KR101125919B1 - 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 유도체 - Google Patents

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지아종 장
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    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

단백질 키나제에 대해 활성인 하기 화학식 III의 화합물 및 단백질 키나제의 이상 활성과 관련된 질환 및 질병을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 기재한다:
<화학식 III>
Figure 112008004918442-pct00242
.
단백질 키나제 억제제, 피롤로[2,3-B]피리딘 유도체

Description

단백질 키나제 억제제로서의 피롤로［2,3-Ｂ］피리딘 유도체 {PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
관련 특허 출원
본 출원은 2005년 6월 22일자로 출원된 미국 출원 제60/692,960호 및 2005년 10월 28일자로 출원된 미국 출원 제60/731,528호를 우선권으로 청구하며, 상기 출원은 둘 다 모든 목적상 그 전문이 참고로 본원에 포함된다.
본 발명은 키나제 및 키나제를 조절하는 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다. 구체적인 실시양태는 본 발명의 화합물에 의한 키나제 활성의 조절로 치료할 수 있는 질환 징후를 고려한다.
본원에 제공된 정보는 전적으로 독자의 이해를 돕기 위한 것이다. 제공된 정보나 인용된 참고문헌은 본 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 각각의 인용된 참고문헌은 그 전문이 본원에 포함된다.
수용체 단백질 키나제는 세포 성장 및 증식, 세포 분화, 세포 발달, 세포 분열, 세포 부착, 스트레스 반응, 단범위 접촉-매개 액손 유도, 전사 조절, 이상 유사분열생식, 혈관신생, 혈관 발달 중의 비정상 내피 세포-세포 또는 세포-기질 상 호작용, 염증, 림프조혈 줄기 세포 활성, 특정 박테리아에 대한 보호 면역, 알레르기성 천식, JNK 신호 전달 경로의 활성화에 대한 이상 조직-특이적 반응, 세포 변형, 기억, 아폽토시스, 신경근육 시냅스에서의 경쟁적 활성-의존적 시냅스 변화, 질환의 면역학적 매개, 및 칼슘 조절을 비롯한 수많은 생리학적 기능을 제어하거나 이의 제어와 관련된 중요한 신호 전달 캐스케이드를 조절한다. 따라서, 다양한 특정 질환 상태들이 단백질 키나제의 이상 조절과 관련된다. 따라서, 다양한 질환의 치료에 있어서, 수용체 단백질 키나제 조절을 위한 추가의 화합물 및 그의 사용 방법에 대한 요구가 당업계에 존재하였다.
본 출원은 다음의 공개된 특허 출원: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300, 및 WO 2005062795와 관련된 것이며, 이들 각각은 모든 목적상 명세서, 도면 및 표를 비롯하여 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, 및/또는 Kit 및 상기 키나제의 임의의 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질 키나제에 활성인 화합물 및 상기 키나제 활성의 조절과 관련된 질환 및 질병을 치료함에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 기재한 바와 같은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 단백질 키나제의 조절과 관련된 치료 방법을 위한 화합물의 신규 용도 뿐만 아니라 단백질 키나제의 조절과 관련된 치료 방법에 사용할 수 있는 신규 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00001
상기 식에서,
Q는
Figure 112008004918442-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖고,
여기서
Figure 112008004918442-pct00003
는 화학식 III의 A로의 Q의 부착점을 나타내고;
Z2는 N 또는 CR12이고;
Z4는 N 또는 CR14이고;
Z5는 N 또는 CR15이고;
Z6은 N 또는 CR16이고;
L2는 -(CR10R11)p-NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-O-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(S)-(CR10R11)q- 및 -(CR10R11)p-NR25S(O)2-(CR10R11)q-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이나, 단, p 및 q 중 적어도 하나는 0이고;
s는 1 또는 2이고;
X는 O 또는 S이고;
A는 -O-, -S-, -CRaRb-, -NR1-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 수소, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 또는 디-알킬아미노의 알킬 쇄(들)은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 알콕시의 O, 티오알킬의 S 또는 모노- 또는 디-알킬아미노의 N에 결합된 알킬 쇄 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이거나;
Ra 및 Rb는 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R7, -C(S)R7, -S(O)2R7, -C(O)NHR7, -C(S)NHR7, 및 -S(O)2NHR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 또는 디-알킬아미노의 알킬 쇄(들)은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 알콕시의 O, 티오알킬의 S 또는 모노- 또는 디-알킬아미노의 N에 결합된 알킬 쇄 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고, 또한 단, R1이 저급 알킬인 경우, -NR1-의 N에 결합된 저급 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R7은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이 루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -C(O)NHR7, -C(S)NHR7 또는 -S(O)2NHR7의 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 또는 디-알킬아미노의 알킬 쇄(들)은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 알콕시의 O, 티오알킬의 S 또는 모노- 또는 디-알킬아미노의 N에 결합된 알킬 쇄 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, R42, R43, R45, R46 및 R47은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤 테로아릴, -CN, -NO2, -CRaRbR26, 및 -LR26으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 각 경우에 -(alk)a-S-(alk)b-, -(alk)a-O-(alk)b-, -(alk)a-NR25-(alk)b-, -(alk)a-C(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)-(alk)b-, -(alk)a-S(O)-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(O)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)O-(alk)b-, -(alk)a-C(O)NR25-(alk)b-, -(alk)a-C(S)NR25-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2NR2S-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(O)-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(S)-(alk)b-, -(alk)a-NR25S(O)2-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(O)O-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(S)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)NR25-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)NR25-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(O)NR25-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(S)NR25-(alk)b-, 및 -(alk)a-NR25S(O)2NR25-(alk)b-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고;
alk는 C1-3 알킬렌, 또는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌이고, 여기서 저급 알킬, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노 또는 디-알킬아미노의 알킬 쇄(들)은 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 알콕시의 O, 티오알킬의 S 또는 모노- 또는 디-알킬아미노의 N에 결합된 알킬 쇄 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R25는 각 경우에 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R26은 각 경우에 수소 (단, 수소는 L의 S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R26이 임의 치환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 L의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R26이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 L의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11은 각 경우에 수소, 플루오로, 저급 알킬, 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
동일하거나 인접한 탄소 원자상에 있는 R10 및 R11 중 임의의 두 개가 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, R10 및 R11 중 임의의 다른 것들은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플 루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 및 플루오로 치환된 저급 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R17은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬 및 -OR18로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R31 및 R33은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 및 임의 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R36은 치환된 메틸, 임의 치환된 C2-6 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R36이 임의 치환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 S(O)2R36의 S(O)2에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R36이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 S(O)2R36의 S(O)2에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR19R20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20, R34, R35, R37, 및 R38은 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R19, R20, R34, R35, R37, 또는 R38이 임의 치환된 저급 알케닐인 경 우, 그의 알켄 탄소는 NR19R20, NR34R35 또는 NR37R38의 N에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R19, R20, R34, R35, R37, 또는 R38이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 NR19R20, NR34R35 또는 NR37R38의 N에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R34 및 R35는 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하거나;
R37 및 R38은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
R32는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -OR18로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R82는 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
R18은 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이되;
단, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 3-{3-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)-에톡시]-벤질}-5-티오펜-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008004918442-pct00004
또는 하기 구조를 갖는 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-벤즈아미드
Figure 112008004918442-pct00005
를 제외한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIa에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00006
상기 식에서, A, L2, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 및 R31은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -KR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, R17은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -KR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R17은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선 택되고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIb에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00007
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
Z12는 N 또는 CR52이고;
Z16은 N 또는 CR56이고;
R40 및 R41은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R40 및 R41은 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
L3은 -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)-, 및 -NR48S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R53 및 R55는 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R52 및 R56은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R49는 수소, 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R39는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 NR50R51로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 아 릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R50은 수소이거나, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R51은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R23은 각 경우에 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R23으로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R57은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, 또는 -S(O)2NR48R57의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R57로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R58은 각 경우에 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노- 알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, 또는 -S(O)2NR48R58의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R48는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IIIb의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, R53 및 R55는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, L3은 -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, 또는 -OCH(R49)-, 바람직하게는 -OCH(R49)-이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, L3은 -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, 또는 -OCH(R49)-, 바람직하게는 -OCH(R49)-이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIp에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00008
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
Z22는 N 또는 CR62이고;
Z26은 N 또는 CR66이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
R40 및 R41은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R40 및 R41은 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R62, R63, R65 및 R66은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고;
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R39는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 NR50R51로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R50은 수소이거나, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R51은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R23은 각 경우에 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R23으로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R57은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, 또는 -S(O)2NR48R57의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R57로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R58은 각 경우에 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, 또는 -S(O)2NR48R58의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환 기는 플루오로이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IIIp의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R62, R64, R65 및 R66은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIc에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00009
상기 식에서, A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17, 및 R32는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIc의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, R17은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIIc의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R17은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 추가로 R32는 임의 치환된 저급 알킬 또는 -OR18이고, R18은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIn에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00010
상기 식에서, A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, 및 R32는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIn의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIIc의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R15는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 추가로 R32는 임의 치환된 저급 알킬 또는 -OR18이고, 여기서 R18은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIo에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00011
상기 식에서, A, L2, Z2, Z4, Z5, Z6, R4, R5, R6, 및 R33은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIo의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이다.
화학식 IIIo의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 IIIo의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIq에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00012
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
Z12는 N 또는 CR52이고;
Z14는 N 또는 CR54이고;
Z15는 N 또는 CR55이고;
Z16은 N 또는 CR56이고;
R40 및 R41은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R40 및 R41은 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
L3은 -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)-, 및 -NR48S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54 및 R55는 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R52 및 R56은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R49는 수소, 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R39는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 NR50R51로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 아 릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R50은 수소이거나, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R51은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R23은 각 경우에 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R23으로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R57은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, 또는 -S(O)2NR48R57의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R57로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R58은 각 경우에 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노- 알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, 또는 -S(O)2NR48R58의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IIIq의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, R54 및 R55는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, L3은 -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, 또는 -OCH(R49)-, 바람직하게는 -OCH(R49)-이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -CH2-이고, L3은 -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, 또는 -OCH(R49)-, 바람직하게는 -OCH(R49)-이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIId에 따른 구조를 갖는다,
Figure 112008004918442-pct00013
상기 식에서, A, Z2, Z4, Z5, Z6, R4, R5, R6, R10, R11 및 R33은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고, r은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 IIId의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이다.
화학식 IIId의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕 시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R10 및 R11은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 IIId의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIe에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00014
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
Z22는 N 또는 CR62이고;
Z24는 N 또는 CR64이고;
Z25는 N 또는 CR65이고;
Z26은 N 또는 CR66이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
R40 및 R41은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R40 및 R41은 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R62, R64, R65 및 R66은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고;
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R39는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 NR50R51로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R50은 수소이거나, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R51은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적 치환기 R23으로 치환될 수 있고;
R23은 각 경우에 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R23으로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R57은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, 또는 -S(O)2NR48R57의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R57로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R58은 각 경우에 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노- 알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, 또는 -S(O)2NR48R58의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
t는 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IIIe의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R62, R64, R65 및 R66은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIf에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00015
상기 식에서, A, Z2, Z4, Z5, Z6, X, R4, R5, R6, R34, R35 및 R82는 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIf의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이다.
화학식 IIIf의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, R34 및 R35 중 하나는 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R34 및 R35 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나, R34 및 R35는 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIg에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00016
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
Z32는 N 또는 CR72이고;
Z34는 N 또는 CR74이고;
Z35는 N 또는 CR75이고;
Z36은 N 또는 CR76이고;
X는 O 또는 S이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R40 및 R41은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R40 및 R41은 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R72, R74, R75 및 R76은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 및 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R67은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60 및 R61 중 하나는 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0- 2R70이고, R60 및 R61 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나;
R60 및 R61은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
R68은 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R69는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고;
R70은 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R82는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IIIg의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이다.
화학식 IIIg의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R67은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIh에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00017
상기 식에서, A, X, R4, R5, R6, R37, R38, R42, R43, R45, R46, 및 R47은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIh의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R42, R43, R45, R46 및 R47은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 추가로 R42, R43, R45, R46 및 R47 중 적어도 하나, 적어도 둘, 적어도 셋, 적어도 넷 또는 바람직하는 이들 모두가 수소이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이 성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIi에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00018
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
X는 O 또는 S이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R40 및 R41은 수소, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R40 및 R41은 함께 3 내지 7원 모노시클릭 시클로알킬 또는 5 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R67은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60 및 R61 중 하나는 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0-2R70이고, R60 및 R61 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나;
R60 및 R61은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
R68은 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R68가 임의 치 환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R69는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고;
R70은 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIIi의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이다.
화학식 IIIi의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R67은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIIi의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -C(O)-이고, R67은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 NR21R22로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R21은 수소 또는 저급 알킬이고, R22는 수소, 저급 알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, 저급 알킬인 경우 R5, R21 또는 R22의 알킬 쇄, 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R60 및 R61 중 하나는 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고, R60 및 R61 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, A1은 -C(O)-이고, R67은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, R60 및 R61 중 하나는 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고, R60 및 R61 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIj에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00019
상기 식에서, A, R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, 및 R36은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 IIIj의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, 바람직하게는 R14 및 R15는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R12는 플루오로이고, R16은 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R14 및 R15는 수소이다.
화학식 IIIj의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 수소이고, A는 -O-, -CRaRb-, -NR1-, 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-이고, R12, R14, R15 및 R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시의 알킬 쇄는 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, 저급 알콕시의 -O-에 결합된 알킬 탄소상의 임의의 치환기는 플루오로이고, 바람직하게는 R14 및 R15는 수소이고, 더욱 바람직하게는 R12는 플루오로이고, R16은 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R14 및 R15는 수소이고, R36은 임의 치환된 C2-6 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR19R20로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R19 및 R20은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고, 또한 R19 및 R20 중 하나는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고, R19 및 R20 중 다른 하나는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIk에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00020
상기 식에서,
A1은 -O-, -CR40R41-, -C(O)- 또는 -NR48-이고;
R81은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R71 및 R78은 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 및 플루오로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R77은 치환된 메틸, 임의 치환된 C2-6 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR79R80으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 임의 치 환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R68은 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤 테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R69는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이고;
R79 및 R80은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이거나, R79 및 R80은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 IIIk의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -C(O)-이다.
화학식 IIIk의 화합물의 몇몇 실시양태에서, A1은 -CR40R41- 또는 -C(O)-, 바람직하게는 -CH2- 또는 -C(O)-, 더욱 바람직하게는 -C(O)-이고, R81은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 그의 모든 염, 전구약물, 호변이 성질체 및 이성질체는 하기 하위 구조인 화학식 IIIm에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00021
상기 식에서,
R81은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R83은 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R112는 임의 치환된 C2-6 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR79R80으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R68은 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합되지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R68이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 또는 -S(O)2R68의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합되지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R69는 수소 및 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R79 및 R80은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이거나, R79 및 R80은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 IIIm의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R81은 수소, 할로겐, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 제조에서의 중간체로서 유용한, 하기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 및 화학식 IX로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112008004918442-pct00022
상기 식에서,
Z2, Z4, Z5, Z6, L2, X, s, R15, R17, R31, R32, R33, R37, R38, R42, R43, R45, R46, 및 R47은 화학식 III에 대해 정의한 바와 같고;
R108은 -C(O)R84, -CH2I, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2OH, 및 -CH2OS(O)2R109로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R109는 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R85는 수소, 질소 보호기, -S(O)2R87, -C(O)NR88R89, 및 -C(S)NR88R89로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R86은 수소, 저급 알킬, 및 질소 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R87은 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐 (단, R87이 임의 치 환된 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 S(O)2에 결합하지 않음), 임의 치환된 저급 알키닐 (단, R87이 임의 치환된 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 S(O)2에 결합하지 않음), 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR90R91로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R88, R89, R90 및 R91은 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R88 및 R89는 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R108은 -C(O)R84이고, 여기서 바람직하게는 R84는 수소이다. 화학식 IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z2는 N 또는 CR12이고, Z4는 N 또는 CR14이고, Z5는 N 또는 CR15이고, Z6은 N 또는 CR16이고, R12, R14, R15, R16, R17, R42, R43, R45, R46 및 R47은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 IVa에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00023
상기 식에서,
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R92, R93, R95, 및 R96은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L4는 -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)-, 및 -NR48S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Cy는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R97은 각 경우에 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R97로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R49는 수소, 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오 로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, 또는 -S(O)2NR48R57의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R57로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R58은 각 경우에 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노- 알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, 또는 -S(O)2NR48R58의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
u는 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IVa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R92, R93, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R92, R93, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이고, L4는 -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, 또는 -OCH(R49)-이고, 바람직하게는 L4는 -OCH2-이고, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각 R97은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 IVb에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00024
상기 식에서, R84, R92, R93, R95, R96, R97, Cy 및 u는 화학식 IVa에 대해 정의 한 바와 같고, r은 0, 1 또는 2이다.
화학식 IVb의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R92, R93, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R92, R93, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이고, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각 R97은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 Va에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00025
상기 식에서,
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R92, R93, R95, 및 R96은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R98은 수소, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루 오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s는 0, 1, 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 VIa에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00026
상기 식에서,
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R92, R94, R95, 및 R96은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L4는 -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)-, 및 -NR48S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Cy는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R97은 각 경우에 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R97로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R49는 수소, 저급 알킬, 및 플루오로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, 또는 -S(O)2NR48R57의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R57로서 또는 저급 알킬의 치환기로서의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R58은 각 경우에 저급 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노- 알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 또는 -S(O)2NR48R58의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로이고;
R48은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
u는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 VIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R92, R94, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R92, R94, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이고, L4는 -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, 또는 -OCH(R49)-이고, 바람직하게는 L4는 -OCH2-이고, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각 R97은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 VIb에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00027
상기 식에서, R84, R92, R94, R95, R96, R97, Cy 및 u는 하기 VIa에 대해 정의한 바와 같고, r은 0, 1 또는 2이다.
화학식 VIb의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R92, R94, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R92, R94, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이고, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각 R97은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 VIIa에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00028
상기 식에서,
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R92, R94, R95, 및 R96은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R99는 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -NR79R80로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R79 및 R80은 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬이거나, R79 및 R80은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 VIIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R92 및 R96 중 하나는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R92 및 R96 중 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 실시양태에서, R92 및 R96 중 하나는 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R92 및 R96 중 다른 하나는 플루오로 또는 클로로이고; 추가의 실시양태에서, R92는 플루오로이고, R96은 수소, 플루오로, 또는 클로로이고; 추가의 실시양태에서, R92 및 R96은 둘 다 플루오로이다.
화학식 VIIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R94 및 R95는 수소이고; 추가의 실시양태에서, R92 및 R96 중 하나는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R92 및 R96 중 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 추가의 실시양태에서, R92 및 R96 중 하나는 수소, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되고, R92 및 R96 중 다른 하나는 플루오로 또는 클로로로부터 선택되고; 추가의 실시양태에서, R92는 플루오로이고, R96은 수소, 플루오로, 또는 클로로로부터 선택되고; 추가의 실시양태에서, R92 및 R96은 둘 다 플루오로이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 VIIb에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00029
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R92, R94, R95, 및 R96은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R82는 수소 또는 저급 알킬이고;
R100 및 R101 중 하나는 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0-2R70이고, R100 및 R101 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나;
R100 및 R101은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
R70은 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIIb의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R92, R94, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R92, R94, R95 및 R96 중 적어도 둘은 수소이고, R70은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 VIIIa에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00030
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R102, R103, R105, R106, 및 R107은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R100 및 R101 중 하나는 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)0-2R70 이고, R100 및 R101 중 다른 하나는 수소 또는 저급 알킬이거나;
R100 및 R101은 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고;
R70은 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIIIa의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R102, R103, R105, R106, 및 R107 중 적어도 둘, 적어도 셋, 적어도 넷 또는 바람직하는 이들 모두가 수소이다. 또한, 몇몇 실시양태에서, R102, R103, R105, R106, 및 R107 중 적어도 셋, 적어도 넷 또는 바람직하는 이들 모두가 수소이고, R70은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 하위 구조인 화학식 IXa에 따른 구조를 갖는다:
Figure 112008004918442-pct00031
상기 식에서,
R84는 수소, 저급 알콕시, -OH, 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R92, R95, 및 R96은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선 택되고;
R98는 수소, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 IVa, IVb, Va, VIa, VIb, VIIa, VIIb, VIIIa, 또는 IXa의 화합물의 상기 실시양태 중 임의의 몇몇 실시양태에서, R84는 수소이다.
상기 화합물의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외함), O, 또는 S가 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외함), O, 또는 S에 역시 결합된 탄소에 결합된 경우; 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외함), O, C(S), C(O), 또는 S(O)n (n은 0 내지 2임)이 알케닐기의 알켄 탄소 또는 알키닐기의 알킨 탄소에 결합된 경우는 제외되며; 따라서, 몇몇 실시양태에서 하기와 같은 연결기를 포함하는 화합물은 본 발명에서 제외된다: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C≡C-, -C≡C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)-, 또는 -C(O)-C≡C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)-, 또는 -C(S)-C≡C-.
본원에서의 화합물의 언급에서, 어떤 화합물 또는 화합물의 군을 설명하는 것은 달리 명백하게 반대로 나타내지 않는 한, 상기 화합물(들)의 제약상 허용되는 염, 전구약물(들), 및 모든 입체이성질체를 포함한다. 화학식 III의 화합물의 언급에서, 이러한 언급은 화학식 IIIa 내지 IIIq의 화합물, 및 그의 모든 하위 실시양태를 포함하는 것으로 이해한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 유효량을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 대상체에서의 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다. 용어 "치료", "치료법" 등은 물질, 예컨대 화학식 III의 화합물을 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상, 즉 징후를 예방, 경감 또는 완화하고/거나 치료할 대상체의 생존을 연장하기 위한 유효량으로 투여하는 것을 의미한다. 용어 "단백질 키나제 매개 질환 또는 질병"은 단백질 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 질병의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 단백질 키나제의 조절이 발병, 과정, 및/또는 증상을 변화시키는 질환 또는 질병을 의미한다. 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병은 단백질 키나제의 조절이 치료 이익을 제공하는 질환 또는 질병을 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 단백질 키나제 억제제를 사용하는 치료는 질환 또는 질병에 걸려 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공한다. 한 측면에서, 상기 방법은 상기 질환 또는 질병에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 유효량을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 대상체에서의 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 질 병의 치료 방법을 제공한다. 용어 "Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병", "Raf 매개 질환 또는 질병" 등은 Raf 키나제의 임의의 돌연변이를 비롯한 Raf 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 질병의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 Raf 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 질병의 발병, 과정, 및/또는 증상을 변화시키는 질환 또는 질병을 의미한다. Raf 단백질 키나제에는 B-Raf, B-Raf의 돌연변이, c-Raf-1 및 c-Raf-1의 돌연변이가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, Raf 단백질 키나제는 B-Raf 돌연변이 V600E이다. 추가의 실시양태에서, 상기 질환 또는 질병은 V600E 돌연변이체 B-Raf의 억제제로 치료받을 수 있는 암이다. Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병은 Raf 억제가 치료 이익을 제공하는 질환 또는 질병을 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 Raf 억제제를 사용하는 치료는 질환 또는 질병에 걸려 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공한다. 한 측면에서, 상기 방법은 상기 질환 또는 질병에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 유효량을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 대상체에서의 Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다. 용어 "Fms 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병", "Fms 매개 질환 또는 질병" 등은 Fms 키나제의 임의의 돌연변이를 비롯한 Fms 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 질병의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 Fms 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 질병의 발병, 과정, 및/또는 증상을 변화시키는 질환 또는 질병을 의미한다. Fms 매개 질환 또는 질병은 Fms 억제가 치료 이익을 제공하는 질환 또는 질병을 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 Fms 억제제를 사용하는 치료는 질환 또는 질병에 걸려 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공한다. 한 측면에서, 상기 방법은 상기 질환 또는 질병에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 유효량을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 대상체에서의 Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다. 용어 "Kit 매개 질환 또는 질병", "Kit 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병" 등은 Kit 키나제의 임의의 돌연변이를 비롯한 Kit 키나제의 생물학적 기능이 질환 또는 질병의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 Kit 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 질병의 발병, 과정, 및/또는 증상을 변화시키는 질환 또는 질병을 의미한다. Kit 매개 질환 또는 질병은 Kit 억제가 치료 이익을 제공하는 질환 또는 질병을 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 Kit 억제제를 사용하는 치료는 질환 또는 질병에 걸려 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공한다. 한 측면에서, 상기 방법은 상기 질환 또는 질병에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 유효량을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 대상체에서의 Jnk 단백질 키나제 매개 질환 또는 질 병의 치료 방법을 제공한다. 용어 "Jnk 매개 질환 또는 질병", "Jnk 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병" 등은 Jnk 키나제, 예컨대 Jnk1, Jnk2, Jnk3, 또는 이들의 임의의 돌연변이의 생물학적 기능이 질환 또는 질병의 발병 및/또는 과정에 영향을 미치고/미치거나 Jnk 단백질 키나제의 조절이 질환 또는 질병의 발병, 과정, 및/또는 증상을 변화시키는 질환 또는 질병을 의미한다. Jnk 매개 질환 또는 질병은 Jnk 억제가 치료 이익을 제공하는 질환 또는 질병을 포함하고, 예를 들어, 여기서 본원에 기재된 화합물을 포함한 Jnk 억제제를 사용하는 치료는 질환 또는 질병에 걸려 있거나 그러한 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공한다. 한 측면에서, 상기 방법은 상기 질환 또는 질병에 대한 하나 이상의 다른 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. Jnk 단백질 키나제로는 Jnk1, Jnk2, 또는 Jnk3가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, 및 Kit, 및 그의 임의의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제에 대해 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 B-Raf, B-Raf V600E 돌연변이체, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, 및 Kit, 바람직하게는 B-Raf, B-Raf V600E 돌연 변이체 또는 c-Raf-1 및 그의 임의의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제에 대해 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Raf 키나제의 억제제이고, 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 B-Raf, c-Raf-1, 또는 B-Raf V600E 돌연변이체에 대해 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하나 이상의 다른 Raf 키나제에 비해 하나의 Raf 키나제를 선택적으로 억제할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 야생형 키나제에 비해 Raf 키나제의 돌연변이를, 예를 들어 야생형 B-Raf에 비해 B-Raf V600E를 선택적으로 억제할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Fms 키나제의 억제제이고, 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Kit 키나제에 비해 Fms 키나제를 선택적으로 억제할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Kit 키나제의 억제제이고, 일반 적으로 인정되는 Kit 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Jnk 키나제의 억제제이고, 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Jnk1 키나제의 억제제이고, 일반적으로 인정되는 Jnk1 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Jnk2 키나제의 억제제이고, 일반적으로 인정되는 Jnk2 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Jnk3 키나제의 억제제이고, 일반적으로 인정되는 Jnk3 키나제 활성 분석으로 측정할 때 IC50이 500 nm 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만일 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하나 이상의 다른 Jnk 키나제에 비해 하나의 Jnk 키나제를 선택적으로 억제할 것이며, 예를 들어 Jnk2 및/또는 Jnk3에 비해 Jnk1을 선택적으로 억제하거나, Jnk3 및/또는 Jnk1에 비해 Jnk2를 선택적으로 억제하거나, Jnk1 및/또는 Jnk2에 비해 Jnk3을 선택적으로 억제한다.
상기 언급된 임의의 실시양태에 더하여, 본 발명의 화합물은 질환 상태, 예를 들어 암과 관련된 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지 않는 키나제의 돌연변이의 효과를 억제할 것이다. 예를 들어, B-Raf V600E 돌연변이체는 일부 암, 예를 들어 흑색종에 높은 백분율로 존재하며, 본 발명의 화합물은 상기 돌연변이체의 키나제 활성을 억제할 것이다.
상기 임의의 실시양태에 더하여, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 키나제에 비해 하나의 키나제를 선택적으로 억제할 것이며, 여기서 억제는 본원에서 논의된 키나제이든 다른 키나제이든 다른 임의의 키나제에 대해 선택적인 것이 바람직하다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 야생형 키나제에 비해 키나제의 돌연변이의 효과를, 예를 들어 야생형 B-Raf에 비해 B-Raf V600E의 효과를 선택적으로 억제할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 Kit에 비해 Fms를 선택적으로 억제할 수 있다. 다른 것에 비해 한 키나제를 선택적으로 억제하는 것은 일반적으로 인정되는 키나제 활성 분석으로 측정할 때 한 키나제에 대한 IC50이 다른 임의의 키나제에 대한 IC50보다 적어도 약 2배, 5배, 10배, 또는 약 100배일 수 있는 정도이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 대상체에서 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써, B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, 및 Kit, 및 그 의 임의의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 키나제로 매개되는 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 B-Raf, c-Raf-1, 또는 B-Raf V600E로 매개되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 이 질환 또는 질병을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 적합한 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 B-Raf, c-Raf-1, 또는 B-Raf V600E로 매개되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 적합한 항암 치료법, 예를 들어 하나 이상의 화학요법 약물과 병용하여 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 B-Raf V600E 돌연변이체로 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서의 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 단독일 수도 있고 조성물의 일부일 수도 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 이 질환 또는 질병에 대한 하나 이상의 다른 적합한 치료법과 병용하여 화학식 III의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서의 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 치료 유효량 및 1종 이상 의 제약상 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 다수개의 화학식 III의 화합물을 포함할 수 있는 다수개의 상이한 약리학적으로 활성인 화합물을 포함할 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 예를 들어, 바이알, 병, 플라스크 내에 포장되고, 이는 예를 들어, 상자, 봉투, 또는 백(bag) 내에 추가로 포장될 수 있고; 상기 조성물은 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 투여에 대해 미국 식품의약국 (U.S. Food and Drug Administration) 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인되고; 조성물은 단백질 키나제 매개 질환 또는 질병에 대한 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 투여에 대해 승인되고; 본 발명의 키트는 사용 및/또는 조성물이 단백질 키나제-매개 질환 또는 질병에 대한 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 투여에 대해 적합하거나 승인된 다른 징후에 대한 서면 지시서를 포함하고; 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어, 단일 용량 알약(pill), 캡슐 등으로 포장된다.
화학식 III의 화합물을 사용한 질환 또는 질병의 치료 또는 예방과 관련된 측면에서, 상기 질환 또는 질병은 예를 들어 신경계 질환, 예를 들어 허혈성 졸중, 뇌혈관 허혈, 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알쯔하이머병 (AD), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 치매, 노인성 무도병, 및 헌팅톤병; 화학요법으로 유발되는 저산소증, 위장관 간질 종양 (GIST), 전립선 종양, 비만 세포 종양 (개(canine) 비만 세포 종양 포함), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만 성 골수성 백혈병, 다발 골수종, 흑색종, 비만세포증, 신경교종, 교모세포종, 별아교세포종, 신경모세포종, 육종 (예컨대 신경외배엽 기원의 육종), 암종 (예컨대 폐, 유방, 췌장, 신장, 여성 생식관, 상피내암종), 림프종 (예컨대 조직구 림프종), 신경섬유종증 (슈반(Schwann) 세포 신생물형성 포함), 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 및 갑상선, 간, 뼈, 피부, 뇌, 췌장, 폐 (소세포 폐암), 유방, 결장, 전립선, 고환 및 난소의 암을 포함하는 종양성 질환 및 관련 합병증; 급성 통증, 만성 통증, 및 편두통을 포함하는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 심부전, 심비대, 혈전증 (예컨대 혈전성 미세혈관병증 증후군), 죽상동맥경화증, 재관류 손상 및 허혈 (예컨대 뇌혈관 허혈, 간 허혈)을 포함하는 심혈관 질환; 다낭 신장 질환 (PKD), 연령-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환 (IBD), 궤양 대장염, 크론병, 전신 홍반 루프스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증, 건선, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 중증 근육무력증, 다발 경화증, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관 재협착, 섬유성 장애, 과다호산구증가증, CNS 염증, 췌장염, 신장염, 아토피 피부염, 및 간염을 포함하나 이에 제한되지 않는 염증; 면역결핍 질환, 기관 이식 거부, 이식편대 숙주 질환; 당뇨병성 신병증, 신장경화증, 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염, 전립선 비대, 만성 신부전, 세뇨관 괴사, 당뇨-관련 신장 합병증, 및 비대를 포함하는 신장 또는 전립선 질환; 1형 당뇨, 2형 당뇨, 대사 증후군, 비만, 지방간, 인슐린 내성, 고혈당증, 지질분해 및 비만을 포함하는 대사 질환; 헬리코박터 파일로리 및 인플루엔자 바이러스, 열, 패혈증을 포함하나 이에 제한되지 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 천식, 알레르기, 기관지염, 폐기종, 및 폐 섬유증을 포함하는 폐 질환; 유전적 발병 질환, 예를 들어 누난(Noonan's) 증후군, 코스텔로(Costello) 증후군, (근막피판골격(faciocutaneoskeletal) 증후군), 표범 증후군, 심근막피판 증후군 (CFC) 및 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 능선 증후군 비정상; 및 골다공증, 골절 위험 증가, 고칼슘혈증, 및 뼈 대사를 포함하는 뼈 구조 또는 무기질침착의 장애로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 신경계 질환, 예를 들어 허혈성 졸중, 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알쯔하이머병 (AD), 파킨슨병; 흑색종, 신경교종, 육종, 암종 (예컨대 폐, 유방, 췌장, 신장), 림프종 (예컨대 조직구 림프종) 및 갑상선, 폐 (예컨대 소세포 폐암), 간, 유방, 난소 및 결장의 암, 신경섬유종증, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생을 포함하나 이에 제한되지 않는 종양성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 및 편두통을 포함하는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 심부전, 심비대, 혈전증 (예컨대 혈전성 미세혈관병증 증후군), 죽상동맥경화증, 재관류 손상을 포함하는 심혈관 질환; 건선, 다낭 신장 질환 (PKD), 관절염 및 자가면역 질환 및 질병, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관 재협착, 섬유성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (EBD)을 포함하나 이에 제한되지 않는 염증; 면역결핍 질환, 기관 이식 거부, 이식편대 숙주 질환; 당뇨병성 신병증, 신장경화증, 사구체신염, 전립선 비대를 포함하는 신장 또는 전립선 질환; 대사 장애, 비만; 헬리코박터 파일로리 및 인플루엔자 바이러스, 열, 패혈증을 포함하나 이에 제한되지 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하는 폐 질환; 유전적 발병 질환, 예를 들어 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (근막피판골격 증후군), 표범 증후군, 심근막피판 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발시키는 신경 능선 증후군 비정상으로 이루어진 군으로부터 선택된 B-Raf-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 직장결장, 난소, 폐 및 신장 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 종양 혈관신생, 및 신경내분비 종양, 예를 들어 골수 갑상선 암, 카르시노이드, 소세포 폐암 및 크롬친화세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 c-Raf-1-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루프스 (SLE), 베게너 육아종증, 및 이식 거부를 포함하는 면역 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 및 죽상동맥경화증을 포함하는 염증 질환, 인슐린 내성, 고혈당증, 및 지질분해를 포함하는 대사 장애, 골다공증, 골절 위험 증가, 고칼슘혈증, 및 뼈 대사를 포함하는 뼈 구조 또는 무기질침착의 장애, 신장염 (예컨대 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염), 세뇨관 괴사, 당뇨-관련 신 합병증, 및 비대를 포함하는 신장 질환 및 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 유방 암, 및 난소 암을 포함하는 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fms-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 1형 당뇨, 2형 당뇨, 대사 증후군, 비만, 및 지방간을 포함하는 대사 질환; 심혈관 질환, 예를 들어 죽상동맥경화증, 허혈 (예컨대 뇌혈관 허혈, 간 허혈), 재관류 손상, 심비대; 신장 질환, 예를 들어 만성 신부전; 화학요법으로 유발되는 저산소증, 전립선 종양, 골수성 백혈병 및 간, 뼈, 피부, 뇌, 췌장, 폐 유방, 결장, 전립선 및 난소의 암을 포함하는 종양성 질환 및 관련 합병증; 이식 거부; 급성 및 만성 통증을 포함하는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 연령-관련 황반 변성, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양 대장염, 크론병, 전신 홍반 루프스, 쇼그렌 증후군, 건선, 공피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 중증 근육무력증, 및 다발 경화증, 및 CNS 염증을 비롯한 기타 기관에서의 염증, 췌장염, 신장염, 아토피 피부염, 및 간염을 포함하는 염증 및 자가면역 질환; 기도 염증 질환, 예를 들어 천식, 알레르기, 기관지염, 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환; 신경계 질환, 예를 들어 졸중, 뇌혈관 허혈, 신경퇴행 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 치매, 노인성 무도병, 두부 및 척수 외상, 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된 Jnk-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 1형 당뇨, 2형 당뇨, 대사 증후군, 비만 및 지방간으로 이루어진 군으로부터 선택된 Jnk1-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 Jnk2-매개 질환 또는 질병, 예를 들어 죽상동맥경화증의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 염증 장 증후군, 크론병, 전신 홍반 루프스, 쇼그렌 증후군, 건선 및 다발 경화증, 기도 염증 질환, 예를 들어 천식, 알레르기, 폐 섬유증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 기타 기관에서의 염증, 예를 들어 CNS 염증, 췌장염, 신장염, 및 간염을 포함하는 염증 질환; 신경계 질환, 예를 들어 졸중, 뇌혈관 허혈, 및 신경퇴행 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알쯔하이머병, 및 헌팅톤병; 및 종양성 질환, 예를 들어 전립선 종양 및 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 Jnk3-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
관련 측면에서, 화학식 III의 화합물은 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환 암, 위장관 간질 종양 (GIST), 교모세포종, 별아교세포종, 신경모세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 직장결장 암종, 상피내암종, 신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생물형성, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양을 포함하는 악성종양, 및 천식, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 다발 경화증, 염증 장 증후군, 이식 거부, 및 과다호산구증가증을 포함하는 염증 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 Kit-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
추가의 측면 및 실시양태는 하기 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본원에서 사용되는 바와 같이, 명백히 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용된다:
"할로겐"은 모든 할로겐, 즉, 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br), 또는 요오도 (I)를 의미한다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 기 -OH를 의미한다.
"티올"은 기 -SH를 의미한다.
"저급 알킬"은 단독으로 또는 조합으로 직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬을 포함하는, 1 내지 6 탄소 원자 (구체적으로 정의하지 않으면)를 함유하는 알칸-유래된 라디칼을 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 위치에서 부착된다. 많은 실시양태에서, 저급 알킬은 1-6, 1-4, 또는 1-2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. "치환된 저급 알킬"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에 부착된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알킬을 나타내고, 여기서 치환기는 -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR0, -SR0, -OC(O)R0, -OC(S)R0, -C(O)R0, -C(S)R0, -C(O)OR0, -C(S)OR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -C(O)NHR0, -C(S)NHR0, -C(O)NR0R0, -C(S)NR0R0, -S(O)2NHR0, -S(O)2NR0R0, -C(NH)NHR0, -C(NH)NR0R0, -NHC(O)R0, -NHC(S)R0, -NR0C(O)R0, -NR0C(S)R0, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -NHC(O)NHR0, -NHC(S)NHR0, -NR0C(O)NH2, -NR0C(S)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NR0C(S)NHR0, -NHC(O)NR0R0, -NHC(S)NR0R0, -NR0C(O)NR0R0, -NR0C(S)NR0R0, -NHS(O)2NHR0, -NR0S(O)2NH2, -NR0S(O)2NHR0, -NHS(O)2NR0R0, -NR0S(O)2NR0R0, -NHR0, -NR0R0, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가로, 가능한 치환은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에 부착된 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 설명에서 본원에 나타낸 바와 같은 상기 치환의 하위세트를 포함한다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알킬기, 예를 들어 퍼플루오로알킬을 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환기는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 것으로 이해되지만, 임의 치환된 알킬이 -OR (예컨대 알콕시), -SR (예컨대 티오알킬), -NHR (예컨대 알킬아미노), -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R기인 경우에, 알킬 R기의 치환은 잔기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 알킬 탄소의 치환이 치환기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 잔기의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소에 결합되도록 할 치환기를 제외하는 것이다. "C2-6 알킬"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬을 나타낸다. "치환된 C2-6 알킬"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 임의 치환된 저급 알킬을 나타낸다. "치환된 메틸"은 달리 나타내지 않으면 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 메틸을 나타내고, 여기서 치환기는 임의 치환된 저급 알킬에 맞게 선택된다.
"C1-3 알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄의 1-3 탄소 원자를 함유하는 2가의 알칸-유래된 라디칼을 의미하고, 그로부터 2개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 취해진다. C1-3 알킬렌은 메틸렌 -CH2-, 에틸렌 - CH2CH2-, 프로필렌 -CH2CH2CH2-, 이소프로필렌 -CH(CH3)CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-을 포함한다. 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬렌은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 나타낸 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 C1-3 알킬렌을 나타낸다.
"저급 알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 2-6 탄소 원자 (구체적으로 정의하지 않으면) 및 적어도 하나, 바람직하게는 1-3개, 더욱 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 직쇄 또는 분지쇄 부분 내에 함유될 수 있다. 저급 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등을 포함한다. "치환된 저급 알케닐"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알케닐을 나타내고, 여기서 치환기는 -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR0, -SR0, -OC(O)R0, -OC(S)R0, -C(O)R0, -C(S)R0, -C(O)OR0, -C(S)OR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -C(O)NHR0, -C(S)NHR0, -C(O)NR0R0, -C(S)NR0R0, -S(O)2NHR0, -S(O)2NR0R0, -C(NH)NHR0, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R0, -NHC(S)R0, -NR0C(O)R0, -NR0C(S)R0, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -NHC(O)NHR0, -NHC(S)NHR0, -NR0C(O)NH2, -NR0C(S)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NR0C(S)NHR0, -NHC(O)NR0R0, -NHC(S)NR0R0, -NR0C(O)NR0R0, -NR0C(S)NR0R0, -NHS(O)2NHR0, -NR0S(O)2NH2, -NR0S(O)2NHR0, -NHS(O)2NR0R0, -NR0S(O)2NR0R0, -NHR0, -NR0R0, -Rd, -Rf, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가로, 가능한 치환은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 설명에서 본원에 나타낸 바와 같은 상기 치환의 하위세트를 포함한다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알케닐"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알케닐기를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알케닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 것으로 이해되지만, 알케닐기의 치환은 -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 그의 알켄 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알케닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)R 등과 같은 잔기의 R기인 경우에, 상기 잔기의 치환은 그의 임의의 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알케닐 치환기의 알켄 탄소 또는 R기에 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알케닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R기인 경우에, 알케닐 R기의 치환은 상기 잔기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 알케닐 탄소의 치환이 치환기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 잔기의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 알케닐 탄소에 결합되도록 할 치환기를 제외하는 것이다. "알케닐 탄소"는 포화되든 탄소 대 탄소 이중 결합의 일부이든 알케닐기 내의 임의의 탄소를 의미한다. "알켄 탄소"는 탄소 대 탄소 이중 결합의 일부인 알케닐기 내의 탄소를 의미한다.
"저급 알키닐"은 단독으로 또는 조합으로 적어도 하나, 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 2-6 탄소 원자 (구체적으로 정의하지 않으면)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. "치환된 저급 알키닐"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 저급 알키닐을 나타내고, 여기서 치환기는 -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NHRa, -C(S)NHRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NHRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NHRa, -C(NH)NRbRc, -NHC(O)Ra, -NHC(S)Ra, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NHS(O)2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(S)NHRa, -NRaC(O)NH2, -NRaC(S)NH2, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(S)NHRa, -NHC(O)NRaRa, -NHC(S)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NHS(O)2NHRa, -NRaS(O)2NH2, -NRaS(O)2NHRa, -NHS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -Rd, -Re, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가로, 가능한 치환은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 예를 들어, 화학식 III의 화합물의 설명에서 본원에 나타낸 바와 같은 상기 치환의 하위세트를 포함한다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알키닐"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 저급 알키닐기를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알키닐은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환은 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 것으로 이해되지만, 알키닐기의 치환은 -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 그의 알킨 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알키닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)R 등과 같은 잔기의 R기인 경우에, 잔기의 치환은 그의 임의의 -C(O)-, -C(S)-,-S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알키닐 치환기의 알킨 탄소 또는 R기에 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알키닐이 다른 잔기의 치환기 또는 -OR, -NHR, -C(O)NHR 등과 같은 잔기의 R기인 경우에, 알키닐 R기의 치환은 잔기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 알키닐 탄소의 치환이 치환기의 임의의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 잔기의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 알키닐 탄소에 결합되도록 할 치환기를 제외하는 것이다. "알키닐 탄소"는 포화되든 탄소 대 탄소 삼중 결합의 일부이든 알키닐기 내의 임의의 탄소를 의미한다. "알킨 탄소"는 탄소 대 탄소 삼중 결합의 일부인 알키닐기 내의 탄소를 의미한다.
"시클로알킬"은 고리 당 3-10개, 또한 3-8개, 더욱 바람직하게는 3-6개의 고리 구성원의 포화 또는 불포화된 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등을 의미한다. "치환된 시클로알킬"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 시클로알킬이고, 여기서 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NHRa, -C(S)NHRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NHRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NHRa, -C(NH)NRbRc, -NHC(O)Ra, -NHC(S)Ra, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NHS(O)2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(S)NHRa, -NRaC(O)NH2, -NRaC(S)NH2, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(S)NHRa, -NHC(O)NRaRa, -NHC(S)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NHS(O)2NHRa, -NRaS(O)2NH2, -NRaS(O)2NHRa, -NHS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -Rd, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"헤테로시클로알킬"은 5 내지 10 원자를 갖는 포화 또는 불포화의 비-방향족 시클로알킬기를 의미하고, 여기서 고리 내의 1 내지 3개의 탄소 원자는 O, S 또는 N의 헤테로원자로 교체되고, 5-6개의 고리 구성원의 벤조 또는 헤테로아릴과 선택적으로 융합된다. 헤테로시클로알킬은 또한 산화된 S 또는 N, 예를 들어 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬은 또한 고리 탄소 중 하나가 옥소 치환된, 즉, 고리 탄소가 카르보닐기인 화합물, 예를 들어 락톤 및 락탐을 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록 하는 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 및 디히드로인돌릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "치환된 헤테로시클로알킬"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NHRa, -C(S)NHRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NHRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NHRa, -C(NH)NRbRc, -NHC(O)Ra, -NHC(S)Ra, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NHS(O)2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(S)NHRa, -NRaC(O)NH2, -NRaC(S)NH2, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(S)NHRa, -NHC(O)NRaRa, -NHC(S)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NHS(O)2NHRa, -NRaS(O)2NH2, -NRaS(O)2NHRa, -NHS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -Rd, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"아릴"은 단독으로 또는 조합으로 방향족 탄화수소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계, 예를 들어 페닐 또는 나프틸를 의미하고, 이는 바람직하게는 5-7개, 더욱 바람직하게는 5-6개의 고리 구성원의 시클로알킬과 선택적으로 융합될 수 있다. "치환된 아릴"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 아릴이고, 여기서 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NHRa, -C(S)NHRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NHRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NHRa, -C(NH)NRbRc, -NHC(O)Ra, -NHC(S)Ra, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NHS(O)2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(S)NHRa, -NRaC(O)NH2, -NRaC(S)NH2, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(S)NHRa, -NHC(O)NRaRa, -NHC(S)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NHS(O)2NHRa, -NRaS(O)2NH2, -NRaS(O)2NHRa, -NHS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -Rd, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합으로 하나 이상, 바람직하게는 1-4개, 더욱 바람직하게는 1-3개, 훨씬 더 바람직하게는 1-2개의, O, S, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비시클릭 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예를 들어 3차 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 탄소 또는 질소 원자가 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이어서, 안정한 화합물이 생성된다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 및 인돌릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 의미한다. "치환된 헤테로아릴"은 달리 나타내지 않으면, 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 치환기는 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)OR3, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NHRa, -C(S)NHRa, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NHRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NHRa, -C(NH)NRbRc, -NHC(O)Ra, -NHC(S)Ra, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NHS(O)2Ra, -NRaS(O)2Ra, -NHC(O)NHRa, -NHC(S)NHRa, -NRaC(O)NH2, -NRaC(S)NH2, -NRaC(O)NHRa, -NRaC(S)NHRa, -NHC(O)NRaRa, -NHC(S)NRaRa, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NHS(O)2NHRa, -NRaS(O)2NH2, -NRaS(O)2NHRa, -NHS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -Rd, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 대한 선택적인 치환기의 설명에서 사용되는 변수 Ro, Rp, Rc, Rd, Re, Rf, 및 Rg는 다음과 같이 정의된다:
각각의 Ro, Rp, 및 Rc는 Rd, Re, Rf, 및 Rg로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rc는 그들이 부착된 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, 및 -Ry로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
각각의 Rd는 독립적으로 저급 알킬이고, 여기서 저급 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri, 및 -Rj로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
각각의 Re는 독립적으로 저급 알케닐이고, 여기서 저급 알케닐은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, 및 -Rj로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
각각의 Rf는 독립적으로 저급 알키닐이고, 여기서 저급 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, 및 -Rj로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
각각의 Rg는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, -Ri, 및 -Rj로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 Rk, Rm, 및 Rn은 각각 Rh, Ri, 및 Rj로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, Rm 및 Rn은 그들이 부착된 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, 및 -Ry로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rh는 독립적으로 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Ri, 및 -Rj로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
여기서 각각의 Ri는 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, 및 -Rj로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rj는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, 시클로알킬아미노, 및 -Rx로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rr, Rs, 및 Rt는 각각 저급 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, 또는 -NRrRr의 임의의 -O-, -S-, 또는 -N-에 결합된 저급 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로 및 -Ry로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐은 -Ry, 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, 또는 -NRrRr의 임의의 -O-, -S-, 또는 -N-에 결합된 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 -Ry로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, Rs 및 Rt는 그들이 부착된 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, 및 -Ry로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Ru는 저급 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 저급 알킬은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORu의 -O-, -SRu의 -S-, 또는 -NHRu의 -N-에 결합된 저급 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로 또는 -Ry이고, 여기서 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORu의 -O-, -SRu의 -S-, 또는 -NHRu의 -N-에 결합된 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 -Ry이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Rx는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 Ry는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 C2-6 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 또는 임의 치환된 저급 알키닐의 모든 경우는 플루오로, -NO2, -CN, -0R1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -NR1aC(0)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -NO2, -CN, -0R1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b; 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 치환될 수 있고, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴의 모든 경우는 할로겐, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b; 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R1a는 수소 (단, 수소는 -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(0)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -S(O)R1a, 또는 -S(O)2R1a의 임의의 C(S), C(O), S(O), 또는 S(O)2에 결합하지 않음), -R1b, 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, -0R1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(0)2R1a, -NR1aC(0)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, 또는 -NR1aS(0)2NR1aR1a의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로 또는 -R1b이고, -R1b는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 C2-6 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 또는 임의 치환된 저급 알키닐의 모든 경우는 플루오로, -CN, -0R1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 치환될 수 있고, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 5 내지 7원 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴의 모든 경우는 할로겐, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2, 또는 3개의 기 또는 치환기로 치환될 수 있고, R1a는 수소 (단, 수소는 -C(O)R1a, -C(S)R1", -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, 또는 -S(O)2R1a의 임의의 C(S), C(O), S(O), 또는 S(O)2에 결합하지 않음), -R1b, 및 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, -0R1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(0)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(0)2NR1aR1a, -NR1aC(0)R1a, -NR1aC(S)R1a, 또는 -NR1aS(0)2R1a의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로 또는 -R1b이고, -R1b는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 또한 1, 2 또는 3개의 기 또는 치환기로 임의 치환된다.
"저급 알콕시"는 기 -ORz를 나타내고, 여기서 Rz는 저급 알킬이다. "치환된 저급 알콕시"는 Rz가 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 예를 들어, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 설명을 포함하여 화학식 III의 화합물의 설명에서 본원에 나타낸 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 저급 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알콕시의 치환은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 이루어진다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알킬이 하나 이상의 플루오로 원자로 치환되는 저급 알콕시를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시 상의 치환기는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 것으로 이해되지만, 알콕시의 치환은 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알콕시 -O-에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알콕시가 다른 잔기의 치환기로서 설명되는 경우에, 알콕시 산소는 다른 잔기의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 탄소 원자, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"저급 알킬티오"는 기 -SRaa를 나타내고, 여기서 Raa는 저급 알킬이다. "치환된 저급 알킬티오"는 Raa가 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착된, 예를 들어, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 설명을 포함하여 화학식 III의 설명에서 본원에 나타낸 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 저급 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알킬티오의 치환은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 이루어진다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬티오"는 저급 알킬이 하나 이상의 플루오로 원자로 치환되는 저급 알킬티오를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬티오는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알킬티오 상의 치환기는 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 것으로 이해되지만, 알킬티오의 치환은 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)이 알킬티오 -S-에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 하는 것이다. 추가로, 알킬티오가 다른 잔기의 치환기로서 설명되는 경우에, 알킬티오 황은 다른 잔기의 O, S, 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우 제외)에 결합된 탄소 원자, 또는 다른 잔기의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합되지 않는다.
"아미노" 또는 "아민"은 기 -NH2를 나타낸다. "모노-알킬아미노"는 기 -NHRbb를 나타내고, 여기서 Rbb는 저급 알킬이다. "디-알킬아미노"는 기 -NRbbRcc를 나타내고, 여기서 Rbb 및 Rcc는 독립적으로 저급 알킬이다. "시클로알킬아미노"는 기 -NRddRee를 나타내고, 여기서 Rdd 및 Ree는 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 추가의 헤테로원자, 예를 들어 O, N, 또는 S를 함유할 수 있고, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 5 내지 7원 헤테로시클로알킬의 예는 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린, 및 티오모르폴린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노가 안정한 화합물을 생성하도록 임의의 이용가능한 원자에서 부착되는 다른 잔기 상의 치환기일 때, 치환기로서 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노의 질소는 다른 잔기의 O, S, 또는 N에 결합되는 탄소 원자에 결합되지 않는 것으로 이해된다.
"질소 보호기"는 합성 단계 중의 반응으로부터 질소를 보호하기 위해 사용되는 화합물의 질소 원자에 공유 결합된 화학기이다. 질소 보호기를 화합물에 첨가하고, 후속 단계에서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거할 수 있다. 질소 보호기는 카르바메이트, 아미드, N-술포닐 유도체, 화학식 -C(O)OR의 기 (여기서 R은 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CHCH2- 등임), 화학식 -C(O)R'의 기 (여기서 R'는 예를 들어, 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등임), 화학식 -SO2R"의 기 (여기서 R"는 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐 등임), 및 실라닐 함유 기, 예를 들어 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 질소 보호기는 문헌 [T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문헌에서 발견할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 1종 이상의 제약상 활성 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는, 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제형을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 표시된 물질이 합리적으로 신중한 의사 또는 수의사가 치료될 질환 또는 질병 및 개별 투여 경로를 고려하여 대상체에게 물질의 투여를 회피시킬 특성을 갖지 않는 것을 나타낸다. 예를 들어, 상기 물질은 예를 들어 주사를 위해 본질적으로 무균인 것이 일반적으로 요구된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료상 유효한" 및 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 예방하거나 경감하거나 개선하기 위해, 및/또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키기 위해 효과적인 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "조절하는" 또는 "조절"은 생물학적 활성, 특히 단백질 키나제와 같은 특정 생체분자와 관련된 생물학적 활성을 변화시키는 효과를 의미한다. 예를 들어, 특정 생체분자의 효능제 또는 길항제는 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 증가시키거나 (예컨대 효능제, 활성화제) 감소시킴으로써 (예컨대 길항제, 억제제) 그 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 조절한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소와 관련하여, 각각 억제제 또는 활성화제에 대한 화합물의 억제 농도 (IC50) 또는 여기 농도 (EC50)로 나타낸다.
조절제이거나 조절제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝의 문맥에서, 용어 "접촉하는"은 화합물(들)이 특정 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체, 또는 다른 특정된 물질에, 화합물과 다른 특정된 물질 사이의 잠재적인 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 일어날 수 있도록 충분하게 근접하게 되는 것을 의미한다.
본 발명은 단백질 키나제의 조절제인 화학식 III의 화합물 및 그의 모든 하위 화학식 (모든 염, 전구약물, 호변이성질체, 및 이성질체를 비롯하여 화학식 IIIa-m의 화합물 및 그의 모든 하위 화학식을 포함함) 및 질환 또는 질병의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 화합물은 예를 들어 B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit, 및 상기 키나제의 임의의 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 키나제의 조절제이나 이에 제한되지 않는다.
II. 본 발명의 키나제 표적 및 징후
단백질 키나제는 다양한 생물학적 경로에서의 생화학적 신호를 전달하는 데에 중요한 역할을 한다. 500개가 넘는 키나제가 기재되어 있고, 특정 키나제가 암, 심혈관 질환, 염증 질환, 신경계 질환, 및 기타 질환 및 질병을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 범위의 질환 또는 질병와 관련되어 있다. 따라서, 키나제는 소분자 치료적 개입을 위한 중요한 조절점을 나타낸다. 본 발명에서 고려되는 특정 표적 단백질 키나제는 하기와 같다:
B-Raf : 표적 키나제 B-Raf (즉, v-raf 쥐과 육종 바이러스 종양유전자 동족체 B1)는 염색체 7q34 (기호: BRAF)로 코딩된 84.4 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. 성숙 단백질은 RBD (즉, Ras 결합 도메인), C1 (즉, 단백질 키나제 C 보존 영역 1) 및 STK (즉, 세린/트레오닌 키나제) 도메인을 포함한다. 표적 키나제 B-Raf는 임의의 B-Raf의 돌연변이, 예를 들어 Val<600> 내지 Glu<600> (V600E) 돌연변이체를 포함한다.
병증 상태의 치료를 위한 B-Raf V600E 활성을 비롯한 B-Raf 활성의 조절에 대한 징후는 신경계 질환, 예를 들어 허혈성 졸중, 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알쯔하이머병 (AD), 파킨슨병; 흑색종, 신경교종, 육종, 암종 (예컨대 폐, 유방, 췌장, 신장), 림프종 (예컨대 조직구 림프종) 및 갑상선, 폐 (예컨대 소세포 폐암), 간, 유방, 난소 및 결장의 암, 신경섬유종증, 골수형성이상 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생을 포함하나 이에 제한되지 않는 종양성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 및 편두통을 포함하는 신경병증 또는 염증 기원의 통증; 심부전, 심비대, 혈전증 (예컨대 혈전성 미세혈관병증 증후군), 죽상동맥경화증, 재관류 손상을 포함하는 심혈관 질환; 건선, 다낭 신장 질환 (PKD), 관절염 및 자가면역 질환 및 질병, 골관절염, 자궁내막증, 흉터형성, 혈관 재협착, 섬유성 장애, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나 이에 제한되지 않는 염증; 면역결핍 질환, 기관 이식 거부, 이식편대 숙주 질환; 당뇨병성 신병증, 신장경화증, 사구체신염, 전립선 비대를 포함하는 신장 또는 전립선 질환; 대사 장애, 비만; 헬리코박터 파일로리 및 인플루엔자 바이러스, 열, 패혈증을 포함하나 이에 제한되지 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하는 폐 질환; 유전적 발달 질환, 예를 들어 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (근막피판골격 증후군), 표범 증후군, 심근막피판 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 능선 증후군 비정상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
c-Raf-1 : 표적 키나제 c-Raf-1 (즉, v-raf 쥐과 육종 바이러스 종양유전자 동족체 1)은 염색체 3p25 (기호: RAF1)로 코딩되는 73.0 kDa STK이다. c-Raf-1은 아폽토시스 세포 사멸의 조절제인 BCL2 (즉, 종양유전자 B-세포 백혈병 2)에 의해 미토콘드리아로 표적화될 수 있다. 활성 c-Raf-1은 아폽토시스에 대한 BCL2-매개의 내성을 증가시키고, c-Raf-1은 BAD (즉, BCL2-결합 단백질)를 인산화한다. c-Raf-1은 직장결장, 난소, 폐 및 신장 세포 암종을 비롯한 암종과 관련된다. C-Raf-1은 또한 종양 혈관신생의 중요한 매개자로서 관련된다 (Hood et al, 2002, Science 296, 2404). C-Raf-1 억제제는 또한 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군의 치료에 유용할 수 있다 (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Raf-1 활성화제는 신경내분비 종양, 예를 들어 골수 갑상선 암, 카르시노이드, 소세포 폐암 및 크롬친화세포종의 치료에 유용할 수 있다 (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).
Fms : 표적 키나제 Fms (즉, 고양이과 맥도우너 육종)는 원래 고양이과 육종 바이러스의 수잔(Susan) 맥도우너 균주로부터 단리된 유전자족의 일원이다. Fms는 염색체 5q33.2-q33.3 (기호: CSFlR)으로 코딩되는 108.0 kDa의 막횡단 티로신 키나제이다. 막횡단 수용체 Fms의 구조는 2개의 Ig-유사 도메인, IgC2-유사 도메인, 2개의 추가의 Ig-유사 도메인, TM 도메인, 및 TK 도메인을 포함한다.
c-fms의 존재는 다수의 상이한 유형의 질환과 관련되어 있다. Fms는 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루프스 (SLE), 베게너 육아종증, 및 이식 거부를 포함하는 면역 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐기종, 및 죽상동맥경화증을 포함하는 염증 질환, 인슐린 내성, 고혈당증, 및 지질분해를 포함하는 대사 장애, 골다공증, 골절 위험 증가, 고칼슘혈증, 및 뼈 대사를 포함하는 뼈 구조 또는 무기질침착의 장애, 신장염 (예컨대 사구체신염, 간질 신장염, 루푸스 신장염), 세뇨관 괴사, 당뇨-관련 신 합병증, 및 비대를 포함하는 신장 질환 및 암, 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 유방 암, 및 난소 암을 포함하는 암과 관련되어 있다.
Jnk1 : 표적 Jnk1 (즉, c-Jun 키나제 1)은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 8이라고 알려진, 염색체 1Oq11.22 (기호: MAPK8)로 코딩되는 48.3 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. Jnk1은 세포가 세포외 자극을 세포내 반응으로 변환시키는 주요 신호화 시스템에 참여하는 일군의 세린-트레오닌 단백질 키나제를 형성하는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (즉, MAPK)이다. Jnk1은 1형 당뇨, 2형 당뇨, 대사 증후군, 비만 및 지방간과 관련된다.
Jnk2 : 표적 키나제 Jnk2 (즉, c-Jun 키나제 2)는 염색체 5q35 (기호: MAPK9)로 코딩되는 48.1 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. Jnk2는 죽상동맥경화증과 관련된다.
Jnk3 : 표적 키나제 Jnk3 (즉, c-Jun 키나제 3)은 염색체 4q21-q22 (기호: MAPK10)로 코딩되는 52.6 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. Jnk3 억제제는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 염증 장 증후군, 크론병, 전신 홍반 루프스, 쇼그렌 증후군, 건선 및 다발 경화증, 기도 염증 질환, 예를 들어 천식, 알레르기, 폐 섬유증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 기타 기관에서의 염증, 예를 들어 CNS 염증, 췌장염, 신장염, 및 간염을 포함하는 염증 질환; 신경계 질환, 예를 들어 졸중, 뇌혈관 허혈, 및 신경퇴행 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알쯔하이머병, 및 헌팅톤병; 및 종양성 질환 예를 들어 전립선 종양 및 골수성 백혈병의 치료에 잠재적으로 치료성을 갖는다.
Kit : 표적 키나제 Kit (즉, 고양이과 하디-저커맨(Hardy-Zuckerman) 4 육종 바이러스 종양유전자)는 염색체 4ql2 (기호: KIT)로 코딩되는 109.9 kDa 막횡단 티로신 키나제이다. 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK)는 세포 성장 및 증식을 제어하는 중요한 신호 전달 캐스케이드를 조절한다. 줄기 세포 인자 (SCF) 수용체 Kit는 5개의 세포외 이뮤노글로불린 (IG) 도메인, 단일 막횡단 도메인, 및 키나제 삽입 단편에 의해 분리된 분열 세포질 키나제 도메인을 포함하는 III형 막횡단 RPTK이다. Kit는 멜라닌세포, 비만 세포, 배아 세포 및 조혈 세포의 발달에 중요한 역할을 한다.
Kit의 이상 발현 및/또는 활성화는 다양한 병증 상태와 관련되어 있다. Kit는 비만 세포 종양, 소세포 폐암, 고환 암, 위장관 간질 종양 (GIST), 교모세포종, 별아교세포종, 신경모세포종, 여성 생식관의 암종, 신경외배엽 기원의 육종, 직장결장 암종, 상피내암종, 신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 신생물형성, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 흑색종, 및 개 비만 세포 종양, 및 천식, 류마티스성 관절염, 알레르기성 비염, 다발 경화증, 염증 장 증후군, 이식 거부, 및 과다호산구증가증을 포함하는 염증 질환과 관련되어 있다.
III. 키나제 활성 분석
키나제 활성에 대한 많은 상이한 분석이 활성 조절제에 대해 분석하고/하거나 특정 키나제 또는 군 또는 키나제들에 대한 조절제의 특이성을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 분석에 추가로, 당업계의 통상의 기술자는 사용될 수 있고 특정 용도에 대해 분석을 변형할 수 있는 다른 분석을 알 것이다. 예를 들어, 키나제에 관한 수많은 논문에 사용될 수 있는 분석이 기재되어 있다. 키나제 활성에 대해 분석하는 경우, 바람직한 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 III의 화합물)은 IC50 또는 EC50이 10 μM 미만, 또한 1 μM 미만, 또한 100 nM 미만, 또한 10 nM 미만 또는 1 nM 미만일 것이다.
IV. 유기 합성 기술
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 매우 다양한 유기 합성 기술이 당업계에 존재한다. 상기 많은 유기 합성 방법은 당업자가 이용하는 표준 문헌에 상세히 설명되어 있다. 상기 문헌의 한 예는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다.
V. 대체 화합물 형태 또는 유도체
본원에서 고려되는 화합물은 일반식 및 구체적인 화합물 모두를 참고로 하여 설명된다. 또한, 본 발명 화합물은 많은 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 이들은 예를 들어, 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미 혼합물, 위치이성질체, 염, 전구약물 (예를 들어, 카르복실산 에스테르), 용매화 형태, 상이한 결정 형태 또는 다형체, 및 활성 대사체를 포함한다.
(a) 호변이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체, 및 용매화 형태
특정 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다고 이해된다. 상기 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 명백히 도시한다. 따라서, 본원에 제공된 화학식은 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내도록 의도되고, 화학식 그림에 도시된 구체적인 호변이성질체 형태에만 제한되지 않음을 이해해야 한다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물의 일부는 입체이성질체로서 존재할 수 있고, 즉, 이들은 동일한 서열의 공유 결합된 원자를 갖고 원자의 공간 배향이 상이하다. 예를 들어, 화합물은 광학 입체이성질체일 수 있고, 이는 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 따라서, 2개 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어, 에난티오머 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체가 없는), 라세미체, 및/또는 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공될 수 있다. 다른 예로서, 입체이성질체는 기하 이성질체, 예를 들어 이중 결합의 인접한 탄소 상에 치환기의 시스- 또는 트랜스-배향을 포함한다. 상기 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 반대로 명시하지 않으면, 상기 모든 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 키랄 화합물은 적어도 80％의 단일 이성질체 (60％ 에난티오머 과량 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과량 ("d.e."), 또는 적어도 85％ (70％ e.e. 또는 d.e.), 90％ (80％ e.e. 또는 d.e.), 95％ (90％ e.e. 또는 d.e.), 97.5％ (95％ e.e. 또는 d.e.), 또는 99％ (98％ e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 형태이다. 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같이, 하나의 키랄 중심을 갖는 광학상 순수한 화합물은 본질적으로 2개의 가능한 에난티오머 중 하나로 이루어지는 것이고 (즉, 에난티오머상 순수하고), 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 광학상 순수한 화합물은 부분입체이성질체상 순수하고 에난티오머상 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물은 광학상 순수한 형태로 존재한다.
합성이 이중 결합, 특히 탄소-탄소 이중 결합에서 단일기의 첨가를 포함하는 화합물에 대해, 첨가는 이중 결합-연결된 원자 중 하나에서 일어날 수 있다. 상기 화합물에 대해, 본 발명는 그러한 두 위치이성질체를 모두 포함한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조체의 용매화 형태와 비용매화 형태를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 표시된 구조체는 수화 및 비-수화 형태를 둘다 포함한다. 용매화물의 다른 예는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 구조체를 포함한다.
(b) 전구약물 및 대사체
본 발명의 화학식 및 본원에 기재된 화합물에 추가로, 본 발명은 또한 전구약물 (일반적으로 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사체), 및 그들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전구약물은 생리학적 조건 하에 대사될 때 또는 가용매분해에 의해 전환될 때 목적하는 활성 화합물을 제공하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일반적으로, 전구약물은 비활성이거나, 또는 활성 화합물보다 활성이 적지만, 유익한 취급, 투여, 또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사분해 동안, 에스테르기가 절단되어 활성 약물을 제공한다. 또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응시 활성 화합물을 제공하는 화합물을 제공한다.
이러한 문맥에서, 보편적인 예 또는 전구약물은 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 화학식 III의 화합물에 대해, 추가의 예로는 아자인돌 코어의 1-위치 질소에서의 아미드 또는 카르바메이트 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 2개의 비배타적 카테고리; 생체전구체(bioprecursor) 전구약물 및 캐리어 전구약물로 나누어질 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 하나 이상의 보호기를 포함하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는, 비활성이거나 대응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 모두 허용되는 낮은 독성을 가져야 한다. 대체로, 활성 약물 화합물의 형성은 다음 종류 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
산화 반응: 산화 반응은 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화적 N-탈알킬화, 산화적 O- 및 S-탈알킬화, 산화적 탈아민화, 및 다른 산화 반응과 같은 반응으로 예시되나 이에 제한되지 않는다.
환원 반응: 환원 반응은 카르보닐기의 환원, 히드록실기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 다른 환원 반응과 같은 반응으로 예시되나 이에 제한되지 않는다.
산화 상태의 변화가 없는 반응: 산화 상태의 변화가 없는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해 절단, 다중 결합에서 수화 및 탈수, 탈수 반응으로 인한 새로운 원자 연결기, 가수분해적 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 다른 상기 반응과 같은 반응으로 예시되나 이에 제한되지 않는다.
캐리어 전구약물은 예를 들어, 섭취 및/또는 작용 부위(들)에 국소화 전달을 개선시키는 수송 잔기를 포함하는 약물 화합물이다. 바람직하게는, 상기 캐리어 전구약물에 대해, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 비활성이거나 약물 화합물보다 활성이 적고, 전구약물 및 임의의 방출 수송 잔기는 허용가능하게 무독성이다. 수송 잔기가 섭취를 향상시키도록 의도되는 전구약물에 있어서, 대개 수송 잔기의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에, 느린 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어, 특정 중합체 또는 다른 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린를 사용하는 것이 바람직하다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 쳉(Cheng) 등의 미국 특허 출원 공개 2004/0077595, 출원 번호 10/656,838 참조). 상기 캐리어 전구약물은 종종 경구 투여된 약물에 대해 유익하다. 캐리어 전구약물은 예를 들어, 하나 이상의 다음 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약물학상 효과의 증가된 지속시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 이상 반응, 및/또는 약물 제형화에서 개선 (예를 들어, 안정성, 수 용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 물리화학 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용하여 히드록실기를, 또는 알콜, 예를 들어, 지방족 알콜을 사용하여 카르복실산기를 에스테르화함으로써 증가될 수 있다 (Wermuth, 상기 문헌).
전구약물은 전구약물 형태로부터 활성 형태로 단일 단계로 진행할 수 있거나, 자체가 활성을 갖거나 비활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
대사체, 예를 들어, 활성 대사체는 상기 설명된 바와 같은 전구약물, 예를 들어, 생체전구체 전구약물과 겹친다. 따라서, 상기 대사체는 약물학적 활성 화합물, 또는 대상체 또는 환자의 체내에서 대사 과정으로부터의 유도체인 약물학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중에, 활성 대사체는 상기 약물학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물에 있어서, 전구약물 화합물은 일반적으로 비활성이거나 대사 산물보다 활성이 더 적다. 활성 대사체에 있어서, 모화합물은 활성 화합물일 수 있거나 비활성 전구약물일 수 있다.
전구약물 및 활성 대사체는 당업계에 공지된 일상적 기술을 이용하여 확인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016]; [Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757]; [Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230]; [Wermuth, 상기 문헌] 참조).
(c) 제약상 허용되는 염
화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제형화되거나 그 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 그들의 투여되는 양 및 농도에서 무독성인 염이다. 상기 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경시킴으로써 약물학상 사용을 용이하게 한다. 물리적 특징에서 유용한 변경은 경점막 투여를 용이하게 하기 위해 융점을 낮추고, 보다 고농도의 약물을 투여하는 것을 용이하게 하기 위해 용해도를 증가시키는 것을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예를 들어 술페이트, 클로라이드, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 말레에이트, 포스페이트, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 포함하는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 술팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다.
제약상 허용되는 염은 또한 염기 부가염, 예를 들어 산성 관능기, 예를 들어 카르복실산 또는 페놀이 존재할 때 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민, 및 아연을 포함하는 염을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p.1457, 1995] 참조). 상기 염은 적절한 대응하는 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매, 예를 들어 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 후 용액을 증발시켜 단리할 수 있다. 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 내에서 반응시켜 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 특정 화합물이 염기이면, 목적하는 제약상 허용되는 염은 당업계에 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조인산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등을 사용하여 유리 염기를 처리하여 제조할 수 있다.
유사하게, 특정 화합물이 산이면, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리성 토금속 수산화물 등을 사용하여 유리 산을 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.
상이한 화합물의 제약상 허용되는 염은 착체로서 제공될 수 있다. 착체의 예는 8-클로로테오필린 착체 (예를 들어, 디멘히드리네이트:디펜히드라민 8-클로로테오필린 (1:1) 착체; 드라마민 (Dramamine)과 유사함) 및 각종 시클로덱스트린 포합 착체를 포함한다.
반대로 명시하지 않으면, 본원의 화합물의 명시는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
(d) 다형태
고체인 약제의 경우에, 당업자는 화합물 및 염은 상이한 결정 또는 다형태로 존재할 수 있고, 그 모두는 본 발명의 범위 및 명시된 화학식 내에 포함되는 것으로 의도됨을 이해한다.
VI. 투여
방법 및 화합물은 대개 인간 대상체에 대한 치료법에서 사용될 것이다. 그러나, 이들은 다른 동물 대상체에서의 유사하거나 동일한 징후를 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 맥락에서, 용어 용어 "대상체", "동물 대상체" 등은 인간 및 비인간 척추동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 비인간 영장류, 스포츠용 및 시판 동물, 예를 들어, 말, 소, 돼지, 양, 설취류 및 애완동물, 예를 들어 개 및 고양이를 의미한다.
적합한 투여형은 부분적으로 사용 또는 투여 경로, 예를 들어, 경구, 경피, 경점막, 흡입, 또는 주사 (비경구)에 좌우된다. 상기 투여형은 화합물이 표적 세포에 도달하도록 해야 한다. 다른 인자는 당업계에 잘 알려져 있고, 독성, 및 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 저해하는 투여형과 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (본원에 참고로 포함됨)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉, 화학식 III의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제형화할 수 있다.
조성물을 제조하기 위해 담체 또는 부형제가 사용될 수 있다. 담체 또는 부형제는 화합물의 투여를 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 또는 수크로스, 또는 전분의 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리학상 적합성 용매를 포함한다. 생리학상 적합성 용매의 예는 주사용수 (WFI), 염수 용액, 및 덱스트로스의 멸균 용액을 포함한다.
화합물은 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구, 경점막, 직장, 경피, 또는 흡입을 포함하는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여가 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여에 있어서, 화합물은 통상적인 경구 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 및 액체 제제, 예를 들어 시럽, 엘릭시르, 및 농축 점적액 (drop)으로서 제형화될 수 있다.
흡입에 있어서, 본 발명의 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액, 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 분말 및 용액은 당업계에 공지된 적합한 첨가제를 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 베이스, 예를 들어 라카토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 다른 첨가제, 예를 들어 산, 알칼리 및 완충액 염을 포함할 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 스프레이, 펌프, 분무기(atomizer), 또는 연무기(nebulizer) 등을 통해 흡입함으로써 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 흡입 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이스; 베타 효능제, 예를 들어 알부테롤, 살메테롤, 및 포르모테롤; 항콜린제, 예를 들어 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로피움; 혈관확장제, 예를 들어 트레프로스티날 및 이로프로스트; 효소, 예를 들어 DNAase; 치료 단백질; 면역글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예를 들어 토브라마이신; 무스카린 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 사이토킨 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 나트륨 크로모글리케이트와 조합으로 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제약 제제는 예를 들어, 활성 화합물을 고체 부형제와 합하고, 생성되는 혼합물을 선택적으로 연마하고, 원하는 경우 과립의 혼합물을 적합한 보조제를 첨가한 후 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들어 당, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈)이다. 원하는 경우, 붕해제, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 예를 들어, 아라비아고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및/또는 이산화티탄, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 식별을 위해 또는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시핏 (push-fit) 캡슐 ("겔캡 (gelcap)"), 및 젤라틴 및 가소화제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예를 들어 락토스, 결합제, 예를 들어 전분, 및/또는 활택제, 예를 들어 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
별법으로, 주사 (비경구 투여), 예를 들어, 근육내, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하 주사가 사용될 수 있다. 주사에 있어서, 본 발명의 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 적합성 완충액 또는 용액, 예를 들어 염수 용액, 행크(Hank) 용액, 또는 링거(Ringer) 용액 중에 제형화된다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제형화되고, 사용 직전에 재용해되거나 현탁될 수 있다. 동결건조 형태가 또한 제조될 수 있다.
투여는 또한 경점막, 국소, 경피, 또는 흡입 수단에 의할 수 있다. 경점막, 국소 또는 경피 투여에 있어서, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제형 내에 사용된다. 상기 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여를 위해 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 또한, 투과를 용이하게 하기 위해 세제가 사용될 수 있다. 경점막 투여는 예를 들어 코 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질)를 통할 수 있다. 본 발명의 국소 조성물은 당업계에 공지된 적절한 담체를 선택하여 바람직하게는 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제형화된다. 적합한 담체는 식물유 또는 광물유, 백색 바셀린(petrolatum) (백색 소프트 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 또한, 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향기 부여제가 포함될 수 있다. 국소 투여용 크림은 바람직하게는 광물유, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화되고, 상기 혼합물 내에 소량 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피 수단에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로 당업계에 공지된 하나 이상의 담체 또는 희석제로 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예를 들어 밴드(bandage)를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되는 경우, 용량 투여는 물론 용량 계획 전체 동안 간헐적이기보다 연속적일 것이다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 IC50, 화합물의 생물학적 반감기, 대상체의 연령, 체격 및 체중, 및 대상체과 관련된 질병과 같은 인자를 고려하여 표준 과정에 의해 결정될 수 있다. 상기 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료될 대상체의 kg 당 약 0.01 내지 50 mg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본 발명에 관한 실시예를 아래에 기재한다. 대부분의 경우에, 대체 기술을 사용할 수도 있다. 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 일부의 실시예에서, 화합물에 대해 나타낸 질량 분광 결과는 브로모 또는 클로로 치환기를 갖는 화합물과 같이 분자 내 원자의 동위원소 분포 때문에 하나 이상의 값을 가질 수 있다.
실시예 1: 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-0773 및 관련 화합물의 합성.
화합물 P-0773은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로-페닐아민 42로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00032
단계 1 - 3-아미노-2,6-디플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (43)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각된 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (42, 5.11 mL, 50.7 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 34.0 mL, 54.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 테트라히드로푸란 (40.0 mL)에 용해된 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (11.5 g, 53.4 mmol)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 1시간 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 31.9 mL, 51.0 mmol)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 40분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 35.1 mL, 56.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 70분 후, 벤질 클로로포르메이트 (7.97 mL, 55.8 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 밤새 교반한 후, 2 N HCl (120 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20％)로 단리하여 무색 오 일 (43, 10.6 g, 79.7％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 264.1.
단계 2 - 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (44)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중의 3-아미노-2,6-디플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (43, 6.00 g, 22.8 mmol)에 피리딘 (2.76 mL, 34.2 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (3.80 mL, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 무색 오일 (44, 7.0 g, 83.1％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 370.1.
단계 3 - 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (45)의 제조:
메탄올 (30 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (44, 2.0 g, mmol)에 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소 1기압하에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 백색 고체 45를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4 - 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (46)의 제조:
2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (45, 1.50 g, 5.4 mmol)에 톨루엔 (7.0 mL) 및 티오닐 클로라이드 (15.0 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축하여 조 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 5 - 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0773)의 제조:
알루미늄 트리클로라이드 (8.89 g, 66.7 mmol)에 질소 분위기하에서 5℃ 미만에서 메틸렌 클로라이드 (150 mL)를 첨가하였다. 여기에, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 1.64 g, 8.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60.0분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (46, 3.50 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 5％)로 단리하여 백색 고체 (P-0773, 1.2 g, 31.4％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 460.0, 462.0.
N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 P-0798 및 N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드
Figure 112008004918442-pct00033
는 반응식 13의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 프로판-1-술포닐 클로라이드를 각각 벤젠술포닐 클로라이드 및 3-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여 제조하였다. P-0798 MS(ESI) [M - H+]-= 489.9, 491.9.
프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-아미드 P-0805
Figure 112008004918442-pct00034
는 반응식 13의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 2,4-디플루오로-페닐아민을 4-클로로-2-플루오로-페닐아민으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M - H+]-= 471.9, 473.9.
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0007
Figure 112008004918442-pct00035
은 반응식 13의 프로토콜에 따라, 단계 5에서 5-브로모-7-아자인돌을 7-아자인돌로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 380.1.
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0806
Figure 112008004918442-pct00036
은 반응식 13의 프로토콜에 따라, 단계 5에서 5-브로모-7-아자인돌을 5-메톡시-7-아자인돌 104 (실시예 16에 기재한 바와 같이 제조함)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M - H+]-= 410.1.
실시예 2: 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 P-0955 및 관련 화합물의 합성.
화합물 P-0955는 반응식 14에 나타낸 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-페닐아민 47로부터 6 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00037
단계 1 - 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (48)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각된 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-페닐아민 (47, 6.30 mL, 57.0 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.500 M, 24.4 mL)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 테트라히드로푸란 (40.0 mL)에 용해된 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (12.9 g, 60.0 mmol)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 1시간 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 25.0 mL)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 60분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 26.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 80분 후, 벤질 클로로포르메이트 (10.0 mL, 70.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 밤새 교반한 후, 물 (80 mL) 및 농축 염산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20％)로 단리하여 무색 오일 (48, 12.5 g, 78.3％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 280.0.
단계 2 - 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (49)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (28 mL) 중의 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (48, 1.20 g, 4.3 mmol)에 피리딘 (0.52 mL, 6.4 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.685 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 무색 오일 (49, 960 mg, 58.0％)을 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 384.1.
단계 3 - 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (115)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (49, 6.00 g, 15.6 mmol)에 1.0 M 수성 수산화칼륨 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 백색 고체 115 (3.95 g, 85.8％)를 수득하였다.
단계 4 - 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (50)의 제조:
메탄올 (10 mL) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (115, 0.69 g, 2.3 mmol)에 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소하에 50 psi에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 백색 고체 50을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 260.1.
단계 5 - 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (51)의 제조:
2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (50, 1.17 g, 4.5 mmol)에 티오닐 클로라이드 (10.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축하여 조 화합물 51을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 6 - 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 (P-0955)의 제조:
알루미늄 트리클로라이드 (2.52 g, 18.9 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (60.0 mL)를 질소 분위기하에서 합하였다. 반응 혼합물에, 메틸렌 디클로라이드 (20.0 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 630.0 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 70분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (51, 0.749 g, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 P-0955 (65 mg, 5.5％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 440.2, 442.2.
반응식 14의 프로토콜을 이용하여, 단계 6에서 5-브로모-아자인돌을 5-클로로-7-아자인돌 (80, 실시예 9에 기재한 바와 같이 제조함), 5-플루오로-7-아자인돌 (81, 실시예 9에 기재한 바와 같이 제조함) 또는 7-아자인돌로 치환하여, 각각 프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 P-1013 (MS(ESl) [M - H+]-= 394.1), 프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1028 (MS(ESI) [M - H+]-= 378.1), 및 프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1056 (MS(ESI) [M + H+]+ = 362.2)을 제조하였다;
Figure 112008004918442-pct00038
실시예 3: 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0088 및 관련 화합물.
화합물 P-0088은 반응식 15에 나타낸 바와 같은 스즈끼 결합 ((Muyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457)으로 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-0773으로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00039
단계 1 - 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0088)의 제조:
아세토니트릴 (4.0 mL) 중의 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0773, 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조함, 65.0 mg, 0.14 mmol)에 피리딘-3-보론산 (609, 25.0 mg, 0.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (11 mg, 1.0％ mmol) 및 수성 탄산칼륨 (1.0 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 CEM 디스커버(Discover) 마이크로파 기구에서 160℃로 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 5％)로 단리하여 백색 고체 (P-0088, 30 mg, 46.9％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 457.2.
반응식 15의 프로토콜에 따라, 경우에 따라 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-0773을 적절한 5-브로모 아자인돌로 및/또는 피리딘-3-보론산 609를 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 사용된 5-브로모 아자인돌은 실시예 1, 2, 5, 또는 54에 기재된 바와 같이 합성하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0685),
프로판-1-술폰산 [4-클로로-2-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0753),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0636),
프로판-1-술폰산 [4-클로로-2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0776)
프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-0956),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-0889),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-0877),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-0912),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-0874),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(3-디메틸아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-0876),
프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0897),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-아미드 (P-1009),
5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3- 카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1251),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1259),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1260),
프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1261),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1262),
3-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤조산 (P-1266),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1873),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1878),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1879),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1881),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘- 3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1882),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-시아노-3,5-디메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1980),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1996),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1997),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1864),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-4-플루오로-페닐}-아미드 (P-1432),
4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤즈아미드 (P-1546),
4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드 (P-1547),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1548),
3-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤즈아미드 (P-1549),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2006), 및
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2012).
하기 표는 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 5-브로모 아자인돌 (컬럼 2) 및 보론산 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를 제공하고, 컬럼 5는 관찰된 질량을 제공한다.
Figure 112008004918442-pct00040
Figure 112008004918442-pct00041
Figure 112008004918442-pct00042
Figure 112008004918442-pct00043
Figure 112008004918442-pct00044
실시예 4: N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-에탄술폰아미드 P-0728의 합성.
화합물 P-0728은 반응식 16에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페닐아민 42로부터 8 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00045
단계 1 - 디벤질-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (52)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (130 mL) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (42, 10.0 g, 77.4 mmol)에 탄산칼륨 (32.1 g, 0.23 mol) 및 벤질 브로마이드 (21.2 mL, 0.18 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 화합물 (52, 12.0 g, 50％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 310.2.
단계 2 - 3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (53)의 제조:
질소 분위기하에서 -78℃의 아세톤/드라이 아이스 조에서 냉각된 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 디벤질-(2,4-디플루오로-페닐)-아민 (52, 4.30 g, 13.9 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 6.1 mL, 15.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL, 15.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (53, 4.0 g, 85％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 337.2.
단계 3 - (3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (54)의 제조:
메탄올 (50 mL) 중의 3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (53, 0.76 g, 2.3 mmol)에 질소 분위기하에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 0.40 g, 2.1 mmol, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함) 및 수산화칼륨 (0.50 g, 8.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (54, 0.60 g, 50％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 533.2
단계 4 - (3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (55)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 (3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (54, 0.9O g, 1.7 mmol)에 질소 분위기하에서 데스-마틴 퍼요오단 (0.97 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨의 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (55, 0.70 g, 78％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 531.2.
단계 5 - (3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (56)의 제조:
테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 (3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (55, 0.84 g, 1.6 mmol)에 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (210.0 mg, 미네랄 오일 중 60％, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하였다. 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.80 mL, 3.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 10％ 에틸 아세테 이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (56, 420 mg, 39％)을 수득하였다. MS(ESl) [M+H+]+ = 687.4.
단계 6 - (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (57)의 제조:
메탄올 (15 mL) 중의 (3-디벤질아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (56, 55.0 mg, 0.080 mmol)에 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (20 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 농축하여 조 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 7 - N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-에탄술폰아미드 (58)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중의 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (57, 35.0 mg, 0.069 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.30 mL, 3.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하여 조 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 8 - N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-에탄술폰아미드 (P-0728)의 제조:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-에탄술폰아미드 (58, 35.0 mg, 0.060 mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (19 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-0728, 5.6 mg, 22％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 443.1.
실시예 5: 프로판-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0850의 제조.
화합물 P-0850은 반응식 17에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페닐아민 42로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00046
단계 1 - 프로판-2-술폰산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (59)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (42, 4.0 mL, 40.0 mmol)에 질소 분위기하에서 피리딘 (3.37 mL, 42.3 mmol), 프로판-2-술포닐 클로라이드 (6.00 g, 42.3 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.20 g, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 3％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (59, 8.0 g, 85％)를 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 234.0.
단계 2 - 프로판-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (60)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각된 테트라히드로푸란 (70 mL) 중의 프로판-2-술폰산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (59, 2.35 g, 9.95 mmol)에 1.60 M n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 6.53 mL, 10.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 교반한 후, n-부틸리튬의 다른 부분 (헥산 중의 1.60 M, 6.84 mL, 10.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.92 mL, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 5％)로 정제하여 화합물 (60, 1.4 g, 53.4％)을 수득하였다. MS(ESI) [M - H+]-= 263.4.
단계 3 - 프로판-2-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (61)의 제조:
메탄올 (15 mL) 중의 프로판-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (60, 220.0 mg, 0.83 mmol)에 질소 분위기하에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 150.0 mg, 0.77 mmol, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함) 및 수산화칼륨 (537.0 mg, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (61, 160 mg, 45.3％)을 수득하였다. 상기 단계에서, 주된 화합물인 프로판-2-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[메톡시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드가 또한 형성되었고 이를 단리하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 460.1.
단계 4 - 프로판-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0850)의 제조:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 프로판-2-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (61, 40.0 mg, 0.087 mmol)에 데스-마틴 퍼요오단 (48.0 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 및 탄산칼륨 용액 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-0850, 13.4 mg, 33.5％)을 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 458.1.
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 579, N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 580, 및 N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-플루오로-벤젠술폰아미드 581, 및 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112008004918442-pct00047
는 반응식 17의 단계 1 및 2에 따라, 단계 1에서 프로판-2-술포닐 클로라이드를 각각 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드, 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드, 및 벤질 클로로포르메이트로 치환하여 제조하였다.
프로판-1-술폰산 [4-클로로-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 P-1004
Figure 112008004918442-pct00048
는 반응식 17의 프로토콜을 이용하여, 단계 1에서 2,4-디플루오로-페닐아민을 4-클로로-2-플루오로-페닐아민으로, 프로판-2-술포닐 클로라이드를 프로판-1-술포닐 클로라이드로, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 5-클로로-7-아자인돌 80 (실시예 9 참조)으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 430.1.
프로판-1-술폰산 [4-클로로-2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0904
Figure 112008004918442-pct00049
는 반응식 17의 프로토콜을 이용하여, 단계 1에서 2,4-디플루오로-페닐아민을 4-클로로-2-플루오로-페닐아민으로, 프로판-2-술포닐 클로라이드를 프로판-1-술포닐 클로라이드로, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 7-아자인돌 94로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 396.2.
티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-1267
Figure 112008004918442-pct00050
은 반응식 17의 단계 3 및 4의 프로토콜을 이용하여, 단계 3에서 5-피리딘- 3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 5-클로로-7-아자인돌 80 (실시예 9 참조)으로, 프로판-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 60을 티오펜-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 512 (실시예 21 참조)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H-]-= 451.9.
티오펜-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-1268
Figure 112008004918442-pct00051
은 반응식 17의 단계 3 및 4의 프로토콜을 이용하여, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 5-클로로-7-아자인돌 80 (실시예 9 참조)으로, 프로판-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 60을 티오펜-3-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 513 (실시예 21 참조)으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 454.1.
반응식 17의 프로토콜에 따라, 경우에 따라 단계 1에서 프로판-2-술포닐 클로라이드를 적절한 산 클로라이드로 및/또는 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 적절한 아자인돌로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 아자인돌은 구입하거나 실시예 6, 13, 14, 16 및 17에 기재된 바와 같이 합성하였다. 일부의 화합물은 단계 3 후에 히드록시 또는 메톡시 유도체로 단리하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
디메틸아민-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1257),
N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0798),
프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0773),
디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0898),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0885),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0902),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-1239),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0991),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-1240),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[메톡시-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-1241),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-1242),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0997),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-1243),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[메톡시-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-1244),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{히드록시-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메틸}-페닐)-아미드 (P-1245),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0933),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0907),
피페리딘-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1020),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-0983),
N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0954),
디메틸아민-1-술폰산 [3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0950),
디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0837),
디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1258),
부탄-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1263),
부탄-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1264),
부탄-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1265),
프로판-1-술폰산 [3-(5-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1252),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1253),
프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디에틸아미노-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1254),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1700),
N-[3-(5-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1783),
티오펜-3-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1798),
벤조[b]티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1799),
5-피리딘-2-일-티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1800),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-시아노-벤젠술폰아미드 (P-1822),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1823),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1839),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1840),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1841),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1842),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-옥사졸-5-일-벤젠술폰아미드 (P-1843),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1865),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1871),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1872),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1998),
N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2005), 및
N-(2,4-디플루오로-3-{5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2013).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 산 클로라이드 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 반응식 17의 단계 3 후에 단리된 화합물은 컬럼 1에 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00052
Figure 112008004918442-pct00053
Figure 112008004918442-pct00054
Figure 112008004918442-pct00055
Figure 112008004918442-pct00056
Figure 112008004918442-pct00057
실시예 6: 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0848 및 관련 화합물의 합성.
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0848은 반응식 18에 나타낸 바와 같이 5-브로모-7-아자인돌 67로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00058
단계 1 - 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (68)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 1.5 g, 7.6 mmol)에 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 0.27 g, 11.0 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (2.6 mL, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (68, 1.6 g, 59％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 352.3.
단계 2 - 5-페닐-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (69)의 제조:
톨루엔 (5 mL) 중의 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (68, 0.10 g, 0.3 mmol)에 아닐린 (0.04 mL, 0.42 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.15 g, 1.56 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9.2 mg, 0.01 mmol) 및 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (6.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 디스커버 마이크로파 기구에서 10분 동안 160℃로 가열하였다. 반응물을 농축하고 헥산 중의 3％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (69, 40 mg, 40％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 366.6.
단계 3 - 페닐-(-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (70)의 제조:
테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중의 5-페닐-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (69, 0.14 g, mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.197 g, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 헥산 중의 3％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (70, 60 mg, 76％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 210.3.
단계 4 - 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (71)의 제조:
메탄올 (5.0 mL) 중의 페닐-(-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아민 (70, 17.0 mg, 0.09 mmol)에 질소 분위기하에서 수산화칼륨 (92.0 mg, 1.6 mmol) 및 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (73, 19.0 mg, 0.072 mmol, 실시예 7에 기재한 바와 같이 제조함)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 디클로로메탄 중의 1％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (71, 17 mg, 50％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 473.5.
단계 5 - 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0848)의 제조:
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록 시-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (71, 7.5 mg, 0.016 mmol)에 질소 분위기하에서 데스-마틴 퍼요오단 (6.70 mg, 0.0158 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 디클로로메탄 중의 1％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-0848, 6.2 mg, 84％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 471.2.
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-0853, 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 P-0860, 및 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 P-1246,
Figure 112008004918442-pct00059
은 반응식 18의 프로토콜을 이용하여, 단계 2에서 아닐린을 각각 모르폴린, 4-메틸-피페리딘, 및 4-메틸-피페라진으로 치환하여 제조하였다. P-0853 MS(ESI) [M + H+]+ = 465.2. P-0860 MS(ESI) [M + H+]+ = 477.3. P-1246 MS(ESI) [M - H+]-= 478.4.
4-[5-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]- 인돌-1-카르복실산 부틸아미드 P-1859
Figure 112008004918442-pct00060
는 반응식 18의 프로토콜을 이용하여, 단계 2에서 아닐린을 3-클로로-4-메톡시-페닐아민으로, 단계 4에서 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 73을 4-포르밀-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 519 (실시예 22 참조)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 516.2.
실시예 7: 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 73의 합성.
화합물 73은 반응식 19에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페닐아민 42로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00061
단계 1 - 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (72)의 제조:
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민 (42, 3.0 mL, 29.8 mmol)에 질소 분위기하에서 트리에틸아민 (9.13 mL, 65.5 mmol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (2.90 mL, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 M HCl에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 화합물 (72, 2.0 g, 28％)을 수득하고 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 - 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (73)의 제조:
질소 분위기하에서 -78℃의 아세톤/드라이 아이스 조에서 냉각된 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (72, 1.5 g, 6.38 mmol)에 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중의 0.80 M, 24 mL, n-부틸리튬 및 디이소프로필아민으로부터 새로 제조함)를 첨가하였다. 30분 후, N,N-디메틸-포름아미드 (542 ㎕, 7.018 mmol)를 반응물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 40분 동안 가온하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (73, 300 mg, 18％)를 수득하였다. MS(ESI)[M - H+]-= 262.3.
실시예 8: 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1116의 합성.
화합물 P-1116은 반응식 20에 나타낸 바와 같이 3-아미노-벤조산 에틸 에스테르 74로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00062
단계 1 - 3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (75)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (30.0 mL) 중의 3-아미노-벤조산 에틸 에스테르 (74, 5.0 g, 0.030 mol)에 피리딘 (3.67 mL, 0.045 mol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (3.75 mL, 33.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 원하는 화합물을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 백색 고체 (75, 6.0 g, 74.1％)를 수득하였다.
단계 2 - 3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (76)의 제조:
물 중의 3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (75, 1.60 g, 5.90 mmol)에 수산화리튬 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 에틸 아세테이트로 세척하여 화합물 (76, 1.2 g, 84.5 ％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]+ = 242.1.
단계 3 - 3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (77)의 제조:
티오닐 클로라이드 중 3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (76, 1.20 g, 4.93 mmol)의 용액을 3.0시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시켜 화합물 77을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 4 - 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1116)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (70.0 mL) 중의 알루미늄 트리클로라이드 (4.8 g, 36.0 mmol)에 질소 분위기하에서 메틸렌 클로라이드 (5.0 mL)에 용해된 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (67, 797 mg, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 디클로라이드 (4.0 mL)에 용해된 3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일 클로라이드 (77, 1.10 g, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-1116, 300.0 mg)를 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]-= 420.1, 422.1.
실시예 9: 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 80의 합성.
화합물 80은 반응식 21에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1-트리이소프로필실릴- 7-아자인돌 68로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00063
단계 1 - 5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (79)의 제조:
테트라히드로푸란 (50.0 mL) 중의 5-브로모-1-트리이소프로필실릴-7-아자인돌 (68, 1.60 g, 4.53 mmol, 실시예 6에 기재한 바와 같이 제조함)에 질소 분위기하에서 -78℃에서 tert-부틸리튬 (헥산 중의 1.70 M, 6.12 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 헥사클로로에탄 (1.29 g, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 조 화합물 (79, 1.60 g)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 309.3.
단계 2 - 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (80)의 제조:
테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 5-클로로-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (79, 1.40 g, 4.53 mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.42 g, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 화합물 (80, 0.40 g, 2 단계에 걸쳐 58％) 을 수득하였다. MS(ESI)[M-H+]-= 153.1.
5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 81
Figure 112008004918442-pct00064
은 반응식 21의 프로토콜을 이용하여, 단계 1에서 헥사클로로에탄을 N-플루오로-N-(페닐술포닐) 벤젠술폰아미드로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 137.1.
실시예 10: 2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 P-0078 및 관련 화합물의 합성.
화합물 P-0078은 반응식 24에 나타낸 바와 같이 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00065
단계 1 - 2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페놀 (P-0009)의 제조:
메탄올 (36 mL) 중의 탄산 tert-부틸 에스테르 2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐 에스테르 (39, 0.405 g, 15.7 mmol)에 질소 분위기하에서 5-피리딘-3-일-1H-피 롤로[2,3-b]피리딘 (89, 288.0 mg, 14.8 mmol, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함) 및 수산화칼륨 (145.0 mg, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 별개의 화합물인 무색 오일 (P-0009, 0.23 g, 44.1％, MS(ESI) [M+H+]+ = 354.1), 및 무색 오일 (P-0042, 0.050 g, 9.2％, MS(ESI) [M+H+]+ = 367.1)을 수득하였다.
단계 2 - 2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 (P-0078)의 제조:
아세토니트릴 (15 mL) 중의 2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페놀 (P-0009, 34.0 mg, 0.096 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.0 mmol) 및 트리에틸실란 (2.0 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-0078, 6.0 mg, 19％)을 수득하였다. MS(ESI)[M + H+]+ = 338.1.
반응식 24의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 탄산 tert-부틸 에스테르 2,4-디 플루오로-3-포르밀-페닐 에스테르 39를 적절한 알데히드로 및/또는 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 적절한 아자인돌로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다.
아자인돌은 구입하거나 실시예 6 및 17에 기재된 바와 같이 합성하였다. 알데히드는 실시예 5 (내지 단계 2)에 기재한 바와 같이 제조하였다. 일부의 화합물은 단계 1 후에 히드록시 또는 메톡시 유도체로 단리하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
프로판-2-술폰산 {3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메톡시-메틸]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-0356),
프로판-2-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0867),
프로판-2-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[메톡시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-0947),
프로판-1-술폰산 {3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-0188),
프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0910),
디메틸아미노-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-아미드 (P-0944),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘- 3-일메틸)-페닐]-아미드 (P-0818),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-아미드 (P-0911),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-아미드 (P-0964),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-페닐}-아미드 (P-0984) 및
{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (P-0065).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 제공한다. 반응식 24의 단계 1 후에 단리된 화합물은 컬럼 1에 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00066
Figure 112008004918442-pct00067
Figure 112008004918442-pct00068
실시예 11: N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]-3-메톡시-벤젠술폰아미드 P-0971의 합성.
화합물 P-0971은 반응식 26에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페닐아민 42로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00069
단계 1 - N-(2,4-디플루오로-페닐)-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (91)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (10.0 mL) 중의 2,4-디플루오로-페닐아민(42, 0.44 mL, 4.4 mmol)에 질소 분위기하에서 피리딘 (1.00 mL, 12.4 mmol) 및 3-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (1.00 g, 4.84 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 냉각된 1 M HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (91, 0.90 g, 69％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 300.
단계 2 - N-{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (92)의 제조:
질소 분위기하에서 -78℃의 아세톤/드라이 아이스 조에서 냉각된 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 N-(2,4-디플루오로-페닐)-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (91, 0.148 g, 0.494 mmol)에 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중의 0.85 M, 1.45 mL, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중의 1- 트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 (96, 0.15 g, 0.500 mmol, 실시예 12에 기재한 바와 같이 제조함)를 반응물에 적가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 실온으로 도달시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (92, 0.080 g, 26.8％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 602.
단계 3 - N-{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-페닐}-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (93)의 제조:
테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중의 N-{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (92, 0.075 g, 0.12 mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.039 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄 중의 3％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (93, 0.030 g, 55％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 446.
단계 4 - N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)페닐]-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-0971)의 제조:
테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중의 N-{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-페닐}-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (93, 0.02 g, 0.05 mmol)에 질소 분위기하에서 데스-마틴 퍼요오단 (0.02 g, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄 중의 3％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (P-0971, 0.010 g, 50％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 444.
반응식 26의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 3-메톡시-벤젠 술포닐 클로라이드를 적절한 술포닐 클로라이드로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1131),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-0958),
피페리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-0952),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-0931),
4-부톡시-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1006),
4-클로로-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0937),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아미드, (P-1090), 및
3,4-디클로로-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1015).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 3)을 수득하기 위해 사용된 술포닐 클로라이드 (컬럼 2)를 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 4는 관찰된 질량을 제공한다.
Figure 112008004918442-pct00070
* 피페리딘-1-술포닐 클로라이드를 아세토니트릴 중의 술푸릴 클로라이드 및 피페리딘으로부터 제조하고, 8시간 동안 환류하고, 농축하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 12: 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 96의 합성.
화합물 96은 반응식 27에 기재된 바와 같이 7-아자인돌 94로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00071
단계 1 - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 (95)의 제조:
물 (110 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 16.0 g, 135 mmol)에 헥사메틸렌테트라민 (26.0 g, 185 mmol), 및 아세트산 (55.0 mL, 967 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류하였다. 물 (329 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 물로 세척하여 화합물 (95, 15.0 g, 76％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 147.
단계 2 - 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 (96)의 제조:
테트라히드로푸란 (30.0 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 (95, 4.05 g, 27.71 mmol)에 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 1.5 g, 38 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (8.0 mL, 38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용출시키 는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (96, 3.0 g, 36％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 303.
실시예 13: 5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 99의 합성.
화합물 98은 반응식 28에 기재된 바와 같이 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 68로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00072
단계 1 - 2-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로판-2-올 (97)의 제조:
질소 분위기하에서 -78℃ 아세톤/드라이 아이스 조에서 냉각된 테트라히드로푸란 (20.0 mL) 중의 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (68, 2.0 g, 5.66 mmol, 실시예 6에 기재한 바와 같이 제조함)에 tert-부틸리튬 (테트라히드로푸란 중의 1.7 M, 7.3 mL, 12 mmol)을 적가하였다. 20분 후, 아세톤 (0.830 mL, 11 mmol)을 반응물에 적가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 도달시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (97, 1.30 g, 69％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 333.
단계 2 - 5-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (98)의 제조:
아세토니트릴 (10.0 mL) 중의 2-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-프로판-2-올 (97, 0.500 g, 1.5 mmol)에 질소 분위기하에서 트리에틸실란 (1.00 mL, 6.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.50 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (98, 0.200 g, 84％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 159.
단계 3 - 5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (99)의 제조:
테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 5-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (98, 0.080 g, 0.501 mmol)에 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (5.0 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소하에 40 psi에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 화합물 (99, 0.078 g, 96％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 161.
실시예 14: 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 101의 합성.
화합물 101은 반응식 29에 기재된 바와 같이 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 68로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00073
단계 1 - 5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (100)의 제조:
톨루엔 (10.0 mL) 중의 PdCl2(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol)에 질소 분위기하에서 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (68, 0.3 g, 0.8 mmol, 실시예 6에 기재한 바와 같이 제조함, 톨루엔 중의 1.0 mL) 및 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 도달시켰다. 반응물을 시트르산 (물 중의 0.1 M)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (100, 0.16 g, 60.0％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 289.4.
단계 2 - 5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (101)의 제조:
테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중의 5-메틸-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100, 0.16O g, 0.55 mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.145 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄 중의 3％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (101, 0.07 g, 95％)를 수득하였다.
5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112008004918442-pct00074
은 반응식 29의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 메틸마그네슘 브로마이드를 에틸마그네슘 브로마이드로 치환하여 제조하였다.
실시예 15: 1-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-프로필-우레아 P-0774 및 관련 화합물의 합성.
화합물 P-0774는 반응식 30에 기재된 바와 같이 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 P-0065로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00075
단계 1 - 1-{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-3-프로필-우레아 (103)의 제조:
{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2;3b]피리딘-3-일)- 메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (P-0065, 30.0 mg, 0.07 mmol, 실시예 10에 기재한 바와 같이 제조함)에 1-프로판아민 (2.0 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 CEM 디스커버 마이크로파 기구에서 20분 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (103, 20.0 mg, 60％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 438.51.
단계 2 - 1-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-프로필-우레아 (P-0774)의 제조:
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 1-{2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-3-프로필-우레아 (103, 20.0 mg, 0.04 mmol)에 질소 분위기하에서 데스-마틴 퍼요오단 (23.0 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 디클로로메탄 중의 1％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-0774, 6.0 mg, 30％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 436.5.
반응식 30의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 1-프로판아민을 적절한 아민으로 대체하고, 경우에 따라 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 P-0065를 적절한 카르밤산 메틸 에스테르 (실시예 10 참조)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
1-sec-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1289),
1-시클로펜틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1317),
1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1318),
1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1567),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (P-1580),
1-부틸-3-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-우레아 (P-1586),
모르폴린-4-카르복실산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1606),
1-부틸-3-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-1-메틸-우레아 (P-1612),
1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-1-메틸-우레아 (P-1884),
모르폴린-4-카르복실산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리 딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1894),
1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-1-에틸-우레아 (P-1983),
1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-1-에틸-우레아 (P-1994), 및
3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르복실산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2015).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 아민 (컬럼 2) 및 카르밤산 메틸 에스테르 (컬럼 3)를 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 제공한다.
Figure 112008004918442-pct00076
Figure 112008004918442-pct00077
다르게는, 반응식 30의 단계 1의 중간체 생성물을 환원 조건하에서 반응시켜 페닐 고리에 대한 아자인돌의 3-위치의 카르보닐 연결기가 메틸렌인 유사한 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1의 생성물은 3-위치의 메톡시 메틸 연결기 및 히드록실 의 혼합물이며, 이는 혼합물로서 환원 단계를 통해 수행할 수 있거나, 상기 반응에 사용하기 위한 히드록실 또는 메톡시로서 단리될 수 있다. 상기 환원은 1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 P-1571을 제조하기 위하여, P-1567의 제조에서의 단계 1의 생성물을 이용하여 하기와 같이 예시된다.
Figure 112008004918442-pct00078
단계 1 - 1-부틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 (P-1571)의 제조:
아세토니트릴 20 ml 중 1-부틸-3-2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐-우레아 (41 mg, 0.000081 mol, 반응식 30의 단계 1로부터 단리됨), 트리에틸실란 (2 mL, 0.01 mol), 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 0.01 mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액에 재용해시켰다. 유기층을 수집하고 MgSO4상에서 건조하였다. 크로마토그래피 후에 회백색 고체 화합물 (P-1571, 18 mg, 57％)을 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]- = 389.2.
반응식 30의 단계 1의 프로토콜, 이어서 상기 단계 2인 환원 단계에 따라, 단계 1에서 1-프로판아민을 적절한 아민으로, {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(5-피 리딘-3-일-1H-피롤로[2,3b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 P-0065를 적절한 카르밤산 메틸 에스테르 (실시예 10 참조)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였고, 여기서 반응식 30 단계 1의 생성물은 히드록실 또는 메톡시 유도체로서 단리하거나 혼합물로서 사용할 수 있다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
1-시클로펜틸-3-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 (P-1572),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-3-시클로펜틸-우레아 (P-1575),
1-부틸-3-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-우레아 (P-1587),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2)4-디플루오로-페닐]-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-우레아 (P-1594),
모르폴린-4-카르복실산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1595),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-우레아 (P-1601),
1-시클로펜틸-3-{2)4-디플루오로-3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-페닐}-우레아 (P-1615),
1-부틸-3-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2)3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-1-메틸-우레아 (P-1625),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-3-시클로프로필메틸-우레아 (P-1652),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (P-1657),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페닐]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아 (P-1654), 및
3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르복실산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-아미드 (P-2014).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 아민 (컬럼 2) 및 카르밤산 메틸 에스테르 (컬럼 3)를 나타낸다. 카르밤산 메틸 에스테르의 경우, R은 H 또는 CH3일 수 있고, 여기서 상기 화합물은 2가지의 혼합물이거나, R이 H이거나 R이 CH3인 단리된 화합물 중 하나였다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 제공한다.
Figure 112008004918442-pct00079
Figure 112008004918442-pct00080
실시예 16: 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 104 및 관련 화합물의 합성.
화합물 104는 반응식 31에 기재된 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 67로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00081
단계 1 - 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (104)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 500.0 mg, 2.53 mmol)에 요오드화구리(I) (966 mg, 5.08 mmol) 및 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 (3 M, 5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 120℃에서 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (104, 140 mg, 28％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 149.1. 다른 방법으로, 5-브로모-7-아자인돌 (67, 2.3 g, 11.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 75 mL 및 메탄올 50 mL에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (32 g, 0.6 mol) 및 브롬화구리(I) (3.2 g, 22.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 100℃에서 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화암모늄:수산화암모늄 용액 (4:1)에 부었다. 유기층을 염화암모늄:수산화암모늄 (4:1)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 헥산 중의 30％ 내지 70％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 황색 고체 (104, 0.27 g, 15.6％)를 수득 하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 149.2.
5-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 506
Figure 112008004918442-pct00082
은 반응식 31의 프로토콜을 이용하여, 메탄올을 에탄올로, 나트륨 메톡시드를 나트륨 에톡시드로 치환하여 제조하였다.
5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 507
Figure 112008004918442-pct00083
은 반응식 31의 프로토콜을 이용하여, 메탄올을 2-메톡시-에탄올로, 나트륨 메톡시드를 나트륨 2-메톡시-에톡시드 (2-메톡시-에탄올 및 수소화나트륨으로부터 제조함)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 193.3.
디에틸-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-에틸]-아민 508
Figure 112008004918442-pct00084
은 반응식 31의 프로토콜을 이용하여, 메탄올을 2-디에틸아미노-에탄올로, 나트륨 메톡시드를 나트륨 2-디에틸아미노-에톡시드 (2,2-디에틸아미노-에탄올 및 수소화나트륨으로부터 제조함)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 234.5.
실시예 17: 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89의 합성.
5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89는 반응식 32에 기재된 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 67로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00085
단계 1 - 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89)의 제조:
물 (13.0 mL) 및 아세토니트릴 (36 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 1.00 g, 5.08 mmol)에 질소 분위기하에서 피리딘-3-보론산 (609, 1.0 g, 8.1 mmol), 탄산칼륨 (1.79 g, 0.0130 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50.0 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체 (89, 820 mg, 82％)를 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 196.1.
반응식 32의 프로토콜에 따라, 피리딘-3-보론산을 적절한 보론산으로 치환하거나, 5-브로모-7-아자인돌을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 치환하고, 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜 (즉, 아자인돌상의 보론산 에스테르와의 결합, 상기 기의 할라이드는 아자인돌의 5-위치에 결합함) 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절 차에 따라 제조하였다:
5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (514),
5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (605),
5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-피리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤젠술폰아미드,
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤젠술폰아미드,
5-피리미딘-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
5-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-0173), 및
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (P-1622).
하기 표는 생성되는 화합물 (컬럼 3)을 수득하기 위한 5-브로모-7-아자인돌 또는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 출발 물질 (컬럼 1) 및 아자인돌의 5 위치에 결합할 적절한 시약 (컬럼 2)을 나타내며, 관찰된 질량은 컬럼 4에 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00086
Figure 112008004918442-pct00087
실시예 18: 3-(4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1247의 합성.
화합물 P-1247는 반응식 33에 나타낸 바와 같이 4-히드록시-3-메톡시벤즈알 데히드 105로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00088
단계 1 - 4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (106)의 제조:
아세토니트릴 (6 mL) 중의 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (105, 600.0 mg, 3.94 mmol) 및 4-클로로벤질 브로마이드 (557, 1.20 g, 5.84 mmol)에 탄산칼륨 (0.390 g, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 300 와트 120℃에서 10분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 휘발성분을 증발로 제거하였다. 원하는 화합물을 헥산으로부터의 재결정화로 여과하여 106 (1.01 g, 93％)을 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 275.1.
단계 2 - 3-((4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐)(메톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (107)의 제조:
1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 0.235 g, 1.99 mmol) 및 4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (106, 0.500 g, 1.81 mmol)에 메탄올 5 mL를 첨가한 후, 고체 수산화칼륨 (0.203 g, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 휘발성분을 제거하여 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 고체를 진공 여과로 수집하여 107 (548 mg, 74％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 409.4.
단계 3 - 3-(4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시벤질)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (P-1247)의 제조:
아세토니트릴 (20 mL) 중의 3-((4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐)(메톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (107, 0.548 g, 1.34 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 2.21 mmol) 및 트리에틸실란 (3.47 mL, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 제거하고, 원하는 화합물을 헥산 중 0％ 내지 60％ 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-1247, 505 mg, 99％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 379.4.
반응식 33, 단계 2 및 3의 프로토콜을 이용하여, 단계 2에서 4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 106을 적합한 알데히드 (실시예 34에 기재한 바와 같이 제조함)로 대체하고, 경우에 따라 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94를 적절한 치환된 7-아자인돌 (실시예 9 또는 실시예 16 참조)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3-[3-메톡시-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리 딘 (P-1721),
3-[3-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1797),
3-{3-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-벤질}-IH-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1821),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1844),
3-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1849),
3-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1851),
2-[2-메톡시-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시메틸]-1H-벤조이미다졸 (P-1870),
3-[4-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1885),
3-[4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1886),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1896),
2-[2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시메틸]-1H-벤조이 미다졸 (P-1899),
3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1901),
5-클로로-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1970),
5-클로로-3-[4-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1972),
3-[4-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1973),
2-[4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-5-플루오로-2-메톡시-페녹시메틸]-1H-벤조이미다졸 (P-1976),
2-[5-플루오로-2-메톡시-4-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시메틸]-1H-벤조이미다졸 (P-1977),
2-[5-플루오로-2-메톡시-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시메틸]-1H-벤조이미다졸 (P-1978),
3-{4-[2-(2-브로모-에톡시)-에톡시]-2-플루오로-5-메톡시-벤질}-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1984),
5-클로로-3-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1986),
5-클로로-3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1990),
{3-[4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-5-플루오로-2-메톡시-페녹시]-프로필}-디에틸-아민 (P-2004),
5-클로로-3-{2-플루오로-5-메톡시-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2002),
3-(4-.벤질옥시-2,6-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2022),
3-{2-플루오로-5-메톡시-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2025), 및
3-{2-플루오로-5-메톡시-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤질}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2026).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00089
Figure 112008004918442-pct00090
Figure 112008004918442-pct00091
Figure 112008004918442-pct00092
실시예 19: 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보 닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 P-0955 및 관련 화합물의 합성.
실시예 2의 방법과 다른 방법으로서, 화합물 P-0955를 반응식 37에 나타낸 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-페닐아민 47로부터 9 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00093
단계 1 - 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (48)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각된 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-페닐아민 (47, 6.30 mL, 57.0 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 24.4 mL)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 테트라히드로푸란 (40.0 mL)에 용해된 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (12.9 g, 60.0 mmol)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 1시간 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 25.0 mL)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 60분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 26.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 80분 후, 벤질 클로로포르메이트 (10.0 mL, 70.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 밤새 교반한 후, 물 (80 mL) 및 농축 염산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20％)로 단리하여 무색 오일 (48, 12.5 g, 78.3％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 280.0.
단계 2 - 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (49)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (28 mL) 중의 3-아미노-6-클로로-2-플루오로-벤조산 벤질 에스테르 (48, 1.20 g, 4.3 mmol)에 피리딘 (0.52 mL, 6.4 mmol) 및 프로판술포닐 클로라이드 (0.685 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 무색 오일 (49, 960 mg, 58.0％)을 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 384.1.
단계 3 - 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (115)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 벤질 에스테르 (49, 6.00 g, 15.6 mmol)에 1.0 M 수성 수산화칼륨 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 백색 고체 115 (3.95 g, 85.8％)를 수득하였다.
단계 4 - 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (50)의 제조:
메탄올 (10 mL) 중의 6-클로로-2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (115, 0.69 g, 2.3 mmol)에 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (200 mg)을 첨가하였다. 반응물을 수소하에 50 psi에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 백색 고체 50을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다. MS(ESI) [M-H+]-=260.1.
단계 5 - 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (501)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중의 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (50, 5.05 g, 0.0193 mol)에 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드 (0.075 mL, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 얼음/물로 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드 중의 2.00 M, 10.8 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음/물로 냉각시킨 후, 메탄올 (36.0 mL, 0.89 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 백색 고체 4.0 g을 수득하였다.
단계 6 - 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (502)의 제조:
테트라히드로푸란 (133 mL) 중의 2-플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (501, 3.80 g, 13.8 mmol)에 질소 분위기하에서 실온에서 리튬 테트라히드로알루미네이트 (테트라히드로푸란 중의 1.00 M, 20.0 mL, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, NaSO4-10H2O 10 g을 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 여과하고, 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (502, 3.0 g, 87.9％)를 수득하였다.
단계 7 - 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (503)의 제조:
테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (502, 0.20 g, 0.81 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (0.377 g, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (503, 100 mg, 50.0％)를 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]+ = 244.1.
단계 8 - 프로판-1-술폰산 {3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-2-플루오로-페닐}-아미드 (504)의 제조:
메탄올 (28 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 67 (312 mg, 1.58 mmol)에 질소 분위기하에서 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (503, 370 mg, 1.5 mmol) 및 수산화칼륨 (422.8 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체 (504, 300 mg, 45.0％)로서 수득하였다.
단계 9 - 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0955)의 제조:
얼음/물로 냉각된 테트라히드로푸란 (25.0 mL) 중의 프로판-1-술폰산 {3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-2-플루오로-페닐}-아미드 (504, 0.650 g, 1.47 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (0.748 g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 및 탄산칼륨을 함유하는 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체 (P-0955, 0.35 g, 54.1％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 460.0, 462.0.
부탄-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드 P-1250
Figure 112008004918442-pct00094
은 반응식 37의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 프로판-2-술포닐 클로라이드를 부탄-1-술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 8에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 61을 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 80 (실시예 9 참조)으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M - H+]-= 408.1.
프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1256
Figure 112008004918442-pct00095
은 반응식 37의 프로토콜에 따라, 단계 8에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 67을 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 104 (실시예 16 참조)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M - H+]-= 390.1.
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐] 벤젠술폰아미드 P-1255
Figure 112008004918442-pct00096
는 반응식 37의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 프로판-2-술포닐 클로라이드를 벤젠술포닐 클로라이드로 치환하고, 단계 8에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 67을 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 80 (실시예 9 참조)으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M - H+]-= 428.0.
실시예 20: 3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-프로피온산 P-1270의 합성.
화합물 P-1270은 반응식 38에 나타낸 바와 같이 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-0773으로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00097
단계 1 - (E)-3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-아크릴산 메틸 에스테르 (505)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중의 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-0773, 125.0 mg, 0.27 mmol, 실시예 4에 기재한 바와 같이 제조함)에 질소 분위기하에서 팔라듐 아세테이트 (15 mg, 0.068 mmol), 트리페닐포스핀 (36 mg, 0.14 mmol), 메틸 아크릴레이트 (0.098 mL, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.114 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 물로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 (5.0 mL) 중의 여액에 1,8-디아자비시클로[5.4,0]운데스-7-엔 (0.50 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 - 3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-아크릴산 (P-1269)의 제조:
테트라히드로푸란 (5.0 mL) 및 물 (1.50 mL) 중의 (E)-3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-아크릴산 메틸 에스테르 (100.0 mg, 0.22 mmol)에 수산화리튬 (21 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N HCl로 pH를 약 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-1269, 30 mg)를 수 득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 448.0.
단계 3 - 3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-프로피온산 (P-1270):
메탄올 (5.0 mL) 중의 3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-아크릴산 (P-1269, 20.0 mg, 0.045 mmol)에 수소 분위기하에 20％ Pd(OH)2/C (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중의 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-1270, 8.8 mg)를 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 450.1.
실시예 21: 티오펜-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 508의 합성.
화합물 512는 반응식 39에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페닐아민 42로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00098
단계 1 - 3-아미노-4,2-디플루오로-벤조산 에틸 에스테르 (509)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤 조로 냉각된 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 4,2-디플루오로-페닐아민 (42, 6.30 mL, 57.0 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 24.4 mL)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 테트라히드로푸란 (40.0 mL)에 용해된 1,2-비스-(클로로-디메틸-실라닐)-에탄 (12.9 g, 60.0 mmol)을 서서히 반응물에 첨가하였다. 1시간 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 25.0 mL)을 서서히 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 60분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.50 M, 26.0 mL)을 서서히 첨가하였다. 80분 후, 에틸 클로로포르메이트 (6.69 mL, 70.0 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 밤새 교반한 후, 물 (80 mL) 및 농축 염산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 유기층을 분리하였다. 수층 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20％)로 단리하여 무색 오일 (509, 4.6 g, 39％)을 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 218.1.
단계 2 - 2,6-디플루오로-3-(티오펜-2-술포닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (510)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (28 mL) 중의 3-아미노-2,4-디플루오로-벤조산 에틸 에스테르 (509, 1.20 g, 5.93 mmol)에 피리딘 (0.52 mL, 6.4 mmol) 및 티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.97 g, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 20％)로 단리하여 무색 오일 (510, 1.2 g, 65.0％)을 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+= 348.2.
단계 3 - 티오펜-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (511)의 제조:
테트라히드로푸란 (25.0 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-(티오펜-2-술포닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (510, 1.6 g, 3.5 mmol)에 질소 분위기하에서 실온에서 리튬 테트라히드로알루미네이트 (테트라히드로푸란 중의 1.00 M, 8.08 mL, 8.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, NaSO4-10H2O 10 g을 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 여과하고, 농축하고, 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (511, 300.0 mg, 21.0％)를 수득하였다.
단계 4 - 티오펜-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (512)의 제조:
테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 티오펜-2-술폰산 (2,4-디플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (511, 0.46 g, 1.52 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (0.71g, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하 였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (512, 100 mg, 21％)를 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 304.2.
티오펜-3-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 513
Figure 112008004918442-pct00099
은 반응식 39의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 티오펜-2-술포닐 클로라이드를 티오펜-3-술포닐 클로라이드로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 304.2.
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-메탄술폰아미드 577
Figure 112008004918442-pct00100
은 반응식 39의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 티오펜-2-술포닐 클로라이드를 메탄술포닐 클로라이드로 치환하여 제조하였다.
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-3-플루오로-벤젠술폰아미드 578
Figure 112008004918442-pct00101
은 반응식 39의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 티오펜-2-술포닐 클로라이드를 3-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드로 치환하여 제조하였다.
실시예 22: 4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 P-1486 및 관련 화합물의 합성
화합물 P-1486은 반응식 41에 나타낸 바와 같이 1H-인돌-4-카르발데히드 518로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00102
단계 1 - 4-포르밀-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (519)의 제조:
아세토니트릴 (20 mL) 중의 1H-인돌-4-카르발데히드 (518, 1.57 g, 10.8 mmol)에 1-이소시아네이토부탄 (1.81 mL, 16.2 mmol), 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (130 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 1 M HCl (aq.)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 밝은 황색 고체 (519, 2.62 g)를 수득하였다.
단계 2 - 4-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (520)의 제조:
메탄올 (2 mL) 중의 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 51 mg, 0.26 mmol, 실시예 17에서와 같이 제조함)에 4-포르밀-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (519, 84 mg, 0.34 mmol) 및 수산화칼륨 (44 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 회백색 고체 (520, 7 mg, 6％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 440.3.
단계 3 - 4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1486)의 제조:
테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 4-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (520, 7 mg, 0.016 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (7.4 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 완충액 A (5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 0.1％ 포름산) 및 완충액 B (95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 0.1％ 포름산)의 구배를 이용한 분취용 HPLC로 정제하였다. P-1486을 솜털같은(fluffy) 백색 고체 (2.8 mg, 40％)로서 단리하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 438.3.
반응식 41의 프로토콜에 따라, 경우에 따라 단계 1에서 1-이소시아네이토부탄을 적절한 이소시아네이트로 치환하고, 경우에 따라 단계 2에서 5-피리딘-3-일- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 적합한 7-아자인돌로 치환하여 추가의 화합물을 제조하였다. 아자인돌은 구입하거나 실시예 16 및 17에 기재된 바와 같이 합성하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
4-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1576),
4-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1602),
4-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 벤질아미드 (P-1611),
4-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 벤질아미드 (P-1618),
4-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1687),
4-[5-(4-술파모일-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1854),
4-[5-(3-술파모일-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1858),
4-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1860),
4-(5-피리미딘-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1862),
4-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1875), 및
4-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 (P-1887).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위한 단계 1에서 사용된 이소시아네이트 (컬럼 2), 및 단계 2에서 사용된 7-아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00103
Figure 112008004918442-pct00104
다르게는, 반응식 41의 단계 2의 생성물을 아자인돌의 3 위치에서 메틸렌 연결기와 반응시켜 상응하는 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 P-1656은 반응식 41a에 나타낸 바와 같이 4-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 520으로부터 제조하였다.
Figure 112008004918442-pct00105
단계 1 - 4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로f2,3-b]피리딘-3'-일메틸)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1656)의 제조:
4-[히드록시-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (520, 18 mg, 0.041 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.5 mL), 트리에틸실란 (1 mL), 및 아세토니트릴 (8 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 완충액 A (5％ 아세토니트릴, 95％ 물, 0.1％ 포름산) 및 완충액 B (95％ 아세토니트릴, 5％ 물, 0.1％ 포름산)의 구배를 이용한 분취용 HPLC로 정제하였다. P-1656을 회백색 고체 (4.8 mg, 28％)로서 단리하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 424.2.
반응식 41, 단계 2의 상응하는 히드록시-메틸 유도체를 반응식 41a의 프로토콜에 따라 반응시켜 하기 나타낸 구조를 갖는 4-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 P-1861, 4-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 P-1876, 및 4-(5-피리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 P-1877을 제조하였다.
Figure 112008004918442-pct00106
실시예 23: (3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1467 및 관련 화합물의 합성
화합물 P-1467은 반응식 43에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페놀 35로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00107
단계 1 - 1-벤질옥시-2,4-디플루오로-벤젠 (525)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (50.0 mL) 중의 2,4-디플루오로-페놀 (35, 7.60 g, 0.0584 mol)에 질소 분위기하에서 벤질 브로마이드 (8.0 mL, 0.067 mol) 및 탄산칼륨 (9.00 g, 0.0651 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (525, 3.20 g, 25％)로서 수득하였다.
단계 2 - 3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (526)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤으로 냉각된 테트라히드로푸란 (48 mL) 중의 1-벤질옥시-2,4-디플루오로-벤젠 (525, 3.00 g, 13.6 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 8.94 mL)을 첨가하였다. 20분 후, N,N-디메틸포름아미드 (1.46 mL, 0.0189 mol)를 반응물에 첨가하였다. 다시 20분 후, 플라스크를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, pH = 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 황색 고체 (526, 2.5 g, 74％)로서 수득하였다.
단계 3 - (3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (527)의 제조:
메탄올 (20.0 mL) 중의 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 750.0 mg, 0.003842 mol, 실시예 17에서와 같이 제조함)에 질소 분위기하에서 3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 (526, 1.12 g, 4.5 mmol) 및 수산화칼륨 (1.50 g, 0.0267 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 1N HCl로 pH 약 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (527, 700 mg, 35％)을 수득하였다.
단계 4 - (3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1467)의 제조:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 (3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (527, 300.0 mg, 0.68 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (344 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카로 농축시키고, 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1467, 240 mg, 80％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 442.2.
(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-메타논 P-1453
Figure 112008004918442-pct00108
은 반응식 43의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 벤질 브로마이드를 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 치환하고, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (67)으로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 410.1, 412.1.
[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1584
Figure 112008004918442-pct00109
는 반응식 43의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 벤질 브로마이드를 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 치환하고, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (104, 실시예 22에서와 같이 제조함)으로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 363.2.
(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) -메타논 P-1597
Figure 112008004918442-pct00110
은 반응식 43의 프로토콜에 따라, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (104, 실시예 16에서와 같이 제조함)으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 395.2.
(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1802
Figure 112008004918442-pct00111
는 반응식 43의 프로토콜에 따라, 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 7-아자인돌로 치환하여 제조하였다. 메탄올 (70 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1802, 0.5 g, 1.37 mol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (120 mg, 10％ wt., 0.58 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소하에서 (60 psi) 6시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 진공하에 건조하여 (2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 651
Figure 112008004918442-pct00112
을 백색 고체 (363 mg, 96％)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 275.36.
반응식 43의 단계 3 및 4에 따라, 단계 3에서 3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 526을 적절한 알데히드로 대체하고/거나 피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 적절한 아자인돌로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 사용된 아자인돌은 실시예 9 또는 16에 기재된 바와 같이 합성하였다. 사용된 알데히드는 실시예 5 또는 21에 기재된 바와 같이 합성하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1541),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1542),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1581),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1582),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1583),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-트리플르오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1598),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1599),
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-{2-플루오로-5-메톡시-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-페닐}-메타논 (P-2003),
(4-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2020), 및
[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1698).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00113
Figure 112008004918442-pct00114
실시예 24: 3-(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1455의 합성:
화합물 P-1455는 반응식 43a에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로페놀 35로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00115
단계 1 내지 3은 반응식 43의 단계 1 내지 3과 동일하다.
단계 4 - 3-(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1455)의 제조:
아세토니트릴 (29.0 mL) 중의 (3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (527, 580.0 mg, 1.3 mmol)에 트리플루오로아세트산 (1.9 mL, 0.025 mol) 및 트리에틸실란 (3.9 mL, 0.024 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 1 M 탄산칼륨으로 pH = 4로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (P-1455, 530 mg)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 428.3.
5-브로모-3-[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 P-1454
Figure 112008004918442-pct00116
는 반응식 43의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 벤질 브로마이드를 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 치환하고, 단계 3에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (67)으로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 410.1, 412.1.
반응식 43a의 단계 3 및 4에 따라, 단계 3에서 3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤즈알데히드 526을 적절한 알데히드로 대체하고/거나 피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 적절한 아자인돌 (실시예 9 참조 또는 실시예 16)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1590), 및
N-[2,4-디플루오로-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1600).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00117
실시예 25: 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에틸아미드 P-1630의 합성
화합물 P-1630은 반응식 45에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1-트리이소프로필실릴-7-아자인돌 68로부터 6 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00118
단계 1 - 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (531)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤으로 냉각된 테트라히드로푸란 (20.0 mL) 중의 5-브로모-1-트리이소프로필실릴-7-아자인돌 (68, 1.50 g, 4.2 mmol, 실시예 6에 기재한 바와 같이 제조함)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 10.0 M, 0.467 mL)을 서서히 첨가하였다. 60분 후, 메틸 클로로포르메이트 (0.394 mL, 5.1 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 다시 1시간 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 조 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 - 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (532)의 제조:
테트라히드로푸란 (20.0 mL) 중의 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (531, 0.950 g, 2.9 mmol)에 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 (1.20 g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (532, 300 mg, 60％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 177.2.
단계 3 - 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-페닐]-히드록시-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1545)의 제조:
메탄올 (15.0 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (532, 155.0 mg, 0.88 mmol)에 질소 분위기하에서 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (73, 260.0 mg, 0.99 mmol, 실시예 7에 기재한 바와 같 이 제조함) 및 수산화칼륨 (859 mg, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1545, 110 mg, 28％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 440.2.
단계 4 - 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1552)의 제조:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-페닐]-히드록시-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1545, 100.0 mg, 0.23 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (107 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔로 농축시킨 후, 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1552, 80 mg, 80％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 438.2.
단계 5 - 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (P-1559)의 제조:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1552, 80.0 mg, 0.18 mmol)에 물 (3.0 mL) 및 수산화리튬 (82 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 1 N HCl로 pH 약 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하고 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색 고체 (P-1559, 60 mg, 77％)를 수득하였다.
단계 6 - 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에틸아미드 (P-1630)의 제조:
테트라히드로푸란 (2.3 mL) 중의 3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (P-1559, 38.0 mg, 0.090 mmol)에 질소 분위기하에서 에틸아민 (테트라히드로푸란 중의 2.0 M, 0.20 mL), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (80.0 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1630, 13.2 mg, 33％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 449.0.
실시예 26: 1-부틸-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 P-1445의 합성.
화합물 P-1445는 반응식 49에 나타낸 바와 같이 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89로부터 6 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00119
단계 1 - (3-니트로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1399)의 제조:
메탄올 (34 mL) 중의 3-니트로벤즈알데히드 (534, 1.08 g, 7.17 mmol)에 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 1.08 g, 5.52 mmol, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함) 및 수산화칼륨 (1.55 g, 27.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중의 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 상이한 화합물인 백색 고체 (P-1399, R = H, 1.20 g, 63％) MS(ESI) [M+H+]+ = 347.2, 및 밝은 황색 고체 (535, R = Me, 0.434 g, 22％)를 수득하였다.
단계 2 - (3-니트로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메 타논 (536)의 제조:
디메틸포름아미드 (26 mL) 중의 (3-니트로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1399, R=H, 500 mg, 1.44 mmol)에 데스-마틴 퍼요오단 (674 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 반응물을 물에 부었다. 모든 고체를 여과하고 디클로로메탄 중의 3％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (536, 295 mg, 59％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 345.2.
단계 3 - (3-니트로-페닐)-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (531)의 제조:
테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 (3-니트로-페닐)-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (536, 291 mg, 0.85 mmol)에 -78℃에서 질소 분위기하에서 시클로헥산 중의 1.5 M 리튬 디이소프로필아미드 (676 ㎕, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 테트라히드로푸란 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (209 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 모든 고체를 여과하고, 헥산 중의 60％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (537, 182 mg, 43％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 499.2.
단계 4 - (3-아미노-페닐)-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (538)의 제조:
메탄올 (4 mL) 중의 (3-니트로-페닐)-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (537, 180 mg, 0.361 mmol)에 10％ 탄소상 팔라듐 (20 mg) 및 농축 수성 염산 수 소적(少敵)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하고, 촉매를 셀라이트 베드를 통해 여과해 내었다. 여액을 농축하고 헥산 중의 90％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (538, 58 mg, 34％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 469.3.
단계 5 - 1-부틸-3-3-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐-우레아 (539)의 제조:
테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중의 (3-아미노-페닐)-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (538, 53 mg, 0.11 mmol)에 1-이소시아네이토부탄 (12 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하고, 이를 농축하고 디클로로메탄 중의 2％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (539, 39 mg, 61％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 568.4.
단계 6 - 1-부틸-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1445)의 제조:
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 1-부틸-3-3-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포 닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐-우레아 (539, 33 mg, 0.058 mmol)에 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (192 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 모든 고체를 여과하고 디클로로메탄 중의 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1445, 8 mg, 30％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 414.3.
실시예 27: 1-부틸-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 P-1447의 합성
화합물 P-1447은 반응식 50에 나타낸 바와 같이 3-[(3-니트로-페닐)-메톡시-메틸]-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 535로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00120
단계 1 - 3-(3-니트로-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1402)의 제조:
아세토니트릴 (130 mL) 중의 3-[(3-니트로-페닐-메톡시-메틸]-5-피리딘-3-일 -1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (535, 431 mg, 1.20 mmol, 실시예 26, 반응식 49 단계 1에 따라)에 트리플루오로아세트산 (18 mL, 230 mmol) 및 트리에틸실란 (36 mL, 230 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 80％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1402, 323 mg, 82％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 331.2.
단계 2 - 3-(3-니트로-벤질)-5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (552)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 3-(3-니트로-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1402, 141 mg, 0.43 mmol)에 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 21 mg, 0.512 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, N,N-디메틸-포름아미드 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (114 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 모든 고체를 여과하고 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (552, 120 mg, 58％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 485.25.
단계 3 - 3-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3- 일메틸]-페닐아민 (553)의 제조:
메탄올 (5 mL) 중의 3-(3-니트로-벤질)-5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (552, 230 mg, 0.14 mmol)에 10％ 탄소상 팔라듐 (10 mg) 및 농축 수성 염산 수 소적을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기하에 밤새 교반하고, 촉매 셀라이트 베드를 통해 여과해 내었다. 여액을 농축하고 헥산 중의 90％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (553, 88 mg, 41％)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 455.3.
단계 4 - 1-부틸-3-3-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-페닐-우레아 (554)의 제조:
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중의 3-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-페닐아민 (553, 14 mg, 0.031 mmol)에 1-이소시아네이토부탄 (3.4 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하고, 농축하고 디클로로메탄 중의 2％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (554, 7.2 mg, 42％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 554.4.
단계 5 - 1-부틸-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 (P-1447)의 제조:
테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중의 1-부틸-3-3-[5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸]-페닐-우레아 (554, 11 mg, 0.02 mmol)에 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (66 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 모든 고체를 여과하고 디클로로메탄 중의 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1447, 2.5 mg, 31％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 400.3.
1-시클로펜틸-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페닐]-우레아 P-1446
Figure 112008004918442-pct00121
은 반응식 50의 프로토콜에 따라, 단계 4에서 1-이소시아네이토부탄을 이소시아네이토-시클로펜탄으로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 412.4.
실시예 28: 3-[3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1449의 합성.
화합물 P-1449는 반응식 51에 나타낸 바와 같이 3-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 556으로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00122
단계 1 - 3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-벤즈알데히드 (558)의 제조:
아세토니트릴 (15.0 mL)에 3-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (556, 0.6 g, 4 mmol), 4-클로로벤질 브로마이드 (557, 1.2 g, 6 mmol), 및 탄산칼륨 (0.9 g, 7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 CEM 디스커버 마이크로파 기구에서 150℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물 (558, 0.85 g, 76％)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산)로 단리하였다.
단계 2 - 3-[3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-메톡시-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (559)의 제조:
1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 0.3 g, 2.8 mmol)을 3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-벤즈알데히드 (558, 0.8 g, 3 mmol), 수산화칼륨 (0.9 g, 17 mmol) 및 메탄올 (90.0 mL)과 혼합하였다. 반응물을 질소 분위기하에서 6일 동안 50℃로 가열하였다. 6N 염산으로 중화시킨 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산)로 단리하여 황색 고체 (559, 0.6 g, 41％)를 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 413.2, 415.2 [M - H+]- = 411.1, 413.1.
단계 3 - 3-[3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1449)의 제조:
3-[3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-메톡시-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (559, 0.2 g, 0.6 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.226 mL, 3 mmol), 트리에틸실란 (0.4 mL, 3 mmol) 및 아세토니트릴 (5 mL)과 혼합하였다. 반응물을 50℃에서 가열하고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2M 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산)로 단리하여 황색 고체 (P-1449, 0.0744 g, 33％)를 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+ = 383.2, 385.2.
반응식 51의 프로토콜에 따라, 3-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 556을 적절한 알데히드로 대체하고, 경우에 따라 단계 1에서 4-클로로벤질 브로마이드 557을 적절한 벤질 할라이드로 대체하고, 경우에 따라 단계 2에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94를 적절한 아자인돌로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물 은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1450),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1462),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1466),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-에톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1470),
3-[2-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1471),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-트리플루오로메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1487),
3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1531),
5-클로로-3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1532),
3-[4-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1544),
3-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P- 1568),
3-[3-메톡시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1569),
3-[3-메톡시-4-(2,4,6-트리플루오로-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1578),
3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-3-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1579), 및
3-[3-클로로-4-(4-클로로-벤질옥시)-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1616).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 5)을 수득하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2), 벤질 할라이드 (컬럼 3), 및 아자인돌 (컬럼 4)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 6은 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00123
Figure 112008004918442-pct00124
실시예 29: 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 P-1613의 합성.
화합물 P-1613은 반응식 53에 나타낸 바와 같이 4-벤질옥시-3-메톡시-벤즈알데히드 564로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00125
단계 1 - 3-[(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (565)의 제조:
메탄올 (125 mL) 및 수산화칼륨 (4.4 g, 79 mmol)을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 3.1 g, 26.6 mmol) 및 4-벤질옥시-3-메톡시-벤즈알데히드 (564, 12.9 g, 53.2 mmol)와 혼합하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 진행시켰다.
단계 2 - 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1613)의 제조:
3-[(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (565, 0.9 g, 2.4 mmol) 및 아세토니트릴 (50 mL)을 트리플루오로아세트산 (0.360 mL, 4.7 mmol) 및 트리에틸실란 (0.746 mL, 4.7 mmol)과 혼합하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 화합물 (P-1613, 0.454 g 54.8％)을 수득하였다. MS(ESI) [M + H+]+= 345.3.
실시예 30: 1-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-부틸-우레아 P-1596의 합성.
화합물 P-1596은 반응식 55에 나타낸 바와 같이 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 67로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00126
단계 1 - 1-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-부틸-우레아 (P-1596)의 제조:
디클로로메탄 (100 mL, 2 mol) 중의 알루미늄 트리클로라이드 (3.67 g, 0.0275 mol)에 질소 분위기하에서 실온에서 5-브로모-7-아자인돌 (67, 1.08 g, 0.00548 mol)을 첨가하였다. 1시간 후, 3-이소시아네이토-벤조일 클로라이드 (584, 5.00 g, 0.0275 mol)를 질소 분위기하에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1-부탄아민 (585, 54 mL, 0.54 mol)을 조심스럽게 첨가하였다. 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1596, 172 mg, 8％)을 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]-= 413.1, 415.0.
반응식 55의 프로토콜에 따라, 1-부탄아민 585를 적절한 아민으로 대체하고, 경우에 따라 5-브로모-7-아자인돌 67을 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89 (실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
1-벤질-3-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1553),
1-벤질-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1554),
1-(2-메톡시-에틸)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1566), 및
1-페닐-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1591).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 아민 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 컬럼 1에, 관찰된 질량은 컬럼 5에 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00127
실시예 31: 1-부틸-3-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐-우레아 P-1880의 합성
화합물 P-1880은 반응식 56에 나타낸 바와 같이 1-[3-(5-브로모-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-부틸-우레아 P-1596으로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00128
단계 1 - 1-부틸-3-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐-우레아 (P-1880)의 제조:
마이크로파 튜브에서, 1-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-부틸-우레아 (P-1596, 0.077 g, 0.00018 mol, 실시예 47에 기재한 바와 같이 제조함), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸e (0.0964 g, 0.000464 mol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.0000093 mol)을 물 중의 1.00 M 탄산칼륨 (1.2 mL), 아세토니트릴 (2.0 mL, 0.037 mol), 및 테트라히드로푸란 (1.0 mL, 0.012 mol)에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 20분 동안, 이어서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1880, 52 mg, 67％)을 수득하였다. MS(ESI)[M+H+]+ = 417.4.
실시예 32: 1-부틸-3-[2-클로로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘- 3-카르보닐)-페닐]-우레아 P-1828의 합성
화합물 P-1828은 반응식 57에 나타낸 바와 같이 3-아미노-2-클로로벤조산 586으로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00129
단계 1 - (3-부틸-우레이도)-2-클로로-벤조산 (587)의 제조:
테트라히드로푸란 (12 mL, 0.14 mol) 중의 N,N-디이소프로필아민 (1.72 mL, 0.0122 mol)에 -78℃에서 질소 분위기하에서 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 (7.6 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 3-아미노-2-클로로벤조산 (586, 1.00 g, 0.00583 mol)을 첨가하였다. 다시 30분 후, 1-이소시아네이토부탄 (2.60 mL, 0.0233 mol)을 -78℃에서 질소 분위기하에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl (수성) 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄:메탄올:아세트산 40:2:1로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 회백색 고체 (587, 147 mg, 9％)로서 수득하였다.
단계 2 - 1-부틸-3-[2-클로로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1828)의 제조:
3-(3-부틸-우레이도)-2-클로로-벤조산 (587, 103 mg, 0.000380 mol)에 디클로로메탄 (10 mL, 0.2 mol), 이어서 티오닐 클로라이드 (110 ㎕, 0.0015 mol) 및 디메틸포름아미드 1 소적을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 물질이 여전히 반응 혼합물에 존재하므로, 테트라히드로푸란 (0.5 mL, 0.006 mol)을 첨가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 2시간 후 반응물이 맑은 용액이 되면, 그 후 다시 1시간 교반하였다. 모든 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 스트리핑하였다. 이어서, 고체를 고 진공하에 60분 동안 건조하고, 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 이를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 알루미늄 트리클로라이드 (0.25 g, 0.0019 mol)로 1시간 동안 처리해 놓은 5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 0.074 g, 0.00038 mol, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 메탄올 (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 약 8로 조정하였다. 유기층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하였다. 유기층을 농축하고 디클로로메탄 중의 2％ 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1828, 45 mg, 26％)로서 수득하였다. MS(ESI) 448.3.
반응식 57의 프로토콜에 따라, 3-아미노-2-클로로벤조산 586을 적절한 카르복실산로 대체하고, 경우에 따라 단계 1에서 1-이소시아네이토부탄을 적절한 이소시아네이트로 대체하고, 경우에 따라 단계 2에서 5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘 89를 적절한 치환된 7-아자인돌 (실시예 17 참조)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
1-부틸-3-[2-메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1742),
3-부틸-1-메틸-1-[2-메틸-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1855),
[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-우레아 (P-1570),
[4-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1589),
3-{3-[5-(3-부틸-우레이도)-2-플루오로-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤즈아미드 (P-1621),
1-부틸-3-{4-플루오로-3-[5-(3-메탄 술포닐-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1627), 및
1-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-3-부틸-우레아 (P-1637).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 5)을 수득하기 위해 사용된 카르복실산 (컬럼 2), 이소시아네이트 (컬럼 3), 및 아자인돌 (컬럼 4)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 6은 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00130
실시예 33: 1-부틸-3-[4-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1534)의 합성:
화합물 P-1534는 반응식 58에 나타낸 바와 같이 5-(3-부틸우레이도)-2-플루오로벤조산 588 (실시예 32 반응식 57의 단계 1에 기재된 프로토콜에 따라 3-플루오로-5-아미노벤조산 및 1-이소시아네이토부탄으로부터 제조함) 및 5-브로모-7-아자인돌 67로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00131
단계 1 - 1-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-3-부틸-우레아 (P-1637)의 제조:
알루미늄 트리클로라이드 (0.524 g, 0.00393 mol) 및 디클로로메탄 (20 mL, 0.3 mol)에 질소 분위기하에서 디클로로메탄 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 0.155 g, 0.000787 mol)을 첨가하였다. 5-(3-부틸우레이도)-2-플루오로벤조산 (588, 0.200 g, 0.000787 mol)에 디클로로메탄 (4 mL), 이어서 티오닐 클로라이드 (69 ㎕, 0.00094 mol) 및 수 소적의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물이 현탁액으로 남아 있어, 추가의 티오닐 클로라이드를 테트라히드로푸란과 함께 첨가하였다. 반응물이 현탁액으로 남아 있어, 50℃ 오일조에 두었다. 다시 1시간 후, 반응물이 여전히 현탁액이었으므로, 50℃에서 밤새 반응하도록 두었다. 반응물은 맑은 용액이 되었다. 모든 휘발성분을 진공하에 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 5-브로모-7-아자인돌 및 알루미늄 트리클로라이드 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄 중의 메탄올 (0 내지 10％) 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1637, 14 mg, 4％)을 수득하였다.
단계 2 - 1-부틸-3-[4-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1534)의 제조:
1-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-3-부틸-우레아 (P-1637, 14.0 mg, 0.0000323 mol), 3-피리딜보론산 (5.96 mg, 0.0000485 mol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.820 mg, 7.09E-7 mol)을 물 중의 1.00 M 탄산칼륨 (1.00 mL) 및 아세토니트릴 (2.00 mL, 0.0383 mol)에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파에서 40분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 2회 추출하고, 합한 유기층을 1M 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하였다. 유기층 농축하고 역상 HPLC (아세토니트릴 및 0.1％ 포름산을 함유한 물)로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1637, 8.5 mg, 61％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 432.3.
1-부틸-3-{4-플루오로-3-[5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 P-1660
Figure 112008004918442-pct00132
은 반응식 58의 프로토콜에 따라, 단계 2에서 3-피리딜보론산을 3-트리플루 오로메톡시-페닐보론산으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 515.2.
실시예 34: 7-아자인돌로의 결합을 위한알데히드 시약의 합성
7-아자인돌의 3-위치로의 결합을 위한 알데히드 화합물을 하기 반응식에 나타낸다. 3-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-벤즈알데히드 591는 반응식 59에 나타낸 바와 같이 1 단계로 제조하였다.
Figure 112008004918442-pct00133
단계 1 - 3-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-벤즈알데히드 (591)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (40.0 mL) 중의 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (105, 2.1 g, 0.014 mol)에 질소 분위기하에서 1,4-비스(브로모메틸)-벤젠 (589, 4.00 g, 0.0152 mol) 및 탄산칼륨 (5.0 g, 0.036 mol)을 첨가하였다. 12시간 후 1-메틸-피페라진 (590, 3.8 mL, 0.034 mol)을 반응물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄 중의 20％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (589, 1.2 g, 25.0％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 355.3.
2-플루오로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드 593은 반응식 60에 나타낸 바 와 같이 2-플루오로-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 592로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00134
단계 1 - 2-플루오로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드 (593)의 합성:
디클로로메탄 (50.0 mL) 중의 2-플루오로-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 (592, 1.00 g, 5.43 mol)에 질소 분위기하에서 알루미늄 트리클로라이드 (4.34 g, 32.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 백색 고체 (593, 0.7O g, 76.0％)를 수득하였다.
2,5-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 597은 반응식 61에 나타낸 바와 같이 2,5-디플루오로페놀 594로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00135
단계 1 - 4-브로모-2,5-디플루오로-페놀 (595)의 합성:
클로로포름 (110.0 mL) 중의 2,5-디플루오로페놀 (594, 5.50 g, 0.0423 mol)에, 브롬 (2.18 mL, 0.0423 mol)을 서서히 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 티오 황산나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (595, 6.20 g, 70.2％)을 수득하였다.
단계 2 - (4-브로모-2,5-디플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (596):
N,N-디메틸포름아미드 (50.0 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로-페놀 (595, 3.50 g, 0.0167 mol)에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.83 g, 0.0254 mol) 및 1H-이미다졸 (6.00 g, 0.0529 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (596, 3.0 g, 55.4％)을 수득하였다.
단계 3 - 2,5-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (597):
테트라히드로푸란 (37.5 mL) 중의 (4-브로모-2,5-디플루오로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (596, 3.00 g, 9.28 mmol)에 질소 분위기하에서 -78℃에서, n-부틸리튬 (3.90 mL, 헥산 중의 2.50 M)을 서서히 첨가하였다. 30분 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.825 mL, 0.0106 mol)를 반응물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온에 도달하게 하였다. 반응물을 물에 붓고, 1 N HCl, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 회백색 고체 (597, 0.86 g, 59.0％)로서 수득하였다.
4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드 599는 반응식 62에 나타낸 바와 같이 3-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 598로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00136
단계 1 - 4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드 (599)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (50.0 mL) 중의 3-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (598, 0.800 g, 5.71 mmol)에 수소화나트륨 (260.0 mg, 미네랄 오일 중 60％, 6.50 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 4-클로로벤질 브로마이드 (557, 1.29 g, 6.28 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (599, 1.3 g, 86.0％)을 수득하였다.
반응식 62의 프로토콜을 이용하여, 4-클로로벤질 브로마이드 557을 적합한 알킬화제로 대체하고/거나 3-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 598을 적합한 알데히드로 대체하여 추가의 알데히드를 제조하였다. 하기 표는 상기 프로토콜에 따라 합성되는 알데히드 (컬럼 3)를 수득하기 위해 사용되는 알킬화제 (컬럼 1) 및 출발 알데히드 (컬럼 2)를 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00137
Figure 112008004918442-pct00138
실시예 35: [4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1897 및 관련 화합물의 합성
화합물 P-1897은 반응식 63에 나타낸 바와 같이 4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드 599로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00139
단계 1 - [4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1895)의 합성:
메탄올 (50.0 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 100.0 mg, 0.85 mmol)에 질소 분위기하에서 4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드 (599, 250.0 mg, 0.94 mmol, 실시예 34에 기재한 바와 같이 제조함) 및 수산화칼륨 (1.00 g, 17.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1895, 55 mg, 17.0％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 383.3.
단계 2 - [4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1897)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 [4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1895, 17.7 mg, 0.046 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (23.5 mg, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-1897, 6.4 mg, 36.3％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 381.3.
반응식 63의 프로토콜을 이용하여, 4-4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-벤즈알데히드 599를 적합한 알데히드 (실시예 34에 기재한 바와 같이 제조함)로 대체하고, 경우에 따라 단계 1에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94를 적절한 치환된 7-아자인돌 (실시예 9 참조 또는 실시예 16)로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
[4-(4-클로로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1845),
[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1850),
[4-(4-클로로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1897),
[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-3-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1900),
(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1903),
[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1979),
[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1982),
[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)-2,5-디플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1987),
{4-[2-(2-브로모-에톡시)-에톡시]-2-플루오로-5-메톡시-페닐}-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1988),
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-메타논 (P-1989), 및
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[2-플루오로-5-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-메타논 (P-1991).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 알데히드 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 5는 관찰된 질량을 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00140
Figure 112008004918442-pct00141
실시예 36: 3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1901의 합성
화합물 P-1901은 반응식 64에 나타낸 바와 같이 4-브로모-2,5-디플루오로-페놀 595로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00142
단계 1 - 1-벤질옥시-4-브로모-2,5-디플루오로-벤젠 (600)의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로-페놀 (595, 0.90 g, 0.0043 mol, 실시예 34에 기재한 바와 같이 제조함, 반응식 61)에 수소화나트륨 (0.21 g, 미네랄 오일 중 60％, 0.0052 mol) 및 벤질 브로마이드 (0.563 mL, 0.00474 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조 하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (600, 0.84 g, 65.0％)를 수득하였다.
단계 2 - (4-벤질옥시-2,5-디플루오로-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (601):
테트라히드로푸란 (15.0 mL) 및 에테르 (15.0 mL) 중의 1-벤질옥시-4-브로모-2,5-디플루오로-벤젠 (600, 0.84 g, 2.80 mmol)에 질소 분위기하에서 -78℃에서, n-부틸리튬 (1.20 mL, 헥산 중의 2.50 M)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 (96, 0.82 g, 0.0027 mol, 실시예 18에 기재한 바와 같이 제조함)를 반응물에 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 실온으로 10분 동안 가온한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (601, 1.0 g, 70.0％)를 수득하였다.
단계 3 - (4-벤질옥시-2,5-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1902)의 합성:
테트라히드로푸란 (15.0 mL) 중의 (4-벤질옥시-2,5-디플루오로-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (601, 1.00 g, 1.91 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 (0.63 g, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 로토-증발시키 고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1902, 0.59 g, 84.0％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 367.4.
단계 4 - 3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1901)의 합성:
아세토니트릴 (25.0 mL) 중의 (4-벤질옥시-2,5-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1902, 500.0 mg, 1.37 mmol)에 트리에틸실란 (2.00 mL, 0.0125 mol) 및 트리플루오로아세트산 (1.00 mL, 0.0130 mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 농축하고 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (P-1901, 60.0 mg, 94.1％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 351.4.
3-[3-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1797
Figure 112008004918442-pct00143
은 반응식 64의 프로토콜을 이용하여, 단계 1에서 4-브로모-2,5-디플루오로-페놀 595를 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페놀 (실시예 34에 기재한 바와 같이 제조함, 반응식 61, 단계 1, 2,5-디플루오로-페놀 594를 2-트리플루오로메틸-페놀로 치환함)로 치환하고, 벤질 브로마이드를 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠으로 치환하여 제조하였다. MS(ESl) [M+H+]+ = 451.
실시예 37: 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2,5-디플루오로-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1974의 합성
화합물 P-1974는 반응식 65에 나타낸 바와 같이 3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1901로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00144
단계 1 - 3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (602)의 합성:
테트라히드로푸란 (28.0 mL) 중의 3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1901, 560.0 mg, 1.60 mmol, 실시예 18에 기재한 바와 같이 제조함, 반응식 33)에 수소화나트륨 (100.0 mg, 미네랄 오일 중 60％, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (0.500 mL, 2.36 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축 하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (602, 0.70 g, 86.1％)을 수득하였다.
단계 2 - 2,5-디플루오로-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 (603)의 합성:
메탄올 (30.0 mL) 중의 3-(4-벤질옥시-2,5-디플루오로-벤질)-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (602, 0.70 g, 0.0014 mol)에 수소 분위기하에 50％ 수산화탄소상 팔라듐 (0.1 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 무색 오일 (603, 0.47 g, 82.0％)을 수득하였다.
단계 3 - 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2,5-디플루오로-벤질]-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (604):
N,N-디메틸포름아미드 (15.0 mL) 중의 2,5-디플루오로-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 (603, 120.0 mg, 0.29 mmol)에 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (18.0 mg, 미네랄 오일 중 60％, 0.45 mol)을 첨가하였다. 10분 후, 4-클로로벤질 브로마이드 (65.1 mg, 0.32 mol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 조 화합물 (604, 0.15 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4 - 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2,5-디플루오로-벤질]-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (P-1974)의 합성:
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-2,5-디플루오로-벤질]-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (604, 0.150 g, 0.28 mmol)에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (80.0 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 농축하고 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1974, 30.8 mg, 28.9％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+= 385.3.
2-[2,5-디플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시메틸]-1H-벤조이미다졸 P-1975
Figure 112008004918442-pct00145
는 반응식 65의 프로토콜을 이용하여, 단계 3에서 4-클로로벤질 브로마이드를 2-클로로메틸-1H-벤조이미다졸로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 391.3.
실시예 38: 1-(4-부톡시-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 P-1754의 합성
화합물 P-1754는 반응식 66에 나타낸 바와 같이 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 605로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00146
단계 1 - (3-클로로-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (606)의 제조:
디옥산 20 mL에 용해된 5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (605, 530 mg, 2.5 mmol, 실시예 23에 기재한 바와 같이 제조함)에 3-니트로벤즈알데히드 (534, 758 mg, 5 mmol) 및 수산화칼륨 (2.5M 수성 4 mL)을 첨가하였다. 바이알을 회전식 진탕기에서 16시간 동안 진탕시키고, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 수층을 1M HCl 첨가로 중화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 농축하여 황색-오렌지색 오일 (1.5 g)을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬히 교반하면서, 용액 온도를 0℃에서 유지하면서 피리디늄 클로로크로메이트 (3.0 g, 14 mmol)를 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색/흑색 용액을 클로로포름으로 희석시키고, 실리카 플러그를 통과시켰다. 메탄올로 용출하여 조 606 1.5 g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 2 - (3-아미노-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (607)의 제조:
조 (3-클로로-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (606, 1.5 g)을 최소량의 메탄올 (약 5 mL)에 용해시키고, Pd/C (5％, 약 10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기에서 70 psi H2 하에 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) (등록상표)를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 조 607 1.4 g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 3 - 1-(4-부톡시-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1754)의 제조:
무수 피리딘 (200 ㎕) 중 (3-아미노-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (607, 7.5 mg)의 용액에 무용매 1-부톡시-4-이소시아네이토-벤젠 (608, 1.6 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 DMSO (200 ㎕)에 용해시키고, 아세토니트릴/물 구배를 갖는 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 523.5.
반응식 66의 프로토콜에 따라, 경우에 따라 단계 1에서 5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 605를 적합한 아자인돌로 치환하고/거나 경우에 따라 단계 3에서 1-부톡시-4-이소시아네이토-벤젠 608을 적합한 이소시아네이트로 치환하여 추가의 화합물을 제조하였다. 아자인돌은 구입하거나 실시예 9 또는 17에 기 재한 바와 같이 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
1-(2-메톡시-에틸)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1566),
1-페닐-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1591),
1-페닐-3-t3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1703),
1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1704),
1-(4-메톡시-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1705),
1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1706),
1-(3-메톡시-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1707),
1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1708),
1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1709),
1-(3-클로로-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1710),
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1711),
1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1712),
1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1713),
1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1714),
1-(4-부톡시-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1715),
1-(3-플루오로-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1716),
1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1717),
1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-p-톨릴-우레아 (P-1718),
1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-m-톨릴-우레아 (P-1719),
1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-o-톨릴-우레아 (P-1720),
1-(4-메톡시-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1723),
1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1724),
1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1725),
1-(3-클로로-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1726),
1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1727),
1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1728),
1-(4-부톡시-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1729),
1-(3-플루오로-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1730),
1-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1731),
1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1732),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-페닐-우레아 (P-1733),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아 (P-1734),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (P-1735),
1-(3-클로로-페닐)-3-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1736),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1737),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1738),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1739),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1740),
1-(4-부톡시-페닐)-3-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1741),
1-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1746),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1747),
1-(4-플루오로-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1748),
1-(3-메톡시-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1749),
1-(4-클로로-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1750),
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1751),
1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1752),
1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)4H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1753),
1-(4-부톡시-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1754),
1-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1755),
1-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-p-톨릴-우레아 (P-1756),
1-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-m-톨릴-우레아 (P-1757),
1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-m-톨릴-우레아 (P-1758),
1-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-o-톨릴-우레아 (P-1759),
1-피리딘-4-일-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1760),
1-(2-메톡시-에틸)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1761),
1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1762),
1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1763),
1-이속사졸-3-일-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1764),
1-(3-메틸-이속사졸-5-일)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1765),
1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1766),
1-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1767),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-피리딘-4-일-우레아 (P-1770),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-우레아 (P-1771),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(2-메톡시-에틸)-우레아 (P-1772),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (P-1773),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레아 (P-1774),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-이속사졸-3-일-우레아 (P-1775),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2;3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-우레아 (P-1776),
1-피리딘-4-일-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1777),
1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1778),
1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-[3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1779),
1-(4-디메틸아미노-페닐)-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1780),
1-피리딘-3-일-3-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-우레아 (P-1781),
1-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (P-1782),
1-(4-플루오로-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1816),
1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1817),
1-(3,4-디메톡시-페닐)-3-{3 -[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1818), 및
1-(3-플루오로-페닐)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-우레아 (P-1819).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 아자인돌 (컬럼 2) 및 이소시아네이트 (컬럼 3)를 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를 제시하며, 관찰된 질량은 컬럼 5에 제공한다.
Figure 112008004918442-pct00147
Figure 112008004918442-pct00148
Figure 112008004918442-pct00149
Figure 112008004918442-pct00150
Figure 112008004918442-pct00151
Figure 112008004918442-pct00152
Figure 112008004918442-pct00153
Figure 112008004918442-pct00154
실시예 39: N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루 오로-페닐]-3,5-디플루오로벤젠술폰아미드 P-1841의 합성
화합물 P-1841은 반응식 67에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로아닐린 42로부터 6 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00155
단계 1 - (2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (613)의 제조:
디클로로메탄 100 mL 중의 2,4-디플루오로아닐린 (42, 7.0 mL, 0.070 mol)에 피리딘 (11 mL, 0.14 mol) 및 벤질 클로로포르메이트 (11.9 mL, 0.0834 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 KHSO4 용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 농축하고, 헥산으로부터 결정화하여 화합물 613 (15.6 g, 85％)을 수득하였다.
단계 2 - (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (614)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (148 mL, 1.82 mol) 중의 (2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (613, 3.83 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 19.1 mL, 30.0 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가한 후 N,N-디메틸포름아미드 (1.12 mL, 14.5 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 에테르로부터 결정화하여 화합물 614 (3.0 g, 71％)을 수득하였다.
단계 3 - {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르 (615)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (5.00 mL, 0.123 mol) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (80, 0.524 g, 3.43 mmol, 실시예 9에 기재한 바와 같이 제조함)을 첨가하였다. 수산화칼륨 (0.800 g, 14.2 mmol) 및 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (614, 1.02 g, 3.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 화합물 615 (710 mg, 46％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 444.
단계 4 - [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (616)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (5.00 mL, 0.0616 mol) 중의 {2,4- 디플루오로-3-[히드록시-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르 (615, 1.01 g, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 데스-마틴 퍼요오디난 (1.20 g, 2.89 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 616 (914 mg, 91％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 442.
단계 5 - (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1801)의 제조:
[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (616, 800 mg, 1.81 mmol)를 10 M NaOH (15.00 mL)에 첨가하고, 밤새 환류 가온하였다. 반응 혼합물을 물 30 mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 화합물 P-1801 (450 mg, 81％)을 수득하였다.
단계 6 - N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3,5-디플루오로벤젠술폰아미드 (P-1841)의 제조
마이크로파 반응 용기에서 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1801, 50 mg, 0.16 mmol, 실시예 ?에 기재한 바와 같이 제조함), 3,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (610, 103 mg, 0.49 mmol), 피리딘 (0.5 mL, 6.1820 mol) 및 테트라히드로푸란 (3.0 mL)을 합하였다. 반응물을 CEM 마이크로파에서 300 와트 130℃에서 10분 동안 가온하였다. 반응 혼 합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산:에틸 아세테이트 70:30)를 이용하여 화합물 (P-1841)을 단리하여 화합물 36 mg (46％)을 수득하였다. MS = 482.0.
반응식 67 단계 6의 프로토콜에 따라, 경우에 따라 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1801을 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-2021 (반응식 67 단계 1-5에 따라 제조함, 단계 3에서 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 80을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94로 치환함)로 치환하고/거나 3,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 610을 적절한 술포닐 클로라이드로 치환하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1839),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0913),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-니트로-벤젠술폰아미드 (P-1937),
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐술파모일]-페닐}-아세트아미드 (P-1938),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-0958),
5-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐술파모일]-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1941),
5-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐술파모일]-2-메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1942),
5-옥사졸-5-일-티오펜-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1943),
5-이속사졸-5-일-티오펜-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1948),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,4-디메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1951),
2,5-디메틸-티오펜-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1952),
2,5-디메틸-푸란-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-19S3),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1954),
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술폰산[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1955),
2,4-디메틸-티아졸-5-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1956),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-0931),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1961),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1962),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-옥사졸-5-일-벤젠술폰아미드 (P-1963),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1131),
2-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1965),
3-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1966),
N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1968),
벤조티아졸-6-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1969),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-2011),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-0885),
티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1267),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1842),
N-{4-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐술파모일]-페닐}-아세트아미드 (P-1905),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-0983),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1599),
5-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐술파모일]-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1907),
5-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐술파모일]-2-메틸- 푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (P-1908),
1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1911),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1912),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1916),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,4-디메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1918),
2,5-디메틸-티오펜-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1919),
2,5-디메틸-푸란-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1920),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1921),
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1922),
2,4-디메틸-티아졸-5-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1923),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1926),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1927),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1928),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1929),
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-시아노-벤젠술폰아미드 (P-1931), 및
N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐-3-시아노-벤젠술폰아미드 (P-1932).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 사용된 아자인돌 (컬럼 2) 및 술포닐 클로라이드 (컬럼 3)를 나타낸다. 화합물 번호는 컬럼 1에 제공하고, 관찰된 질량은 컬럼 5에 제공한다.
Figure 112008004918442-pct00156
Figure 112008004918442-pct00157
Figure 112008004918442-pct00158
Figure 112008004918442-pct00159
Figure 112008004918442-pct00160
Figure 112008004918442-pct00161
실시예 40: 4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 디부틸아미드 P-1636의 합성
화합물 P-1636은 반응식 68에 나타낸 바와 같이 1H-인돌-4-카르복실산 611로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00162
단계 1 - 1-디부틸카르바모일-1H-인돌-4-카르복실산 (612)의 제조:
테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 1H-인돌-4-카르복실산 (611, 251 mg, 1.56 mmol)에 -78℃에서 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬 (1.28 mL, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 디부틸 카르바밀 클로라이드 (657 mg, 3.43 mmol)를 첨가하고, 2시 간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M HCl (aq.)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 원하는 화합물을 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 백색 고체 (612, 88 mg, 18％)를 수득하였다. MS(ESI) [M-H+]- = 315.1.
단계 2 - 4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 디부틸아미드 (P-1636)의 제조:
디클로로메탄 (2 mL) 중의 1-디부틸카르바모일-1H-인돌-4-카르복실산 (612, 78 mg, 0.25 mmol)에 티오닐 클로라이드 (25 ㎕, 0.34 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 회전 증발시켜 용매를 제거하여 건조된 산 클로라이드를 수득하고, 이를 나중에 사용하기 위해 디클로로메탄에 용해시켰다. 한편, 디클로로메탄 (8 mL) 중의 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (89, 55 mg, 0.28 mmol, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함)을 알루미늄 트리클로라이드 (215 mg, 1.6 mmol)와 혼합하고, 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 중의 건조된 산 클로라이드 (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 메탄올로 켄칭하고, 모든 휘발성분을 제거하였다. 원하는 화합물을 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 단리하여 고체 (P-1636, 11 mg, 9％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 494.3.
반응식 68의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 디부틸 카르바밀 클로라이드를 적 합한 시약으로 치환하고, 경우에 따라 단계 2에서 5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 89를 5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 17 참조)으로 치환하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
[1-(부탄-1-술포닐)-1H-인돌-4-일]-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1661),
4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 펜틸아미드 (P-1702),
4-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-인돌-1-카르복실산 디프로필아미드 (P-1722), 및
4-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-인돌-1-카르복실산 부틸아미드 (P-1827).
하기 표는 표적 화합물 (컬럼 3)을 수득하기 위해 사용된 디부틸 카르바밀 클로라이드 대신에 사용된 시약 (컬럼 2) 및 아자인돌 (컬럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 컬럼 1에 제시하고, 관찰된 질량은 컬럼 5에 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00163
Figure 112008004918442-pct00164
실시예 41: 3-(3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1852, (3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1853 및 관련 화합물의 합성
화합물 P-1852 및 P-1853은 반응식 69에 나타낸 바와 같이 2-클로로-4-플루오로페놀 617 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00165
단계 1 - 1-벤질옥시-2-클로로-4-플루오로-벤젠 (618)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로페놀 (617, 7 g, 0.05 mol)의 용액에 수소화나트륨 (1.8 g, 95％ 건조 분말, 0.071 mol)을 실온에서 15분에 걸쳐 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (10 g, 0.060 mol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염산 (10％), 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (618, 7,6 g, 60％)로서 수득하였다.
단계 2 - 3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 (619)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-벤질옥시-2-클로로-4-플루오로-벤젠 (618, 5.8 g, 0.024 mol)의 용액에 -78℃에서 15분에 걸쳐 질소하에 2.50 M n-부틸리튬 (2.7 mL, 헥산 중의 2.50 M, 0.029 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (4.2 mL, 0.054 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 지속시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염산 (10％), 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (619, 2.1 g, 32％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 265.08.
단계 3 - 3-[(3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1867) 및 (3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1868)의 제조:
메탄올 (30 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 0.5 g, 4 mmol), 3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 (619, 1.3 g, 4.9 mmol) 및 수산화칼륨 (0.99 g, 18 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기층을 수집하고 염수로 세척하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 P-1867을 백색 고체 (1.3 g, 70％, MS(ESI) [M+H+]+ = 397.16)로서, 화합물 P-1868을 회백색 고체 (0.2 g, 10, MS(ESI) [M+H+]+ = 383.14)로서 수득하였다.
단계 4a - 3-(3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1852)의 제조:
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-[(3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1867, 0.1 g, 0.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.6 mL, 8 mmol), 및 트리에틸실란 (0.3 mL, 2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 화합물을 회백색 고체 (P-1852, 62 mg, 70％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 367.16.
단계 4b - (3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1853)의 제조:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1868, 65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난 (79 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 밝은 황색 고체 (P-1853, 32 mg, 50％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 381.13.
반응식 69의 프로토콜에 따라, 경우에 따라 2-클로로-4-플루오로페놀 617을 2,6-디플루오로페놀 또는 2,6-디클로로페놀로 대체하고, 경우에 따라 벤질 브로마이드를 적절한 치환된 벤질 브로마이드로 대체하고, 경우에 따라 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94를 적절한 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 아자인돌은 구입하거나 실시예 9 또는 16에 기재한 바와 같이 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3-[2,6-디클로로-3-(4-클로로-벤질옥시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P- 1768),
[2,6-디클로로-3-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) 메타논 (P-1769),
(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1802),
3-(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1803),
3-(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤질)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1804),
3-(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-벤질)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1824),
(3-벤질옥시-2,6-디플루오로-페닐)-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1825),
3-[(3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1867),
(3-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (P-1868),
[2-클로로-3-(3-클로로-벤질옥시)-6-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1869),
[2-클로로-3-(4-클로로-벤질옥시)-6-플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1874),
3-[2,6-디플루오로-3-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1993), 및
3-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2,6-디플루오로-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1992).
표적 화합물 (컬럼 5)을 수득하기 위한 단계 1, 2, 및 3에 각각 사용된 페놀, 벤질 브로마이드 및 아자인돌은 각각 하기 표의 컬럼 2, 3, 및 4에 나타낸다. 화합물 번호는 컬럼 1에 제시하고, 관찰된 질량은 컬럼 6에 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00166
Figure 112008004918442-pct00167
실시예 42: (3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1848 및 3-(3-벤질옥시-2-메틸-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-1857의 합성
화합물 P-1848 및 P-1857은 반응식 70에 나타낸 바와 같이 화합물 620 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00168
단계 1 - 3-벤질옥시-2-메틸-벤조산 (621)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3-히드록시-2-메틸-벤조산 (620, 5.0 g, 0.033 mol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액으로서 4.4 g, 0.11 mol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (9.0 mL, 0.076 mol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화암모늄 및 수산화암모늄 용액 (4:1), 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (621, 5.8 g, 73％)로서 수득하였다.
단계 2 - (3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-메탄올 (622)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-벤질옥시-2-메틸-벤조산 (621, 3.0 g, 0.012 mol)의 용액에, 수소화리튬알루미늄 (25 mL, 테트라히드로푸란 중의 1M 용액, 0.025 mol)을 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소 분위기하에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 (20.0 g, 0.062 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하였다. 고체 화합물을 헥산 및 디클로로메탄 (9:1) 혼합물로 추가로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다 (622, 2.8 g, 91％).
단계 3 - 3-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데히드 (623)의 제조:
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 (3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-메탄올 (622, 627 mg, 2.75 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난 (2.9 g, 6.87 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (623, 0.55 g, 84％)로서 수득하였다.
단계 4 - (3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (624) 및 3-[(3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (625)의 제조:
메탄올 (40 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 0.33 g, 2.8 mmol), 3-벤질옥시-2-메틸-벤즈알데히드 (623, 0.55 g, 2.4 mmol), 및 수산화칼륨 (0.39 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 624를 회백색 고체 (330 mg, 39％, MS(ESI) [M+H+]+ = 345.29)로서, 화합물 625를 백색 고체 (24 mg, 3％, MS(ESI) [M+H+]+ = 359.30)로서 수득하였다.
단계 5a - (3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1848)의 제조:
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (624, 0.12g, 0.35 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난 (0.37 g, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반한 후, 티오황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산 (1:1) 혼합물로 세척하여 화합물을 황색 고체 (P-1848, 108 mg, 90％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 343.22.
단계 5b - 3-(3-벤질옥시-2-메틸-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1857)의 제조:
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-[(3-벤질옥시-2-메틸-페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (625, 24 mg, 0.067 mmol), 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol), 및 트리에틸실란 (2 mL, 12.5 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산 (1:1) 혼합물로 세척하여 화합물을 황색 고체 (P-1857, 17 mg, 75％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 329.24.
실시예 43: [3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-1892 및 3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-벤질]-1H-피롤 로[2,3-b]피리딘 P-1893의 합성
화합물 P-1892 및 P-1893은 반응식 71에 나타낸 바와 같이 화합물 626, 557 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00169
단계 1 - 2,3-비스-(4-클로로-벤질옥시)-벤즈알데히드 (627)의 제조:
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (626, 2.0 g, 14.5 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (0.52 g, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 4-클로로벤질 브로마이드 (557, 2.7 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피로 정제하여 화합물을 회백색 고체 (627, 2.3 gm, 46％)로서 수득하였다.
단계 2 - 3-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드 (628)의 제조:
무수 에테르 (20 mL) 및 벤젠 (20 mL) 혼합물 중의 마그네슘 (0.098 g, 부스러기, 4.0 mmol)에 0℃에서 브롬 (0.10 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 반응이 시작되었을 때, 교반을 개시하고, 완료될 때까지 브롬 첨가를 계속하였다. 빙조를 제거하고, 용액이 거의 무색일 때까지 반응 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨 후, 격렬히 교반하면서 반응 혼합물을 실온에서 벤젠 (60 mL) 중 2,3-비스-(4-클로로-벤질옥시)-벤즈알데히드 (627, 0.78 g, 2.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 36시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과로 수집하고, 벤젠으로 세척한 후, 염산 (100 mL, 1.0 M) 중에서 30분 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후 회백색 고체 (628, 0.32 mg, 60％)를 수득하였다. MS(ESI) [M-H-] = 261.25.
단계 3 - 3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-벤즈알데히드 (629)의 제조:
아세토니트릴 (8 mL) 중 3-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드 (110 mg, 0.42 mmol), 탄산칼륨 (150 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 요오도에탄 (0.2 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 98℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 밝은 황색 고체 (629, 116 mg, 95％)를 수득하였다.
단계 4 - [3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (630) 및 3-{[3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-메톡시-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (631)의 제조:
메탄올 (5 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 26 mg, 0.22 mmol), 3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-벤즈알데히드 (629, 54 mg, 0.19 mmol), 및 수산화칼륨 (30 mg, 0.4.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 630을 회백색 고체 (20 mg, 26％, MS(ESI) [M+H+]+ = 409.32)로, 화합물 631을 회백색 고체 (44 mg, 56％, MS(ESI) [M+H+]+ = 423.33)로 수득하였다.
단계 5a - [3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1892)의 제조:
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 [3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (630, 20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난 (52 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테 이트로 추출하고, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산 (1:1) 혼합물로 세척하여 화합물을 황색 고체 (P-1892, 15 mg, 75％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 407.38.
단계 5b - 3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1893)의 제조:
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-{[3-(4-클로로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-메톡시-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (631, 44 mg, 0.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol), 및 트리에틸실란 (2 mL, 12.5 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산 (1:1) 혼합물로 세척하여 화합물을 황색 고체 (P-1893, 40 mg, 98％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 393.39.
[3-(4-클로로-벤질옥시)-2-메톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1891), [3-(4-클로로-벤질옥시)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2076), 및 [3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2016)
Figure 112008004918442-pct00170
은 반응식 71의 프로토콜에 따라, P-1891을 수득하기 위해 단계 3에서 요오도에탄을 요오도메탄으로 치환하거나, P-2076을 수득하기 위해 단계 3에서 요오도에탄을 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 치환하거나, P-2016을 수득하기 위해 단계 1에서 4-클로로벤질 브로마이드 557을 4-클로로-2-플루오로-벤질 브로마이드로 및 단계 4에서 7-아자인돌 94를 5-메톡시-7-아자인돌로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 393.4 (P-1891), 461.08 (P-2076), 및 455.2 (P-2016).
실시예 44. 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 P-0956의 합성
화합물 P-0956은 반응식 72에 나타낸 바와 같이 5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 514 및 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 73으로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00171
단계 1 - 프로판-1-술폰산 (3-{[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-히드록시-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (632) 및 프로판-1-술폰산 (3-{[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메톡시-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (633)의 제조:
수조에서 메탄올 중 5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (514, 64.9 g, 158 mM, 실시예 17에 기재한 바와 같이 제조함) 및 프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (73, 90.4 g, 191 mM, 실시예 7에 기재한 바와 같이 제조함)의 현탁액에 수산화칼륨 (128.8 g, 1.28 M)을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반한 후, 4N 염산으로 pH 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공중에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 조 오일을 3:1 MTBE/헵탄으로 연화처리하여 632 및 633의 1:3 고체 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 - 프로판-1-술폰산 (3-{[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘- 3-일]-히드록시-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (632)의 제조:
아세트산 중 632 및 633의 용액 (약 315 mM)에 48％ 브롬화수소산 (최종 8％)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공중에 증발시켰다. 조 잔류물을 동일한 부피의 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고, 고체 탄산칼륨으로 pH 7로 조정하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 632를 점성의 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-0956)의 제조:
1,4-디옥산 중 632의 용액 (약 386 mM)에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (83.8 g, 502 mM), 이어서 물 (최종 4.8％)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 실온에서 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 1부피로 켄칭하였다. 혼합물을 진공중에 증발시켜 1,4-디옥산을 제거하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 조 고체를 수득하고, 이를 용출액으로서 94:5:1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄을 함유한 실리카-겔 컬럼상에서 정제하여 P-0956 (3 단계에 대해 대략 50％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 45: 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 635의 합성
3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 635는 반응식 73 에 나타낸 바와 같이 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 634로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00172
단계 1 - 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (635)의 제조:
3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 634 (2.00 g, 8.20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 390 mg, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (1.74 mL, 8.20 mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 0-25％ 에틸 아세테이트/헥산 구배를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 635를 백색 고체 (3.224 g, 98.2％)로서 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다.
실시예 46: 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 636의 합성
1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 636은 반응식 74에 나타낸 바와 같이 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 634로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00173
단계 1 - 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (636)의 제조:
3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 634 (1.11 g, 4.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (120 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 0.13 g, 5.5 mmol), 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.85 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (636, 100 mg, 15％)로서 수득하였다.
실시예 47: [5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-2024의 합성
[5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-2024는 반응식 75에 나타낸 바와 같이 코직산 3, 및 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2로부터 6 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00174
단계 1 - 5-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시메틸-피란-4-온 (638)의 제조:
80 mL 밀봉된 튜브에서 코직산 (637, 5.00 g, 35.2 mmol) 및 4-클로로벤질 브로마이드 (557, 7.95 g, 38.7 mmol)를 메탄올 (40 mL)에 현탁시켰다. 물 중의 수산화나트륨 (12 M, 2.93 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 현탁액을 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 갈색 고체를 수득하였다. 필터상의 최소의 메탄올을 세척하여 갈색을 제거하였다. 백색 고체 (638, 7.58 g, 80％)를 단리하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다.
단계 2 - 5-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시메틸-1H-피리딘-4-온 (639)의 제조:
5-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시메틸-피란-4-온 (638, 8.00 g, 3.00 mmol)을 80 mL 밀봉된 튜브에서 수산화암모늄 (200 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 6N HCl으로 pH 10으로 낮추어 베이지색 고체를 수득하고, 이를 여과로 수집하였다 (639, 7.8 g, 98％).
단계 3 - [5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-메탄올 (640)의 제조:
5-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시메틸-1H-피리딘-4-온 (639, 1.06 g, 3.99 mmol)을 메탄올 (8.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (46 mL)에 용해시켰다. 헥산 (2.00 M, 3.99 mL) 중의 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 헥산 중의 트리메틸실릴디아조메탄 (2.00 M, 3.99 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 화합물 (640, 798 mg, 72％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+= 280.4, 282.4.
단계 4 - 5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-카르발데히드 (641)의 제조:
[5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-메탄올 (640, 480 mg, 1.7 mmol)을 디메틸 술폭시드 (26 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 퍼요오디난 (909 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 고 진공하에 농축한 후 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 실리카상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 분말 (641, 343 mg, 72％)로서 수득하였다.
단계 5 - [5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (642)의 제조:
3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (635, 180 mg, 0.450 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.5 mL)에 용해시키고, 반응물을 -20℃로 질소 분위기하에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드(2.00 M, 0.243 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 온도를 0℃로 상승시켰다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (0.75 mL) 중의 5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-카르발데히드 (641, 80.0 mg, 0.288 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 실리카상에 흡착시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물 (642, 94 mg, 59％)을 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 552.4, 554.4, 555.4.
단계 6 - [5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2024)의 제조:
[5-(4-클로로-벤질옥시)-4-메톡시-피리딘-2-일]-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (642, 60.0 mg, 0.11 mmol)을 테트라히드로 푸란 (2.00 mL)에 용해시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난 (55.3 mg, 0.13 mmol)을 반응물에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 여액을 실리카상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄)로 정제하여 원하는 화합물 (P-2024, 10.7 mg, 25％)을 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 394.1, 396.1.
실시예 48: 3-4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-2000의 합성
3-4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-2000은 반응식 76에 나타낸 바와 같이 바닐린 105, 4-클로로페닐메틸카르비놀 643, 및 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 636으로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00175
단계 1 - 4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드 (644)의 제조:
4-클로로페닐메틸카르비놀 (643, 0.668 mL, 6.57 mmol)을 0℃에서 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (60.0 mL)에 용해시켰다. 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (105, 1.00 g, 6.57 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.07 g, 7.89 mmol), 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.55 mL, 7.89 mmol)를 10분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 화합물 (644, 1.14 g, 60％)을 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다.
단계 2 - [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-페닐-메탄올 (645)의 제조:
1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (636, 647.0 mg, 1.81 mmol)을 -20℃에서 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (10.0 mL)에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0 M, 0.98 mL)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고, 그 동안 온도를 0℃로 상승시켰다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (3.00 mL) 중의 4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤즈알데히드 (644, 420 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였고, 그 동안 온도를 10℃로 상승시켰다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 실리카상에 흡착시킨 후, 실리카 겔 크로마토 그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 화합물 (645, 463 mg, 61％)을 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다.
단계 2 - 3-4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2000)의 제조:
[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-lH -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-4-[1-(4-클로로-페닐)-에톡시]-3-메톡시-페닐-메탄올 (645, 0.200 g, 0.382 mmol)을 아세토니트릴 (5.00 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.138 mL)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (0.285 mL)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축한 후, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 실리카상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 원하는 화합물 (P-2000, 57 mg, 38％)을 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 화합물과 일치하였다. MS(ESI): [M+H+]+ = 393.3, 395.3.
실시예 49: 5-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 648의 합성
5-[4-(2-메톡시에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 648은 반응식 77에 나타낸 바와 같이 4-브로모페놀 646으로부터 2 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00176
단계 1 - 1-브로모-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠 (647)의 제조:
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-브로모페놀 (646, 5.0 g, 28.9 mmol)의 용액에 질소 분위기하에서 탄산칼륨 (4.40 g, 31.8 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (5.00 g, 36.0 mmol). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에서 슬러리화하고, 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-10％ 에틸 아세테이트)로 원하는 화합물을 무색 오일 (647, 3.2 g, 48％)로서 수득하였다.
단계 2 - 5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (648)의 제조:
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 5-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.1 g, 4.3 mmol)의 용액에 1-브로모-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠 (647, 1.50 g, 6.49 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.25 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액 (10 mL, 1.0 M)과 교반하고, 밤새 환류 가온하였다. 2상 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50-100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (648, 782 mg, 67％)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 267.4.
실시예 50: 3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-2040 및 관련 화합물의 합성.
화합물 P-2040은 반응식 78에 나타낸 바와 같이 5-플루오로-2-메톡시-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 649 및 피리딘-4-일-메탄올 650으로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00177
단계 1 - 3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2040)의 제조:
5-플루오로-2-메톡시-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 (649, 10 mg, 0.024 mmol, 실시예 57에 기재한 바와 같이 제조함)을 4 mL 바이알에서 피리딘-4-일-메탄올 (650, 3.2mg, 0.029 mmol)과 합하고, 건조 테트라히드로푸란 (200 ㎕)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.7 mg)을 첨가하고, 용액을 균질해 질때까지 진탕하였다. 혼합물을 액체 질소조에서 0℃ 미만으로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액 (THF 중 20 mg/50 ㎕의 50 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 용매를 감압 분위기하에서 제거하였다. 조 물질을 디메틸 술폭시드 (300 ㎕)에 용해시키고, 불화칼륨 (10 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 온화하게 가열하고, 밤새 실온에서 반응시켰다. 바이알을 원심분리하고, DMSO 용액을 YMC-Pack ODS-A C-18 컬럼 (50 mm x 10 mm ID)을 사용하고 8분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유한 물 및 0.1％ TFA를 함유한 15％-80％ 아세토니트릴의 구배 및 6 mL/분의 유속으로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 화합물 (P-2040, 4.4 mg, 50％)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+= 364.3.
반응식 78의 프로토콜에 따라, 피리딘-4-일-메탄올 650을 적절한 알콜로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2037),
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2038),
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2039),
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2041),
3-[2-플루오로-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2042),
3-[4-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-1973),
3-[4-(2,4-디메틸-티아졸-5-일메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2043),
3-[4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2044),
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2045),
1-{2-[5-플루오로-2-메톡시-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-에틸}-피롤리딘-2-온 (P-2046),
3-[2-플루오로-4-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2047),
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(3-메틸-피리딘-4-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2048),
3-[2-플루오로-5-메톡시-4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일메톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2049),
3-[4-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2050),
3-[2-플루오로-4-(4-이미다졸-1-일-벤질옥시)-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2051),
3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2052),
3-{2-플루오로-4-[1-(2-플루오로-페닐)-에톡시]-5-메톡시-벤질}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2053),
3-[4-(3-시클로펜틸-프로폭시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2054),
3-[4-(l,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메톡시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2055), 및
3-[4-(2-시클로펜틸-에톡시)-2-플루오로-5-메톡시-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2056).
하기 표는 화합물 (컬럼 4)을 수득하기 위해 반응식 78에서 사용된 알콜 (컬럼 2)을 나타낸다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 4는 관찰된 질량을 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00178
Figure 112008004918442-pct00179
Figure 112008004918442-pct00180
Figure 112008004918442-pct00181
실시예 51: [2,6-디플루오로-3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-2058 및 관련 화합물의 합성.
화합물 P-2058은 반응식 79에 나타낸 바와 같이 (2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 651 및 피리딘-3-일-메탄올 652로부터 1 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00182
단계 1 - [2,6-디플루오로-3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-일)-메타논 (P-2058)의 제조:
4 mL 바이알에서, (2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (651, 10 mg, 0.037 mmol, 실시예 23에 기재한 바와 같이 제조함)을 피리딘-3-일-메탄올 (652, 4.9 mg 0.044 mmol)과 합하였다. 고체를 건조 테트라히드로푸란 (200 ㎕)에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (11.5 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 용액이 균질해지면, 혼합물을 액체 질소조에서 0℃ 미만으로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액 (20 mg/50 ㎕ THF의 50 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 반응을 2시간 동안 계속하였다. 감압 분위기하에서 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 DMSO 200 ㎕로 희석시키고, 혼합물을 YMC-Pack ODS-A C-18 컬럼 (50 mm x 10 mm ID)을 사용하고 8분에 걸쳐 0.1％ TFA를 함유한 물 및 0.1％ TFA를 함유한 15％-80％ 아세토니트릴의 구배 및 6 mL/분의 유속으로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 P-2058 (5.9 mg, 44％)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+= 365.9.
반응식 79의 프로토콜에 따라, 피리딘-3-일-메탄올 652를 적절한 알콜로 대체하여 추가의 화합물을 제조하였다. 하기 화합물은 상기 절차에 따라 제조하였다:
[2,6-디플루오로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2033),
[2,6-디플루오로-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-(1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2034),
{2,6-디플루오로-3-[4-(5-메틸-[l,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤질옥시]-페닐}-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2035),
[3-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일메톡시)-2,6-디플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2036),
[3-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-2,6-디플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2057),
[2,6-디플루오로-3-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2059),
[2,6-디플루오로-3-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2060),
[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2,6-디플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2061),
[3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일메톡시)-2,6-디플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2062),
[3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메톡시)-2,6-디플루오로-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2063), 및
[2,6-디플루오로-3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2064).
하기 표는 화합물 (컬럼 3)을 수득하기 위해 사용된 알콜 (컬럼 2)을 나타낸 다. 컬럼 1은 화합물 번호를, 컬럼 4는 관찰된 질량을 제시한다.
Figure 112008004918442-pct00183
Figure 112008004918442-pct00184
실시예 52: [3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-2086 및 3-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 P-2085의 합성
화합물 P-2086 및 P-2085는 반응식 81에 나타낸 바와 같이 화합물 659 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 94로부터 3 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00185
단계 1 - 3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-벤즈알데히드 (660)의 제조:
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드 (659, 140 mg, 0.5 mmol, 단계 1에서 4-클로로-벤질 브로마이드 대신에 4-클로로-2-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 43, 반응식 71의 단계 1 및 2의 프로토콜로 제조함)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 2-플루오로-에탄올 (64 mg, 1.0 mmol), 트리페닐포스핀 (180 mg, 0.7 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (120 mg, 0.6 mol)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 이어서 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (660, 88 mg, 54％)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 327.12.
단계 2 - [3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (661) 및 3-{[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-메톡시-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (662)의 제조:
메탄올 (5 mL) 중 3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-( 2-플루오로-에톡시)-벤즈알데히드 (660, 88 mg, 0.27 mmol), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (94, 38 mg, 0.32 mmol), 및 수산화칼륨 (45 mg, 0.81 mol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 661을 백색 고체 (67 mg, 56％) (MS(ESI) [M+H+]+ = 445.13)로서, 화합물 662를 백색 고체 (36 mg, 29％)로서 수득하였다.
단계 3a - [3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2086)의 제조:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 [3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (661, 60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난 (69 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 티오황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-2086, 15 mg, 20％)로서 수득하였다.
단계 3b - 3-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-벤질]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (P-2085)의 제조:
아세토니트릴 (20 mL) 중 3-{[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-메톡시-메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (662, 36 mg, 0.078 mmol), 트리에틸실란 (0.5 mL, 3 mmol), 및 트리플루오로아세트산 (0.2 mL, 2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 황색 고체 (P-2085, 24 mg, 71％)로서 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 429.15.
3-(4-클로로-벤질옥시)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2075)
Figure 112008004918442-pct00186
은 반응식 81의 프로토콜에 따라, P-2075를 제조하기 위해 단계 1에서 2-플 루오로-에탄올을 2,2-디플루오로-에탄올로 치환하고 3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드를 3-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드 (실시예 43의 628)로 치환하여 제조하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 443.1.
실시예 53: [3-(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 P-2094의 합성
화합물 P-2094는 반응식 82에 나타낸 바와 같이 화합물 635 및 663으로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00187
단계 1 - (3-벤질옥시-2-에톡시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (664)의 제조:
테트라히드로푸란 (42 mL) 중 3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (635,1.306 g, 3.26 mmol)의 용액에 -20℃에서 질소하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.70 mL, 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 용액, 3.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 5℃로 가온한 후, 5℃에서 1시간 동안 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 (42 mL) 중 2-에톡시-3-벤질옥시벤즈알데히드 (663, 0.698 g, 2.72 mmol, 단계 1에서 4-클로로-벤질 브로마이드 대신에 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 43, 반응식 71의 단계 1-3의 프로토콜에 의해 제조함)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 2.5시간 동안 5℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 밝은 황색 오일 (664, 200 mg, 13.9％)로서 수득하였다.
단계 2 - (2-에톡시-3-히드록시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (665)의 제조:
메탄올 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)의 혼합물 중 (3-벤질옥시-2-에톡시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (664,195 mg, 0.37 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (50 mg, 10％ wt, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소화하에서 17시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 세척하여 화합물을 백색 고체 (665, 63 mg, 95％)을 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 439.37.
단계 3 - [3-(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1-트리이소 프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (666)의 제조:
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (2-에톡시-3-히드록시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (665, 40 mg, 0.064 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에서 수소화나트륨 (3.32 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 1-브로모메틸-2-클로로-4-메탄술포닐-벤젠 (21.72 mg, 0.077 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 조 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다 (666, 84 mg).
단계 4 - [3-(2-클로로-4-메탄술포닐-벤질옥시)-2-에톡시-페닐]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-2094)의 제조:
메탄올 (10 mL) 중 (2-에톡시-3-히드록시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (666, 84 mg, 0.054 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (6 N 용액)을 용액의 pH가 10 초과가 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 불화칼륨 (30 mg, 0.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (P-2094, 5 mg, 19％)를 수득하였다. MS(ESI) [M+H+]+ = 485.17.
실시예 54: 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-아미드 P-1403의 합성
화합물 P-1403은 반응식 83에 나타낸 바와 같이 3-플루오로-5-니트로벤조산 667로부터 7 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00188
단계 1 - 3-플루오로-5-아미노벤조산 (668)의 제조:
파르(Parr) 압력 반응기에 3-플루오로-5-니트로벤조산 (667, 5.0 g, 0.027 mol), 메탄올 (50.0 mL), 탄소상 20％ Pd(OH)2 (300 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기하에 50 psi에서 밤새 진탕하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 건조물로 농축하여 백색 고체 (668, 4.0 g, 95.0％)를 수득하였다.
단계 2 - 2-플루오로-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (669)의 제조:
메틸렌 클로라이드 (204 mL) 중의 3-플루오로-5-아미노벤조산 (668, 3.00 g, 0.0180 mol)에 질소 분위기하에서 피리딘 (41 mL, 0.50 mol) 및 프로판-1-술포닐 클로라이드 (2.23 mL, 0.0198 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N HCl로 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (669, 2.0 g, 42％)를 수득하였다. MS (ESI) [M-H+]-= 260.1.
단계 3 - 2-플루오로-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (670)의 제조:
메탄올 (20.0 mL) 중의 2-플루오로-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 (669, 2.0 g, 0.0076 mol)에 황산 (0.90 mL, 0.017 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (670, 1.27 g, 62％)를 수득하였다. MS (ESI) [M-H+]-= 274.1.
단계 4 - 프로판-1-술폰산 (4-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (671)의 제조:
테트라히드로푸란 (100.0 mL) 중의 2-플루오로-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (670, 1.20 g, 0.00436 mol)에 질소 분위기하에서 리튬 테트라히드로알루미네이트 (테트라히드로푸란 중의 1.00 M, 10.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 Na2SO4-10H2O (5 g)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고, 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (671, 0.90 g, 83％)을 수득하였다. MS (ESI) [M-H+]-= 246.1.
단계 5 - 프로판-1-술폰산 (4-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (672)의 제조:
얼음/물로 냉각된 테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중의 프로판-1-술폰산 (4-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-아미드 (671, 0.483 g, 0.00195 mol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (1.00 g, 0.00236 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (672, 360 mg, 75％)를 수득하였다. MS (ESI)[M-H+]- = 244.1.
단계 6 - 프로판-1-술폰산 3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-4-플루오로-페닐-아미드 (673)의 제조:
메탄올 (7.0 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 170.0 mg, 0.86 mmol)에 질소 분위기하에서 프로판-1-술폰산 (4-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (672, 220.0 mg, 0.90 mmol) 및 수산화칼륨 (0.50 g, 0.0089 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N HCl로 pH = 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (673, 55.0 mg, 14.0％)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 442.1, 444.1.
단계 7 - 프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-플루오로-페닐]-아미드 (P-1403)의 제조:
테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중의 프로판-1-술폰산 3-[(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-4-플루오로-페닐-아미드 (673, 55.0 mg, 0.12 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (70.0 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔로 농축시키고, 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 (P-1403, 26.2 mg, 47％)를 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 437.9, 439.9.
실시예 55: 2-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-에탄올 P-1395 및 관련 화합물의 합성
화합물 P-1395는 반응식 42에 나타낸 바와 같이 4-클로로-2-플루오로-페놀 521로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00189
단계 1 - 4-클로로-2-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠 (522)의 제조:
메탄올 (50.0 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-페놀 (521, 5.0 g, 0.034 mol)에 불화칼륨 (2.2 g, 0.038 mol)을 첨가하였다. 용매를 제거하였다. 생성된 염을 N,N-디메틸포름알데히드 (25 mL)에 첨가한 후, 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄 (8.60 g, 40.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (522, 2.0 g, 26％)을 수득하였다.
단계 2 - 6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤즈알데히드 (523)의 제조:
질소 분위기하에서 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각된 THF (20 mL) 중의 4-클로로-2-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠 (522, 0.80 g, 3.5 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.60 M, 2.30 mL)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.298 mL, 3.85 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 도달시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (523, 450 mg, 50％)을 수득하였다.
단계 3 - (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-메탄올 (524)의 제조:
메탄올 (22 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 291 mg, 1.48 mmol)에 질소 분위기하에서 6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤즈알데히드 (523, 400.0 mg, 1.6 mmol) 및 수산화칼륨 (1.49 g, 26.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (524, 300 mg, 42％)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 453.1, 455.1.
단계 4 - (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-메탄올 (P-1393)의 제조:
테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중의 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)- [6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-메탄올 (524, 140.0 mg, 0.31 mmol)에 데스-마틴 퍼요오디난 (157 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1393, 100 mg, 72％)을 수득하였다. MS (ESI) [M-H+]- = 448.9, 450.9.
단계 5 - [6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (P-1395)의 제조:
아세토니트릴 (4.0 mL) 중 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-클로로-2-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-메탄올 (P-1393, 53.0 mg, 0.12 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.0 mg, 0.0043 mmol), 3-피리딜보론산 (15.1 mg, 0.12 mmol) 및 1 M 탄산칼륨 용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 7분 동안 마이크로파 (300 와트)로 처리하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 60％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (P-1395, 3.8 mg, 53％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 450.2.
[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3- b]피리딘-3-일)-메타논 P-1456
Figure 112008004918442-pct00190
은 반응식 42의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 4-클로로-2-플루오로-페놀 521을 2,4-디플루오로-페놀로 치환하고, 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄을 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 치환하여 제조하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 410.2.
N-(3-{3-[2,6-디플루오로-3-(2-메톡시-에톡시)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-페닐)-메탄술폰아미드 P-1472
Figure 112008004918442-pct00191
는 반응식 42의 프로토콜에 따라, 단계 1에서 4-클로로-2-플루오로-페놀 521을 2,4-디플루오로-페놀로, 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄을 1-브로모-2-메톡시-에탄으로 치환하고, 단계 4에서 피리딘-3-보론산을 [(3-메틸술포닐)아미노페닐]-보론산으로 처리하여 제조하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 502.2.
실시예 56: 2-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-에탄올 P-1394의 합성
화합물 P-1394는 반응식 48에 나타낸 바와 같이 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈알데히드 540으로부터 4 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00192
단계 1 - 2,6-디플루오로-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤즈알데히드 (541)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중의 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤즈알데히드 (540, 0.150 g, 0.95 mmol)에 질소 분위기하에서 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란 (0.218 g, 1.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.52 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 무색 오일 (541, 180 mg, 66％)로서 수득하였다.
단계 2 - (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,6-디플루오로-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐-메탄올 (542)의 제조:
메탄올 (9.0 mL) 중의 5-브로모-7-아자인돌 (67, 118 mg, 0.000597 mol)에 질소 분위기하에서 2,6-디플루오로-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤즈알데히드 (541, 180.0 mg, 0.63 mmol) 및 수산화칼륨 (601.9 mg, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하여 조 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - 2-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페녹시]-에탄올 (P-1392)의 제조:
아세토니트릴 (6.0 mL) 중의 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,6-디플루오로-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-페닐-메탄올 (542, 0.22 g, 0.46 mmol)에 트리플루오로아세트산 (0.14 mL, 1.8 mmol) 및 트리에틸실란 (0.29 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 35％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1392, 62 mg, 35％)로서 수득하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 383.1, 385.1.
단계 4 - 2-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페녹시]-에탄올 (P-1394)의 제조:
아세토니트릴 (4.0 mL) 중의 2-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-2,4-디플루오로-페녹시]-에탄올 (P-1392, 35.0 mg, 0.091 mmol)에 3-피리딜보론산 (14.6 mg, 0.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.0 mg, 0.0026 mmol) 및 1 M 탄산칼륨 용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 7분 동안 마이크로파 (300 와트)로 처리하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 메틸렌 클로라이드 중의 4％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (P-1394, 11.0 mg, 32％)을 수득하였다. MS (ESI) [M + H+]+ = 382.2.
실시예 57: 5-플루오로-2-메톡시-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 649의 합성.
5-플루오로-2-메톡시-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 649는 반응식 80에 나타낸 바와 같이 2-플루오로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드 653 및 벤질 브로마이드로부터 5 단계로 합성하였다.
Figure 112008004918442-pct00193
단계 1 - 4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데히드 (654)의 제조:
2-플루오로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드 (653, 1.62 g, 9.52 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 530 mg, 13 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 벤질 브로마이드 (1.5 mL, 12 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기하에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 0-50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1H-NMR에 의해 원하는 구조와 일치하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (654, 2.0 g, 81％).
단계 2 - (4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (655)의 제조:
3-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (635, 620 mg, 1.5 mmol, 실시예 45에 기재한 바와 같이 제조함)을 -20℃에서 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중의 2.0 M, 840 ㎕)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하였고, 그 동안 온도를 5℃로 상승시켰다. 반응물을 -20℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중의 4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데히드 (654, 250 mg, 0.9606 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하였고, 그 동안 온도를 5℃로 상승시켰다. 반응물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산 중의 2-25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체 (655, 501 mg, 63％)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 535.4.
단계 3 - 3-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (656)의 제조:
(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메탄올 (655, 1.49 g, 2.79 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (2.2 mL)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 농축하였다. 수득된 고체를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (656, 833 mg, 83％). MS (ESI) [M+H+]+ = 363.4.
단계 4 - 3-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-벤질)-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (657)의 제조:
3-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (656, 0.877 g, 2.42 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산액, 140 mg, 3.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 20분 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (513 ㎕, 2.42 mmol)를 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 황 산나트륨상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 실리카 겔상에 흡착시키고, 20-80％ 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 5-30％ 구배 에틸 아세테이트/헥산으로 2회 정제하여 원하는 화합물 (657, 831 mg, 66％)을 수득하였다.
단계 5 - 플루오로-2-메톡시-4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-페놀 (649)의 제조:
3-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메톡시-벤질)-1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (657, 0.831 g, 1.60 mmol)을 메탄올 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL)에 용해시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 (3.41 g)을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 1시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 유기 부분을 맑은 용액이 수득될 때까지 수회 셀라이트를 통과시켰다. 유기 부분을 감압하에 농축하여 원하는 화합물을 회백색 고체 (649, 587 mg, 86％)로서 수득하였다.
실시예 58: 추가의 화합물
상기 실시예의 방법 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법에 따라 본 발명의 추가의 화합물을 합성하고, 이를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008004918442-pct00194
Figure 112008004918442-pct00195
Figure 112008004918442-pct00196
Figure 112008004918442-pct00197
실시예 59: 키나제 활성 분석
알파스크린(AlphaScreen) 분석을 사용하여 키나제를 스크리닝하였다. 상기 분석은 펩티드 기질의 인산화에 의존한다. 상기 분석에서, 인산화된 기질을 인식하는 항체는 수여체 비드에 결합한다. 펩티드 기질은 스트렙타비딘을 함유하는 공여체 비드에 결합하는 비오틴에 부착된다. 따라서 인산화된 기질은 항체 및 스트렙타비딘에 의해 결합되어, 키나제가 억제되지 않는 경우 공여체 및 수여체 비드가 가까이 근접하도록 한다. 공여체는 이들이 근접해 있을 때, 수여체로부터의 방출을 야기하는 단일선 산소를 생산한다. 반대로, 키나제가 억제되면, 공여체 및 수여체 비드는 결합하지 않고, 수여체로부터의 방출은 감소된다. 형광 신호 대 화합물 농도를 이용하여 IC50 값을 결정하였다.
유전자 조작
B-Raf V600E 및 Kit의 경우, 키나제의 제조가 요구되었다. 키나제 효소의 선별을 코딩하는 플라스미드를 통상적인 폴리머라제 사슬 반응 (PCR) 방법을 이용하여 조작하였다. 상기 분석에서 사용된 관련 DNA 서열 및 코딩된 단백질 서열을 각각 나타내었다 (하기 참조). 다양한 인간 조직으로부터 클로닝된 상보적 DNA는 인비트로젠(Invitrogen)에서 구입하고, 이를 PCR 반응에서 기질로 사용하였다. PCR 생성물을 개시하기 위해 및 또한 플라스미드와의 라이게이션을 위한 적절한 제한 효소 절단 부위를 제공하기 위해 특별 주문 합성 올리고뉴클레오티드 프라이머 (인비트로젠, 하기 참조)를 설계하였다. 추가 쌍의 올리고뉴클레오티드 (하기 참조)를 사용하여 돌연변이를 코딩 서열로 도입시켜 BRAF에서 효소 활성화를 위한 서열을 변화시켰다. KIT의 경우, 효소를 코딩하는 전체 서열은 전체 코딩 서열을 포함하는 주문 합성 올리고뉴클레오티드 (인비트로겐)를 사용하여 유전자 합성 절차를 통해 제조하였다.
키나제-코딩 삽입체와의 라이게이션을 위해 사용된 플라스미드는 이. 콜라이를 사용하는 발현을 위한 pET (노바겐(Novagen)) 또는 곤충 세포 배양물의 바큘로바이러스 감염을 사용하는 발현을 위한 pFastBac (인비트로젠)의 유도체이었다. 상기 경우 각각에서, 키나제는 금속 친화도 크로마토그래피를 사용하는 정제를 위해 히스티딘 태그를 포함하도록 조작하였다.
키나제-코딩 플라스미드는 숙주 세포 내에서 그의 발현 동안 키나제 단백질을 변형시키는 제2 단백질을 동시발현하도록 비시스트론(bicistronic) mRNA으로서 조작하였다. Kit의 경우, 단백질 티로신 포스파타제 IB (PTP)가 포스포티로신의 탈인산화를 위해 동시발현되었다. BRAF의 경우, 샤페론 CDC37이 BRAF의 보다 효율적인 단백질 폴딩을 위해 동시발현되었다.
BRAF에 대한 기질인 인산화 기질 단백질 MEK1을 코딩하는 플라스미드는 C-말단 비오틴화 태그를 코딩하는 서열을 포함하도록 변형된 pGEX 벡터 (아머샴(Amersham))를 사용하여 N-말단 GST 융합 및 C-말단 비오틴화 융합으로서 발현되었다.
이. 콜라이에서의 단백질 발현 및 정제.
단백질 발현을 위해, KIT를 함유하는 플라스미드를 이. 콜라이 균주 BL21 (DE3) 코돈플러스(Codonplus) RJLP (인비트로젠)로 형질전환시키고, 형질전환체를 적절한 항생제를 함유하는 LB 한천 플레이트 상에서 성장에 대해 선별하였다. 단일 콜로니를 37℃에서 200 ml TB (Terrific broth) 배지 내에서 철야 성장시켰다. 2.8 L 플라스크 내의 16x1 L의 신선한 TB 배지에 10 ml의 철야 배양물을 접종하고 37℃에서 일정하게 진탕하면서 성장시켰다. 일단 배양물이 600 nm에서 1.0의 흡광도에 도달하면, IPTG를 첨가하고 배양물을 12-30℃의 온도에서 추가로 12 내지 18시간 성장시켰다. 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 용해를 위해 준비할 때까지 펠렛을 -80℃에서 동결시켰다.
단백질 정제를 위해; 동결된 이. 콜라이 세포 펠렛을 용해 완충액 중에 재현탁시키고, 표준 기계적 방법을 이용하여 용해시켰다. 단백질을 고정된 금속 친화도 정제 IMAC를 사용하여 폴리-히스티딘 태그를 통해 정제하였다. 키나제는 IMAC, 크기 배제 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 사용하는 3 단계 정제 과정을 이용하여 정제하였다. 폴리-히스티딘 태그는 트롬빈 (칼비오켐 (Calbiochem))을 사용하여 제거하였다. B-Raf의 경우, 정제 프로토콜에서는 정제 및 농축 동안 가용성 단백질을 안정화시키기 위하여 정제 전반에 걸쳐 5 mM MgCl2 이 요구되었다.
바큘로바이러스 발현 벡터 시스템, 바이러스 생산:
무항생제 무혈청 그레이스(Grace's) 완전 배지 (인비트로젠)에서 BRAF 및 셀펙틴(Cellfectin) (인비트로젠) 형질감염 시약을 함유하는 바크미드(bacmid)를 이용하여, 스포돕테라 프루기페르다 (Sf9) 세포 단일층의 형질감염을 수행하였다. 5시간 인큐베이션 후, 형질감염 배지를 제거하고, 단일층을 10％ FBS 및 항생제를 함유하는 그레이스 배지로 충전하였다. 72 내지 96시간 인큐베이션 후, 바이러스를 함유하는 세포 상청액을 수확하였다. 이어서, 바이러스 원액의 역가를 바큘로바이러스 역가 키트 (BD)를 사용하여 결정하였다. 이어서, 바이러스 원액을 낮은 감염 다중도 (0.1의 MOI) 배양물을 이용하여 확장시키고, 감염 후 48시간에 수확하였다. 이어서, 확장된 바이러스 원액의 역가를 재조합 단백질 생산에 사용하기 위해 결정하였다.
단백질 생산:
단백질 발현 수준을 MOI (1-10) 및 수확 시기 (48-72시간)를 달리하여 최적화하였다. Sf9 세포를 SF-900 II 무혈청 배지에 적용시키고, 스피너 플라스크에서 현탁액 중에 성장시켰다. 이어서, 세포 현탁액을 사용하여 25L 생산 규모에 대해 웨이브(Wave) 생반응기를 접종시켰다. 세포를 감염 후 48-72시간에 수확하고, 용해시킬 준비가 될 때까지 -80℃에서 저장하였다. 단백질을 이. 콜라이에서 발현된 것과 유사하게 정제하였다.
키나제 분석
20 mM의 농도로 DMSO에 용해된 화합물을 사용하여 알파스크린 분석을 수행하였다. 화합물을 각 샘플 웰에서의 원하는 최종 농도에 따라, 총 8개의 농도점에 대해 1:3 연속 희석을 이용하여 희석시켰다. 각 키나제 반응물이 1x 키나제 완충액, 5％ DMSO 및 10 μM ATP에서 20 ㎕이도록 플레이트를 제조하였다. Kit 및 Fms을 100 μM ATP를 이용하여 양자택일로 분석하였다. 1시간 동안 실온에서 키나제 반응물을 인큐베이션한 후, 정지 완충액 중의 공여체 비드 5 ㎕를 첨가하고, 샘플을 혼합하고, 20분 동안 실온에서 인큐베이션한 후 정지 완충액 중의 수여체 비드 5 ㎕를 첨가하였다. 샘플을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 웰 당 신호를 알파퀘스트(AlphaQuest) 판독기 상에서 판독하였다. 인산화된 기질은 신호가 키나제 활성과 상호관련되도록 항체의 결합 및 공여체 및 수여체 비드의 회합을 일으킨다. 신호 대 화합물 농도를 이용하여 IC50을 결정하였다. 각 키나제에 대한 20 ㎕ 반응에 사용된 조건은 다음과 같다.
Raf 키나제의 경우, B-Raf 및 c-Raf-1을 업스테이크 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology)에서 구입하고, B-Raf V600E를 하기 기재한 바와 같이 Sf9 세포에서 발현된 플라스미드 P4254를 사용하여 제조하였다. 각각에 대해, 최종 분석 조건은 0.1 ng 키나제, 1x 키나제 완충액 (50 mM HEPES pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.01％ Tween-20) 중의 100 nM 비오틴-MEK1 기질 (상기 기재한 바와 같이 제조함), 이어서 스트렙타비딘 코팅 공여체 비드 (10 ㎍/ml, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Perkin Elmer Life Science)) 및 중지 완충액 (1x 키나제 완충액 중의 50 mM EDTA) 중 항-인광체(phosphor) MEK1/2 항체 수여체 비드 (10 ㎍/ml, 셀시그널(CellSignal))에 결합된 코팅된 단백질 A이었다.
Jnk 키나제의 경우, Jnk1 및 Jnk3을 업스테이크 바이오테크놀로지에서 구입하고, Jnk2를 로슈(Roche) 프로테인 익스프레션 그룹 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)에서 구입하였다. 최종 분석 조건은 0.1 ng 키나제 (Jnk1 및 Jnk3) 또는 0.05 ng 키나제 (Jnk2), 1x 키나제 완충액 (20 mM HEPES pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01％ Tween-20) 중의 30 nM 비오틴-ATF2 (업스테이크 바이오테크놀로지), 이어서 스트렙타비딘 코팅 공여체 비드 (10 ㎍/ml, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 및 중지 완충액 (1x 키나제 완충액 중의 50 mM EDTA) 중 항-인광체 ATF2 항체 수여체 비드 (10 ㎍/ml, 셀시그널)에 결합된 코팅된 단백질 A이었다.
Fms를 업스테이크 바이오테크놀로지에서 구입하였다. 최종 분석 조건은 0.5 ng 키나제, 1x 키나제 완충액 (8 mM MOPS pH 7.4, 2 mM MgCl2, 8 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.01％ Tween-20) 중의 30 nM 비오틴-(E4Y)10 (업스테이크 바이오테크놀로지), 이어서 스트렙타비딘 코팅 공여체 비드 (20 ㎍/ml, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 및 중지 완충액 (8 mM MOPS, pH 7.4, 100 mM EDTA, 0.3％ BSA) 중 PY20 항체 코팅 수여체 비드 (20 ㎍/ml, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스)이었다. 100 μM ATP에서 분석하기 위하여, 1x 완충액은 8 mM MOPS pH 7.0, 2 mM MgCl2, 8 mM MnCl2, 2 mM DTT, 50 mM NaCl, 0.01％ BSA 및 0.01％ Tween-20이었고, 중지 완충액은 8 mM MOPS, pH 7.0, 100 mM EDTA, 0.01％ BSA이었다.
Kit는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)로부터 입수하거나, 하기 기재한 바와 같이 이. 콜라이에서 발현된 플라스미드 P1332를 이용하여 제조하였다. 최종 분석 조건은 0.1 ng 키나제, 1x 키나제 완충액 (5O mM HEPES pH7.2, 5mM MgCl2, 5mM MnCl2, 0.2％ BSA, 0.01％ NP-40) 중의 100 nM 비오틴-(E4Y)3 (오픈 소스 바이오텍, 인크.(Open Source Biotech, Inc.)), 이어서 스트렙타비딘 코팅 공여체 비드 (1 ㎍/ml, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 및 중지 완충액 (1x 키나제 완충액 중의 50 mM EDTA) 중 PY20 항체 코팅 수여체 비드 (1 ㎍/ml, 퍼킨 엘머 라이프 사이언스)이었다. 100 μM ATP에서 분석하기 위하여, 1 ng 키나제를 사용하였고, 1x 완충액은 30 nM 비오틴-(E4Y)10 (업스테이크 바이오테크놀로지)의 기질을 함유한 8 mM MOPS pH 7.0, 1 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.001％ BSA 및 0.01％ Tween-20이었다. 비드는 8 mM MOPS, pH 7.0, 100 mM EDTA, 0.3％ BSA의 중지 완충액 중에 10 ㎍/ml로 존재하였다.
10 μM 미만의 IC50을 갖는다고 스크리닝된 화합물을 하기 표 2a (B-Raf), 2b (B-Raf V600E), 2c (c-Raf-1), 2d (Fms), 2e (Jnk1), 2f (Jnk2), 2g (Jnk3), 및 2h (Kit)에 나타낸다.
Figure 112008004918442-pct00198
Figure 112008004918442-pct00199
Figure 112008004918442-pct00200
Figure 112008004918442-pct00201
Figure 112008004918442-pct00202
Figure 112008004918442-pct00203
Figure 112008004918442-pct00204
Figure 112008004918442-pct00205
플라스미드 서열 및 PCR 프라이머 정보:
B-Raf V 600E
PCR 프라이머
Figure 112008004918442-pct00206
Kit
PCR 프라이머
Figure 112008004918442-pct00207
Figure 112008004918442-pct00208
Figure 112008004918442-pct00209
Figure 112008004918442-pct00210
MEK1 기질
PCR 프라이머
Figure 112008004918442-pct00211
Figure 112008004918442-pct00212
본 발명에서 고려되는 특정 방법의 추가의 실시예는 하기 출원: 2004년 6월 17일자로 출원된 미국 출원 제60/580,898호; 2005년 5월 17일자로 출원된 미국 출원 제60/682,076호; 2005년 5월 17일자로 출원된 미국 출원 제60/682,058호; 2005년 5월 17일자로 출원된 미국 출원 제60/682,063호; 2005년 5월 17일자로 출원된 미국 출원 제60/682,051호; 2005년 5월 17일자로 출원된 미국 출원 제60/682,042호; 2005년 6월 22일자로 출원된 미국 출원 제60/692,750호; 및 2005년 6월 22일자로 출원된 미국 출원 제60/692,960호에서 발견할 수 있으며, 이는 각각 모든 목적으로 모든 명세서, 도면 및 표를 포함하여 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
명세서에서 모든 특허 및 다른 인용된 참고문헌은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자의 수준을 나타내고, 마치 각각의 문헌이 개별적으로 그 전체가 참고로 포함된 것과 동일한 정도로 임의의 표 및 도면을 포함하여 그 전부가 본원에 참고로 포함된다.
당업자는 언급한 목적 및 잇점, 및 본 발명에 고유한 목적 및 잇점을 달성하기 위해 본 발명을 잘 변용할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 바람직한 실시양태를 대표적으로 나타내는 것으로 본원에 기재된 방법, 변형, 및 조성물은 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 취지에 포함되는, 본 발명에 대한 변경 및 다른 용도는 당업자가 쉽게 실시할 수 있을 것이고, 이는 청구의 범위에 의해 규정되는 것이다.
본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명에 대한 상이한 치환 및 변형이 가능함을 당업자는 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, Ret 및 Ret 대행 단백질에 대한 결정화 또는 공동결정화 조건을 변형시킬 수 있고/거나 다양한 키나제 도메인 서열을 사용할 수 있다. 따라서, 상기 추가의 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 청구의 범위에 포함된다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분(들), 제한(들)의 부재 시에도 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 각각의 경우에 본원에서 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 임의의 것은 한 용어를 다른 두 용어 중 하나로 대체할 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로 사용되는 것이지 제한의 용어로 사용되는 것은 아니며, 상기 용어 및 표현의 사용이 도시되거나 기술된 특징 또는 그 일부의 임의의 동등물을 배제하려는 의도는 아니고, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 사상의 변형 및 변화를 당업자가 수행할 수 있다는 점, 및 상기 변형 및 변화가 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다는 점을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 군 또는 다른 대체의 분류에 의해 기술되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별적인 구성원에 의해 또는 구성원들의 하부군에 의해 설명된다는 점을 인식할 것이다.
또한, 반대로 지시하지 않으면, 다양한 수치가 실시양태에 제공되는 경우, 부가적인 실시양태가 임의의 두 상이한 값을 범위의 종점으로 취하여 기술된다. 상기 범위는 또한 기술된 본 발명의 범위 내이다.
따라서, 추가의 실시양태는 본 발명의 범위 및 하기 청구의 범위 내에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> PLEXXIKON, INC. <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR <130> 039363-2850 <140> PCT/US06/024361 <141> 2006-06-21 <150> 60/692,960 <151> 2005-06-22 <150> 60/731,528 <151> 2005-10-28 <160> 73 <170> PatentIn Ver. 3.3 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1 acgggaccat atggatgatt gggagattcc tga 33 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 2 cactggtcga ctattttggc aatgagcggg cca 33 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 3 ggtctagcta cagaaaaatc tcgatggag 29 <210> 4 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 4 ctccatcgag atttttctgt agctagacc 29 <210> 5 <211> 1006 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic plasmid <220> <221> CDS <222> (56)..(961) <400> 5 tattccggat tattcatacc gtcccaccat cgggcgcgga tctcggtccg aaacc atg 58 Met 1 tcg tac tac cat cac cat cac cat cac gat tac gat atc cca acg acc 106 Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr 5 10 15 gaa aac ctg tat ttt cag ggc cat atg gat gat tgg gag att cct gat 154 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly His Met Asp Asp Trp Glu Ile Pro Asp 20 25 30 ggg cag att aca gtg gga caa aga att gga tct gga tca ttt gga aca 202 Gly Gln Ile Thr Val Gly Gln Arg Ile Gly Ser Gly Ser Phe Gly Thr 35 40 45 gtc tac aag gga aag tgg cat ggt gat gtg gca gtg aaa atg ttg aat 250 Val Tyr Lys Gly Lys Trp His Gly Asp Val Ala Val Lys Met Leu Asn 50 55 60 65 gtg aca gca cct aca cct cag cag tta caa gcc ttc aaa aat gaa gta 298 Val Thr Ala Pro Thr Pro Gln Gln Leu Gln Ala Phe Lys Asn Glu Val 70 75 80 gga gta ctc agg aaa aca cga cat gtg aat atc cta ctc ttc atg ggc 346 Gly Val Leu Arg Lys Thr Arg His Val Asn Ile Leu Leu Phe Met Gly 85 90 95 tat tcc aca aag cca caa ctg gct att gtt acc cag tgg tgt gag ggc 394 Tyr Ser Thr Lys Pro Gln Leu Ala Ile Val Thr Gln Trp Cys Glu Gly 100 105 110 tcc agc ttg tat cac cat ctc cat atc att gag acc aaa ttt gag atg 442 Ser Ser Leu Tyr His His Leu His Ile Ile Glu Thr Lys Phe Glu Met 115 120 125 atc aaa ctt ata gat att gca cga cag act gca cag ggc atg gat tac 490 Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr Ala Gln Gly Met Asp Tyr 130 135 140 145 tta cac gcc aag tca atc atc cac aga gac ctc aag agt aat aat ata 538 Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Ser Asn Asn Ile 150 155 160 ttt ctt cat gaa gac ctc aca gta aaa ata ggt gat ttt ggt cta gct 586 Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala 165 170 175 aca gaa aaa tct cga tgg agt ggg tcc cat cag ttt gaa cag ttg tct 634 Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His Gln Phe Glu Gln Leu Ser 180 185 190 gga tcc att ttg tgg atg gca cca gaa gtc atc aga atg caa gat aaa 682 Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val Ile Arg Met Gln Asp Lys 195 200 205 aat cca tac agc ttt cag tca gat gta tat gca ttt gga att gtt ctg 730 Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr Ala Phe Gly Ile Val Leu 210 215 220 225 tat gaa ttg atg act gga cag tta cct tat tca aac atc aac aac agg 778 Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gln Leu Pro Tyr Ser Asn Ile Asn Asn Arg 230 235 240 gac cag ata att ttt atg gtg gga cga gga tac ctg tct cca gat ctc 826 Asp Gln Ile Ile Phe Met Val Gly Arg Gly Tyr Leu Ser Pro Asp Leu 245 250 255 agt aag gta cgg agt aac tgt cca aaa gcc atg aag aga tta atg gca 874 Ser Lys Val Arg Ser Asn Cys Pro Lys Ala Met Lys Arg Leu Met Ala 260 265 270 gag tgc ctc aaa aag aaa aga gat gag aga cca ctc ttt ccc caa att 922 Glu Cys Leu Lys Lys Lys Arg Asp Glu Arg Pro Leu Phe Pro Gln Ile 275 280 285 ctc gcc tct att gag ctg ctg gcc cgc tca ttg cca aaa tagtcgacta 971 Leu Ala Ser Ile Glu Leu Leu Ala Arg Ser Leu Pro Lys 290 295 300 gagcctgcag tctcgaggca tgcggtacca agctt 1006 <210> 6 <211> 302 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic protein construct <400> 6 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly His Met Asp Asp Trp Glu Ile Pro 20 25 30 Asp Gly Gln Ile Thr Val Gly Gln Arg Ile Gly Ser Gly Ser Phe Gly 35 40 45 Thr Val Tyr Lys Gly Lys Trp His Gly Asp Val Ala Val Lys Met Leu 50 55 60 Asn Val Thr Ala Pro Thr Pro Gln Gln Leu Gln Ala Phe Lys Asn Glu 65 70 75 80 Val Gly Val Leu Arg Lys Thr Arg His Val Asn Ile Leu Leu Phe Met 85 90 95 Gly Tyr Ser Thr Lys Pro Gln Leu Ala Ile Val Thr Gln Trp Cys Glu 100 105 110 Gly Ser Ser Leu Tyr His His Leu His Ile Ile Glu Thr Lys Phe Glu 115 120 125 Met Ile Lys Leu Ile Asp Ile Ala Arg Gln Thr Ala Gln Gly Met Asp 130 135 140 Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Ser Asn Asn 145 150 155 160 Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu 165 170 175 Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His Gln Phe Glu Gln Leu 180 185 190 Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val Ile Arg Met Gln Asp 195 200 205 Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr Ala Phe Gly Ile Val 210 215 220 Leu Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gln Leu Pro Tyr Ser Asn Ile Asn Asn 225 230 235 240 Arg Asp Gln Ile Ile Phe Met Val Gly Arg Gly Tyr Leu Ser Pro Asp 245 250 255 Leu Ser Lys Val Arg Ser Asn Cys Pro Lys Ala Met Lys Arg Leu Met 260 265 270 Ala Glu Cys Leu Lys Lys Lys Arg Asp Glu Arg Pro Leu Phe Pro Gln 275 280 285 Ile Leu Ala Ser Ile Glu Leu Leu Ala Arg Ser Leu Pro Lys 290 295 300 <210> 7 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 7 atgtacgaag ttcagtggaa agttgttgaa gaaatcaacg g 41 <210> 8 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 8 ggtcgatgta aacgtagttg ttaccgttga tttcttcaac aacttt 46 <210> 9 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 9 aacaactacg tttacatcga cccgacccag ctgccgtacg ac 42 <210> 10 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 10 gttacgcggg aactcccatt tgtggtcgta cggcagctgg gtc 43 <210> 11 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 11 aaatgggagt tcccgcgtaa ccgtctgtct ttcggtaaaa ccc 43 <210> 12 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 12 accgaacgca cccgcaccca gggttttacc gaaagacaga c 41 <210> 13 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 13 ggtgcgggtg cgttcggtaa agttgttgaa gcgaccgcgt acg 43 <210> 14 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 14 gccgcgtcag atttgatcag accgtacgcg gtcgcttcaa c 41 <210> 15 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 15 ctgatcaaat ctgacgcggc gatgaccgtt gcggttaaaa tgc 43 <210> 16 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 16 gtcaggtgcg cagacggttt cagcatttta accgcaacgg tca 43 <210> 17 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 17 aaaccgtctg cgcacctgac cgaacgtgaa gcgctgatgt ctg 43 <210> 18 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 18 ccaggtaaga cagaactttc agttcagaca tcagcgcttc acgt 44 <210> 19 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 19 ctgaaagttc tgtcttacct gggtaaccac atgaacatcg ttaa 44 <210> 20 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 20 ggtgcacgca cccagcaggt taacgatgtt catgtggtta c 41 <210> 21 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 21 ctgctgggtg cgtgcaccat cggtggtccg accctggtta tca 43 <210> 22 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 22 gtcaccgtag cagcagtatt cggtgataac cagggtcgga cca 43 <210> 23 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 23 gaatactgct gctacggtga cctgctgaac ttcctgcgtc gta 43 <210> 24 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 24 agagcagatg aaagagtcac gtttacgacg caggaagttc agc 43 <210> 25 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 25 cgtgactctt tcatctgctc taaacaggaa gaccacgcgg aag 43 <210> 26 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 26 cagcaggttt ttgtacagcg ccgcttccgc gtggtcttcc tgt 43 <210> 27 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 27 gcgctgtaca aaaacctgct gcactctaaa gaatcttctt gctc 44 <210> 28 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 28 ccatgtattc gttggtagag tcagagcaag aagattcttt agagt 45 <210> 29 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 29 gactctacca acgaatacat ggacatgaaa ccgggtgttt ctta 44 <210> 30 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 30 tccgctttgg tcggaacaac gtaagaaaca cccggtttca tgt 43 <210> 31 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 31 gttgttccga ccaaagcgga caaacgtcgt tctgttcgta tcg 43 <210> 32 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 32 taacgtcacg ttcgatgtaa gaaccgatac gaacagaacg acgttt 46 <210> 33 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 33 tcttacatcg aacgtgacgt taccccggcg atcatggaag acg 43 <210> 34 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 34 ccaggtccag cgccagttcg tcgtcttcca tgatcgccgg 40 <210> 35 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 35 gaactggcgc tggacctgga agacctgctg tctttctctt acc 43 <210> 36 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 36 gaacgccata cctttcgcaa cctggtaaga gaaagacagc aggt 44 <210> 37 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 37 gttgcgaaag gtatggcgtt cctggcgtct aaaaactgca tcca 44 <210> 38 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 38 cgcgccgcca ggtcacggtg gatgcagttt ttagacgcc 39 <210> 39 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 39 cgtgacctgg cggcgcgtaa catcctgctg acccacggtc g 41 <210> 40 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 40 accgaagtcg cagattttgg tgatacgacc gtgggtcagc agg 43 <210> 41 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 41 accaaaatct gcgacttcgg tctggcgcgt gacatcaaaa acg 43 <210> 42 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 42 gttaccttta acaacgtagt tagagtcgtt tttgatgtca cgcgcc 46 <210> 43 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 43 tctaactacg ttgttaaagg taacgcgcgt ctgccggtta aatg 44 <210> 44 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 44 gaagatagat tccggcgcca tccatttaac cggcagacgc gc 42 <210> 45 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 45 atggcgccgg aatctatctt caactgcgtt tacaccttcg aatc 44 <210> 46 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 46 gataccgtaa gaccaaacgt cagattcgaa ggtgtaaacg cag 43 <210> 47 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 47 gacgtttggt cttacggtat cttcctgtgg gaactgttct ctc 43 <210> 48 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 48 cctgtgggaa ctgttctctc tgggttcttc tccgtacccg g 41 <210> 49 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 49 ggttcttctc cgtacccggg tatgccggtt gactctaaat tctat 45 <210> 50 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 50 cggaaacctt ctttgatcat tttgtagaat ttagagtcaa ccggc 45 <210> 51 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 51 aaaatgatca aagaaggttt ccgtatgctg tctccggaac acg 43 <210> 52 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 52 atgtcgtaca tttccgccgg cgcgtgttcc ggagacagca ta 42 <210> 53 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 53 ccggcggaaa tgtacgacat catgaaaacc tgctgggacg cg 42 <210> 54 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 54 aaggtcggac gtttcagcgg gtccgcgtcc cagcaggttt tc 42 <210> 55 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 55 ccgctgaaac gtccgacctt caaacagatc gttcagctga tcg 43 <210> 56 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 56 ttggtagatt cagagatctg tttttcgatc agctgaacga tctgtt 46 <210> 57 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 57 aaacagatct ctgaatctac caaccacatc tactctaacc tggc 44 <210> 58 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 58 tgacggttcg gagagcagtt cgccaggtta gagtagatgt gg 42 <210> 59 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 59 aactgctctc cgaaccgtca gaaaccggtt gttgaccact ctg 43 <210> 60 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 60 gtagaaccaa cagagttgat acgaacagag tggtcaacaa ccggt 45 <210> 61 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 61 cgtatcaact ctgttggttc taccgcgtct tcttctcagc cg 42 <210> 62 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 62 aacgtcgtcg tgaaccagca gcggctgaga agaagacgcg 40 <210> 63 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 63 gttgtttcat atgtacgaag ttcagtggaa ag 32 <210> 64 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 64 gttgtttgtc gactaaacgt cgtcgtgaac cagcag 36 <210> 65 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 65 gttcttgtcg actatttctg acggttcgga gagc 34 <210> 66 <211> 1325 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic plasmid <220> <221> CDS <222> (88)..(1302) <400> 66 taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa ttcccctcta gaaataattt 60 tgtttaactt taagaaggag atatacc atg ggt cac cac cat cac cat cat atg 114 Met Gly His His His His His His Met 1 5 tac gaa gtt cag tgg aaa gtt gtt gaa gaa atc aac ggt aac aac tac 162 Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr 10 15 20 25 gtt tac atc gac ccg acc cag ctg ccg tac gac cac aaa tgg gag ttc 210 Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe 30 35 40 ccg cgt aac cgt ctg tct ttc ggt aaa acc ctg ggt gcg ggt gcg ttc 258 Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe 45 50 55 ggt aaa gtt gtt gaa gcg acc gcg tac ggt ctg atc aaa tct gac gcg 306 Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala 60 65 70 gcg atg acc gtt gcg gtt aaa atg ctg aaa ccg tct gcg cac ctg acc 354 Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr 75 80 85 gaa cgt gaa gcg ctg atg tct gaa ctg aaa gtt ctg tct tac ctg ggt 402 Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly 90 95 100 105 aac cac atg aac atc gtt aac ctg ctg ggt gcg tgc acc atc ggt ggt 450 Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly 110 115 120 ccg acc ctg gtt atc acc gaa tac tgc tgc tac ggt gac ctg ctg aac 498 Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn 125 130 135 ttc ctg cgt cgt aaa cgt gac tct ttc atc tgc tct aaa cag gaa gac 546 Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp 140 145 150 cac gcg gaa gcg gcg ctg tac aaa aac ctg ctg cac tct aaa gaa tct 594 His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser 155 160 165 tct tgc tct gac tct acc aac gaa tac atg gac atg aaa ccg ggt gtt 642 Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val 170 175 180 185 tct tac gtt gtt ccg acc aaa gcg gac aaa cgt cgt tct gtt cgt atc 690 Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile 190 195 200 ggt tct tac atc gaa cgt gac gtt acc ccg gcg atc atg gaa gac gac 738 Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp 205 210 215 gaa ctg gcg ctg gac ctg gaa gac ctg ctg tct ttc tct tac cag gtt 786 Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val 220 225 230 gcg aaa ggt atg gcg ttc ctg gcg tct aaa aac tgc atc cac cgt gac 834 Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp 235 240 245 ctg gcg gcg cgt aac atc ctg ctg acc cac ggt cgt atc acc aaa atc 882 Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile 250 255 260 265 tgc gac ttc ggt ctg gcg cgt gac atc aaa aac gac tct aac tac gtt 930 Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val 270 275 280 gtt aaa ggt aac gcg cgt ctg ccg gtt aaa tgg atg gcg ccg gaa tct 978 Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser 285 290 295 atc ttc aac tgc gtt tac acc ttc gaa tct gac gtt tgg tct tac ggt 1026 Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly 300 305 310 atc ttc ctg tgg gaa ctg ttc tct ctg ggt tct tct ccg tac ccg ggt 1074 Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly 315 320 325 atg ccg gtt gac tct aaa ttc tac aaa atg atc aaa gaa ggt ttc cgt 1122 Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg 330 335 340 345 atg ctg tct ccg gaa cac gcg ccg gcg gaa atg tac gac atc atg aaa 1170 Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys 350 355 360 acc tgc tgg gac gcg gac ccg ctg aaa cgt ccg acc ttc aaa cag atc 1218 Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile 365 370 375 gtt cag ctg atc gaa aaa cag atc tct gaa tct acc aac cac atc tac 1266 Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr 380 385 390 tct aac ctg gcg aac tgc tct ccg aac cgt cag aaa tagtcgactg 1312 Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys 395 400 405 aaaaaggaag agt 1325 <210> 67 <211> 405 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic protein construct <400> 67 Met Gly His His His His His His Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val 1 5 10 15 Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln 20 25 30 Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe 35 40 45 Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr 50 55 60 Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val Ala Val Lys 65 70 75 80 Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser 85 90 95 Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Val Asn 100 105 110 Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu 115 120 125 Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp 130 135 140 Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr 145 150 155 160 Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn 165 170 175 Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys 180 185 190 Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp 195 200 205 Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu 210 215 220 Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu 225 230 235 240 Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu 245 250 255 Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg 260 265 270 Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu 275 280 285 Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr 290 295 300 Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe 305 310 315 320 Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp Ser Lys Phe 325 330 335 Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala 340 345 350 Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro 355 360 365 Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln 370 375 380 Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser 385 390 395 400 Pro Asn Arg Gln Lys 405 <210> 68 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 68 cgggtcccat atgcccaaga agaagccgac 30 <210> 69 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 69 gttcgttgtc gacgacgcca gcagcatggg ttg 33 <210> 70 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 70 ctaattcatc tggagatcgc gcccgcaatc cgg 33 <210> 71 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 71 ccggattgcg ggcgcgatct ccagatgaat tag 33 <210> 72 <211> 1916 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic plasmid <220> <221> CDS <222> (1)..(1908) <400> 72 atg tcc cct ata cta ggt tat tgg aaa att aag ggc ctt gtg caa ccc 48 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 act cga ctt ctt ttg gaa tat ctt gaa gaa aaa tat gaa gag cat ttg 96 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 tat gag cgc gat gaa ggt gat aaa tgg cga aac aaa aag ttt gaa ttg 144 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 ggt ttg gag ttt ccc aat ctt cct tat tat att gat ggt gat gtt aaa 192 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 tta aca cag tct atg gcc atc ata cgt tat ata gct gac aag cac aac 240 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 atg ttg ggt ggt tgt cca aaa gag cgt gca gag att tca atg ctt gaa 288 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 gga gcg gtt ttg gat att aga tac ggt gtt tcg aga att gca tat agt 336 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 aaa gac ttt gaa act ctc aaa gtt gat ttt ctt agc aag cta cct gaa 384 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 atg ctg aaa atg ttc gaa gat cgt tta tgt cat aaa aca tat tta aat 432 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 ggt gat cat gta acc cat cct gac ttc atg ttg tat gac gct ctt gat 480 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 gtt gtt tta tac atg gac cca atg tgc ctg gat gcg ttc cca aaa tta 528 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 gtt tgt ttt aaa aaa cgt att gaa gct atc cca caa att gat aag tac 576 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 ttg aaa tcc agc aag tat ata gca tgg cct ttg cag ggc tgg caa gcc 624 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 acg ttt ggt ggt ggc gac cat cct cca aaa tcg gat ctg gtt ccg cgt 672 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg 210 215 220 gga tct cat atg ccc aag aag aag ccg acg ccc atc cag ctg aac ccg 720 Gly Ser His Met Pro Lys Lys Lys Pro Thr Pro Ile Gln Leu Asn Pro 225 230 235 240 gcc ccc gac ggc tct gca gtt aac ggg acc agc tct gcg gag acc aac 768 Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn 245 250 255 ttg gag gcc ttg cag aag aag ctg gag gag cta gag ctt gat gag cag 816 Leu Glu Ala Leu Gln Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gln 260 265 270 cag cga aag cgc ctt gag gcc ttt ctt acc cag aag cag aag gtg gga 864 Gln Arg Lys Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys Gln Lys Val Gly 275 280 285 gaa ctg aag gat gac gac ttt gag aag atc agt gag ctg ggg gct ggc 912 Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly 290 295 300 aat ggc ggt gtg gtg ttc aag gtc tcc cac aag cct tct ggc ctg gtc 960 Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu Val 305 310 315 320 atg gcc aga gcg cta att cat ctg gag atc aaa ccc gca atc cgg aac 1008 Met Ala Arg Ala Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn 325 330 335 cag atc ata agg gag ctg cag gtt ctg cat gag tgc aac tct ccg tac 1056 Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr 340 345 350 atc gtg ggc ttc tat ggt gcg ttc tac agc gat ggc gag atc agt atc 1104 Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile 355 360 365 tgc atg gag cac atg gat gga ggt tct ctg gat caa gtc ctg aag aaa 1152 Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys Lys 370 375 380 gct gga aga att cct gaa caa att tta gga aaa gtt agc att gct gta 1200 Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala Val 385 390 395 400 ata aaa ggc ctg aca tat ctg agg gag aag cac aag atc atg cac aga 1248 Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys Ile Met His Arg 405 410 415 gat gtc aag ccc tcc aac atc cta gtc aac tcc cgt ggg gag atc aag 1296 Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile Lys 420 425 430 ctc tgt gac ttt ggg gtc agc ggg cag ctc atc gac tcc atg gcc aac 1344 Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Ser Met Ala Asn 435 440 445 tcc ttc gtg ggc aca agg tcc tac atg tcg cca gaa aga ctc cag ggg 1392 Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gln Gly 450 455 460 act cat tac tct gtg cag tca gac atc tgg agc atg gga ctg tct ctg 1440 Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu 465 470 475 480 gta gag atg gcg gtt ggg agg tat ccc atc cct cct cca gat gcc aag 1488 Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Lys 485 490 495 gag ctg gag ctg atg ttt ggg tgc cag gtg gaa gga gat gcg gct gag 1536 Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly Asp Ala Ala Glu 500 505 510 acc cca ccc agg cca agg acc ccc ggg agg ccc ctt agc tca tac gga 1584 Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr Gly 515 520 525 atg gac agc cga cct ccc atg gca att ttt gag ttg ttg gat tac ata 1632 Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr Ile 530 535 540 gtc aac gag cct cct cca aaa ctg ccc agt gga gtg ttc agt ctg gaa 1680 Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu Glu 545 550 555 560 ttt caa gat ttt gtg aat aaa tgc tta ata aaa aac ccc gca gag aga 1728 Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu Arg 565 570 575 gca gat ttg aag caa ctc atg gtt cat gct ttt atc aag aga tct gat 1776 Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile Lys Arg Ser Asp 580 585 590 gct gag gaa gtg gat ttt gca ggt tgg ctc tgc tcc acc atc ggc ctt 1824 Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr Ile Gly Leu 595 600 605 aac cag ccc agc aca cca acc cat gct gct ggc gtc gtc gac ctg aac 1872 Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val Val Asp Leu Asn 610 615 620 gac atc ttc gaa gct cag aaa atc gaa tgg cac cgt tagaattc 1916 Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Arg 625 630 635 <210> 73 <211> 636 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic protein construct <400> 73 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg 210 215 220 Gly Ser His Met Pro Lys Lys Lys Pro Thr Pro Ile Gln Leu Asn Pro 225 230 235 240 Ala Pro Asp Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Ser Ala Glu Thr Asn 245 250 255 Leu Glu Ala Leu Gln Lys Lys Leu Glu Glu Leu Glu Leu Asp Glu Gln 260 265 270 Gln Arg Lys Arg Leu Glu Ala Phe Leu Thr Gln Lys Gln Lys Val Gly 275 280 285 Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu Leu Gly Ala Gly 290 295 300 Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu Val 305 310 315 320 Met Ala Arg Ala Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg Asn 325 330 335 Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro Tyr 340 345 350 Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser Ile 355 360 365 Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys Lys 370 375 380 Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala Val 385 390 395 400 Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys Ile Met His Arg 405 410 415 Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile Lys 420 425 430 Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Ser Met Ala Asn 435 440 445 Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gln Gly 450 455 460 Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser Leu 465 470 475 480 Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Lys 485 490 495 Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly Asp Ala Ala Glu 500 505 510 Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr Gly 515 520 525 Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr Ile 530 535 540 Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu Glu 545 550 555 560 Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu Arg 565 570 575 Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile Lys Arg Ser Asp 580 585 590 Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr Ile Gly Leu 595 600 605 Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val Val Asp Leu Asn 610 615 620 Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Arg 625 630 635

Claims (54)

  1. 하기 화학식 IIIm의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IIIm>
    Figure 112011086032689-pct00243
    상기 식에서,
    R81은 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 저급 알키닐, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R83은 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R112는 치환될 수 있는 C2-6 알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, 및 -NR79R80으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R68은 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐 (단, R68이 치환될 수 있는 저급 알케닐인 경우, 그의 알켄 탄소는 -OR68a, -SR68a, -NR69R68a, -C(O)R68a, -C(S)R68a, -C(O)OR68a, -C(O)NR69R68a, -C(S)NR69R68a, -S(O)2NR69R68a, -NR69C(O)R68a, -NR69C(S)R68a, -NR69S(O)2R68a, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68a, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68a, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68a, -S(O)R68a, 또는 -S(O)2R68a의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 치환될 수 있는 저급 알키닐 (단, R68이 치환될 수 있는 저급 알키닐인 경우, 그의 알킨 탄소는 -OR68a, -SR68a, -NR69R68a, -C(O)R68a, -C(S)R68a, -C(O)OR68a, -C(O)NR69R68a, -C(S)NR69R68a, -S(O)2NR69R68a, -NR69C(O)R68a, -NR69C(S)R68a, -NR69S(O)2R68a, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68a, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68a, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68a, -S(O)R68a, 또는 -S(O)2R68a의 N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) 또는 C(S)에 결합하지 않음), 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 및 치환될 수 있는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R68a는 치환될 수 있는 저급 알킬, 및 치환될 수 있는 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R69는 수소 및 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R79 및 R80은 독립적으로 수소 또는 치환될 수 있는 저급 알킬이거나, R79 및 R80은 이들이 부착된 질소와 결합하여 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R68, R68a, R69, R79, R80, 또는 R81로서 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 R112로서 C2-6 알킬은 각각, -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 또는 C2-6 알킬이고;
    R68, R68a, 또는 R81로서 치환될 수 있는 저급 알케닐은 -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Rf, 및 -Rg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐이고;
    R68 또는 R81로서 치환될 수 있는 저급 알키닐은 -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, 및 -Rg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C2-C6 알키닐이고;
    R68, R81, R112로서 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 부착된 질소와 결합한 R79 및 R80으로서 치환될 수 있는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬은 각각, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, -Rf, 및 -Rg로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 Ro, Rp, 및 Rc는 Rd, Re, Rf, 및 Rg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rc는 그들이 부착된 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, 및 -Ry로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri, 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Re는 독립적으로 C2-C6 알케닐이고, 여기서 C2-C6 알케닐은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C2-C6 알키닐은 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rg는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, -Ri, 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    Rk, Rm, 및 Rn은 각각 Rh, Ri, 및 Rj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, Rm 및 Rn은 그들이 부착된 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, 및 -Ry로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rh는 독립적으로 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Ri, 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 Ri는 C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 각각, 플루오로, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, 및 -Rj로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rj는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, 시클로알킬아미노, 및 -Rx로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rr, Rs, 및 Rt는 각각 C1-C6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, 또는 -NRrRr의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 C1-C6 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로 및 -Ry로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐은 각각, -Ry, 플루오로, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORr, -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, 또는 -NRrRr의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, 및 -Ry로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있거나, Rs 및 Rt는 그들이 부착된 질소와 결합하여 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 7원 질소 함유 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, 및 -Ry로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Ru는 C1-C6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORu의 O, -SRu의 S, 또는 -NHRu의 N에 결합된 C1-C6 알킬 탄소의 임의의 치환기는 플루오로 또는 -Ry이고, 여기서 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐은 각각, -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 단, -ORu의 O, -SRu의 S, 또는 -NHRu의 N에 결합된 C3-6 알케닐 또는 C3-6 알키닐 탄소의 임의의 치환기는 플루오로, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 -Ry이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Rx는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬은 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 각각 -Ry, 플루오로, -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 Ry는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 플루오로 치환된 C1-C6 알킬티오, 모노-알킬 아미노, 디-알킬 아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에서, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 저급 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고;
    각각의 경우에서, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 저급 알케닐은 2 내지 6개 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고;
    각각의 경우에서, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 저급 알키닐은 2 내지 6개 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고;
    각각의 경우에서, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 저급 알콕시는 -O-(C1-C6 알킬)을 의미하고;
    각각의 경우에서, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 저급 알킬티오는 -S-(C1-C6 알킬)을 의미한다.
  2. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 흑색종, 신경교종, 갑상선암, 간암, 폐암, 결장암, 암, 급성 통증, 만성 통증, 및 다낭 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 조성물.
  3. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 흑색종, 신경교종, 갑상선암, 간암, 폐암, 결장암, 암, 급성 통증, 만성 통증, 및 다낭 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 키트.
  4. 제1항에 있어서, R81이 수소, 할로겐, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 저급 알키닐, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68, 및 -S(O)2R68로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R68, R68a, R69, R79, R80, 또는 R81로서 저급 알킬, R112로서 C2-6 알킬, R68, R68a, 또는 R81로서 저급 알케닐, 또는 R68 또는 R81로서 저급 알키닐이 플루오로, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R68, R81, R112, 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐의 치환기로서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 할로겐, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 저급 알킬이 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R1a가 수소, -R1b, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 수소는 -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, 또는 -S(O)2R1a의 임의의 C(S), C(O), S(O), 또는 S(O)2에 결합하지 않고, 여기서 저급 알킬이 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있되, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, 또는 -NR1aS(O)2NR1aR1a의 O, S, 또는 N에 결합한 알킬 탄소의 임의의 치환기가 플루오로 또는 -R1b이고;
    R1b가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 것인
    화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R68, R68a, R69, R79, R80, 또는 R81로서 저급 알킬, R112로서 C2-6 알킬, R68, R68a, 또는 R81로서 저급 알케닐, 또는 R68 또는 R81로서 저급 알키닐이 플루오로, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R68, R81, R112, 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐의 치환기로서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 할로겐, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 저급 알킬이 플루오로, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 플루오로 치환된 저급 알킬티오, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 및 -R1b로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있는 것인
    화합물.
  7. 제1항에 있어서, R112가 치환될 수 있는 C2-6 알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R112가 -NR79R80인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R112가 치환될 수 있는 아릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R112가 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R81이 수소; 할로겐; 카르복실산으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 카르복실산으로 치환될 수 있는 C2-6 알케닐; 메톡시 또는 디에틸아민으로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 카르복실산; 카르복실산 메틸 에스테르; 카르복실산 에틸아미드; 4-메틸-피페리딘-1-일; 4-메틸-피페라진-1-일; 모르폴린-4-일; 페닐-아미노; 할로겐, -CN, 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 디메틸아민, 메톡시, 카르복실산, 카르복실산 아미드, 카르복실산-디메틸 아미드, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴린, 모르폴린-4-메틸, 또는 2-메톡시-에톡시로 치환될 수 있는 페닐; 메톡시, 모르폴린, 또는 4-메틸-피페라진-1-일로 치환될 수 있는 피리디닐; 4-메틸-1H-이미다졸-2-일; 및 N-메틸-피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R83이 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R112가 C2-6 알킬; -CN, -NO2, 아세트아미드, 할로겐, 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 옥사졸릴로 치환될 수 있는 페닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 메틸 치환된 티아졸; 메틸 치환된 이미다졸; 메틸, 옥사졸, 이속사졸, 또는 피리딘으로 치환될 수 있는 티오펜; 메틸 또는 카르복실산 메틸 에스테르로 치환된 푸란; 벤조티아졸-6-일; 벤조[b]티오펜-2-일; 피페리딘-1-일; 및 디메틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물.
  12. 제11항에 있어서, R112가 C2-6 알킬인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R112가 피페리딘-1-일 또는 디메틸아민인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R112가 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 및 -CN, -NO2, 아세트아미드, 할로겐, 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 옥사졸릴로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, R112가 메틸 치환된 티아졸; 메틸 치환된 이미다졸; 메틸, 옥사졸, 이속사졸, 또는 피리딘으로 치환될 수 있는 티오펜; 메틸 또는 카르복실산 메틸 에스테르로 치환된 푸란; 벤조티아졸-6-일; 및 벤조[b]티오펜-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [3-(5-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 {3-[5-(2-디에틸아미노-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드,
    부탄-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [4-클로로-2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-아크릴산,
    3-3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일-프로피온산,
    부탄-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [4-클로로-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산,
    3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에틸아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    프로판-1-술폰산 [4-클로로-2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-디메틸아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {3-[5-(3-디메틸아미노-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {3-[5-(3-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드,
    3-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤조산,
    4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤즈아미드,
    4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-모르폴린-4-일-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-시아노-3,5-디메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드,
    3-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-벤즈아미드,
    프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드,
    4-{3-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-2,N,N-트리메틸-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서,
    프로판-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{5-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서,
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-페닐아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드,
    프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서,
    디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    디메틸아민-1-술폰산 [3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    피페리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    피페리딘-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    디메틸아민-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서,
    N-{3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-4-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-(2,4-디플루오로-3-{5-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐}-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    N-{2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐] 벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-메톡시-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드,
    4-부톡시-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-메톡시-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,4-디메톡시-벤젠술폰아미드,
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,4-디메톡시-벤젠술폰아미드,
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서,
    4-클로로-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    3,4-디클로로-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3,5-디플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-플루오로-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-시아노-벤젠술폰아미드,
    N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-옥사졸-5-일-벤젠술폰아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-옥사졸-5-일-벤젠술폰아미드,
    N-{4-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐술파모일]-페닐}-아세트아미드,
    N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-니트로-벤젠술폰아미드,
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐술파모일]-페닐}-아세트아미드,
    2-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드,
    3-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서,
    티오펜-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    5-피리딘-2-일-티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    티오펜-2-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    2,5-디메틸-티오펜-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    5-이속사졸-5-일-티오펜-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    2,5-디메틸-티오펜-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    2,4-디메틸-티아졸-5-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    벤조티아졸-6-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    2,4-디메틸-티아졸-5-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    5-옥사졸-5-일-티오펜-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드,
    1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    5-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐술파모일]-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    5-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐술파모일]-2-메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르,
    2,5-디메틸-푸란-3-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    5-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐술파모일]-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    5-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐술파모일]-2-메틸-푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르,
    2,5-디메틸-푸란-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, N-[2,4-디플루오로-3-(5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, N-{2,4-디플루오로-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-시아노-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, N-{2,4-디플루오로-3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-3-시아노-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항에 있어서, N-{2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항에 있어서, N-[3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, N-[2,4-디플루오로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  42. 제1항에 있어서, 부탄-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항에 있어서, N-[2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-에탄술폰아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  48. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  49. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  51. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [4-클로로-2-플루오로-3-(5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  52. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  53. 제1항에 있어서, 프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드인 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  54. 제1항에 있어서,
    프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    N-[3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-벤젠술폰아미드,
    프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-4-클로로-2-플루오로-페닐]-아미드,
    디메틸아민-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    프로판-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드,
    부탄-1-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드,
    티오펜-3-술폰산 [3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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