] O (3-aminofenil) (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona derivado (1) (1 eq.), preparado de acordo com o Exemplo 8, foi dissolvido em piridina (1 M) e o sulfonil cloreto correspondente (1,5 eq.) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida a 60° C e agitada durante 1 a 6 h. Após o consumo completo do material de partida, o produto bruto foi diluído com solução aquosa de HCl a 1 N e extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. A purificação de (2) foi realizada por cromatografia à média pressão usando o seguinte gradiente de solvente: DCM / EtOAc / MeOH (95/5/0 - 92/5/3).

[0657] Exemplo 10: X= -H ou -Cl R2 = n-propil ou -benzil

[0658] Ácido p-toluenossulfônico monohidratado (0,6 eq.) foi adicionado a uma solução do acetal (1 eq.) em etanol (EtOH, 0,05 M) e água (0,21 M). A mistura foi aquecida a 50° C durante 6h, depois concentrada até a secura, o resíduo foi extraído em EtOAc e os orgânicos foram lavados duas vezes com solução aquosa de bicarbonato de sódio (5%). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em EtOAc e precipitado com n-pentano, o sólido foi removido por filtração e seco em vácuo para obter o produto desejado.

[0659] De acordo com o Exemplo 10, os compostos dos exemplos 30, 31, 40 e 41 foram preparados.

[0660] Exemplo 11:

X= -H ou -Cl

[0661] Uma solução do fenol correspondente (1,0 eq) e K2CO3 ou Cs2CO3 (1,5 eq.) em DMF (0,4 M) foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. O halogeno-alcano particular (1,5 eq.) e KI (1,0 eq.) foram adicionados à suspensão e a mistura foi agitada durante 2 h a 80° C. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com Et2O, os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia à média pressão (SiO2, PE / EtOAc 0 - 5%).

[0662] De acordo com o Exemplo 11, os compostos dos exemplos 25 (etapa 1) e 29 (etapa 1) foram preparados.

[0663] Exemplo 12 Etapa 12-1 Etapa 12-2 Etapa 12-3 Etapa 12-4 Etapa 12-5

[0664] O reagente de partida (1) foi preparado de acordo com o Exemplo 8.

[0665] Etapa 12-1: (3-(3-amino-2,4-difluorobenzoil)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il) (2,6-diclorofenil) metanona (2)

[0666] A uma solução agitada de (3-amino-2,4-difluorofenil) (5-bromo-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (1, 1 eq., 11,0 g, 31,24 mmol) em 2-metil-THF (200 mL), Et3N (1,1 eq., 3,47 g, 34,36 mmol) foi adicionado seguido pela adição de 4-DMAP (0,1 eq., 0,38 g, 3,12 mmol) a 0° C e a mistura reacional foi agitada durante 5 min. A esta mistura, cloreto de 2,6-diclorobenzoíla (1 eq., 6,54 g, 31,24 mmol) foi adicionado por gotejamento ao longo de um período de 2 h a 0° C. A mistura reacional foi agitada em RT durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de EtOAc em hexano). Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com água (100 mL) e extraída com EtOAc (500 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A trituração do resíduo bruto com MeOH seguida por filtração forneceu (3- (3-amino-2,4-difluorobenzoil)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il) (2,6- diclorofenil) metanona (2, 14,0 g, 85%) como um sólido esbranquiçado.

[0667] Dados Analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,11 (t, J = 9,29 Hz, 1H), 6,88 - 6,96 (m, 1H), 5,59 (s, 2H).

[0668] Etapa 12-2: (3-(3-amino-2,4-difluorobenzoil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il) (2,6-diclorofenil) metanona derivado (3)

[0669] A uma solução agitada de derivado (3- (3-aminobenzoil) -5-bromo-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-1-il) (2,6-diclorofenil) metanona (2, 1 eq., 7,0 g, 13,33 mmol) em 1,4-dioxano seco (100 mL), bis(pinacolato)diboro (1,20 eq., 4,06 g, 16,00 mmol) foi adicionado seguido pela adição de acetato de potássio (fundido, 2,50 eq., 3,28 g, 33,33 mmol). PdCl2(dppf)Cl2 (0,05 eq., 0,54 g, 0,67 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 80° C durante 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de EtOAc em hexano) e LCMS. Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Celite. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi dissolvido em Et2O (200 mL), filtrado e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A trituração do resíduo bruto de acetonitrilo seguida por filtração forneceu (3-(3-amino-2,4-difluorobenzoil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il) (2,6-diclorofenil) metanona (3, 7,0 g,) como um sólido castanho claro.

[0670] Dados Analíticos: LCMS (ESI) m / z = 572,20 [M + H]+

[0671] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,11 (t, J = 9,54 Hz, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 1,31 (s, 12 H).

[0672] Etapa 12-3: Esta reação está sendo realizada em analogia ao Exemplo 4, Etapa 3.

[0673] Etapa 12-4: Esta reação está sendo realizada em analogia ao Exemplo 6, Etapa 3.

[0674] Etapa 12-5: A remoção do grupo de proteção 2,6-diclorofenilmetanona foi conseguida dissolvendo-se o intermediário 5 em MeOH, seguido pela adição de carbonato de potássio e agitação da mistura em temperatura ambiente por 3 h.

[0675] Em analogia ao Exemplo 12, os compostos dos exemplos 75 e 76 foram preparados.

[0676] Síntese de Compostos Individuais

[0677] Exemplo 13: Síntese de N-(3-bromo-5- (5- (4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3- b] piridina-3-carbonil) -fenil) propano-1-sulfonamida

Etapa 13-1 Etapa 13-2

[0678] Etapa 13-1: O Composto 1 foi preparado de acordo com o Exemplo 1a.

[0679] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 1,75 - 1,52 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0680] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 168,4, 140,5, 135,5, 133,6, 121,3, 119,4, 113,5, 52,7, 16,8, 12,4.

[0681] TLC-MS: m / z calculado para C10H12BrNO4S ([M - H]-): 320,0, encontrado: 320,0.

[0682] Etapa 13-2: Síntese de N-(3-bromo-5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) - fenil) propano-1-sulfonamida (2)

[0683] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 2a.

[0684] Rendimento: 71 mg, 133 µmol, 38% (sólido branco).

[0685] TLC: nHex / EE (1:1)

[0686] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,88 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81 (d, J

= 2,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 ( d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 1,58 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H);

[0687] 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): 188,5, 148,9, 143,5, 138,3, 137,1, 135,1, 134,2, 133,9, 132,4, 132,2, 129,8, 129,1, 128,8, 127,4, 125,7, 118,5, 116,9, 114,6, 53,6, 16,8, 12,3. TLC-MS: m / z calculado para C23H19BrClN3O3S ([M - H]-): 530,0, encontrado: 529,9.

[0688] Pureza: 95%.

[0689] Exemplo 14: Síntese de 3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil)-N-propil benzeno sulfonamida Etapa 14-1 Etapa 14-2

[0690] Etapa 14-1: Ácido 3-(N-propilsulfamoil) benzoico (1) foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (Etapa 3), com o seguinte desvio: O sulfonil cloreto foi dissolvido em DCM, seguido pela adição de propilamina e trimetilamina. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.

[0691] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,64 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,48 - 1,23 (m, 1H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 1H).

[0692] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 166,3, 141,3, 133,0, 131,9, 130,7, 130,0, 127,2, 44,5, 22,5, 11,2.

[0693] Etapa 14-2: 3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil) -N-propil benzeno sulfonamida

[0694] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 2a.

[0695] Rendimento: 317 mg, 750 µmol, 73% (sólido esbranquiçado).

[0696] TLC: nHex / EE (1:1)

[0697] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 ( s, 1H), 8,16 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,84 - 7,71 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 13,0, 6,7 Hz, 2H), 1,39 (h , J = 7,0 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H);

[0698] 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): 188,2, 147,6, 145,0, 141,1, 139,8, 137,7, 132,3, 131,6, 129,8, 129,4, 126,2, 120,3, 113,8, 112,8, 44,4, 22,5, 11,2.

[0699] TLC-MS: m / z calculado para C17H16BrN3O3S ([M - H]-): 420,0, encontrado: 419,7.

[0700] Exemplo 15: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) -propano-1-sulfonamida

[0701] Etapa 1: Ácido 3-(propilsulfonamido) benzoico

Etapa 15-1 Etapa 15-2

[0702] Etapa 15-1: O ácido 3-(propilsulfonamido) benzoico (1) foi preparado de acordo com o Exemplo 1a.

[0703] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,05 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 2H), 1,79 - 1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0704] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 166,9, 138,8, 131,9, 129,7, 124,4, 123,4, 119,8, 52,5, 16,8, 12,5.

[0705] TLC-MS: m / z calculado para C10H13NO4S ([M - H]-): 242,1, encontrado: 241,8.

[0706] Etapa 15-2: N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) - propano-1-sulfonamida (2) foi preparado de acordo com Procedimento Geral 2a

[0707] Rendimento: 62 mg, 137 µmol, 52% (sólido esbranquiçado).

[0708] TLC: nHex / EE (1:1)

[0709] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 11,40 (s, 1H),

8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 ( s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (m, 5H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 0,95 (t, J = 13 7,4 Hz, 3H); C NMR (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): 189,0, 148,7, 143,4, 140,4, 138,8, 137,3, 136,6, 132,3, 129,6, 129,6, 129,0, 128,8, 127,6, 123,5, 122,2, 119,3, 118,7, 113,7, 52,7 , 16,8, 12,5. TLC-MS: m / z calculado para C23H20ClN3O3S ([M - H]-): 452,1, encontrado: 451,9.

[0710] Pureza: 96%.

[0711] Exemplo 16: Síntese de N-(3-cloro-5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida Etapa 16-1 Etapa 16-2

[0712] Etapa 16-1: O ácido 3-cloro-5- (propilsulfonamido) benzoico (1) foi preparado em analogia ao Exemplo 1a. A redução do grupo nitro não foi realizada de acordo com o Exemplo 1a (Etapa 2), mas realizada da seguinte forma: metil 3-cloro- 5-nitrobenzoato (1,0 eq.) foi suspenso em EtOH / H2O (4:1, 0,5 M), Fe0 em pó fino (1,5 eq.) e NH4Cl sólido (3 eq.) foram adicionados. A mistura foi aquecida a refluxo durante 3 h. O produto bruto foi vertido através de um filtro de Celite e o solvente foi concentrado a um mínimo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi usado sem qualquer purificação adicional para a Etapa 3.

[0713] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 10,86 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,52 (m, 2H), 3,34 - 3,18 (m , 2H), 1,78 - 1,51 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0714] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 168,7, 139,5, 134,1, 130,8, 126,4, 119,6, 118,3, 53,0, 16,8, 12,4.

[0715] TLC-MS: m / z calculado para C10H12ClNO4S ([M - H]-): 276,0, encontrado: 275,9.

[0716] Etapa 16-2: N-(3-cloro-5-(5-(4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida (2) foi preparado em analogia ao Exemplo 2a.

[0717] Rendimento: 78 mg, 160 µmol, 61% (sólido branco).

[0718] TLC: nHex / EE (1:1)

[0719] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,89 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H);

[0720] 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): 188,5, 148,8, 143,5, 138,3, 137,1, 134,5, 133,7, 132,4, 131,2, 129,8, 129,4, 129,0, 128,9, 128,7, 127,4, 125,5, 118,5, 114,6, 53,6, 16,7, 12,3.

[0721] TLC-MS: m / z calculado para C23H19Cl2N3O3S ([M - H]-): 486,1, encontrado: 486,1.

[0722] Pureza: > 99%.

[0723] Exemplo 17: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -5-fluorofenil) propano-1-sulfonamida

Etapa 17-1 Etapa 17-2

[0724] Etapa 17-1: O ácido 3-fluoro-5-(propilsulfonamido) benzoico foi preparado de acordo com o Exemplo 1a.

[0725] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,47 (br. s., 1H), 10,47 (s, 1H), 7,85 - 7,36 (m, 2H), 3,41 - 3,05 (m, 2H), 1,83 - 1,46 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0726] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 168,72 (d, J = 2,3 Hz), 157,12 (d, J = 241,1 Hz), 136,86 (d, J = 2,5 Hz), 121,74 (d, J = 22,8 Hz), 120,50 (d, J = 7,7 Hz), 118,23 (d, J = 6,9 Hz), 117,42 (d, J = 23,9 Hz), 53,0, 16,8, 12,4.

[0727] TLC-MS: m / z calculado para C10H12FNO4S ([M - H]-): 260,1, encontrado: 260,0.

[0728] Etapa 17-2: N-(3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) -5-fluorofenil) propano-1-sulfonamida (2) foi preparado de acordo com o Exemplo 2a.

[0729] Rendimento: 113 mg, 239 µmol, 55% (sólido branco).

[0730] TLC: nHex / EE (1:1)

[0731] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,88 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,44 (td, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 0,76 ( t, J = 7,4 Hz, 3H);

[0732] 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz, ppm): 188,6, 158,8 (d, J = 244,5 Hz), 148,9, 143,5, 138,4, 137,1, 135,1 (d, J = 6,2 Hz), 132,4, 131,5 (d, J = 2,4 Hz), 129,8, 129,1, 128,8, 127,4, 127,2 (d, J = 8,4 Hz), 118,4, 118,0 (d, J = 22,5 Hz), 116,4 (d, J = 24,0 Hz), 114,6, 53,5, 16,7, 12,3.

[0733] TLC-MS: m / z calculado para C23H19ClFN3O3S ([M - H]-): 470,1, encontrado: 470,1.

[0734] Pureza: 91%.

[0735] Exemplo 18: Síntese de N- (3- (5-etinil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[0736] Procedimento: N-(3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- difluorofenil) propano-1-sulfonamida (100 mg, 218 µmol, 1,0 eq. ), CuI (8 mg, 44 µmol, 0,2 eq.) e Pd(PPh3)2Cl2 (31 mg, 44 µmol, 0,2 eq.) foram suspensos em MeCN. Trietilamina (76 µL, 546 µmol 2,5 eq.) e etiniltrimetilsilano (93 µL, 655 µmol, 3,0 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida em um forno de micro-ondas durante 2 h a 130° C. O produto bruto foi vertido sobre um filtro de Celite, que foi lavado com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Depois que o solvente foi removido, as sobras foram dissolvidas em MeOH e 0,5 g de K2CO3 foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até TMS ser completamente clivado e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia à média pressão subsequente (SiO2, DCM / MeOH 0 - 2%) produziu o produto desejado com pureza suficiente.

[0737] Rendimento: 45 mg, 112 µmol, 51% (sólido bege).

[0738] TLC: nHex / EE (1:1)

[0739] PKL440: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,15 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0740] TLC-MS: m / z calculado para C19H15F2N3O3S ([M - H]-): 402,1, encontrado: 402,0.

[0741] Pureza: 97%.

[0742] Exemplo 19: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4-fluoro-2-metilfenil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) butano-1-sulfonamida Etapa 19-1 Etapa 19-2

[0743] Etapa 19-1: N-(3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-

fluorofenil) propano-1-sulfonamida (2) foi preparado de acordo com o Exemplo 2a.

[0744] Rendimento: 1,4 g, 3 mmol, 84% (sólido branco).

[0745] TLC: nHex / EE (1:1)

[0746] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,99 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 1,81 - 1,59 (m, 2H), 1,38 (dq, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[0747] TLC-MS: m / z calculado para C18H17BrFN3O3S ([M - H]-): 452,0, encontrado: 452,4.

[0748] Etapa 19-2: N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) butano-1-sulfonamida (3) foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0749] Rendimento: 37 mg, 73 µmol, 49% (sólido esbranquiçado).

[0750] TLC: nHex / EE (1:1)

[0751] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,58 (td, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (dd , J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,69 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0752] TLC-MS: m / z calculado para C25H22F3N3O3S ([M - H]-): 500,1, encontrado: 500,0.

[0753] Pureza: 97%.

[0754] Exemplo 20: Síntese de N-(3- (5- (4- (ter-butoxi) -2-clorofenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[0755] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0756] Rendimento: 52 mg, 93 µmol, 63% (sólido esbranquiçado).

[0757] TLC: nHex / EE (1:1)

[0758] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0759] TLC-MS: m / z calculado para C27H26ClF2N3O4S ([M - H]-): 560,1, encontrado: 559,9.

[0760] Pureza: > 99%.

[0761] Exemplo 21: Síntese de N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3- b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) butano-1-sulfonamida

[0762] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0763] Rendimento: 37 mg, 69 µmol, 47% (sólido esbranquiçado).

[0764] TLC: nHex / EE (1:1)

[0765] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H),

9,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (d , J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 1,69 (dt, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0766] TLC-MS: m / z calculado para C25H22ClF2N3O4S ([M - H]-): 532,1, encontrado: 531,9.

[0767] Pureza: 97%.

[0768] Exemplo 22: Síntese de N-(2,4-difluoro-3- (5- (4-morfolinofenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

[0769] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0770] Rendimento: 18 mg, 32 µmol, 22% (sólido bege).

[0771] TLC: nHex / EE (1:1)

[0772] PKL503: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,91 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 4H), 3,21 - 3,15 (m, 4H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m / z calculado para C27H26F2N4O4S ([M - H]-): 539,2, encontrado: 539,0.

[0773] Pureza: 97%.

[0774] Exemplo 23: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4- (4-metilpiperazin-1- il) fenil) -1H-pirrolo [2,3-b] -piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

[0775] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0776] Rendimento: 38 mg, 68 µmol, 46% (sólido bege).

[0777] TLC: nHex / EE (1:1)

[0778] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,31 (s, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,74 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m / z calculado para C28H29F2N5O3S ([M - H]-): 552,2, encontrado: 551,9.

[0779] Pureza: 96%.

[0780] Exemplo 24: Síntese de N- (3- (5- (4- (4-acetilpiperazin-1-il) fenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[0781] Etapa 1: N- (3- (5-bromo-1- (2,6-diclorobenzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4- difluorofenil) propano-1-sulfonamida Etapa 24-1 Etapa 24-3 Etapa 24-2 1,4-dioxano / H2O

[0782] Etapa 24-1: N- (3- (5-bromo-1- (2,6-diclorobenzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida (2) foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 1.

[0783] Rendimento: 5,1 g, 8,1 mmol, 74% (sólido bege claro).

[0784] TLC: nHex / EE 25%

[0785] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9,84 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 4H), 7,33 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m / z calculado para C24H16BrCl2F2N3O4S ([M - H]-): 627,9, encontrado: 628,0.

[0786] Etapa 24-2: N-(3-(1-(2,6-diclorobenzoil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1- sulfonamida (3) foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 2.

[0787] Rendimento: 2,8 g, 4,1 mmol, 88% (sólido bege).

[0788] TLC: nHex / EE 25%

[0789] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,77 (td, J = 8,9 , 5,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 3H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 1,90 (dp, J = 10,3, 7,5 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0790] TLC-MS: m / z calculado para C30H28BCl2F2N3O6S ([M - H]-): 676,1, encontrado: 676,5.

[0791] Etapa 24-3: N- (3- (5- (4- (4-acetilpiperazin-1-il) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida (4) foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0792] Rendimento: 29 mg, 49 µmol, 33% (sólido esbranquiçado).

[0793] TLC: nHex / EE (1:1)

[0794] Dados analíticos:

[0795] 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,73 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,66

(d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (s , 1H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,28 - 3,22 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0796] TLC-MS: m / z calculado para C29H29F2N5O4S ([M - H]-): 580,2, encontrado: 579,8.

[0797] Pureza: > 99%.

[0798] Exemplo 25: Síntese de N- (3- (5- (2-cloro-4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il) metoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)propano-1- sulfonamida: Etapa 25-1 Etapa 25-2 1,4-dioxano / H2O

[0799] Etapa 25-1: 4-((4-Bromo-3-clorofenoxi) metil) -2,2-dimetil-1,3- dioxolano (1) foi preparado de acordo com o Exemplo 11.

[0800] Rendimento: 447 mg, 1,4 µmol, 96% (sólido branco).

[0801] TLC: nHex / EE 25%

[0802] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 4,13 - 3,92 (m, 3H), 3,73 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

[0803] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 158,5, 134,1, 133,6, 116,4, 115,9, 112,0, 108,9, 73,5, 69,4, 65,5, 26,5, 25,3.

[0804] Etapa 25-2: N- (3- (5- (2-cloro-4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metoxi)

fenil) -1H-pirrolo [2,3 -b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida (2) foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0805] Rendimento: 97 mg, 156 µmol, 70% (sólido esbranquiçado).

[0806] TLC: nHex / EE (1:1)

[0807] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,99 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 4,19 - 4,03 (m, 3H), 3,78 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,17 - 3,08 (m , 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0808] TLC-MS: m / z calculado para C29H28ClF2N3O6S ([M - H]): 618,1, encontrado: 617,8

[0809] Pureza: 95%.

[0810] Exemplo 26: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4-metoxifenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-1-fenilmetanossulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0811] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0812] Rendimento: 11 mg, 21 µmol, 15% (sólido esbranquiçado).

[0813] TLC: nHex / EE (1:1)

[0814] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,97 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H) ), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 14,7, 8,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, J = 9,6 Hz, 5H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz , 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).

[0815] TLC-MS: m / z calculado para C28H21F2N3O4S ([M - H]): 532,1,

encontrado: 531,8.

[0816] Pureza: 99%.

[0817] Exemplo 27: Síntese de 4-(3-(2,6-difluoro-3-((fenilmetil) sulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) benzenossulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0818] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0819] Rendimento: 75 mg, 129 µmol, 65% (sólido esbranquiçado).

[0820] TLC: nHex / EE (1:1)

[0821] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,10 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (q, J = 8,5 Hz, 4H), 7,52 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H).

[0822] TLC-MS: m / z calculado para C27H20F2N4O5S2 ([M - H]): 581,1, encontrado: 580,7.

[0823] Pureza: 93%.

[0824] Exemplo 28: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4-fluorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-1-fenilmetanossulfonamida

Etapa 28-1 Etapa 28-2 Etapa 28-3 Etapa 28-4 piridina 1,4-dioxano / H2O

[0825] Etapa 28-1: (5-Bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) (2,6-difluoro-3- nitrofenil) metanona (1) foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 1 (Lit.: Zhang e outros [doi: 10.1038/nature14982]).

[0826] Rendimento: 17,3 g, 45,3 mmol, 59% (sólido bege).

[0827] TLC: PE / EtOAc 1:1

[0828] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,16 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 - 8,37 (m, 2H), 7,54 (ddd, J = 9,5, 8,3, 1,6 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 178,9, 161,5 (dd, J = 257,6, 7,5 Hz), 152,8 (dd, J = 264,4, 9,3 Hz), 147,9, 145,5, 140,3, 134,4 (dd, J = 7,9, 3,8 Hz), 131,2, 129,1 (dd, J = 11,4, 1,2 Hz), 119,2 (dd, J = 25,1, 23,0 Hz), 119,0, 114,7, 114,5, 113,3 (dd, J = 24,0, 4,2 Hz).

[0829] TLC-MS: m / z calculado para C14H6BrF2N3O3 ([M - H]-): 380,0, encontrado: 380,1.

[0830] Etapa 28-2: (3-amino-2,6-difluorofenil) (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (2) foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 2 (Lit.: Zhang et al [doi: 10.1038/nature14982]).

[0831] Rendimento: 16,8 g, 44,4 mmol, 98% (sólido bege).

[0832] TLC: PE / EtOAc 1:1

[0833] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H),

8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 ( s, 1H), 7,03 - 6,81 (m, 2H), 5,22 (s, 2H).

[0834] 13C NMR (DMSO-d6, 50 Hz, ppm): δ 182,27 (s), 150,0 (dd, J = 157,3, 7,2 Hz), 147,7, 145,2 (dd, J = 163,6, 7,1 Hz), 145,1, 138,7, 133,48 (dd, J = 13,1, 2,4 Hz), 131,1, 119,1, 117,88 - 116,41 (m), 115,2, 114,1, 111,44 (dd, J = 22,0, 3,3 Hz).

[0835] TLC-MS: m / z calculado para C14H8BrF2N3O ([M - H]-): 350,0, encontrado: 349,9.

[0836] Etapa 28-3: N-(3-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4- difluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida (3) foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.

[0837] Rendimento: 1,7 g, 3,4 mmol, 79% (sólido esbranquiçado).

[0838] TLC: nHex / EE (1:1)

[0839] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,15 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,53 (s , 2H).

[0840] TLC-MS: m / z calculado para C21H14BrF2N3O3S ([M - H]-): 504,0, encontrado: 503,8.

[0841] Etapa 28-4: N-(2,4-difluoro-3- (5- (4-fluorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) -1-fenilmetanossulfonamida (4) foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0842] Rendimento: 27 mg, 51 µmol, 37% (sólido esbranquiçado).

[0843] TLC: nHex / EE (1:1)

[0844] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 14,7, 8,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 7H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H).

[0845] TLC-MS: m / z calculado para C27H18F3N3O3S ([M - H]): 520,1,

encontrado: 519,8

[0846] Pureza: 93%.

[0847] Exemplo 29: Síntese de N- (3- (5- (4 - ((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina -3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1- sulfonamida Etapa 29-1 Etapa 29-2 1,4-dioxano / H2O

[0848] Etapa 29-1: 4-((4-Bromofenoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (1) foi preparado de acordo com o Exemplo 11.

[0849] Rendimento: 474 mg, 1,7 µmol, 95% (óleo incolor).

[0850] TLC: nHex / EE 25%

[0851] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 4,13 - 3,92 (m, 3H), 3,73 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

[0852] 13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz, ppm): δ 157,8, 132,2, 116,9, 112,3, 109,0, 73,7, 69,0, 65,7, 26,7, 25,4.

[0853] Etapa 29-2: N-(3-(5-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina -3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida (2) foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0854] Rendimento: 67 mg, 114 µmol, 52% (sólido esbranquiçado).

[0855] TLC: nHex / EE (1:1)

[0856] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,96 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 - 4,39 (m, 1H), 4,16 - 4,00 (m, 3H), 3,79 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,18 - 3,03 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0857] TLC-MS: m / z calculado para C29H29F2N3O6S ([M - H]): 584,2, encontrado: 583,7.

[0858] Pureza: 95%.

[0859] Exemplo 30: Síntese de N- (3- (5- (2-cloro-4- (2,3-dihidróxipropoxi) fenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4 -difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[0860] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 10.

[0861] Rendimento: 18 mg, 31 µmol, 38% (sólido esbranquiçado).

[0862] TLC: DCM / MeOH 5%

[0863] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,03 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0864] TLC-MS: m / z calculado para C26H24ClF2N3O6S ([M - H]): 578,1, encontrado: 577,7.

[0865] Pureza: > 99%.

[0866] Exemplo 31: Síntese de N- (3- (5- (4- (2,3-dihidróxipropoxi) fenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano -1-sulfonamida

[0867] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 10.

[0868] Rendimento: 25 mg, 45 µmol, 66% (sólido esbranquiçado).

[0869] TLC: DCM / MeOH 5%

[0870] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,92 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (td, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,07 (dd, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,8, 6,2 Hz , 1H), 3,83 (td, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 ( t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0871] TLC-MS: m / z calculado para C26H25F2N3O6S ([M - H]): 544,1, encontrado: 543,8.

[0872] Pureza: 95%.

[0873] Exemplo 32: Síntese de N- (3- (5- (3-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0874] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0875] Rendimento: 50 mg, 102 µmol, 47% (sólido bege).

[0876] TLC: nHex / EE (1:1)

[0877] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (t , J = 8,6 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). TLC-MS: m / z calculado para C23H18ClF2N3O3S ([M - H]-): 488,1, encontrado: 487,8.

[0878] Pureza: 92%.

[0879] Exemplo 33: Síntese de N- (3- (5- (2,4-difluorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0880] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0881] Rendimento: 50 mg, 101 µmol, 46% (sólido esbranquiçado).

[0882] TLC: nHex / EE (1:1)

[0883] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,07 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 15,5, 8,7 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0884] TLC-MS: m / z calculado para C23H17F4N3O3S ([M - H]-): 490,1, encontrado: 489,9.

[0885] Pureza: 99%.

[0886] Exemplo 34: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (2-fluorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

1,4-dioxano / H2O

[0887] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

[0888] Rendimento: 31 mg, 66 µmol, 30% (sólido esbranquiçado).

[0889] TLC: nHex / EE (1:1)

[0890] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,06 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 14,7, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 16,4, 8,7 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,1, 7,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0891] TLC-MS: m / z calculado para C23H18F3N3O3S ([M - H]-): 472,1, encontrado: 471,9.

[0892] Pureza: 99%.

[0893] Exemplo 35: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4-hidróxifenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0894] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0895] Rendimento: 54 mg, 115 µmol, 52% (sólido esbranquiçado).

[0896] TLC: nHex / EE (1:1)

[0897] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,93 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0898] TLC-MS: m / z calculado para C23H19F2N3O4S ([M - H]-): 470,1, encontrado: 469,9.

[0899] Pureza: 97%.

[0900] Exemplo 36: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (2-fluoro-4-metoxifenil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0901] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0902] Rendimento: 54 mg, 107 µmol, 48% (sólido esbranquiçado).

[0903] TLC: nHex / EE (1:1)

[0904] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,02 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,64 - 7,54 (m , 2H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H) , 3,19 - 3,06 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0905] TLC-MS: m / z calculado para C24H20F3N3O4S ([M - H]-): 502,1, encontrado: 502,0.

[0906] Pureza: > 99%.

[0907] Exemplo 37: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil) -1- (m- tolil) metanossulfonamida

F F

O Cl O S Cl O O Cl O O

F NH2 N S pyridine F H N piridina

N N N H H

[0908] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.

[0909] Rendimento: 31 mg, 57 µmol, 27% (sólido esbranquiçado).

[0910] TLC: nHex / EE (1:1)

[0911] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,28 - 7,12 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). TLC-MS: m / z calculado para C28H20ClF2N3O3S ([M - H]-): 550,1, encontrado: 549,6.

[0912] Pureza: 93%

[0913] Exemplo 38: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil)-1-(p-tolil) metanossulfonamida piridina

[0914] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.

[0915] Rendimento: 31 mg, 56 µmol, 27% (sólido esbranquiçado).

[0916] TLC: nHex / EE (1:1)

[0917] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m , 3H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). TLC-MS: m / z calculado para C28H20ClF2N3O3S ([M - H]-): 550,1, encontrado: 549,9.

[0918] Pureza: 94%.

[0919] Exemplo 39: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4-metoxi-2-metilfenil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida 1,4-dioxano / H2O

[0920] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o

Exemplo 4, Etapa 3.

[0921] Rendimento: 61 mg, 122 µmol, 55% (sólido branco).

[0922] TLC: nHex / EE (1:1)

[0923] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): δ 12,97 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0924] TLC-MS: m / z calculado para C25H23F2N3O4S [M - H]-: 498,1, encontrado: 498,0.

[0925] Pureza: > 99%.

[0926] Exemplo 40: Síntese de N- (3- (5- (4- (2,3-dihidróxipropoxi) fenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida

[0927] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 10.

[0928] Rendimento: 54 mg, 92 µmol, 80% (sólido branco).

[0929] TLC: nHex / EE (1:1)

[0930] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 12,96 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz , 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,08 (dd, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 3,84 (dq, J = 10,6, 5,3 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 2H).

[0931] TLC-MS: m / z calculado para C30H25F2N3O6S ([M - H]-): 592,1,

encontrado: 592,0.

[0932] Pureza: 94%.

[0933] Exemplo 41: Síntese de N- (3- (5- (2-cloro-4- (2,3-dihidróxipropoxi) fenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4 -difluorofenil)-1- fenilmetanossulfonamida

[0934] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 10.

[0935] Rendimento: 76 mg, 121 µmol, 77% (sólido branco).

[0936] TLC: nHex / EE (1:1)

[0937] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,04 ( d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 10,1, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H ), 3,84 (dq, J = 10,7, 5,3 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,2 Hz, 2H).

[0938] TLC-MS: m / z calculado para C30H24ClF2N3O6S ([M - H]-): 626,1, encontrado: 625,9.

[0939] Pureza: > 99%,

[0940] Exemplo 42: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil)-1-(4-fluorofenil) metanossulfonamida piridina

[0941] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o

Exemplo 6, Etapa 3.

[0942] Rendimento: 36 mg, 66 µmol, 31% (sólido branco).

[0943] TLC: nHex / EE (1:1)

[0944] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H) ), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H).

[0945] TLC-MS: m / z calculado para C27H17ClF3N3O3S ([M - H]-): 554,1, encontrado: 553,8.

[0946] Pureza: 96%.

[0947] Exemplo 43: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil) -1- (3-fluorofenil) metanossulfonamida piridina

[0948] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.

[0949] Rendimento: 53 mg, 66 µmol, 45% (sólido esbranquiçado).

[0950] TLC: nHex / EE (1:1)

[0951] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H) ), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H).

[0952] TLC-MS: m / z calculado para C27H17ClF3N3O3S ([M - H]-): 554,1, encontrado: 553,9.

[0953] Pureza: 97%.

[0954] Exemplo 44: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b]

piridina-3-carbonil) -2,4-difluoro-fenil) -1- (2-fluorofenil) metanossulfonamida piridina

[0955] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 6, Etapa 3.

[0956] Rendimento: 52 mg, 93 µmol, 44% (sólido branco).

[0957] TLC: nHex / EE (1:1)

[0958] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,04 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 3H), 4,60 (s, 2H).

[0959] TLC-MS: m / z calculado para C27H17ClF3N3O3S ([M - H]-): 554,1, encontrado: 553,9.

[0960] Pureza: 95%.

[0961] Exemplo 45: Síntese de N- (3- (5- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[0962] Etapa 1: 5-Bromo-2-ciclopropilpirimidina

[0963] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com Gabos e outros [WO 2006004532 A1].

[0964] Rendimento: 403 mg, 2,2 mmol, 13% em duas etapas (óleo incolor).

[0965] TLC: nHex / EE 10%

[0966] Dados analíticos: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz, ppm): δ 8,58 (s, 2H), 2,31 - 2,12 (m, 1H), 1,13 - 1,05 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 50 MHz, ppm): δ. 170,7, 157,5, 116,7, 18,0, 11,4.

[0967] Etapa 2: N- (3- (5- (2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[0968] Procedimento: O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0969] Rendimento: 51 mg, 103 µmol, 47% (sólido branco).

[0970] TLC: nHex / EE (1:1)

[0971] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,08 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (td, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 2,28 (ddd, J = 12,6, 7,9, 5,0 Hz, 1H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,14 - 1,02 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0972] TLC-MS: m / z calculado para C24H21F2N5O3S ([M - H]-): 496,1, encontrado: 496,1.

[0973] Pureza: 97%.

[0974] Exemplo 46: Síntese de N- (3- (5- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida Etapa 46-1 Etapa 46-2 Etapa 46-3 1,4-dioxano 1,4-dioxano / H2O

[0975] Etapa 46-1: N- (3- (5-bromo-1- (2,6-diclorobenzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) -1-fenilmetanossulfonamida foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 1.

[0976] Rendimento: 2,1 g, 3,12 mmol, 93% (sólido branco).

[0977] TLC: nHex / EE 25%

[0978] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,60 (dd, J = 14,6, 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 3H), 7,28 (t, J = 9,0 Hz , 1H), 4,57 (s, 2H).

[0979] TLC-MS: m / z calculado para C28H16BrCl2F2N3O4S ([M - H]-): 675,9, encontrado: 675,4.

[0980] Etapa 46-2: N-(3-(1-(2,6-diclorobenzoil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-1-fenil metanossulfonamida foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 2.

[0981] Rendimento: 1,2 g, 1,7 mmol, 75% (sólido esbranquiçado).

[0982] TLC: nHex / EE 25%

[0983] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 9,91 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,65 (s, 3H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 7,28 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 1,30 (s, 12H) .

[0984] TLC-MS: m / z calculado para C34H28BCl2F2N3O6S ([M - H]-): 724,1, encontrado: 723,6.

[0985] Etapa 46-3: N- (3- (5- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) -1-fenilmetanossulfonamida foi preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa 3.

[0986] Rendimento: 53 mg, 97 µmol, 47% (sólido esbranquiçado).

[0987] TLC: nHex / EE (1:1)

[0988] Dados analíticos: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 13,10 (s, 1H),

9,83 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H) ), 8,25 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 5H), 7,24 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H) , 2,33 - 2,24 (m, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 4H).

[0989] TLC-MS: m / z calculado para C28H21F2N5O3S ([M - H]-): 544,1, encontrado: 544,0.

[0990] Pureza: 97%.

[0991] De acordo com o Exemplo 4, Etapas 2 e 3, ilustrados pelo seguinte esquema de reação, os compostos apresentados na Tabela 2 foram preparados.

[0992] Tabela 2: Exemplos 47 a 57, preparados em analogia ao Exemplo 4, Etapas 2 e 3. Expl. R1-Br Produto Dados Analíticos 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 8,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 47 8,6 Hz, 1H), 3,19 – 3,06 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para C22H18F2N4O3S: 456,1 MS(ESI+): 457,05 for [M + H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,26 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 48 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,19 – 3,06 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para C21H17F2N5O3S: 457,46, MS(ESI+): 458,10 for [M + H]+.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 9,75 (s, 2H), 9,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,20 – 49 3,06 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 15,2, 7,5 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para: 457,10 (C21H17F2N5O3S); MS(ESI+): 458,05 for [M + H]+, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,18 – 3,06 (m, 2H), 1,74 (dd, J 50 = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Calculado 471,48 para C22H19F2N5O3S, Medido 472,05 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 51 1H), 3,17 – 3,07 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 511,56 para C25H19F2N3O3S2, Medido 512,05 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 – 7,52 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,16 – 3,05 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 52 3H), Massa exata calculada para C25H19F2N3O4S: 495,11; MS(ESI+): 496,10 for [M + H]+.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 – 12,91 (m, 1H), 10,04 – 9,62 (m, 1H), 9,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 – 7,51 (m, 3H), 53 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,18 – 3,07 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Massa exata calculada para C22H19F2N5O5S2: 535,08 para, MS(ESI+): 536,1 para [M + H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,72 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 8,05 (s, 6H), 7,55 (dd, J = 15,1, 9,1 Hz, 54 2H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,28 (s, 5H), 3,09 – 2,99 (m, 4H), 1,72 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 4H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 5H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 – 12,77 (m, 1H), 10,25 – 10,00 (m, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 15,1, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,13 – 3,00 (m, 2H), 2,53 (d, J = 4,5 55 Hz, 3H), 1,73 (dt, J = 15,2, 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para C24H21F2N3O3S2: 501,57; MS(ESI+): 502,2 for [M + H]+.

1 H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 10,20 – 10,05 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,13 56 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 2H), 1,91 (dt, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para C21H17F2N3O4S: 445,09, MS(ESI+): 446 para [M + H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,05 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 14,8, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 18,6, 11,1 Hz, 57 2H), 1,72 (dt, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (dd, J = 39,4, 32,0 Hz, 3H). Massa exata calculada para C20H16F2N4O3S2: 462,06, MS(ESI+): 463,15 para [M + H]+,

[0993] Os compostos 58 e 59 foram preparados em analogia ao Exemplo 7. 1 Expl. Reagente Produto H-NMR/MS

H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,06 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 – 7,50 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 58 1H), 3,17 – 3,08 (m, 2H), 1,73 (dt, J = 14,9, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para C22H18F2N4O3S: 456,11, MS(ESI+): 457,10 for [M + H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,64 – 7,54 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 – 3,06 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 15,3, 7,6 Hz, 2H), 59 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada para C22H18F2N4O3S: 456,11, MS(ESI+): 457,10 for [M + H]+.

[0994] Exemplo 60: Síntese de N- (4-bromo-3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-fluorofenil) propano-1-sulfonamida Etapa 60-1 Etapa 60-2 oxalil cloreto Etapa 60-3 Etapa 60-4 Etapa 60-5

[0995] Etapa 60-1: Síntese de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzoico (2)

[0996] 4-Bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (1, 1 eq., 4 g, 18,18 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (THF, 100 mL) e resfriado a -78 ° C.

Diisopropilamida de lítio (2 M em THF, 2 eq., 18,18 mL, 36,36 mmol) foi adicionada por gotejamento e a reação foi agitada a -78 ° C durante 1 hora e, em seguida, foi resfriada rapidamente com dióxido de carbono gasoso. A mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo obtido foi extraído com hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (20 mL x 3). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com etil acetato (EtOAc, 30 mL x 2), acidificadas a cerca de pH 1 com ácido clorídrico concentrado e depois extraídas com dietil éter (30 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto desejado ácido 6-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzoico (1,3 g, 4,92 mmol, rendimento de 27%) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.

[0997] Etapa 60-2: Síntese de cloreto de ácido 6-bromo-2-fluoro-3- nitrobenzoico (3)

[0998] A uma solução de ácido 6-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzoico (1 eq., 1,3 g, 4,92 mmol) em DCM (25 mL), oxalil cloreto (2,5 eq., 1,55 g, 12,3 mmol) foi adicionado a 0° C seguido pela adição de dimetilformamida (0,5 mL). A mistura reacional resultante foi agitada durante cerca de 3 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o cloreto de ácido (3, 1,3 g, bruto) que foi usado sem purificação adicional.

[0999] Etapa 60-3: Síntese de (6-bromo-2-fluoro-3-nitrofenil) (5-(4-clorofenil)- 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (4)

[01000] Em temperatura ambiente e sob argônio, 5 eq. de AlCl3 (4,39 g, 32,94 mmol) foram agitados em 30 mL de DCM anidro. Após 1 h, 5-(4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina 2 (1 eq., 1,5 g, 6,588 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT durante mais uma hora, depois resfriada rapidamente a 0° C. Cloreto de 6-bromo-2- fluoro-3-nitrobenzoíla recém-preparado (3, 1,3 g, bruto) foi dissolvido em 15 mL de DCM e adicionado por gotejamento à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada em RT durante 3 dias. O progresso da reação foi monitorado por TLC (40% de EtOAc em hexano). A mistura resultante foi então cuidadosamente resfriada rapidamente a 0° C com acetonitrilo frio:H2O (1:1, 30 mL). O sólido precipitado foi filtrado, e o filtrado foi extraído com DCM (25 mL). O precipitado filtrado e o extrato de DCM foram combinados e purificados por FCC usando EtOAc a 20% / hexanos para gerar (3-nitro- 6-bromo-2-fluorofenil) (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il) metanona (4, 610 mg, 1,29 mmol, 19,50% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[01001] Etapa 60-4: Síntese de (3-amino-6-bromo-2-fluorofenil) (5- (4- clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (5)

[01002] A uma solução agitada de 3-nitro-6-bromo-2-fluorofenil) (5- (4- clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (4, 1 eq., 610 mg, 1,285 mmol) em THF (15 mL), cloreto estanoso (3 eq., 731 mg, 3,85 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60° C durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de EtOAc em hexano). Após a conclusão, a mistura reacional foi resfriada rapidamente com solução aq. de K2CO3 a 20% (10 mL) e agitada durante 10 min. Ela foi filtrada através de um filtro de celite e o leito de celite foi lavado com THF (25 mL). A camada orgânica resultante foi evaporada sob vácuo e o resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (20 mL). Foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para obter (3-amino-6-bromo-2-fluorofenil) (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b ] piridin-3-il) metanona 3 (560 mg, bruto) que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.

[01003] Etapa 60-5: Síntese de N-(4-bromo-3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-fluorofenil) propano-1- sulfonamida (6)

[01004] A uma solução agitada do composto (3-amino-6-bromo-2-fluorofenil) (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona 5 (1 eq. , 400 mg, 0,90 mmol) foi adicionada piridina (5 mL) e DMAP (0,05 eq., 5,48 mg, 0,045 mmol). Foi adicionado propanossulfonil cloreto (1,5 eq., 202 mg, 1,35 mmol) por gotejamento com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em RT durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido sob vácuo, foi adicionada água (5 mL) e extraída com DCM (10 mL X 2).

A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto bruto que foi purificado por FCC para obter o produto desejado N- (4-bromo-3- (5- (4-clorofenil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-fluorofenil)propano-1-sulfonamida (6, 120 mg, 0,22 mmol, 24,4%).

[01005] Exemplo 61: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -4-ciano-2-fluorofenil) propano-1-sulfonamida

[01006] A um frasco de micro-ondas foi adicionado N- (4-bromo-3- (5- (4- clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-fluorofenil) propano-1-sulfonamida (1 eq., 50 mg, 0,09 mmol) e ele foi dissolvido em NMP (2 mL). A mistura foi desgaseificada com argônio durante 10 min e CuCN (5 eq., 40,64 mg, 0,045 mmol), CuI (0,1 eq., 1,73 mg, 0,009 mmol) foi adicionado a ela. A mistura reacional foi aquecida a 120° C sob micro-ondas durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado através de SFC para obter N- (3-(5-(4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)- 4-ciano-2-fluorofenil) propano-1-sulfonamida (17 mg, 0,03 mmol, 37,69%) como um sólido esbranquiçado.

[01007] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,12 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (dt , J = 16,0, 10,1 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 15,1, 7,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[01008] Massa exata calculada para C24H18ClFN4O3S: 496,08. MS (ESI+):

497,05 para [M + H]+.

[01009] Exemplo 62: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-dicianofenil) propano-1-sulfonamida

[01010] A uma solução agitada de N- (2,4-dibromo-3- (5- (4-clorofenil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida (5) (1 eq., 100 mg, 0,16 mmol), em DMF (2 mL) foi adicionado cianeto de cobre (4 eq., 58,48 mg, 0,65 mmol) e a reação foi aquecida a 120º C em tubo selado durante 5 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi vertida em água gelada (20 mL) e o precipitado obtido foi filtrado, lavado com água (10 mL x 3) seguido por amônia aquosa diluída (5 mL x 2). Foi seco sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter N- (3- (5- (4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-dicianofenil) propano-1-sulfonamida (15 mg, 0,03 mmol, rendimento de 18%) como um sólido branco.

[01011] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,14 (s, 1H), 8,71 (d, J = 47,9 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[01012] Massa exata calculada para C25H18ClN5O3S: 503,08.

[01013] MS (ESI+): 504,10 para [M + H]+.

[01014] Exemplo 63: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-cianofenil) propano-1-sulfonamida

[01015] A síntese foi realizada conforme ilustrado no esquema abaixo. As etapas individuais foram realizadas em analogia às descritas nos Exemplos 60 e 61.

oxalil cloreto

[01016] Exemplo 64: Síntese de N- (3- (4-cloro-5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1- sulfonamida Etapa 64-1 Etapa 64-2

[01017] Etapa 64-1: 5- (4-clorofenil) -3- (2,6-difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina 7-óxido (2)

[01018] A uma solução de 1 (1 eq., 500 mg, 1,02 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado em porções m-CPBA (211,31 mg, 1,22 mmol) a 0° C. A suspensão resultante foi permitida atingir a temperatura ambiente e agitada na mesma temperatura durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada até a secura por evaporação rotativa sob pressão reduzida. Ao produto bruto obtido foi adicionado NaHCO3 aq.sat. (20 mL) que foi extraído com DCM (3 x 60 mL). A camada orgânica combinada foi seca e concentrada sob vácuo para fornecer 5-(4-clorofenil)-3-(2,6- difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina 7- óxido (500 mg bruto) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação.

[01019] Etapa 64-2: N-(3- (4-cloro-5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1- sulfonamida (3)

[01020] A uma solução agitada de 5-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina 7-óxido (2) (1 eq ., 250 mg, 0,49 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado metanossulfonil cloreto (1,5 eq., 84,9 mg, 0,74 mmol) por gotejamento a 0° C. Após a conclusão da adição, a reação foi aquecida a 70° C e agitada durante 12 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após a conclusão da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com DCM (50 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para obter N- (3- (4-cloro-5- (4-clorofenil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida (70 mg, 0,13 mmol, rendimento de 26,5%).

[01021] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,45 - 12,72 (m, 1H), 10,09 - 9,49 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 5H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01022] Exemplo 65: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -4-ciano-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[01023] N-(3-(4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)- 2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida (Exemplo 50) (1 eq., 300 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMA (3 mL). Zinco (0,1 eq., 3,74 mg, 0,057 mmol), cianeto de zinco (2 eq., 134,38 mg, 1,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,035 eq., 16,74 mg, 0,02 mmol) e Pd2(dba)3

(0,0175 eq., 10,48 mg, 0,01 mmol) foram adicionados, a mistura reacional foi desgaseificada com argônio por 20 min e agitada sob aquecimento de micro-ondas a 120º C por 1,5 h. Após a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de Celite. O filtro de Celite foi lavado com EtOAc (20 mL) e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter um resíduo que foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com água, seco sobre Na2SO4, concentrado sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para obter N-(3- (5- (4-clorofenil) -4-ciano-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4 -difluorofenil) propano-1-sulfonamida (100 mg, 0,19 mmol, rendimento de 34%).

[01024] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,19 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 5H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01025] Massa exata calculada para C24H17ClF2N4O3S: 514,07. MS (ESI+): 515,0 para [M + H]+.

[01026] Exemplo 66: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -6-metoxi-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4 difluorofenil) propano-1-sulfonamida

O O S O S O NH S O NH F O NH

F F Etapa Step 66-1 66-1 Etapa Step 66-2 66-2 Cl O Cl O Cl O m-CPBA

F

F F THF, 00C to RT, N N (MeO)2SO2, / MeCN

N N H N H --> MeONa, MeOH O N 16 h, O H 1 2 3

[01027] Etapa 66-1: 5- (4-clorofenil) -3- (2,6-difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina 7-óxido (2)

[01028] A uma solução de 1 (1 eq., 1 g, 2,04 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado m-CPBA (1,2 eq., 422,61 mg, 2,45 mmol) a 0° C. A suspensão resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada até a secura usando evaporador rotativo sob pressão reduzida. O produto bruto assim obtido foi triturado com DCM para fornecer um sólido que foi filtrado e seco para obter 5-(4-clorofenil) -3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido)

benzoil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina 7-óxido 2 (700 mg, 1,38 mmol, 68% de rendimento) como um sólido branco.

[01029] Etapa 66-2: N-(3-(5-(4-clorofenil)-6-metoxi-1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) -2,4 difluorofenil) propano-1-sulfonamida (3)

[01030] Uma suspensão de N-óxido 2 (1 eq., 500 mg, 0,988 mmol) e dimetil sulfato (1,1 eq., 137,11 mg, 1,08 mmol) em acetonitrilo anidro (15 mL) foi agitada durante a noite sob nitrogênio a 60 a 65° C. Após resfriamento à temperatura ambiente, uma solução de NaOMe em MeOH (25% em peso, 4 mL) foi adicionada, e a mistura turva foi agitada durante a noite a 60 a 65 ° C. Após neutralização com AcOH e diluição com MeOH (5 mL), a mistura foi evaporada até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (40 mL) e lavado com NaHCO3 (5 mL x 2). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas até a secura. A purificação por HPLC preparativa produziu 22 (30 mg, 0,0576 mmol, 5,85%) como um sólido branco.

[01031] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,80 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H ), 7,55 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01032] Exemplo 67: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) -3-hidroxipropano-1-sulfonamida

Etapa 67-1 Etapa 67-2 Acetil cloreto TEA, DCM Etapa 67-3

[01033] Etapa 67-1: 3-(clorossulfonil) propil acetato (2)

[01034] Etapa 67-1i: A uma solução agitada de 3-bromopropan-1-ol 1 (1 eq., 3,0 g, 21,6 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (3 eq., 6,5 g, 64,8 mmol) e 4- DMAP (0,1 eq., 0,264 g, 2,15 mmol) e a mistura reacional foi resfriada a 0° C. Foi adicionado acetil cloreto (1,5 eq., 2,54 g, 32,4 mmol) à solução na mesma temperatura por gotejamento durante 15 minutos. O progresso da reação foi monitorado por TLC.

Após a conclusão da reação (TLC), foi adicionada água (100 mL) e a mistura reacional foi extraída com DCM (20 mL x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com solução de HCl a 2N (10 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto da etapa 1 (4 g, bruto) que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional.

[01035] Etapa 67-1ii: A uma solução agitada do produto da etapa 1 (1 eq., 4,0 g, bruto) em DMF (50 mL) foi adicionado tioacetato de potássio (1,2 eq., 3,02 g, 26,51 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, água gelada (150 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com dietil éter (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto da Etapa 2 (3 g, bruto) que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.

[01036] Etapa 67-1iii: A uma solução agitada do produto da Etapa-2 (1 eq., 3,0 g, 17,023 mmol) em acetonitrilo (30 mL) foi adicionado HCl a 2N (4 mL) a 0° C.

NCS (4 eq., 9 g, 68,09 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 30 min. A mistura reacional foi agitada durante 3 h em RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, o acetonitrilo foi evaporado em vácuo e água (100 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi extraída com dietil éter (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 3-(clorossulfonil) propil acetato 2 (2 g, bruto) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

[01037] Etapa 67-2: 3- (N- (3- (5- (4-clorofenil) -1- (2,6-diclorobenzoil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) sulfamoil) propil acetato (4)

[01038] A uma solução agitada de (3- (3-amino-2,6-difluorobenzoil) -5- (4- clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-1-il) (2,6-diclorofenil) metanona 3 (1 eq., 199,8 mg, 0,359 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (10 eq., 362,59 mg, 3,59 mmol) e DMAP (0,1 eq., 4,38 mg, 0,0359 mmol), e a reação a mistura foi resfriada rapidamente a 0° C. Foi adicionado 3-(clorossulfonil) propil acetato 2 (4 eq., 287,2 mg, 1,436 mmol).

O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação (16 h), a reação foi resfriada rapidamente com HCl a 1N (2 mL) e a mistura reacional foi extraída com DCM (10 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto que foi purificado por FCC para fornecer intermediário dissulfonamida como um produto da etapa 4 (150 mg).

[01039] A uma solução agitada do produto da etapa 4 (1 eq., 150 mg, 0,169 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado NaOH aq. (4 eq., 27,08 mg, 0,677 mmol) e a mistura reacional foi agitada em RT durante 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, o THF foi removido em vácuo, foi adicionada água (5 mL) e a reação foi neutralizada com HCl a 5N. A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4 (100 mg, bruto) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

[01040] Etapa 67-3: N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) -2,4-difluoro-fenil) -3-hidróxipropano-1-sulfonamida

[01041] A uma solução agitada de 3- (N- (3- (5- (4-clorofenil) -1- (2,6- diclorobenzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) sulfamoil) propil acetato 4 (100 mg, 0,147 mmol, bruto) em THF (2 mL) foi adicionada amônia aq. (2 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. O solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer um resíduo que foi posteriormente purificado por HPLC preparativa para obter o produto (25 mg, 0,05 mmol, rendimento de 34%) como um sólido branco.

[01042] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,12 - 12,92 (m, 1H), 9,87 - 9,70 (m, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 (dd, J = 10,3, 5,2 Hz, 2H), 1,87 (dd, J = 15,5, 6,2 Hz, 2H).

[01043] Massa exata calculada para C23H18ClF2N3O4S: 505,07.

[01044] MS (ESI+): 506,0 para [M + H]+.

[01045] Exemplo 68: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) -2-hidróxipropano-1-sulfonamida

Etapa 68-1 Etapa 68-2 Piridina / DMAP Etapa 68-3

[01046] Etapa 68-1: 2-oxopropano-1-sulfonil cloreto (2)

[01047] Cloroacetona (1 eq., 3 g, 32,425 mmol), Na2SO3 (1 eq., 4,085 g, 32,425 mmol) e água (30 mL) foram misturados em um frasco equipado com um condensador de refluxo. A mistura foi submetida a refluxo com agitação durante 20 h, após o que a mistura foi evaporada até a secura. O sólido branco obtido (produto da etapa 1) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[01048] A uma solução agitada do produto da etapa 1 (3 g, bruto) em tolueno (15 mL) foi adicionado POCI3 (15 mL) e a mistura reacional foi agitada a 110° C durante 4 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, foi adicionado dietil éter (50 mL) e a mistura foi posteriormente agitada durante 10 min. Ele foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2) como um líquido marrom escuro (3 g, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[01049] Etapa 68-2: N- (3- (5- (4-clorofenil) -1- (2,6-diclorobenzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4- difluorofenil) -2-oxopropano-1-sulfonamida (4)

[01050] A uma solução agitada do composto 3 (1 eq., 200 mg, 0,359 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionada piridina (1 mL) e 4-DMAP (0,1 eq., 4,38 mg, 0,0359 mmol). 2-Oxopropanossulfonil cloreto 2 (4 eq., 224,32 mg, 1,438 mmol) foi adicionado por gotejamento com agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em RT durante 8 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido em vácuo, foi adicionada água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto bruto que foi purificado por FCC para obter 4 (199,75 mg, 0,295 mmol, rendimento de 82%).

[01051] Etapa 68-3: N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) -2,4-difluoro-fenil) -2-hidroxipropano-1-sulfonamida

[01052] Etapa 68-3i: A uma solução agitada de N-(3-(5-(4-clorofenil)-1-(2,6- diclorobenzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) -2-oxopropano- 1- sulfonamida 4 (1 eq., 200 mg, 0,295 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionada solução metanólica de boro-hidreto de sódio (1 eq., 11,22 mg, 0,295 mmol, 1 mL), por gotejamento a 0° C e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura reacional foi adicionada a água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por FCC usando EtOAc a 25% / Hexano para obter o produto da etapa 4 (70 mg, 0,1 mmol, 33,89%).

[01053] Etapa 68-3ii: A uma solução agitada do produto da etapa 71-4i (70 mg, 0,103 mmol) em THF: MeOH (2 mL, 1:1) foi adicionada amônia aq. (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e foi adicionada água (10 mL). A mistura foi neutralizada a pH 7 com HCl a 5 N e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto que foi purificado por SFC para obter o produto desejado N- (3- (5- (4- clorofenil) -1H-pirrolo [2,3- b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil) -2-hidróxipropano-

1-sulfonamida (15,99 mg, 0,0316 mmol, 21,50%).

[01054] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,02 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H) ), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,12 (d , J = 5,7 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[01055] Massa exata calculada para C23H18ClF2N3O4S: 505,07.

[01056] MS (ESI+): 506,0 para [M + H]+.

[01057] Exemplo 69: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) -2-oxopropano-1-sulfonamida

[01058] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,03 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H ), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 10,2 Hz, 3H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,27 (s, 3H )

[01059] Massa exata calculada para C23H16ClF2N3O4S: 503,05. MS (ESI+): 504,05 para [M + H]+.

[01060] Exemplo 70: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5-morfolino-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida LiHMDS, Pd(OAc)2 RuPhos, 1,4-dioxano

[01061] A uma solução agitada desgaseificada de RuPhos (0,1 eq., 20,36 mg, 0,04 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado acetato de paládio (0,05 eq., 4,89 mg,

0,02 mmol) e a reação foi novamente desgaseificada com argônio durante 15 min. A esta mistura foi adicionado N-(3-(5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4- difluorofenil) propano-1-sulfonamida (1) (1 eq. , 200 mg, 0,44 mmol) e morfolino (2 eq., 76,04 mg, 0,87 mmol) seguido pela adição de solução de LiHMDS a 1 M (4 eq., 1,7 mL, 1,7 mmol) em THF. A mistura reacional foi desgaseificada adicionalmente com argônio por 10 min e então aquecida a 100° C em um tubo selado por 12 h. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e o pH foi ajustado para 6 com HCl a 5N. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto que foi adicionalmente purificado por SFC para se obter N- (2,4-difluoro-3- (5- morfolino-1H-pirrolo [2,3- b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida (35 mg, 0,08 mmol, 17%) como um sólido branco.

[01062] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,69 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 - 3,62 (m, 19H), 3,21 - 3,06 (m, 5H), 1,73 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01063] Exemplo 71: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (piperazin-1-il) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

Etapa 71-1 Etapa 71-2 HCl a 4M em dioxano

[01064] Etapa 71-1: ter-butil 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido) benzoil)- 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) piperazina-1-carboxilato ( 2)

[01065] A uma solução agitada desgaseificada de RuPhos (0,1 eq., 20,36 mg, 0,04 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionado Pd2dba3 (0,05 eq., 19,97 mg, 0,02 mmol) e a reação foi novamente desgaseificada com argônio durante 15 min. A esta mistura foi adicionado N- (3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida 1 (1 eq., 200 mg, 0,436 mmol) e 1-Boc-piperazina (1,5 eq., 121,81 mg, 0,65 mmol) seguido pela adição de ter-butóxido de sódio (3 eq., 125,66 mg, 1,31 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada adicionalmente com argônio durante 10 min e depois aquecida a 100° C no micro-ondas durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi adicionalmente purificado por FCC usando EtOAc a 30% / Hexanos para fornecer ter-butil 4-(3-(2,6-difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) piperazina-1-carboxilato (2) (70 mg, 0,12 mmol, rendimento de 28%) como um sólido branco.

[01066] Etapa 71-2: Sal HCl de N- (2,4-difluoro-3- (5- (piperazin-1-il) -1H-

pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

[01067] HCl em dioxano (3 mL de 4M) foi adicionado a ter-butil 4- (3- (2,6- difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5- il) piperazina-1- carboxilato (2) (70 mg, 0,12 mmol) a 0° C e a mistura reacional foi ainda agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação, o dioxano foi removido sob vácuo para obter um resíduo bruto. Este resíduo foi triturado com dietil éter para obter N- (2,4-difluoro-3- (5- (piperazin-1-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) propano -1-sulfonamida como sal HCl (25 mg, 0,05 mmol, 43%) como um sólido branco.

[01068] Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,55 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 1,72 (dd, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01069] Síntese de derivados de N- (2,x-difluoro-3- (1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamida 5-substituídos

[01070] Os derivados de N- (2,4-difluoro-3- (1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamida 5-substituídos de acordo com a fórmula

[01071] foram preparados de acordo com os seguintes exemplos.

[01072] Exemplo 72: N- (2,4-difluoro-3- (5- (2-metoxipirimidin-5-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

K2CO3 1,4-dioxano/H2O (2:1 v/v) Ar atmosférico Pd(dppf)Cl2

[01073] N-[3-[1-(2,6-diclorobenzoil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) pirrolo [2,3-b] piridina -3-carbonil] -2,4-difluorofenil] propano-1-sulfonamida (150 mg, 0,221 mmol, preparado em analogia ao Exemplo 4, (Etapas 4-1 e 4-2), 5-bromo- 2-cloropirimidina (64,2 mg, 0,332 mmol) e carbonato de potássio (62,0 mg, 0,442 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,600 mL) e água (0,300 mL) e desgaseificados com argônio por 5 min. [1,1’-Bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (Pd(dppf)Cl2, 8,09 mg, 0,0111 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60° C durante 2 h. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo dissolvido em 10 mL de MeOH. Carbonato de potássio (1 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50° C. Após 2 h, foi adicionada água e o pH foi ajustado para ~ 7 com solução aquosa de HCl (1 N). A fase aquosa foi extraída com EtOAc três vezes, os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente removido em vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia à média pressão usando DCM / EtOAc / MeOH (92/8/0 - 88/8/4) como eluente. Juntamente com a remoção catalisada por carbonato de potássio do grupo de proteção diclorobenzoíla, o cloro de 5-bromo-2-cloropirimidina foi substituído pelo grupo metóxi.

[01074] Dados analíticos:

[01075] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H ), 8,24 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 14,7, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,15 - 3,07 (m, 2H) , 1,74 (dq, J = 14,8, 7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01076] Massa exata calculada: 487,1; MS (ESI-): 486,3 para [M - H]-.

[01077] Em analogia ao Exemplo 72, os compostos dos Exemplos 73 a 95,

apresentados na Tabela 3, foram preparados.

[01078] Tabela 3: Exemplos 73 - 95 foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 72. Ex.

Reagente Produto Dados Analíticos 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 – ((trifluorometil)sulfonil)fenil)-1H- 12,82 (m, 1H), 10,03 – 9,70 (m, 1H), 8,88 pirrolo[2,3-b]pridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,31 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,26 (q, J = 8,7 Hz, 3H), 7,65 – 7,54 73 sulfonamida (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,16 – 3,06 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, C24H18F5N3O5S2 / 587,54 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Massa exata calculada: 587,06 MS(ESI+): 588 for [M + H]+. 1 N-(3-(5-(4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, ((difluorometil)sulfonil)fenil)-1H- 1H), 9,97 – 9,66 (m, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 1H), 8,76 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,4-difluorofenil)propano-1- 8,5 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56

125/199 74 sulfonamida (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 15,3, 6,2 Hz, 1H), 3,15 – 3,03 (m, C24H19F4N3O5S2 / 569,55 2H), 1,71 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 569,07; MS(ESI+): 570,15 for [M + H]+. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s, (metilsulfinil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- 1H), 9,78 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), b]pridina-3- 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 carbonil)fenil)propano-1- Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (td, J 75 sulfonamida = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,32 – 7,25 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,106 – 3,144 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, C24H21F2N3O4S2 / 517,57 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 517,09; MS(ESI+): 518,1

N-(3-(5-(4-((2-aminoetil)tio) fenil)- H NMR (400 MHz, dmso) δ 8,70 (d, J = 1H-pirrolo[2,3-b]pridina-3- 2,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 carbonil)-2,4- (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (dd, J difluorofenil)propano-1- = 12,1, 6,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 76 sulfonamida 2H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 2H), 3,08 – 3,03 (m, 2H), 2,87 (t, J = C25H24F2N4O3S2 / 530,61 7,0 Hz, 2H), 1,73 (dt, J = 15,2, 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 530,13 for C25H24F2N4O3S2, Medido 531,1 for [M + H]+. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, dmso) δ 13,16 (s, 1H), (metilsulfonil)piridin-3-il)-1H- 9,76 (s, 1H), 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,86 pirrolo[2,3-b]pridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 (dd, J carbonil)fenil)propano-1- = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,16 (d, J = 77 sulfonamida 8,2 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,18 – 3,09 (m, C23H20F2N4O5S2 / 534,55 2H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,97 (t,

126/199 J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 534,08 for C23H20F2N4O5S2, Medido 535,15 for [M + H]+. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(4- H NMR (400 MHz, dmso) δ 13,07 (s, 1H), ((trifluorometil)tio)fenil)-1H- 9,78 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71 pirrolo[2,3-b]pridina-3- (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 2H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 78 sulfonamida 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H), 1,74 (dq, J C24H18F5N3O3S2 / 555,54 = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado 555,07 for C24H18F5N3O3S2, Medido 556,0 for [M + H]+. 1 79 N-(2,4-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (d, J morfolinopiridin-3-il)-1H- = 3,1 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,65 (d, J = pirrolo[2,3-b]pridina-3- 2,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 carbonil)fenil)-3,3,3- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,9 Hz, 1H), trifluoropropano-1-sulfonamida 7,95 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,9 Hz, 1H), C26H22F5N5O4S / 595,55 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,54 – 3,50 (m, 4H), 3,49 – 3,45 (m, 2H), 2,93 – 2,76 (m, 2H). MS(ESI-): 594,3 for [M - H]-.

80 N-(2,4-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (d, J tiomorfolinopiridin-3-il)-1H- = 3,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,65 (d, J = pirrolo[2,3-b]pridina-3- 2,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 carbonil)fenil)-3,3,3- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), trifluoropropano-1-sulfonamida 7,92 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), C26H22F5N5O3S2 / 611,61 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,01 – 3,94 (m, 4H), 3,52 – 3,43 (m, 2H), 2,92 – 2,76 (m, 2H), 2,66 – 2,61 (m, 4H). MS(ESI-): 610,6 for [M - H]-. 1 81 N-(3-(5-(6-(1,1-dioxidotio- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (d, J morfolino)piridin-3-il)-1H- = 3,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,67 (d, J = pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,54 2,4-difluorofenil)-3,3,3- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), trifluoropropano-1-sulfonamida 8,01 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,9 Hz, 1H), C26H22F5N5O5S2 / 643,60 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,17 – 4,10 (m, 4H), 3,52 – 3,43 (m, 2H), 3,19 – 3,08 (m,

127/199 4H), 2,92 – 2,76 (m, 2H). MS(ESI-): 642,6 for [M - H]-. 1 82 N-(3-(5-(4-ciclobutilfenil)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 1H), 9,76 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,4-difluorofenil)-propano-1- 8,59 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 sulfonamida Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, C27H25F2N3O3S / 509,57 1H), 3,67 – 3,53 (m, 1H), 3,17 – 3,07 (m,

Br 2H), 2,39 – 2,29 (m, 2H), 2,14 (dd, J = 15,1, 6,0 Hz, 2H), 2,07 – 1,93 (m, 1H), 1,85 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 15,2, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS(ESI+): 510,2 for [M + H]+ 1 83 N-(3-(5-(1H-imidazol-5-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 – pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 8,87 (m, 1H), 8,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,75 2,4-difluorofenil)-propano-1- – 8,72 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 – 7,52 sulfonamida (m, 1H), 7,29 – 7,22 (m, 1H), 3,12 – 3,06 (m, 2H), 1,78 – 1,65 (m, 2H), 0,93 (t, J = C20H17F2N5O3S / 445,44 7,4 Hz, 3H). MS(ESI+): 446,0 for [M + H]+

84 N-(3-(5-(1H-pirazol-5-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 1H), 12,93 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,89 (s, 2,4-difluorofenil)-propano-1- 1H), 8,83 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), sulfonamida 7,59 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,18 – 3,07 (m, C20H17F2N5O3S / 445,44 2H), 1,74 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS(ESI+): 446,0 for [M + H]+ 1 85 N-(3-(5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 1H), 8,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 2,4-difluorofenil)-propano-1- 7,62 – 7,52 (m, 1H), 7,28 – 7,22 (m, 1H), sulfonamida 3,17 – 3,04 (m, 2H), 1,80 – 1,65 (m, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H). C19H16F2N6O3S / 446,43

1 86 N-(3-(5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 1H), 9,82 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,12 – 9,03 2,4-difluorofenil)-propano-1- (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,67 –

128/199 sulfonamida 7,55 (m, 1H), 7,36 – 7,24 (m, 1H), 3,18 – 3,07 (m, 2H), 1,83 – 1,65 (m, 2H), 0,96 (t, J C19H15F2N5O3S2 / 463,48 = 7,4 Hz, 3H). MS(ESI+): 464,50 for [M + H]+

1 87 N-(2,4-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, (metiltio)tiazol-4-il)-1H- 1H), 9,77 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), pirrolo[2,3-b]pridina-3- 8,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 carbonil)fenil)propano-1- – 7,52 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), sulfonamida 3,18 – 3,05 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Calculado C21H18F2N4O3S3 / 508,58 508,05 for C22H18F2N4O3S, Medido 509,0 for [M + H]+ 1 88 N-(2,4-difluoro-3-(5-(5-oxo-4,5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, dihidropirazin-2-il)-1H-pirrolo- 1H), 12,79 – 12,59 (m, 1H), 9,76 (s, 1H), [2,3-b]pridina-3-carbonil)- 8,91 (s, 2H), 8,19 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,58 fenil)propano-1-sulfonamida (dd, J = 14,9, 8,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,19 – 3,06 (m, 2H), 1,84 – 1,64 C21H17F2N5O4S / 473,45 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

89 N-(2,4-difluoro-3-(5-(pirazin-2-il)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]pridina-3- 1H), 9,78 (s, 1H), 9,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), carbonil)fenil)propano-1- 9,16 (s, 2H), 8,77 (dd, J = 2,2, 1,6 Hz, 1H), sulfonamida 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, C21H17F2N5O3S / 457,46 1H), 3,14 – 3,10 (m, 2H), 1,78 – 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 457,1 MS(ESI-): 456,3 for [M - H]-. 1 90 N-(2,4-difluoro-3-(5-(pirimidin-2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, il)-1H-pirrolo[2,3-b]pridina-3- 1H), 9,79 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 9,39 (d, J = carbonil)fenil)propano-1- 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,21 sulfonamida (s, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), C21H17F2N5O3S / 457,46 3,12 – 3,08 (m, 2H), 1,75 – 1,68 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Massa exata calculada: 457,1

129/199 MS(ESI-): 456,3 for [M - H]-. 1 91 N-(2,4-difluoro-3-(5-(pirimidin-5- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, il)-1H-pirrolo[2,3-b]pridina-3- 1H), 9,76 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), carbonil)fenil)propano-1- 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,71 (s, 1H), 7,56 sulfonamida (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,10 – 3,04 (m, 2H), 1,73 – 1,66 (m, C21H17F2N5O3S / 457,46 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 457,1 MS(ESI-): 456,3 for [M - H]-. 1 92 N-(2,4-difluoro-3-(5-(2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (d, J metoxipirimidin-5-il)-1H- = 1,5 Hz, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), pirrolo[2,3-b]pridina-3- 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,24 carbonil)fenil)-1- (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 9,0, 5,9 fenilmetanesulfonamida Hz, 1H), 7,40 – 7,38 (m, 2H), 7,36 – 7,33 (m, 3H), 7,24 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,54 (s, C26H19F2N5O4S / 535,53 2H), 4,00 (s, 3H). Massa exata calculada: 535,1 MS(ESI-): 534,0 for [M - H]-.

93 N-(3-(5-(4-(dimetilfosfoRil)fenil)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]pridina-3- 2H), 9,77 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), carbonil)-2,4- 8,69 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 – 7,86 (m, difluorofenil)propano-1- 4H), 7,59 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,29 (t, sulfonamida J = 8,7 Hz, 1H), 3,18 – 3,07 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 22,7, 10,4 Hz, 8H), 0,96 (t, J = 7,4 C25H24F2N3O4PS / 531,51 Hz, 3H). Massa exata calculada: 531,12 MS(ESI+): 532,11 for [M + H]+. 1 94 3-(2,6-difluoro-3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, (propilsulfonamido)benzoil)-N-(2- 1H), 11,85 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,77 (d, J = hidroxietoxi)-1H-pirrolo[2,3- 2,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 b]pridina-5-carboxamida (q, J = 8,4 Hz, 4H), 7,58 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (s, C20H20F2N4O6S / 558,56 1H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,15 – 3,09 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz,

130/199 3H). Massa exata calculada: 558,14 MS(ESI+): 559,0 for [M + H]+. 1 95 N-(3-(5-(1,3-dimetil-1-oxido-1l4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, benzo[e][1,2]tiazin-6-il)-1H- 1H), 9,79 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), pirrolo[2,3-b]pridina-3-carbonil)- 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 2,4-difluorofenil)propano-1- (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,29 (t, J = sulfonamida 8,8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,19 – 3,07 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,74 (dd, J = C27H24F2N4O4S2 / 570,63 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 570,12 MS(ESI+): 571,05 for [M + H]+.

[01079] Exemplo 96: Síntese de 4- (3- (2,6-difluoro-3- (propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) benzenossulfonamida K2CO3 Etileno glicol dimetil éter / H2O Ar atmosférico Tetraquis-Pd Micro-ondas (130º C / 40 min)

[01080] N- [3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil] propano-1-sulfonamida (80,0 mg, 0,175 mmol), ácido (4-sulfamoilfenil) borônico (0,0456 g, 0,227 mmol) e carbonato de potássio (0,0490 g, 0,349 mmol) foram suspensos em etilenoglicol dimetil éter (1,60 mL) / água (0,400 mL) e desgaseificado com argônio por 5 min. Tetraquis-Pd (0,0121 g, 0,0105 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida em um micro-ondas a 130° C durante 40 min. O produto bruto foi passado através de um filtro de celite, que foi lavado com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia à média pressão (Si2O, DCM / EtOAc 20% - 50%).

[01081] Dados analíticos:

[01082] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01083] Massa exata calculada para C23H20F2N4O5S2: 534,1 (peso molecular: 534,55)

[01084] MS (ESI-): 532,7 para [M - H]-.

[01085] Exemplo 97: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (2- (trifluorometil) fenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

K2CO3 1,4-dioxano / H2O Ar atmosférico XPhos Pd G3 Micro-ondas (110º C / 45 min)

[01086] N-[3-(5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil] propano-1-sulfonamida (0,120 g, 0,262 mmol), [2-(ácido trifluorometil) fenil] borônico (0,0547 g, 0,288 mmol) e carbonato de potássio (0,0734 g, 0,524 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,900 mL) e água (0,450 mL) e desgaseificados com argônio por 5 min. XPhos Pd G3 (0,0111 g, 0,0131 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110° C em um forno de micro-ondas durante 45 min a 50W. O produto bruto foi filtrado sobre um filtro de Celite, lavado com EtOAc e o filtrado foi lavado com solução de NH4Cl aq. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi purificado aplicando cromatografia à média pressão usando DCM / MeOH (100/0 v/v a 97/3 v/v) como eluente.

[01087] Dados analíticos:

[01088] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H) , 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01089] Massa exata calculada para C24H18F5N3O3S: 523,1 (peso molecular: 523,48)

[01090] MS (ESI+): 521,9 para [M - H]-.

[01091] Exemplo 98: Síntese de N- (3- (5- (4- (dimetilamino) fenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[01092] N-[3-(5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil] propano-1-sulfonamida (0,120 g, 0,262 mmol), N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) anilina (0,0712 g, 0,288 mmol) e carbonato de potássio (0,0734 g, 0,524 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (0,900 mL) e água (0,450 mL) e desgaseificados com argônio durante 5 min. XPhos Pd G3 (0,0111 g, 0,0131 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110° C em um forno de micro-ondas durante 45 min a 50W. O produto bruto foi filtrado sobre um filtro de Celite, lavado com EtOAc e o filtrado foi lavado com solução de NH4Cl aq. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi purificado aplicando cromatografia à média pressão usando DCM / MeOH (100/0 v/v a 95/5 v/v) como eluente.

[01093] Dados analíticos:

[01094] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) , 7,62 - 7,53 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 2H), 2,96 ( s, 6H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01095] Massa exata calculada para C25H24F2N4O3S: 498,2 (peso molecular: 498,55);

[01096] MS (ESI-): 497,0 para [M - H]-.

[01097] Em analogia aos Exemplos 96 - 98, os compostos dos Exemplos 99 - 123 apresentados na Tabela 4 foram preparados.

IUPAC-Nome Ex. Estrutura Química Dados Analíticos Fórmula /Peso Molecular 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(naftalen-2-il)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 1H), 9,78 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), OH carbonil)fenil)propano-1- 8,79 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,5

B sulfonamida Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d,

OH J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 99 C27H21F2N3O3S / 505,54 1H), 7,63 – 7,53 (m, 3H), 7,30 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16 – 3,11 (m, 2H), 1,79 – 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESI-MS [M - H]-: m/z Calculado para C27H21F2N3O3S 504,1 encontrado: 504,0. 1 N-(3-(5-(1H-pirrol-3-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,65 2,4-difluorofenil)propano-1- (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (s, sulfonamida 1H), 7,57 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 100 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 134/199 C21H18F2N4O3S / 444,46 6,86 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,18 – 3,02 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 hidroxifenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,65 b]piridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,22 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,33 sulfonamida – 7,26 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 101 7,11 – 7,09 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1, C23H19F2N3O4S / 471,48 1,7 Hz, 1H), 3,14 – 3,11 (m, 2H), 1,78 – 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 471,1 MS(ESI-): 470,3 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, b]piridina-3- 2H), 8,21 (s, 1H), 7,64 – 7,52 (m, 3H), carbonil)fenil)propano-1- 7,43 – 7,37 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 102 sulfonamida 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,14 – C24H21F2N3O4S / 485,51 3,08 (m, 2H), 1,77 – 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Massa exata calculada: 485,1 MS(ESI-): 484,3 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,59 (td, carbonil)fenil)propano-1- J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, sulfonamida 1H), 7,31 – 7,25 (m, 3H), 6,99 (ddd, J = 103 8,2, 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,15 C24H21F2N3O4S / 485,51 – 3,10 (m, 2H), 1,77 – 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 485,1 MS(ESI-): 484,3 para [M - H]-. 1 N-(3-(5-(2,4-dimetoxifenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 2,4-difluorofenil)propano-1- 2H), 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (td, J sulfonamida = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 104 C25H23F2N3O5S / 515,53 2,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,

135/199 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,13 – 3,08 (m, 2H), 1,77 – 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 515,1 MS(ESI-): 514,3 para [M - H]-. 1 N-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 2,4-difluorofenil)propano-1- 1H), 8,55 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,59 (td, sulfonamida J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,31 – 7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 105 C25H23F2N3O5S / 515,53 3H), 3,82 (s, 3H), 3,14 – 3,10 (m, 2H), 1,80 – 1,63 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 515,1 MS(ESI-): 514,3 para [M - H]-.

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,72 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (d, J carbonil)fenil)propano-1- = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 106 sulfonamida 7,60 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 2H), 1,78 – C24H18F5N3O3S / 523,48 1,71 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 523,1 MS(ESI-): 522,2 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-nitrofenil)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, sulfonamida 2H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 107 2H), 7,57 – 7,53 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,3 C23H18F2N4O5S / 500,48 Hz, 1H), 3,15 – 3,12 (m, 2H), 1,78 – 1,71 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 500,1 MS(ESI-): 499,1 para [M - H]-. 1 ácido 4-(3-(2,6-difluoro-3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (s, 2H), 9,77 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzoico 1H), 8,71 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 108 C24H19F2N3O5S / 499,49 7,60 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J =

136/199 8,3 Hz, 1H), 3,15 – 3,11 (m, 2H), 1, 78 – 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 499,1 MS(ESI-): 498,1 para [M - H]-. 1 4-(3-(2,6-difluoro-3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,78 (d, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzamida J = 2,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, J = C24H20F2N4O4S / 498,50 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 109 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,14 – 3,11 (m, 2H), 1,78 – 1,71 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 498,1 MS(ESI-): 496,9 para [M - H]-.

N-(3-(5-(2-cianofenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,51 (s, 2,4-difluorofenil)propano-1- 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J sulfonamida = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 3H), 7,50 – 7,45 (m, 2H), 7,35 (s, 110 C24H18F2N4O3S / 480,49 1H), 7,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,16 – 3,08 (m, 2H), 1,79 – 1,69 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 498,1 MS(ESI-): 496,6 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(4- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (trifluorometoxi)fenil)-1H- (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]piridina-3- 1H), 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (d, J carbonil)fenil)propano-1- = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 111 sulfonamida 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 2H), 1,78 – C24H18F5N3O4S / 539,48 1,71 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 539,1 MS(ESI-): 537,8 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(p-tolil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,59 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64 (d, J

137/199 sulfonamida = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 112 C24H21F2N3O3S / 469,51 8,5 Hz, 1H), 3,14 – 3,10 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,78 – 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 469,1 MS(ESI-): 468,0 para [M - H]-. 1 N-(3-(5-(4-(ter-butil)fenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 2,4-difluorofenil)propano-1- 1H), 8,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J sulfonamida = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 113 C27H27F2N3O3S / 511,59 8,5 Hz, 1H), 3,14 – 3,10 (m, 2H), 1,79 – 1,69 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 511,2 MS(ESI-): 509,9 para [M - H]-.

N-(2,4-difluoro-3-(5-(m-tolil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,69 (d, carbonil)fenil)propano-1- J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,23 (d, J sulfonamida = 2,5 Hz, 1H), 7,64 – 7,51 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 114 C24H21F2N3O3S / 469,51 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,14 – 3,10 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,78 – 1,71 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 469,1 MS(ESI-): 468,0 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-fluorofenil)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,66 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, sulfonamida 1H), 7,65 – 7,54 (m, 4H), 7,29 (t, J = 8,7 115 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), C23H18F3N3O3S / 473,47 3,14 – 3,11 (m, 2H), 1,79 – 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 473,1 MS(ESI-): 472,0 para [M - H]-. 1 N-(4-(3-(2,6-difluoro-3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,69

138/199 pirrolo[2,3-b]piridin-5- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21 (s, il)fenil)acetamida 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 – 7,55 (m, 1H), 7,28 116 C25H22F2N4O4S / 512,53 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,74 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 512,1 MS(ESI-): 511,0 para [M - H]-. 1 N-(2,4-difluoro-3-(5-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (trifluorometil)fenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J carbonil)fenil)propano-1- = 7,2 Hz, 2H), 7,77 (dt, J = 15,3, 7,7 Hz, sulfonamida 2H), 7,59 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,29 117 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,16 – 3,05 (m, 2H), C24H18F5N3O3S / 523,48 1,79 – 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 523,1 MS(ESI-): 522,0 para [M - H]-.

118 N-(3-(5-(2-cianofenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 2,4-difluorofenil)propano-1- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,02 sulfonamida (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,4 Hz, C24H18F2N4O3S / 480,49 1H), 7,65 (td, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,15 – 3,10 (m, 2H), 1,78 – 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 480,1 MS(ESI-): 479,0 para [M - H]-. 1 119 N N-(3-(5-(4-((dimetil(oxo)-l6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, S sulfaneilideno)amino)fenil)-1H- 1H), 9,77 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s,

O pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 1H), 8,20 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 3H), Br 2,4-difluorofenil)propano-1- 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 sulfonamida Hz, 2H), 3,26 (s, 6H), 3,17 – 3,07 (m, 2H), C25H24F2N4O4S2 / 546,61 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

139/199 Massa exata calculada: 546, 12; MS(ESI+): 547,1 1 120 F N-(3-(5-(3-chloropirazin-2-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 Cl N O pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,17 O O 2,4-difluorofenil)propano-1- (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,59 N N S sulfonamida (dd, J = 14,9, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = F H C21H16ClF2N5O3S / 491,90 8,7 Hz, 1H), 3,19 – 3,07 (m, 2H), 1,74 N N (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J =

H 7,4 Hz, 3H). 1 121 N-(3-(5-(4-aminofenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 2,4-difluorofenil)propano-1- 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58 (td, sulfonamida J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = C23H20F2N4O3S / 470,49 8,4 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,15 – 3,09 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 470,1 MS(ESI-): 469,0 para [M - H]-.

122 N-(3-(5-(2-aminofenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,40 2,4-difluorofenil)propano-1- (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,58 sulfonamida (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 – 7,08 (m, 1H), 7,05 C23H20F2N4O3S / 470,49 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,15 – 3,09 (m, 2H), 1,78 – 1,71 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 470,1 MS(ESI-): 469,0 para [M - H]-.

140/199

[01098] Exemplo 123: Síntese de N-(3-(5-ciclobutil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[01099] O Exemplo 123 foi preparado de acordo com a seguinte via de síntese:

[01100] Dados analíticos:

[01101] Pureza química (HPLC / UV): 99,7%

[01102] MS (ESI+): 434,20 (massa exata calculada para C21H21F2N3O3S: 433,13)

[01103] Síntese de derivados de N- (2-fluorofenil) alquil-1-sulfonamida 5- substituídos

[01104] Os derivados de N- (2-fluoro-(1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamida 5-substituídos de acordo com a fórmula

[01105] foram preparados de acordo com o Exemplo 124, que é descrito abaixo.

[01106] Exemplo 124: Síntese de N- (3- (5- (4-clorofenil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2-fluorofenil) -1-fenilmetanossulfonamida K2CO3 1,4-dioxano / H2O (2:1 v/v) Ar atmosférico Tetraquis-Pd Micro-ondas (110º C / 45 min)

[01107] A uma solução de N- [3- (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) -2-fluorofenil] -1-fenilmetanossulfonamida (0,1000 g, 0,205 mmol, preparado em analogia ao Exemplo 3) em 1,4-dioxano (0,700 mL) e água (0,350 mL) (4- clorofenil), ácido borônico (0,0480 g, 0,307 mmol) e carbonato de potássio (0,0574 g, 0,410 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada com argônio por 5 min.

Tetraquis-Pd (0,0237 g, 0,0205 mmol) foi adicionado e o frasco de reação foi irradiado por 45 min a 110° C (50W) em um forno de micro-ondas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi passada através de um filtro de Celite, que foi lavado com EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl e água e seca após lavagem com sulfato de sódio. O produto foi purificado aplicando cromatografia à média pressão usando DCM / MeOH (0 - 3%) como eluente.

N- [3- [5- (4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2-fluorofenil]-1- fenilmetanossulfonamida (0,0548 g, 0,0843 mmol, 41% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[01108] Dados analíticos:

[01109] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 20,1, 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 ( m, 5H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H).

[01110] Massa exata calculada para C27H19ClFN3O3S: (peso molecular: 519,98)

[01111] MS (ESI-): 518,2 para [M - H]-.

[01112] Tabela 5: Exemplos 125 - 133, preparados em analogia ao Exemplo 124. IUPAC-Nome Ex.

Estrutura Química Dados Analíticos Fórmula / Peso Molecular 1 N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2- (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, fluorofenil)-1- 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 (td, J = 8,2, 1,5 fenilmetanossulfonamida Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 – 7,26 (m, 6H), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 125 C28H21ClFN3O4S / 550,00 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Massa exata calculada: 549,1 MS(ESI-): 548,3 para [M - H]-. 1 N-(2-fluoro-3-(5-(4-fluoro-2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,5 3-carbonil)fenil)-1- Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04

144/199 fenilmetanossulfonamida (s, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 – 7,33 (m, 7H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 126 C28H21F2N3O3S / 517,55 7,23 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). Massa exata calculada: 517,1 MS(ESI-): 516,3 para [M - H]-. 1 N-(3-(5-(7-cloro-2,3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H- (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)-2- Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 fluorofenil)-1- (s, 1H), 7,50 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 127 fenilmetanossulfonamida 7,40 – 7,33 (m, 6H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), C29H21ClFN3O5S / 578,01 4,55 (s, 2H), 4,32 (s, 4H). Massa exata calculada: 577,1 MS(ESI-): 576,2 para [M - H]-.

N-(3-(5-(6-clorobenzo[d][1,3]dioxol- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,1 carbonil)-2-fluorofenil)-1- Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 fenilmetanossulfonamida (s, 1H), 7,62 (ddd, J = 7,0, 5,6, 4,0 Hz, 128 1H), 7,50 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,40 C28H19ClFN3O5S / 563,98 – 7,33 (m, 5H), 7,28 – 7,24 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). Massa exata calculada: 563,1 MS(ESI-): 562,2 para [M - H]-. 1 N-(2-fluoro-3-(5-(piridin-4-il)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,3 carbonil)fenil)-1- Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,68 fenilmetanossulfonamida (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H),

145/199 7,82 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7, 51 129 C26H19FN4O3S / 486,52 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,42 – 7,34 (m, 6H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H). Massa exata calculada: 486,1. MS(ESI-): 485,2 para [M - H]-. 1 N-(2-fluoro-3-(5-(2-metoxipirimidin- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,00 carbonil)fenil)-1- (s, 2H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71 fenilmetanossulfonamida (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,41 130 C26H20FN5O4S / 517,54 – 7,37 (m, 3H), 7,37 – 7,34 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). Massa exata calculada: 517,1 MS(ESI-): 516,2 para [M - H]-. 1 N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,74 2-fluorofenil)-1- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, fenilmetanossulfonamida 1H), 8,07 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,41 – 7,37 (m, 131 C28H22FN5O3S / 527,57 3H), 7,37 – 7,34 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,28 (tt, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 1,12 – 1,08 (m, 2H), 1,08 – 1,05 (m, 2H). Massa exata calculada: 527,1

MS(ESI-): 526,3 para [M - H]-. 1 N-(2-fluoro-3-(5-(piridin-3-il)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,9 carbonil)fenil)-1- Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,72 fenilmetanossulfonamida (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,20 – 8,16 (m, 1H), 8,07 C26H19FN4O3S / 486,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 132 4,8 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,41 – 7,37 (m, 3H), 7,37 – 7,34 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H). Massa exata calculada, 486,1 MS(ESI-): 485,1 para [M - H]-. 1 N-(5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,84

146/199 b]piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)- (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 1-fenilmetanossulfonamida Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), C27H19ClFN3O3S / 519,98 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (ddd, J = 133 8,2, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 10,0, 8,6 Hz, 1H), 3,18 – 3,14 (m, 2H), 1,80 – 1,73 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Massa exata calculada: 519,08 MS(ESI-): [M - H]-.

[01113] Exemplo 134: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (3-hidróxiazetidin-1-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

[01114] Exemplo 134-1: Síntese de 3-(benziloxi) azetidina 1,1 eq. de anidrido de Boc TEA / DCM

[01115] Exemplo 134-2: N- (2,4-difluoro-3- (5- (3-hidróxiazetidin-1-il) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida Micro-ondas (110º C, 1 h) Exemplo 82

[01116] Dados analíticos:

[01117] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,55 - 3,52 (m, 3H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 1,70 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01118] Massa exata calculada: 450,12. MS (ESI+): 551,0 para [M + H]+.

[01119] Exemplos 135 e 136: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (4- oxopiperidin-1-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida e N- (2,4-difluoro-3- (5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

1,4-dioxano Micro-ondas (110º C, 1 h) Exemplo 135 Exemplo 136

[01120] Dados analíticos:

[01121] Exemplo 135:

[01122] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 16,1, 10,5 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,67 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 2,68 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 1,92 (dd, J = 15,3, 7,7 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01123] Massa exata calculada: 476,13 para C22H22F2N4O4S. MS (ESI+): 477,1 para [M + H]+.

[01124] Exemplo 136:

[01125] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,56 (dd, J = 14,9, 8,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,88 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,74 (dd, J = 15,3, 7,6 Hz, 2H), 1,61 - 1,51 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01126] Massa exata calculada: 478,15 para C22H24F2N4O4S. MS (ESI+) 479,1 para [M + H]+.

[01127] Exemplo 137: Síntese de ácido 1- (3- (2,6-difluoro-3-

(propilsulfonamido) benzoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) azetidina-3-carboxílico

[01128] O Exemplo 137 foi preparado em analogia ao Exemplo 134.

[01129] Dados analíticos:

[01130] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,17 - 3,05 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01131] Massa exata calculada para C21H20F2N4O5S: 478,11 (peso molecular: 478,47).

[01132] MS (ESI+): 479,1 para [M + H]+.

[01133] Exemplo 138: Síntese de N- (3- (5- (2,6-dimetil-morfolino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[01134] O Exemplo 138 foi preparado em analogia ao Exemplo 134.

[01135] Dados analíticos:

[01136] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,554,9, 8,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,57 (d, J = 11,3 Hz (dd, J = 1, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 2H), 2,33 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz , 1H),

1,18 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01137] Massa exata calculada para C23H26F2N4O4S: 492,16; peso molecular: 492,54.

[01138] MS (ESI+): 493,1 para [M + H]+.

[01139] Exemplo 139: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (oxetan-3-ilamino) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

[01140] O Exemplo 139 foi preparado em analogia ao Exemplo 134.

[01141] Dados analíticos:

[01142] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,44 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 17,4, 9,9 Hz, 2H), 1,74 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

[01143] Massa exata calculada para C20H20F2N4O4S: 450,12 (peso molecular: 450,46)

[01144] MS (ESI+): 451,1 para [M + H]+.

[01145] Exemplo 140: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (oxetan-3-ilamino) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

[01146] O Exemplo 140 foi preparado em analogia ao Exemplo 134.

[01147] Dados analíticos:

[01148] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 - 12,67 (m, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,22 (s, 4H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 1,83 - 1,64 (m, 6H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01149] Massa exata calculada para C22H24F2N4O3S: 462,15 (peso molecular: 462,52)

[01150] MS (ESI+): 463,1 para [M + H]+.

[01151] Síntese de derivados de N- (2,x-difluoro-3- (1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamida 5-substituídos

[01152] Os derivados de N- (2,x-difluoro-3- (1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil) fenil) alquil-1-sulfonamida 5-substituídos de acordo com a fórmula

[01153] foram preparados de acordo com os seguintes exemplos.

[01154] Exemplo 141: Síntese de N- (3- (5- (2-ciclopropilpirimidin-5-il) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) -2,6-difluorofenil) metanossulfonamida 1) K2CO3 1,4-dioxano / H2O (2:1 v/v) Ar atmosférico Pd(dppf)Cl2

[01155] N-[3-[1-(2,6-diclorobenzoil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,6-difluorofenil] -N- metilsulfonilmetanossulfonamida (150 mg, 0,206 mmol), 5-bromo-2-

ciclopropilpirimidina (0,0451 g, 0,227 mmol) e carbonato de potássio (0,0578 g, 0,412 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,40 mL) e água (0,700 mL), e a mistura foi desgaseificada com argônio. Pd(dppf)Cl2 (0,00753 g, 0,0103 mmol)) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60° C durante 2 h. A mistura bruta foi passada através de um filtro de Celite, lavada com MeOH e EtOAc e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH, carbonato de potássio (500 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 3h em temperatura ambiente. Foi adicionada água, o pH ajustado para 6 - 8 com HCl aq. a 1 N, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.

As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi pré-purificado por meio de cromatografia à média pressão usando DCM / EtOAc / MeOH (92/8/0 - 88/8/4) como eluente. Então, o produto foi suspenso em EtOAc e após a adição de n-pentano, o produto foi removido por filtração e seco em vácuo (rendimento: 59 mg (60%), pureza química (HPLC / UV): 98%)

[01156] Dados analíticos:

[01157] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,72 (s, 2H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,27 (td, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 1,13 - 1,01 (m, 4H).

[01158] Massa exata calculada para C22H17F2N5O3S: 469,1 (peso molecular: 469,47)

[01159] MS (ESI-): 468,3 para [M - H]-.

[01160] Exemplo 144: Síntese de N- (2,6-difluoro-3- (5- (2- (trifluorometil) pirimidin-5-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) -3,3,3-trifluoro-propano-1- sulfonamida

1) K2CO3 1,4-dioxano / H2O Ar atmosférico Pd(dppf)Cl2 60º C 2h 2) K2CO3 MeOH

[01161] N- [3- [1- (2,6-diclorobenzoil) -5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil]-2,6-difluorofenil]-3,3,3-trifluoro-N- (3,3,3-trifluoropropilsulfonil) propano-1-sulfonamida (200 mg, 0,224 mmol, preparado em analogia ao Exemplo 4 (Etapas 4-1 e 4-2), 5-bromo-2- (trifluorometil) pirimidina (56,0 mg, 0,247 mmol) e carbonato de potássio (62,8 mg, 0,448 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,50 mL) e água (0,750 mL) e a mistura foi desgaseificada com argônio. Pd(dppf)Cl2 (8,20 mg, 0,0112 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60° C durante 2h. A mistura bruta foi passada através de um filtro de Celite, lavada com MeOH e EtOAc e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH, carbonato de potássio (500 mg) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Foi adicionada água, o pH ajustado para 6 a 8 com HCl aq. a 1 N, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas foram separadas, as camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio. e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi pré-purificado por meio de cromatografia à média pressão usando DCM / EtOAc / MeOH (92/8/0 - 88/8/4) como eluente. O produto pré-purificado foi suspenso em EtOAc e precipitado com n- pentano, filtrado e seco em vácuo (rendimento: 52 mg (40%), pureza química (HPLC / UV: 99%).

[01162] Dados analíticos:

[01163] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 8,89 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,43 (m, 2H), 2,91 - 2,76 (m, 2H).

[01164] Exemplo 143: Síntese de N- (3- (5- (3-cianofenil) -1H-pirrolo [2,3-b]

piridina-3-carbonil) -2,6-difluorofenil) propano-1-sulfonamida 1) K2CO3 1,4-dioxano / H2O Ar atmosférico Pd(dppf)Cl2 70º C 2h 2) K2CO3 MeOH

[01165] N- [3- [5-bromo-1- (2,6-diclorobenzoil) pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil] -2,6-difluorofenil] propano-1-sulfonamida (0,150 g, 0,238 mmol), 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo (0,0599 g, 0,261 mmol) e carbonato de potássio (0,0666 g, 0,475 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,20 mL) e água (0,600 mL) e desgaseificados com argônio durante 5 min. Pd(dppf)Cl2 (0,0137 g, 0,0119 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70° C durante 2 h. O produto bruto foi filtrado através de um filtro de Celite, lavado com EtOAc e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em MeOH (5 mL) e carbonato de potássio (200 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT até a TLC revelar a hidrólise completa do grupo de proteção 2,6-diclorobenzoíla. Após diluição com água, HCl a 1N foi adicionado (pH 6 a 7) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente removido sob pressão reduzida e o produto foi purificado aplicando cromatografia à média pressão usando DCM / MeOH (100/0 v/v a 95/5 v/v) como eluente (rendimento: 52,8 g (45%); pureza química (HPLC / UV): 97%).

[01166] Dados analíticos:

[01167] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 14,2, 7,6 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 1,81 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01168] Massa exata calculada para C24H18F2N4O3S: 480,1 (peso molecular:

480,49);

[01169] MS (ESI-): 479,0 para [M - H]-.

[01170] Em analogia aos Exemplos 141 a 143, o composto dos Exemplos 144 a 238, dado na Tabela 5, foi preparado.

[01171] Tabela 5: Exemplos 144 a 238, preparados em analogia aos Exemplos 141 a 143. Ex.

Reagente Produto Dados Analíticos 1 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridazin-4- H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,09 (s, il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 1H), 9,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,67 (s, 1H), carbonil)fenil)propano-1- 9,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 8,2, sulfonamida 2,2 Hz, 2H), 8,22 – 8,14 (m, 2H), 7,67 144 (dd, J = 14,5, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 C21H17F2N5O3S / 457,46 Hz, 1H), 3,21 – 3,10 (m, 2H), 1,81 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 457,10 MS(ESI+): 458,1 para [M + H]+,

1 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridazin-3- H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,25 (dd, J il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- = 6,6, 3,5 Hz, 2H), 9,14 (d, J = 2,0 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H),

156/199 sulfonamida 7,83 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 7,67 – 7,57 145 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15 – C21H17F2N5O3S / 457,46 3,09 (m, 2H), 1,79 (dt, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Calculado 457,10 para C21H17F2N5O3S, Medido 457,9 para [M + H]+, 1 146 N-(3-(5-(2-ciclopropil-pirimidin-5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,72 carbonil)-2,6-difluorofenil)- (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 – propano-1-sulfonamida 7,59 (m, 1H), 7,42 – 7,31 (m, 1H), 3,21 – 3,11 (m, 1H), 2,31 – 2,24 (m, 1H), C24H21F2N5O3S / 497,52 1,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 – 1,04 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

147 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo- (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 8,90 [2,3-b]piridina-3-carbonil)-fenil)- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 3,3,3-trifluoropropano-1- 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (td, J = 8,3, 6,2 sulfonamida Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,51 – 3,43 (m, 2H), 2,91 – 2,76 (m, 2H), C22H16F5N5O3S / 525,45

1 148 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6-(trifluoro- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 metil)piridin-3-il)-1H-pirrolo-[2,3- (d, J = 3,0 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,18 b]piridina-3-carbonil)-fenil)- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 3,3,3-trifluoropropano-1- 1H), 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J sulfonamida = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 8,2, 6,1 Hz, C23H14F8N4O3S / 578,44 1H), 7,39 (td, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,52 – 3,44 (m, 2H), 2,91 – 2,77 (m, 2H), MS(ESI-):, Medido 577,3 para [M - H]-, 1 149 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,69 (q, J = 2,3 Hz,

157/199 2,6-difluorofenil)metano- 2H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J sulfonamida = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (td, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (td, J C21H14ClF2N3O3S / 461,87 = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), Massa exata calculada: 461,0 MS(ESI-): 460,3 para [M - H]-, 1 150 N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (d, J = 3,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,69 2,6-difluorofenil)-3,3,3- (q, J = 2,3 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,78 (d, trifluoropropano-1-sulfonamida J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (td, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (td, J C23H15ClF5N3O3S / 543,89 = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 3,51 – 3,44 (m, 2H), 2,92 – 2,76 (m, 2H), Massa exata calculada: 543,0 MS(ESI-): 542,2 para [M - H]-, 1 151 N-(2,6-difluoro-3-(5-(4-(S- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 metilsulfonimidoil)fenil)-1H- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, pirrolo[2,3-b]piridina-3- 2H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 2H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (dd, J sulfonamida = 14,2, 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz,

1H), 4,28 (s, 1H), 3,22 – 3,02 (m, 5H), C24H22F2N4O4S2 / 532,58 1,81 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 532,11 MS(ESI+): 533,98 para [M + H]+ 1 152 N-(3-(5-(2-cloro-4-hidroxifenil)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,46 carbonil)-2,6- (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,4 Hz, difluorofenil)propano-1- 1H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J sulfonamida = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J C23H18ClF2N3O4S / 505,92 = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,18 – 3,13 (m, 2H), 1,81 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 505,1 MS(ESI-): 504,0 para [M - H]-, 1 153 N-(3-(5-(2-cloro-4-(2,3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 dihidroxipropoxi)fenil)-1H- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz,

158/199 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 2,6-difluorofenil)propano-1- 1H), 7,65 (dd, J = 14,3, 7,6 Hz, 1H), sulfonamida 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 C26H24ClF2N3O6S / 580,00 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 3,83 (dq, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,18 – 3,12 (m, 2H), 1,81 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 579,1 MS(ESI-): 578,0 para [M - H]-, 1 154 N-(3-(5-(4-(2,3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 dihidroxipropoxi)fenil)-1H- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- 1H), 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 2,6-difluorofenil)propano-1- 1H), 7,65 (dd, J = 17,8, 8,2 Hz, 3H), sulfonamida 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,69 (t, C26H25F2N3O6S / 545,56 J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H),

3,83 (dq, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,18 – 3,13 (m, 2H), 1,85 – 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 545,1 MS(ESI-): 544,2 para [M - H]-, 1 155 N-(2,6-difluoro-3-(5-(4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (pentafluoro-l6-sulfaneil)fenil)- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,83 – 8,72 (m, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 2H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (q, J = 9,1 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 4H), 7,72 – 7,60 (m, J = 6,7 Hz, 1H), sulfonamida 7,36 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,21 – 3,11 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 15,2, 7,5 Hz, 2H), C23H18F7N3O3S2 / 581,52 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 581,07 MS(ESI+): 582,00 para [M + H]+,

159/199 1 156 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-3-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,74 carbonil)fenil)-3,3,3- (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, trifluoropropano-1-sulfonamida 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69 (td, C22H15F5N4O3S / 510,44 J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,51 – 3,43 (m, 2H), 2,92 – 2,74 (m, 2H), Massa exata calculada: 510,1 MS(ESI-): 509,3 para [M - H]-, 1 157 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6-fluoro-4- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (d, J = 1,3 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,45 b]piridina-3-carbonil)fenil)-3,3,3- (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, trifluoropropano-1-sulfonamida 1H), 8,15 (s, 2H), 7,69 (dd, J = 14,4, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, C23H16F6N4O3S / 542,46 1H), 3,50 – 3,44 (m, 2H), 2,89 – 2,77 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), Massa exata calculada: 542,1 MS(ESI-): 540,9 para [M - H]-,

158 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,67 b]piridina-3-carbonil)fenil)-3,3,3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, trifluoropropano-1-sulfonamida 1H), 8,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, C23H17F5N4O4S / 540,47 1H), 7,69 (dd, J = 14,5, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 0,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 – 3,45 (m, 2H), 2,88 – 2,79 (m, 2H), Massa exata calculada: 540,1 MS(ESI-): 539,0 para [M - H]-, 1 159 N-(3-(5-(6-ciclopropilpiridin-3-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (szzz, 1H), 8,76 (s, 1H), carbonil)-2,6- 8,72 – 8,60 (m, J = 14,3 Hz, 2H), 8,08 difluorofenil)propano-1- (s, 1H), 8,04 – 7,98 (m, 1H), 7,71 – 7,58 sulfonamida (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 – 7,30 (m, 1H), 3,21 – 3,10 (m, 2H), 2,23

160/199 C25H22F2N4O3S / 496,53 – 2,11 (m, 1H), 1,88 – 1,74 (m, 2H), 1,10 – 0,89 (m, 7H), Massa exata calculada: 496,14 MS(ESI+): 497,10 para [M + H]+ 1 160 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,82 (metilamino)piridin-3-il)-1H- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,57 (d, J = 21,7 pirrolo[2,3-b]piridina-3- Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 carbonil)fenil)propano-1- – 7,73 (m, 1H), 7,69 – 7,58 (m, 1H), sulfonamida 7,38 – 7,30 (m, 1H), 6,72 – 6,64 (m, 1H), 6,62 – 6,56 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), C23H21F2N5O3S / 485,51 2,83 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,88 – 1,75 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H), Massa exata calculada: 485,13 MS(ESI+): 486,0 para [M + H]+ 1 161 N-(3-(5-(6-(dimetilamino)piridin- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 – 3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 12,76 (m, 1H), 9,65 – 9,57 (m, 1H), 8,59 carbonil)-2,6- (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,99 difluorofenil)propano-1- (s, 1H), 7,90 – 7,82 (m, 1H), 7,64 – 7,57 sulfonamida (m, 1H), 7,35 – 7,27 (m, 1H), 6,78 – 6,72 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), C24H23F2N5O3S / 499,54 1,85 – 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

Massa exata calculada: 499,15 MS(ESI+): 500,10 para [M + H]+ 1 162 N-(3-(5-(6-(azetidin-1-il)piridin-3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,1 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J difluorofenil)propano-1- = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (dd, J = sulfonamida 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, C25H23F2N5O3S / 511,55 1H), 4,00 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,21 – 3,08 (m, 2H), 2,41 – 2,28 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 511,15 MS(ESI+): 512,10 para [M + H]+ 1 163 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 vinilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,74 b]piridina-3- (d, J = 16,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 6,4 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,36 (s,

161/199 sulfonamida 1H), 6,99 – 6,81 (m, 1H), 6,31 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 10,5 Hz, 1H), C24H20F2N4O3S / 482,51 3,16 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 0,99 (s, 3H), Massa exata calculada: 482,12 MS(ESI+): 483,0 para [M + H]+ 1 164 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6-(S- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 metilsulfonimidoil)piridin-3-il)- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,18 – 9,05 (m, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 1H), 8,94 – 8,68 (m, 2H), 8,55 – 8,41 carbonil)fenil)propano-1- (m, 1H), 8,29 – 8,01 (m, 2H), 7,74 – sulfonamida 7,58 (m, 1H), 7,45 – 7,28 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,25 – 2,88 (m, 5H), 1,93 – 1,68 C23H21F2N5O4S2 / 533,57 (m, 2H), 0,99 (t, 3H), Massa exata calculada: 533,10 MS(ESI+): 534,0 para [M + H]+ 1 165 N-(3-(5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 – 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 12,71 (m, 2H), 8,40 (d, J = 5,8 Hz, 2H), carbonil)-2,6- 8,09 (s, 1H), 7,70 – 7,56 (m, 2H), 7,34 difluorofenil)propano-1- (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, sulfonamida 1H), 3,21 – 3,00 (m, 5H), 1,81 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, C24H22F2N4O3S / 484,52 3H),

Massa exata calculada: 484,14 MS(ESI+): 485,0 para [M + H]+, 1 166 N-(3-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,9 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (s, difluorofenil)propano-1- 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 – sulfonamida 7,62 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,20 – 3,10 (m, C23H19ClF2N4O3S / 504,94 2H), 1,81 (dd, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 504,08 MS(ESI+): 505,05 para [M + H]+ 1 167 N-(3-(5-(6-ciclopropil-4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, b]piridina-3-carbonil)-2,6- 2H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (dd, difluorofenil)propano-1- J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,9 Hz, sulfonamida 1H), 7,29 (s, 1H), 3,20 – 3,09 (m, 2H),

162/199 2,25 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, C26H24F2N4O3S / 510,56 1H), 1,86 – 1,72 (m, 2H), 1,40 – 1,38 (m, 1H), 1,05 – 0,91 (m, 7H), Massa exata calculada: 510,15 MS(ESI+): 511,10 para [M + H]+ 1 168 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2,4,6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 trimetilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,87 – 9,51 (m, 1H), 8,27 (d, J = b]piridina-3- 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), carbonil)fenil)propano-1- 8,08 (s, 1H), 7,71 – 7,61 (m, 1H), 7,34 sulfonamida (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), C25H24F2N4O3S / 498,55 1,98 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 498,15 MS(ESI+): 499,05 para [M + H]+ 1 169 N-(3-(5-(2-cloro-6-metilpiridin-3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,46 carbonil)-2,6- (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 – difluorofenil)propano-1- 7,58 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), sulfonamida 3,21 – 3,09 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 14,5, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 C23H19ClF2N4O3S / 504,94 Hz, 3H),

Massa exata calculada: 504,08 MS(ESI+): 505,1 para [M + H]+ 1 170 N-(3-(5-(6-ciclopropil-2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,0 Hz, b]piridina-3-carbonil)-2,6- 2H), 8,08 (s, 1H), 7,69 – 7,59 (m, 1H), difluorofenil)propano-1- 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 9,0 sulfonamida Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,20 – 3,09 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,18 – 2,08 C26H24F2N4O3S / 510,56 (m, 1H), 1,80 (dt, J = 15,5, 7,8 Hz, 2H), 1,05 – 0,91 (m, 7H), Massa exata calculada: 510,15 MS(ESI+): 511,10 para [M + H]+ 1 171 N-(3-(5-(4,6-dimetilpiridin-3-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, difluorofenil)propano-1- 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,1 Hz, sulfonamida 1H), 7,34 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (s,

163/199 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19 – 3,10 (m, 2H), C24H22F2N4O3S / 484,52 2,26 (s, 3H), 1,87 – 1,75 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1 172 N-(2,6-difluoro-3-(5-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 metilpiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 – b]piridina-3-carbonil)fenil)-3,3,3- 8,43 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (dd, J = trifluoropropano-1-sulfonamida 13,0, 7,5 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 3,17 – 3,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 – C23H17F5N4O3S / 524,47 1,76 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H), Massa exata calculada: 524,1 MS(ESI-): 523,0 para [M - H]-, 1 173 N-(3-(5-(3-cloropiridin-4-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,66 – 2,6-difluorofenil)propano-1- 8,62 (m, 2H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), sulfonamida 7,71 – 7,61 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 3,21 – 3,10 (m, 2H), 1,87 – 1,75 (m, 2H), 1,00 C22H17ClF2N4O3S / 490,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 490,07 MS(ESI+): 491,00 para [M + H]+

174 N-(2,6-difluoro-3-(5-(3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 fluoropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 b]piridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,56 (d, carbonil)fenil)propano-1- J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,79 (s, sulfonamida 1H), 7,72 – 7,63 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,22 – 3,10 (m, 2H), 1,89 – 1,73 (m, C22H17F3N4O3S / 474,46 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 474,10 MS(ESI+): 475,00 para [M + H]+ 1 175 N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,73 carbonil)-2,6-difluorofenil)-1- (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,69 – 7,59 (m, fenilmetanossulfonamida 1H), 7,47 – 7,42 (m, 2H), 7,41 – 7,31 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 2,35 – 2,22 (m, C28H21F2N5O3S / 545,56 1H), 1,15 – 1,02 (m, 4H), Massa exata calculada: 545,13 MS(ESI+): 545,95 para [M + H]+

164/199 1 176 N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 3,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,01 carbonil)-2,6-difluorofenil)-3,3,3- (s, 2H), 8,75 – 8,68 (m, 2H), 8,14 (d, J = trifluoropropano-1-sulfonamida 2,6 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,43 C24H18F5N5O3S / 551,49 (m, 2H), 2,84 (dtd, J = 11,6, 8,5, 4,4 Hz, 2H), 2,28 (tt, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 1,12 – 1,04 (m, 4H), Massa exata calculada: 551,1 MS(ESI-): 550,3 para [M - H]-, 1 177 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (metilamino)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 8,63 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 carbonil)fenil)-3,3,3- (dd, J = 14,2, 7,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J = trifluoropropano-1-sulfonamida 8,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,2, 4,7 Hz, 1H), 3,52 – 3,43 (m, 2H), 2,95 – 2,77 C22H17F5N6O3S / 540,47 (m, 5H), Massa exata calculada: 540,1 MS(ESI-): 539,3 para [M - H]-,

178 N-(3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (dimetilamino)pirimidin-5-il)-1H- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,73 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 2H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (d, 2,6-difluorofenil)-3,3,3- J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), trifluoropropano-1-sulfonamida 7,68 (dd, J = 14,5, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,42 (m, 2H), 3,19 C23H19F5N6O3S / 554,50 (s, 6H), 2,91 – 2,76 (m, 2H), Massa exata calculada: 554,1 MS(ESI-): 553,4 para [M - H]-, 1 179 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,62 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)fenil)-3,3,3- 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 14,4, 7,6 trifluoropropano-1-sulfonamida Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 3,48 – 3,44 (m, 2H), C25H21F5N6O3S / 580,53 2,89 – 2,79 (m, 2H), 1,99 – 1,94 (m, 4H), Massa exata calculada: 580,1

165/199 MS(ESI-): 579,2 para [M - H]-, 1 180 N-(3-(5-(2-(azetidin-1- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 il)pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,62 b]piridina-3-carbonil)-2,6- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, difluorofenil)-3,3,3- 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 14,3, 7,5 trifluoropropano-1-sulfonamida Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,47 – 3,42 (m, 2H), C24H19F5N6O3S / 566,51 2,88 – 2,78 (m, 2H), 2,38 – 2,32 (m, 2H), Massa exata calculada: 566,1 MS(ESI-): 565,1 para [M - H]-, 1 181 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H- (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,72 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 2H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (d, carbonil)fenil)-3,3,3- J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), trifluoropropano-1-sulfonamida 7,67 (dd, J = 14,3, 7,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 – 3,79 (m, 4H), 3,49 C26H23F5N6O3S / 594,56 – 3,44 (m, 2H), 2,88 – 2,79 (m, 2H), 1,66 (dt, J = 11,5, 5,8 Hz, 2H), 1,58 – 1,53 (m, 4H), Massa exata calculada: 594,2

MS(ESI-): 593,0 para [M - H]-, 1 182 N-(3-(5-(2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (ciclopropilamino)pirimidin-5-il)- (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,63 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)-2,6-difluorofenil)-3,3,3- 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 14,4, 7,7 trifluoropropano-1-sulfonamida Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 – 3,44 (m, 2H), C24H19F5N6O3S / 566,51 2,88 – 2,79 (m, 2H), 2,79 – 2,74 (m, 1H), 0,72 – 0,68 (m, 2H), 0,53 – 0,49 (m, 2H), Massa exata calculada: 566,1 MS(ESI-): 565,1 para [M - H]-, 1 183 N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,72 carbonil)-2,6- (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,65 difluorofenil)etanossulfonamida (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,5, 6,2 Hz,

166/199 C23H19F2N5O3S / 483,49 2H), 2,35 – 2,22 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,16 – 1,00 (m, 3H), Massa exata calculada: 483,12 MS(ESI+): 484,40 para [M + H]+ 1 184 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (trifluorometil)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 8,89 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,67 carbonil)fenil)propano-1- (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = sulfonamida 8,9 Hz, 1H), 3,22 – 3,01 (m, 2H), 1,91 – 1,70 (m, 2H), 1,14 – 0,83 (m, 3H), C22H16F5N5O3S / 525,45 Massa exata calculada: 525,09 MS(ESI+): 526,0 para [M + H]+ 1 185 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1H- (s, 2H), 9,67 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,67 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 carbonil)fenil)propano-1- (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, sulfonamida 1H), 4,12 – 3,98 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,28 – 3,08 (m, 5H), 1,81 (dd, J = 15,1, C25H25F2N7O3S / 541,58 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 541,17 MS(ESI+): 542,05 para [M + H]+

186 N-(3-(5-(4-cloro-2-metilpirimidin- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 – 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 12,97 (m, 1H), 9,72 – 9,59 (m, 1H), 8,84 carbonil)-2,6- (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,51 (d, difluorofenil)propano-1- J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 – 7,59 sulfonamida (m, 1H), 7,40 – 7,29 (m, 1H), 3,21 – 3,08 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,81 (d, J = C22H18ClF2N5O3S / 505,92 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 505,08 MS(ESI+): 506,0 para [M + H]+ 1 187 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-((2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 metoxietil)amino)pirimidin-5-il)- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,65 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,71 – carbonil)fenil)propano-1- 7,59 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,6 sulfonamida Hz, 1H), 3,77 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,70 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,20 – 3,08 (m, 2H), C24H24F2N6O4S / 530,55 1,81 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 530,15

167/199 MS(ESI+): 531,10 para [M + H]+ 1 188 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 morfolinopirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,65 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,07 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = sulfonamida 8,6 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,70 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,22 – 3,09 (m, C25H24F2N6O4S / 542,56 2H), 1,81 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 542,15 MS(ESI+): 543,10 para [M + H]+ 1 189 N-(3-(5-(2-cianopirimidin-5-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,90 carbonil)-2,6- (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 – difluorofenil)propano-1- 7,60 (m, 1H), 7,42 – 7,29 (m, 1H), 3,20 sulfonamida – 3,08 (m, 2H), 1,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), C22H16F2N6O3S / 482,47 Massa exata calculada: 482,10 MS(ESI+): 483,05 para [M + H]+

190 5-(3-(2,4-difluoro-3- H NMR (400 MHz, dmso) δ 13,05 (s, (propilsulfonamido)benzoil)-1H- 1H), 9,66 (s, 1H), 9,35 (s, 2H), 8,86 (d, J pirrolo[2,3-b]piridin-5- = 2,1 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), il)pirimidina-2-carboxamida 7,84 (s, 1H), 7,73 – 7,62 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,20 – 3,11 (m, 2H), C22H18F2N6O4S / 500,48 1,81 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 500,11 MS(ESI+): 501,05 para [M + H]+ 1 191 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,63 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,06 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = sulfonamida 8,9 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 1,98 (d, J = 6,3 Hz, C25H24F2N6O3S / 526,56 4H), 1,81 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata

168/199 calculada: 526,16 MS(ESI+): 527,05 para [M + H]+ 1 192 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-((3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 metoxipropil)amino)pirimidin-5- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 18,8 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,69 – carbonil)fenil)propano-1- 7,58 (m, 1H), 7,41 – 7,27 (m, 2H), 3,48 sulfonamida – 3,33 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,19 – 3,09 (m, 2H), 1,87 – 1,72 (m, 4H), 0,98 (t, J = C25H26F2N6O4S / 544,58 7,3 Hz, 3H), Massa exata calculada: 544,17 MS(ESI+): 545,05 para [M + H]+ 1 193 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 isopropilpirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,75 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,41 – 7,30 (m, 1H), 3,26 – 3,19 sulfonamida (m, 1H), 3,19 – 3,07 (m, 2H), 1,93 – 1,70 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 6H), C24H23F2N5O3S / 499,54 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H), Massa exata calculada: 499,15 MS(ESI+): 499,99 para [M + H]+

194 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(4- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)- (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,62 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 17,9 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,72 – carbonil)fenil)propano-1- 7,58 (m, 1H), 7,40 – 7,30 (m, 1H), 3,81 sulfonamida (s, 4H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,90 – 1,74 (m, 2H), C26H27F2N7O3S / 555,60 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 555,19 MS(ESI+): 556,05 para [M + H]+ 1 195 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (metiltio)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,74 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 3,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,61 (d, carbonil)fenil)propano-1- J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,9 Hz, 1H), sulfonamida 3,19 – 3,07 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,79 (dt, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 C22H19F2N5O3S2 / 503,54 Hz, 3H), Massa exata calculada: 503,09

169/199 MS(ESI+): 504,00 para [M + H]+ 1 196 N-(3-(5-(2-(tert-butil)pirimidin-5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 8,75 carbonil)-2,6- (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,66 difluorofenil)propano-1- (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = sulfonamida 8,9 Hz, 1H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), C25H25F2N5O3S / 513,56 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), Massa exata calculada: 513,16 MS(ESI+): 514,10 para [M + H]+ 1 197 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (isopropiltio)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,74 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,66 – carbonil)fenil)propano-1- 7,54 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,00 – 3,90 sulfonamida (m, 1H), 3,18 – 3,06 (m, 2H), 1,90 – 1,70 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H), C24H23F2N5O3S2 / 531,60 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), Massa exata calculada: 531,12 MS(ESI+): 532,0 [M + H]+

198 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(4-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 hidroxietil)piperazin-1- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,64 il)pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 – b]piridina-3- 7,58 (m, 1H), 7,38 – 7,28 (m, 1H), 4,52 carbonil)fenil)propano-1- – 4,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 – 3,49 sulfonamida (m, 2H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,41 – 2,41 (m, 1H), 1,88 – 1,73 C27H29F2N7O4S / 585,63 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 585,20 MS(ESI+): 586,05 para [M + H]+ 1 199 N-(3-(5-(2-(azetidin-1- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 il)pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,63 b]piridina-3-carbonil)-2,6- (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, difluorofenil)propano-1- 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 14,5, 7,7 sulfonamida Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,20 – 3,11 (m, 2H), C24H22F2N6O3S / 512,54 2,35 (dt, J = 14,7, 7,3 Hz, 2H), 1,82 (dt,

170/199 J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) Massa exata calculada: 512,14 MS(ESI+): 513,10 para [M + H]+ 1 200 N-(3-(5-(2-(3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 – (dimetilamino)propoxi)pirimidin- 12,89 (m, 1H), 8,98 (s, 2H), 8,77 – 8,63 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (m, 2H), 8,13 – 8,07 (m, 1H), 7,66 – carbonil)-2,6- 7,56 (m, 1H), 7,36 – 7,29 (m, 1H), 4,46 difluorofenil)propano-1- – 4,35 (m, 2H), 3,18 – 3,07 (m, 2H), sulfonamida 2,46 – 2,37 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,98 – 1,87 (m, 2H), 1,87 – 1,74 (m, 2H), 0,99 C26H28F2N6O4S / 558,60 (s, 3H), Massa exata calculada: 558,19 MS(ESI+): 559,05 para [M + H]+ 1 201 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-((2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)- (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,66 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 2H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J carbonil)fenil)propano-1- = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), sulfonamida 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,56 (t, J = C23H22F2N6O4S / 516,52 6,3 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz,

2H), 3,17 – 3,14 (m, 2H), 1,85 – 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 516,1 MS(ESI-): 515,0 para [M - H]-, 1 201 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-((2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 hidroxietil)(metil)amino)pirimidin- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,63 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 sulfonamida Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), C24H24F2N6O4S / 530,55 3,63 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,18 – 3,12 (m, 2H), 1,85 – 1,76 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 530,2 MS(ESI-): 528,9 para [M - H]-, 1 203 (S)-N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 hidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-5- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,63

171/199 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 sulfonamida Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,68 – 3,63 C25H24F2N6O4S / 542,56 (m, 1H), 3,62 – 3,56 (m, 2H), 3,51 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,17 – 3,14 (m, 2H), 2,07 – 2,01 (m, 1H), 1,95 – 1,89 (m, 1H), 1,85 – 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 542,2 MS(ESI-): 540,9 para [M - H]-, 1 204 (R)-N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 hidroxipirrolidin-1-il)pirimidin-5- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 2H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J carbonil)fenil)propano-1- = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), sulfonamida 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), C25H24F2N6O4S / 542,56 3,68 – 3,63 (m, 1H), 3,62 – 3,56 (m, 2H), 3,51 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,18 – 3,14 (m, 2H), 2,04 (dtd, J = 13,2, 8,9, 4,6 Hz, 1H), 1,94 – 1,89 (m, 1H), 1,85 – 1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

Massa exata calculada: 542,2 MS(ESI-): 540,9 para [M - H]-, 1 205 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 hidroxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)- (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 2H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J carbonil)fenil)propano-1- = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), sulfonamida 7,64 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,5 Hz, 1H), C24H22F2N6O4S / 528,53 4,63 – 4,57 (m, 1H), 4,32 – 4,28 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 2H), 3,17 – 3,13 (m, 2H), 1,81 (dq, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 528,1 MS(ESI-): 527,1 para [M - H]-, 1 206 N-(3-(5-(2-etilpirimidin-5-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (szzz, 2H), 9,65 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 2,6-difluorofenil)propano-1- 8,78 – 8,75 (m, 1H), 8,75 – 8,72 (m, sulfonamida 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 – 7,62 (m, 1H),

172/199 7,39 – 7,31 (m, 1H), 3,21 – 3,10 (m, C23H21F2N5O3S / 485,51 2H), 3,04 – 2,93 (m, 2H), 1,86 – 1,75 (m, 2H), 1,34 (t, 3H), 1,00 (t, 3H), Massa exata calculada: 485,13 MS(ESI+): 486,05 para [M + H]+ 1 207 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (fluorometil)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 8,81 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,70 – 7,60 (m, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,40 – 7,32 (m, 1H), 5,61 (d, J = sulfonamida 46,5 Hz, 2H), 3,21 – 3,07 (m, 2H), 1,91 – 1,73 (m, 2H), 1,08 – 0,92 (m, 3H), C22H18F3N5O3S / 489,47 Massa exata calculada: 489,11 MS(ESI+): 490,05 para [M + H]+ 1 208 N-(3-(5-(2-etinilpirimidin-5-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 8,82 2,6-difluorofenil)propano-1- (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, sulfonamida 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,22 – 3,09 (m, 2H), 1,89 – 1,74 C23H17F2N5O3S / 481,48 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 481,10 MS(ESI-): 480,0 para [M - H]-

209 N-(2,6-difluoro-3-(5-(4-metil-2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (metiltio)pirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 – pirrolo[2,3-b]piridina-3- 8,46 (m, 1H), 8,45 – 8,43 (m, 1H), 8,11 carbonil)fenil)propano-1- (s, 1H), 7,68 – 7,58 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), sulfonamida 3,19 – 3,08 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,86 – 1,70 (m, 2H), 0,98 (t, J = C23H21F2N5O3S2 / 517,57 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 517,11 MS(ESI+): 518,05 para [M + H]+ 1 210 N-(3-(5-(2-(1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 benzo[d]imidazol-6-il)pirimidin-5- (s, 1H), 12,70 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 8,85 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,80 – 8,63 (m, 1H), carbonil)-2,6- 8,47 – 8,30 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,83 – difluorofenil)propano-1- 7,74 (m, 1H), 7,70 – 7,62 (m, 1H), 7,40 sulfonamida – 7,32 (m, 1H), 3,22 – 3,11 (m, 2H), 1,88 – 1,72 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, C28H21F2N7O3S / 573,58 3H),

173/199 Massa exata calculada: 573,14 MS(ESI+): 574,05 para [M + H]+, 1 211 N-(3-(5-(5-cloropirazin-2-il)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (d, pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- J = 1,3 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,6-difluorofenil)propano-1- 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,3 sulfonamida Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 1H), 7,30 – 7,22 (m, 1H), 3,11 – 2,99 C21H16ClF2N5O3S / 491,90 (m, 2H), 1,85 – 1,72 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 491,06 MS(ESI+): 492,05 para [M + H]+ 1 212 (3-amino-2,4-difluorofenil)(5-(4- H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 clorofenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (d, b]piridin-3-il)metanona J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 – 7,76 (m, 2H), 7,58 – 7,55 (m, 2H), 7,03 (t, J = C20H12ClF2N3O / 383,78 9,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), Massa exata calculada: 383,1 MS(ESI-): 381,9 para [M - H]-,

213 N-(3-(5-(2-clorofenil)-1H- H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 2,6-difluorofenil)propano-1- 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (s, sulfonamida 1H), 7,66 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, C23H18ClF2N3O3S / 489,92 J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (pd, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 – 3,14 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 489,1 MS(ESI-): 487,8 para [M - H]-, 1 214 N-(2,6-difluoro-3-(5-(naftalen-1- H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, carbonil)fenil)metanossulfonami 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, da 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), C25H17F2N3O3S / 477,49 7,67 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd,

174/199 J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,0, 6,7, 0,9 Hz, 1H), 7,56 – 7,52 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 – 3,13 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 505,1 MS(ESI-): 504,0 para [M - H]-, 1 215 N-(2,6-difluoro-3-(5-(o-tolil)-1H- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,39 (d, carbonil)fenil)propano-1- J = 2,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (d, J sulfonamida = 2,7 Hz, 1H), 7,64 – 7,53 (m, 2H), 7,37 – 7,30 (m, 4H), 7,28 (t, J = 8,5 Hz, 1H), C24H21F2N3O3S / 469,51 3,15 – 3,06 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,78 – 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 469,1 MS(ESI-): 468,0 para [M - H]-,

216 N-(2,6-difluoro-3-(5-(4- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,80 – 7,76 (m, 2H), 7,66 (dd, J = sulfonamida 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,38 – 7,32 (m, 3H), 3,19 – 3,12 (m, 2H), 1,85 – 1,77 (m, C23H18F3N3O3S / 473,47 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 473,1 MS(ESI-): 472,0 para [M - H]-, 1 217 N-(2,6-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 metilfenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), sulfonamida 7,37 – 7,29 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, C24H20F3N3O3S / 487,50 1H), 3,18 – 3,12 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,85 – 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz,

175/199 3H), Massa exata calculada: 487,1 MS(ESI-): 486,0 para [M - H]-, 218 N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 1H), 9,64 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, difluorofenil)propano-1- 1H), 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), sulfonamida 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 C24H20ClF2N3O4S / 519,95 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 – 3,13 (m, 2H), 1,85 – 1,77 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 519,1 MS(ESI-): 517,9 para [M - H]-, 1 219 N-(3-(5-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)- H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,64 (br, s,, 2H), 8,77 (d, J = 1,9 carbonil)-2,6- Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 difluorofenil)propano-1- (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (d, sulfonamida J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 14,3, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,18 – C24H19F2N7O3S / 523,52 3,14 (m, 2H), 1,82 (dq, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

Massa exata calculada: 523,1 MS(ESI-): 522,0 para [M - H]-, 1 220 4-(3-(2,4-difluoro-3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]piridin-5- 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (s, il)benzenossulfonamida 1H), 7,98 – 7,94 (m, 4H), 7,66 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,36 (t, J C23H20F2N4O5S2 / 534,55 = 8,7 Hz, 1H), 3,18 – 3,14 (m, 2H), 1,85 – 1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 534,1 MS(ESI-): 533,0 para [M - H]-, 1 221 N-(3-(5-(2-cloro-4-fluorofenil)- H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (s, difluorofenil)propano-1- 1H), 7,68 – 7,62 (m, 2H), 7,61 (dd, J = sulfonamida 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,33 (m, 2H), 3,17 – 3,13 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m,

176/199 C23H17ClF3N3O3S / 507,91 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 507,1 MS(ESI-): 506,0 para [M - H]-, 1 222 ácido 4-(3-(2,4-difluoro-3- H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (s, 2H), 9,66 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzoico 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 (d, J C24H19F2N3O5S / 499,49 = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 14,3, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,18 – 3,14 (m, 2H), 1,84 – 1,78 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 499,1 MS(ESI-): 497,9 para [M - H]-, 1 223 ácido 3-(3-(2,4-difluoro-3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzoico 1H), 8,68 (s, 1H), 8,27 – 8,24 (m, 2H), 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,01 – 7,98 (m, C24H19F2N3O5S / 499,49 1H), 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,14 – 3,11 (m, 2H), 1,78 – 1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 499,1

MS(ESI-): 498,1 para [M - H]-, 1 224 ácido 2-(3-(2,4-difluoro-3- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (propilsulfonamido)benzoil)-1H- (s, 1H), 12,89 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,40 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)benzoico (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,65 C24H19F2N3O5S / 499,49 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 7,55 – 7,50 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,14 – 3,10 (m, 2H), 1,78 – 1,71 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 499,1 MS(ESI-): 498,0 para [M - H]-, 1 225 N-(3-(5-(4-cloro-2-metilfenil)-1H- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil)- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 10,3, 2,6-difluorofenil)propano-1- 2,1 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,69 – 7,60 sulfonamida (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 – 7,26 (m, 3H), 3,17 – 3,11 (m, 2H), 1,81 (dd, J = C24H20ClF2N3O3S / 503,95 15,1, 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz,

177/199 3H), Massa exata calculada: 503,09 MS(ESI+): 504,05 para [M + H]+, 1 226 N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,1 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, difluorofenil)butano-1- 1H), 7,65 (dd, J = 14,3, 7,7 Hz, 1H), sulfonamida 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 C25H22ClF2N3O4S / 533,97 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19 – 3,13 (m, 2H), 1,77 (dt, J = 15,3, 7,7 Hz, 2H), 1,46 – 1,36 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 533,1 MS(ESI-): 532,0 para [M - H]-, 1 227 N-(2,6-difluoro-3-(5-(4-fluoro-2- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 metilfenil)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, carbonil)fenil)butano-1- 1H), 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), sulfonamida 7,36 – 7,32 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8,5, 2,7 Hz,

C25H22F3N3O3S / 501,52 1H), 3,19 – 3,13 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,80 – 1,73 (m, 2H), 1,45 – 1,37 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 501,1 MS(ESI-): 500,1 para [M - H]-, 1 228 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-3-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,82 – 8,68 (m, carbonil)fenil)metanossulfonami 2H), 8,63 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J da = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 14,2, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 4,7 C20H14F2N4O3S / 428,41 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), Massa exata calculada: 428,08 MS(ESI+): para [M + H]+ 1 229 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,66

178/199 b]piridina-3- (d, J = 12,0 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,05 – carbonil)fenil)propano-1- 8,00 (m, 1H), 7,68 – 7,58 (m, 1H), 7,40 sulfonamida – 7,28 (m, 2H), 3,19 – 3,06 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), C23H20F2N4O3S / 470,49 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 470,12 MS(ESI+): 471,10 para [M + H]+ 1 230 N-(2,6-difluoro-3-(5-(6- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (trifluorometil)piridin-3-il)-1H- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,82 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 8,1 carbonil)fenil)propano-1- Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 sulfonamida Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 14,5, 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,21 – 3,11 (m, C23H17F5N4O3S / 524,47 2H), 1,81 (dq, J = 14,6, 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 524,09 MS(ESI+): 525,00 para [M + H]+

231 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-4-il)- H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, carbonil)fenil)etanossulfonamida 1H), 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (dd, J = C21H16F2N4O3S / 442,44 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H), Massa exata calculada: 442,1 MS(ESI-): 441,1para [M - H]-, 232 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-3-il)- 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 12,96 (s, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 1H), 9,81 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,73 (dd, carbonil)fenil)propano-1- J = 11,4, 2,1 Hz, 2H), 8,66 – 8,60 (m, 1H), sulfonamida 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = C22H18F2N4O3S / 456,47 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,19 – 3,08 (m, 2H), 1,80 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

179/199 Massa exata calculada: 456,

MS(ESI+): 457,00 para [M + H]+, 233 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-4-il)- 1 H NMR (400 MHz, dmso) δ 13,07 – 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- 12,84 (m, 1H), 10,05 – 9,75 (m, 1H), 8,82 carbonil)fenil)propano-1- (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,9 sulfonamida Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,35 C22H18F2N4O3S / 456,47 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,18 – 3,11 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

Massa exata calculada: 456,11 MS(ESI+): 457,1 para [M + H]+,

234 N-(2,6-difluoro-3-(5-(piridin-4-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 7,0, carbonil)fenil)metanossulfonami 2,2 Hz, 2H), 8,76 – 8,57 (m, 2H), 8,14 da (s, 1H), 7,82 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J C20H14F2N4O3S / 428,41 = 8,8 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 1 235 N-(2,6-difluoro-3-(5-(3- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 metilpiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,1 Hz, b]piridina-3- 1H), 8,44 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,11 (s, carbonil)fenil)propano-1- 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J sulfonamida = 14,3, 7,5 Hz, 1H), 7,40 – 7,31 (m, 2H), 3,21 – 3,10 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,81 C23H20F2N4O3S / 470,49 (dd, J = 15,0, 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 470,12 MS(ESI+): 471,0 para [M + H]+ 1 236 N-(3-(5-(2,4-dimetoxipirimidin-5- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, carbonil)-2,6- 1H), 8,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (s,

180/199 difluorofenil)propano-1- 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6, 9 Hz, sulfonamida 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,20 – 3,10 (m, 2H), 1,80 (dd, J = C23H21F2N5O5S / 517,51 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 517,12 MS(ESI+): 518,0 para [M + H]+ 1 237 N-(3-(5-(2-cloropirimidin-5-il)- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,23 (d, J = 26,5 carbonil)-2,6- Hz, 2H), 8,76 (t, J = 15,3 Hz, 2H), 8,13 difluorofenil)propano-1- (s, 1H), 7,64 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), sulfonamida 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 14,6, 7,1 Hz, 2H), 1,78 (dt, J = 14,8, 7,4 C21H16ClF2N5O3S / 491,90 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), Massa exata calculada: 491,06 MS(ESI+): 492,00 para [M + H]+

238 N-(2,6-difluoro-3-(5-(2- H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 metoxipirimidin-5-il)-1H- (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,69 pirrolo[2,3-b]piridina-3- (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,64 carbonil)fenil)propano-1- (dd, J = 14,1, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = sulfonamida 8,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 20,7 Hz, 2H), 3,20 – 3,06 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 15,0, C22H19F2N5O4S / 487,48 7,5 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), Massa exata calculada: 487,11 MS(ESI+): 488,00 para [M + H]+

181/199

[01172] Exemplo 239: Síntese de N-(3-(5-ciclobutil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carbonil) -2,6-difluorofenil) propano-1-sulfonamida

[01173] Dados analíticos:

[01174] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 - 7,56 ( m, 1H), 7,33 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 3H), 2,25 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01175] Massa exata calculada: 433,13 para C21H21F2N3O3S (peso molecular: 433,47)

[01176] MS (ESI+): 434,2 para [M + H]+

[01177] Exemplo 240: Síntese de N- (2,6-difluoro-3- (5- (piridin-4-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) -1-fenilmetanossulfonamida 1,4-dioxano – piridina

DMAP 60º C

[01178] A uma solução de (3-amino-2,4-difluorofenil) - [1- (2,6-diclorobenzoil)

-5-piridin-4-ilpirrolo [2,3-b] piridin-3-il] metanona (0,200 g, 0,382 mmol) em 1,4-dioxano (0,637 mL) e piridina (0,637 mL) foi adicionado fenilmetanossulfonil cloreto (0,109 g, 0,573 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,00467 g, 0,0382 mmol) sucessivamente. A mistura foi agitada a 60º C até TLC revelar a conclusão da reação. O produto bruto foi diluído com EtOAc (50 mL) e lavado com HCl a 1 M (aq., 20 mL) duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi purificado aplicando cromatografia à média pressão usando DCM / MeOH (0 - 5%) como eluente. N- [2,6-difluoro-3- (5-piridin-4-il-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil]-1-fenilmetanossulfonamida (0,0840 g, 0,1550 mmol, 41% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado (rendimento: 84 mg (40%), pureza química (HPLC / UV): 93%).

[01179] Dados analíticos:

[01180] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,83 (dd, J = 5,4, 2,2 Hz, 2H), 8,68 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 4,54 (s, 2H).

[01181] Massa exata calculada: 504,1 para C26H18F2N4O3S (peso molecular: 504,51)

[01182] MS (ESI-): 503,2 para [M - H]-.

[01183] Exemplos 241 e 242: Síntese de N- (2,4-difluoro-3- (5- (piperidin-4-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida e N- (2,4-difluoro- 3- (5- (1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida

Pd(dppf)Cl2 / DCM K2CO3 aq., 1,4-dioxano 110º C, 3 h 2) NH3 em MeOH RT / 4 h HCl em dietil éter 2) HCl em dietil éter Exemplo 241 Exemplo 242

[01184] Dados analíticos:

[01185] Exemplo 241:

[01186] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 - 8,32 (m, 1H), 8,32 - 8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 3H), 2,98 - 2,84 (m, 4H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01187] Massa exata calculada: 460,14 para C22H24F2N4O3S (peso molecular: 462,52)

[01188] MS (ESI+): 463,20 para [M + H]+

[01189] Exemplo 242:

[01190] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 - 3,02 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 1,73 (dd, J = 15,2, 7,6 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[01191] Massa exata calculada: 460,14 para C22H22F2N4O3S (peso molecular: 460,50)

[01192] MS (ESI+): 461,20 para [M + H]+.

[01193] Exemplo 243: Atividade Biológica

[01194] Exemplo 243-1: Ensaios de Ligação

[01195] As atividades de quinase dos compostos da invenção foram medidas usando KINOMEscan™ Profiling Service em DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, EUA, que se baseia em um ensaio de ligação de competição que mede quantitativamente a capacidade de um composto para competir com um ligando sítio-ativo dirigido imobilizado. O ensaio foi realizado combinando três componentes: quinase DNA-marcada; ligando imobilizado; e um composto de teste.

A capacidade do composto de teste de competir com o ligando imobilizado foi medida por PCR quantitativa do marcador de DNA. A tecnologia é descrita em detalhes por Fabian, M.A. e outros. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol., 23, 329 a 336 (2005) e por Karaman, M.W. e outros. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol., 26, 127 a 132 (2008).

[01196] Para investigação da afinidade com MKK4, BRaf, MKK7 e JNK1, as quinases foram produzidas em células HEK-293 e subsequentemente marcadas com DNA para detecção de qPCR. Microesferas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligandos de moléculas pequenas biotiniladas por 30 minutos em temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para ensaios de quinase. As microesferas com ligando foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueio (SEABLOCK™ (Pierce), BSA a 1%, TWEEN®20 a 0,05%, DTT a 1 mM) para remover o ligando não ligado e para reduzir a ligação não específica. As reações de ligação foram montadas combinando quinases, microesferas de afinidade com ligandos, e compostos de teste em tampão de ligação 1x (SEABLOCK™ a 20%, 0,17x PBS, TWEEN®20 a 0,05%, DTT a 6 mM). Todas as reações foram realizadas em placas de poliestireno de 96 poços em um volume final de 0,135 mL. As placas de ensaio foram incubadas em temperatura ambiente com agitação durante 1 hora e as microesferas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (1 x PBS, TWEEN®20 a 0,05%). As microesferas foram então ressuspensas em tampão de eluição (1 x PBS, TWEEN®20 a 0,05%, 0,5 11 M de ligado de afinidade não biotinilado) e incubadas em temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. A concentração de quinase nos eluatos foi medida por qPCR.

[01197] Os valores Z’ médios e os desvios padrão foram calculados para cada quinase com base em quatorze poços de controle por experimento em mais de 135 experimentos independentes abrangendo um período de dezesseis meses. Z’ médio = 0,71.

[01198] Potência dos Compostos de Teste:

[01199] Os compostos foram triados nas concentrações indicadas e os resultados para interações de ligação são relatados como [% de controle], onde números mais baixos indicam uma ligação mais forte, ou seja, maior potência.

[01200] Os detalhes sobre as quinases testadas são fornecidos na Tabela 6 abaixo.

[01201] Os compostos de teste foram fornecidos como soluções estoque a 10 mM. As soluções de teste nas concentrações finais indicadas foram preparadas em DiscoveRx. Os resultados são apresentados na Tabela 7.

[01202] Tabela 6 BRaf MKK4 MKK7 JNK1 Grupo STE STE CMCG Construto de Comprimento Comprimento Comprimento Quinase Parcial Total Total Número de NP_003001.1 NP_660186.1 NP_002741.1 Acesso Espécie Humano Humano Humano Forma da Ocorrência Ocorrência Ocorrência Quinase Natural Natural Natural Sistema de Mamífero Mamífero Mamífero Expressão Aminoácido S84/D399 M1/R419 M1/Q384 Início / Terminação

Painel Z’ 0,67 0,78 0,79 Médio

[01203] Afinidade de ligação a MKK4 e seletividade contra BRaf, MKK7 e JNK1

[01204] A potência de exemplos representativos contra as proteínas quinases MKK4, BRaf, MKK7 e JNK1 expressa como porcentagem residual de ligação de controle (PoC), foi determinada a uma concentração de 100 nM. As potências determinadas são categorizadas da seguinte forma:

[01205] PoC @ 100 nMCategoria

[01206] PoC <1 +++

[01207] 1 ≤ PoC < 3 ++

[01208] 3 ≤ PoC < 30 +

[01209] 30 ≤ PoC o

[01210] A seletividade de ligação de exemplos representativos contra as proteínas quinases BRaf, MKK7 e JNK1, conjuntamente denominadas como “fora do alvo”, é determinada pelas razões de PoC (fora do alvo) / PoC (MKK4). As razões são categorizadas da seguinte forma:

[01211] Razão Categoria

[01212] Razão > 100 +++

[01213] 100 ≥ razão > 10 ++

[01214] 10 ≥ razão > 3 +

[01215] 3 ≥ razão o

[01216] Tabela 7: Afinidade de ligação de exemplos representativos para MKK4 e seletividade contra BRaf, MKK7 e JNK1, com base nas afinidades de ligação, expressa como % de controle.

MKK4 Seletividade baseada em %Ctrl Exemplo [%Ctrl @ @100 nM 100 nM vs. Braf vs. MKK7 vs. JNK1

2b O O O O 2c +++ +++ +++ +++ 2d + + + + 2f + O + + 13 O O O O 14 O O O O 15 O O O O 16 O O O O 17 O O O O 18 + O + + 19 + ++ ++ ++ 20 + + ++ ++ 21 ++ ++ ++ ++ 22 + O ++ ++ 23 + O ++ + 24 + O ++ + 25 + O + + 26 ++ ++ ++ ++ 27 +++ +++ +++ +++ 28 ++ ++ ++ ++ 29 + O ++ ++ 30 +++ ++ +++ +++ 31 +++ O +++ +++ 32 + O + + 33 + ++ ++ ++ 34 + ++ ++ ++ 35 +++ + +++ +++ 36 ++ ++ ++ ++ 37 + + + + 38 + + + + 39 + + ++ ++ 40 +++ +++ +++ +++ 41 ++ ++ ++ ++ 42 + + + +

43 + + + + 44 + ++ ++ ++ 45 +++ + +++ +++ 46 +++ +++ +++ +++ 47 ++ + ++ ++ 48 + O ++ ++ 49 +++ O +++ +++ 50 +++ O +++ +++ 51 + O + O 52 + O ++ ++ 53 +++ + +++ +++ 58 +++ ++ +++ +++ 59 +++ O +++ +++ 60 + ++ ++ ++ 61 o o + + 62 o o o o 63 o o o o 64 o o o o 65 o o o o 66 o o o o 67 o o o o 68 + o + + 69 + ++ ++ ++ 77 +++ O +++ +++ 79 +++ +++ +++ +++ 81 +++ +++ +++ +++ 82 +++ +++ +++ +++ 83 +++ O +++ +++ 84 +++ O +++ +++ 85 + O ++ ++ 86 + 0 ++ ++ 87 O O O O 88 +++ + +++ +++ 100 + O ++ ++

101 ++ O ++ ++ 102 ++ ++ ++ ++ 103 + O ++ ++ 104 + + ++ ++ 105 ++ O ++ ++ 106 + O + + 107 + + ++ ++ 108 +++ ++ +++ +++ 109 +++ + +++ +++ 110 O O O O 111 O O O O 120 + O ++ ++ 123 +++ ++ +++ +++ 124 + ++ ++ ++ 125 ++ ++ ++ ++ 126 + ++ ++ ++ 127 ++ ++ ++ ++ 128 ++ ++ ++ ++ 129 +++ +++ +++ +++ 146 +++ +++ +++ +++ 148 +++ +++ +++ +++ 156 +++ +++ +++ +++ 157 +++ +++ +++ +++ 158 +++ +++ +++ +++ 159 +++ +++ +++ +++ 160 +++ +++ +++ +++ 161 +++ +++ +++ +++ 162 +++ +++ +++ +++ 163 +++ +++ +++ +++ 175 +++ +++ +++ +++ 176 +++ +++ +++ +++ 177 +++ +++ +++ +++ 178 +++ +++ +++ +++ 179 +++ +++ +++ +++

180 +++ +++ +++ +++ 181 +++ +++ +++ +++ 182 +++ +++ +++ +++ 183 +++ +++ +++ +++ 184 +++ +++ +++ +++ 211 +++ +++ +++ +++ 228 +++ +++ +++ +++ 229 +++ +++ +++ +++ 230 +++ +++ +++ +++ 231 +++ +++ +++ +++ 232 +++ +++ +++ +++ 233 +++ +++ +++ +++ 234 +++ +++ +++ +++ 240 +++ +++ +++ +++ 241 + O + + 242 + O + +

[01217] Exemplo 243-2: Ensaios Enzimáticos

[01218] As atividades de quinase dos compostos da invenção foram medidas usando o Ensaio de Serviço 33PanQinase® fornecido por ProQinase GmbH, Freiburg, Alemanha. Os detalhes das condições do ensaio são descritos no site de ProQinase (https://www.proqinase.com/products-services-biochemical-assay-services/kinase- assays). Em resumo, todos os ensaios de quinase foram realizados em FlashPlatesTM de 96 poços de PerkinElmer (Boston, MA, EUA) em um volume de reação de 50 µl. O coquetel de reação foi pipetado em quatro etapas na seguinte ordem:

[01219] • 20 µl de tampão de ensaio (tampão padrão)

[01220] • 5 µl de solução de ATP (em H2O)

[01221] • 5 µl de composto de teste (em DMSO a 10%)

[01222] • 20 ml de mistura de enzima / subtrato

[01223] O ensaio para todas as proteínas quinases continha 70 mM HEPES- NaOH pH 7,5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 µM Na-ortovanadato, 1,2 mM DTT, 50 μg

/ ml PEG20000, ATP (concentrações variáveis, correspondendo ao ATP aparente - Km da respectiva quinase), [-33P] -ATP (aprox. 8 x 1005 cpm por poço), proteína quinase e substrato.

[01224] Os coquetéis de reação foram incubados a 30º C por 60 minutos. A reação é interrompida com 50 µl de 2% (v/v) H3PO4, as placas foram aspiradas e 33 lavadas duas vezes com 200 µl de NaCl a 0,9% (p / v). A incorporação de Pi foi determinada com um contador de cintilação de microplaca (Microbeta, Wallac).

[01225] Todos os ensaios foram realizados com um BeckmanCoulter / SAGIANTM Core System.

[01226] No caso de ensaios de concentração única, a potência do composto de teste é expressa como % da atividade residual. Para a determinação dos valores de IC50, foram testadas diluições em série na faixa de concentração final entre 100 µM e 3 nM (10 concentrações). O modelo de ajuste para as determinações de IC50 foi “Resposta sigmoide (inclinação variável)” com os parâmetros “superiores” fixados em 100% e “inferiores” em 0%. O método de ajuste usado foi um ajuste de mínimos quadrados.

[01227] Potência de MKK4:

[01228] A potência de inibição contra MKK4 é categorizada da seguinte forma:

[01229] Ensaio em concentração única (100 nM):

[01230] Categoria

[01231] Atividade residual <50%: +++

[01232] 50% ≤ Atividade residual < 70%: ++

[01233] 70% ≤ Atividade residual < 90% +

[01234] Atividade residual ≥ 90% o

[01235] Ensaios com determinação de valores de IC50:

[01236] Categoria

[01237] IC50 < 100 nM: +++

[01238] 100 nM < IC50 < 1 µM: ++

[01239] 1 µM < IC50 < 10 µM: +

[01240] IC50 > 10 µM: o

[01241] A seletividade dos compostos de teste contra BRaf, JNK1 e MKK7, em conjunto denominados como fora do alvo, foi calculada pela razão de IC50 (fora do alvo) / IC50 (MKK4) e categorizada da seguinte forma:

[01242] Categoria

[01243] IC50 (fora do alvo) / IC50 (MKK4) > 100 +++

[01244] 100 ≥ IC50 (fora do alvo) / IC50 (MKK4) > 10 ++

[01245] 10 ≥ IC50 (fora do alvo) / IC50 (MKK4) > 3 +

[01246] 3 ≥ IC50 (fora do alvo) / IC50 (MKK4) o

[01247] Tabela 8: Potência bioquímica de exemplos representativos para MKK4 e seletividade contra BRaf, MKK7 e JNK1, com base na inibição da atividade enzimática em uma concentração única ou em valores de IC50. Potência Seletividade Exemplo Ensaio MKK4 Braf JNK1 MKK7 2b 100 nM + N/D N/D N/D 2c IC50 +++ ++ ++ +++ 2d 100 nM + N/D N/D N/D 2e IC50 ++ ++ + +++ 2f 100 nM + N/D N/D N/D 2g IC50 ++ O + +++ 2h IC50 ++ + ++ ++ 27 IC50 ++ O o +++ 32 100 nM + N/D N/D N/D 33 100 nM + N/D N/D N/D 34 100 nM + N/D N/D N/D 35 100 nM ++ N/D N/D N/D 36 100 nM + N/D N/D N/D 37 100 nM + N/D N/D N/D 38 100 nM + N/D N/D N/D

39 100 nM + N/D N/D N/D 40 100 nM + N/D N/D N/D 41 100 nM + N/D N/D N/D 42 100 nM + N/D N/D N/D 43 100 nM + N/D N/D N/D 44 100 nM + N/D N/D N/D 45 IC50 ++ o ++ +++ 46 IC50 ++ + + +++ 47 IC50 + N/D N/D N/D 48 IC50 + O O ++ 49 IC50 + N/D ++ ++ 50 IC50 ++ O O +++ 51 100 nM + N/D N/D N/D 52 100 nM + N/D N/D N/D 53 IC50 ++ O O +++ 54 IC50 ++ O O +++ 55 IC50 ++ O + +++ 56 IC50 ++ O O +++ 57 IC50 ++ O O +++ 58 IC50 ++ N/D O ++ 59 IC50 ++ O + +++ 60 IC50 + N/D N/D N/D 61 100 nM O N/D N/D N/D 62 100 nM o N/D N/D N/D 63 100 nM ++ N/D N/D N/D 64 100 nM + N/D N/D N/D 65 100 nM o N/D N/D N/D 66 100 nM o N/D N/D N/D 67 100 nM o N/D N/D N/D 68 100 nM + N/D N/D N/D 69 100 nM ++ N/D N/D N/D 70 IC50 ++ O ++ +++ 71 IC50 + O O ++ 74 IC50 ++ O + +++

75 IC50 ++ O + +++ 76 IC50 ++ O + +++ 77 IC50 ++ O + +++ 78 IC50 ++ O + +++ 79 IC50 +++ + ++ +++ 80 IC50 +++ ++ ++ +++ 81 IC50 +++ + ++ +++ 82 IC50 ++ O + +++ 83 IC50 ++ N/D O ++ 84 IC50 ++ N/D O +++ 85 IC50 + N/D O ++ 86 IC50 + N/D O ++ 87 IC50 O N/D O O 88 IC50 ++ N/D O ++ 89 IC50 + O O ++ 90 IC50 + O O ++ 91 IC50 + O O ++ 92 IC50 + O O ++ 92 IC50 ++ + + +++ 93 IC50 ++ O ++ +++ 94 IC50 +++ O + +++ 95 IC50 ++ O O +++ 96 100 nM ++ N/D N/D N/D 97 IC50 ++ O + +++ 98 IC50 + O + ++ 99 IC50 ++ O O +++ 100 IC50 O N/D O O 101 IC50 ++ O O +++ 102 IC50 ++ O + +++ 103 IC50 ++ O + +++ 105 IC50 ++ O ++ +++ 106 IC50 ++ O + +++ 107 IC50 ++ O + +++ 108 IC50 +++ O + +++

109 IC50 ++ O + +++ 110 IC50 ++ O + +++ 111 IC50 ++ O + +++ 113 IC50 ++ O + +++ 114 IC50 ++ O + +++ 115 IC50 ++ O + +++ 116 IC50 ++ O O +++ 117 IC50 + O O +++ 118 IC50 ++ O + +++ 119 IC50 ++ O O +++ 120 IC50 ++ N/D O ++ 121 IC50 ++ O O +++ 122 IC50 ++ O O +++ 123 IC50 ++ N/D O +++ 124 IC50 ++ +++ O +++ 125 IC50 ++ +++ + +++ 126 IC50 ++ +++ + +++ 127 IC50 ++ +++ + +++ 128 IC50 ++ +++ + +++ 129 IC50 ++ ++ + +++ 130 IC50 ++ ++ ++ +++ 131 IC50 ++ ++ ++ +++ 132 IC50 ++ ++ O +++ 133 IC50 ++ ++ O +++ 134 IC50 + O O ++ 135 IC50 + O O ++ 136 IC50 + O O ++ 137 IC50 ++ O + +++ 138 IC50 + O O ++ 140 IC50 + O O ++ 141 IC50 ++ ++ +++ +++ 142 IC50 +++ +++ +++ +++ 143 IC50 +++ +++ ++ +++ 144 IC50 +++ ++ +++ +++

145 IC50 ++ ++ ++ +++ 146 IC50 +++ +++ +++ +++ 147 IC50 +++ ++ +++ +++ 148 IC50 +++ ++ +++ +++ 149 IC50 ++ ++ ++ +++ 150 IC50 +++ +++ +++ +++ 151 IC50 ++ ++ ++ +++ 152 IC50 +++ +++ ++ +++ 153 IC50 +++ +++ ++ +++ 154 IC50 +++ ++ ++ +++ 155 IC50 +++ +++ ++ +++ 156 IC50 +++ ++ +++ +++ 157 IC50 +++ +++ +++ +++ 158 IC50 +++ ++ +++ +++ 159 IC50 +++ ++ +++ +++ 160 IC50 +++ ++ ++ +++ 161 IC50 +++ ++ ++ +++ 162 IC50 ++ ++ ++ +++ 163 IC50 +++ ++ ++ +++ 164 IC50 +++ ++ ++ +++ 165 IC50 +++ +++ +++ +++ 166 IC50 +++ +++ +++ +++ 167 IC50 +++ +++ +++ +++ 168 IC50 ++ +++ ++ +++ 169 IC50 +++ +++ +++ +++ 170 IC50 +++ +++ +++ +++ 171 IC50 +++ +++ +++ +++ 172 IC50 +++ +++ +++ +++ 173 IC50 +++ +++ ++ +++ 175 IC50 +++ ++ + +++ 176 IC50 +++ ++ +++ +++ 177 IC50 +++ N/D +++ +++ 178 IC50 +++ N/D +++ +++ 179 IC50 +++ +++ +++ +++

180 IC50 +++ +++ +++ +++ 181 IC50 ++ +++ ++ +++ 182 IC50 +++ +++ +++ +++ 183 IC50 ++ +++ +++ +++ 184 IC50 ++ +++ ++ +++ 185 IC50 ++ + ++ +++ 186 IC50 +++ +++ +++ +++ 187 IC50 ++ +++ +++ +++ 188 IC50 +++ +++ +++ +++ 189 IC50 ++ ++ ++ +++ 190 IC50 +++ +++ +++ +++ 191 IC50 ++ +++ +++ +++ 192 IC50 ++ +++ ++ +++ 193 IC50 +++ ++ +++ +++ 194 IC50 ++ ++ ++ +++ 195 IC50 +++ +++ +++ +++ 196 IC50 +++ +++ +++ +++ 197 IC50 ++ +++ ++ +++ 198 IC50 ++ ++ ++ +++ 199 IC50 +++ ++ ++ +++ 200 IC50 + + + +++ 201 IC50 +++ +++ +++ +++ 202 IC50 +++ ++ +++ +++ 203 IC50 +++ ++ +++ +++ 204 IC50 ++ ++ +++ +++ 205 IC50 ++ ++ ++ +++ 206 IC50 +++ +++ +++ +++ 207 IC50 ++ +++ ++ +++ 208 IC50 +++ ++ +++ ++ 209 IC50 +++ +++ +++ +++ 210 IC50 + ++ + ++ 211 IC50 ++ +++ ++ +++ 212 IC50 ++ + O +++ 213 IC50 +++ +++ ++ +++

214 IC50 ++ +++ ++ +++ 215 IC50 ++ O + +++ 216 IC50 +++ +++ +++ +++ 217 IC50 +++ +++ +++ +++ 218 IC50 +++ +++ ++ +++ 219 IC50 +++ +++ ++ +++ 220 IC50 +++ ++ ++ +++ 221 IC50 +++ +++ ++ +++ 222 IC50 +++ +++ ++ +++ 223 IC50 +++ + ++ +++ 224 IC50 + O O ++ 225 IC50 +++ +++ ++ +++ 226 IC50 +++ +++ ++ +++ 227 IC50 +++ +++ +++ +++ 228 IC50 ++ N/D ++ ++ 229 IC50 +++ +++ +++ +++ 230 IC50 +++ +++ +++ +++ 231 IC50 +++ ++ ++ +++ 232 IC50 +++ +++ ++ +++ 233 IC50 +++ ++ +++ +++ 234 IC50 +++ N/D +++ +++ 235 IC50 +++ +++ +++ +++ 236 IC50 +++ +++ +++ +++ 237 IC50 +++ +++ +++ +++ 238 IC50 +++ +++ +++ +++ 239 IC50 +++ +++ ++ +++ 240 IC50 +++ +++ + +++ 241 IC50 + N/D O + 242 IC50 O N/D O ++

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto com a fórmula (I) (I) CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H ou alquila; R2 é H ou alquila; R4 é H ou alquila; R6 é H ou alquila; Rw é -NR10SO2R12; R10 é H, alquila ou fenilalquila; R12 é H, alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidróxi ou por um grupo acetila, haloalquila ou fenilalquila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio; Rx, Ri, Rz e Rzz são selecionados a partir de: a) Rx e Ri são F e Rz e Rzz são H; b) Rx, Ri e Rzz são independentemente halogênio e Rz é H; c) Rx, Rz e Rzz são independentemente halogênio e Ri é H; e d) Rx, Ri e Rz são independentemente halogênio e Rzz é H; R5 é selecionado a partir de (a) fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogênio,

alquila,

alcóxi,

alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

haloalquila,

hidróxi,

-SO2NR10R10, -CO2R10,

-CN,

-SF5,

- (NR10 =)S(= O) -alquil (S-alquilsulfonimidoíla),

1H- ou 2H-tetrazolila,

-SO2alquila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio,

-SOalquila,

alquilsulfanila, em que o grupo alquila é opcionalmente substituído por - NR10R10 ou 1, 2 ou 3 átomos de halogênio, -POdi(alquila),

-NO2,

-NR10R10,

R10R10N-CO-,

-NR10COalquila,

hidroxialquil-ONH-CO-,

cicloalquila,

um grupo monocíclico de 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo

1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S, em que o grupo é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e C2-C5-alcanoíla, e alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por um grupo monocíclico de 5 ou

6 membros heterocíclico não aromático tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo monocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio;

(b) naftila;

(c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de alquila,

haloalquila,

cicloalquila,

-NR10R10,

halogênio, hidróxi,

alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10, -CN,

alquenila,

alquinila,

R10R10N-CO-,

-SO2NR10R10,

-SO2alquila,

- (NR10 =)S(= O)-alquila,

cicloalquil-NR10-,

alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

alquilsulfanila, benzimidazolila, e um grupo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi; (d) C2-C5 alquinila; (e) C2-C5 alquenila; (f) halogênio; (g) cicloalquila; (h) fenila que é fundida com um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S; i) 1,3-dialquilil-1-oxido-1l4-benzo [e] [1,2] tiazina; j) um grupo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático saturado ou insaturado tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N, S, SO e SO2, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos selecionados independentemente a partir de alquila, C2-C5-alcanoíla, benzoíla, hidróxi, -CO2R10 e carbonila (um dos átomos de carbono do anel é um grupo >C=O); k) oxetanamino; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H ou alquila; R2 é H ou alquila; R4 é H ou alquila;

R6 é H ou alquila;

Rw é -NR10SO2R12;

R10 é H, alquila ou fenilalquila;

R12 é H, alquila, haloalquila ou fenilalquila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de alquila e halogênio;

Rx, Ri, Rz e Rzz são selecionados a partir de: a) Rx e Ri são F e Rz e Rzz são H;

b) Rx, Ri e Rzz são independentemente halogênio e Rz é H;

c) Rx, Rz e Rzz são independentemente halogênio e Ri é H; e d) Rx, Ri e Rz são independentemente halogênio e Rzz é H;

R5 é selecionado a partir de

(a) fenila que é substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogênio,

alquila, alcóxi,

alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi,

haloalquila,

hidróxi,

-SO2NR10R10,

-CO2R10,

-CN,

-SF5,

- (NR10 =)S (= O)-alquil (S-alquilsulfonimidoíla), e

1H- ou 2H-tetrazolila;

(b) naftila;

haloalquila,

cicloalquila,

-NR10R10,

halogênio,

hidróxi,

alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10,

-CN,

alquenila,

alquinila,

R10R10N-CO-,

alquil-S(= O)(= NR10) -, cicloalquil-NR10-,

alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi,

alquilsulfanila,

benzimidazolila,

e um grupo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo

1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi,

(d) C2-C5 alquinila,

(e) C2-C5 alquenila

(f) halogênio, e

(g) cicloalquila e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (Ia) (Ia).

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é selecionado a partir de (a) fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, alquila, alcóxi, alcóxi, em que o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidróxi, hidróxi, -SO2NR10R10, -CO2R10, CN, -SF5, alquil-S(= O)(= NR10)- (S-alquilsulfonimidoíla), e 1H- ou 2H-tetrazolila, (b) naftila; (c) um grupo monocíclico heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, em que o grupo heteroaromático é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de alquila, haloalquila, cicloalquila, -NR10R10, halogênio, hidróxi, alcóxi, que é opcionalmente substituído por -NR10R10, -CN, alquenila, alquinila, R10R10N-CO-, alquil-S(= O)(= NR10) -, cicloalquil-NR10-, alquil-NR10-, em que o grupo alquila é substituído por hidróxi ou alcóxi, alquilsulfanila, benzimidazolila, e um grupo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros heterocíclico não aromático tendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O e N, em que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por alquila, hidroxialquila ou hidróxi, (d) halogênio; (e) cicloalquila; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (Ib)

(Ib) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (Ic) (Ic) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (Id) (Id) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R4 e R6 são H, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que, se Rx, Ri, Rz e Rzz representam halogênio, o halogênio é F, Cl ou Br, de preferência F ou Cl e em particular F, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de ; ; ;

H

N N

F

F Cl O

O

F

HN S O ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;

; ; ;

; ; ; ; ;; ; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos dos mesmos,

11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2-cianofenil) propano-1-sulfonamida N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)-1- fenilmetanossulfonamida; N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2- fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida; N-(2-fluoro-3-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-1-fenilmetanossulfonamida; N-(3-(5-(7-cloro-2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida; N-(3-(5-(6-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbonil)-2-fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida; N-(2-fluoro-3-(5-(piridin-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-1- fenilmetanossulfonamida; N-(2-fluoro-3-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)

fenil)-1-fenilmetanossulfonamida; N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2- fluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida; N-(2-fluoro-3-(5-(piridin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-1- fenilmetanossulfonamida; N-(5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)-1- fenilmetanossulfonamida; N-(3-bromo-5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-fenil) propano-1-sulfonamida; N-(3-cloro-5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida; N-(3-bromo-5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-fenil) propano-1-sulfonamida; N-(3-cloro-5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida; N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-5-fluorofenil) propano-1-sulfonamida; N-(5-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2-fluorofenil)-1- fenilmetanossulfonamida; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos dos mesmos.

12. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: N-(2,4-dibromo-3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida; N-(3-(5-etinil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano- 1-sulfonamida; N-(3-(5-(4-(ter-butoxi)-2-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida ;

N-(3-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) butano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)

fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridina-

3-carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-(4-acetilpiperazin-1-il) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-

2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(2-cloro-4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil)-1H-pirrolo [2,3-

b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-

1-fenilmetanossulfonamida;

4-(3-(2,6-difluoro-3-((fenilmetil) sulfonamido) benzoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-

5-il) benzenossulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)-

1-fenilmetanossulfonamida;

N-(3-(5-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metoxi) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b]

piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(2-cloro-4-(2,3-dihidróxipropoxi) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-(2,3-di-hidróxipropoxi) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-

2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(3-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(2,4-difluorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-hidroxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluoro-fenil)-

1-(m-tolil) metanossulfonamida;

1-(p-tolil) metanossulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-(2,3-di-hidroxipropoxi) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-

2,4-difluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida;

carbonil)-2,4-difluorofenil)-1-fenilmetano-sulfonamida;

1-(4-fluorofenil) metanossulfonamida;

Síntese de N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluoro-fenil)-1-(3-fluorofenil) metanossulfonamida;

1-(2-fluorofenil) metanossulfonamida;

N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

difluorofenil)-1-fenilmetanossulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-dicianofenil)

propano-1-sulfonamida;

; ; ;

N-(4-bromo-3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2-

fluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-4-ciano-2-

fluorofenil) propano-1-sulfonamida;

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-4-ciano-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-6-metoxi-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4 difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-3-

hidroxipropano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)-2-

hidróxipropano-1-sulfonamida;

oxopropano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

; ; ;

N-(3-(5-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,6-

difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,6-

difluorofenil) metanossulfonamida;

N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-3-

carbonil)-fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida;

N-(2,6-difluoro-3-(5-(2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-

3-carbonil) fenil)-3,3, 3-trifluoro-propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(6-tiomorfolinopiridin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(6-(1,1-dioxidotio-morfolino) piridin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil)-2,4-difluorofenil)-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-ciclobutilfenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(1H-imidazol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil)-propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(2-(metiltio) tiazol-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida ;

N-(3-(5-ciclobutil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-1H-pirrolo-[2,3-b] piridina-3-

carbonil)-fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(naftalen-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(azetidin-3-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(piperidin-1-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(pirazin-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(pirimidin-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil)-1-fenilmetanossulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido) benzoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il)

benzenossulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-(trifluorometil) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-(dimetilfosforil) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido) benzoil)-N-(2-hidróxietoxi)-1H-pirrolo

[2,3-b] piridina-5-carboxamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-hidróxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(2-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(2,4-dimetoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-nitrofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

Ácido 4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido) benzoil)-1H-pirrolo [2,3-b]

piridin-5-il) benzoico;

benzamida;

N-(3-(5-(2-cianofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(4-(trifluorometoxi) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(p-tolil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-(ter-butil) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(m-tolil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil) fenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(4-(3-(2,6-difluoro-3-(propilsulfonamido) benzoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-

il) fenil) acetamida;

N-(3-(5-(4-aminofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-(dimetilamino) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(2-aminofenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil)

propano-1-sulfonamida;

N-(2,4-difluoro-3-(5-(3-(trifluorometil) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-

carbonil) fenil) propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(4-((dimetil (oxo)-l6-sulfanoilideno) amino) fenil)-1H-pirrolo [2,3-b]

piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida;

propano-1-sulfonamida;

N-(3-(5-(3-cloropirazin-2-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-

difluorofenil) propano-1-sulfonamida; N-(3-(5-(1,3-dimetil-1-oxido-1l4-benzo [e] [1,2] tiazin-6-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil)-2,4-difluorofenil) propano-1-sulfonamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos.

13. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

14. Composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADOS pelo fato de que são usados para inibir seletivamente a proteína quinase MKK4 sobre as proteínas quinases JNK1 e MKK7.

15. Composto e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADOS pelo fato de que são usados para promover a regeneração do fígado ou prevenir a morte de hepatócitos.

16. Composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADOS pelo fato de que são usados para tratar doença hepática aguda, aguda sobre crônica ou crônica.

17. Composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e isômeros ópticos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADOS pelo fato de que são usados para tratar doenças hepáticas agudas e crônicas ou agudas sobre crônicas, tais como hepatite viral aguda e crônica tal como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica; doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-

hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa1- antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio; todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática etílica tóxica, cirrose criptogênica; insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência hepática tóxica tal insuficiência hepática induzida por acetaminofeno (paracetamol), insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por drogas, e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, anti- inflamatórios não esteroidais, anticonvulsivantes, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos de ervas (kava, ephedra, skullcap, pennyroyal, etc.), doença hepática e insuficiência hepática devido a doenças vasculares tal como síndrome de Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita; galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão por perfusão e isquemia hepática, síndrome “pequeno para o tamanho” após transplante de fígado, colangite esclerosante primária, ou encefalopatia hepática.

18. Método para inibir seletivamente a proteína quinase MKK4 sobre as proteínas quinases JNK1 e MKK7, CARACTERIZADO pelo fato de que é usado para promover a regeneração do fígado ou prevenir a morte de hepatócitos, tratar doença hepática aguda, aguda sobre crônica ou crônica, ou tratar doenças hepáticas agudas e crônicas ou agudas sobre crônicas, tais como hepatite viral aguda e crônica tal como hepatite B, C, E, hepatite causada por vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus herpes simplex e outros vírus, todos os tipos de hepatite autoimune, hepatite esclerosante primária, hepatite alcoólica; doenças metabólicas do fígado, tais como síndrome metabólica, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato- hepatite alcoólica (ASH), Morbus Wilson, hemocromatose, deficiência de alfa1-

antitripsina, doenças de armazenamento de glicogênio;

todos os tipos de cirrose hepática, tais como cirrose biliar primária, cirrose hepática etílica tóxica, cirrose criptogênica;

insuficiência hepática aguda (fulminante) ou crônica, tal como insuficiência hepática tóxica tal insuficiência hepática induzida por acetaminofeno (paracetamol),

insuficiência hepática induzida por alfa-amanitina, hepatotoxicidade induzida por drogas, e insuficiência hepática causada, por exemplo, por antibióticos, anti-

inflamatórios não esteroidais, anticonvulsivantes, insuficiência hepática aguda induzida por suplementos de ervas (kava, ephedra, skullcap, pennyroyal, etc.), doença hepática e insuficiência hepática devido a doenças vasculares tal como síndrome de

Budd-Chiari, insuficiência hepática aguda de origem desconhecida, doença hepática crônica devido à insuficiência cardíaca direita;

galactosemia, fibrose cística, porfiria, lesão por perfusão e isquemia hepática,

síndrome “pequeno para o tamanho” após transplante de fígado, colangite esclerosante primária, ou encefalopatia hepática,

compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, a um indivíduo em necessidade de tratamento.