KR20120112548A - 시누클레인 병을 치료하는데 적합한 화합물 - Google Patents

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KR20120112548A
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엘리제 마슬리아
에드워드 엠. 로켄스테인
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이고어 플린트 치겔니
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뉴로포레 테라피스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00115

상기 식에서
R1은 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이며,
R2는 1 내지 18개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 아릴 그룹이며,
R3는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이며,
L은 단일 결합, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, NHCO, O, S, NHCONH 또는 NHCOO이며,
X, Y 및 Z는 독립적으로 O, N, NH, S 또는 CH이며,
W는 단일 결합 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.

Description

시누클레인 병을 치료하는데 적합한 화합물 {Compound suitable for the treatment of synucleopathies}
본 발명은 시누클레인 병(synucleopathies)의 치료 및/또는 예방하는데 사용되는 화합물에 관한 것이다.
독성 올리고머 내로 단백질 미스폴딩(misfolding) 및 응집(aggregation)은 알쯔하이머 병(AD), 파킨슨병(PD) 및 다른 나이 관련 신경 질환과 관련되어 있었다. 더불어, AD 및 PD는 미국 및 유럽 단독으로 1천만 명 이상이 감염되어 있다. PD 및 관련 증상 예를 들어 레비 소체형 인지증(DLB), 파킨슨 병 치매(PDD), 다계통 위축증(MSA)에서, 신경 종말의 손상은 알파-시누클린 (SYN)의 비정상 축적, 즉 생리학적 컨디션 하에 시냅스 소포 보충 및 가소성에 수반되는 시냅스 단백질의 비정상 축적과 관련되어 있다. 아울러, PD, PDD 및 DLB는 레비소체병( Lewy body disease; LBD)으로 칭한다. PD를 가진 환자에서 운동 장애는 도파민 신경의 변성과 관련되어 있다. 그러나, PD를 가진 환자들은 또한 CNS에서 다른 신경 집단의 변성으로부터 기인하는 기억 및 후각 장애와 같은 비운동성 증상으로 발전한다.
이전의 연구들은 SYN을 비구조 분자로 간주하였지만, 장기간에 걸쳐 생체막 연구 및 분자 동력학 연구는 SYN이 N-말단 및 이동 가능한 C- 말단 꼬리에서 2개의 알파 헤릭스를 갖는 복합 구조를 채용할 수 있는 것으로 나타났다. 이들 연구를 기본으로 하여, SYN이 성장 및 비성장 이량체를 형성할 수 있는 것으로 최근에 발견되었다. 성장 이량체(propagating dimer)는 추가적인 SYN 분자의 도입을 허용하는 꼬리-꼬리 구조(tail to tail conformation)(하나의 SYN의 N-말단과 다른 SYN의 N-말단)으로 배열한다. 비성장 이량체(하나의 SYN의 N-말단과 다른 SYN의 C-말단)는 머리-꼬리 배열(head to tail) 구조로 배열되며 또한 추가의 응집을 허용하지 않는다. 분자 동역학 촉진 및 시험관내 연구들은 성장 이량체가 PD 및 관련 증상의 병인에 수반되는 독성 올리고마 (오량체, 육량체, 칠량체)의 형성을 위한 병소를 구성할 수 있다는 것을 입증하였다.
PD에 대해 현재 시험중인 대부분의 화합물은 도파민 작용 신경전달을 개선하기 위해 개발되었다. 몇 가지 새로운 실험 화합물은 올리고머보다는 피브릴 형성을 차단(blocking)함으로써 SYN 응집을 표적하도록 개발되었다. PD에서 피브릴 형성의 역할은 논란이 많으며 또한 대부분의 최근 연구들은 피브릴화가 더욱 독성인 올리고머를 분리하는데 역할을 할 수 있다고 여겼다.
다수의 비교적 특이적 및 비-특이적 SYN 억제제들이 최근에 개발중에 있다. 대부분의 이들 분자 예를 들어 커큐민(curcumin), 리팜피신(rifampicin) 및 플라비노이드는 항산화 특성을 나타낸다. 그러나 공지된 화합물의 어느 것도 독성 올리고머의 형성에 수반되는 SYN 어레이를 특이적으로 표적화 하지 않는다.
본 발명의 목적은 성장 이량체 및 독성 SYN 올리고머의 형성을 특이적으로 차단하는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서 이들 화합물은 시누클레인 병으로 고통하는 개체들을 치료하고, 상기 진행을 늦추고, 또한 상기 병의 발생을 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서
R1은 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이며,
R2는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 치환 또는 비치환 사이클로 알킬 또는 아릴 그룹이며,
R3는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이며,
L은 단일 결합, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개, 더더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, NHCO, O, S, NHCONH 또는 NHCOO이며,
X, Y 및 Z는 독립적으로 O, N, NH, S 또는 CH이며,
W는 단일 결합 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.
화학식(I)을 갖는 본 발명에 따른 유기 헤테로방향족 화합물은 성장 이량체 및 독성 SYN 이량체의 형성을 특이적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 선택적으로 미스폴드한 SYN을 결합하고 독성 종내에 올리고머의 응집을 방지한다. 따라서 이들 화합물은 성장 이량체의 형성을 차단한다.
상기 화학식으로 나타낸 3개의 상이한 유형의 부위 R1, R2 및 R3에 결합된 중앙 헤테로방향족 환 구조를 갖는 150 내지 600, 바람직하게는 200 내지 500의 분자량 범위의 유기 화합물이 SYM 응집을 차단하는데 적합한 것으로 밝혀졌다.
화학식(I)에 따른 화합물의 중심 골격(Scaffold)은 -NH-CO- 및 헤테로 방향족 환 구조로 구성되어 있다. 이러한 골격은 L 및 W 내지 R1, R2 및 R3로 표시되는 결합 부위를 통해 연결된다 (화학식 I). R1, R2 및 R3는 SYN 표적에 대한 상기 화합물의 친화성에 영향을 미치는 다이버서티 인풋(diversity input)이다. R1은 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이다. R1은 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 또는 복소환식(heterocyclic) 그룹, 바람직하게는 적어도 하나의 염기성 질소원자를 도입하는 융합 헤테로 방향족 환이다. R2는 바람직하게는 지환식 환구조에 결합된 단쇄 지방족 부위 또는 선형 지방족 부위이다. 화학식(I)의 치환기 R2는 소수성이다는 것이 주지된다. R2의 이러한 성질은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성에 중요하다. R3는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이다. R3는 바람직하게는 염기성 질소 원자를 포함하는 염기성 특성을 갖는 선형 지환식 또는 선형 체인 구조로 구성된다.
중심 골격은 트리아졸, 이미다졸, 이미드, 옥사졸, 트리아졸 및 헤테로원자의 임의 결합물을 포함하며, 독립적으로 환 중에 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 다양한 구조의 복소환식 5원 환으로 구성된다. 링커 단편 L는 탄화수소 체인, 에스테르 그룹, 티오에테르, 메틸렌 설폭사이드, 메틸렌 설폰 또는 단순 산소, 황 또는 카르보닐 브리지, 바람직하게는 NHCO, O, S, NHCONH 또는 NHCOO일 수 있다. 링커 W는 영 (즉 단일 결합)일 수 있으며, 이것은 치환기 R3가 결여된 화합물을 생성하거나 또는 화학식(I)에 따른 복소환식 5원 환의 탄소 원자에 직접 결합되거나, 또는 1 내지 6개 또는 1 내지 15개, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개, 더더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하거나 이들로 이루어진 알킬 그룹이다.
본 명세서에서 기술되는 헤테로 방향족 화합물은 종전의 연구에 기초하여 통상 막 내에 위치하는 SYN의 병리학적 형태에 결합하도록 고안된다. 반면 생리학적 SYN은 통상 세포질 단편에서 발견된다. 이것은 본 발명의 화합물이 비정상 SYN에 접근하는 반면, 천연 분자는 상기 화합물에 의해 영향을 받는다는 것을 보여준다.
치환기 R1 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 치환기 L는 NHCONH이다. 이러한 위치에서 우레아 그룹을 갖는 화학식(I) 또는 (Ia)의 화합물이 L이 또 다른 치환기인 화합물보다 더 안정한 것으로 판명되었다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물 투여에 독물학상으로 안정한 염에 관한 것이다. 예를 들면, 적합한 약제학적으로 허용되는 염은, 제한되지 않지만, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산 및 설팜산과 같은 약제학적으로 허용되는 무기산의 염류, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타타르산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락트산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 메탄설폰산, 옥살산, 페닐아세트산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파트산, 글루탐산, 에델산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산, 및 발레르산과 같은 약제학적으로 허용되는 유기산의 염류를 포함한다.
본 발명의 대안적 양상은 하기 화학식(Ia)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 친수성 방향족 또는 복소환식 그룹이며,
R2는 지방족 탄화수소 또는 지환식 소수성 그룹 또는 0이며,
R3는 염기성 성질을 갖는 지방족 또는 지환식 그룹이며,
X는 NH, O, S, 또는 CH2이며,
Y는 C=O, C=S 또는 C=NH이며,
Z는 독립적으로 CH, C=O, O, S, -N- 또는 NH이며, 또한
L은 CH2, CO2, CH2-S, CH2-SO, CH2-SO2, O, S 또는 C=O, 또는 0이다.
화학식(Ia)의 Z1은 C 또는 N일 수 있으며, Z2는 C, N, C=O 또는 NH일 수 있으며, Z3는 C=O, N 또는 C일 수 있으며, Z4는 C일 수 있으며 또한 Z5는 N, S, NH, O, C=O 또는 S일 수 있다.
화학식(Ia)의 R1, R2 및 R3은 각각 바람직하게는 친수성 방향족 또는 복소환식 그룹, 지방족 탄화수소 또는 지환식 소수성 그룹 또는 염기성 성질을 갖는 지방족 또는 지환식 그룹이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식(I)의 R1은 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌일, 피라지닐, 이소인돌일, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 이미다졸리닐, 벤조푸란일, 티에닐, 피롤일 및 티아졸일 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로 치환기 또는 알콕시 치환기를 포함하는 치환 헤테로 환 구조이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식(I)의 R2은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펩틸, 및 사이클로옥틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환 사이클로 알킬, 또는 페닐, 알콕시페닐 및 할라이드 치환 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환 아릴 그룹이며, 상기 할라이드 치환 페닐 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 화학식(I)의 R3은 피페라딘, 피페라진, 모르폴리노(moppholino), 스티오모르폴린, 이미다졸로, 피롤리돈일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이미다졸리디닐, 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥산일, 헵틸 또는 옥틸 치환기를 포함하는 치환된 N-치환된 피페라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, R1은 이환식 헤테로 방향족 화합물이고, 바람직하게는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 이환식 헤테로 방향족 그룹이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, R2는 1 내지 15개, 바람직하게는 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개, 더더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에 따르면, R2는
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R3는 바람직하게는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 지환족 그룹이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면,
Figure pct00018
은 바람직하게는
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 및
Figure pct00026
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 하기 화학식(I)의 일반 구조를 갖는 본 발명의 화합물이 다음 치환기를 갖는다.
[화학식(I)]
Figure pct00027
표 A:
Figure pct00028

Figure pct00029

Figure pct00030
Figure pct00031

Figure pct00032

Figure pct00033
Figure pct00034

Figure pct00035

Figure pct00036
-은 단일 결합이다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 다음 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
및
Figure pct00042
화학식(Ia)로 요약될 수 있는 화합물은 추가로 다음과 같은 치환기 및 구조를 가질 수 있다.
Figure pct00043
는
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다
화학식(Ia)은 추가로 다음과 같은 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00055
,
Figure pct00056
Figure pct00057
,
Figure pct00058
Figure pct00059
,
Figure pct00060
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 또는
Figure pct00063
본 발명의 화합물은 시누클레인 병을 치료, 개선 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다.
시누클레인 병(synucleopathies)은 바람직하게는 파킨슨병, 치매성 파킨슨 병, 레비 소체형 인지증, 픽병(Pick's diseases), 다운 증후군, 다계통 위축증, 근위축성 측색 경화증(ALS) 및 할러보르덴-슈파츠 증후군(Hallervolrden-Spatz Syndrome)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물의 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 약물전달의 분야에 알려진 특정 수의 기술들에 따라 제형화 할 수 있다. 본 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 물론 모든 제형이 모든 경로의 투여에 적합하지 않다는 점을 감안하여 다수의 수단에 의해 투여할 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 형태로 투여할 수 있다. 적용은 경구, 직장, 코, 국소 (볼 및 설하를 포함) 또는 흡입 투여일 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 및/또는 희석제와 함께 투여할 수 있다. 고체 투여 제형은 정제, 캡슐, 분말, 환제, 향정(pastilles), 좌제, 겔 및 과립 투여형태를 포함할 수 있다. 이들은 또한 담체 또는 첨가제 예를 들면 향미제, 염료, 희석제, 연화제, 결합제, 보존제, 영속적 약제(lasting agent) 및/또는 동봉 재료(enclosing material)를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태는 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 이들은 또한 상기 언급된 첨가제와 함께 공급할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용액 및 현탁액 (물론 이들 용액 및 현탁액은 적절한 점도를 가질 수 있음)을 주사할 수 있다. 현탁액이 주사하기에 너무 점성인 경우, 약제학적 제제는 이러한 목적으로 고안된 장치를 사용하여 흡입할 수 있다. 서방성 형태는 일반적으로 비경구 또는 장용성 수단으로 투여된다. 비경구 투여는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 또 다른 투여방법이다.
본 발명의 화합물의 투여는 경구 투여 형태를 포함할 수 있다. 경구 투여 제형은 바람직하게는 매일 1회 또는 2회, 예를 들면 캡슐 또는 정제 형태로 매일 3회, 또는 수성 기본 용액으로 투여된다. 본 발명의 화합물이 정맥내 투여되는 경우, 투여는 매일 연속적으로 일주일에 1회 또는 일주일에 3회 일어날 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 외에도 시누클레인 병 및 파킨슨 유사 질환의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는데 적합한 다른 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공할 수도 있다. 이들 결합물은 단일 제형 또는 조성물에서 또는 별개의 제형 또는 조성물에서 고체 또는 액체 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약 0.01 mg 내지 약 5.0 g, 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 2 g, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 1 g, 더더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 500 mg 함유한다. 본 발명의 화합물은 바디 레지(body ledge) 중량 kg당 약 0.01 mg 내지 약 5 g, 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 2 g, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 1 g, 더더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 량으로 환자에게 투여할 수 있다. .
본 발명의 화합물은 또한 서방성 경구 제형으로 제공될 수 있다. 이들 제형은 일반적으로 혈류 내로 흡수를 지연하기 위하여 감소된 용해성을 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다. 그 외에, 이들 제형은 상기 화합물의 흡수를 지연하는 역할을 할 수 있는 다른 성분, 약제, 담체 등을 포함할 수 있다. 침식 가능하거나 또는 가능하지 않을 수 있는 마이크로 캡슐화, 중합체 포착 시스템(polymeric entrapment system) 및 삼투압 펌프도 또한 캡슐 또는 매트릭스로부터 상기 화합물의 지연 또는 조절된 확산을 가능하게 하는데 사용할 수 있다.
알파-시누클레인 병 또는 파킨슨 유사 질환, 특히 PD를 치료 또는 예방하는것과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "유효량"이란 용어는 현재의 알파-시누클레인 병 또는 파킨슨 유사 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적인 일정량의 본 발명의 화합물의 투여 또는 첨가에 관한 것이다. 유효량은 치료하려는 개체의 건강 및 신체 컨디션, 치료하려는 개체의 분류군, 조성물의 제형, 의학적 상황 및 다른 관련 인자들의 평가에 따라 변할 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 시누클레인 병을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
시누클레인 병은 바람직하게는 파킨슨 병, 치매성 파킨슨 병, 레비 소체형 인지증, 픽병(Pick's diseases), 다운 증후군, 다계통 위축증, 근위축성 측색 경화증(ALS) 및 할러보르덴-슈파츠 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식(I)은 물론 화학식(Ia)의 화합물은 공지된 화학반응 및 절차의 방법에 의해 제조할 수 있으며, 출발물질로부터 일부는 당해 분야에 잘 알려져 있다.
Streitwieser 등의 "유기화학 개론" (Macmilan Publishers 4th Edition, 1992)에 기술된 일반적 제조방법은 이들 화합물을 합성하는데 당해 분야의 기술자를 돕기 위해 따를 수 있으며, 더욱 상세한 예들은 이하의 반응 도식 및 실시예에서 제공된다.
치환 및 비치환 옥사디아졸, 티아졸, 트리아졸, 이미다졸, 티아트리아졸, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피라졸은 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다 (참조, 예를 들면, AR Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 5. MH Palmer. Heterocyclic Compounds, Arnold Ltd, London (1967)).
화학식(I)의 구체 화합물의 합성에 관한 전체 반응 도식은 하기에 나타낸다.
화합물 A를 유도하는 실시예에 예시된 바와 같은 옥사졸의 합성은 두 개의 단편, 즉 인돌 환을 함유하는 화합물(화합물 7) 및 옥사졸 골격을 함유하는 화합물(화합물 13)의 축합반응 후, 화합물 11에서 나타낸 바와 같은 피페레딘 부위의 비차단화(de-blocking)에 의해 수행할 수 있다.
화합물 7은 다른 유사체가 제조될 수 있는 일반 중간체이다. 예를 들면, 트리아졸 화합물B는 화합물 18의 아미드화 후, 화합물A에 대해 나타낸 바와 같이 비차단화를 거쳐 화합물 7 중간체로 합성할 수 있다.
대안적으로, 상기 트리아졸 골격을 함유하는 유사체는 화합물 7 중간체 및 티아졸 환을 갖는 중간체 화합물 23을 거쳐 제조할 수 있다.
이미드 환 골격을 유도하며 또한 부틸 에스테르 그룹 대신에 이소부텐 측쇄를 갖는 반응 경로는 중간체 화합물 25-34를 포함하는 반응 도식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
또 다른 변화는 화합물 E 및 F의 합성을 포함하는 도식에 나타낸다.
억제제의 합성에 대한 반응 도식:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
트립토판으로 출발하는 상기 반응 도식의 변형은 하기에 나타낸다. 이러한 변형은 최종 생성물을 얻는데 필요한 단계의 수를 현저하게 줄인다.
동몰량의 트립토판 (화합물 1)과 부탄올의 반응은 화합물 2를 생성한다. 피페라진 카르복실산 중에 아미노 그룹은 TW Greene 등 (유기 합성에서 보호기, Third edition, Wiley Interscience (1999))에 기술된 표준 방법에 의해 차단화 될 수 있으며, 이것은 일반 반응 도식에서 화합물 9와 반응하여 옥사졸 중간체를 얻는다.수산화 나트륨으로 12의 에스테르 분해는 카르복실산 13을 생성한다. 화합물 12와 화합물 2의 반응은 중간체 14를 생산하며 또한 14의 비-차단화는 최종 생성물 (화합물 A1)를 생성한다.
Figure pct00069
하기에 나타낸 바와 같은 상기 합성 절차의 변형은 트리아졸 중간체 화합물 18을 생성하며 이것은 중간체 화합물 2를 사용하여 화합물 A1과 유사하게 더욱 반응하여 최종 트리아졸 유사체 화합물 B1을 생성한다.
Figure pct00070
대안적으로, 절차들은 하기 반응 도식의 예에 나타낸 바와 같이 티아졸 유사체를 얻는데 적합할 수 있다.
Figure pct00071
모든 반응들은 아르곤 또는 질소의 양압(positive pressure)하에 프람-건조(flam-dried) 또는 오븐 건조 유리제품에서 수행할 수 있다. 반응 용기는 자력으로 교반하였다. 감광성 액체 및 용액은 시린지를 통해 옮기고 고무 중격(rubber septa)을 통하여 반응 용기에 도입하였다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 제제의 유효량을 시누클레인 병으로 고통하거나 또는 고통할 위험이 있는 개체에게 투여함으로써 상기 시누클레인 병 및/또는 그의 증후군을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 생물 표시자로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 따라서 (예, 방사성 방법으로) 표지화 되는 경우, 본 발명의 화합물이 결합할 수 있는 알파-시누클레인 또는 임의의 다른 플라크(plaque)를 환자가 포함하는지 여부를 결정하기 위한 양전자 방출형 단층촬영(PET)에 사용할 수 있다. 이것은 체내에서 플라크의 국소화를 가능하게 하며 또한 상기 플라크의 량을 확인할 수 있게 한다. 이것은 의사가 시누클레인 병과 관련된 증상들을 치료 또는 예방할 수 있게 한다. 따라서 화합물을 표지화하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명은 다음과 같은 도면 및 실시예에 의해 더욱 예시하지만, 이들로 제한되는 것이 아니다.
도 1은 DLB 및 PD를 가진 환자들의 뇌에서 알파-시누클레인 축적의 패턴을 나타낸다. (A) 대조군 및 AD에 비하여 LBD 사례의 막 분획에서 증가된 알파-시누클레인 축적을 보여주는 면역블롯 분석. (B-E) 면역세포화학에 의해, 알파-시누클레인은 시냅스, 신경성 세포체 및 축삭에서 축적한다. (F) 막에 대한 알파-시누클레인 도케팅(docketing)을 예시하는 분자 동력학 연구.
도 2는 시누클레인을 억제하는 헤테로 방향족 유기 화합물의 화학적 구조 및 합성을 나타낸다.
도 3은 시누클레인을 억제하는 헤테로 방향족 유기 화합물의 화학적 조성 및 구조식의 예를 나타낸다.
도 4는 시누클레인 응집을 차단하는데 있어서 헤테로 방향족 유기 화합물의 효과에 대한 무세포 면역 블롯 분석을 나타낸다.
도 5는 신경성 세포 기본 평가에서 알파-시누클레인 응집을 감소시키는데 있어서 헤테로 방향족 유기 화합물의 효과에 대한 면역 블롯 분석을 나타낸다.
도 6은 신경성 병리학을 개선하는데 있어서 헤테로 방향족 유기 화합물의 효과에 대한 동일초점 분석을 나타낸다. (A-E) 신경성 알파-시누클레인 축적의 수준에 대한 분석. (F-J) 신경돌기 길이 및 연장에 대한 분석.
도 7은 알파-시누클레인을 발현하는 신경성 세포에서 칼슘 수준의 헤테로 방향족 유기 화합물의 효과에 대한 분석을 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따른 화합물의 화학적 합성의 개략도를 나타낸다.
도 9는 실시예 1에서 얻어진 생성물의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
실시예
실시예 1
상기 정의한 바와 같은 화학식(I)을 갖는 화합물의 화학적 합성은 다음과 같은 구조를 갖는 화합물의 합성에 의해 예시된다.
Figure pct00072
합성 반응 도식은 도 8에 도시된다.
1. 2- 피페라지닐 -티아졸-5- 카르복실산 2의 합성
2-브로모티아졸 카르복실산 (1 g; 4.8 mmol) 및 피페라진 (6.2 g; 72 mmol; 24 당량)을 디옥산 중에 용해하였다. K2CO3 (3.32 g; 24 mmol; 5 당량)을 첨가하고 현탁액을 밤새 환류하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고, 잔사를 에탄올 중에 용해하고, 여과하고 재결정화 하였다. 미정제 생성물을 오일 펌프에 건조시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2. Boc 에 의한 2의 보호
미정제 화합물 1, 트리에틸아민(24 mmol; 3.4 ml) 및 디-tert -부틸- 디카르보네이트 (14.4 mmol; 3.14 g)를 메탄올 중에 용해하고 밤새 환류하였다. 용매를 회전식 증발기에서 제거하고 잔사를 짧은 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 하였다.
3의 수율: 1.18 g (2단계에 걸쳐 72 %).
3. 트립토판 부틸에스테르 5의 합성
L-트립토판(5 g; 24.5 mmol) 및 염화 티에닐 (73.5 mmol; 5.3 ml)을 n-부탄올(80 ml)중에 용해하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 침전된 생성물 5를 여과 제거하고, 빙냉 부탄올 및 가솔린 에테르로 세척하였다. 생성물을 오일 펌프로 건조시켜 5.8 g의 5 (91 %)를 얻었다.
4. 3과 5의 커플링
a.) 숙신이미딜 에스테르의 형성
2-(1-Boc-피페라진-4-일)-티아졸-5-카르복실산 3 (250 mg; 0.8 mmol), N-하이드록시숙신이미드(110 mg; 0.95 mmol), 디이소프로필카르보디이미드(0.15 ml; 0.95 mmol) 및 DMAP (5 mg; 0.04 mmol)을 건조 디클로로메탄 중에 용해하고 실온에서 밤새 교반하였다 (박층 크로마토그래피에 의한 반응 모니터링). KHSO4의 1 M 수용액을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고 유기상을 물로 추출하였다.
b.) 5에 의한 커플링
미정제 숙신이미딜 에스테르, 트립토판 부틸 에스테르 5 (250 mg; 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.65 ml)을 건조 THF (5 ml)중에 용해하고 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 중에서 취하고, 수성 1 M KHSO4로 추출하였다. 미정제물 6은 다음 단계에서 사용하였다.
5. n-부틸 아미드 7의 형성
미정제물 6을 10 ml n-부틸아민 중에 용해하고 밤새 환류하였다(HPLC-MS에 의한 반응 모니터링). 용매 n-부틸아민을 회전식 증발기에서 제거하고, 잔사를 오일 펌프에서 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화시키고 칼럼 크로마토그래피(DCM -> MeOH)로 정제하였다. 수율: 340 mg (0.61 mmol; 2 단계에 걸쳐 64 %).
6. 7의 탈보호
Boc-보호된 6을 45 % THF, 45 % 트리플루오로아세트산 및 10 % 물 중에 용해하고 THF 및 TFA를 회전식 증발기에서 서서히 제거하였다. 잔사를 동결건조하고, 디에틸 에테르 중에 침전시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM->MeOH)에 의해 정제하였다. 수율: 223 mg (0.49 mmol; 80 %). 얻어진 생성물을 질량 분석으로 처리하였다 (도 9 참조).
실시예 2:
화학식(Ia)의 화합물은 일부는 당해 분야에 잘 알려져 있는 출발물질로부터 공지의 화학반응 및 절차의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 (Ia)]
Figure pct00073
화학식(I)의 구체 화합물의 합성에 관한 전반적인 반응 도식은 하기에 나타낸다.
화합물 A를 유도하는 실시예에서 예시된 바와 같은 옥사졸의 합성은 두 개의 단편, 즉 인돌 환을 함유하는 화합물(화합물 7) 및 옥사졸 골격을 함유하는 화합물 (화합물 13)의 축합반응 후, 화합물 11에서 나타낸 바와 같은 피페레딘 부위의 비 차단화에 의해 수행할 수 있다.
화합물 7은 다른 유사체가 제조될 수 있는 일반 중간체이다. 예를 들면 트리아졸 화합물 B는 화합물 18의 아미드화 후 화합물 A에서 나타낸 바와 같이 비 차단화 반응을 통해 화합물 7 중간체로 합성할 수 있다.
대안적으로, 상기 트리아졸 골격을 함유하는 유사체는 화합물 7 중간체 및 티아졸 환을 갖는 중간체 화합물 23을 거쳐 제조할 수 있다.
이미드 환 골격을 유도하며 또한 부틸 에스테르 그룹 대신에 이소부텐 측쇄를 갖는 반응 경로는 중간체 화합물 25-34를 포함하는 반응 도식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
또 다른 변화는 화합물 E 및 F의 합성을 포함하는 도식에 나타낸다.
억제제의 합성에 대한 반응 도식:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00078
트립토판으로 출발하는 상기 반응 도식의 변형은 하기에 나타낸다. 이러한 변형은 최종 생성물을 얻는데 필요한 단계의 수를 현저하게 줄인다.
동 몰량의 트립토판 (화합물 1)과 부탄올의 반응은 화합물 2를 생성한다. 피페라진 카르복실산 중에 아미노 그룹은 TW Greene 등 (유기 합성에서 보호기, Third edition, Wiley Interscience (1999))에 기술된 표준 방법에 의해 차단화 될 수 있으며, 이것은 일반 반응 도식에서 화합물 9와 반응하여 옥사졸 중간체를 얻는다.수산화 나트륨으로 12의 에스테르 분해는 카르복실산 13을 생성한다. 화합물 12와 화합물 2의 반응은 중간체 14를 생산하며 또한 14의 비-차단화는 최종 생성물 (화합물 A1)를 생성한다.
Figure pct00079
하기에 나타낸 바와 같은 상기 합성 절차의 변형은 트리아졸 중간체 화합물 18을 생성하며 이것은 중간체 화합물 2를 사용하여 화합물 A1과 유사하게 반응하여 최종 트리아졸 유사체 화합물 B1을 생성한다.
Figure pct00080
대안적으로, 절차들은 하기 반응 도식의 예에 나타낸 바와 같이 티아졸 유사체를 얻는데 적합할 수 있다.
Figure pct00081
모든 반응들은 아르곤 또는 질소의 양압(positive pressure)하에 프람-건조(flam-dried) 또는 오븐 건조 유리제품에서 수행할 수 있다. 반응 용기는 자력으로 교반하였다. 감광성 액체 및 용액은 시린지를 통해 옮기고 고무 중격을 통하여 반응 용기에 도입하였다.
박층 크로마토그래피는 와트만 프리-코티드 글래스-백키드 실리카 평판(Whatman pre-coated glass-backed silica gel plate)을 사용하여 수행하였다. 겔의 가시화는 요소 증기에 대한 노출 또는 자외선 조명에 의해 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 230-400 메시 EM 사이언스 실리카 겔을 사용하여 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 바리안 500 분광광도계를 사용하여 측정하였다. NMR스펙트럼은 표준으로서 중수소화 클로로포름, 메탄올 또는 DMSO로 측정하였다.
LC/질량 스펙트럼은 4차 구조 펌프, 가변길이 탐지기 및 C-18 칼럼이 장착된 Agilent 1100 시리즈 기구 상에서 얻었다.
실시예 3:
SYN 응집을 차단하는데 있어서 본 발명의 HAOC (헤테로방향족 유기 화합물)에 대한 유효성 및 표준 투여량을 스크린 하기 위하여, 두 세트의 평가가 사용될 수 있다. 제 1 세트는 무세포 및 세포 기반 시스템에서 시험관 내 평가를 포함하며 또한 제2 세트는 PD의 유전자 도입 마우스 모델에서 생체내 연구를 포함한다.
본 실시예에서는 NPT200-5으로 명명되는 다음 HAOC를 사용하였다.
Figure pct00082
목적은 1μM 투여량에서 3개의 평가 중 2개에 대한 50% 효과를 입증함으로써 실험관내 평가로 긍정반응을 확인하는 것이다.
1. SYN 응집 및 독성의 시험관 내 평가
시험관 내 연구는 다음을 포함한다: i) SYN 응집의 무세포 면역 블롯 평가에서 SYN 올리고머에 대한 효과; ii) LV-SYN 구조물로 감염된 신경성 배양물에서 SYN 축적 및 신경돌기 성장에 대한 효과; 및 iii) LV-SYN 구조물로 감염된 뉴우런 배양에서 SYN 올리고머에 대한 효과.
이러한 목적을 위하여, 재조합 SYN (1μM, Calbiochem, 미국)은 37℃에서 배양한 다음 56℃에서 16 시간 동안 배양한다. 배양 1시간 후, NPT200-5 및 유사체는 1 nM 내지 100μM 범위의 농도로 혼합물에 첨가한다. 샘플은 토끼 폴리클로날 SYN 항체(밀리포아) 및 마우스 모노클로날 SYN 항체 (SYN211, 1:1000, Sigma)로 면역 블롯 분석을 행한 다음 Quantity One 소프트웨어(BioRad, Hercules, CA, 미국)를 사용하여 VersaDoc 영상 시스템에서 분석하였다.
신경성 세포 기본 분석을 위해, 신경아종세포주 B103이 사용된다. 세포들은 LV-SYN 벡터로 24 시간 동안 감염되고, 무혈청 배지에서 NPT200-5을 0, 0.1, 1 및 10 μM로 24시간 동안 처리하였다. 신경세포를 LV 벡터로 감염시키기 위하여, (293T 세포에 대한 TU/ml 기준) 0.1, 1 또는 5의 다수 감염(MOI)이 사용된다. 시험관 내에서 4-5 일 후, 도입유전자 발현 세포의 %를 분석한다. B103 세포는 10% 소태아 혈청(Irvine Scientific, Irvine, CA) 및 1% v/v 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 Dulbecco 변형 이글 배지 (DMEM, 고 글루코오스)에서 37℃, 5% CO2로 유지한다. SYN 응집의 분석을 위해, 세포 호모게네이트는 면역 세포화학에 의해 커버 슬립(copverslip)에서 및 SYN 항체로 면역 블롯으로 분석한다. 신경돌기 성장의 평가를 위해, 커버 슬립은 MAP2 항체로 면역염색되고 디지털 올림푸스 현미경 및 이미지 퀀트 시스템(Image Quant System)으로 분석하였다.
LDH 릴리즈 분석(CytoTox 96 분석, Promega)은 (필요시) 독성의 수준을 측정하기 위하여 수행한다. 세포 생존율의 추가적인 확인은 Hoechst 염색 및 칼세인 AM/에티듐 호모디머 염색(Live/Dead 분석, Molecular Probes)을 이용하여 얻어진다. 모든 분석은 제조업자의 지시서에 따라 96-웰 평판에서 3회 수행한다.
2. SYN 축적의 유전자 도입 모델에서 생체내 연구
일련의 화합물들이 가장 활성인 것으로 확인되면, 다음 단계는 SYN 유전자 도입(tg) 마우스 내에 NPT200-5 및 대조군을 주입하여 생체내 효과를 시험할 수 있다. 제1 세트의 실험은 화합물들을 1, 10 및 100 nM로 2주 동안 매일 주사한다. 혈액, CSF, 뇌 및 간은 SYN 및 화합물에 대해 분석한다. 예비 데이터가 얻어진 후에, 20마리 마우스의 그룹으로 더욱 확장된 연구는 3 및 6개월 처리 기간 중에 3 내지 6마리 늙은 마우스에서 매일 주사로 수행한다. 마우스는 SYN 응집 및 신경변성에 대해 행동적으로, 신경병리학적으로 및 생화학적으로 분석한다. 혈액 및 CSF는 질량 스펙트럼 및 NMR에 의해 SYN 및 NPT200-5의 수준을 분석한다. 화합물들은 더욱 정제하고 변형시켜 뇌 및 생체 이용성으로 접근되게 투과성을 증가시킨다다. 선택된 화합물은 먼저 비 tg 마우스에서 독성에 대해 시험한다. SYN 녹아웃 마우스는 생존 가능하며 또한 신경학적으로 무손상이다. 이것은 SYN을 차단하는 화합물을 사용하면 SYN tg 마우스에서 시험하였을 때 독성이 낮거나 없다는 것을 제시한다.
다음에 이들 생체내 실험으로부터 스크린 된 리드 화합물(lead compound)은 독성학 연구를 위해 제출되며 또한 I상 임상 시험을 위해 제조된다. 장기적 목적은 자금을 구하고 PD를 가진 환자에서 II상 임상시험을 위해 이러한 화합물을 개발하는 것이다.
본 발명의 화합물은 세포막에서 차단성 신경독성 SYN 올리고머화를 기본으로 하는 PD, LBD, AD 및 MSA에 대한 새로운 치료요법을 유도한다. SYN 응집을 가장 차단하는 화합물을 예비 스크린 하기 위한 컴퓨터 시뮬레이션 및 계산을 수행하였다. 적절한 대조군과 이러한 헤테로 방향족 유기 화합물의 하나(도 4)는 무세포 시스템으로 시험하였다. 이러한 목적을 위하여, 재조합 SYN (10 μM)을 0, 0.1, 1 및 10 μM의 펩티드로 37℃에서 0, 8, 16, 및 24 시간 동안 배양하였다. 대조 실험은 베타- 및 감마-시누클레인은 물론, 펩타이드를 결합할 수 없는 변이성 SYN 분자로, 응집된 SYN 분자(대조군-1)을 인식하지 못하는 화합물로 수행하였다. 혼합물은 겔에서 수행한 다음 SYN 항체로 면역 블롯 시험을 수행하였다. 이 연구는 NPT200-5 (도 2)가 올리고머화 공정의 초기 및 나중 시점에서 SYN을 완전히 차단할 수 있었음을 보여주었다 (도 4). 이러한 분석을 위하여, SYN을 5μM으로 사용하였다. NPT200-5는 0.1μM 농도에서 SYN 응집을 50%까지 감소시켰다.
생체내 NPT200-5의 활성을 시험하기 위하여, B103 신경성 세포주는 (야생형) 또는 빈 벡터(대조군)를 발현하는 렌티나이러스(lentivirus)로 감염되고 SYN을 발현하는 세포들은 0, 0.1, 1 및 10 μM의 NPT200-5에 24 시간 동안 노출시켰다. 세포들은 면역 블롯, 동일초점 현미경, 신경돌기 성장에 의해 SYN 응집을 분석하였다. 대조군에 비하여, 면역 블롯에 의해,LV-SYN 감염 신경성 세포들은 SYN 단량체 (14 kD)의 고도 발현의 존재를 나타냄은 물론 가용성 및 불용성 분획에서 이량체, 삼량체 및 사량체와 일치하는 올리고머의 고도 발현의 존재를 나타냈다 (도 5). 부형제에 의한 처리 또는 대조 순수한 화합물에 의한 처리는 SYN의 수준에 영향을 미치지 않았다. NTP200-5는 0.1μM 농도에서 SYN 수준을 50%로 감소하였다.
마찬가지로, 신경성 세포들은 커버 슬립에서 플레이팅 하고, LV-SYN 벡터로 24 시간 동안 감염시키고, 무혈청 배지에서 0, 0.1, 1 및 100μM의 NPT200-5로 24시간 동안 처리하고, 면역세포화학, 동일초점 현미경 및 영상 분석에 의해 분석하였다. LV 빈 벡터 대조군에 비하여, LV-SYN 감염 신경성 세포들은 높은 수준의 SYN 축적을 나타냈다(SYN tg 마우스 및 PD를 가진 환자의 뇌에서 관찰될 수 있은 것과 유사함)(도 6). NPT200-5에 의한 처리 후에, 신경성 세포체 및 신경돌기에서 응집의 정도에서 60-65% 감소가 있었다 (도 6). 부형제 또는 대조 비활성 화합물에 의한 처리는 SYN의 수준에 영향을 미치지 않았다. NPT200-5는 SYN 수준을 0.1μM 농도에서 50%로 감소시켰다. 고도의 SYN을 발현하는 신경성 세포는 세포골격 단백질 MAP2에 대한 항체로 분석하였을 때 감소된 신경돌기를 나타냈다. NPT200-5 처리 (0.1μM)는 신경돌기 길이 연장에 대한 유해한 효과를 개선하였으며 또한 세포 형태학을 개량하였다 (도 6). 부형제 또는 대조 순수한 화합물에 의한 처리는 보호효과가 없었다.
다음에 신경성 활성에 대한 효과를 확인하기 위하여, 세포들은 LV-SYN 벡터로 24 시간 동안 감염시키고, 무혈청 배지에서 0, 0.1, 1 및 10μM의 NPT200-5로 24 시간 동안 처리하고, Flou-4로 적재하고 FLIPR 어세이로 분석하여 Ca++ 수준을 측정하였다. LV-빈 벡터 대조군에 비하여, LV-SYN 감염 신경성 세포들은 25-30% 더 높은 정도의 Ca++ 흐름을 나타냈다 (도 7). NPT200-5에 의한 처리 후, Ca++의 농도는 다시 기선으로 돌아갔다(도 7). 부형제 또는 대조 비활성 화합물에 의한 처리는 Ca++ 수준을 다시 설정할 수 없었다. NPT200-5는 0.1μM 농도에서 Ca++ 수준을 50%로 증가시켰다. 최종적으로, 신경세포 생존에 대한 효과를 조사하기 위하여, MTT, LDH 및 BrDu 분석을 수행하였다. 이 연구는 0.1-10μM 범위의 투여량에서 NPT200-5 화합물의 독성효과가 없음을 나타냈다 (도 7). 모든 시험관내 및 세포 기본 분석은 적어도 4회 반복하였으며, 또한 실험은 인식하지 않고 수행하였다.
다음 단계는 SYN 유전자도입(tg) 마우스 내에 NPT200-5 및 대조군을 주입하고 생체내 효과를 시험하는 것이다. 제1 세트의 실험은 1, 10 및 100nM의 화합물로 2주일 동안 매일 주사였다. 혈액, CSF, 뇌 및 간은 SYN 및 화합물의 수준을 분석하였다. 예비 데이터를 얻은 후에, 20 마리 마우스의 그룹으로 더 광범위한 연구는 처리 3 및 6 개월 동안 3 및 6 개월 된 마우스에서 매일 주사로 수행하였다. 마우스는 SYN 집합 및 신경변성에 대하여 행동학적으로, 신경병리학적으로 및 생화학적으로 분석하였다. 혈액 및 CSF는 질량 분석계 및 NMR에 의해 SYN 및 NPT200-5의 수준에 대해 분석하였다. 화합물들은 추가로 정제하고 변형시켜 뇌 및 생체 이용성에 접근되게 투과성을 증가시켰다. 선택된 화합물은 비 tg 마우스에서 독성에 대해 시험하였다. SYN 녹아웃 마우스는 생존성이 있으며 또한 신경학적으로 무손상이다. 이것은 SYN을 차단하는 화합물을 사용하면 SYN tg 마우스에서 시험하였을 때 독성이 낮거나 없음을 제안한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00083

    상기 식에서
    R1은 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이며,
    R2는 1 내지 18개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬 또는 아릴 그룹이며,
    R3는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로- 또는 호모사이클릭 또는 치환 또는 비치환된 지환식 헤테로- 또는 호모사이클릭 그룹이며,
    L은 단일 결합, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, NHCO, O, S, NHCONH 또는 NHCOO이며,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 O, N, NH, S 또는 CH이며, 또한
    W는 단일 결합 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌일, 피라지닐, 이소인돌일, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 이미다졸리닐, 벤조푸란일, 티에닐, 피롤일 및 티아졸일 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로 치환기 또는 알콕시 치환기를 포함하는 치환된 헤테로 환 구조인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펩틸, 및 사이클로옥틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 사이클로 알킬, 또는 페닐, 알콕시페닐 및 할라이드 치환된 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환 또는 비치환된 아릴 그룹이며, 상기 할라이드 치환된 페닐 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 포함하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 피페라딘, 피페라진, 모르폴리노, 스티오모르폴린, 이미다졸로, 피롤리돈일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 이미다졸리디닐, 및 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥산일, 헵틸 또는 옥틸 치환기를 포함하는 치환된 N-치환된 피페라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 이환식 헤테로 방향족 화합물이고, 바람직하게는
    Figure pct00084
    ,
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    ,
    Figure pct00087
    및
    Figure pct00088
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00089
    ,
    Figure pct00090
    ,
    Figure pct00091
    및
    Figure pct00092
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3가
    Figure pct00093
    ,
    Figure pct00094
    , ,
    Figure pct00096
    ,
    Figure pct00097
    및
    Figure pct00098
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00099
    가
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    ,
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    , 및
    Figure pct00107
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    및 표 A로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식을 갖는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 시누클레인 병 및/또는 그의 증후군의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 시누클레인 병이 파킨슨 병, 치매성 파킨슨 병, 레비 소체형 인지증, 픽병(Pick's diseases), 다운 증후군, 다계통 위축증, 근위축성 측색 경화증(ALS) 및 할러보르덴-슈파츠 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물의 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
  14. 시누클레인 병 및/또는 그의 증후군의 치료, 개선 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 염의 약제학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 시누클레인 병이 파킨슨 병, 치매성 파킨슨 병, 레비 소체형 인지증, 픽병(Pick's diseases), 다운 증후군, 다계통 위축증, 근위축성 측색 경화증(ALS) 및 할러보르덴-슈파츠 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용도.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 약제학적 제제의 유효량을 상기 시누클레인 병으로 고통하거나 또는 고통할 위험이 있는 개체에게 투여함으로써 상기 시누클레인 병 및/또는 그의 증후군을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법.

KR1020127018232A 2009-12-16 2010-12-16 시누클레인 병을 치료하는데 적합한 화합물 KR20120112548A (ko)

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