JP2015515465A - タンパク質凝集の阻害剤としてのフェニル−尿素及びフェニル−カルバメート誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式Iの化合物において、
Hetは二環式ヘテロアリールであり(ここで、少なくとも1つの環原子はNであり、かつ、前記ヘテロアリールは非置換であるか又は1以上のRa置換基で置換され、各Raは、独立してヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、又はハロ−C1−4アルコキシであり);
Xは−CH2−Rzであり(ここで、Rzは不在、−CH2−、−O−、−S−又は−NH−であり);
W及びYの一方はNHであり、かつ他方はO又はNHであり;
ZはO又はSであり;
R1は、−NRbRc;グアニジノ;一環式ヘテロアリール又は一環式ヘテロシクロアルキルであり
(式−NRbRcにおいて、Rb及びRcは各々独立してH又はC1−4アルキルであり、
一環式ヘテロアリールにおいて、少なくとも1つの環原子はNであり、かつ、前記ヘテロアリールは非置換であるか又は1以上のRd置換基(各Rdは、独立してヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、又はハロ−C1−4アルコキシ)で置換され、
一環式ヘテロシクロアルキルにおいて、少なくとも1つの環原子はNであり、かつ、前記ヘテロシクロアルキルは非置換であるか又は1以上のRe置換基(各Reは、独立してヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、ハロ−C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、又は−CO2C1−4アルキル)で置換される);
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、不在であるか、又はヒドロキシル、メトキシ、もしくはトリフルオロメトキシであり;そして
R3は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はC3−8シクロアルコキシである(ここで、前記シクロアルコキシは非置換であるか、又はヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びハロ−C1−4アルコキシからなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換される)。
式IIの化合物において、
Het1は、二環式ヘテロアリールであり(ここで、少なくとも1つの環原子はNである);
X1は−(CH2)1−2−又は−CH2O−であり;
W1及びY1の一方はNHであり、かつ他方はO又はNHであり;
Y1は、位置「a」又は位置「b」においてフェニルに結合し;
Z1はO又はSであり;
R11は、アミノ;一環式ヘテロアリール又は一環式ヘテロシクロアルキルであり
(ここで、一環式ヘテロアリールの少なくとも1つの環原子がNであり、
ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環原子がNであり、かつ非置換であるか又は1又は2つのC1−4アルキル基で置換され);
Y1がフェニル環の位置「a」において結合する場合には、
R12は、C2−4アルキル、C1−3アルコキシ、又はC3−7シクロアルコキシであり;
R13は、H又はヒドロキシであり;かつ
R14はHであり;そして
Y1がフェニル環の位置「b」において結合する場合には、
R12はHであり;
R13はC2−4アルキルであり;かつ
R14はH又はヒドロキシルである。
式(I−A)において
Yは、O又はNHであり;
R1は、1又は2つのメチル基で置換されたアミノ、イミダゾリル、及びピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
R2は、不在であるか又はヒドロキシルであり;
R3は、C1−6アルキルであり;そして
mは0又は1である。
3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−アミノエチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)尿素;
4−(2−(3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)ウレイド)エチル)−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウムヨウ化物;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素
1−(3−((1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)メチル)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−イソプロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−シクロプロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート;
O−(3−((5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)メトキシ)−5−プロピルフェニル)(2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)カルバモチオアート;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−イソプロピルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)チオ尿素;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル(3−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−イソプロピルフェニル)カルバメート;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−メトキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
3−(3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)ウレイド)プロパンイミドアミド;
1−(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)チオ尿素;及び
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)カルバメート。
3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
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1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−アミノエチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)尿素;及び
4−(2−(3−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)ウレイド)エチル)−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウムヨウ化物。
他に定義されない限り、本願において使用した全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明の分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本願において言及される全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、それらの全体が引用によって組み込まれる。この節に記載の定義が本願に引用によって組み込まれる特許、出願、又は他の刊行物に記載の定義に反する又は矛盾する場合には、この節に記載の定義が、引用によって本願に組み込まれる定義よりも優先される。
用語「アルキル」は、鎖内に1〜12炭素原子を有する直鎖又は分枝状鎖のアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び本発明の分野における通常の知識を考慮した基を含み、本願において提供される教示は、上述の例のいずれか1つの均等物として考慮される。
。
。
。
処置目的に関して、本願に記載の化合物を含む医薬組成物は、1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を更に含み得る。医薬的に許容可能な賦形剤は、無毒性であり及び/又は被験者への投与に生物学的に適する物質である。そのような賦形剤は、本願に記載の化合物の投与を促進し、有効成分と両立できる(compatible)。医薬的に許容可能な賦形剤の例は、安定化剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈液、抗酸化剤、結合剤、カラーリング剤、充填剤、乳化剤又は味覚改変剤を含む。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、既知の組成物化する技術又は本発明の技術分野における通常の知識を有する者に利用可能な技術を使用して調製され得る。
本願に記載の本発明の化合物(複数)は、神経変性疾患の処置において1つ以上の追加の有効成分との組み合わせで、医薬組成物又は方法において使用され得る。例えば、追加の有効成分は、神経変性疾患を処置することに有効であることが既知の又は発見されたものであり、病気と関連した他のターゲットに対して活性な以下のものを含むが、それらに限定されない:a)タンパク質のミスフォールディングに対する化合物(これらのタンパク質の生成を減少させる薬剤、それらのクリアランスを増加させる薬剤、又はそれらの凝集及び/又は増加を変化させる薬剤など);b)そのような疾患の症状を処置する化合物(例えば、ドーパミン補充療法);及びc)相補的なメカニズムによって神経保護剤として作用する薬剤(例えば、自食現象をターゲッティングするもの、抗酸化性のもの、及びアデノシンA2Aアンタゴニストなどの他のメカニズムによって作用するもの)。
本発明の方法において有用な化学物質の例は、以下のそれらの一般的な調製及び以下の特定の例についての具体的な合成のスキームを参照することによって記載されるだろう。技術者は、本願の種々の化合物を取得するために、所望の製造物を製造することに適するような保護の有り又は無しで、最終的に所望の置換基が反応スキームを介してもたらされるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識するだろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを介してもたらされ、そして、所望の置換基で適切に置換され得る適切な基を採用することが必要であるか又は望まれ得る。更に、本発明の技術分野における通常の知識を有する者は、以下のスキームに示されたトランスフォーメーションが、特定のペンダント基の機能と両立できるいずれかの順番で実行され得ることを認識するだろう。一般的なスキームにおいて記載される反応の各々は、好ましくは、0 ℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。他に特定されない限り、式(I)の参照は、上記定義のように可変である。本願に記載の放射線同位体的にラベルされた化合物は、適切にラベルされた出発材料を使用して、以下に記載した方法に従って調製される。そのような材料は、放射標識された化学試薬の市販供給者から一般的に利用可能である。
式Iの化合物は、そのような化合物の尿素、カルバメート、チオ尿素又はチオカルバメートアームの導入を示すスキームAに従って調製され得る。化合物Aは、適切なクロロホルマート試薬AOCOClと、次にアルコール又はアミンを含むR1−と反応され、カルバメート又は尿素が導入され得る。あるいは、化合物Aは、統合クロロホルマート試薬R1(CH2)nWCOCl又はイソシアナート試薬R1(CH2)nW=C=Sと反応され得る。典型的には、これらのカップリング反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの第3級アミン塩基の存在下で実行される。
化合物Aは、R3置換基が導入されるスキームBに従って調製され得る。GがOHである化合物Bは、化合物Aそのものである。そのような化合物は、アルキルハライド又はシクロアルキルハライドなどの適切なアルキル化剤でアルキル化され、R3がアルコキシ又はシクロアルコキシである化合物を形成し得る。Gが−CHO又はその誘導体である化合物Bは、=PPh3 +Br−などの適切なウィッティヒ試薬と反応され、Gがアルケニル基である化合物を形成し、水素及び適切な触媒の存在下で還元されて、R3がアルキルである化合物を形成し得る。
化合物Aは、R2置換基が導入されるスキームCに従っても調製され得る。G’が不在又はOHである化合物Cは、化合物Aそのものである。G’がOHである場合に、そのような化合物Cは、光延条件の下でメチルヨウ化物と反応されて、メトキシ基R2を形成し得るか、又は例えば、Shimizu et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2005, 44, 214-231に記載されるように、対応するジチオカルボナートを介してトリフルオロメチルエーテルへ転換され得る。
化合物A(又はR2及び/又はR3がそれぞれG’及びGである類似体)は、スキームDに示されるように調製され得る。RがOH、SH又はNH2である場合に、そのような化合物は、Het−CH2Br、Het−CH2CH2Br又はHet−CH2CH2Cl及び同様のものなどの適切なHet−を含む試薬でアルキル化され、Het−X−サブユニットを導入し得る。化合物AにおけるHet−X−基が炭素原子を介してフェニル環に連結される場合には、Het−X−基は、適切に置換されたフェニル環上の芳香族置換反応を使用して導入され得る(例えば、以下の実施例2参照)。Hetがベンズイミダゾール環である場合には、これらの化合物は、2−リチオベンズイミダゾールを調製し、そしてアルキル化反応を実行することによって合成され得る(例えば、Katritzky A. R.; Akutagawa K. J. Org. Chem. 1989, 54, 2949-2952に記載されるように)。あるいは、Rが−CH2OHである場合には、求核性のHet−基が、トリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下においてアルキル化反応を介して導入され得る(例えば、以下の実施例3参照)。
実施例1:3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート
ステップ1.n−BuLi(520mL,1.274mol,ヘキサン中2.5M溶液)を700mLの乾燥メタノールに激しい撹拌をしながら−78℃で、N2下で滴下により加えた。添加が完了した後、混合液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を1Lのヘキサメチルフォスフォルアミドに溶解し、そして氷浴槽で冷却した。3,5−ジニトロ安息香酸(100g,0.472mol)を撹拌している溶液に加えた。混合液を、室温で5時間撹拌しそして80℃で12時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、2LのH2Oで希釈し、600mLの水性H2SO4(6M)で酸性化し(acidified)、そしてメチル tert−ブチルエーテル(3L)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮し、3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸(600g,81%,8バッチ)を生じた。1HNMR(400MHz,DMSO)δ 3.91(s,3H),7.78−7.79 (m,1H),7.90−7.91(t,1H),8.17−8.18(m,1H)。
ステップ1.MeI(120g,0.8mol)を、アセトニトリル(500mL)中、2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸(100.0g,0.4mol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(80g,0.6mmol)の溶液に、0℃で滴下して加えた。生じた混合液を25℃で12時間撹拌した。混合液を濃縮し、そして、300mLのCH2Cl2で希釈し、2N HCl(3×100mL)、2N NaOH(2×100mL)、及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮し、メチル 2−ブロモ−ニトロベンゾアート(104g,100%)を白い固体として生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.01(s,3H),7.93−7.95(d,J = 8.8 Hz,1H),8.22−8.24(m,1H),8.53−8.54(m,1H).
ステップ1.ジイソプロピルエチルアミン(0.4g,16mL,3.2mmol)を、THF中4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルアニリン(0.8g,3.2mmol)及び4−ニトロフェニルカルボノクロリダート(0.64g,3.2mmol)の溶液に、20℃で加え、生じた溶液を30分間撹拌した。tert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(1.0g,6.4mmol)をこの溶液に加えた。添加の後、混合液を20℃で12時間撹拌した。混合液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、tert−ブチル(2−(3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)ウレイド)エチル)カルバメート(0.90g,64%)を茶色い固体として生じた。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.17−1.20(t,3H),1.42(s,9H),2.64−2.69(q,2H),3.33−3.25(m,2H),3.36−3.35(m,2H),4.05(s,2H),5.00(s,1H),5.22(s,1H),6.42(s,1H),6.70(s,1H),6.99−7.00(m,1H),7.02−7.12(m,2H),7.35−7.37(d,J = 8.0 Hz,1H),7.53−7.56(d,J = 8.0 Hz,1H),7.96(s,1H)。
ステップ1.ジイソプロピルエチルアミン(0.4g,16mL,3.2mmol)を、THF中、4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルアニリン(0.8g,3.2mmol)及び4−ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.64g,3.2mmol)の溶液に25℃で加えて、生じた溶液を30分間撹拌した。次に、tert−ブチル 4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.5g,6.4mmol)を上記溶液に加えた。生じた混合液を25℃で12時間撹拌した。混合液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、tert−ブチル 4−(2−(3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)ウレイド)エチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.3g,80%)を白い固体として生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16−1.18(t,3H),1.46(s,9H),2.36−2.38(m,4H),2.49−2.52(t,2H),2.64−2.69(q,2H),3.31−3.37(m,6H),4.06(s,2H),5.36(s,1H),6.66(s,1H),7.01−7.08(m,1H),7.12−7.35(m,3H),7.35−7.37(d,J = 8.0 Hz,1H),7.54−7.56(d,J = 8.0 Hz,1H),8.11(s,1H)。
ジイソプロピルエチルアミン(2.6g,20mmol)を、THF(20mL)中、4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルアニリン(1.0g,4mmol)及び4−ニトロフェニル カルボノクロリダート(0.8g,4.0mmol)の溶液に25℃で加え、生じた溶液を30分間撹拌した。2−(1H−イミダゾール−5−イル)エタンアミン ジヒドロクロリド(0.9g,8.0mmol)を上記溶液に加え、混合液を25℃で12時間撹拌した。混合液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、1−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)尿素(0.23g,15%)を黄色い固体として生じた。1HNMR(400MHz,MeOD)δ:1.13−1.17(t,3H),2.63−2.68(q,2H),2.91−2.95(t,2H),3.48−3.51(t,3H),4.02(s,2H),6.74(s,1H),6.92−6.93(m,1H),7.04−7.08(m,3H),7.16(s,1H),7.30−7.32(d,J = 8.0Hz,1H),7.36−7.40(m,2H);MS(M+1+): 388.2。
メチルヨウ化物(83mg,0.59mmol)を、DMF(10mL)中、1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素(250mg,0.54mmol)及びK2CO3(223mg,1.62mmol)の混合液に0℃で加えた。反応混合液を室温で10時間撹拌した。混合液を氷水に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過し、そしてメチル tert−ブチルエーテルで洗浄し、4−(2−(3−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−2−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)ウレイド)エチル)−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウム クロリド(150mg,58%)を白い固体として提供した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:0.747−0.783(t,3H),1.187−1.1.223(m,2H),1.282−1.339(m,2H),2.484−2.386(m,4H),2.763(m,4H),3.166−3.114(m,8H),3.444(s,4H),3.848(s,2H),6.651−6.619 (m,2H),6.744−6.732(d,J = 4.8 Hz,1H),6.908−6.870 (m,1H),7.007−6.968(m,2H),7.269−7.249(d,J = 8.0 Hz,1H),7.548−7.528(d,J = 8.0 Hz,1H),9.031(s,1H),9.141(s,1H),10.71(s,1H)。
無細胞アッセイ。遺伝子組み換えα−シヌクレイン(synuclein)(10μM)を37℃で16時間インキュベートし、そして56℃で6時間、テスト化合物と共にインキュベートする。対照実験を、α−シヌクレインを認識しない不活性(inactive)な化合物、β−及びγ−シヌクレインおよび変異α−シヌクレイン分子で行う。インキュベーションの後、混合液をSDS−PAGEゲル上で泳動し、次に、α−シヌクレイン抗体での免疫ブロットテストを行う。実施例2[の化合物]は、α−シヌクレインのオリゴマーへの凝集を濃度依存的に阻害することが可能である(図1)。
テスト化合物のIn vivo効果は、α−シヌクレイン遺伝子組み換え(Tg)マウスで評価する。マウスを、α−シヌクレイン凝集及び神経変性(neurodegeneration)に関して、行動学的に(behaviorally)、神経病理学的に、そして生化学的に解析する。血液及びCSFを、α−シヌクレイン及びテスト化合物のレベルに関して、質量分析及びNMRによって解析する。混合C57Bl6/DBAバックグラウンドにおけるThy1プロモータ下で野生型ヒトα−シヌクレインを過剰発現するPDのTgマウスモデルを使用する(Rockenstein et al., 2002)(61系統tgマウスと称される)。このTgマウスは、3ヶ月の年齢で始まる、進行性のPD様運動障害及び、(アルファ−シヌクレイン凝集及びシナプティックマーカー(synaptic markers)(複数)の減少を含む)神経病理学的なインデックス(複数)を示す(Fleming et al., 2004)。その結果、3ヶ月の年齢で動物に開始される処置及び運動行動(motor behaviors)(a−シヌクレイン凝集及び神経変性に関する神経病理学的な及び生化学的な測定並びに、歩行活動(locomotor activity)及びラウンドビームパフォーマンステスト(round beam performance test))を、処置の3か月後の6か月の年齢で評価する。
1) Fleming SM, Salcedo J, Fernagut PO, Rockenstein E, Masliah E, Levine MS, Chesselet MF (2004) Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. J Neurosci., 24(42):9434-40.
2) Hashimoto M, Rockenstein E, Mante M, Mallory M, Masliah E (2001) beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an anti-parkinsonian factor. Neuron, 32(2):213-23.
3) Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M, Takeda A, Sagara, Sisk A, Mucke L (2000) Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Science 287:1265-1269.
4) Rockenstein E, Mallory M, Hashimoto M, Song D, Shults CW, Lang I, Masliah E (2002) Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing alpha-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. J Neurosci Res., 68(5):568-78.
Claims (20)
- 式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩:
式Iの化合物において、
Hetは二環式ヘテロアリールであり(ここで、少なくとも1つの環原子はNであり、かつ、前記ヘテロアリールは非置換であるか又は1以上のRa置換基で置換され、各Raは、独立してヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、又はハロ−C1−4アルコキシであり);
Xは−CH2−Rzであり(ここで、Rzは不在、−CH2−、−O−、−S−又は−NH−であり);
W及びYの一方はNHであり、かつ他方はO又はNHであり;
ZはO又はSであり;
R1は、−NRbRc;グアニジノ;一環式ヘテロアリール又は一環式ヘテロシクロアルキルであり
(式−NRbRcにおいて、Rb及びRcは各々独立してH又はC1−4アルキルであり、
一環式ヘテロアリールにおいて、少なくとも1つの環原子はNであり、かつ、前記ヘテロアリールは非置換であるか又は1以上のRd置換基(各Rdは、独立してヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、又はハロ−C1−4アルコキシ)で置換され、
一環式ヘテロシクロアルキルにおいて、少なくとも1つの環原子はNであり、かつ、前記ヘテロシクロアルキルは非置換であるか又は1以上のRe置換基(各Reは、独立してヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、ハロ−C1−4アルコキシ、−C(O)C1−4アルキル、又は−CO2C1−4アルキル)で置換される);
nは0、1、2、3、又は4であり;
R2は、不在であるか、又はヒドロキシル、メトキシ、もしくはトリフルオロメトキシであり;そして
R3は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、又はC3−8シクロアルコキシである(ここで、前記シクロアルコキシは非置換であるか、又はヒドロキシル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、ハロアルキル、C1−4アルコキシ、及びハロ−C1−4アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換される)。 - Hetが、少なくとも1つの窒素環原子を有する8員の二環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Hetが、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、5H−ピロロ[2,3−b]ピラジニル又は1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジニルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Xが−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−又は−CH2NH−であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Xが−CH2−、−CH2CH2−、又は−CH2O−であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- WがOであり、かつ、YがNHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- WがNHであり、かつ、YがOであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- X及びYが、両者ともにNHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- ZがOであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物において、R1が、
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、又はグアニジノであるか;
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリル(各々非置換であるか、又は、1又は2つのRd置換基で置換される)であるか;又は
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソ−チオモルホリニル、又はジオキソ−チオモルホリニル(各々非置換であるか、又は、1又は2つのRe置換基で置換される)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R1が、
アミノ又はグアニジノであるか、又は
ピロリル、イミダゾリル、ピペリジニル、又はピペラジニル(各々非置換であるか、又は、1又は2つのC1−4アルキル基で置換される)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - nが2であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R2が不在であるか又はOHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R3がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、又はシクロヘキシルオキシであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R3がエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、又はシクロヘキシルオキシであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 式IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩:
式IIの化合物において、
Het1は、二環式ヘテロアリールであり(ここで、少なくとも1つの環原子はNである);
X1は−(CH2)1−2−又は−CH2O−であり;
W1及びY1の一方はNHであり、かつ他方はO又はNHであり;
Y1は、位置「a」又は位置「b」においてフェニルに結合し;
Z1はO又はSであり;
R11は、アミノ;一環式ヘテロアリール又は一環式ヘテロシクロアルキルであり
(ここで、一環式ヘテロアリールの少なくとも1つの環原子がNであり、
ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環原子がNであり、かつ、非置換であるか又は1又は2つのC1−4アルキル基で置換され);
Y1がフェニル環の位置「a」において結合する場合には、
R12は、C2−4アルキル、C1−3アルコキシ、又はC3−7シクロアルコキシであり;
R13は、H又はヒドロキシであり;かつ
R14はHであり;そして
Y1がフェニル環の位置「b」において結合する場合には、
R12はHであり;
R13はC2−4アルキルであり;かつ
R14はH又はヒドロキシルである。 - 以下の化合物からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容可能な塩:
3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−アミノエチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)尿素;
4−(2−(3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)ウレイド)エチル)−1,1−ジメチルピペラジン−1−イウムヨウ化物;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)尿素;
1−(3−ブチル−5−((2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)メチル)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−イソプロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−シクロプロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート;
O−(3−((5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)メトキシ)−5−プロピルフェニル)(2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)カルバモチオアート;
1−(3−((1H−インドール−3−イル)メトキシ)−5−ブチルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−イソプロピルフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)チオ尿素;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル(3−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−5−イソプロピルフェニル)カルバメート;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−メトキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−ブチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
3−(3−(4−((1H−インドール−3−イル)メチル)−3−エチルフェニル)ウレイド)プロパンイミドアミド;
1−(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素;
1−(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)チオ尿素;及び
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル(3−((1H−インドール−2−イル)メトキシ)−5−プロポキシフェニル)カルバメート。 - (a)少なくとも1つの式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び(b)医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- タンパク質凝集に関連した病気又は健康状態を処置する方法であって、
有効量の式(I)の化合物の少なくとも1つ又はその医薬的に許容可能な塩を該処置の必要がある被験者に対して投与することを含む方法。 - 病気又は健康状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型痴呆、PD痴呆、多系統萎縮症及び筋萎縮性側索硬化症であることを特徴とする請求項19に記載の方法。
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