CN104363903A - 用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物 - Google Patents

用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及某些苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物、包含上述物质的药物组合物以及使用方法，所述方法包括防止、反转、延缓或抑制蛋白聚集的方法和治疗蛋白聚集相关疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病和多系统萎缩症)。

Description

用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物
技术领域
本发明涉及某些苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物、包含上述物质的药物组合物以及使用方法，所述方法包括防止、反转、延缓或抑制蛋白聚集的方法和治疗蛋白聚集相关疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病和多系统萎缩症)。
背景技术
老龄化群体的神经变性疾病(如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和额颞痴呆(FTD))仅在美国和欧盟就影响了超过2000万人并成为老年人死亡的主要原因之一。这些神经疾病的共同点是蛋白质慢性累积成神经毒性的聚集体。各疾病的特征是受影响的特定神经元群体、涉及的特定蛋白聚集体和神经元变性所导致的临床特征。
研究暗示蛋白聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰(如亚硝化、氧化)，其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白发生相互作用。异常蛋白随后聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体(也称作“可溶性寡聚体”)，其可能破坏突触功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形寡聚体(其进而会在膜中形成孔)和/或原纤维或纤维。这些较大、不溶的纤维可以作为生物活性寡聚体的储器。
这些神经变性疾病所涉及的特定蛋白的特性和来源各异。例如，在AD中，神经毒性聚集体可由分泌蛋白淀粉样-β(Aβ)组成。在原发性帕金森病(IPD)、路易体痴呆(LBD)、PD痴呆(PDD)和多系统萎缩症(MSA)中，神经毒性聚集体可由α-突触核蛋白(SYN)组成，SYN是一种正常条件下位于胞内的突触蛋白。在FTD和肌萎缩侧索硬化(ALS)中，神经毒性聚集体源自其他胞内蛋白(如tau、TDP-43或SOD1)。对于特定疾病(如AD)，SYN与主要蛋白聚集。因此，干扰SYN聚集的化合物可能影响多种病因的神经变性疾病。
这些神经变性过程涉及两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器(如线粒体或溶酶体)膜的结合会干扰蛋白转录、自体吞噬、线粒体功能和孔形成。例如，神经毒性SYN通过突触核蛋白C端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合该区域的化合物可抑制蛋白-蛋白或蛋白-脂质相互作用并因此用于阻碍神经毒性SYN寡聚化和膜相互作用。在第二过程中，聚集的蛋白从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。毒性蛋白聚集体的这一细胞至细胞传播可随后引起神经变性的解剖过程和症状恶化。与靶蛋白相互作用的小分子药物可限制释放和/或传播，从而减少聚集蛋白的神经毒性作用。因此，这类化合物可为AD、PD、LBD、MSA和相关神经变性病症提供新的疗法。
仍然需要具有所需药物特性的蛋白聚集抑制剂。本发明中，已发现某些苯基-脲和氨基甲酸盐/酯衍生物具有蛋白聚集调节活性。
发明内容
在一个方面，本发明涉及以下式(I)的化学实体：
其中
Het是双环杂芳基，其中至少一个环原子是N，且所述杂芳基是未取代的或被一个或多个Ra取代基取代；
其中各Ra独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基或卤代-C1-4烷氧基；
X是-CH2-Rz-，其中Rz不存在或是-CH2-、–O–、–S–或–NH–；
W和Y之一是NH且另一个是O或NH；
Z是O或S；
R1是–NRbRc；胍基；单环杂芳基，其中至少一个环原子是N且所述杂芳基是未取代的或被一个或多个Rd取代基取代；或单环杂环烷基，其中至少一个环原子是N且所述杂环烷基是未取代的或被一个或多个Re取代基取代；
其中Rb和Rc各自独立地是H或C1-4烷基；
各Rd独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基或卤代-C1-4烷氧基；以及
各Re独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基或–CO2C1-4烷基；
n是0、1、2、3或4；
R2不存在或是羟基、甲氧基或三氟甲氧基；以及
R3是C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基，其中所述环烷氧基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基或卤代-C1-4烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，式(I)的化合物是选自下文详述中所描述或列举的种类的化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的药物组合物还可包括药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及治疗与蛋白聚集相关的神经变性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的患者给予有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及治疗蛋白聚集相关疾病或医疗病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的患者给予有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及式I的化合物在制备用于治疗这类疾病和医疗病症的药物中的用途，以及这类化合物和盐用于治疗这类疾病和医疗病症的用途。
在另一个方面，本发明涉及干扰细胞中蛋白或肽聚集的累积或防止、延缓、反转或抑制细胞中蛋白或肽聚集的方法，所述方法包括将细胞与有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐和/或与至少一种本发明的药物组合物接触，其中所述接触是体外、离体或体内。
从下文的详述中和通过本发明的实践能够很容易地了解本发明的其他实施方式、特征和优点。
为简便起见，该说明书中引用的出版物的内容(包括专利)通过引用纳入本文。
附图简要说明
图1通过免疫印记描述了无细胞体外系统中实施例2对于突触核蛋白的效果。
图2显示了神经元细胞系中实施例2对于突触核蛋白累积和传播的效果。
图3A-D显示了细胞基础微管蛋白(神经突长度)、钙黄绿素和MTT试验中实施例2的效果。
发明详述
在式(I)的一些实施方式中，Het是具有至少一个氮环原子的8元双环杂芳基。在其他实施方式中，Het是1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基或1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基。
在一些实施方式中，X是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-或-CH2NH-。在其他实施方式中，X是-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2O-。
在一些实施方式中，W是O且Y是NH。在其他实施方式中，W是NH且Y是O。在其他实施方式中，X和Y都是NH。
在一些实施方式中，Z是O。
在一些实施方式中，R1是氨基、甲基氨基、二甲基氨基或胍基，或者是吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、三唑基或四唑基，各自是未取代的或被一个或两个Rd取代基取代；或者吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代-硫代吗啉基、或二氧代-硫代吗啉基，各自是未取代的或被一个或两个Re取代基取代。在其他实施方式中，R1是氨基或胍基；或吡咯基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基，各自是未取代的或被一个或两个C1-4烷基基团取代。
在一些实施方式中，n是2。
在一些实施方式中，R2不存在或是OH。
在另一个实施方式中，R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在其他实施方式中，R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环戊氧基或环己氧基。在其他实施方式中，R3是乙基或丁基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式II的化合物：
其中
Het1是双环杂芳基，其中至少一个环原子是N；
X1是–(CH2)1-2–或–CH2O–；
W和Y之一是NH且另一个是O或NH；
Y1在“a”或“b”位置连接至苯基；
Z1是O或S；
R11是氨基；单环杂芳基，其中至少一个环原子是N；或单环杂环烷基，其中至少一个环原子是N且所述杂环烷基是未取代的或被一个或两个C1-4烷基基团取代；
当Y1在“a”位置与苯环相连时，
R12是C2-4烷基、C1-3烷氧基或C3-7环烷氧基；
R13是H或羟基；以及
R14是H；
且当Y1在“b”位置与苯环相连时，
R12是H；
R13是C2-4烷基；以及
R14是H或羟基；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及以下式(I-A)的化学实体：
其中
Y是O或NH；
R1选自氨基、咪唑基和被一个或两个甲基基团取代的哌嗪-1-基。
R2不存在或是羟基；
R3是C1-6烷基；以及
m是0或1；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(I-A)的化合物，其中至少一个碳原子被11C替代，和/或至少一个氢原子被18F替代。在其他实施方式中，一个或两个碳原子被11C替代。在其他实施方式中，一个或两个氢原子被18F替代。
在一些实施方式中，11C是吲哚或苯基碳。在其他实施方式中，11C包含在吲哚和苯环之间的亚甲基基团或连接至R1的亚乙基基团中。在其他实施方式中，11C同位素是羰基碳。在其他实施方式中，11C包含在R1或R3中。在其他实施方式中，11C是末端甲基碳(-11CH3)。
在其他实施方式中，18F是吲哚或苯基基团上的取代基。在其他实施方式中，18F包含在吲哚和苯环之间的亚甲基基团或连接至R1的亚乙基基团中。在其他实施方式中，18F包含在R1或R3中。在其他实施方式中，18F在末端甲基基团中(-C(18F)x(H)3-x)。
在其他实施方式中，本发明涉及选自以下组的化合物：
及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及选自以下组的化合物：
3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丁基苯基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-氨基乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲；以及
碘化4-(2-(3-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-丁基-4-羟基苯基)脲基)乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓；
及其药学上可接受的盐。
一般定义
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本文所引用的所有专利、申请、公开申请和其它出版物均通过引用全文纳入。如果这部分所列定义与通过引用纳入本文的专利、申请或其他出版物中所列的定义相反或不一致，则这部分所列的定义优于通过引用纳入本文的定义。
本文所用术语“包含“、“有”和“包括”以其开放、非限定的含义使用。
为提供更简明的描述，本文中的一些定量表达前不使用术语“约”。应理解无论是否明确地使用术语“约”，本文中的每个含量均表示实际给定的数值，且其还表示基于本领域普通技术所能合理推断的给定数值的近似值，包括由于实验和/或测量条件产生的这类给定数值的等同值和近似值。无论何时以百分比表示产率时，这类产率表示在特定的化学计量比条件下用于计算产率的实体质量与同一实体所能获得的最大量的比值。百分比形式的浓度表示质量比率，除非另有说明。
化学定义
术语“烷基”表示主链上具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及本领域普通技术中的基团，且本文提供的教导被认为相当于任一前述实施例。
术语“烷氧基”指与氧原子连接的烷基，烷基如上文所定义。烷氧基基团通过氧原子连接至母体结构。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“环烷基”表示饱和或部分饱和的、单环、稠合多环、桥接多环或螺环多环的碳环，每个碳环含有3至12个环原子。环烷基基团的示范性示例
术语“环烷氧基”指与氧原子连接的环烷基，环烷基如上文所定义。环烷氧基基团通过氧原子连接至母体结构。
“杂环烷基”表示饱和或部分饱和的单环、或稠合、桥连、或螺环多环环结构且每个环结构含有3至12个选自碳原子和至多三个杂原子(选自氮、氧和硫)的环原子。环结构可在碳或硫环原子上任选包含至多两个氧代基团。
术语“杂芳基”表示单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构含有选自碳原子和至多四个杂原子(选自氮、氧和硫)的环原子)，每个杂环含有3至12个环原子。杂芳基基团的示范性示例包括以下实体(以适当连接部分的
本领域技术人员应认识到上文所列或所示的杂芳基、环烷基和杂环烷基基团种类不是穷举性的，也可选择这些定义的术语范围内的其他种类。
术语“卤素”指氯、氟、溴或碘。术语“卤代”指氯、氟、溴或碘。术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷基，烷基如上文所定义。术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷氧基，烷氧基如上文所定义。
术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在使用术语“取代的”描述结构系统时，取代可发生在系统上任意价态允许的位置上。
本文描述的任意化学式旨在表示该结构式的化合物以及某些变化或形式。例如，本文给出的化学式旨在包括外消旋形式，或一种或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。此外，本文给出的任意化学式还旨在表示该化合物的水合物、溶剂合物或多形体或其混合物。
本文给出的任意化学式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给定的化学式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物的同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、包括检测或成像技术(如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))的药物或底物组织分布试验、或对患者的放射性治疗中。具体而言，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究是特别优选的。可如Brooks,D.J.，“PositronEmission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography inCentral Nervous System Drug Development(《中枢神经系统药物开发中的正电子发射断层成像术和单光子发射计算体层成像术》)”NeuroRx2005,2(2),226-236和本文所引用的参考文献所述进行PET和SPECT研究。另外，用重同位素如氘(即2H)取代能提供因代谢稳定性较高(例如体内半衰期延长或剂量要求降低)而产生的某些治疗优势。通过使用易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂，可使用方案或实施例中公开的方法和下文所述制备方法制备本发明的同位素标记化合物及其前药。
在本文中对一类取代基使用时，命名法“Ci-j”(其中j>i)表示独立地实现从i至j(包括i和j)的每一个碳原子数目的本发明实施方式。例如，术语C1-3独立地表示含有一个碳原子(C1)的实施方式、含有两个碳原子(C2)的实施方式和含有三个碳原子(C3)的实施方式。
本文所提到的任意双取代基包括多种连接可能性，其中允许多于一种的这类可能性。例如，双取代基–A-B-(其中A≠B)在本文中表示A连接至第一取代原子且B连接至第二取代原子的双取代基，也表示A连接至第二取代原子且B连接至第一取代原子的双取代基。
本发明还包括式(I)所代表化合物的药学上可接受的盐，优选上文所述的那些以及本文所示的特定化合物，以及包括这类盐的药学组合物，以及使用这类盐的方法。
“药学上可接受的盐”旨在表示本文所示化合物的游离酸或碱的盐，其没有毒性、生物学上可以容忍或者生物学上适于向对象给药。通常参见，S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts(《药用盐》)”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是指药理学上有效且适于与对象的组织接触而不会产生过度的毒性、刺激或过敏反应。本文所述化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的功能基团、或超过一种的各类型，并相应地与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、甲磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。
对于含有碱性氮的式(I)的化合物，可通过本领域中可采用的任意适当方法制备药学上可接受的盐，例如使用酸处理游离碱，例如使用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等)或者使用有机酸(如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如十二烷基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸))或任意相容的酸混合物(如本文实施例中所述)以及任意本领域普通技术中视为等同物或可接受的取代物的其他酸及其混合物。
本发明还涉及式(I)的化合物的药学上可接受的前药，以及使用这类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”表示指定的化合物的前体，在向对象给药后其在体内通过化学或生理过程(如溶剂分解或酶切)或者在生理条件下生成化合物(例如将前药置于生理pH下使其转化为式(I)的化合物)。“药学上可接受的前药”指没有毒性、生物学上可以容忍且生物学上适于向对象给药的前药。选择和制备适当前药衍生物的示范性步骤描述于例如“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编，埃尔斯威尔出版社(Elsevier)，1985。
本发明还涉及式(I)的化合物的药物活性代谢物，以及这类代谢物在本发明方法中的用法。“药物活性代谢物”表示式(I)的化合物及其盐在体内的药物活性代谢产物。可使用本领域已知或可采用的常规技术确定化合物的前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(《前药设计》)(埃尔斯威尔出版社(Elsevier Press)，1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs(《前药设计与应用》)、Drug Design and Development(《药物设计与开发》)(Krogsgaard-Larsen等编，哈伍德学术出版公司(Harwood Academic Publishers)，1991)。
药物组合物
为治疗目的，包括本文所述化合物的药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂指没有毒性且生物学上适于向对象给药的物质。这类赋形剂促进本文所述化合物的给药过程且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的示例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘结剂、着色剂、膨胀剂、乳化剂或味道调节剂。在优选实施方式中，根据本发明的药物组合物是无菌组合物。可使用本领域技术人员已知或可以使用的复合技术制备药物组合物。
本发明也涉及无菌组合物，包括符合决定这类组合物的国家和当地规定的组合物。
根据本领域中用于多种剂型制备的常规方法，本文所述药物组合物和化合物可配制为适当药物溶剂或载剂中的溶液剂、乳剂、混悬剂或分散剂，或者丸剂、片剂、锭剂、栓剂、囊剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、用于重建的粉末剂或连同固态载剂的胶囊剂。本发明的药物组合物可以通过适当的给药途径给予，如口服、胃肠外、直肠、经鼻、局部或经眼途径，或通过吸入。优选地，所述组合物配置用于静脉内或口服给药。
对于口服给药，本发明的化合物可以固体形式(如片剂或胶囊剂)或溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供。为制备口服组合物，可配制本发明的化合物以形成例如每天约0.01至约50mg/kg、或每天约0.05至约20mg/kg、或每天约0.1至约10mg/kg的剂量。口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂(如稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)混合的活性成分。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉乙醇酸钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可以使用某种材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)包被片剂以延缓胃肠道中的吸收，或者使用肠溶衣包被。
用于口服给药的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合的方式制备。
用于口服给药的液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以是临用前用水或其他合适载剂重建的干燥产品。这类液体组合物可任选包含：药学上可接受的赋形剂，如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性载剂，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂(如卵磷脂)；以及(如果需要)调味剂或着色剂。
本发明的组合物可配制为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用(包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径)，本发明的试剂可以无菌水性溶液剂或混悬剂，缓冲至合适pH和等渗性或者以胃肠道外可接受的油的形式提供。合适的水性载剂包括林格氏溶液和等渗氯化钠。这类形式可以是单位剂量形式(如安瓿或一次性注射设备)、多剂量形式(如可以从中取出合适剂量的药瓶)或固体形式或可用于制备可注射制剂的预浓缩液。在数分钟至数天的时间内，示范性输注剂量的范围是约1至1000μg/kg/分钟的与药物载剂混合的试剂。
对于经鼻、吸入或口服给药，可使用例如也包含合适载剂的喷雾制剂给予本发明的药物组合物。
对于局部使用，优选将本发明的化合物配制为乳膏或软膏或适用于局部给药的类似载剂。对于局部给药，可将本发明的化合物与药物载剂混合，浓度为药物占载剂的约0.1％至约10％。另一个给予本发明的试剂的模式是利用贴片制剂以达到透皮递送的效果。
本文所用术语“治疗”包括“预防性”和“治疗性”治疗。“预防性”治疗指推迟疾病、疾病症状或医疗病症的发展、抑制可能出现的症状或降低疾病或症状发展或复发的风险。“治疗性”治疗包括降低已有疾病、症状或病症的严重程度或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或防止已有疾病症状的恶化、防止出现其他症状、改善或防止症状的根本性系统原因、抑制失调或疾病，例如阻止失调或疾病的发展、减轻失调或疾病、促使失调或疾病退行、减轻疾病或失调引起的病症或停止疾病或失调的症状。
术语“对象”指需要这类治疗的哺乳动物患者，例如人。
以蛋白聚集为特征的示例性神经变性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症和肌萎缩侧索硬化。
在一个方面，本发明的化合物和药物组合物特异性靶向α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白聚集体。因此，这些化合物和药物组合物可用于防止、反转、延缓或抑制α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集，并用于本发明的方法中以治疗聚集(如α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集)相关或引起的神经变性疾病。优选地，本发明的方法靶向与α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集相关的神经变性疾病。在优选实施方式中，治疗方法靶向帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病或多系统萎缩症。本发明的化合物、组合物和方法还可用于减轻蛋白聚集继发的有害作用，如神经元细胞死亡。
在另一个的方面，本发明的化合物、组合物和方法用于靶向突触核蛋白聚集。虽然本发明不受任何特定作用机制的限制，但突触核蛋白聚集被认为由疾病过程早期蛋白的错误排列引起，所述错误排列会形成蛋白多聚体。随着单体单元数目的增多，聚集的蛋白可形成类似孔的结构，嵌入神经元的膜中，从而破坏离子流和细胞内稳态。
在本发明的抑制性方法中，“有效量”指足以减少、延缓或反转蛋白聚集的量。可通过如下文所述的常规分析方法对聚集的量进行测量。这类调节可用于多种设置，包括体外试验。在这类方法中，所述细胞优选是神经细胞。
在根据本发明的治疗方法中，“有效量”指足以使需要这类治疗的对象获得所需治疗益处的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法(如建模、剂量递增或临床试验)确定，其中考虑常规因素，例如给药或药物递送的模式或途径、试剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、对象的健康状态、病情和体重以及主治医生的判断。示例性剂量的范围为每天每千克对象体重约1ug至2mg活性试剂，优选约0.05至100mg/kg/天、或约1至35mg/kg/天、或约0.1至10mg/kg/天。总剂量可以单个或分开的剂量单元(例如BID、TID、QID)给予。
一旦患者的疾病出现改善，即可调节剂量用于预防性或维持治疗。例如，给药的剂量或频率或两者可以随着症状变化降至保持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已减轻至合适水平，可以停止治疗。但任何症状复发时，患者可以要求长期基础上的间歇治疗。患者还可要求长期基础上的慢性治疗。
联合用药
本发明的化合物可在神经变性疾病的治疗中与一种或多种其他活性成分联用，用于药物组合物或方法。例如，其他活性成分是那些已知或被发现能够有效治疗神经变性疾病的成分，包括对疾病相关的另一个靶标有活性的那些，诸如但不限于：a)解决蛋白错误折叠的化合物(如减少这些蛋白生成、提高其清除或改变其聚集和/或传播的药物)；b)治疗这类疾病症状的化合物(例如多巴胺替代疗法)；以及c)通过互补机制作为神经保护剂的药物(例如靶向自体吞噬的那些药物，抗氧化的那些药物以及通过其他机制作用的那些药物(如腺嘌呤A2A拮抗剂))。
例如，其他活性成分是那些已知或被发现能够有效治疗神经变性疾病的成分，包括对疾病相关的另一个靶标有活性的那些，诸如但不限于：a)靶向不同的蛋白错误折叠机制(如聚集和/或传播)的化合物；b)治疗这类疾病症状的化合物(例如多巴胺替代疗法)；以及c)通过互补机制作为神经保护剂的药物(例如靶向自体吞噬的那些药物，抗氧化剂和腺嘌呤A2A拮抗剂)。
例如，本发明的组合物和制剂以及治疗方法还可包括其他药物或药品，例如用于治疗或缓解蛋白聚集(例如突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集)相关或引起的神经变性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病(AD)、路易体病(LBD)和多系统萎缩症(MSA)或相关症状或病症)的其他活性剂。例如，本发明的药物组合物还可包括一种或多种这类活性剂，且治疗方法还可包括给予有效量的一种或多种这类活性剂。在某些实施方式中，其他活性剂可以是抗生素(例如抗菌或抑菌肽或蛋白，例如有效对抗革兰氏阳性或阴性细菌的那些)、流体、细胞因子、免疫调节剂、抗炎剂、补体活化剂(如包括胶原样结构域或血纤蛋白原样结构域(如纤维凝胶蛋白(ficolin))、碳水化合物结合结构域等的肽或蛋白)及其组合。其他活性剂包括用于这类组合物和方法的那些，包括多巴胺疗法药物、邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、认知增强剂(如乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺)、腺嘌呤2A受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂。在特定实施方式中，本发明的至少一种化合物可在药物组合物或治疗方法中与一种或多种药物联用，所述药物选自：他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、利凡斯的明(Exelon)、加兰他敏(Reminyl)、毒扁豆碱、新斯的明、艾考哌齐(Icopezil)(CP-118954，5,7-二氢-3-[2-[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并-[4,5-f-]-l,2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐)、ER-127528(4-[(5,6-二甲氧基-2-氟-l-茚酮)-2-基]甲基-l-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐)、扎那普齐(zanapezil)(TAK-147；3-[l-(苯基甲基)哌啶-4-基]-l-(2,3,4,5-四氢-lH-l-苯并氮杂-8-基)-l-丙烷富马酸盐)、美曲磷酯(Metrifonate)(T-588；(-)-R-.α.-[[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇盐酸盐)、FK-960(N-(4-乙酰-l-哌嗪基)-对氟苯甲酰胺水合物)、TCH-346(N-甲基-N-2-丙酰联苯并[b,f]氧杂-10-甲胺)、SDZ-220-581((S)-.α.-氨基-5-(膦酰基甲基)-[l,l'-联苯基]-3-丙酸)、美金刚胺(Namenda/Exiba)和1,3,3,5,5-五甲基环己烷-l-胺(Neramexane)、氟比洛芬(tarenflurbil)(Flurizan)、3-氨基丙烷磺酸(tramiprosate)(Alzhemed)、氯碘喹啉(clioquinol)、PBT-2(8-羟基喹诺酮衍生物)、l-(2-(2-萘基)乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-l,2,3,6-四氢吡啶、石杉碱A、泊替瑞林(posatirelin)、亮丙瑞林(leuprolide)或其衍生物、异丙克兰(ispronicline)、(3-氨基丙基)(正丁基)次膦酸(SGS-742)、N-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶基))-4-戊-2-胺(ispronicline)、1-癸基铵(1-decanaminium)、N-(2-羟基-3-磺丙基)-N-甲基-N-辛基-、内盐(zt-1)、水杨酸酯、阿司匹林、阿莫比林、贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、法西阿明、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酯、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美汀、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯灭酸、苯基丁氮酮、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、塞来昔布、依他昔布、罗美考昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布、尼美舒利、芳基烷酸、2-芳基丙酸(profens)、N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)、吡唑烷衍生物、昔康类、COX-2抑制剂、磺酰苯胺(sulphonanilides)、必需脂肪酸和米诺扎(Minozac)(2-(4-(4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基)嘧啶二盐酸水合物)或其组合物。这类组合可用于增加效力、改善其他疾病症状、减少一种或多种副作用或减少所需的本发明化合物剂量。其他活性成分可以独立于本发明化合物的药物组合物形式给予，或者可与本发明化合物一起包含在单个药物组合物中。其他活性成分可以与本发明的组合物同时给予，或者在给予本发明的组合物后给予。
化学合成
现在通过参考用于以下通用制备和随后具体实施例的示范性合成方案描述用于本发明方法的示例性化学实体。本领域技术人员应认识到，为获得本文中的多种化合物，可对起始材料进行适当选择，从而通过适当地带有或不带有保护的反应方案使用最终所需的取代基以生成所需的产物。或者，可能需要或想要在最终所需的取代基位置上采用可通过反应方案使用并在适当时可被所需取代基替代的合适基团。此外，本领域技术人员应认识到，以下方案中显示的转化可以任意与特定侧基功能相容的顺序进行。通用方案中描述的各反应均优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度下进行。除非另有说明，变量如上文所定义，可参考式(I)。本文所述放射性标记的化合物根据下文所述方法制备，使用适当标记的起始材料。这类材料通常可从放射标记化学试剂的市场供应商处购得。
方案A
式I的化合物可根据方案A制备，该方案显示在这类化合物上引入脲、氨基甲酸盐/酯、硫脲或硫代氨基甲酸盐/酯臂。化合物A可与合适的氯甲酸酯试剂AOCOCl反应，随后与含R1的醇或胺反应，以引入氨基甲酸盐/酯或脲。或者，化合物A可与合成的氯甲酸酯试剂R1(CH2)nWCOCl或异氰酸酯试剂R1(CH2)nW＝C＝S反应。通常，这些偶联反应是在叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在的条件下在溶剂(如二氯甲烷)中进行的。
方案B
化合物A可根据方案B制备，其中引入了R3取代基。当G是OH时化合物B本身就是化合物A。这类化合物可使用合适的烷化剂(如烷基卤或环烷基卤)进行烷基化以形成R3是烷氧基或环烷氧基的化合物。当G是–CHO或其衍生物时，化合物B可与合适的维悌希(Wittig)试剂(如＝PPh3+Br-)反应以生成G是烯基基团的化合物，该化合物随后在氢气和合适催化剂存在的条件下被还原以形成R3是烷基的化合物A。
方案C
化合物A还可根据方案C制备，其中引入了R2取代基。当G’不存在或是OH时化合物C本身就是化合物A。当G’是OH时，这类化合物C可在光延反应条件下与碘代甲烷反应以形成甲氧基基团R2，或通过相应的二硫代碳酸酯转化为三氟甲醚，例如如Shimizu等，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.2005,44,214-231中所述。
方案D
化合物A(或R2和/或R3分别是G’和G的类似物)可如方案D所示制备。当R是OH、SH或NH2时，这类化合物可使用合适的含Het试剂(如Het-CH2Br、Het-CH2CH2Br或Het-CH2CH2Cl等)进行烷基化以引入Het-X-亚基。当化合物A的Het-X-基团通过碳原子连接至苯环时，可使用芳香取代反应将Het-X-基团引入到适当取代的苯环上(参见例如下文实施例2)。当Het是苯并咪唑环时，可通过制备2-锂苯并咪唑并进行烷化反应的方式合成这些化合物，例如如Katritzky A.R.；Akutagawa K.J.Org.Chem.1989,54,2949-2952中所述。或者，当R是–CH2OH时，可通过在合适的酸(如三氟乙酸)存在的条件下进行烷化反应以引入亲核性Het-基团(参见例如下文实施例3)。
实施例
以下实施例用于说明但非限制本发明。
实施例1：3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丁基苯基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基)氨基甲酸酯
步骤1.0℃下向1H-吲哚-3-甲醛(29.2g,0.2mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.28g,0.01mol)和三乙胺(30.3g,0.3mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(65.2g,0.2mol)。混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(100mL)，有机层用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液以得到3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(44g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.71(s,9H),7.44-7.25(m,2H),8.15(d,1H),8.24(s,1H),8.29(d,1H),10.1(s,1H)。
步骤2.0℃下向3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(44g,0.17mol)的乙醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(16.6g,0.45mol)。室温下搅拌该混合物3小时。过滤后，蒸发滤液以除去乙醇。使残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间进行分配。使用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。合并的有机层使用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到3-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(40g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59(s,9H),4.77(s,2H),7.19(t,1H),7.25(t,1H),7.51(s,1H),7.57(d,1H),8.06(d,1H)。
步骤3.向冷却至0℃的三苯基膦(18.86g,72mmol)的CCl4(150mL)溶液中缓慢加入Br2(3.34mL,66mmol)。所得橙黄色悬浮液在0℃下搅拌20分钟。在10分钟内加入化合物3-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(14.8g,60mmol)的CCl4(50mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去固体，浓缩滤液以得到3-(溴甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(15.26g,82.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59(s,9H),4.62(s,2H),7.23(t,1H,J＝0.8Hz),7.26-7.31(m,1H),7.60-7.62(m,2H),8.07(d,1H,J＝7.6Hz)。
步骤4.将1-甲基哌嗪(9.0g,90mmol)、乙腈(60mL)、K2CO3(60.0g,430.0mmol)和2-氯乙腈(7.2g,95mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，并过滤悬浮液。真空浓缩滤液以得到黑色油状的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈(1.25g,99％)，其可直接用于后续步骤。
步骤5.向冷却至0℃的搅拌的氢化铝锂(3.3g,87mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中缓慢加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈(11.2g,80.4mmol)的无水THF(300mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴中冷却混合物，随后依次加入水(3.3mL)和20％NaOH溶液(3.3mL)。搅拌20分钟后，过滤混合物并蒸发溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸干以得到油状的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(1.15g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21(s,3H),2.20-2.60(m,10H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤6.在0℃和氮气下向n-C3H7PPh3Br(13.2g,34.2mmol)的无水THF(342mL)溶液中加入n-BuLi(13.68mL,2.5M)。反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后冷却至-78℃并加入3,5-二甲氧基苯甲醛(5.7g,34.2mmol)。将反应混合物回流加热过夜。使用饱和的NH4Cl水溶液终止反应并使用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。有机层用水(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(使用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)以得到(E)-1-(丁-1-烯-1-基)-3,5-二甲氧基苯(5g,75.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.05(m,3H),2.40-2.20(m,2H),3.80(s,6H),5.69-5.63(m,1H),6.37-6.27(m,2H),6.45(s,1H),6.52(s,1H)。
步骤7.向(E)-1-(丁-1-烯-1-基)-3,5-二甲氧基苯(4.8g,25mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入Pd/C(约10％)。在25℃和氢气下将反应混合物搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤后，浓缩残留物以得到1-丁基-3,5-二甲氧基苯(3.5g,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93(t,3H),1.39-1.34(m,2H),1.64-1.56(m,2H),2.56(t,2H),6.31(s,1H),6.36(s,1H)。
步骤8.0℃下向1-丁基-3,5-二甲氧基苯(7.5g,38.6mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中逐滴加入BBr3(24.2g,96.6mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水终止反应并使用NaHCO3中和混合物。加入二氯甲烷(100mL)，有机层用水(2x50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(使用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)以得到5-丁基苯-1,3-二醇(5g,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(t,3H),1.33(m,2H),1.57(m,2H),2.49(t,2H),4.64(s,2H),6.17(s,1H),6.24(s,2H)。
步骤9.室温下将5-丁基苯-1,3-二醇(640mg,3.8mmol)和t-BuOK(851mg,7.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入3-(溴甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.2g,3.8mmol)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜，随后用500mL的二氯甲烷稀释。反应混合物用盐水(3x50mL)洗涤。将有机相浓缩至粗产物，通过柱色谱纯化(使用1:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)以得到3-((3-丁基-5-羟基苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(300mg,20％)。
步骤10.向4-硝基苯基氯甲酸酯(500mg,2.5mmol)和3-((3-丁基-5-羟基苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1g,2.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(650mg,5mmol)。在室温下将溶液搅拌30分钟，随后用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(1.4g,10mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用100mL的二氯甲烷稀释。反应混合物用盐水(3x50mL)洗涤。将有机相浓缩至粗产物，通过制备型HPLC纯化以得到3-((3-丁基-5-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基)氧基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(540mg,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.837(t,3H),1.27(m,2H),1.48(m,2H),1.59(s,9H),2.49(t,2H),2.74(s,3H),3.16(m,2H),3.52(m,10H),5.08(s,2H),6.17(t,1H),6.50(s,1H),6.58(s,1H),6.64(s,1H),7.19(m,1H),7.27(m,1H),7.56(m,2H),8.07(m,1H)。
步骤11.在-78℃下将5M HCl-MeOH(20mL)中的3-((3-丁基-5-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基)氧基)苯氧基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.13g,2mmol)搅拌10分钟，并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以得到3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丁基苯基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯(270mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:0.92(t,3H),1.34(m,2H),1.56(m,2H),2.50(m,4H),2.66(m,7H),3.01(m,4H),3.31(t,2H),3.96(s,2H),6.40(s,1H),6.55(s,1H),6.79(s,1H),6.97(m,2H),7.28(m,1H),7.67(m,1H)。
实施例2：1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)-3-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基)脲
步骤1.在-78℃和N2下向700mL的无水甲醇中逐滴加入n-BuLi(己烷中520mL，1.274mol，2.5M溶液)并剧烈搅拌。添加完成后将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压条件下除去溶剂并将残留物溶解在1L的六甲基磷酰胺中并使用冰浴冷却。向搅拌的溶液中加入3,5-二硝基苯甲酸(100g,0.472mol)。将混合物在室温下搅拌5小时，随后在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并使用2L的水稀释，使用600mL的水性H2SO4(6M)酸化并使用甲基叔丁基醚(3L)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(600g，81％，8批)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.91(s,3H),7.78-7.79(m,1H),7.90-7.91(t,1H),8.17-8.18(m,1H)。
步骤2.向3℃的3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(80g,0.406mol)的THF(700mL)溶液中加入BH3·THF(THF中1M的溶液，934mL，0.934mmol)。在3℃下搅拌1小时后，将混合物升温至室温并搅拌12小时。通过加入112mL的1:1乙酸/水终止反应。除去溶剂并在20分钟内将残留物倒入1.5L冰冷的饱和水性NaHCO3中并剧烈搅拌。过滤并干燥固体以获得(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇(310g，83％，5批)。
步骤3.在低于10℃下向(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇(75g,0.41mol)的CH2Cl2(1.5L)溶液中加入二铬酸吡啶鎓(382g,1.02mol)和硅胶(382g)。室温下搅拌3小时后，TLC分析显示起始材料完全消耗(3:1石油/乙酸乙酯，Rf0.6)。使用CH2Cl2通过快速柱色谱纯化混合物以获得黄色固体状的3-甲氧基-5-硝基苯甲醛(170g，76％，3批)。
步骤4.在冰浴温度下向溴化丙基三苯基膦(42g,0.37mol)的THF(500mL)悬浮液中在30分钟内逐滴加入n-BuLi(己烷中148mL，0.37mol，2.5M溶液)。向搅拌的溶液中逐滴加入3-甲氧基-5-硝基苯甲醛(67g,0.37mol)的THF(300mL)溶液。将混合物搅拌12小时。将混合物倾倒入冰水中，并用乙酸乙酯(1L)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并使用石油醚/乙酸乙酯(50:1)作为洗脱液对残留物进行快速柱色谱纯化以获得棕色油状的(E)-1-(丁-1-烯-1-基)-3-甲氧基-5-硝基苯(103g，53％，3批)。
步骤5.在氩气气氛下向(E)-1-(丁-1-烯-1-基)-3-甲氧基-5-硝基苯(50g,0.282mol)的甲醇(1L)溶液中加入Pd(OH)2(20g)。将混合物在50psi的H2气氛和45℃下搅拌12小时。过滤后，在减压条件下除去溶剂以获得3-丁基-5-甲氧基苯胺(74g，73％，2批)。
步骤6.在-78℃和N2下向3-丁基-5-甲氧基苯胺(35g,196mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中逐滴加入BBr3(121g,489mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。用水终止反应并使用NaHCO3中和混合物。加入二氯甲烷(500mL)，有机层用盐水(500x3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化残留物(使用5:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)以得到棕色固体状的3-氨基-5-丁基苯酚(40g,62％)。
步骤7.在冰浴温度下向3-氨基-5-丁基苯(5g,30.3mmol)、(1H-吲哚-3-基)-甲醇(5.3g,36.4mmol)和PPh3(9.5g,36.4mmol)的THF(80mL)溶液中在1小时内逐滴加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(9.2g,36.4mmol)的THF溶液。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-氨基-3-丁基苯(10.5g，粗，8批)。
步骤8.向2-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-氨基-3-丁基苯(2g,6.8mmol)和二异丙基乙胺(0.9g,6.8mmol)的THF(40mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.4g,6.8mmol)。在室温下将溶液搅拌30分钟并随后加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(1.9g,13.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。对反应混合物进行浓缩后，通过制备型HPLC纯化残留物以获得白色固体状的1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲(3.4g，36％，3批)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:0.75-0.79(t,3H),1.21(m,2H),1.23(m,2H),2.20(m,3H),2.34-2.43(m,10H),2.47-2.50(m,2H),3.15-3.16(d,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,2H),5.95(s,1H),6.54-6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(s,1H),9.10(s,1H),10.60(d,J＝1.6Hz,1H)。
实施例3：1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基)脲
步骤1.在0℃下向2-溴-4-硝基苯甲酸(100.0g,0.4mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(80g,0.6mmol)的乙腈(500mL)溶液中逐滴加入MeI(120g,0.8mol)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并使用300mL CH2Cl2稀释，使用2N HCl(3x100mL)、2N NaOH(2x100mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩以获得白色固体状的2-溴-硝基苯甲酸甲酯(104g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.01(s,3H),7.93-7.95(d,J＝8.8Hz,1H),8.22-8.24(m,1H),8.53-8.54(m,1H)。
步骤2.将甲苯/乙醇(1:1,820mL)中2-溴-硝基苯甲酸甲酯(22.0g,84.6mmol)、乙烯基硼酸酐吡啶复合物(20.2g,84.1mmol)、Pd(PPh3)4(4.9g,4.33mmol)和K2CO3(46.5g,336.8mmol)的混合物在90℃和N2下搅拌2小时。浓缩反应混合物并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，通过柱层析(10:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物以获得黄色固体状的4-硝基-2-乙烯基苯甲酸乙酯(14g,76.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.36(m,3H),4.31-4.36(m,2H),2.62(s,3H),5.41-5.44(d,1H),5.71-5.75(d,1H),7.33-7.37(m,1H),7.88-7.90(d,J＝8Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.27(s,1H)。
步骤3.将MeOH(300mL)中4-硝基-2-乙烯基苯甲酸乙酯(15.8g,71.5mmol)和Pd(OH)2(8.0g)的混合物在25℃和H2下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩滤液以获得黄色固体状的乙基-4-氨基-2-乙基苯甲酸酯(13.1g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.22(t,3H),1.33-1.34(m,3H),2.91-2.97(q,2H),4.26-4.31(q,2H),6.46-6.50(m,2H),7.91-7.81(d,J＝8Hz,1H)。
步骤4.在0℃和N2下向LiAlH4(7.8g,203.7mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入乙基-4-氨基-2-乙基苯甲酸酯(13.1g,67.8mmol)的THF(100mL)溶液。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌12小时。使用水(7mL)、15％NaOH(7.8mL)和水(24mL)冷却反应混合物并终止反应。随后将溶液过滤并浓缩以获得黄色固体状的(4-氨基-2-乙基苯基)甲醇(8.3g,81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.30(t,3H),2.64-2.72(m,2H),4.61(s,2H),7.52-7.54(dd,J＝2.4,8Hz,1H),7.12-7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-7.14(d,J＝8Hz,1H)。
步骤5.向(4-氨基-2-乙基苯基)甲醇(8.37g,55.43mmol)和1H-吲哚(12.97g,110.86mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入三氟乙酸(1.4mL)。添加后，将反应混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合物用饱和NaHCO3洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱层析(5:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残留物以得到黄色固体状的4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯胺(5.2g,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08-1.11(t,3H),2.51-2.56(q,2H),3.93(s,2H),6.39-6.42(dd,J＝2.4Hz,J＝8Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),6.62-6.63(m,1H),6.89-6.91(d,J＝8Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),7.09-7.29(m,1H),7.482-7.483(m,1H),7.501-7.503(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤6.在20.℃下向4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯胺(0.8g,3.2mmol)和4-硝基苯基氯代甲酸酯(0.64g,3.2mmol)的THF溶液中加入二异丙基乙胺(0.4g,3.2mmol)(16mL)并将所得溶液搅拌30分钟。随后向溶液中加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(0.9g,6.4mmol)。添加完成后，将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得黄色固体状的1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲(0.33g,26％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.13-1.17(t,3H),2.25(s,3H),2.48-2.71(m,10H),3.29-3.32(m,2H),4.01(s,2H),6.73(s,1H),6.92-6.96(m,1H),7.02-7.08(m,3H),7.18(s,1H),7.29-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.41(d,J＝7.6Hz,1H)；MS(M+1+):220.3。
实施例4：1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-氨基乙基)脲
步骤1.在20.℃下向4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯胺(0.8g,3.2mmol)和4-硝基苯基氯代甲酸酯(0.64g,3.2mmol)的THF溶液中加入二异丙基乙胺(0.4g,16mL,3.2mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,6.4mmol)。添加后，将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得棕色固体状的(2-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.20(t,3H),1.42(s,9H),2.64-2.69(q,2H),3.33-3.25(m,2H),3.36-3.35(m,2H),4.05(s,2H),5.00(s,1H),5.22(s,1H),6.42(s,1H),6.70(s,1H),6.99-7.00(m,1H),7.02-7.12(m,2H),7.35-7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H)。
步骤2.在0℃下，向(2-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,1.8mmol)的溶液中缓慢加入CH2Cl2(104mL)中的三氟乙酸(9mL)。添加完成后，将混合物在10℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得黄色固体状的1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-氨基乙基)脲(0.10g,16％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.14-1.17(t,3H),2.63-2.69(q,2H),2.75-2.78(t,2H),3.25-3.28(t,2H),4.02(s,2H),6.73(s,1H),6.92-6.96(m,1H),7.04-7.08(m,3H),7.19(s,1H),7.29-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.42(d,J＝8.0Hz,1H).MS(M+1+):337.1。
实施例5：1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)脲
步骤1.在25.℃下向4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯胺(0.8g,3.2mmol)和4-硝基苯基氯代甲酸酯(0.64g,3.2mmol)的THF溶液中加入二异丙基乙胺(0.4g,16mL,3.2mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。随后向上述溶液中加入4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g,6.4mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体状的4-(2-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.18(t,3H),1.46(s,9H),2.36-2.38(m,4H),2.49-2.52(t,2H),2.64-2.69(q,2H),3.31-3.37(m,6H),4.06(s,2H),5.36(s,1H),6.66(s,1H),7.01-7.08(m,1H),7.12-7.35(m,3H),7.35-7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H)。
步骤2.在0℃下，向4-(2-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8g,1.6mmol)的溶液中缓慢加入CH2Cl2(90mL)中的三氟乙酸(8mL)。添加完成后，将混合物在10℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得黄色固体状的1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲(0.15g,23％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.14-1.18(t,3H),2.54-2.57(t,2H),2.66-2.67(m,6H),3.11-3.09(m,4H),3.34-3.23(m,2H),4.03(s,2H),6.75(s,1H),6.92-6.94(m,1H),7.04-7.08(m,3H),7.12(s,1H),7.30-7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.41(d,J＝8.0Hz,1H).MS(M+1+):406.2。
实施例6：1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯 基)脲
在25.℃下向4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯胺(1.0g,4mmol)和4-硝基苯基氯代甲酸酯(0.8g,4.0mmol)的THF(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(2.6g,20mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。向上述溶液中加入2-(1H-咪唑-5-基)乙胺二盐酸盐(0.9g,8.0mmol)并将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得黄色固体状的1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲(0.23g,15％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.13-1.17(t,3H),2.63-2.68(q,2H),2.91-2.95(t,2H),3.48-3.51(t,3H),4.02(s,2H),6.74(s,1H),6.92-6.93(m,1H),7.04-7.08(m,3H),7.16(s,1H),7.30-7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.40(m,2H)；MS(M+1+):388.2。
实施例7：碘化4-(2-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)脲基)乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓；
在0℃下向DMF(10mL)中1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲(250mg,0.54mmol)和K2CO3(223mg,1.62mmol)的混合物中加入碘代甲烷(83mg,0.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。将混合物倒入冰水中并过滤沉淀的固体并使用甲基叔丁基醚洗涤以获得白色固体状的氯化4-(2-(3-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-丁基-4-羟基苯基)脲基)乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓(150mg,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:0.747-0.783(t,3H),1.187-1.1.223(m,2H),1.282-1.339(m,2H),2.484-2.386(m,4H),2.763(m,4H),3.166-3.114(m,8H),3.444(s,4H),3.848(s,2H),6.651-6.619(m,2H),6.744-6.732(d,J＝4.8Hz,1H),6.908-6.870(m,1H),7.007-6.968(m,2H),7.269-7.249(d,J＝8.0Hz,1H),7.548-7.528(d,J＝8.0Hz,1H),9.031(s,1H),9.141(s,1H),10.71(s,1H)。
以下化合物可使用与上文通用方案和实施例中所述方法类似的方法制备。
实施例26：体外无细胞和基于细胞的试验
无细胞试验将重组α-突触核蛋白(10M)在37℃下孵育16小时，随后在56℃下与测试化合物一起孵育6小时。使用不识别α-突触核蛋白的无活性化合物，使用β-和γ-突触核蛋白和突变的α-突触核蛋白分子进行对照实验。孵育后，对混合物进行SDS-PAGE凝胶电泳，随后使用α-突触核蛋白抗体进行免疫印记测试。实施例2能够以浓度依赖的方式抑制α-突触核蛋白聚集为寡聚体(图1)。
基于细胞的试验将使用表达α-突触核蛋白(野生型)或空载体(对照)的慢病毒(LV)感染的神经元细胞系暴露于0、0.1、1和10M浓度的测试化合物中24小时。通过免疫印记和共聚焦显微镜分析细胞中是否出现α-突触核蛋白聚集。通过免疫印记，与对照相比，感染LV-α-突触核蛋白的神经元细胞在可溶和不溶组分中显示出高的SYN单体(14kDa)以及寡聚体(即二聚体、三聚体和四聚体)表达水平。使用实施例2处理后，多种组分中的聚集水平出现了50-60％的下降。使用载剂或使用对照的无活性化合物处理不影响α-突触核蛋白的水平。以类似方式，通过共聚焦显微镜，与LV-空载体对照相比，感染LV-α-突触核蛋白的神经元细胞显示高水平的α-突触核蛋白累积(与在患有PD的SYN tg小鼠和患者的脑中所观察到的现象类似)(图2)。使用实施例2处理后，神经元细胞体和神经突中的聚集水平出现了60-65％的下降(图2)。使用载剂或使用对照的无活性化合物处理不影响α-突触核蛋白的水平。
在使用抗微管蛋白III的抗体分析时，表达高水平α-突触核蛋白的神经元细胞表现出神经突长出减少。实施例2的处理(0.1和1.0μM)缓解了神经突延伸的有害影响并改善了细胞形态(图3A)。使用载剂或使用对照的无活性化合物处理没有保护作用。
随后，为确定对神经元活性的影响，对细胞使用LV-α-突触核蛋白感染24小时，在无血清培养基中以0、0.01、0.1和1μM的浓度使用实施例2处理24小时，加载Fluo-4或钙黄绿素，并通过FLIPR试验分析以确定Ca2+和钙黄绿素水平。与LV-空载体对照相比，感染LV-α-突触核蛋白的神经元细胞显示高25-30％的Ca2+水平(图3B)。以浓度依赖的方式使用实施例2处理将Ca2+浓度恢复至那些未感染LV-α-突触核蛋白的细胞的水平(图3B)。使用载剂或使用对照的无活性化合物处理对Ca2+水平没有影响。与LV-空载体对照相比，感染LV-α-突触核蛋白的神经元细胞显示胞质中钙黄绿素滞留存在50％的减少(图3C)。以浓度依赖的方式使用实施例2处理反转了α-突触核蛋白对钙黄绿素水平的影响(图3C)。使用载剂或使用对照的无活性化合物处理不会重新建立钙黄绿素水平。最后，为检测实施例2对神经元存活的影响，进行了MTT细胞活力试验。该研究显示在0.1-10μM的剂量范围内实施例2无毒性作用，但在10μM的浓度下会观察到轻度毒性(图3D)。所有无细胞或基于细胞的试验均重复至少3次，且实验中样品编号不可见。
下表显示了钙黄绿素试验中所测试化合物的膜完整性数据：
实施例27：体内试验
测试化合物的体内效力在α-突触核蛋白转基因(Tg)小鼠中评估。通过行为学、神经病理学和生物化学分析小鼠中α-突触核蛋白聚集和神经变性。通过质谱和NMR分析了血液和CSF中的α-突触核蛋白和测试化合物的水平。使用了PD的Tg小鼠模型，其在混合C57Bl6/DBA背景下由Thy1启动子驱动过表达野生型人α-突触核蛋白(Rockenstein等，2002)(称作61系tg小鼠)。该Tg小鼠在3个月龄时开始出现渐进型类PD运动障碍和神经病理指标(包括α-突触核蛋白聚集和突触标记的减少)(Fleming等，2004)。因此，在动物3个月龄时开始处理并在处理后3个月(即6个月龄)时评估运动行为(动作和圆点束表现测试(locomotor activity and round beam performance test)，以及对α-突触核蛋白聚集和神经变性的神经病理学和生物化学测量)。
化合物给药：测试化合物溶解在载剂溶液中并以每10克体重0.1cc的量给药。动物在周一至周五每天接受腹膜内注射载剂或10mg/kg的测试化合物，持续90天。在或约在治疗的第80天开始行为评估。
动作设备和测试步骤：使用Kinder SmartFrame Cage Rack Station活动监测系统(金德科学公司(Kinder Scientific)，加利福尼亚州波韦)在连续四天内收集动作数据。动作测试方案由连续四天中的四个部分(各15分钟)组成。在各测试日，将各单个动物置于测试箱中，随后立即开始数据收集。数据经处理并导入MS Excel中用于后续分析并使用GraphPad Prism(GraphPad软件公司(GraphPad Software,Inc.)，加利福尼亚州拉由拉市)制图。对各动物所分析的自发性动作的依赖性测量包括调查饲养(investigatory rearing)、总行走距离、在周边所占时间的百分比、在中央所占时间的百分比和趋触性。组平均值来源于各测量值并使用基因型和处理组作为对象间因素通过双向ANOVA分析。在主要影响或相互作用方面，使用Bonferroni多重比较检验进行事后比较。统计显著性的标准是p<0.05。
圆点束设备和测试步骤：使用定制设备收集圆点束数据，所述设备由抬升至试台上方17.5至22.5cm的光滑的丙烯酸支架上可移动的2个醋酸纤维塑料杆(直径3和1cm)组成。各动物经连续测试，在各1米的束A(3cm)和D(1cm)上试验三次，各试验间有短暂间隔。使用手动计数器，由实验者记录各个明显的滑过标线的脚步。此外，记录了各试验中各动物的向前行走距离(使用光束边缘上标记的10cm部分评估并随后评分)和摔倒延迟时间(最高60秒)。当动物摔出光束、达到最大允许时间(60秒)或穿过全部距离时停止试验。手动收集原始数据并将其输入MS Excel中用于后续分析并使用GraphPad Prism(GraphPad软件公司(GraphPad Software,Inc.)，加利福尼亚州拉由拉市)制图。各直径光束上行为的依赖性测量包括：脚步滑动的#、向前行走距离和摔倒延迟时间。对各动物确定这些测量并以平均值±平均值标准误(SEM)的形式呈现。确定各测量的组平均值并使用基因型和处理组作为对象间因素通过双向ANOVA分析。在主要影响或相互作用方面，使用Bonferroni多重比较检验进行事后比较。统计显著性的标准是p<0.05。
神经病理学：行为评估和处理完成时，如前文所述进行组织收集、处理和成像方法(Masliah等，2000)。简单地说，移除并矢状(sagitally)分离脑和外周组织。右半脑在磷酸盐缓冲的4％PFA(pH7.4)中4℃下后固定48小时以用于神经病理学分析，同时对左半脑速冻并储存在-70℃下以用于后续RNA和蛋白分析。随后使用振动切片机将固定的半脑切成40μM厚的冠状切片。使切片自由漂浮并使用一抗在4℃下孵育过夜。为确定一抗的特异性，进行了对照实验，其中在不存在一抗(缺失)、免疫前血清或使用20倍过量的相应肽预先吸附48小时的一抗的条件下将切片孵育过夜。使用多克隆兔抗α-突触核蛋白抗体(1:1000；密理博公司(Millipore)，加利福尼亚州特美克拉)进行α-突触核蛋白的免疫标记研究，在蛋白酶K消化后进行寡聚体的研究。神经变性相关标记的免疫标记研究使用抗NeuN(1:1000,ABN78)、MAP2(1:40,AB5622)、突触小泡蛋白(1:100,MAB5258)和GFAP(1:500,AB5804)的抗体(密理博公司(Millipore)，加利福尼亚州特美克拉)。使用如前文所述Masliah及其同事的方法(Masliah等，2000)对来自tg和非tg小鼠的编码隐藏切片进行成像和分析。
离体Western印记蛋白分析：使用如前文所述的方法(Hashimoto等，2001)进行小鼠大脑匀浆物的胞质(可溶)和膜(不溶)组分的处理以用于SDS-PAGE分析。简单地说，对各组分，使用4-12％Bis-Tris凝胶(英杰公司(Invitrogen)，加利福尼亚州卡尔斯巴德)，在各泳道中加载20μg。在PDGF膜(密理博公司(Millipore)，加利福尼亚州特美克拉)上进行电泳，随后：(1)封闭；(2)使用一抗孵育；(3)使用二抗孵育；(4)ECL显色(帕金埃尔默公司(PerkinElmer)，马萨诸塞州韦尔斯利)；(4)使用VersaDoc凝胶成像系统(伯乐公司(Bio-Rad)，加利福尼亚州赫尔克里斯)进行成像和分析并使用GraphPad Prism(GraphPad软件公司(GraphPad Software,Inc.)，加利福尼亚州拉由拉市)进行制图和统计分析。
生物过程的参考文献：
1)Fleming SM,Salcedo J,Fernagut PO,Rockenstein E,Masliah E,LevineMS,Chesselet MF(2004)Early and progressive sensorimotor anomalies in miceoverexpressing wild-type human alpha-synuclein(过表达人α-突触核蛋白小鼠中的早期和渐进型感觉运动异常)，J Neurosci.,24(42):9434-40。
2)Hashimoto M,Rockenstein E,Mante M,Mallory M,Masliah E(2001)beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation:a possible role as ananti-parkinsonian factor(β-突触核蛋白抑制α-突触核蛋白聚集：一种潜在的抗帕金森因素)，Neuron,32(2):213-23。
3)Masliah E,Rockenstein E,Veinbergs I,Mallory M,Hashimoto M,TakedaA,Sagara,Sisk A,Mucke L(2000)Dopaminergic loss and inclusion bodyformation in alpha-synuclein mice:implications for neurodegenerative disorders(α-突触核蛋白小鼠中的多巴胺能缺失和内体形成：对神经变性疾病的意义)，Science 287:1265–1269。
4)Rockenstein E,Mallory M,Hashimoto M,Song D,Shults CW,Lang I,Masliah E(2002)Differential neuropathological alterations in transgenic miceexpressing alpha-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1promoters(由血小板衍生的生长因子和Thy-1启动子驱动表达α-突触核蛋白的转基因小鼠中的差异性神经病理学变化)，J Neurosci Res.,68(5):568-78。

Claims (20)

1.一种化合物，是式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Het是双环杂芳基，其中至少一个环原子是N，且所述杂芳基是未取代的或被一个或多个Ra取代基取代；
其中各Ra独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基或卤代-C1-4烷氧基；
X是-CH2-Rz-，其中Rz不存在或是-CH2-、–O–、–S–或–NH–；
W和Y之一是NH且另一个是O或NH；
Z是O或S；
R1是–NRbRc；胍基；单环杂芳基，其中至少一个环原子是N且所述杂芳基是未取代的或被一个或多个Rd取代基取代；或单环杂环烷基，其中至少一个环原子是N且所述杂环烷基是未取代的或被一个或多个Re取代基取代；
其中Rb和Rc各自独立是H或C1-4烷基；
各Rd独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基或卤代-C1-4烷氧基；以及
各Re独立地是羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基或–CO2C1-4烷基；
n是0、1、2、3或4；
R2不存在或是羟基、甲氧基或三氟甲氧基；以及
R3是C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷氧基，其中所述环烷氧基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Het是具有至少一个氮环原子的8元双环杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Het是1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基或1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-或-CH2NH-。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2O-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中W是O且Y是NH。
7.如权利要求1所述的化合物，其中W是NH且Y是O。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y都是NH。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Z是O。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氨基、甲基氨基、二甲基氨基或胍基，或者是吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、三唑基或四唑基，各自是未取代的或被一个或两个Rd取代基取代；或者吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代-硫代吗啉基、或二氧代-硫代吗啉基，各自是未取代的或被一个或两个Re取代基取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1是氨基或胍基；或吡咯基、咪唑基、哌啶基或哌嗪基，各自是未取代的或被一个或两个C1-4烷基基团取代。
12.如权利要求1所述的化合物，其中n是2。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2不存在或是OH。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环戊氧基或环己氧基。
16.一种化合物，是式II所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Het1是双环杂芳基，其中至少一个环原子是N；
X1是–(CH2)1-2–或–CH2O–；
W1和Y1之一是NH且另一个是O或NH；
Y1在“a”或“b”位置连接至苯基；
Z1是O或S；
R11是氨基；单环杂芳基，其中至少一个环原子是N；或单环杂环烷基，其中至少一个环原子是N且所述杂环烷基是未取代的或被一个或两个C1-4烷基基团取代；
当Y1在“a”位置与苯环相连时，
R12是C2-4烷基、C1-3烷氧基或C3-7环烷氧基；
R13是H或羟基；以及
R14是H；
且当Y1在“b”位置与苯环相连时，
R12是H；
R13是C2-4烷基；以及
R14是H或羟基。
17.一种化合物，选自下组化合物及其药学上可接受的盐：
3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丁基苯基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-氨基乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲；
碘化4-(2-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-羟基苯基)脲基)乙基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-丁基苯基)-3-(2-(哌啶-4-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丙氧基苯基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丙氧基苯基)-3-(2-(哌啶-4-基)乙基)脲；
1-(3-丁基-5-((2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)甲基)-5-丁基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-异丙氧基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-环丙氧基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-(环戊氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-(环己氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-5-甲氧基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丁基苯基(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯；
O-(3-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲氧基)-5-丙基苯基)(2-(1H-吡咯-2-基)乙基)硫代氨基甲酸酯(carbamothioate)；
1-(3-((1H-吲哚-3-基)甲氧基)-5-丁基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-异丙基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫脲；
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-异丙基苯基)氨基甲酸酯；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-甲氧基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-丁基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
3-(3-(4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-乙基苯基)脲基)丙脒；
1-(3-((1H-吲哚-2-基)甲氧基)-5-丙氧基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；
1-(3-((1H-吲哚-2-基)甲氧基)-5-丙氧基苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫脲；以及
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基(3-((1H-吲哚-2-基)甲氧基)-5-丙氧基苯基)氨基甲酸酯。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包括(a)至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)药学上可接受的赋形剂。
19.一种治疗蛋白聚集相关疾病或医疗病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的患者给予有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，所述疾病或医疗病症是阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩症和肌萎缩侧索硬化。
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