KR20210035092A - 간 재생 촉진, 또는 간세포 사멸의 감소 또는 예방용 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

간 재생 촉진, 또는 간세포 사멸의 감소 또는 예방용 단백질 키나제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 MKK4 (미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 4)의 억제제인 화합물 및 간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방함에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 단백질 키나제 JNK 및 MKK7보다 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제한다.

Description

간 재생 촉진, 또는 간세포 사멸의 감소 또는 예방용 단백질 키나제 억제제
본 발명은 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 4 (mitogen-activated protein kinase kinase 4: MKK4)를 억제하고, 특히 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 MKK4를 선택적으로 억제하는 단백질 키나제 억제제에 관한 것이다.
간 질환은 감염, 부상, 알코올이나 약물과 같은 독성 화합물에 대한 노출, 자가면역 과정, 유전적 결함 및 기타 요인으로 인해 야기될 수 있다. 간은 현저한 재생 (regenerative) 능력을 갖지만, 이러한 재생능은 질환 상태에서 손상될 수 있으므로, 간세포 (hepatocytes) 및 장기 기능의 손실을 보상하기에 충분하지 않을 수 있다.
WO 2007/002433은 단백질 키나제의 비정상적인 (aberrant) 활성과 관련된 질환 및 병태를 치료하는 데 유용한 단백질 키나제 억제제인 화합물을 기재하고 있다. 이들 화합물은 Raf 단백질 키나제, 특히 B-Raf 및 c-Raf 및 이의 돌연변이의 억제제이므로 암 치료에 유용하다. 또한, 이들은 c-Jun N-말단 키나제 (c-Jun N-terminal kinases: JNK) 및 특히 JNK1과 같은 다양한 다른 단백질 키나제를 억제한다고 알려져 있다. WO 2010/002325는 유사한 개시를 하고 있으며, WO 2012/109075 및 WO 2014/194127은 Raf 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 변형된 화합물을 개시한다. H. Vin et al.은 JNK 신호 전달의 표적 외 억제 (off-target inhibition)를 통해 아폽토시스 (apoptosis)를 억제하는 B-Raf 억제제로서 WO 2007/002433의 두 화합물을 언급한다. WO 2010/111527은 암과 같은 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용한 단백질 키나제 억제제인 피라졸로[3,4-b]피리딘 (pyrazolo[3,4-b]pyridine) 화합물을 기재하고 있다. 또한, 이들은 c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 및 특히 JNK1과 같은 다양한 다른 단백질 키나제를 억제한다고 알려져 있다. WO 2012/136859는 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 4 (MKK4)의 억제제로 기재되고 간부전 치료, 아폽토시스에 대한 간세포 보호 및 간세포 재생에 유용한 일부 화합물을 개시한다. Wuestefeld et al. (Cell 153:389-401, 2013)은 간세포의 재생 능력을 증가시키기 위해 이용될 수 있는 유전자 표적의 확인을 위한 기능적 유전적 접근을 기재하고 있다. 특히 Wuestefeld et al.은 단백질 키나제 MKK4를 간 재생의 주요 조절자 (key regulator)로 확인하고 MKK4 억제가 MKK7의 보상적 상향 조절 (compensatory upregulation)과 ATF2 및 ELK1의 JNK1 의존적 활성화를 통해 간세포 재생을 증가시켰다고 보고한다. 선행 기술의 발견에 기초하여 MKK4 및 JNK1 억제제가 JNK1 매개 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다는 결론을 내렸다. 그러나, 이러한 화합물을 사용한 간 질환 치료는 임상 치료에서 실패하한 것으로 인정되었다.
본 발명의 해결 과제는 MKK4 억제제, 특히 MKK7 및 JNK1에 비해 MKK4를 선택적으로 억제하는 MKK4 억제제인 유용한 화합물을 제공하는 것이었다. 추가적인 과제는 MKK7 및 JNK1에 비해 MKK4를 선택적으로 억제하고, 간 질환을 치료하며 특히 간 재생을 촉진하거나, 또는 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는 데 유용한 MKK4 억제제인 화합물을 제공하는 것이었다.
이러한 과제는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 해결되었다.
따라서, 본 발명은 하기 구체예에 관한 것이다:
1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (solvates), 및 광학 이성질체 (optical isomers):
Figure pct00001
(I)
여기서,
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, CN 또는 알킬이고;
R6은 H, 알콕시 또는 알킬이고;
Rw는 -NR10SO2R12이고;
R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고;
R12는
H, 알킬기가 1 또는 2 개의 히드록시기 또는 아세틸기로 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 페닐기가 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알킬로부터 선택되고;
Rx, Ry, Rz 및 Rzz는
a) Rx 및 Ry는 F이고 Rz 및 Rzz는 H;
b) Rx, Ry 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Rz는 H;
c) Rx, Rz 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Ry는 H; 및
d) Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐이고 Rzz는 H인 것으로부터 선택되고;
R5는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
할로겐,
알킬,
알콕시,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시,
할로알킬,
히드록시,
-SO2NR10R10,
-CO2R10,
-CN,
-SF5,
-(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬술폰이미도일),
1H- 또는 2H-테트라졸릴,
-알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 SO2 알킬,
-SO 알킬,
알킬기가 -NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐 (alkylsulfanyl),
-PO디(알킬),
-NO2,
-NR10R10,
R10R10N-CO-,
-NR10CO알킬,
히드록시알킬-ONH-CO-,
시클로알킬,
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일 (C2-C5-alkanoyl)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 (non-aromatic) 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 및
알킬기가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 알콕시;
(b) 나프틸 (naphthyl);
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 (heteroaromatic) 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
할로겐,
히드록시,
-NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
-CN,
알케닐 (alkenyl),
알키닐 (alkinyl),
R10R10N-CO-,
-SO2NR10R10,
-SO2알킬,
-(NR10=)S(=O)-알킬,
시클로알킬-NR10-,
알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
알킬술파닐,
벤즈이미다졸릴 (benzimidazolyl),
및
O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
(d) C2-C5-알키닐;
(e) C2-C5-알케닐;
(f) 할로겐;
(g) 시클로알킬;
(h) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 원 또는 6-원 모노시클릭 기와 융합된 (fused) 페닐;
i) 1,3-디알킬일-1-옥시도-1l4-벤조[e][1,2]티아진;
j) O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, C2-C5-알카노일, 벤조일, 히드록시, -CO2R10 또는 카보닐 (고리 탄소 원자 중 하나는 >C=O 기임)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
k) 옥세탄아미노 (oxetanamino).
2. 하기를 갖는 구체예 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R6은 H 또는 알킬이고;
Rw는 -NR10SO2R12이고;
R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고;
R12는 H, 알킬, 할로알킬 또는 페닐알킬이고, 여기서 페닐기는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환되고;
Rx, Ry, Rz 및 Rzz는
a) Rx 및 Ry는 F이고 Rz 및 Rzz는 H이고;
b) Rx, Ry 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Rz는 H이고;
c) Rx, Rz 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Ry는 H이고; 및
d) Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐이고 Rzz는 H인 것으로부터 선택되고;
R5는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
할로겐,
알킬,
알콕시,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
할로알킬,
히드록시,
-SO2NR10R10,
-CO2R10,
-CN,
-SF5,
-(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬술폰이미도일), 및
1H- 또는 2H-테트라졸릴;
(b) 나프틸;
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
할로겐,
히드록시,
-NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
-CN,
알케닐,
알키닐,
R10R10N-CO-,
알킬-S(=O)(=NR10)-,
시클로알킬-NR10-,
알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
알킬술파닐,
벤즈이미다졸릴,
및
O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
(d) C2-C5-알키닐,
(e) C2-C5-알케닐
(f) 할로겐, 및
(g) 시클로알킬.
3. 하기를 갖는 구체예 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
R5는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
할로겐,
알킬,
알콕시,
알킬기가 1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
히드록시,
-SO2NR10R10,
-CO2R10,
-CN,
-SF5,
-(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬설폰이미도일), 및
1H- 또는 2H-테트라졸릴;
(b) 나프틸;
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬
할로알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
-CN,
알케닐,
알키닐,
R10R10N-CO-,
알킬-S(=O)(=NR10)-,
시클로알킬-NR10-,
알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
알킬술파닐,
벤즈이미다졸릴,
및
O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
(f) 할로겐, 및
(g) 시클로알킬.
4. 하기를 갖는 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
상기 R5가 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 치환되는 경우, 상기 할로겐은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
5. 하기를 갖는 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물:
상기 R5는 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐이다:
할로겐,
알킬,
알콕시,
알킬기가 1 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
히드록시,
-SO2NR10R10,
-CO2R10,
-CN,
-SF5,
-(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬술폰이미도일), 및
1H- 또는 2H-테트라졸릴.
6. 하기를 갖는 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물:
R5는 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기이다:
알킬,
할로알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
할로겐,
-NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
-CN,
알케닐,
알키닐,
R10R10N-CO-,
알킬-S(=O)(=NR10)-,
시클로알킬-NR10-,
알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
알킬술파닐,
벤즈이미다졸릴,
및
O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록실로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기.
7. 하기를 갖는 구체예 6의 화합물:
상기 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기는 피롤릴 (pyrrolyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 트리아졸릴 (triazolyl), 티아디아졸릴 (thiadiazolyl), 피리딜 (pyridyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl) 및 피라지닐 (pyrazinyl)로부터 선택되며, 상기 기는 구체예 1 내지 3 또는 6 중 어느 하나에 정의된 바 및 특히 구체예 6에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
8. 하기를 갖는 구체예 7의 화합물:
상기 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되며, 상기 기는 구체예 6에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
9. 하기를 갖는 구체예 8의 화합물:
상기 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기는 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되며, 상기 기는 구체예 6에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
10. 하기를 갖는 구체예 9의 화합물:
상기 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기는 할로겐, 특히 F 또는 Cl, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 특히 CF3, 시클로알킬, -NR10R10, 시클로알킬-NR10-, 알케닐, 특히 비닐, 및 알킬-S(=O)(=NR10)-으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
11. 하기를 갖는 구체예 9의 화합물:
상기 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 피리미디닐이다:
알킬,
-NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
할로겐, 특히 F 또는 Cl,
알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
-NR10R10,
할로알킬, 특히 CF3,
시클로알킬,
알케닐,
-CN,
알킬술파닐,
-NR10R10,
R10R10N-CO-,
시클로알킬-NR10-,
벤즈이미다졸릴 및
O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기.
12. 하기를 갖는 구체예 11의 화합물:
상기 피리미디닐은 히드록시로 선택적으로 치환된 아제티디닐, 히드록시로 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 모르폴리디닐 (morpholidinyl) 및 피페라지디닐로부터 선택된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환된다.
13. 하기를 갖는 구체예 11의 화합물: 상기 피리미디닐은 시클로알킬, 특히 C3-C6-시클로알킬로 치환된다.
14. 하기를 갖는 구체예 12 또는 13의 화합물: 상기 피리미디닐은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘에 5-위치 (5-position)에서 결합되고 2-위치에서 치환된다.
15. 하기를 갖는 구체예 3의 화합물: 상기 R5는 C3-C6-시클로알킬로부터 선택된다.
16. 하기를 갖는 구체예 1 내지 15 중 어느 하나의 화합물: 상기 R12는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 특히 -CH2CH2CF3 또는 벤질이다.
17. 하기를 갖는 구체예 12의 화합물: 상기 R12는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
18. 하기 화학식 (Ia)를 갖는 구체예 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
Figure pct00002
(Ia).
19. 하기 화학식 (Ib)를 갖는 구체예 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
Figure pct00003
(Ib).
20. 하기 화학식 (Ic)를 갖는 구체예 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
Figure pct00004
(Ic).
21. 하기 화학식 (Id)를 갖는 구체예 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
Figure pct00005
(Id).
22. 하기를 갖는 구체예 1 내지 21 중 어느 하나의 화합물: 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R6는 H 또는 알킬, 특히 H이다.
23. 하기를 갖는 구체예 1 내지 22 중 어느 하나의 화합물: 상기 R10은 H 또는 알킬, 특히 H이다.
추가 구체예는 하기와 같다.
24. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
Figure pct00006
(I)
여기서,
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, CN 또는 알킬이고;
R6은 H, 알콕시 또는 알킬이고;
Rw는 -NR10SO2R12 또는 -N=S(=O)R10NR10R10이고;
R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고;
R12는 H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬 또는 페닐알킬이고, 상기 페닐기는 알킬, 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환되고;
Rx는 H, 할로겐, CN 또는 알킬이고;
Ry는 H, 할로겐, CN 또는 알킬이고;
Rz는 H, 할로겐, CN 또는 알킬이고;
R5는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
알콕시,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
알킬기가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기가 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 알콕시,
할로알킬,
히드록시,
NR10R10,
알킬술포닐-NR10-,
-SO2NR10R10,
알킬기가 NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐,
알킬술피닐 (alkylsulfinyl),
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술포닐,
할로알콕시,
시클로알킬,
티오구아니디노 (H2NC(=NH)-S-),
R10R10N-CO-,
R10R11NSO2-,
알킬카보닐-NR10-,
CN, 및
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬, C2-C5-알카노일 및 벤조일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기,
(b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기와 융합된 페닐,
(c) 헤테로방향족 기가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 (bicyclic) 기로서, 헤테로 방항족 기가 하기로부터 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 헤테로방향족 9- 또는 10-원 바이시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
할로겐,
알콕시,
-CO2R10 및
O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬술파닐 또는 1 또는 2 개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기,
(d) O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로시클릭 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
C2-C5-알카노일,
벤조일,
히드록시,
-CO2R10 및
카보닐 (고리 탄소 원자 중 하나는 >C=O 기임),
(e) C2-C5-알키닐,
(f) C2-C5-알케닐
(g) 할로겐;
(h) 시클로알킬.
25. 하기를 갖는 구체예 24의 화합물:
상기 R5는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
알콕시,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
알킬기가 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기는 1 또는 2 개의 알킬기, -SO2NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
알킬기가 NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐,
알킬술피닐,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술포닐,
시클로알킬,
티오구아니디노,
NR10R10, 및
O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기,
(b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기와 융합된 페닐,
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 기가 하기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
-CO2R10 및
O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬술파닐, 또는 1 또는 2 개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기,
(d) O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로시클릭 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
C2-C5-알카노일,
히드록시,
-CO2R10 및
카보닐,
(e) C2-C5-알키닐,
(f) 할로겐, 및
(g) 시클로알킬.
26. 하기를 갖는 구체예 24 또는 25의 화합물:
상기 R5는 하기로부터 선택된다:
(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
알킬,
알콕시,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
알킬기가 1 또는 2 개의 산소 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기는 1 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 알콕시,
-SO2NR10R10,
알킬기가 NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐,
알킬술피닐,
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술포닐,
시클로알킬,
티오구아니디노,
NR10R10, 및
O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 6-원 모노시클릭 기,
(b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5-원 모노시클릭 기와 융합된 페닐,
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 하기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
알킬,
할로알킬,
시클로알킬,
-NR10R10,
-CO2R10 또는
O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬술파닐 또는 1 또는 2 개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기,
(d) O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, C2-C5-알카노일 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기,
(e) C2-C5-알키닐,
(f) 할로겐 및
(g) 시클로알킬.
27. 하기를 갖는 구체예 24 내지 26 중 어느 하나의 화합물:
상기 R5는 알킬, 알콕시, 알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 C2-C4-알콕시, 알킬기가 1 또는 2 개의 산소 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기가 1 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 C2-C4-알콕시, -SO2NR10R10, 알킬술포닐, NR10R10, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 6-원 모노시클릭 기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐로부터 선택된다.
28. 하기를 갖는 구체예 24 내지 26 중 어느 하나의 화합물: 상기 R5는 벤조티오펜 (benzothiophen) 및 벤조퓨란 (benzofurane)으로부터 선택된다.
29. 하기를 갖는 구체예 24 내지 26 중 어느 하나의 화합물: 상기 R5는 퓨라닐, 티아졸릴, 알킬술파닐 치환된 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 알킬술파닐 치환된 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐 및 피리다지닐로부터 선택된다.
30. 하기를 갖는 구체예 24 내지 26 중 어느 하나의 화합물: 상기 R5는 1 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 1 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 피페라지닐, 알킬, 히드록시, -COOR10 및 옥소아자시클로알킬 (oxoazacycloalkyl)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 옥사시클로알킬, 아자시클로알킬로부터 선택된다.
31. 하기를 갖는 구체예 24 내지 26 중 어느 하나의 화합물: 상기 R5는 에티닐 (ethinyl) 또는 시클로알킬이다.
32. 하기를 갖는 구체예 24 내지 31 중 어느 하나의 화합물: 상기 Rw는 -NR10SO2R12이다.
33. 하기를 갖는 구체예 32의 화합물: 상기 R12는 알킬, 히드록시알킬, 또는 페닐기가 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알킬이다.
34. 하기를 갖는 구체예 33의 화합물: 상기 R12는 알킬이다.
35. 하기 화학식 (Ia)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00007
(Ia).
36. 하기 화학식 (Ib)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00008
(Ib).
37. 하기 화학식 (Ic)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00009
(Ic).
38. 하기 화학식 (Id)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00010
(Id).
39. 하기 화학식 (Ie)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00011
(Ie).
40. 하기 화학식 (If)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00012
(If).
41. 하기 화학식 (Ig)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00013
(Ig).
42. 하기 화학식 (Ih)를 갖는 구체예 24 내지 34 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00014
(Ih).
43. 하기를 갖는 구체예 35의 화합물: 상기 R5는 할로겐으로 치환된 페닐이고 Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
44. 하기를 갖는 구체예 36의 화합물: 상기 R5는 알케닐이고, Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
45. 하기를 갖는 구체예 36의 화합물:
상기 R5는 하기로부터 선택된 기로 치환된 페닐이고:
a) O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 6-원 모노시클릭 기,
b) 알킬기가 1 또는 2 개의 산소 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기는 1 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 C2-C4-알콕시,
c) 상기 R5가 할로겐 및/또는 알킬로 선택적으로 치환되고, 및
알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
d) 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술포닐,
e) 알킬기가 NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐,
f) 티오구아니디노, 및
g) 시클로알킬,
Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 -NR10SO2R12이고, 여기서 R12는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 알킬 또는 벤질이다.
46. 하기를 갖는 구체예 36의 화합물:
상기 R5는 알콕시, -SO2NR10R10, 할로겐, 알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시, 알킬, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 시클로알킬 및 -NR10R10로 치환된 페닐이고,
Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 -NR10SO2R12이고, 여기서 R12는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 벤질이다.
47. 하기를 갖는 구체예 36의 화합물:
상기 R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5-원 모노시클릭 기로서, 하기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5-원 모노시클릭 기이고:
a) 알킬술파닐,
b) 시클로알킬,
c) 옥사시클로알킬,
d) 히드록시로 선택적으로 치환된 아자시클로알킬,
e) -CO2R10,
f) 옥소디히드로피라지닐,
g) 옥소피페리디닐 및
h) 1 개 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 모르폴리닐,
Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
48. 하기를 갖는 구체예 36의 화합물:
상기 R5는 하기로부터 선택되고:
a) 시클로알킬로 선택적으로 치환된 피리미딘,
b) 피리다진,
c) 벤조티오펜,
d) 벤조퓨란,
e) -SO2NR10R10, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 알킬술포닐로 치환된 피리디닐,
f) 퓨란,
g) 티아졸,
h) 피라졸,
i) 트리아졸, 특히 1,2,4-트리아졸,
j) 티아디아졸,
k) 알킬티오 치환된 티아디아졸, 및
l) 알킬티오 치환된 티아졸,
Rx 및 Ry는 독립적으로 할로겐 또는 CN이고, Rw는 -NR10SO2R12이고, 여기서 R12는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 알킬 또는 벤질이다.
49. 하기를 갖는 구체예 47의 화합물:
상기 R5는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥시도티오모르폴리닐로 치환된 피리디닐이고, Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 -NR10SO2R12이고, 여기서 R12는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 알킬이다.
50. 하기를 갖는 구체예 36의 화합물:
상기 R5는 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고 1 또는 2 개의 알킬기로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기이고,
Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
51. 하기를 갖는 구체예 37의 화합물:
상기 R5는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 6-원 모노시클릭 기로서, 하기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 6-원 모노시클릭 기이고:
a) 시클로알킬,
b) 알킬,
c) 할로알킬,
d) -COOR10,
e) 히드록실로 선택적으로 치환된 옥사시클로알칸,
Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 -NR10SO2R12이고, 여기서 R12는 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이다.
52. 하기를 갖는 구체예 51의 화합물: 상기 헤테로방향족 6-원 모노시클릭 기는 피리딜, 피리미딜 또는 피리다질이다.
53. 하기를 갖는 구체예 38의 화합물: 상기 R5는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고, Rx 및 Ry는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
54. 하기를 갖는 구체예 39의 화합물: 상기 R5는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고, Rx, Ry 및 Rz는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
55. 하기를 갖는 구체예 40의 화합물: 상기 R5는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고, Rx, Ry 및 Rz는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
56. 하기를 갖는 구체예 41의 화합물: 상기 R5는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고, Rx, Ry 및 Rz는 할로겐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
57. 하기를 갖는 구체예 42의 화합물: 상기 R5는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고, Rw는 R12가 알킬인 -NR10SO2R12이다.
58. 하기를 갖는 구체예 24 내지 57 중 어느 하나의 화합물: 상기 R1, R2, R3, R4 및 R6는 H 또는 알킬, 특히 H이다.
59. 하기를 갖는 구체예 1 내지 58 중 어느 하나의 화합물: 상기 R10은 H 또는 알킬, 특히 H이다.
36. 하기를 갖는 구체예 24 내지 59 중 어느 하나의 화합물: 상기 R12는 알킬, 특히 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일 구체예에서, 본 발명은 선택적 MKK4 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체에 관한 것이며, 상기 화합물은 화학식 I이고, 여기서 R1 내지 R6, R10, A 및 Q는 임의의 조합으로 상기 구체예에서 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체는 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제한다.
추가로, 본 발명은 또한 간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는 동시에 간세포 증식을 증가시키는 데 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 함께 산 또는 염기 부가염 (addition salts)이다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 유기 및 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 술팜산 (sulfamic acid), C1-C4-알킬술폰산 (예: 메탄 술폰산), 지환족 술폰산 (cycloaliphatic sulfonic acids) (예: S-(+)-10)-캠퍼 술폰산 (S-(+)-10-camphor sulfonic acid), 방향족 술폰산, 예컨대 벤젠 술폰산 및 톨루엔 술폰산), 디- 및 트리카복실산 및 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시카복실산 (예: 옥살산 (oxalic acid), 말론산 (malonic acid), 말레산 (maleic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 젖산 (lactic acid), 타르타르산 (tartaric acid), 시트르산 (citric acid), 글리콜산 (glycolic acid), 아디프산 (adipic acid) 및 벤조산 (benzoic acid))이다. 다른 이용할 수 있는 산은 예를 들어 Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966에 기재되어 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 유기 및 무기 염기의 예는 알칼리 금속 히드록시드 (예: 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드), 알칼리 토금속 히드록시드 (예: 칼슘 또는 마그네슘 히드록시드), 암모늄 히드록시드, 유기 질소 염기 (예: 디메틸아민, 트리메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린 (choline), 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올, 메글루민 (meglumine), 프로카인 (procaine) 등), L-아르기닌, L-리신, 에틸렌디아민 또는 히드록시에틸피롤리딘이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 염 및 이들의 혼합물의 임의의 토토머 (tautomeric), 결정 (crystal) 및 다형성 형태 (polymorphic form)를 포함한다.
본 발명은 또한 수화물 (hydrates)과 같은 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 (chiral centers)을 함유할 수 있고, 거울상 이성질체 (enantiomers) 및 부분 입체 이성질체 (diastereomers)와 같은 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로드러그 (pro-drug)"는 일부 생리학적 화학적 과정에 의해 인 비보에서 모 약물 (parent drug)로 전환되는 제제를 지칭한다. 프로 드러그의 예는 제한없이 에스테르 형태의 본 발명의 화합물일 것이다.
프로드러그는 많은 유용한 특성을 갖는다. 예를 들어, 프로드러그는 최종 약물보다 더 수용성이어서 이에 의해 약물의 정맥 내 투여 (intravenous administration)를 용이하게 할 수 있다. 프로드러그는 또한 최종 약물보다 높은 수준의 경구 생체이용률 (oral bioavailability)을 가질 수 있다. 투여 후, 프로드러그는 효소적으로 또는 화학적으로 절단되어 혈액 또는 조직에서 최종 약물을 전달한다. 예시적인 프로드러그는 자유 수소 (free hydrogen)가 (C1-C4)알킬, (C1-C12)알카노일옥시-메틸, (C4-C9)1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐-옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜 (3-phthalidyl), 4-크로토노-락토닐 (4-crotono-lactonyl), 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된 카복실산 치환기를 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 프로드러그는 히드록실 치환기 (예를 들어, R 기가 히드록실을 함유함)의 자유 수소가 (C1-C6)알카노일옥시-메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시-에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C12)알콕시-카보닐옥시-메틸, N-(C1-C6)-알콕시-카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴락틸 (arylactyl) 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 상기 α-아미노아실 모이어티 (moieties)는 독립적으로 임의의 단백질에서 발견되는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 (hemiacetal)의 히드록실 분리로 생성된 라디칼))로 대체된 화학식 (Ⅰ)의 알코올을 방출한다.
표현 MKK4 억제제는 투여 시 MKK4의 키나제 활성이 < 10 μmol/l, 바람직하게는 < 1 μmol/l, 특히 < 0.5 μmol/l의 IC50으로 억제됨을 의미한다. 본원에 사용된 표현 "단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제"는 대조군의 백분율 또는 Kd로 표현된 MKK7 억제 활성 대 MKK4 억제 활성의 비율 또는 JNK1 억제 활성 대 MKK4 억제 활성의 비율이 KINOMEscan™으로 측정했을 때 ≥ 10인 것을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방"은 증식하는 간세포의 상대적인 수가 요법 (therapy)의 시작 시점에 증식하는 세포의 수에 비해 적어도 30 %, 바람직하게는 적어도 50 % 증가하는 것을 의미한다. 특히, 상기 표현은 요법 시작 시 증식하는 세포의 수에 비해 ≥100 % 증가를 의미한다. 이러한 맥락에서, 실험적 결정 및 정량화 (quantification)는 표준 방법, 예를 들어 세포 증식과 엄격하게 관련된 단백질 Ki67의 정량화를 사용하여 수행될 것이다. 조직 슬라이드에서 증식하는 간세포의 정량화를 위해, 1 차 항-Ki67 항체를 사용한 다음, 예를 들어 호르스래디쉬 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase) 접합된 2 차 항체를 사용하여 항-Ki67 결합을 시각화하는 여러 면역조직화학 (immunohistochemical) 표준 방법을 이용할 수 있다. 염색체 기질의 효소적 전환에 의해 시각화되는 퍼옥시다제 활성의 양은 Ki67 단백질의 양 및 증식하는 세포의 수와 상관관계가 있다.
하기 기재된 실험에서, 간세포 증식은 Abcam으로부터의 1 차 폴리클로날 토끼 항-Ki67 항체 (article no. ab15580, Abcam, Cambridge, USA) 및 Invitrogen으로부터의 2 차 염소 폴리클로날 항체 (article no. 16101,　Invitrogen/ThermoFisher)를 함유하는 형광단 (fluorophore) 테트라메틸로다민 (tetramethylrhodamine)을 사용하여 Ki67 염색에 의해 정량화되었다.
여러 전임상 마우스 모델에서 수득된 데이터에 기초하여, 만성 CCl4 (사염화탄소) 매개 간 손상 마우스 모델에서 shRNA (작은 헤어핀 RNA (small hairpin RNA)) 매개 MKK4 억제가 간세포 증식을 13 %로부터 27 % (대조군 shRNA와 비교하여)로 증가시키키고, 감소된 간 손상 (트랜스아미나제) 및 감소된 간 섬유증과 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 이전 챕터의 정의에 따르면, 증식하는 세포의 상대적 증가는 108 %였다. 알코올 유도 지방간염 (alcohol induced steatohepatitis: ASH) 모델에서, MKK4의 shRNA 매개 침묵 (silencing)은 대조군 shRNA가 사용되었을 때 2 %에 비해 4 %의 간세포 증식률을 초래하였다 (상대적 증가: 100 %). 간세포 증식의 중복 (duplication)은 트랜스아미나제로 측정했을 때 지방증 (지방 침착 (fat deposition)) 감소 및 간 손상 감소와 관련이 있었다. 동일한 라인을 따라, shRNA 매개 MKK4 침묵은 부분 간 절제술 (partial hepatectomy) 모델에서 간세포 증식을 16 % (대조군 shRNA)에서 33 % (상대적 증가: 106 %)로 증가시켰다 (간 2/3의 외과적 제거 후 48 시간). 다시 말하자면, 간세포 증식의 증가는 간 재생 개선 및 간 질량의 빠른 회복과 관련이 있다.
상기 변수 (variables) 정의에서 언급된 유기 모이어티는 할로겐이라는 용어와 같이 개별 기 구성원 (members)의 개별 목록에 대한 집합 용어 (collective terms)이다. 접두사 Cn-Cm은 각 경우에 기의 가능한 탄소 원자 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각각의 경우 플루오린 (fluorine), 브로민 (bromine), 클로린 (chlorine) 또는 아이오딘 (iodine), 특히 플루오린 또는 클로린을 나타낸다.
알킬은 바람직하게는 C1-C6-알킬기, 즉 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-C4-알킬기인 직쇄 또는 분지형 알킬기이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2 메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
알킬의 정의는 마찬가지로 알킬기를 포함하는 임의의 기에 적용 가능하다.
할로알킬은 상기 정의된 바와 같은 할로겐화 알킬기이고, 여기서 적어도 하나, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 모든 수소 원자는 1, 2, 3, 4 또는 상응하는 수의 동일한 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된다 (예: 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로에틸 등). 특정 예는 정의된 바와 같은 플루오르화 C1-C4 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
시클로알킬은 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬, 즉 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기인 지환족 라디칼이다. 특히, 3 내지 6 개의 탄소 원자는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 고리 구조를 형성한다. 시클릭 구조는 비치환될 수 있거나 1, 2, 3 또는 4 개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 하나 이상의 메틸라디칼을 가질 수 있다.
카보닐은 >C=O이다.
아미노카보닐은 NH2C(O)-이다.
알케닐은 바람직하게는 C2-C6-알케닐기, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기인 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C5-알케닐은 특히 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴 (methallyl), 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일, 2-헥센-1-일이다.
알키닐은 바람직하게는 C2-C6-알키닐기, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기인 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐, 2-프로핀-1-일, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-2-일 등이다. C3-C5-알키닐은 특히 2-프로핀-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일이다.
헤테로방향족 (또는 헤테로아릴) 기는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 바이시클릭 (bicyclic) 방향족 기다. 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 기는 탄소 원자를 통해 (C-결합) 또는 질소 헤테로원자를 통해 (N-결합) 인접한 기에 결합될 수 있다. 헤테로시클릭 라디칼은 탄소 원자 (C-결합) 또는 질소 원자 (N-결합)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로방향족 라디칼은 고리 구성원 원자로서 1 개의 질소 원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택되는 고리 구성원으로서 1 또는 2 개의 추가 헤테로원자를 포함한다. 예는 다음과 같다:
C-결합, 5-원, 헤테로방향족 고리:
2-퓨릴 (2-furyl), 3-퓨릴, 5-퓨릴, 2-티에닐 (2-thienyl), 3-티에닐, 5-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피롤-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이속사졸-3-일 (isoxazol-3-yl), 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-이미다졸-4-일,4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4,-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일 (thiadiazol-4-yl), 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일 (1,3,4-thiadiazolyl-2-yl), 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 , 테트라졸-5-일;
C-결합, 6-원, 헤테로방향족 고리:
피리딘-2-일, 피리딘-3-일 (3-피리딜), 피리딘-4-일 (4-피리딜), 피리딘-5-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-6-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라진-5-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일 (1,2,4,5-tetrazin-3-yl);
N-결합, 5-원, 헤테로방향족 고리:
피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일.
바이시클릭 헤테로방향족 기는 기재된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 중 하나 및 추가로 벤젠, 시클로헥산 (cyclohexane), 시클로헥센 (cyclohexene) 또는 시클로헥사디엔 (cyclohexadiene) 고리와 같은 추가로 말려진 (anellated), 포화 또는 불포화 또는 방향족 카보사이클 (carbocycle)을 포함한다. 예는 퀴놀리닐 (quinolinyl), 이소퀴놀리닐, 인돌릴 (indolyl), 인돌리지닐, 이소인돌릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-아자인돌 (azaindole), 인다졸릴 (indazolyl), 벤조퓨릴, 벤즈티에닐 (benzthienyl), 벤조[b]티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[b]티아졸릴, 티에노[b]피리딜, 이미다조[a]피리딜, 피라조[a]피리딜 및 피롤[d]피리미딜이다. 말려진 시클로알케닐 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 화합물의 예는 디히드로인돌릴, 디히드로인돌리지닐, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤조퓨릴, 크로메닐 (chromenyl), 크로마닐 (chromanyl), 디히드로피롤[a]이미다졸릴 및 테트라히드로벤조티아졸릴을 포함한다.
비방향족 5- 또는 6-원 기 (헤테로시클릭 기)은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있으며 O, N 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클릭 라디칼은 탄소 원자 (C-결합) 또는 질소 원자 (N 결합)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 기는 고리 구성원 원자로서 1 개의 질소 원자 및 선택적으로 O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택되는 고리 구성원으로서 1 또는 2 개의 추가 헤테로원자를 포함한다. 예는 다음과 같다:
C-결합, 4-원, 포화 고리:
예를 들어, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 옥세탄-2-일 (oxetan-2-yl), 옥세탄-3-일;
C-결합, 5-원, 포화 고리:
예를 들어, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로피롤-2-일, 테트라히드로피롤-3-일, 테트라히드로피라졸-3-일, 테트라히드로-피라졸-4-일, 테트라히드로이속사졸-3-일, 테트라히드로이속사졸-4-일, 테트라히드로이속사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일 (1,2-oxathiolan-3-yl), 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라히드로이소티아졸-3-일, 테트라히드로이소티아졸-4-일, 테트라히드로이소티아졸-5-일, 1,2-디티올이란-3-일 (1,2-dithiolan-3-yl), 1,2-디티올이란-4-일, 테트라히드로이미다졸-2-일, 테트라히드로이미다졸-4-일, 테트라히드로옥사졸-2-일, 테트라히드로옥사졸-4-일, 테트라히드로옥사졸-5-일, 테트라히드로티아졸-2-일, 테트라히드로티아졸-4-일, 테트라히드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올이란-2-일, 1,3-디티오란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일;
C-결합, 6-원, 포화 고리
예를 들어, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 테트라히드로티오피란-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일 (1,3-dithian-2-yl), 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사히드로피리미딘-2-일, 헥사히드로피리미딘-4-일, 헥사히드로피리미딘-5-일, 헥사히드로피라진-2-일, 헥사히드로피리다진-3-일, 헥사히드로피리다진-4-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라히드로-1,3-티아진-2-일, 테트라히드로-1,3-티아진-4-일, 테트라히드로-1,3-티아진-5-일, 테트라히드로-1,3-티아진-6-일, 테트라히드로-1,4-티아진-2-일, 테트라히드로-1,4-티아진-3-일, 테트라히드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라히드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라히드로-1, 2-옥사진-3-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라히드로-1,2-옥사진-6-일;
N-결합, 4-원, 포화 고리:
예를 들어, 아제티딘-1-일;
N-결합, 5-원, 포화 고리:
예를 들어, 테트라히드로피롤-1-일 (피롤리딘-1-일), 테트라히드로피라졸-1-일, 테트라히드로이속사졸-2-일, 테트라히드로이소티아졸-2-일, 테트라히드로이미다졸-1-일, 테트라히드로옥사졸-3-일, 테트라히드로티아졸-3-일;
N-결합, 6-원, 포화 고리:
예를 들어, 피페리딘-1-일, 헥사히드로피리미딘-1-일, 헥사히드로피라진-1-일 (피페라진-1-일), 헥사히드로-피리다진-1-일, 테트라히드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라히드로-1,3-티아진-3-일, 테트라히드로-1,4-티아진-4-일, 테트라히드로-1,4-옥사진-4-일 (모르폴린-1-일), 테트라히드로-1,2-옥사진-2-일;
C-결합, 5-원, 부분 불포화 고리:
예를 들어, 2,3-디히드로퓨란-2-일, 2,3-디히드로퓨란-3-일, 2,5-디히드로퓨란-2-일, 2,5-디-히드로퓨란-3-일, 4,5-디히드로퓨란-2-일, 4,5-디히드로퓨란-3-일, 2,3-디히드로-티엔-2-일 (2,3-dihydro-thien-2-yl), 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,5-디히드로티엔-2-일, 2,5-디히드로티엔-3-일, 4,5-디히드로티엔-2-일, 4,5-디히드로티엔-3-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디히드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디히드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디히드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디히드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디히드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디히드로이속사졸-3-일, 4,5-디히드로이속사졸-4-일, 4,5-디히드로이속사졸-5-일, 2,5-디히드로이속사졸-3-일, 2,5-디히드로이속사졸-4-일, 2,5-디히드로이속사졸-5-일, 2,3-디히드로이속사졸-3-일, 2,3-디히드로이속사졸-4-일, 2,3-디히드로이소옥사졸-5-일, 4,5-디히드로이소티아졸-3-일, 4,5-디히드로이소티아졸-4-일, 4,5-디히드로이소티아졸-5-일, 2,5-디히드로이소티아졸-3-일, 2,5-디히드로이소티아졸-4-일, 2,5-디히드로이소티아졸-5-일, 2,3-디히드로이소티아졸-3-일, 2,3-디히드로이소티아졸-4-일, 2,3-디히드로이소티아졸-5-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디히드로-옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-4-일, 4,5-디히드로옥사졸-5-일, 2,5-디히드로옥사졸-2-일, 2,5-디히드로옥사졸-4-일, 2,5-디히드로옥사졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 4,5-디히드로티아졸-4-일, 4,5-디히드로티아졸-5-일, 2,5-디히드로티아졸-2-일, 2,5-디히드로티아졸-4-일, 2,5-디히드로티아졸-5-일, 2,3-디히드로티아졸-2-일, 2,3-디히드로티아졸-4-일, 2,3-디히드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일 (1,3-dioxol-2-yl), 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일 (1,3-oxathiol-2-yl), 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일;
C 결합, 6-원, 부분 불포화 고리:
예를 들어, 2H-3,4-디히드로피란-6-일, 2H-3,4-디히드로피란-5-일, 2H-3,4-디히드로피란-4-일, 2H-3,4-디히드로피란-3-일, 2H-3,4-디히드로피란-2-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디히드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라-히드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디히드로피란-2-일, 2H-5,6-디히드로피란-3-일, 2H-5,6-디히드로피란-4-일, 2H-5,6-디히드로피란-5-일, 2H-5,6-디히드로피란-6-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디히드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일-, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디히드로피리딘-2-일, 1,4-디히드로피리딘-3-일, 1,4-디히드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디히드로피리딘-2-일, 1,2-디히드로-피리딘-3-일 , 1,2-디히드로피리딘-4-일, 1,2-디히드로피리딘-5-일, 1,2-디히드로-피리딘-6-일, 3,4-디히드로피리딘-2-일, 3,4-디히드로피리딘-3-일, 3,4-디히드로-피리딘-4-일, 3,4-디히드로피리딘-5-일, 3,4-디히드로피리딘-6-일, 2,5-디히드로피리딘-2-일, 2,5-디히드로피리딘-3-일, 2,5-디히드로피리딘-4-일, 2,5-디히드로피리딘-5-일, 2,5-디히드로피리딘-6-일, 2,3-디히드로피리딘-2-일, 2,3-디히드로피리딘-3-일, 2,3-디히드로피리딘-4-일, 2,3-디히드로피리딘-5-일, 2,3-디히드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라-히드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라-히드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라히드로-피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리다진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디히드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5-6-테트라히드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-6-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진-2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디히드로피리다진-3-일, 1,4-디히드로피리다진-4-일, 1,4-디히드로피리다진-5-일, 1,4-디히드로피리다진-6-일, 1,4-디히드로피라진-2-일, 1,2-디히드로피라진-2-일, 1,2-디히드로피라진-3-일, 1,2-디히드로피라진-5-일, 1,2-디히드로피라진-6-일, 1,4-디히드로피리미딘-2-일, 1,4-디히드로피리미딘-4-일, 1,4-디히드로피리미딘-5-일, 1,4-디히드로피리미딘-6-일, 3,4-디히드로피리미딘-2-일, 3,4-디히드로피리미딘-4-일, 3,4-디히드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디히드로피리미딘-6-일;
N-결합, 5-원, 부분 불포화 고리:
예를 들어, 2,3-디히드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디히드로이속사졸-2-일, 2,3-디히드로이속사졸-2-일, 2,5-디히드로이소티아졸-2-일, 2,3-디히드로이속사졸-2-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로티아졸-3-일;
N-결합, 6-원, 부분 불포화 고리:
예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일, 1,4-디히드로-피리딘-1-일, 1,2-디히드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6-디히드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디히드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디히드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-3-일, 2,3-디히드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디히드로피리다진-1-일, 1,4-디히드로피라진-1-일, 1,2-디히드로피라진-1-일, 1,4-디히드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디히드로피리미딘-3-일.
헤테로원자를 함유하는 임의의 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 생물학적으로 활성인 대사산물 (metabolites), 용매화물, 및 입체 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물은 그 전체가 본원에 참조로 포함되거나 유사한 방법에 따라 본원에 포함된 WO 2007/002433에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 산 또는 염기 부가 염은 유리 염기를 상응하는 산과 혼합하거나 유리 산을 바람직한 염기와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조된다. 선택적으로, 반응은 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 저급 알코올, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 또는 EtOAc와 같은 에스테르의 용액에서 수행된다.
본 발명의 화합물은 간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방하고 동시에 간세포 증식을 증가시키는 데 유용하다. 따라서, 상기 화합물은 감염, 손상, 독성 화합물에 대한 노출, 혈액 내 정상 물질의 비정상적인 축적 (build-up), 자가면역 과정, 유전적 결함 또는 알려지지 않은 원인에 의해 간에서 야기될 수 있는 급성 또는 만성 손상과 관계된 질환을 치료, 조절, 개선 또는 예방하는 데 유용하다..
이러한 간 질환은 간 재생의 증가와 간세포 사멸의 감소 또는 예방이 잠재적인 치료 효과, 즉 간 기능의 부분적 또는 완전한 회복을 달성하는 데 도움이 될 수 있는 모든 질환을 포함한다.
이러한 질환은 하기를 포함한다:
급성 및 만성 또는 급만성 (acute on chronic) 간 질환, 예를 들어 B, C, E 형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 거대 세포 바이러스 (cytomegalovirus), 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus) 및 기타 바이러스로 인한 간염, 모든 유형의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염 (primary sclerosing hepatitis), 알코올성 간염;
대사성 간 질환 (metabolic liver diseases), 예를 들어 대사 증후군 (metabolic syndrome), 비알코올성 지방간 (non-alcoholic fatty liver: NAFL)과 같은 지방간, 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 알코올성 지방간염 (alcoholic steatohepatitis: ASH), 모르버스 윌슨 (Morbus Wilson), 혈색소침착증 (Hemochromatosis), 알파 1-항 트립신 결핍 (alpha1-antitrypsin deficiency), 글리코겐 저장 질환 (glycogen storage diseases);
모든 유형의 간경변, 예를 들어 원발성 담즙성 간경변 (primary biliary cirrhosis), 에틸 독성 간경변 (ethyl toxic liver cirrhosis), 크립토겐성 간경변 (cryptogenic cirrhosis);
급성 (전격성 (fulminant)) 또는 만성 간부전, 예를 들어 아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전과 같은 독성 간부전, 알파-아마니틴 (alpha-amanitin) 유발 간부전, 약물 유발 간독성, 간부전 예를 들어 항생제, 비스테로이드성 항염증제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) 및 항경련제 (anticonvulsants)로 인한 간부전, 한방 보조제 (herbal supplements)(카바 (kava), 마황 (ephedra), 스컬캡 (skullcap), 페니로얄 (pennyroyal) 등)에 의한 급성 간부전, 버드 키아리 증후군 (Budd-Chiari syndrome)과 같은 혈관 질환으로 인한 간질환 및 부전, 원인 불명의 급성 간부전, 우심부전 (right heart failure)으로 인한 만성 간질환;
갈락토오스 혈증 (galactosemia), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 포르피린증 (porphyria), 간 허혈 관류 손상 (hepatic ischemia perfusion injury), 간 이식 후 과소이식편증후군 (small for size syndrome), 원발성 경화성 담관염 (primary sclerosing cholangitis) 또는 간성 뇌병증 (hepatic encephalopathy).
간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방하기 위해 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적으로 유효한 양으로 투여된다. 간 질환의 존재를 감지하기 위해 다양한 진단 방법을 이용할 수 있다. 임상적으로 허용되는 정상 범위를 초과하는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 혈중 농도는 지속적인 간 손상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 혈액 빌리루빈 수치 또는 기타 간 효소를 검출 또는 진단 기준으로 사용할 수 있다. 간 질환 환자의 혈중 ALT 및 AST 수치에 대한 일상적인 모니터링은 치료 중 간 질환의 진행을 측정하는 데 사용된다. 상승된 ALT 및 AST 수치를 허용된 정상 범위 내로 감소시키는 것은 환자의 간 손상의 심각성 (severity) 감소를 반영하는 임상 증거로 간주된다. FibroTest/FibroSURE, HepaScore®, FibroMeter 또는 Cirrhometer와 같은 상업적 분석은 간 지방증, 섬유증 및 간경변의 검출을 위한 5 개 이상의 생화학적 매개변수 (parameters)의 조합된 결과를 평가한다. 또한, 자기 공명 영상 (magnetic resonance imaging), 초음파 검사 (sonography), 특히 탄성 검사 (elastography) 기술과 같은 비침습적이고 혁신적인 물리적 영상 기술을 사용하여 간 질환의 상태와 진행을 감지하고 모니터링할 수 있다.
shRNA 매개 MKK4 억제는 골관절염에서 TNF-α-유도 연골 기질 분해 (TNF-α-driven cartilage matrix degradation)를 약화시킨다는 것이 추가로 발견되었다 (Cell Death and Disease (2017) 8, e3140). 따라서, 본 발명의 화합물을 사용한 MKK4의 활성 억제는 골관절염 (osteoarthritis) 및 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 치료에 추가로 유용하다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 불활성 담체 (inert carrier)(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 부형제) 및 적절한 경우 다른 약물과 함께 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 관례적으로 투여된다. 이러한 조성물은 예를 들어 경구 (orally), 직장 (rectally), 경피 (transdermally), 피하 (subcutaneously), 복강 내 (intraperitoneally), 정맥 내 (intravenously), 근육 내 (intramuscularly) 또는 비강 내 (intranasally)로 투여될 수 있다.
적합한 약학적 조성물의 예는 산제 (powders), 과립 (granules), 정제 (tablets), 특히 필름 정제 (film tablets), 로젠지 (lozenges), 사쉐 (sachets), 카슈 (cachets), 당의정 (sugar-coated tablets), 캡슐 (capsules), 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 (hard gelatin capsules) 및 연질 젤라틴 캡슐 (soft gelatin capsules), 또는 좌제 (suppositories)와 같은 고체 의약 제형 (solid medicinal forms), 연고 (ointments), 크림 (creams), 하이드로겔 (hydrogels), 페이스트 (pastes) 또는 플라스터 (plasters)와 같은 반고형 의약 제형 (semisolid medicinal forms) 및 또한 용액, 에멀젼 (emulsions), 특히 수중유 에멀젼 (oil-in-water emulsions), 현탁제 (suspensions), 예를 들어, 로션 (lotions), 주사 제제 (injection preparations) 및 주입 제제 (infusion preparations)와 같은 액체 의약 제형이다.
조성물을 제조할 때, 본 발명에 따른 화합물은 선택적으로 하나 이상의 담체 (부형제)와 혼합되거나 희석된다. 담체 (부형제)는 활성 화합물의 비히클 (vehicles), 담체 (carriers) 또는 매질 (medium) 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 담체 (부형제)는 전문 의약 논문 (monographs)에 나열되어 있다. 또한, 제제는 습윤제 (wetting agents); 유화제 (emulsifying) 및 현탁화제 (suspending agents); 보존제 (preservatives); 항산화제 (antioxidants); 항자극제 (antiirritants); 킬레이트화제 (chelating agents); 코팅 보조제 (coating auxiliaries); 에멀젼 안정화제 (emulsion stabilizers); 필름 형성제 (film formers); 겔 형성제 (gel formers); 악취 차폐제 (odor masking agents); 맛 교취제 (taste corrigents); 수지 (resins); 하이드로콜로이드 (hydrocolloids); 용매 (solvents); 가용화제 (solubilizers); 중화제 (neutralizing agents); 확산 촉진제 (diffusion accelerators); 안료 (pigments); 4 차 암모늄 화합물 (quaternary ammonium compounds); 재지방화 (refatting) 및 과지방화제 (overfatting agents); 연고, 크림 또는 오일의 원료; 실리콘 유도체 (silicone derivatives); 확산 보조제 (spreading auxiliaries); 안정화제 (stabilizers); 살균제 (sterilants); 좌제 베이스 (suppository bases); 결합제 (binders), 필러 (fillers), 활택제 (glidants), 붕해제 (disintegrants) 또는 코팅제 (coatings)와 같은 정제 보조제 (tablet auxiliaries); 추진제 (propellants); 건조제 (drying agents); 불투명 화제 (opacifiers); 증점제 (thickeners); 왁스 (waxes); 가소제 (plasticizers) 및 화이트 미네랄 오일 (white mineral oils)와 같은 약학적으로 허용 가능한 보조 물질 (auxiliary substances)을 포함할 수 있다. 이와 관련한 제제는 예를 들어 Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996에 기재된 전문 지식에 기초한다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와의 조합에 적합할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방하는데 사용하기 위한 하나 이상의 추가 치료제와 본 발명의 화합물을 포함하는 복합제에 관한 것이다. 본 발명의 복합 요법 (combination therapies)은 부가적으로 (adjunctively) 투여될 수 있다. 부가적 투여 (adjunctive administration)는 각 성분이 별개의 약학적 조성물 또는 장치의 형태로서 근접한 (coterminous) 또는 중첩된 (overlapping) 투여를 의미한다. 2 개 이상 치료제를 치료적으로 투여하는 이러한 치료법 (regime)은 일반적으로 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 및 본원에서 부가적 치료적 투여 (adjunctive therapeutic administration)로 지칭되며; 이는 부가 (add-on) 치료적 투여로도 또한 알려져 있다. 환자가 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 별개이지만 매우 인접한 또는 중첩되는 치료적 투여를 받는 임의의 및 모든 치료법은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 기재된 바와 같은 부가적 치료적 투여의 일 구체예에서, 환자는 전형적으로 일정 기간 동안 하나 이상의 성분의 치료적 투여로 안정화된 다음 다른 성분의 투여를 받는다.
본 발명의 복합 요법은 또한 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여 (simultaneous administration)는 개별 성분이 단일 약학적 조성물 또는 두 성분을 포함하거나 함유하는 장치의 형태로 함께 투여되거나, 또는 각 성분 중 하나를 포함하는 별개의 조성물 또는 장치로서 동시에 투여되는 치료법을 의미한다. 동시 조합을 위한 별개의 개별 성분의 이러한 복합제는 키트의 부분 (kit-of-parts)인 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물과 복합적으로 사용하기에 적합한 제제는 예를 들어 다음을 하기를 포함한다:
TOFA (5-(테트라데실옥시)-2-푸로산), GS 0976 및 WO 2016/112305에 개시된 ACC 억제제와 같은 ACC 억제제,
안지오텐신 II 수용체 길항제,
에날라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제,
엠리카산 (emricasan)과 같은 카스파아제 (caspase) 억제제,
혼합된 카텝신 B/C 형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제 (예: VBY-376)와 같은 카텝신 B 억제제,
혼합 CCR2/CCR5 케모카인 길항제 (예: 세니크리비록 (cenicriviroc))와 같은 CCR2 케모카인 길항제,
CCR5 케모카인 길항제,
코비프로스톤 (cobiprostone)과 같은 클로라이드 채널 자극제 (chloride channel stimulators),
콜레스테롤 가용화제 (cholesterol solubilizers),
LCQ908와 같은 디아실글리세롤 0-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제,
리나글립틴 (linagliptin)과 같은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제,
INT-747 (오베티콜산 (obeticholic acid)) 또는 GS-9674 (PX-102)와 같은 파르네소이드 X 수용체 (farnesoid X receptor: FXR) 작용제,
INT-767과 같은 FXR/TGR5 이중 작용제 (dual agonists),
GR-MD-02와 같은 갈렉틴-3 억제제 (galectin-3 inhibitors),
리라글루타이드 (liraglutide) 또는 엑세나타이드 (exenatide)와 같은 글루카곤 유사 펩티드 1 (GLP1) 작용제,
글루타티온 전구체 (glutathione precursors),
혼합된 카텝신 B/C 형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제 (예: VBY-376)와 같은 C 형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제,
스타틴 (예: 아토르바스타틴 (atorvastatin))과 같은 HMG CoA 환원효소 억제제,
R05093151과 같은 11ß-히드록시스테로이드 탈수소효소 (11ß-HSD1) 억제제,
IL-1β 길항제,
혼합 IL-6/IL-1ß/TNFα 리간드 억제제 (예: BLX-1002)와 같은 IL-6 길항제,
페그-일로데카킨 (peg-ilodecakin)과 같은 IL-10 작용제,
KD-025와 같은 IL-17 길항제,
SHP-626와 같은 회장 소듐 담즙산 공수송체 억제제 (ileal sodium bile acid cotransporter inhibitors),
메트렐렙틴 (metreleptin)과 같은 렙틴 유사체,
혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제 (예: 티펠루카스트 (tipelukast))와 같은 5-리폭시게나제 (5-lipoxygenase) 억제제,
알리포진 티파르보벡 (alipogene tiparvovec)과 같은 LPL 유전자 자극제,
항-LOXL2 항체 (예: GS-6624)와 같은 리실 옥시다제 동족체 2 (lysyl oxidase homolog 2: LOXL2) 억제제,
혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제 (예: 티펠루카스트)와 같은 PDE3 억제제,
ASP-9831과 같은 PDE4 억제제 또는 티펠루카스트와 같은 혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제,
혼합 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제 (예: 티펠루카스트)와 같은 포스포리파제 C (PLC) 억제제,
혼합 PPARα/δ 작용제 (예: GFT505 (엘라피브라노르 (elafibranor)))와 같은 PPARα 작용제,
피오글리타존 (pioglitazone)과 같은 PPARγ 작용제,
PPARδ 작용제,
KD-025와 같은 Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제,
레모글리플로진 에타보네이트 (remogliflozin etabonate)와 같은 소듐 포도당 수송체-2 (sodium glucose transporter-2: SGLT2) 억제제,
아람콜 (aramchol) 또는 CVT-12805와 같은 스테아로일 CoA 불포화효소-1 억제제,
MGL-3196과 같은 갑상선 호르몬 수용체 ß 작용제,
종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제,
머캅타민 (mercaptamine)과 같은 트랜스글루타미나제 억제제 (transglutaminase inhibitors) 및 트랜스글루타미나제 억제제 전구체,
A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002 또는 TTP814와 같은 PTPlb 억제제 및
GS4977 (셀론세립 (selonsertib))과 같은 ASK1 억제제.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 아세틸살리실산, 알리포진 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람 (colesevelam), 엠리카산, 에날라프릴, GFT-505, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide), 이코사펜트 에틸 에스테르 (icosapent ethyl ester)(에틸 에이코사펜타엔산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루타이드, 머캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심 (olesoxime), 페그-일로데카킨, 피오글리타존, GS-9674, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신 (solithromycin), 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산 (ursodeoxycholic acid) 및 VBY-376로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제 중 하나는 아세틸살리실산, 알리포진 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002 및 세니크리비록으로부터 선택된다.
일 구체예에서 본 발명은 하기의 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체 (subject)에게 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 유효한 양을 투여하는 단계를 포함한다:
단백질 키나제 MKK4 억제,
단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제하고, 간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 예방,
급성, 급만성 또는 만성 간 질환 치료,
급성 및 만성 또는 급만성 간 질환 치료, 예를 들어 B, C, E 형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 엡스타인-바 바이러스, 거대 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스 및 기타 바이러스에 의한 간염, 모든 유형의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염, 알코올성 간염의 치료;
대사성 간 질환 치료, 예를 들어 대사 증후군, 비알코올성 지방간 (NAFL)과 같은 지방간, 비알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH), 모르버스 윌슨, 혈색소침착증, 알파 1-항트립신 결핍, 글리코겐 저장 질환의 치료;
모든 유형의 간경변 치료, 예를 들어 원발성 담즙성 간경변, 에틸 독성 간경변, 크립토겐성 간경변의 치료;
급성 (전격성) 또는 만성 간부전 치료, 예를 들어 아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전과 같은 독성 간부전, 알파-아마니틴 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 간부전, 예를 들어 항생제, 비스테로이드성 항염증제 및 항경련제로 인한 약물 유발 간독성 및 간부전, 한방 보조제 (카바, 마황, 스컬캡, 페니로얄 등)에 의한 급성 간부전, 버드 키아리 증후군과 같은 혈관 질환으로 인한 간질환 및 부전, 원인 불명의 급성 간부전, 우심부전으로 인한 만성 간질환의 치료;
갈락토오스 혈증, 낭포성 섬유증, 포르피린증, 간 허혈 관류 손상, 간 이식 후 과소이식편증후군, 원발성 경화성 담관염 또는 간성 뇌병증 치료, 또는 골관절염 또는 류마티스 관절염 치료.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 치료되는 개체의 0.2 내지 15 mg/kg 또는 0.5 내지 12 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 상기 화합물은 하루에 1 회 또는 수 회 투여될 수 있다. 상기 화합물은 4 내지 12 주에 걸쳐 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명한다.
실시예
약어:
AcOH 아세트산
ATP 아데노신트리포스페이트
Boc2O 디-tert-부틸옥시카보네이트
CDE 1,2-디메틸-프로필아민
CPME 시클로펜틸메틸 에테르
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸에테르
DIPEA 디이소프로필에틸아민
4-DMAP (4-)디메틸아미노피리딘
DMA 디메틸아세트아미드
DME 디메틸 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DTT 디티오트레이톨 (dithiothreitol)
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸아세테이트
HEPES 2-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄술폰산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필알코올 (또는 iPrOH)
KOAc 포타슘 아세테이트
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법 (liquid chromatography mass spectroscopy)
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHDMS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
mCPBA m-퍼클로로벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
nhex n-헥산
NIS N-요오도숙신이미드
NMP N-메틸피롤리돈
Pd2(dba3) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드
PE 벤진(petrolether)
pMBCl p-메톡시벤질 클로라이드
rt 또는 RT RT
Ruphos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
Sol. 용액
TEA 트리에틸아민
TfOH 트리플산 (triflic acid)
THF 테트라히드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)
실시예
실시예 1: 치환된 벤조산 술폰아미드 유도체의 합성 (일반 방법)
실시예 1a
Figure pct00015
단계 1a-1:
옥살릴 클로라이드 (1.1 eq.)를 건조 DCM (0.5 M) 중 1 eq의 벤조산 유도체 ( 1 )의 현탁액에 첨가하였다. 일부 DMF 액적 (drops)을 첨가하고 생성된 혼합물을 기체 형성이 완료될 때까지 실온 (RT)에서 교반하였다. 과량의 MeOH를 용액에 첨가하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 (in vacuo) 건조시키고 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. (X는 H 또는 실시예, 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같은 치환기이다).
단계 1a-2:
Pd/C (0.1 eq.)를 EtOH (0.2 M) 중의 메틸3-니트로벤조에이트 유도체 ( 2 , 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 H2로 퍼징하고 (purged) 출발 물질이 완전히 소모되면 RT에서 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 셀라이트 패드 (Celite pad)에 통과시키고 여액 (filtrate)을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 1a-3:
건조 DCM (0.25 M) 중의 메틸 3-아미노벤조에이트 유도체 ( 3 , 1.0 eq.) 및 Et3N (2.2 eq.)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 상응하는 술포닐 클로라이드 (1.1 eq., 2.2 eq. 각각 디술폰아미드)를 적가 (added dropwise)하였다. 완료 후, 빙욕 (ice bath)을 제거하고 용액을 실온에서 ~ 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, nHex/EtOAc 9/1)를 통해 정제하였다.
에스테르/모노-/디술폰아미드를 THF/MeOH (1 M, 4:1)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시키고 NaOHaq (2 M, 2-3 eq.)로 처리하였다. 10 분 후 빙욕을 제거하고 완전히 가수분해 (hydrolysis)될 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. THF/MeOH를 진공에서 제거하고 잔류물을 생성물 침전 시 HClaq (2 M)로 처리하였다. 침전물을 여과하고 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 1b
Figure pct00016
단계 1b-1: (치환된) 3-니트로벤조산 ( 2 )
conc. 황산 (20 mL) 중 1 eq. 벤조산 유도체 (1) 용액을 교반하고 빙욕에서 냉각시키고 1 eq. 포타슘 니트레이트를 15 분 이내에 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 50 mL의 얼음물에 붓고 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (brine)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 > 80 % 수율로 상응하는 3-니트로벤조산 유도체 (2)를 수득하였다.
단계 1b-2 및 1b-3: 2,6-디브로모-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조산 ( 4 )
THF (20 mL) 중 3-니트로벤조산 (2) 1 eq의 교반된 용액에, 3 eq. 염화 주석 (stannous chloride)을 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 30 % EtOAc)로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 aq. 암모니아 용액 (10 mL)으로 ??칭 (quenched)하고 생성물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 크루드 물질 (crude material)로서 3-아미노-벤조산 유도체 (3)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
디클로로메탄 (DCM, 20 mL) 중 3-아미노-벤조산 (3)의 교반된 용액에, 4 eq. TEA를 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 2 eq. 1-알킬술포닐 클로라이드를 첨가하고 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후 (약 12 시간), 반응을 2N HCl (10 mL)로 ??칭하고 생성물을 DCM (10 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 3-(N-(알킬술포닐)-프로필술폰아미도)벤조산 유도체 (4)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. (X는 H 또는 실시예, 발명의 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같은 치환기이다).
실시예 2
실시예 2a: (일반 방법)
Figure pct00017
실시예 1a (1)(1.1 eq.)에 따라 제조된 벤조산 유도체를 건조 DCM (0.5 M), 옥살릴 클로라이드 (1.05 eq.)에 현탁시키고 DMF 몇 방울을 연속적으로 첨가하였다. 기체 형성이 중단된 후 생성된 용액을 건조 DCM (0.5 M) 중 1 eq.의 아자인돌 ( 2 ) 및 AlCl3 (5 eq.) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 0.5-3 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 ??칭시켰다. 수상 (water phase)을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물 ( 3 )을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, nHex/EtOAc 1:1 또는 DCM/MeOH 1-3 %)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
이 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 13-단계 2, 실시예-14 단계 2, 실시예-15 단계 2, 실시예-16-2 단계, 실시예-17-2 단계.
실시예 2b: N-(2,4-디브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00018
0 ℃에서 DCM (10 mL) 중 2,6-디브로모-3-(N-(프로필술포닐)프로필술폰아미도)벤조산 ( 1 )(1 eq., 900 mg, 크루드)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (2 eq, 450.6 mg, 3.55 mmol)에 이어서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC) 용매를 감압 하에 제거하고 수득된 잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 아래에서 이 반응물은 용액 A로 표시된다.
AlCl3 (1.18 g, 8.87 mmol)을 DCM (40 mL)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 ( 2 )(1 eq., 405.92 mg, 1.77 mmol)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 3 시간 동안 실온으로 가온하였다. 용액 A를 0 ℃에서 상기 현탁액에 천천히 첨가하고 반응을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 완전한 전환 (conversion) 후, 반응을 메탄올 (MeOH, 10 mL)로 ??칭하고 농축하여 암갈색 잔류물을 얻었다. 냉수 (50 mL)를 잔류물에 첨가하고 용액의 pH를 aq. 암모니아를 이용하여 7 (중성)으로 조절하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 N-(2,4-디브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드 (900 mg, 크루드)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
크루드 N-(2,4-디브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드 (900 mg)를 THF (5 mL)에 용해시키고 여기에 물 (5 mL) 중 aq.NaOH (2 eq., 238.9 mg, 7.09 mmol)를 첨가하고 및 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, pH를 5 N HCl로 pH-6으로 만들고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 물질을 얻었으며 FCC (플래시 크로마토그래피)로 정제하여 N-(2,4-디브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 (5)(400 mg, 0.65 mmol, 36 % 수율)를 수득하였다.
실시예 2b에 따라, 표 1에 주어진 다음 화합물을 제조하였다:
표 1
Figure pct00019
실시예 3: 할로겐 치환 (=X) N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)알킬-1-술폰아미드 (알킬=R 2 )의 합성
Figure pct00020
3-아미노페닐 유도체 ( 1 , 1 eq.)를 피리딘 (1 M)에 용해시키고 술포닐 클로라이드 (1.5 eq.)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1-6 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 크루드를 1N HCl 수용액으로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성물의 정제는 DCM/EtOAc/MeOH (95/5/0-92/5/3) 용매 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 수행되었다.
실시예 4: 할로겐 치환 (=X) N-(3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)알킬-1-술폰아미드 (알킬=R 2 )의 합성
Figure pct00021
단계 4-1:
THF (0.1 M) 중 실시예 3에 따라 제조된 1eq. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체 ( 1 )의 용액에 트리에틸아민 (1.05 eq.)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.01 eq.)를 적가한 다음 0.1 eq. 4-DMAP을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 TLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 (약 30 분) 반응물을 RT에서 교반하였다. 크루드 물질을 물에 붓고 EtOAc로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc 15-25 %)를 통해 정제하였다.
단계 4-2:
1 eq.의 중간체 2 B2Pin2 (비스(피나콜라토)디보론)(1.05 eq.) 및 KOAc (3.0 eq.)를 건조 1,4-디옥산 (0.5 M)에 현탁시키고 아르곤으로 5 분 동안 탈기 (degassed)시켰다. Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 eq.)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 크루드 물질을 셀라이트 패드에 통과시키고 패드를 EtOAc로 플러싱 (flushed)하였다. 유기상을 염수 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시킨 후 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc 25 %)를 적용하여 순수한 생성물을 얻었다.
단계 4-3:
피나콜레스터 (Pinacolester) (B2Pin2)(1 eq.), 아릴브로마이드 (arylbromid) (1.5 eq.) 및 포타슘 카보네이트 (2 eq.)을 1,4-디옥산/물 (2:1, 1 M)에 용해시키고 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 (0.06 eq.)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 크루드 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 MeOH 및 EtOAc로 플러싱하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 포타슘 카보네이트 (1 g)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 1 M HClaq로 pH를 6-8로 조정하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 층을 분리하고 유기층을 합하고 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물은 용리액 (eluent)으로서 DCM/EtOAc/아세톤 (70/25/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 사전 정제하였다. 사전 정제된 생성물을 DCM/iPrOH (9:1)에 재용해시키고 n-펜탄으로 침전시키고 여과하고 진공에서 건조시켰다.
실시예 4에 따라 실시예 20, 21, 22, 23, 24, 25, 29, 35, 36, 39, 45, 46, 47, 48, 49, 50 및 51의 화합물을 제조하였다.
실시예 5: 5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00022
방법: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 ( 1 , 2 g, 10.2 mmol, 1.0 eq.), K2CO3 (2.8 g, 20.3 mmol, 2 eq.) 및 (4-클로로페닐)보론산 (1.8 g, 11.2 mmol, 1.1 eq.)을 DME/H2O (30 ml, 4:1)에 현탁시키고 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (587 mg, 508 μmol, 0.05 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 환류 하에 가열하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드에 통과시키고 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, nHex/EtOAc 6:4)를 통해 정제하였다.
수율: 2.23　g, 9.4　mmol, 92% (백색 고체).
TLC: PE/EtOAc 1:1
1 H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz, ppm): δ 11.76 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H).; 13 C NMR (DMSO-d 6, 50 Hz, ppm): δ 148.2, 141.4, 138.0, 131.7, 128.9, 128.6, 127.1, 126.9, 126.1, 119.7, 100.2.
실시예 6
Figure pct00023
실시예 5에 따라 출발 물질 1 을 제조하였다.
단계 6-1 및 단계 6-2는 Zhang et al. (Nature, 256, 583-586, Supplementary material; doi: 10.1038/ nature14982)에 의해 개시된 방법과 유사하게 수행되었다.
단계 6-3:
일 당량 (1 eq.)의 3-아미노페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체 ( 3 )를 피리딘 (1 M)에 용해시키고 술포닐 클로라이드 (1.5 eq.)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1-6 시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후, 크루드 생성물을 aq. 1N HCl로 희석하고 및 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고 소듐 술페이트상에서 건조시켰다. 용매 증발 후, 생성물을 DCM/EtOAc/MeOH (95/5/0-92/5/3) 용매 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 6에 따라 실시예 37, 38, 42, 43 및 44의 화합물을 제조하였다.
실시예 7:
Figure pct00024
1 eq.의 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, K2CO3 (2 eq.) 및 보론산/피나콜 에스테르 (1.5 eq.)를 DME/H2O (0.15 M, 4:1) 또는 1,4-디옥산/H2O(0.15 M, 2:1)에 현탁하고 아르곤으로 10 분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.1 eq.)를 첨가한 후 현탁액을 130 ℃의 마이크로웨이브 오븐 (microwave oven)에서 30 분 동안 조사하였다 (μw). 생성된 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/EtOAc/MeOH 95/5/0 내지 92/5/3)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7에 따라 실시예 21, 26, 27, 32, 33 및 34의 화합물을 제조하였다.
실시예 8: (3-아미노)(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 유도체의 합성
Figure pct00025
단계 8-1: (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(3-니트로페닐)메탄온 (2)
RT 및 아르곤 대기 하에서, 5 eq. AlCl3을 300 ml 무수 DCM에서 교반하였다. 1 시간 후, 1 eq. 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 ( 1 )을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 추가로 교반한 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 새롭게 제조된 3-니트로벤조일 클로라이드 유도체를 150 mL DCM에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 완료 후, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 40 % EtOAc)로 모니터링하였다. 이어서 생성된 혼합물을 아세토니트릴:H2O (1:1, 300 mL)로 0 ℃에서 조심스럽게 ??칭시켰다. 침전된 고체를 여과하고, MeOH로 세척하고 건조하여 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(3-니트로페닐)메탄온 유도체 2 (20.0 g, 크루드)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 8-2: (3-아미노페닐)(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 유도체 (3)
2-메틸-THF 중 1 eq. (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(3-니트로페닐)-메탄온 유도체 ( 2 )의 교반된 용액에, 염화 주석 (3 eq, 29.77 g, 157.02 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 30 % EtOAc)로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 20 % aq. K2CO3 용액 (100 mL)으로 ??칭시키고 10 분 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 베드 (Celite bed)를 THF (250 mL)로 세척하였다. 생성된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 크루드 화합물을 수득하였다. 크루드 화합물에 MeOH를 첨가하여 고체를 수득하고 이를 여과하고 건조하여 (3-아미노페닐)(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 유도체 3을 회백색 (off-white) 고체로 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 9: 할로겐으로 치환된 (=X) N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)알킬-1-술폰아미드 (알킬 = R 2 )의 합성
Figure pct00026
실시예 8에 따라 제조된 (3-아미노페닐)(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 유도체 ( 1 )(1 eq.)를 피리딘 (1 M)에 용해시키고 상응하는 술포닐 클로라이드 (1.5 eq.)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1-6 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 크루드를 1N HCl 수용액으로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. ( 2 )의 정제를 DCM/EtOAc/MeOH (95/5/0-92/5/3) 용매 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다.
실시예 10:
Figure pct00027
p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.6 eq.)을 에탄올 (EtOH, 0.05 M) 및 물 (0.21 M) 중의 아세탈 (acetal)(1 eq.) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 50 ℃로 가열한 다음 농축 건조시키고 잔류물을 EtOAc 중에 취하고 유기물을 소듐 바이카보네이트 수용액 (5 %)으로 2 회 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해하고 n-펜탄으로 침전시키고, 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 10에 따라 실시예 30, 31, 40 및 41의 화합물을 제조하였다.
실시예 11:
Figure pct00028
DMF (0.4 M) 중 상응하는 페놀 (1.0 eq) 및 K2CO3 또는 Cs2CO3 (1.5 eq.)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 특정 할로겐알칸 (1.5 eq.) 및 KI (1.0 eq.)를 현탁액에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 희석하였다. 수상을 Et2O로 추출하고 유기 추출물을 소듐 술페이트로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 크루드 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc 0-5 %)를 통해 정제하였다.
실시예 11에 따라 실시예 25 (단계 1) 및 29 (단계 1)의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
Figure pct00029
출발 반응물 ( 1 )을 실시예 8에 따라 제조하였다.
단계 12-1: (3-(3-아미노-2,4-디플루오로벤조일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온 ( 2 )
2-메틸-THF (200 mL) 중 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 1 , 1 eq, 11.0 g, 31.24 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (1.1 eq, 3.47 g, 34.36 mmol)을 첨가한 다음 4-DMAP (0.1 eq, 0.38 g, 3.12 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물은 5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1 eq., 6.54 g, 31.24 mmol)를 0 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 20 % EtOAc)로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 ??칭시키고 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 크루드 잔류물을 MeOH로 연마한 (Trituration) 다음 여과하여 (3-(3-아미노-2,4-디플루오로벤조일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온 ( 2 , 14.0 g, 85 %)을 회백색 고체로 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.11 (t, J=9.29 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 5.59 (s, 2H).
단계 12-2: (3-(3-아미노-2,4-디플루오로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온 유도체 ( 3 )
건조 1,4-디옥산 (100 mL) 중 (3-(3-아미노벤조일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온 유도체 ( 2 , 1 eq., 7.0 g, 13.33 mmol)의 교반된 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (1.20 eq, 4.06 g, 16.00 mmol)을 첨가한 다음 포타슘 아세테이트 (fused, 2.50 eq, 3.28 g, 33.33 mmol)을 첨가하였다. PdCl2(dppf)Cl2 (0.05 eq, 0.54 g, 0.67 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 20 % EtOAc) 및 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과 하였다. 생성된 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 크루드 생성물을 Et2O (200 mL)에 용해시키고 여과하고 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 아세토니트릴로부터 크루드 잔류물을 연마한 다음 여과하여 (3-(3-아미노-2,4-디플루오로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온 ( 3 , 7.0 g,)을 담갈색 (light brown) 고체로 수득하였다.
분석 데이터: LCMS (ESI) m/z = 572.20 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.11 (t, J=9.54 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 1.31 (s, 12 H).
단계 12-3: 이 반응은 실시예 4, 단계 3과 유사하게 수행되었다.
단계 12-4: 이 반응은 실시예 6, 단계 3과 유사하게 수행되었다.
단계 12-5: 2,6-디클로로페닐메탄온 보호기의 제거는 중간체 5를 MeOH에 용해시킨 다음 포타슘 카보네이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반함으로써 달성되었다.
실시예 12와 유사하게, 실시예 75 및 76의 화합물을 제조하였다.
개별 화합물의 합성
실시예 13: N -(3-브로모-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00030
단계 13-1: 화합물 1 을 실시예 1a에 따라 제조하였다.
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz, ppm): δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz, ppm): δ 168.4, 140.5, 135.5, 133.6, 121.3, 119.4, 113.5, 52.7, 16.8, 12.4.
TLC-MS: C10H12BrNO4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 320.0, 실측치 (found): 320.0.
단계 13-2: N -(3-브로모-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 2 )
표제 화합물을 실시예 2a에 따라 제조하였다.
수율: 71　mg, 133　μmol, 38% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.88 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 1.58 (dq, J = 14.9, 7.4　Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz, ppm): 188.5, 148.9, 143.5, 138.3, 137.1, 135.1, 134.2, 133.9, 132.4, 132.2, 129.8, 129.1, 128.8, 127.4, 125.7, 118.5, 116.9, 114.6, 53.6, 16.8, 12.3. TLC-MS: C23H19BrClN3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 530.0, 실측치: 529.9.
순도: 95%
실시예 14: 3-(5-브로모-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)- N -프로필벤젠 술폰아미드의 합성
Figure pct00031
단계 14-1: 3-(N-프로필술파모일)벤조산 ( 1 )을 실시예 1 (단계 3)에 따라 하기와 같이 수정 (deviation)하여 제조하였다: 술포닐 클로라이드를 DCM에 용해시킨 다음 프로필아민 및 트리메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz, ppm): δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.23 (m, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz, ppm): δ 166.3, 141.3, 133.0, 131.9, 130.7, 130.0, 127.2, 44.5, 22.5, 11.2.
단계 14-2: 3-(5-브로모-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)- N -프로필벤젠 술폰아미드
방법: 표제 화합물을 실시예 2a에 따라 제조하였다.
수율: 317 mg, 750　μmol, 73% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 2H), 1.39 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz, ppm): 188.2, 147.6, 145.0, 141.1, 139.8, 137.7, 132.3, 131.6, 129.8, 129.4, 126.2, 120.3, 113.8, 112.8, 44.4, 22.5, 11.2.
TLC-MS: C17H16BrN3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 420.0, 실측치: 419.7.
실시예 15: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-프로판-1-술폰아미드의 합성
단계 1: 3-(프로필술폰아미도)벤조산
Figure pct00032
단계 15-1: 3-(프로필술폰아미도)벤조산 (1)을 실시예 1a에 따라 제조하였다.
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz, ppm): δ 13.05 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz, ppm): δ 166.9, 138.8, 131.9, 129.7, 124.4, 123.4, 119.8, 52.5, 16.8, 12.5.
TLC-MS: C10H13NO4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 242.1, 실측치: 241.8.
단계 15-2: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-프로판-1-술폰아미드 ( 2 )를 일반 방법 2a에 따라 제조하였다.
수율: 62 mg, 137　μmol, 52% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 11.40 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (m, 5H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz, ppm): 189.0, 148.7, 143.4, 140.4, 138.8, 137.3, 136.6, 132.3, 129.6, 129.6, 129.0, 128.8, 127.6, 123.5, 122.2, 119.3, 118.7, 113.7, 52.7, 16.8, 12.5. TLC-MS: C23H20ClN3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 452.1, 실측치: 451.9.
순도: 96%
실시예 16: N -(3-클로로-5-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00033
단계 16-1: 3-클로로-5-(프로필술폰아미도)벤조산 (1)을 실시예 1a와 유사하게 제조하였다. 니트로 기의 환원은 실시예 1a (단계 2)에 따라 수행하지 않고 하기와 같이 수행하였다: 메틸 3-클로로-5-니트로벤조에이트 (1.0 eq.)를 EtOH/H2O (4:1, 0.5 M)에 현탁시키고, 미세 분말화된 Fe0 (1.5 eq.) 및 고체 NH4Cl (3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 크루드를 셀라이트 패드에 붓고 용매를 최소로 농축했다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고, 합한 유기 추출물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 추가 정제없이 단계 3에 사용하였다.
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz, ppm): δ 10.86 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 1.78 - 1.51 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz, ppm): δ 168.7, 139.5, 134.1, 130.8, 126.4, 119.6, 118.3, 53.0, 16.8, 12.4.
TLC-MS: C10H12ClNO4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 276.0, 실측치: 275.9.
단계 16-2: N-(3-클로로-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 (2)를 실시예 2a와 유사하게 제조하였다.
수율: 78 mg, 160　μmol, 61% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.89 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz, ppm): 188.5, 148.8, 143.5, 138.3, 137.1, 134.5, 133.7, 132.4, 131.2, 129.8, 129.4, 129.0, 128.9, 128.7, 127.4, 125.5, 118.5, 114.6, 53.6, 16.7, 12.3.
TLC-MS: C23H19Cl2N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 486.1, 실측치: 486.1.
순도: >99 %
실시예 17: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00034
단계 17-1: 3-플루오로-5-(프로필술폰아미도)벤조산을 실시예 1a에 따라 제조하였다.
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6 , 200 MHz, ppm): δ 13.47 (br. s., 1H), 10.47 (s, 1H), 7.85 - 7.36 (m, 2H), 3.41 - 3.05 (m, 2H), 1.83 - 1.46 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6 , 50 MHz, ppm): δ 168.72 (d, J = 2.3 Hz), 157.12 (d, J = 241.1 Hz), 136.86 (d, J = 2.5 Hz), 121.74 (d, J = 22.8 Hz), 120.50 (d, J = 7.7 Hz), 118.23 (d, J = 6.9 Hz), 117.42 (d, J = 23.9 Hz), 53.0, 16.8, 12.4.
TLC-MS: C10H12FNO4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 260.1, 실측치: 260.0.
단계 17-2: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (2)를 실시예 2a에 따라 제조하였다.
수율: 113 mg, 239　μmol, 55% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.44 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz, ppm): 188.6, 158.8 (d, J = 244.5 Hz), 148.9, 143.5, 138.4, 137.1, 135.1 (d, J = 6.2 Hz), 132.4, 131.5 (d, J = 2.4 Hz), 129.8, 129.1, 128.8, 127.4, 127.2 (d, J = 8.4 Hz), 118.4, 118.0 (d, J = 22.5 Hz), 116.4 (d, J = 24.0 Hz), 114.6, 53.5, 16.7, 12.3.
TLC-MS: C23H19ClFN3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 470.1, 실측치: 470.1.
순도: 91%
실시예 18: N -(3-(5-에티닐-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00035
방법: N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (100 mg, 218 μmol, 1.0 eq.), CuI (8 mg, 44 μmol, 0.2 eq.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (31 mg, 44 μmol, 0.2 eq.)를 MeCN에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (76 μL, 546 μmol 2.5 eq.) 및 에티닐트리메틸실란 (ethynyltrimethylsilane)(93 μL, 655 μmol, 3.0 eq.)을 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 2 시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 크루드를 셀라이트 패드에 붓고, 이를 EtOAc로 플러싱하고, 유기상을 염수로 세척하고 소듐 술페이트상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 남은 잔량 (overs)을 MeOH에 용해시키고 0.5 g K2CO3를 첨가하였다. TMS가 완전히 절단될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 후속 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 0-2 %)를 이용하여 충분한 순도로 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 45 mg, 112　μmol, 51% (베이지색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
PKL440: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.15 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C19H15F2N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 402.1, 실측치: 402.0.
순도: 97%
실시예 19: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)부탄-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00036
단계 19-1: N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 2 )를 실시예 2a에 따라 제조하였다.
수율: 1.4 g, 3　mmol, 84% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.99 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.38 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
TLC-MS: C18H17BrFN3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 452.0, 실측치: 452.4.
단계 19-2: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)부탄-1-술폰아미드 ( 3 )를 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 37 mg, 73　μmol, 49% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (td, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.18　-　3.07 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.69 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4　Hz, 3H).
TLC-MS: C25H22F3N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 500.1, 실측치: 500.0.
순도: 97%
실시예 20: N -(3-(5-(4-(tert-부톡시)-2-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00037
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 52 mg, 93　μmol, 63% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C27H26ClF2N3O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 560.1, 실측치: 559.9.
순도: > 99%
실시예 21: N -(3-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)부탄-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00038
방법: 표제 화합물을 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 37　mg, 69　μmol, 47% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C25H22ClF2N3O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 532.1, 실측치: 531.9.
순도: 97%
실시예 22: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-모르폴리노페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00039
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 18　mg, 32　μmol, 22% (베이지색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
PKL503: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.91 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). TLC-MS: C27H26F2N4O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 539.2, 실측치: 539.0.
순도: 97%
실시예 23: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]-피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00040
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 38　mg, 68　μmol, 46% (베이지색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). TLC-MS: C28H29F2N5O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 552.2, 실측치: 551.9.
순도: 96%
실시예 24: N -(3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성 단계 1: N -(3-(5-브로모-1-(2,6-디클로로벤조일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure pct00041
단계 24-1: N-(3-(5-브로모-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 2 )를 실시예 4, 단계 1에 따라 제조하였다.
수율: 5.1 g, 8.1　mmol, 74% (옅은 베이지색 고체).
TLC: nHex / EE 25%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.84 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). TLC-MS: C24H16BrCl2F2N3O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 627.9, 실측치: 628.0.
단계 24-2: N-(3-(1-(2,6-디클로로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 3 )를 실시예 4, 단계 2에 따라 제조하였다.
수율: 2.8 g, 4.1　mmol, 88% (베이지색 고체).
TLC: nHex / EE 25%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 1.90 (dp, J = 10.3, 7.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C30H28BCl2F2N3O6S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 676.1, 실측치: 676.5.
단계 24-3: N-(3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (4)를 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 29　mg, 49　μmol, 33% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터:
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.73 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6　Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C29H29F2N5O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 580.2, 실측치: 579.8.
순도: > 99%
실시예 25: N -(3-(5-(2-클로로-4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성:
Figure pct00042
단계 25-1: 4-((4-브로모-3-클로로페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 ( 1 )을 실시예 11에 따라 제조하였다.
수율: 447　mg, 1.4　μmol, 96% (백색 고체).
TLC: nHex / EE 25%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz, ppm): δ 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 50 MHz, ppm): δ 158.5, 134.1, 133.6, 116.4, 115.9, 112.0, 108.9, 73.5, 69.4, 65.5, 26.5, 25.3.
단계 25-2: N-(3-(5-(2-클로로-4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 2 )를 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 97　mg, 156　μmol, 70% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.99 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C29H28ClF2N3O6S ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 618.1, 실측치: 617.8
순도: 95%
실시예 26: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-메톡시페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00043
방법: 표제 화합물을 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 11　mg, 21　μmol, 15% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, J = 9.6 Hz, 5H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
TLC-MS: C28H21F2N3O4S ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 532.1, 실측치: 531.8.
순도: 99%
실시예 27: 4-(3-(2,6-디플루오로-3-((페닐메틸)술폰아미도)벤조일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00044
방법: 표제 화합물을 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 75　mg, 129　μmol, 65% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.52 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H).
TLC-MS: C27H20F2N4O5S2 ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 581.1, 실측치: 580.7.
순도: 93%
실시예 28: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00045
단계 28-1: (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)메탄온 ( 1 )을 실시예 6, 단계 1에 따라 제조하였다 (Lit.: Zhang et al [doi: 10.1038/nature14982]).
수율: 17.3　g, 45.3　mmol, 59% (베이지색 고체).
TLC: PE/EtOAc 1:1
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz, ppm): δ 13.16 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 - 8.37 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 9.5, 8.3, 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6, 50 Hz, ppm): δ 178.9, 161.5 (dd, J = 257.6, 7.5 Hz), 152.8 (dd, J = 264.4, 9.3 Hz), 147.9, 145.5, 140.3, 134.4 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz), 131.2, 129.1 (dd, J = 11.4, 1.2 Hz), 119.2 (dd, J = 25.1, 23.0 Hz), 119.0, 114.7, 114.5, 113.3 (dd, J = 24.0, 4.2 Hz).
TLC-MS: C14H6BrF2N3O3 ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 380.0, 실측치: 380.1.
단계 28-2: (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 2 )을 실시예 6, 단계 2에 따라 제조하였다 (Lit.: Zhang et al [doi: 10.1038/nature14982]).
수율: 16.8　g, 44.4　mmol, 98% (베이지색 고체).
TLC: PE/EtOAc 1:1
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 2H), 5.22 (s, 2H).
13C NMR (DMSO-d 6, 50 Hz, ppm): δ 182.27 (s), 150.0 (dd, J = 157.3, 7.2 Hz), 147.7, 145.2 (dd, J = 163.6, 7.1 Hz), 145.1, 138.7, 133.48 (dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 131.1, 119.1, 117.88 - 116.41 (m), 115.2, 114.1, 111.44 (dd, J = 22.0, 3.3 Hz).
TLC-MS: C14H8BrF2N3O ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 350.0, 실측치: 349.9.
단계 28-3: N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드 ( 3 )를 실시예 6, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 1.7 g, 3.4　mmol, 79% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H).
TLC-MS: C21H14BrF2N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 504.0, 실측치: 503.8.
단계 28-4: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드 ( 4 ) 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 27　mg, 51　μmol, 37% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 7H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
TLC-MS: C27H18F3N3O3S ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 520.1, 실측치: 519.8
순도: 93%
실시예 29: N -(3-(5-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00046
단계 29-1: 4-((4-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 ( 1 )을 실시예 11에 따라 제조하였다.
수율: 474　mg, 1.7　μmol, 95% (colorless oil).
TLC: nHex / EE 25%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz, ppm): δ 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d 6, 50 MHz, ppm): δ 157.8, 132.2, 116.9, 112.3, 109.0, 73.7, 69.0, 65.7, 26.7, 25.4.
단계 29-2: N-(3-(5-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 2 )를 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 67　mg, 114　μmol, 52% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C29H29F2N3O6S ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 584.2, 실측치: 583.7.
순도: 95%
실시예 30: N -(3-(5-(2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00047
방법: 표제 화합물을 실시예 10에 따라 제조하였다.
수율: 18　mg, 31　μmol, 38% (회백색 고체).
TLC: DCM/MeOH 5%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.03 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C26H24ClF2N3O6S ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 578.1, 실측치: 577.7.
순도: > 99%
실시예 31: N -(3-(5-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00048
방법: 표제 화합물을 실시예 10에 따라 제조하였다.
수율: 25　mg, 45　μmol, 66% (회백색 고체).
TLC: DCM/MeOH 5%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.92 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C26H25F2N3O6S ([M-H])에 대한 m/z 계산치: 544.1, 실측치: 543.8.
순도: 95%
실시예 32: N -(3-(5-(3-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00049
방법: 표제 화합물을 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 50　mg, 102　μmol, 47% (베이지색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). TLC-MS: C23H18ClF2N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 488.1, 실측치: 487.8.
순도: 92%
실시예 33: N -(3-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00050
방법: 표제 화합물을 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 50　mg, 101　μmol, 46% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.07 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 15.5, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J　=　7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C23H17F4N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 490.1, 실측치: 489.9.
순도: 99%
실시예 34: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00051
방법: 표제 화합물을 실시예 7에 따라 제조하였다.
수율: 31　mg, 66　μmol, 30% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.06 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 16.4, 8.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
TLC-MS: C23H18F3N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 472.1, 실측치: 471.9.
순도: 99%
실시예 35: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-히드록시페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00052
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 54　mg, 115　μmol, 52% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.93 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C23H19F2N3O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 470.1, 실측치: 469.9.
순도: 97%
실시예 36: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00053
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 54　mg, 107　μmol, 48% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.02 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C24H20F3N3O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 502.1, 실측치: 502.0.
순도: > 99%
실시예 37: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(m-톨릴)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00054
방법: 표제 화합물을 실시예 6, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 31　mg, 57　μmol, 27% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.28 - 7.12 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). TLC-MS: C28H20ClF2N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 550.1, 실측치: 549.6.
순도: 93%
실시예 38: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(p-톨릴)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00055
방법: 표제 화합물을 실시예 6, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 31　mg, 56　μmol, 27% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (td, J　=　9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). TLC-MS: C28H20ClF2N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 550.1, 실측치: 549.9.
순도: 94%
실시예 39: N -(2,4-디플루오로-3-(5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00056
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 61　mg, 122　μmol, 55% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 200 MHz, ppm): δ 12.97 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C25H23F2N3O4S [M-H]- 에 대한 m/z 계산치: 498.1, 실측치: 498.0.
순도: > 99%
실시예 40: N -(3-(5-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00057
방법: 표제 화합물을 실시예 10에 따라 제조하였다.
수율: 54　mg, 92　μmol, 80% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
TLC-MS: C30H25F2N3O6S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 592.1, 실측치: 592.0.
순도: 94%
실시예 41: N -(3-(5-(2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄-술폰아미드의 합성
Figure pct00058
방법: 표제 화합물을 실시예 10에 따라 제조하였다.
수율: 76　mg, 121　μmol, 77% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
TLC-MS: C30H24ClF2N3O6S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 626.1, 실측치: 625.9.
순도: > 99%
실시예 42: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00059
방법: 표제 화합물을 실시예 6, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 36　mg, 66　μmol, 31% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H).
TLC-MS: C27H17ClF3N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 554.1, 실측치: 553.8.
순도: 96%
실시예 43: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(3-플루오로페닐)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00060
방법: 표제 화합물을 실시예 6, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 53　mg, 66　μmol, 45% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H).
TLC-MS: C27H17ClF3N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 554.1, 실측치: 553.9.
순도: 97%
실시예 44: N -(3-(5-(4-클로로페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(2-플루오로페닐)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00061
방법: 표제 화합물을 실시예 6, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 52　mg, 93　μmol, 44% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.04 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 4.60 (s, 2H).
TLC-MS: C27H17ClF3N3O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 554.1, 실측치: 553.9.
순도: 95%
실시예 45: N -(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
단계 1: 5-브로모-2-시클로프로필피리미딘
Figure pct00062
방법: 표제 화합물은 Gabos et al. [WO　2006004532 A1]에 따라 제조하였다.
수율: 403　mg, 2.2　mmol, 13% over two steps (무색 오일).
TLC: nHex / EE 10%
분석 데이터: 1H NMR (CDCl3, 200 MHz, ppm): δ 8.58 (s, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 50 MHz, ppm): δ. 170.7, 157.5, 116.7, 18.0, 11.4.
단계 2: N -(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure pct00063
방법: 표제 화합물을 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 51　mg, 103　μmol, 47% (백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.08 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 12.6, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
TLC-MS: C24H21F2N5O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 496.1, 실측치: 496.1.
순도: 97%
실시예 46: N -(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00064
단계 46-1: N -(3-(5-브로모-1-(2,6-디클로로벤조일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드를 실시예 4, 단계 1에 따라 제조하였다.
수율: 2.1 g, 3.12　mmol, 93% (백색 고체).
TLC: nHex / EE 25%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.60 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 3H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H).
TLC-MS: C28H16BrCl2F2N3O4S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 675.9, 실측치: 675.4.
단계 46-2: N -(3-(1-(2,6-디클로로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드를 실시예 4, 단계 2에 따라 제조하였다.
수율: 1.2 g, 1.7　mmol, 75% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE 25%
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 9.91 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.30 (s, 12H).
TLC-MS: C34H28BCl2F2N3O6S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 724.1, 실측치: 723.6.
단계 46-3: N -(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드를 실시예 4, 단계 3에 따라 제조하였다.
수율: 53　mg, 97　μmol, 47% (회백색 고체).
TLC: nHex / EE (1:1)
분석 데이터: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, ppm): δ 13.10 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 4H).
TLC-MS: C28H21F2N5O3S ([M-H]-)에 대한 m/z 계산치: 544.1, 실측치: 544.0.
순도: 97%
하기 반응식으로 예시된 실시예 4, 단계 2 및 3에 따라 표 2에 주어진 화합물을 제조하였다.
Figure pct00065
표 2: 실시예 4, 단계 2 및 3과 유사하게 제조된 실시예 47-57.
Figure pct00066
Figure pct00067
화합물 58 및 59를 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00068
실시예 60: N-(4-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00069
단계 60-1: 6-브로모-2-플루오로-3-니트로벤조산 ( 2 )의 합성
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 ( 1 , 1 eq., 4 g, 18.18 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 100 mL)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2 M, 2 eq., 18.18 mL, 36.36 mmol)를 적가하고 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 기체상 이산화탄소로 ??칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 0.5 M 수성 소듐 히드록시드 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 30 mL x 2)로 세척하고, 진한 염산으로 약 pH 1로 산성화한 다음 디에틸 에테르 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 6-브로모-2-플루오로-3-니트로벤조산 (1.3 g, 4.92 mmol, 27 % 수율)을 백색 고체로 수득하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 60-2: 6-브로모-2-플루오로-3-니트로벤조산 클로라이드 ( 3 )의 합성
DCM (25 mL) 중 6-브로모-2-플루오로-3-니트로벤조산 (1 eq., 1.3 g, 4.92 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.5 eq., 1.55 g, 12.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 이어서 디메틸포름아미드 (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 산 클로라이드 ( 3 , 1.3 g, 크루드)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 60-3: (6-브로모-2-플루오로-3-니트로페닐)(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 4 )의 합성
RT 및 아르곤 하에서 5 eq. AlCl3 (4.39 g, 32.94 mmol)을 30 ml 무수 DCM에서 교반하였다. 1 시간 후, 5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2 (1 eq, 1.5 g, 6.588 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반한 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 새롭게 제조된 6-브로모-2-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 ( 3 , 1.3 g, 크루드)를 15 mL DCM에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 일 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 40 % EtOAc)로 모니터링하였다. 그런 다음 생성된 혼합물을 차가운 아세토니트릴:H2O (1:1, 30 mL)로 0 ℃에서 조심스럽게 ??칭시켰다. 침전된 고체를 여과하고 여액을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 여과된 침전물과 DCM 추출물을 합하고 20 % EtOAc/헥산을 사용하여 FCC로 정제하여 (3-니트로-6-브로모-2-플루오로페닐)(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 4 , 610 mg, 1.29 mmol, 19.50 % 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 60-4: (3-아미노-6-브로모-2-플루오로페닐)(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 5 )의 합성
THF (15 mL) 중 (3-니트로-6-브로모-2-플루오로페닐)(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 ( 4 , 1 eq., 610 mg, 1.285 mmol)의 교반된 용액에, 염화 주석 (3 eq, 731 mg, 3.85 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산 중 30 % EtOAc)로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 20 % aq. K2CO3 용액 (10 mL)으로 ??칭시키고 10 분 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 베드를 THF (25 mL)로 세척하였다. 생성된 유기층을 진공 하에 증발시키고 수득된 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시켰다. 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (3-아미노-6-브로모-2-플루오로페닐)(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 3 (560 mg, 크루드)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 60-5: N-(4-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성 ( 6 )
화합물 (3-아미노-6-브로모-2-플루오로페닐)(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온 5 (1 eq., 400 mg, 0.90 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (5 mL) 및 DMAP (0.05 eq., 5.48 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 프로판술포닐 클로라이드 (1.5 eq., 202 mg, 1.35 mmol)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 용매를 진공 하에서 제거하고 물 (5 mL)을 첨가하고 DCM (10 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 화합물을 얻었으며, FCC에 의해 정제하여 원하는 생성물 N-(4-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 6 , 120 mg, 0.22 mmol, 24.4 %)를 수득하였다.
실시예 61: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-4-시아노-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00070
마이크로웨이브 바이알에 N-(4-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1 eq., 50 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 NMP (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하고 CuCN (5 eq., 40.64 mg, 0.045 mmol), CuI (0.1 eq., 1.73 mg, 0.009 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 마이크로파 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 크루드 생성물을 제공하고 이를 SFC를 통해 정제하여 N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-4-시아노-2-플루오로페닐) 프로판-1-술폰아미드 (17 mg, 0.03 mmol, 37.69 %)을 회백색 고체로 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dt, J = 16.0, 10.1 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
C24H18ClFN4O3S의 정확한 질량 계산치: 496.08. MS(ESI+): [M+H]+ 497.05.
실시예 62: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디시아노페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00071
DMF (2 mL) 중 N-(2,4-디브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 (5)(1 eq., 100 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 구리 시안화물 (copper cyanide)(4 eq., 58.48 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 120 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (ice-cold water) (20 mL)에 붓고 수득된 침전물을 여과하고 물 (10 mL x 3)에 이어 희석된 수성 암모니아 (5 mL x 2)로 세척하였다. 진공 건조하고 크루드 생성물을 분취용 HPLC (preparative HPLC)로 정제하여 N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디시아노페닐)프로판-1-술폰아미드 (15 mg, 0.03 mmol, 18 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
C25H18ClN5O3S의 정확한 질량 계산치: 503.08.
MS(ESI+): [M+H]+ 504.10.
실시예 63: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-시아노페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
합성을 아래 반응식과 같이 수행하였다. 개별 단계를 실시예 60 및 61에 기재된 것과 유사하게 수행하였다.
Figure pct00072
실시예 64: N-(3-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00073
단계 64-1: 5-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 ( 2 )
THF (10 mL) 중 1 (1 eq., 500 mg, 1.02 mmol)의 용액에 m-CPBA (211.31 mg, 1.22 mmol)를 0 ℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 rt에 도달하도록 하고 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전 증발 (rotary evaporation)에 의해 농축 건조시켰다. 수득된 크루드 생성물에 sat. aq. NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고 이를 DCM (3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 진공 하에 농축하여 5-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (500 mg, 크루드)를 백색 고체로서 얻었으며 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 64-2: N-(3-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 3 )
THF (10 mL) 중 5-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (2)(1 eq., 250 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 eq., 84.9 mg, 0.74 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 70 ℃로 가열하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (50 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드를 얻었고 이를 분취용 HPLC로 정제하여 N-(3-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (70 mg, 0.13 mmol, 26.5 % 수율)를 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.45 - 12.72 (m, 1H), 10.09 - 9.49 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 65: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00074
N-(3-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (실시예 50)(1 eq., 300 mg, 0.57 mmol)를 DMA (3 mL)에 용해시켰다. 아연 (0.1 eq, 3.74 mg, 0.057 mmol), 아연 시안화물 (2 eq., 134.38 mg, 1.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.035 eq., 16.74 mg, 0.02 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0175 eq., 10.48 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20 분 동안 탈기시키고 마이크로웨이브 가열 하에 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc (20 mL)로 세척하고 여액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 수득하고 이를 EtOAc (50 mL)에 용해시키고 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 크루드 화합물을 수득하였다. 상기 크루드 화합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 N-(3-(5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (100 mg, 0.19 mmol, 34 % 수율)를 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 5H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C24H17ClF2N4O3S의 정확한 질량 계산치: 514.07. MS(ESI+): [M+H]+ 515.0.
실시예 66: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4 디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00075
단계 66-1: 5-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (2)
THF (20 mL) 중 1 (1 eq., 1 g, 2.04 mmol)의 용액에 m-CPBA (1.2 eq., 422.61 mg, 2.45 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에 도달하도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 이렇게 수득된 크루드 생성물을 DCM으로 연마하여 고체를 제공하고 이를 여과하고 건조하여 5-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 2 (700 mg, 1.38 mmol, 68 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 66-2: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4 디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 ( 3 )
무수 아세토니트릴 (15 mL) 중 N-옥사이드 2 (1 eq., 500 mg, 0.988 mmol) 및 디메틸 술페이트 (1.1 eq., 137.11 mg, 1.08 mmol)의 현탁액을 질소 하에서 60 내지 65 ℃로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, MeOH 중의 NaOMe 용액 (25 wt %, 4 mL)을 첨가하고, 탁한 (turbid) 혼합물을 60 내지 65 ℃에서 밤새 교반하였다. AcOH로 중화시키고 MeOH (5 mL)로 희석 한 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc (40 mL)에 용해시키고 aq. NaHCO3 (5 mL X 2)로 세척하였다. 수층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (Na2SO4)하고 증발 건조시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 22 (30 mg, 0.0576 mmol, 5.85 %)를 흰색 고체로 얻었다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 1.73 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 67: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00076
단계 67-1: 3-(클로로술포닐)프로필 아세테이트 (2)
단계 67-1i: DCM (50 mL) 중 3-브로모프로판-1-올 1 (1 eq., 3.0 g, 21.6 mmol)의 교반된 용액에 TEA (3 eq., 6.5 g, 64.8 mmol) 및 4-DMAP (0.1 eq., 0.264 g, 2.15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.5 eq., 2.54 g, 32.4 mmol)를 같은 온도에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 (TLC) 완료 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM (20 mL X 2)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 2N HCl (10 mL) 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 단계-1 생성물 (4 g, 크루드)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 67-1ii: DMF (50 mL) 중 단계-1 생성물 (1 eq., 4.0 g, 크루드)의 교반된 용액에 포타슘 티오아세테이트 (1.2 eq., 3.02 g, 26.51 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 빙냉수 (150 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 단계-2 생성물 (3 g, 크루드)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 67-1iii: 아세토니트릴 (30 mL) 중 단계-2 생성물 (1 eq., 3.0 g, 17.023 mmol)의 교반된 용액에 2N HCl (4 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. NCS (4 eq., 9 g, 68.09 mmol)를 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 아세토니트릴을 진공에서 증발시키고 물 (100 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 3-(클로로술포닐)프로필 아세테이트 2 (2 g, 크루드)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 67-2: 3-(N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)프로필 아세테이트 (4)
DCM (10 mL) 중 (3-(3-아미노-2,6-디플루오로벤조일)-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온 3 (1 eq., 199.8 mg, 0.359 mmol)의 교반된 용액에 TEA (10 eq., 362.59 mg, 3.59 mmol) 및 DMAP (0.1 eq., 4.38 mg, 0.0359 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 3-(클로로술포닐)프로필 아세테이트 2 (4 eq., 287.2 mg, 1.436 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 (16 시간) 완료 후, 반응을 1N HCl (2 mL)로 ??칭하고 반응 혼합물을 DCM (10 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 잔류물을 얻었고, 이를 FCC로 정제하여 단계-4 생성물 (150 mg)로 디술폰아미드 중간체를 얻었다.
THF (2.5 mL) 중의 단계-4 생성물 (1 eq., 150 mg, 0.169 mmol)의 교반된 용액에 aq. NaOH (4 eq., 27.08 mg, 0,677 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, THF를 진공에서 제거하고 물 (5 mL)을 첨가하고 반응을 5N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4 (100 mg, 크루드)를 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 67-3: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-3-히드록시프로판-1-술폰아미드
THF (2 mL) 중 3-(N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)프로필 아세테이트 4 (100 mg, 0.147 mmol, 크루드)의 교반된 용액에 aq. 암모니아 (2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 추가 정제하여 생성물 (25 mg, 0.05 mmol, 34 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.12 - 12.92 (m, 1H), 9.87 - 9.70 (m, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 10.3, 5.2 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 2H).
C23H18ClF2N3O4S의 정확한 질량 계산치: 505.07.
MS(ESI+): [M+H]+ 506.0.
실시예 68: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00077
단계 68-1: 2-옥소프로판-1-술포닐 클로라이드 ( 2 )
환류 콘덴서가 장착된 플라스크에서 클로로아세톤 (1 eq., 3 g, 32.425 mmol), Na2SO3 (1 eq., 4.085 g, 32.425 mmol) 및 물 (30 ml)을 혼합하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반하면서 환류시킨 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 백색 고체 (단계-1 생성물)를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
톨루엔 (15 mL) 중 단계-1 생성물 (3 g, 크루드)의 교반된 용액에 POCl3 (15 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 추가로 교반하였다. 이를 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2)를 암갈색 (dark brown) 액체 (3 g, 크루드)로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 68-2: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-옥소프로판-1-술폰아미드 ( 4 )
디옥산 (4 mL) 중 화합물 3 (1 eq., 200 mg, 0.359 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (1 mL) 및 4-DMAP (0.1 eq., 4.38 mg, 0.0359 mmol)를 첨가하였다. 2-옥소프로판술포닐 클로라이드 2 (4 eq., 224.32 mg, 1.438 mmol)를 실온에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후 용매를 진공에서 제거하고 물 (5 mL)을 첨가하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 크루드 화합물을 얻었으며, 이를 FCC로 정제하여 4 (199.75 mg, 0.295 mmol, 82 % 수율)를 수득하였다.
단계 68-3: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-2-히드록시프로판-1-술폰아미드
단계 68-3i: MeOH (2 mL) 중 N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-옥소프로판-1-술폰아미드 4 (1 eq., 200 mg, 0.295 mmol)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드 (1 eq., 11.22 mg, 0.295 mmol, 1 mL)의 메탄올 용액을 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 생성물을 수득하고 이를 25 % EtOAc/헥산을 사용한 FCC로 정제하여 단계-4 생성물 (70 mg, 0.1 mmol, 33.89 %)을 수득하였다.
단계 68-3ii: THF:MeOH (2 mL, 1:1) 중 단계 71-4i 생성물 (70 mg, 0.103 mmol)의 교반된 용액에 aq. 암모니아 (1 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 N HCl로 pH 7로 중화시키고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 생성물을 수득하고, 이를 SFC로 정제하여 원하는 생성물 N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시프로판-1-술폰아미드 (15.99 mg, 0.0316 mmol, 21.50 %)를 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
C23H18ClF2N3O4S의 정확한 질량 계산치: 505.07.
MS(ESI+): [M+H]+ 506.0.
실시예 69: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-옥소프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00078
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
C23H16ClF2N3O4S의 정확한 질량 계산치: 503.05. MS(ESI+): [M+H]+ 504.05.
실시예 70: N-(2,4-디플루오로-3-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00079
디옥산 (2 mL) 중 RuPhos (0.1 eq., 20.36 mg, 0.04 mmol)의 탈기된 교반 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.05 eq., 4.89 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고 반응을 다시 15 분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이 혼합물에 N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1)(1 eq., 200 mg, 0.44 mmol) 및 모르폴린 (2 eq., 76.04 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고 이어서 THF 중 LiHMDS (4 eq., 1.7 mL, 1.7 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 추가로 탈기한 다음 밀봉된 튜브에서 12 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 pH를 5N HCl로 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 크루드 잔류물을 수득하였고, 이를 SFC로 추가 정제하여 N-(2,4-디플루오로-3-(5-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 (35 mg, 0.08 mmol, 17 %)를 흰색 고체로 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.62 (m, 19H), 3.21 - 3.06 (m, 5H), 1.73 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 71: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00080
단계 71-1: tert-부틸 4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 (2)
NMP (2 mL) 중 Ruphos (0.1 eq., 20.36 mg, 0.04 mmol)의 탈기된 교반 용액에 Pd2dba3 (0.05 eq., 19.97 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고 반응물을 다시 15 분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이 혼합물에 N-(3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 1 (1 eq., 200 mg, 0.436 mmol) 및 1-Boc-피페라진 (1.5 eq., 121.81 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였고 이어서 소듐 tert-부톡사이드 (3 eq., 125.66 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 추가로 탈기한 다음 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (10 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 크루드 생성물을 수득하였고, 이를 30 % EtOAc/헥산을 사용한 FCC로 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 (2)(70 mg, 0.12 mmol, 28 % 수율)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 71-2: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 HCl 염
디옥산 중의 HCl (4 M 3 mL)을 tert-부틸 4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 (2)(70 mg, 0.12 mmol)에 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 완료 후, 디옥산을 진공 하에서 제거하여 크루드 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드를 HCl 염(25 mg, 0.05 mmol, 43 %)으로서 흰색 고체로 수득하였다.
분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
5-치환된 N-(2,x-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐) 알킬-1-술폰아미드 유도체의 합성
하기 화학식에 따른 5-치환된 N-(2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)알킬-1-술폰아미드 유도체를 하기 실시예에 따라 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 72: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure pct00082
N-[3-[1-(2,6-디클로로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (150 mg, 0.221 mmol, 실시예 4, 단계 4-1 및 4-2와 유사하게 제조됨), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (64.2 mg, 0.332 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (62.0 mg, 0.442 mmol)를 1,4-디옥산 (0.600 mL) 및 물 (0.300 mL)에 현탁시키고 아르곤으로 5 분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(Pd(dppf)Cl2, 8.09 mg, 0.0111 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 10 mL MeOH에 용해시켰다. 포타슘 카보네이트 (1 g)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 물을 첨가하고 HCl 수용액 (1N)을 사용하여 pH를 ~ 7로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 3 회 추출하고, 합한 유기물을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 용리액으로서 DCM/EtOAc/MeOH (92/8/0-88/8/4)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포타슘 카보네이트에 의해 디클로로벤조일 보호기의 제거가 촉매됨에 따라 5-브로모-2-클로로피리미딘의 염소가 메톡시기로 치환되었다.
분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 13.05 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: 487.1; MS(ESI-): [M-H]- 486.3.
실시예 72와 유사하게, 표 3에 주어진 실시예 73 내지 95의 화합물을 제조하였다.
표 3: 실시예 72에 대해 기재된 방법에 따라 실시예 73 내지 95를 제조하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 96: 4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00090
N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (80.0 mg, 0.175 mmol), (4-술파모일페닐)보론산 (0.0456 g, 0.227 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0490 g, 0.349 mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르 (1.60 mL)/물 (0.400 mL)에 현탁시키고 아르곤으로 5 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스 Pd (0.0121 g, 0.0105 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 130 ℃로 40 분 동안 가열하였다. 크루드를 셀라이트 패드에 통과시키고 이를 EtOAc로 플러싱하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Si2O, DCM/EtOAc 20 %-50 %)를 통해 정제하였다.
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C23H20F2N4O5S2의 정확한 질량 계산치: 534.1 (분자량: 534.55)
MS(ESI-): [M-H]- 532.7.
실시예 97: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00091
N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (0.120 g, 0.262 mmol), [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (0.0547 g, 0.288 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0734 g, 0.524 mmol)을 1,4-디옥산 (0.900 mL) 및 물 (0.450 mL)에 현탁시키고 아르곤으로 5 분 동안 탈기시켰다. XPhos Pd G3 (0.0111 g, 0.0131 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50 W로 45 분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 가열하였다. 크루드를 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 플러싱하고 여액을 sat. aq. NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (100/0 v/v 내지 97/3 v/v)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 적용하여 정제하였다.
분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C24H18F5N3O3S의 정확한 질량 계산치: 523.1 (분자량: 523.48)
MS(ESI+): [M-H]- 521.9.
실시예 98: N-(3-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00092
N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (0.120 g, 0.262 mmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.0712 g, 0.288 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0734 g, 0.524 mmol)을 1,4-디옥산 (0.900 mL) 및 물 (0.450 mL)에 현탁하고 아르곤으로 5 분 동안 탈기시켰다. XPhos Pd G3 (0.0111 g, 0.0131 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50W로 45 분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 가열하였다. 크루드를 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 플러싱하고 여액을 sat. aq. NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (100/0 v/v 내지 95/5 v/v)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 적용하여 정제하였다.
분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.74 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C25H24F2N4O3S의 정확한 질량 계산치: 498.2 (분자량: 498.55);
MS(ESI-): [M-H]- 497.0.
실시예 96-98과 유사하게, 표 4에 주어진 실시예 99-123의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 123: N-(3-(5-시클로부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
하기 합성 경로에 따라 실시예 123을 제조하였다:
Figure pct00100
분석 데이터:
화학적 순도 (HPLC/UV): 99.7%
MS(ESI+): 434.20 (C21H21F2N3O3S의 정확한 질량 계산치: 433.13)
5-치환된 N-(2-플루오로페닐)알킬-1-술폰아미드 유도체의 합성
하기 화학식에 따른 5-치환된 N-(2-플루오로-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)알킬-1-술폰아미드 유도체를 하기 기재된 실시예 124에 따라 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 124: N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00102
1,4-디옥산 (0.700 mL) 및 물 (0.350 mL) 중 N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐]-1-페닐메탄술폰아미드 (0.1000 g, 0.205 mmol, 실시예 3과 유사하게 제조됨)의 용액에 (4-클로로페닐)보론산 (0.0480 g, 0.307 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0574 g, 0.410 mmol)를 첨가하고 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시켰다. 테트라키스 Pd (0.0237 g, 0.0205 mmol)를 첨가하고 반응 바이알을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃ (50 W)로 45 분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 이를 EtOAc (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 포화 NH4Cl 수용액 및 물로 세척하고 소듐 술페이트로 세척한 후 건조시켰다. 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (0-3 %)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 적용하여 정제하였다. N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2-플루오로페닐]-1-페닐메탄술폰아미드 (0.0548 g, 0.0843 mmol, 41 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 20.1, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
C27H19ClFN3O3S의 정확한 질량 계산치: (분자량: 519.98)
MS(ESI-): [M-H]- 518.2.
표 5: 실시예 124와 유사하게 제조된 실시예 125-133.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 134: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
실시예 134-1: 3-(벤질옥시)아제티딘의 합성
Figure pct00107
실시예 134-2: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure pct00108
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 1.70 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: 450.12. MS(ESI+): [M+H]+ 551.0.
실시예 135 및 136: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-옥소피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 및 N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00109
분석 데이터:
실시예 135:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 16.1, 10.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.92 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: C22H22F2N4O4S 476.13. MS(ESI+): [M+H]+ 477.1.
실시예 136:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.74 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: C22H24F2N4O4S 478.15. MS(ESI+) [M+H]+ 479.1.
실시예 137: 1-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아제티딘-3-카복실산의 합성
실시예 137을 134와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00110
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C21H20F2N4O5S의 정확한 질량 계산치: 478.11 (분자량: 478.47).
MS(ESI+): [M+H]+ 479.1.
실시예 138: N-(3-(5-(2,6-디메틸-모르폴리노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
실시예 138을 134와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00111
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.554.9, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.57 (d, J = 11.3 Hz (dd, J = 1, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.33 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C23H26F2N4O4S의 정확한 질량 계산치: 492.16; 분자량: 492.54.
MS(ESI+): [M+H]+ 493.1.
실시예 139: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(옥세탄-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
실시예 139를 실시예 134와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00112
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 17.4, 9.9 Hz, 2H), 1.74 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
C20H20F2N4O4S의 정확한 질량 계산치: 450.12 (분자량: 450.46)
MS(ESI+): [M+H]+ 451.1.
실시예 140: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(옥세탄-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
실시예 140을 134와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 - 12.67 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 14.9, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C22H24F2N4O3S의 정확한 질량 계산치: 462.15 (분자량: 462.52)
MS(ESI+): [M+H]+ 463.1.
5-치환된 N-(2,x-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐) 알킬-1-술폰아미드 유도체의 합성
하기 화학식에 따른 5-치환된 N-(2,x-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)알킬-1-술폰아미드 유도체를 하기 실시예에 따라 제조하였다.
Figure pct00114
실시예 141: N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00115
N-[3-[1-(2,6-디클로로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,6-디플루오로페닐]-N-메틸술포닐메탄술폰아미드 (150 mg, 0.206 mmol), 5-브로모-2-시클로프로필피리미딘 (0.0451 g, 0.227 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0578 g, 0.412 mmol)을 1,4-디옥산 (1.40 mL) 및 물 (0.700 mL)에 용해시키고 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 (0.00753 g, 0.0103 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 크루드 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 MeOH 및 EtOAc로 플러싱하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (500 mg)을 첨가하고 현탁액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 1N HClaq로 pH를 6-8로 조정하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 소듐 술페이트로 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 용리액으로 DCM/EtOAc/MeOH (92/8/0-88/8/4)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 사전 정제하였다. 그 후, 생성물을 EtOAc에 현탁시키고 n-펜탄을 첨가한 후 생성물을 여과하고 진공에서 건조시켰다 (수율: 59 mg (60 %), 화학적 순도 (HPLC/UV): 98 %)
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.27 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 4H).
C22H17F2N5O3S의 정확한 질량 계산치: 469.1 (분자량: 469.47)
MS (ESI-): [M-H]- 468.3.
실시예 144: N-(2,6-디플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00116
N-[3-[1-(2,6-디클로로벤조일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,6-디플루오로페닐]-3,3,3-트리플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐)프로판-1-술폰아미드 (200 mg, 0.224 mmol, 실시예 4, 단계 4-1 및 4-2와 유사하게 제조됨), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (56.0 mg, 0.247 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (62.8 mg, 0.448 mmol)을 1,4-디옥산 (1.50 mL) 및 물 (0.750 mL)에 용해시키고 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 (8.20 mg, 0.0112 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 크루드 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 MeOH 및 EtOAc로 플러싱하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (500 mg)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 1N HClaq로 pH를 6-8로 조정하고 수성상을 EtOAc로 추출하고, 층을 분리하고 유기층을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 용리액으로 DCM/EtOAc/MeOH (92/8/0-88/8/4)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 사전 정제하였다. 사전 정제된 생성물을 EtOAc에 현탁시키고 n-펜탄으로 침전시키고 여과하고 진공에서 건조시켰다 (수율: 52 mg (40 %), 화학적 순도 (HPLC/UV: 99 %).
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.89 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H).
실시예 143: N-(3-(5-(3-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00117
N-[3-[5-브로모-1-(2,6-디클로로벤조일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,6-디플루오로페닐]프로판-1-술폰아미드 (0.150 g, 0.238 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.0599 g, 0.261 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.0666 g, 0.475 mmol)을 1,4-디옥산 (1.20 mL) 및 물 (0.600 mL)에 현탁시키고 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.0137 g, 0.0119 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 크루드를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 플러싱하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (5 ml)에 현탁시키고 포타슘 카보네이트 (200 mg)을 첨가하였다. TLC가 2,6-디클로로벤조일 보호기의 완전한 가수 분해를 나타낼 때까지 혼합물을 RT에서 교반하였다. 물로 희석한 후 1N HCl (pH 6-7)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하고 생성물을 용리액으로 DCM/MeOH (100/0 v/v 내지 95/5 v/v)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 적용하여 정제하였다 (수율: 52.8 g (45 %); 화학적 순도 (HPLC/UV): 97 %).
분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 1.81 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
C24H18F2N4O3S의 정확한 질량 계산치: 480.1 (분자량: 480.49);
MS(ESI-): [M-H]- 479.0.
실시예 141-143과 유사하게, 표 5에 주어진 실시예 144-238의 화합물을 제조하였다.
표 5: 실시예 141-143과 유사하게 제조된 실시예 144-238.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 239: N-(3-(5-시클로부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00143
분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: C21H21F2N3O3S 433.13 (분자량: 433,47)
MS(ESI+): [M+H]+ 434.2.
실시예 240: N-(2,6-디플루오로-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드의 합성
Figure pct00144
1,4-디옥산 (0.637 mL) 및 피리딘 (0.637 mL) 중의 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-[1-(2,6-디클로로벤조일)-5-피리딘-4-일피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메탄온 (0.200 g, 0.382 mmol)의 용액에 페닐메탄술포닐 클로라이드 (0.109 g, 0.573 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.00467 g, 0.0382 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 혼합물을 60 ℃에서 교반하였다. 크루드를 EtOAc (50 ml)로 희석하고 1 M HCl (aq., 20 ml)로 2 회 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH (0-5 %)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 적용하여 정제하였다. N-[2,6-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐]-1-페닐메탄술폰아미드 (0.0840 g, 0.1550 mmol, 41 % 수율)을 회백색 고체로 수득하였다 (수율: 84 mg (40 %), 화학적 순도 (HPLC/UV): 93 %).
분석 데이터:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 2H), 8.68 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 4.54 (s, 2H).
정확한 질량 계산치: C26H18F2N4O3S 504.1 (분자량: 504.51)
MS(ESI-): [M-H]- 503.2.
실시예 241 및 242: N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드 및 N-(2,4-디플루오로-3-(5-(1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드의 합성
Figure pct00145
분석 데이터:
실시예 241:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.32 - 8.29 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: C22H24F2N4O3S 460.14 (분자량: 462.52)
MS(ESI+): [M+H]+ 463.20
실시예 242:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.73 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
정확한 질량 계산치: C22H22F2N4O3S 460.14 (분자량: 460.50)
MS(ESI+): [M+H]+ 461.20.
실시예 243: 생물학적 활성
실시예 243-1: 결합 분석
본 발명 화합물의 키나제 활성은 화합물이 고정된 활성부위 지향 리간드와 경쟁하는 능력을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 분석에 기초한 KINOMEscan™ Profiling Service at DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, USA를 사용하여 측정하였다. 분석은 DNA 태그가 있는 키나제 (DNA-tagged kinase); 고정된 리간드 (immobilized ligand); 및 시험 화합물의 세 가지 성분을 조합하여 수행되었다. 고정된 리간드와 경쟁하는 테스트 화합물의 능력을 DNA 태그의 정량적 PCR을 통해 측정하였다. 이 기술은 Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol., 23, 329-336 (2005) 및 Karaman, M.W. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol., 26, 127-132 (2008)에 상세히 기재되어 있다.
MKK4, BRaf, MKK7 및 JNK1에 대한 친화성을 조사하기 위해 키나제를 HEK-293 세포에서 생산한 후, qPCR 검출을 위해 DNA로 태그하였다. 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드를 키나제 분석을 위한 친화성 수지를 생산하기 위해 RT에서 30 분 동안 비오티닐화된 소분자 리간드 (biotinylated small molecule ligands)로 처리하였다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고 차단 버퍼 (SEABLOCK™ (Pierce), 1 % BSA, 0.05% TWEEN®20, 1 mM DTT)로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다. 결합 반응을 1x 결합 완충액 (20 % SEABLOCK™, 0.17 x PBS, 0.05 % TWEEN®20, 6 mm DTT)에서 키나제, 리간드화된 친화성 비드 및 테스트 화합물을 조합하여 집합시켰다. 모든 반응은 최종 부피 0.135 mL의 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 진탕 (shaking)하면서 인큐베이션하고 친화성 비드를 세척 완충액 (1 x PBS, 0.05 % TWEEN®20)으로 세척하였다. 그런 다음 비드를 용리 완충액 (1 x PBS, 0.05 % TWEEN®20, 0.5 11 M 비-비오티닐화 친화성 리간드)에 재현탁시키고 실온에서 30 분 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용리액의 키나제 농도를 qPCR로 측정하였다.
평균 Z' 값 및 표준 편차를 16 개월에 걸친 135 회 이상의 독립적인 실험에서 실험 당 14 개의 대조군 웰에 기초하여 각 키나제에 대해 계산하였다. 평균 Z'= 0.71.
시험 화합물의 효력 (Potency):
화합물을 표시된 농도에서 스크리닝하였고 결합 상호 작용에 대한 결과를 [대조군의 %]로 기록하였으며, 여기서 더 낮은 숫자는 더 강한 결합, 즉 더 높은 효력을 나타낸다.
테스트된 키나제에 대한 세부사항은 하기 표 6에 나타내었다.
테스트 화합물을 10 mM 스톡 용액으로 제공하였다. 표시된 최종 농도의 테스트 용액을 DiscoverX에서 준비하였다. 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
표 6 :
Figure pct00146
MKK4에 대한 결합 친화성 및 BRaf, MKK7 및 JNK1에 대한 선택성
대조군 결합의 잔류 퍼센트 (residual percent of control binding: PoC)로 표현된 단백질 키나제 MKK4, BRaf, MKK7 및 JNK1에 대한 대표적인 실시예의 효력을 100 nM의 농도에서 결정하였다. 결정된 효력은 하기와 같이 분류하였다.
PoC@100 nM 카테고리
PoC<1 +++
1≤PoC<3 ++
3≤PoC<30 +
30≤PoC o
모두 "오프-타겟 (off-targets)"으로 명명되는 단백질 키나제 BRaf, MKK7 및 JNK1에 대한 대표적인 실시예의 결합 선택성은 PoC (오프-타겟)/PoC (MKK4)의 비율에 의해 결정하였다. 비율은 하기와 같이 분류하였다.
비율 카테고리
비율>100 +++
100≥비율>10 ++
10≥비율>3 +
3≥비율 o
표 7: 대조군에 대한 %로서 표시되는 결합 친화도에 기초한 대표적인 실시예의 MKK4에 대한 결합 친화도 및 BRaf, MKK7 및 JNK1에 대한 선택성.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 243-2: 효소 분석
본 발명의 화합물의 키나제 활성을 독일 프라이부르크 소재의 ProQinase GmbH에서 제공하는 33PanQinase® Assay Service를 사용하여 측정하였다. 분석 조건에 대한 세부사항은 ProQinase 웹사이트 (https://www.proqinase.com/products-services-biochemical-assay-services/kinase-assays)에 개시되어 있다. 간략하게는, 모든 키나제 분석을 50 μl의 반응 부피로 PerkinElmer (Boston, MA, USA)의 96 웰 FlashPlatesTM에서 수행하였다. 반응 칵테일을 하기 순서로 4 단계로 피펫팅하였다.
· 20 μl의 분석 완충액 (표준 완충액)
· 5 μl의 ATP 용액 (H2O 중)
· 5 μl의 테스트 화합물 (10 % DMSO 중)
· 20 μl 효소/기질 혼합물
모든 단백질 키나제에 대한 분석은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 μM Na-오르토바나데이트 (Na-orthovanadate), 1.2 mM DTT, 50 μg/ml PEG20000, ATP (각 키나제의 겉보기 ATP-Km에 상응하는 가변 농도), [γ-33P]-ATP (웰당 대략 8 x 1005 cpm), 단백질 키나제 및 기질을 함유하였다.
반응 칵테일을 30 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 50 μl의 2 % (v/v) H3PO4로 중지시키고, 플레이트를 흡인하고 200 μl 0.9 % (w/v) NaCl로 2 회 세척하였다. 33Pi의 혼입을 마이크로플레이트 섬광 계수기 (Microbeta, Wallac)로 결정하였다.
모든 분석을 BeckmanCoulter/SAGIANTM Core System으로 수행하였다.
단일 농도 분석의 경우, 테스트 화합물의 효력은 % 잔류 활성으로 표시된다. IC50 값을 결정하기 위해 최종 농도 범위 100 μM 내지 3 nM (10 농도)에서 연속 희석을 테스트하였다. IC50 결정을 위한 적합 모델은 "상단 (top)"이 100 %로 고정되고 "하단 (bottom)"이 0 %인 파라미터를 갖는 "시그모이드 반응 (Sigmoidal response) (가변 기울기)"이었다. 사용된 적합 방법은 최소 제곱 피팅 (least-squares fit)이다.
MKK4 효력 :
MKK4에 대한 억제 효력을 하기와 같이 분류하였다.
단일 농도 (100 nM)에서 분석:
카테고리
잔류 활성 < 50 %: +++
50 % ≤ 잔류 활성 < 70 %: ++,
70 % ≤ 잔류 활성 < 90 % +
잔류 활성 ≥ 90 % o
IC50 값을 결정하는 분석:
카테고리
IC50 < 100 nM: +++
100nM < IC50 <1 μM: ++
1 μM < IC50 < 10μM: +
IC50 > 10 μM: o
모두 오프-타겟으로 표시된 BRaf, JNK1 및 MKK7에 대한 테스트 화합물의 선택성은 IC50 (오프-타겟)/IC50 (MKK4)의 비율로 계산하였으며, 하기와 같이 분류하였다.
카테고리
IC50 (오프-타겟)/IC50 (MKK4) > 100 +++
100 ≥ IC50 (오프-타겟)/IC50 (MKK4) > 10 ++
10 ≥ IC50 (오프-타겟)/IC50 (MKK4) > 3 +
3 ≥ IC50 (오프-타겟)/IC50 (MKK4) o
표 8: 단일 농도 또는 IC 50 -값에서 효소 활성의 억제에 기초한 MKK4에 대한 대표적인 실시예의 생화학적 효력 및 BRaf, MKK7 및 JNK1에 대한 선택성.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (solvates), 및 광학 이성질체 (optical isomers):
    Figure pct00156
    (I)
    여기서,
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    R6은 H 또는 알킬이고;
    Rw는 -NR10SO2R12이고;
    R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고;
    R12는
    H, 알킬기가 1 또는 2 개의 히드록시기 또는 아세틸기로 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 페닐기가 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알킬이고;
    Rx, Ry, Rz 및 Rzz는
    a) Rx 및 Ry는 F이고 Rz 및 Rzz는 H;
    b) Rx, Ry 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Rz는 H;
    c) Rx, Rz 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Ry는 H; 및
    d) Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐이고 Rzz는 H인 것으로부터 선택되고;
    R5는 하기로부터 선택된다:
    (a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
    할로겐,
    알킬,
    알콕시,
    알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
    알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시,
    할로알킬,
    히드록시,
    -SO2NR10R10,
    -CO2R10,
    -CN,
    -SF5,
    -(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬술폰이미도일),
    1H- 또는 2H-테트라졸릴,
    -알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 -SO2 알킬,
    -SO 알킬,
    알킬기가 -NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐 (alkylsulfanyl),
    -PO디(알킬),
    -NO2,
    -NR10R10,
    R10R10N-CO-,
    -NR10CO알킬,
    히드록시알킬-ONH-CO-,
    시클로알킬,
    O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일 (C2-C5-alkanoyl)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 (non-aromatic) 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 및
    알킬기가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 알콕시;
    (b) 나프틸 (naphthyl);
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 (heteroaromatic) 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
    알킬,
    할로알킬,
    시클로알킬,
    -NR10R10,
    할로겐,
    히드록시,
    -NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
    -CN,
    알케닐 (alkenyl),
    알키닐 (alkinyl),
    R10R10N-CO-,
    -SO2NR10R10,
    -SO2알킬,
    -(NR10=)S(=O)-알킬,
    시클로알킬-NR10-,
    알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
    알킬술파닐,
    벤즈이미다졸릴 (benzimidazolyl), 및
    O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
    (d) C2-C5-알키닐;
    (e) C2-C5-알케닐;
    (f) 할로겐;
    (g) 시클로알킬;
    (h) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 원 또는 6-원 모노시클릭 기와 융합된 (fused) 페닐;
    i) 1,3-디알킬일-1-옥시도-1l4-벤조[e][1,2]티아진;
    j) O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, C2-C5-알카노일, 벤조일, 히드록시, -CO2R10 및 카보닐 (고리 탄소 원자 중 하나는 >C=O 기임)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
    k) 옥세탄아미노 (oxetanamino).
  2. 청구항 1에 있어서, 하기를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    R6은 H 또는 알킬이고;
    Rw는 -NR10SO2R12이고;
    R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고;
    R12는 H, 알킬, 할로알킬 또는 페닐알킬이고, 여기서 페닐기는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환되고;
    Rx, Ry, Rz 및 Rzz는
    a) Rx 및 Ry는 F이고 Rz 및 Rzz는 H이고;
    b) Rx, Ry 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Rz는 H이고;
    c) Rx, Rz 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Ry는 H이고; 및
    d) Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐이고 Rzz는 H인 것으로부터 선택되고;
    R5는 하기로부터 선택된다:
    (a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
    할로겐,
    알킬,
    알콕시,
    알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
    할로알킬,
    히드록시,
    -SO2NR10R10,
    -CO2R10,
    -CN,
    -SF5,
    -(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬술폰이미도일), 및
    1H- 또는 2H-테트라졸릴;
    (b) 나프틸;
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
    알킬,
    할로알킬,
    시클로알킬,
    -NR10R10,
    할로겐,
    히드록시,
    -NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
    -CN,
    알케닐,
    알키닐,
    R10R10N-CO-,
    알킬-S(=O)(=NR10)-,
    시클로알킬-NR10-,
    알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
    알킬술파닐,
    벤즈이미다졸릴,
    및
    O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
    (d) C2-C5-알키닐,
    (e) C2-C5-알케닐
    (f) 할로겐, 및
    (g) 시클로알킬.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 (Ia)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    Figure pct00157
    (Ia).
  4. 청구항 3에 있어서, 하기를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    R5는 하기로부터 선택된다:
    (a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:
    할로겐,
    알킬,
    알콕시,
    알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,
    히드록시,
    -SO2NR10R10,
    -CO2R10,
    -CN,
    -SF5,
    알킬-S(=O)(=NR10)- (S-알킬설폰이미도일), 및
    1H- 또는 2H-테트라졸릴;
    (b) 나프틸;
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:
    알킬,
    할로알킬,
    시클로알킬,
    -NR10R10,
    할로겐,
    히드록시,
    -NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,
    -CN,
    알케닐,
    알키닐,
    R10R10N-CO-,
    알킬-S(=O)(=NR10)-,
    시클로알킬-NR10-,
    알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,
    알킬술파닐,
    벤즈이미다졸릴,
    및
    O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;
    (d) 할로겐;
    (e) 시클로알킬.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 (Ib)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    Figure pct00158
    (Ib).
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 (Ic)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    Figure pct00159
    (Ic).
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 (Id)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    Figure pct00160
    (Id).
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1, R2, R4 및 R6은 H인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rx, Ry, Rz 및 Rzz가 할로겐을 나타내는 경우, 상기 할로겐은 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 F 또는 Cl, 특히 F인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체.
  10. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택된 것인 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179
    .
  11. 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-시아노페닐)프로판-1-술폰아미드
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(2-플루오로-3-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(7-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(2-플루오로-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(2-플루오로-3-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(2-플루오로-3-(5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-브로모-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-클로로-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐) 페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-브로모-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-클로로-5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐) 페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(5-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드.
  12. 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    N-(2,4-디브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(tert-부톡시)-2-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)부탄-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-클로로-4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    4-(3-(2,6-디플루오로-3-((페닐메틸)술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐) 페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(m-톨릴)메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(p-톨릴)메탄술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(3-플루오로페닐)메탄술폰아미드의 합성;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로-페닐)-1-(2-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디시아노페닐)프로판-1-술폰아미드;
    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    N-(4-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-4-시아노-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디시아노페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(4-클로로-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-6-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4 디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-2-옥소프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    Figure pct00183

    Figure pct00184

    N-(3-(5-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,6-디플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,6-디플루오로페닐)메탄술폰아미드;
    N-(2,6-디플루오로-3-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,6-디플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(6-(1,1-디옥시도티오-모르폴리노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-시클로부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(1H-이미다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-(메틸티오)티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-시클로부틸-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(아제티딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피리미딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)-1-페닐메탄술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-N-(2-히드록시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-니트로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤조산;
    4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    N-(3-(5-(2-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(p-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(m-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(4-(3-(2,6-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-(5-(4-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(2,4-디플루오로-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(4-((디메틸(옥소)-l6-술판일리덴)아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(2-시아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(3-클로로피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드;
    N-(3-(5-(1,3-디메틸-1-옥시도-1l4-벤조[e][1,2]티아진-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제하는데 사용하기 위한 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체.
  15. 간 재생 촉진 또는 간세포 사멸 예방에 사용하기 위한 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체.
  16. 급성, 급만성 (acute-on-chronic) 또는 만성 간 질환의 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체.
  17. 하기를 치료하는 데 사용하기 위한 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 광학 이성질체:
    급성 및 만성 또는 급만성 (acute on chronic) 간 질환, 예를 들어 B, C, E 형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 거대 세포 바이러스 (cytomegalovirus), 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus) 및 기타 바이러스로 인한 간염, 모든 유형의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염 (primary sclerosing hepatitis), 알코올성 간염;
    대사성 간 질환 (metabolic liver diseases), 예를 들어 대사 증후군 (metabolic syndrome), 비알코올성 지방간 (non-alcoholic fatty liver: NAFL)과 같은 지방간, 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis: NASH), 알코올성 지방간염 (alcoholic steatohepatitis: ASH), 모르버스 윌슨 (Morbus Wilson), 혈색소침착증 (Hemochromatosis), 알파 1-항 트립신 결핍 (alpha1-antitrypsin deficiency), 글리코겐 저장 질환 (glycogen storage diseases);
    모든 유형의 간경변, 예를 들어 원발성 담즙성 간경변 (primary biliary cirrhosis), 에틸 독성 간경변 (ethyl toxic liver cirrhosis), 크립토겐성 간경변 (cryptogenic cirrhosis);
    급성 (전격성 (fulminant)) 또는 만성 간부전, 예를 들어 아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전과 같은 독성 간부전, 알파-아마니틴 (alpha-amanitin) 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 간부전으로서, 예를 들어 항생제, 비스테로이드성 항염증제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs), 항경련제 (anticonvulsants)로 인한 약물 유발 간독성 및 간부전, 한방 보조제 (herbal supplements)(카바 (kava), 마황 (ephedra), 스컬캡 (skullcap), 페니로얄 (pennyroyal) 등)에 의한 급성 간부전, 버드 키아리 증후군 (Budd-Chiari syndrome)과 같은 혈관 질환으로 인한 간질환 및 부전, 원인 불명의 급성 간부전, 우심부전 (right heart failure)으로 인한 만성 간질환;
    갈락토오스 혈증 (galactosemia), 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 포르피린증 (porphyria), 간 허혈 관류 손상 (hepatic ischemia perfusion injury), 간 이식 후 과소이식편증후군 (small for size syndrome), 원발성 경화성 담관염 (primary sclerosing cholangitis) 또는 간성 뇌병증 (hepatic encephalopathy).
  18. 간 재생 촉진 또는 간세포 사멸 예방, 급성, 급만성 또는 만성 간 질환의 치료, 또는 하기를 치료하기 위해 이를 필요로 하는 개체 (subject)에게 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 JNK1 및 MKK7에 비해 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제하는 방법:
    급성 및 만성 또는 급만성 간 질환, 예를 들어 B, C, E 형 간염과 같은 급성 및 만성 바이러스성 간염, 엡스타인-바 바이러스, 거대 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스 및 기타 바이러스로 인한 간염, 모든 유형의 자가면역 간염, 원발성 경화성 간염, 알코올성 간염;
    대사성 간 질환, 예를 들어 대사 증후군, 비알코올성 지방간 (NAFL)과 같은 지방간, 비알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH), 모르버스 윌슨, 혈색소침착증, 알파 1-항 트립신 결핍, 글리코겐 저장 질환;
    모든 유형의 간경변, 예를 들어 원발성 담즙성 간경변, 에틸 독성 간경변, 크립토겐성 간경변;
    급성 (전격성) 또는 만성 간부전, 예를 들어 아세트아미노펜 (파라세타몰) 유발 간부전과 같은 독성 간부전, 알파-아마니틴 유발 간부전, 약물 유발 간독성 및 간부전으로서, 예를 들어 항생제, 비스테로이드성 항염증제, 항경련제로 인한 약물 유발 간독성 및 간부전, 한방 보조제 (카바, 마황, 스컬캡, 페니로얄 등)에 의한 급성 간부전, 버드 키아리 증후군과 같은 혈관 질환으로 인한 간질환 및 부전, 원인 불명의 급성 간부전, 우심부전으로 인한 만성 간질환;
    갈락토오스 혈증, 낭포성 섬유증, 포르피린증, 간 허혈 관류 손상, 간 이식 후 과소이식편증후군, 원발성 경화성 담관염 또는 간성 뇌병증.

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