MX2012006740A - Compuesto adecuado para el tratamiento de sinucleopatias. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), en donde en donde R1 es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido; R2 es un grupo alquilo con 1 a 18 átomos de carbono o un grupo de arilo o cicloalquilo substituido o no substituido; R3 es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido; L es un enlace sencillo, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, NHCO, O, S, NHCONH o NHCOO,; X, Y y Z son independientemente O, N, NH, S o CH; W es un enlace sencillo o un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o sal.

Description

COMPUESTO ADECUADO PARA EL TRATAMIENTO DE SINUCLEOPATIAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos adecuados para ser utilizados para tratar y/o prevenir las sinucleopatías .

Antecedentes de la Invención La agregación y el plegado erróneo de las proteínas en los oligómeros tóxicos han sido relacionados con el proceso neurodegenerativo en la Enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) , la Enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés) y otros trastornos neurológicos asociados con la edad. Conjuntamente, la AD y PD afectan a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos de América y Europa solamente. En la PD y las condiciones relacionadas tales como la Demencia con los cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés) , la Demencia por la Enfermedad de Parkinson (PDD, por sus siglas en inglés) , la Atrofia de Sistemas Múltiples (MSA, por sus siglas en inglés) , el daño de las terminales nerviosas ha sido relacionado con la acumulación anormal de la alfa-sinucleína (SY , por sus siglas en inglés) , una proteína sináptica que bajo las condiciones fisiológicas está involucrada en el reclutamiento y la plasticidad de las vesículas sinápticas. Conjuntamente, la PD, la PDD y la DLB son denominadas la REF.231340 enfermedad de los cuerpos de Lewy (LBD, por sus siglas en inglés) . En los pacientes con PD, los déficits motrices han sido relacionados con la degeneración de las neuronas dopaminérgicas . Sin embargo, los pacientes con PD también desarrollan síntomas no motrices tales como los déficits de la memoria y olfativos que resultan de la degeneración de otras poblaciones de neuronas en el SNC .

Los estudios previos han considerado la SYN como una molécula no estructurada, sin embargo, los estudios en las membranas biológicas y los estudios de las características dinámicas moleculares durante periodos prolongados de tiempo han mostrado que la SYN pueden adoptar estructuras complejas con dos hélices alfa en la terminación N y una extremidad C-terminal movible. Basado en estos estudios, recientemente se descubrió que la SYN podría formar dímeros propagadores y no propagadores . Los dímeros propagadores son colocados en una conformación de extremo con extremo (terminación N de una SYN con la terminación N de la otra SYN) que permite la incorporación de moléculas de SYN adicionales. Los dímeros no propagadores (terminación N de una SYN con la terminación C de la otra SYN) están colocados en una orientación de cabeza con extremo y no permiten una agregación adicional. Las simulaciones de las características dinámicas moleculares y los estudios in vitro demostraron que los dímeros propagadores podrían constituir el nido para la formación de oligómeros tóxicos (pentámeros, hexámeros, heptámeros) que están involucrados centralmente en la patogénesis de la PD y las condiciones relacionadas.

La mayoría de los compuestos actualmente bajo prueba para PD están diseñados para mejorar la neurotransmisión dopaminérgica . Un número pequeño de nuevos compuestos experimentales han sido desarrollados para que tengan por objetivo la agregación de SYN por la formación de fibrillas bloqueadoras en lugar de los oligómeros. El papel de la formación de las fibrillas en la PD es controversial y en la mayoría de los estudios recientes se considera que la formación de fibrillas podría desempeñar un papel en el aislamiento de los oligómeros más tóxicos.

Un número de inhibidores de SYN relativamente específicos y no específicos están actualmente bajo desarrollo. La mayoría de estas moléculas tales como la curcumina, rifampicina y flavinoides exhiben propiedades antioxidantes. Sin embargo, ninguno de los compuestos conocidos tiene como objetivo específicamente los arreglos de SYN involucrados en la formación de los oligómeros tóxicos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos los cuales bloquean específicamente la formación de dímeros de propagación y oligómeros de SYN tóxicos. En consecuencia, estos compuestos pueden ser utilizados para tratar a los individuos que padecen de sinucleopatías , el alentamiento del progreso y la prevención de los brotes de las enfermedades.

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) : en donde Ri es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido, R2 es un grupo alquilo con 1 a 18 átomos de carbono 0 un grupo de arilo o cicloalquilo substituido o no substituido, R3 es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido, L es un enlace sencillo, un grupo alquilo que tiene 1 a 6, preferentemente 1 a 5, más pre erentemente 1 a 4, aún más preferentemente 1 a 3, átomos de carbono, NHCO, O, S, NHCONH o NHCOO, X, Y y Z son independientemente O, N, NH, S o CH, W es un enlace sencillo o un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o sal .

Se ha puntualizado que los compuestos heteroaromáticos orgánicos de acuerdo con la presente invención que tienen la fórmula (I) bloquean específicamente la formación de dímeros propagadores y oligómeros de SYN tóxicos. Estos compuestos se aglutinan selectivamente al SYN plegado erróneamente y previenen la agregación de los oligómeros en especies tóxicas. Estos compuestos bloquean consecuentemente la formación de los dímeros propagadores.

Se encontró que los compuestos orgánicos en el peso molecular varían desde 150 hasta 600, preferentemente 200 hasta 500, que tienen una estructura del anillo heteroaromático central enlazada a tres diferentes tipos de porciones Rlf R2 y R3 mostradas en la fórmula general anterior, son adecuados para bloquear la agregación de SYN. El andamio central del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) está compuesto de -NH-CO- y una estructura de anillo heteroaromático. Este andamio está enlazado por medio de porciones de enlace designadas como L y a Rlf R2 y R3 (fórmula I) . Rlr R2 y R3 son una diversidad de entradas para afectar la afinidad del compuesto con respecto al objetivo de SYN. Ri es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido. Rx es preferentemente un grupo aromático o heterocíclico substituido o no substituido, preferentemente un anillo heteroaromático fusionado que incorpora al menos un átomo de nitrógeno básico, R2 es preferentemente ya sea una porción alifática lineal o una porción alifática de cadena corta conectada a una estructura de anillo alicíclico. Se señala que el substituyente R2 de la fórmula (I) es hidrofóbico. Esta propiedad de R2 es importante para la actividad biológica de los compuestos de la presente invención. R3 es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido. R3 está compuesto preferentemente de una estructura de cadena lineal o alicíclica lineal, con un carácter básico que incluye los átomos de nitrógeno básicos.

El andamio central está compuesto de un anillo de 5 elementos, heterocíclico, de una variedad de estructuras incluyendo triazoles, imidazoles, imidas, oxazoles, tlazoles y cualquier combinación de heteroátomos que tienen independientemente átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en los anillos. El fragmento enlazador L puede ser ya sea una cadena de hidrocarburos, un grupo de éster, un tioéter, un sulfóxido de metileno, metileno sulfona o un puente de oxígeno, azufre o carbonilo, simple, preferentemente NHCO, O, S, NHCONH o NHCOO. El enlazador W puede ser nulo (es decir un enlace sencillo) , que conduce a un compuesto que carece de un substituyente R3 o que está unido directamente a un átomo de carbono del anillo de 5 elementos, heterocíclico, de acuerdo con la fórmula (I) , o un grupo alquilo que comprende o que consiste de 1 a 6 o de 1 a 15 , preferentemente 1 a 10, más preferentemente 1 a 8, aún más preferentemente 1 a 5 átomos de carbono .

Los compuestos heteroaromáticos descritos aquí están diseñados para aglutinarse a las formas patológicas de SY , las cuales, basado en los estudios previos, están localizadas usualmente en las membranas. En contraste con el SYN fisiológico, el mismo es encontrado usualmente en la fracción citoplásmica . Esto muestra que los compuestos de la presente invención tienen acceso al SYN anormal, mientras que la molécula natural es afectada por los compuestos.

Los substituyentes Rx y R3 pueden ser idénticos o diferentes.

De acuerdo con una modalidad particularmente preferida de la presente invención, el substituyente L es NHCONH. Está contemplado que un compuesto de la fórmula (I) o (la) que tiene un grupo de urea en esta posición es más estable que los compuestos en donde L es otro substituyente .

El término "sal farmacéuticamente aceptable", cuando se utiliza aquí, se refiere a las sales que son toxicológicamente seguras para la administración a los seres humanos y animales. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de los ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico y sulfámico, o las sales de los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como de los ácidos acético, propiónico, butírico, tartárico, hidroximaleico, fumárico, maleico, cítrico, láctico, glucónico, benzoico, succínico, metanosulfónico, oxálico, fenilacético, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edélico, esteárico, palmítico, oleico, laúrico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico.

Un aspecto alternativo de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) : en donde Ri es un grupo heterocíclico o aromático hidrofílico, R2 es un grupo hidrofóbico alicíclico o de hidrocarburos, alifático o nulo, R3 es un grupo alifático o alicíclico con un carácter básico, X es NH, O, S, o CH2, Y es C=0, C=S o C=NH, Z es independientemente CH, C=0, 0, S, -N- o NH, y L es CH2, C02, CH2-S, CH2-S0, CH2-S02, 0, S, o C=0, o nulo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la sal .

Zx de la fórmula (la) puede ser C o N, Z2 puede ser C, N, C=0 o NH, Z3 puede ser C=0, N o C, Z puede ser C y Z5 puede ser N, S, NH, 0, C=0 o S.

Ri, R2 y R3 de la fórmula (la) son preferentemente grupos heterocíclicos o aromáticos, hidrofílieos , grupos hidrofóbicos alicíclicos o de hidrocarburos, alifáticos o grupos alifáticos o alicíclicos con un carácter básico, respectivamente .

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención Ri de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de un grupo fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, imidazolinilo, benzofuranilo, tienilo, pirrolilo y tiazolilo, o una estructura de un heteroanillo substituido que comprende substituyentes de alcoxi o substituyentes de halo seleccionados del grupo que consiste de los grupos de fluoro, cloro, bromo o yodo.

De acuerdo con una modalidad preferida adicionalmente de la presente invención R2 de la fórmula (I) es un grupo cicloalquilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, o un grupo arilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de fenilo, alcoxifenilo y grupos de fenilo substituidos con haluro, los grupos de fenilo substituidos con haluro comprenden grupos fluoro, cloro, bromo o yodo.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, R3 de la fórmula (I) es seleccionado del grupo que consiste de los substituyentes de piperadina, piperazina, morfolino, tiomorfolina, imidazolo, pirrolidonilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo y piperazina N-substituida substituida que comprende substituyentes de metilo, étilo, propilo, butilo, pentilo, hexanilo, heptilo u octilo.

De acuerdo con una modalidad particularmente preferida de la presente invención Rx es un grupo heteroaromático bicíclico, seleccionado preferentemente del grupo que consiste de De acuerdo con una modalidad preferida presente invención R2 es un grupo alquilo con 1 a 15, preferentemente 1 a 10, más preferentemente 1 a 8, aún más preferentemente 1 a 5, átomos de carbono.

De acuerdo con una modalidad preferida adicional de la presente invención, R2 es seleccionado del grupo que consiste de es preferentemente un grupo hetero-alicíclico acuerdo con una modalidad preferida presente invención es seleccionado preferentemente del grupo que consiste de De acuerdo con una modalidad particularmente preferida de la presente invención, los compuestos de la presente invención que tienen la estructura general de la fórmula (I) tienen los siguientes substituyentes : Tabla A: Tabla ?: Tabla ?: Tabla ?: Tabla ?: Tabla ?; Tabla A: Tabla A: Tabla A: Tabla A: - es un enlace sencillo El compuesto de acuerdo con la presente invención s seleccionado preferentemente del grupo que consiste de y Los compuestos que pueden ser resumidos bajo la fórmula (la) pueden tener además los siguientes substituyentes y estructuras: Z-2 Z3 puede seleccionado del grupo que consiste de La fórmula (la) puede comprender adicionalmente las siguientes estructuras Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento, la mejora y/o la prevención de las sinucleopatías .

Las sinucleopatías son seleccionadas preferentemente del grupo que consiste de la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Parkinson con la Demencia, la Demencia con cuerpos de Lewy, la Enfermedad de Pick, el Síndrome de Down, la Atrofia de Sistemas Múltiples, la Esclerosis Lateral Amilotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) y el Síndrome de Hallervorden-Spatz.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la sal, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable pueden ser formulados siguiendo cualquier número de técnicas conocidas en el arte del suministro de los fármacos. Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ¦ ser administrados por supuesto por un número de medios teniendo en cuenta que todas las formulaciones no son adecuadas para cada una de las rutas de administración. Las mismas pueden ser administradas en la forma sólida o líquida. La aplicación puede ser oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) o por inhalación. Los compuestos de la invención o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable pueden ser administrados junto con los adyuvantes, portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables., convencionales. Las formas de dosificación sólida comprenden tabletas, cápsulas, polvos, pildoras, pastillas, supositorios, geles y las formas granulares de administración. Las mismas también pueden incluir portadores o aditivos, tales como los sabores, tintes, diluyentes, ablandadores, aglutinantes, conservadores, agentes para extender la duración y/o materiales de encapsulación. Las formas líquidas de la administración incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas también pueden ser ofrecidas junto con los aditivos mencionados anteriormente.

Las soluciones y suspensiones de los compuestos de la invención o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables (siempre por supuesto que estas soluciones y suspensiones tengan una viscosidad adecuada) pueden ser inyectadas. Si la suspensión es demasiado viscosa para la inyección, la preparación farmacéutica puede ser implantada utilizando los dispositivos diseñados para tales propósitos. Las formas de liberación sostenida son administradas generalmente por medios parenterales o entéricos. La administración parenteral es otra ruta de administración de los compuestos de la presente invención o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

La administración de los compuestos de la presente invención puede involucrar una forma de dosificación oral. Las formulaciones de dosificación oral son preferentemente administradas una o dos veces diariamente, tres veces diariamente en la forma de una cápsula o tableta, por ejemplo, o alternativamente como una solución básica acuosa. Si los compuestos de la presente invención son administrados intravenosamente, la administración puede ocurrir ya sea diariamente, continuamente, una vez a la semana o tres veces a la semana .

También es posible proporcionar composiciones farmacéuticas las cuales además de los compuestos de la presente invención comprenden otras substancias que son adecuadas para el tratamiento, prevención o alivio de los síntomas de sinucleopatías y los trastornos semejantes al Parkinson. Estas combinaciones pueden ser administradas en una forma sólida o líquida en una sola formulación o composición o en formulaciones o composiciones separadas.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas contienen desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 5.0 g, preferentemente desde aproximadamente 0.05 mg hasta 2 g, más preferentemente desde aproximadamente 0.5 mg hasta 1 g, aún más preferentemente desde aproximadamente 1 mg hasta 500 mg, del compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 5 g, preferentemente de aproximadamente 0.05 mg hasta 2 g, más preferentemente desde aproximadamente 0.5 mg hasta 1 g, aún más preferentemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser provistos como formulaciones orales de liberación sostenida. Estas formulaciones generalmente comprenden los compuestos de la invención que tienen una solubilidad reducida para retardar la absorción en la corriente sanguínea. Además, estas formulaciones pueden incluir otros componentes, agentes, portadores, etc., los cuales también pueden servir para retardar la absorción de los compuestos. La microencapsulación, los sistemas poliméricos de captura, y las bombas osmóticas, que pueden o no pueden ser bioerosionables, también pueden ser utilizadas para permitir la difusión retardada o controlada de los compuestos desde una cápsula o matriz.

Cuando se utilice aquí el término "cantidad efectiva" en el contexto del tratamiento o prevención de las alfa-sinucleopatías o los trastornos semejantes al Parkinson, especialmente PD, se refieren a la administración o a la adición de una cantidad del compuesto de la presente invención que es efectiva para la prevención y/o el tratamiento de sinucleopatías existentes o el trastorno semejante al Parkinson. La cantidad efectiva variará dependiendo de la salud y la condición física del individuo que va a ser tratado, el grupo taxonómico del individuo que va a ser tratado, la formulación de la composición, la evaluación de las situaciones médicas y otros factores relevantes .

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o sal para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora y/o prevención de las sinucleopatías .

Las sinucleopatías son seleccionadas preferentemente del grupo que consiste de la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Parkinson con Demencia, la Demencia con cuerpos de Lewy, la Enfermedad de Pick, el Síndrome de Down, la Atrofia de Sistemas Múltiples, la Esclerosis Lateral Amilotrófica (ALS) y el Síndrome de Hallervorden-Spatz .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para producir los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) así como de la fórmula (la) pueden ser preparados por los métodos y procedimientos de las reacciones químicas conocidas, algunos de los materiales de partida ya son . bien conocidos en el arte. Los métodos preparativos generales descritos en " Introduction to organic chemistry" por Streitwieser et al. (Macmilan Publishers 4/a. Edición, 1992) pueden ser seguidos para ayudar a un experto en el arte en la síntesis de estos compuestos, con los ejemplos más detallados que son provistos en los esquemas de reacción posteriores y en los e emplos .

Los oxadiazoles, tlazoles, triazoles, imidazoles, tiatriazoles , tiofenos, pirróles, pirrolinas, pirazoles, substituidos y no substituidos, pueden ser preparados utilizando los métodos estándares (véase, por ejemplo, AR Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol . 5. MH Palmer. Heterocyclic Compounds, Arnold Ltd, London (1967) ) .

Los esquemas de reacción totales para la síntesis de los compuestos específicos de la fórmula I son mostrados posteriormente .

La síntesis de los oxazoles como se ejemplificó en el ejemplo que conduce al compuesto A puede ser efectuada en la reacción de condensación de dos fragmentos, uno que contiene el anillo de indol (compuesto 7) y uno que contiene el andamio de ozazol (compuesto 13) , seguido por el desbloqueo de la porción de piperidina como se muestra en el compuesto 11.

El compuesto 7 es un compuesto intermedio general a partir del cual se pueden preparar otros análogos. Por ejemplo, el compuesto de triazol B puede ser sintetizado por medio del compuesto intermedio 7 a través de la amidación del compuesto 18 después de las reacciones de desbloqueo como se muestran para el compuesto A.

Alternativamente, un análogo que contiene el andamio de tiazol se puede hacer por medio del compuesto intermedio 7 y el compuesto intermedio 23 que tiene el anillo de tiazol.

Una ruta de reacción que conduce a un andamio del anillo de imida y que tiene una cadena lateral de isobuteno en lugar del grupo de éster de butilo puede ser preparado como se muest.ra en esquema de reacción que involucra los compuestos intermedios 25-34.

Todavía otras variaciones son mostradas en el esquema que involucra la síntesis de los compuestos E y F .

Los esquemas de reacción para la síntesis de los inhibidores : Una modificación del esquema anterior partiendo del triptófano es mostrada posteriormente. Esta modificación reduce significativamente el número de etapas necesarias para obtener los productos finales.

La reacción de las cantidades equimolares del triptófano (compuesto 1) con el butanol produjo el compuesto 2. El grupo amino en el ácido carboxílico de piperazina puede ser bloqueado por los métodos estándares descritos en TW Greene et. al. (Protective groups in organic synthesis, Tercera edición, Wiley Interscience (1999)), que se puede hacer reaccionar adicionalmente con el compuesto 9 en los esquemas generales para obtener el compuesto intermedio de oxazol. La desesterificación de 12 con el hidróxido de sodio produce el ácido carboxílico 13. La reacción del compuesto intermedio 13 con el compuesto 2 produce el compuesto intermedio 14 y el desbloqueo de 14 provee el producto final (compuesto Al) .

Una variación del procedimiento sintético anterior como se muestra anteriormente produce el compuesto intermedio 18 de triazol que se puede hacer reaccionar adicionalmente hasta el compuesto Al utilizando el compuesto intermedio 2 para dar el compuesto análogo Bl de triazol, final.

Alternativamente, los procedimientos pueden ser adaptados para obtener un análogo de tiazol como se muestra en el ejemplo del esquema de reacción que se da enseguida.

Todas las reacciones pueden ser efectuadas en cristalería secada en un horno o secada a la flama bajo presión positiva de argón o nitrógeno. Los recipientes de la reacción fueron agitados magnéticamente. Los líquidos y las soluciones sensibles fueron transferidos por medio de la jeringa y se introdujeron en los recipientes de la reacción por medio de tapones de caucho.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento, mejora y/o prevención de las sinucleopatías y/o sus síntomas por la administración a un individuo que padece o que está en riesgo de padecer de las sinucleopatías, de una cantidad efectiva de un compuesto o una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención como biomarcadores . Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados, cuando son etiquetados de acuerdo con esto (por ejemplo radioactivamente) , en la tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para determinar si un paciente comprende la a-sinucleína o cualesquiera otras placas a las cuales los compuestos de la presente invención son capaces de aglutinarse. Esto permite la localización de las placas dentro del cuerpo y permite también identificar la cantidad de las placas. Esto permite que el médico especialista trate o prevenga las condiciones asociadas con la sinucleopatía . Los métodos para etiquetar los compuestos son en consecuencia bien conocidos en el arte.

La presente invención es ilustrada además por las siguientes figuras y ejemplos -sin estar restringida a los mismos .

Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1A-1F muestran los patrones de la acumulación de la alfa-sinucleína en los cerebros de los pacientes con DBL y PD. La Figura 1A muestra el análisis de inmunotransferencia en la que se observa una acumulación incrementada de oligómeros alfa-syn en las fracciones de la membrana de los casos de LBD comparado con los controles y AD . La Figura IB, Figura 1C, Figura ID, y Figura 1E muestran que por inmunocitoquímica, la alfa-syn se acumula en la sinapsis, los cuerpos de las células neuronales y los axones . La Figura 1F muestra los estudios dinámicos moleculares que muestran el ensamblaje de alfa-syn a las membranas.

La Figura 2 muestra la estructura química y la síntesis de los compuestos orgánicos heteroaromáticos que inhiben la sinucleína.

La Figura 3 muestra los ejemplos de las composiciones químicas y las fórmulas de los compuestos orgánicos heteroaromáticos que inhiben la sinucleína.

La Figura 4 muestra el análisis de inmunotransferencia libre de células de los efectos de los compuestos orgánicos heteroaromáticos en el bloqueo de la agregación de la sinucleína.

La Figura 5 muestra el análisis de inmunotransferencia de los efectos de los compuestos orgánicos heteroaromáticos en la reducción de la agregación de la alfa-sinucleína en un ensayo a base de células neuronales .

Las Figuras 6A-6J muestran el análisis confocal de los efectos de los compuestos orgánicos heteroaromáticos en la mejora de la patología neuronal . La Figura 6A, Figura 6B, Figura 6C, Figura 6D, Figura 6E, muestran el análisis de los niveles de la acumulación de alfa-syn neuronal. La Figura 6F, Figura 6G, Figura 6H, Figura 61, Figura 6J muestran el análisis de la longitud y extensión de las neuritas.

La Figura 7 muestra el análisis de los efectos de los compuestos orgánicos heteroaromáticos en los niveles de calcio en las células neuronales que expresan la alfa-sinucleína.

La Figura 8 muestra una revisión de la síntesis química de un compuesto de acuerdo con la presente invención.

La Figura 9 muestra un espectro de masa del producto obtenido en el ejemplo 1.

. Descripción Detallada de la Invención Ejemplos Ejemplo 1 La síntesis química de los compuestos que tienen la fórmula (I) como se definió anteriormente, es ejemplificada por la síntesis del compuesto que tiene la siguiente estructura: El esquema de reacción es mostrado en la Figura 8. 1. Síntesis del ácido 2-piperazinil-tiazol- 5 -carbox.ilico 2 El ácido 2 -bromotiazol carboxílico 1 (1 g; 4.8 mmol) y la piperazina (6.2 g; 72 mmol; 24 equivalentes) se disuelven en dioxano, se agrega K2C03 (3.32 g; 72 mmol; 5 equivalentes) y la suspensión se somete a reflujo toda la noche. El solvente se remueve en el evaporador rotatorio, el residuo se disuelve en etanol, se filtra y se recristaliza . El producto sin refinar se seca en la bomba del aceite y se utiliza directamente en la siguiente etapa. 2. Protección de 2 con Boc El producto sin refinar 1, la trietilamina (24 mmol; 3.4 mi) y el dicarbonato de di-terc-butilo (14.4 mmol; 3.14 g) se disuelven en metanol y se someten a reflujo toda la noche. Los solventes se remueven en el evaporador rotatorio y el residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice corta.

Producción de 3: 1.18 g (72 % durante dos etapas). 3. Síntesis del éster butílico del triptófano 5 El L-triptófano (5 g, 24.5 mmol) y cloruro de tionilo (73.5 mmol; 5.3 mi) se disuelven en n-butanol (80 mi) y se agitan a 100 °C durante la noche. El producto 5 se precipita después del enfriamiento a temperatura ambiente, se retira por filtración y se lava con butanol enfriado con hielo y éter de petróleo. El producto se seca en la bomba de aceite, produciendo 5.8 g de 5 (91 %) . 4. Unión de 3 y 5 a.) formación del éster succinimidílico El ácido 2- (l-boc-piperazin-4-il) -tiazol-5-carboxílico 3 (250 mg; 0.8 mmol), N-hidroxisuccinimida (110 mg; 0.95 mmol) ; diisopropilcarbodiimida (0.15 ml ; 0.95 mmol) y DMAP (5 mg; 0.04 mmol) se disuelven en diclorometano seco y se agitan a temperatura ambiente durante la noche (verificación de la reacción por cromatografía de capa delgada). Se agrega una solución acuosa 1 M de KHS04, el precipitado se remueve por filtración, y la fase orgánica se extrae con agua. b . ) unión con 5 El éster succinimidílico sin refinar, el éster butílico de triptófano 5 (250 mg; 0.96 mmol) y la trietilamina (0.65 ml) se disuelven en THF seco (5 ml) y se agitan a 50 °C durante 24 h. La THF se remueve in vacuo. El residuo se recibe en diclorometano y se extrae con KHS04 1 M, acuoso. El producto sin refinar 6 se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. 5. Formación de n-butll amida 7 El producto sin refinar 6 se disuelve en 10 ml de n-butilamina y se somete a reflujo durante la noche (verificación de la reacción por HPLC-MS) . El solvente de n-butilamina se remueve en el evaporador rotatorio, el residuo se seca en la bomba de aceite, se recristaliza a partir de metanol y se purifica por cromatografía en columna (DCM -> MeOH) . Producción: 340 mg (0.61 mmol; 64 % durante dos etapas) . 6. Desprotección de 7 El producto de 6 protegido con Boc se disuelve en 45 % THF, 45 % de ácido trifluoroacético y 10 % dé agua y el THF y TFA son removidos lentamente en el evaporador rotatorio. El residuo se liofiliza, se precipita en éter dietílico y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (DCM -> MeOH) . Producción: 223 mg (0.49 mmol; 80 %) . El producto obtenido se somete a espectrometría de masa (véase la Figura 9) .

Ejemplo 2: Los compuestos de la fórmula (la) pueden ser preparados por los métodos y los procedimientos de las reacciones químicas conocidas, algunos de los materiales de partida ya son bien conocidos en el arte.

Los esquemas de reacción totales para la síntesis de los compuestos específicos de la fórmula (I) son mostrados posteriormente .

La síntesis de los oxazoles como se ejemplificó en el ejemplo que conducen al compuesto A puede ser efectuada en la reacción de condensación de dos fragmentos, uno que contiene el anillo de indol (compuesto 7) y uno que contiene el andamio de ozazol (compuesto 13), seguido por el desbloqueo de la porción de piperidina como se muestra en el ejemplo 11.

El compuesto 7 es un compuesto intermedio general a partir del cual se pueden preparar otros análogos. Por ejemplo, el compuesto B de triazol puede ser sintetizado por medio del compuesto 7 intermedio por medio de la amidación del compuesto 18 después de las reacciones de desbloqueo como se muestran para el compuesto A.

Alternativamente, una análogo que contiene el andamio de tiazol se puede hacer por medio del compuesto intermedio 7 y el compuesto intermedio 23 que tiene el anillo de tiazol.

Una ruta de reacción que conduce a un andamio del anillo de imida y que tiene una cadena lateral de isobuteno en lugar del grupo de éster butílico, puede ser preparado como se muestra en el * esquema de reacción que involucra los compuestos intermedios 25-34.

Todavía otras variaciones son mostradas en el esquema de reacción que involucra la síntesis de los compuestos E y F.

Esquemas de reacción para la síntesis de los inhibidores: ?? Se muestra posteriormente una modificación del esquema de reacción anterior partiendo del triptófano. Esta modificación reduce significativamente el número de etapas necesarias para obtener los productos finales.

La reacción de las cantidades equimolares de triptófano (compuesto 1) con butanol produce el compuesto 2.

El grupo amino en el ácido carboxílico de piperazina puede ser bloqueado por los métodos estándares descritos en T Greene et. al. (Protective groups in organic synthesis, Tercera edición, iley Interscience (1999)), los cuales se pueden hacer reaccionar adicionalmente con el compuesto 9 en el esquema de reacción general para obtener el compuesto intermedio , de oxazol . La desesterificación de 12 con el hidróxido de sodio produce el ácido carboxílico 13. La reacción del compuesto intermedio 13 con el compuesto 2 produce el compuesto intermedio 14 y el desbloqueo de 14 proporciona el producto final (compuesto Al) .

Una variación del procedimiento sintético anterior como es mostrado posteriormente, proporciona el compuesto intermedio 18 de triazol que se puede hacer reaccionar además de manera semejante con el compuesto Al utilizando el compuesto intermedio 2 para dar el compuesto análogo de triazol Bl, final.

Alternativamente, los procedimientos pueden ser adaptados para obtener un análogo de tiazol como se muestra en el ejemplo del esquema de reacción que se da enseguida.

Todas las reacciones fueron efectuadas en cristalería secada al horno o secada a la flama bajo una presión positiva de argón o nitrógeno. Los recipientes de reacción fueron agitados magnéticamente. Los líquidos y las soluciones sensibles fueron transferidos por medio de una jeringa y se introducen en los recipientes de la reacción a través de tapones de caucho.

La cromatografía de capa delgada fue efectuada utilizando placas de gel de sílice con un respaldo de vidrio pre-recubierto de Whatman. La visualización de los geles fue efectuada ya sea por iluminación ultravioleta o la exposición a vapor de yodo. La cromatografía en columna fue efectuada utilizando gel de sílice de EM Science de malla 230-400.

Los espectros de RMN fueron medidos utilizando un espectrómetro Varían 500. Los espectros de RMN se midieron con cloroformo deuterado, metanol y DMSO, como un procedimiento estándar.

Los espectros de LC/Masa se obtuvieron sobre un instrumento de la serie Agilent 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud variable y una columna de C-18.

Ej emplo 3 : Para seleccionar las dosis ideales y efectivas para HAOC (compuestos orgánicos heteroaromáticos) de la presente invención en el bloqueo de la agregación de SYN, se pueden utilizar dos conjuntos de ensayos. El primer conjunto involucra los ensayos in vitro en los sistemas a base de células y de células libres y el segundo incluye los estudios in vivo en los modelos de ratón transgénicos de PD.

En el presente ejemplo, el siguiente HAOC, denominado como NPT200-5, fue utilizado: El objetivo es identificar con los ensayos in vitro una respuesta positiva por la demostración de un efecto del 50 % en 2 de los 3 ensayos a una dosis de 1 µ?. 1. Ensayos in vitro de la agregación y toxicidad de SYN Los estudios in vitro incluyen los siguientes: i) efectos sobre los oligómeros de SYN en un ensayo de inmunotransferencia libre de células de la agregación de SYN; ii) efectos sobre la acumulación de SYN y el crecimiento de las neuritas en los cultivos neuronales infectados con una construcción de LV-SYN; y iii) los efectos sobre los oligómeros de SYN y los cultivos neuronales infectados con una construcción' de LV-SYN.

Para este propósito, el SYN recombinante (1 µ?, Calbiochem, EUA) será incubado a 37 y luego a 56 °C durante 16 horas. Después de 1 hora de incubación, el NPT200-5 y los análogos serán agregados a la mezcla a concentraciones que varían desde 1 nM hasta 100 µ?. Las muestras serán sometidas al análisis de inmunotransferencia con el anticuerpo de SYN policlonal del conejo (Millipore) y el anticuerpo monoclonal de ratón contra SYN (SYN211, 1:1000, Sigma) y se analiza en el sistema de formación de imágenes VersaDoc utilizando el software Quantity One (BioRad, Hercules, CA, EUA) .

Para los ensayos a base de células neuronales, se utilizará la línea B103 del neuroblastoma . Las células serán infectadas con el vector LV-SYN durante 24 horas, se tratan con el NPT200-5 a 0, 0.1, 1 y 10 µ? durante 24 horas en un medio libre del suero. Para infectar las células neuronales con los vectores de LV, se utilizarán sitios múltiples de infecciones (MOI) de 0.1, 1 o 5 (basado en TU/ml sobre las células 293T) . Después de 4-5 días in vitro, el % de las células que expresan en transgen serán analizadas. Las células B103 serán mantenidas a 37 °C, 5 % de CO2 en el medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, de alto contenido de glucosa) suplementado con 10 % de suero de bovino fetal (Irvine Scientific, Irvine, CA) y 1 % v/v de penicilina/estreptomicina. Para el análisis de la agregación de SYN, los materiales homogéneos de las células serán analizados por inmunotransferencia con los anticuerpos contra SYN en cubreobjetos por inmunocitoquímica . Para la evaluación del crecimiento externo de las neuritas, los cubreobjetos serán inmunoteñidos con un anticuerpo contra MAP2 y se analizaron con un microscopio Olympus digital y el Sistema Image Quant .

El ensayo de liberación de LDH (ensayo CytoTox 96, Promega) será efectuado para medir los niveles de toxicidad (si es que existe alguno) . La confirmación adicional de la viabilidad de lá célula será obtenida utilizando el teñido de Hoechst y el teñido del homodímero de etidio/calceína AM (ensayo de Vivos/Muertos, Molecular Probes) . Todos los ensayos serán efectuados por triplicado en placas de 96 cavidades de acuerdo con las instrucciones del fabricante. 2. Estudios in vivo en los modelos transgénicos de la acumulación de SYN.

Una vez que una serie de compuestos son identificados que van a ser más activos, la siguiente etapa será inyectar el NPT200-5 y los controles, en los ratones transgénicos (tg) de SYN de esta invención, para la prueba de los efectos in vivo. El primer conjunto de experimentos serán inyecciones diarias durante 2 semanas con los compuestos a 1, 10 y 100 nM. La sangre, CSF, el cerebro y el hígado serán analizados para verificar los niveles de SYN y del compuesto. Después que los datos preliminares son obtenidos, entonces estudios más extensos con grupos de 20 ratones serán efectuados con inyecciones diarias en ratones de 3 y 6 meses de edad durante 3 y 6 meses de duración de tratamiento. Los ratones serán analizados para verificar su comportamiento, sus características neuropatológicas y bioquímicas por la agregación de SYN y la neurodegeneración. La sangre y el CSF serán analizados para verificar los niveles de SYN y NPT200-5 por espectrometría de masa y RMN. Los compuestos serán refinados y modificados adicionalmente para incrementar la permeabilidad, el acceso al cerebro y la biodisponibilidad. Los compuestos seleccionados serán probados primero para verificar la toxicidad en ratones no transgénicos . Los ratones con un gen anulado de SYN están disponibles y permanecen neurológicamente intactos. Esto sugiere que usando un compuesto que bloquea SYN tendrán una menor toxicidad o ninguna toxicidad cuando se prueba en ratones transgénicos con SYN.

Los compuestos líderes seleccionados de estos experimentos in vivo serán sometidos entonces a estudios toxicológicos y preparados para el ensayo clínico de la fase I. El objetivo a largo plazo es obtener financiamiento y desarrollar este compuesto para un ensayo clínico de la fase II con pacientes con PD.

Los compuestos de la presente invención conducen a una terapia novedosas para PD, LBD, AD y MSA basado en el bloqueo de la oligomerización de SYN neurotóxico en la membrana celular.

Fueron efectuadas las simulaciones y cálculos de computadora para la pre-selección de los compuestos que podrían bloquear más probablemente la agregación SYN. Uno (Figura 4) de estos compuestos orgánicos heteroaromáticos con los controles apropiados fue probado en un sistema libre de células. Para este propósito el SYN recombinante (10 µ ) se incuba a 37 °C durante 0, 8, 16 y 24 horas con los péptidos a 0, 0.1, 1 y 10 µ?. Los experimentos de control se efectuaron con los compuestos que no reconocen las moléculas de SYN agregadas (control -1) , con la sinucleína beta y gamma así como con una molécula de SYN mutante que podría no aglutinarse al péptido. La mezcla fue extendida en un gel, seguido por la prueba de inmunotransferencia con los anticuerpos de SYN. Este estudio mostró que NPT200-5 (Figura 2) fue capaz de bloquear completamente la agregación de SYN en los instantes del tiempo previos y posteriores del proceso de oligomerización (Figura 4) . Para este ensayo se utilizó SYN a 5 µ?. El NPT200-5 redujo la agregación de SYN en el 50 % a una concentración de 0.1 µ?.

Para probar la actividad de NPT200-5 in vivo, la línea de las células neuronales B103 fue infectada con un lentivirus que expresa SYN (del tipo silvestre) o el vector vacío (de control) y las células que expresan SYN fueron expuestas al NPT200-5 a 0, 0.1, 1 y 10 µ? durante 24 horas. Las células fueron analizadas para verificar la agregación de SYN por los ensayos de inmunotransferencia, de microscopía confocal, del crecimiento de las neuritas y de sobrevivencia. Por inmunotransferencia, las células neuronales, comparadas con los controles, infectadas con LV-SYN, exhibieron la presencia de una expresión de nivel elevado del monómero de SYN (14 kDa) así como los oligómeros consistentes con los dímeros, trímeros y tetrámeros en las fracciones soluble e insoluble (Figura 5) . Después del tratamiento con NPT200-5, existió una reducción del 50-60 % en los niveles de agregados (pero también los monómeros) en las diversas fracciones (Figura 5) . El tratamiento con el vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos en los niveles de SYN. El NPT200-5 redujo los niveles de SYN en el 50 % a una concentración de 0.1 µ?.

De manera semejante, las células neuronales fueron colocadas en cubreobjetos, infectadas con el vector LV-SYN durante 24 horas, tratadas con el NPT200-5 a O, 0.1, l y lO µ? durante 24 horas en un medio libre del suero y se analizaron por inmunocitoquímica, microscopía confocal y análisis de imágenes. Comparado con el control del vector vacío-LV, las células neuronales infectadas por LV-SYN mostraron niveles elevados de la acumulación de SYN (semejantes a aquellos que pueden ser observados en los cerebros de los ratones transgénicos de SYN y los pacientes con PD) (Figura 6A-6J) . Después del tratamiento con NPT200-5, existió una reducción del 60-65 % en los niveles de los agregados en los cuerpos de las células neuronales y las neuritas (Figura 6A-6J) . El tratamiento con el vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos sobre los niveles de SY . La NPT200-5 redujo los niveles de SYN en el 50 % a la concentración 0.1 µ?. Las células neuronales que expresan niveles elevados de SYN mostraron un crecimiento de las neuritas reducido cuando se analizan con un anticuerpo contra la proteína citoesquelética MAP2. El tratamiento con NPT200-5 (0.1 µ?) mejoró los efectos perjudiciales sobre la extensión de la longitud de la neurita y mejoró la morfología celular (Figura 6A-6J) . El tratamiento con el vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo ningún efecto protector.

A continuación, para averiguar los efectos sobre la actividad neuronal, las células fueron infectadas con el vector LV-SYN durante 24 horas, se tratan con el NPT200-5 a 0, 0.1, 1 y 10 µ? durante 24 horas en el medio libre del suero, se cargan con Flou-4 y se analizan por el ensayo 'de FLIPR para determinar los niveles de Ca++. Comparado con el vector de control vacío-LV, las células neuronales infectadas con LV-SYN mostraron niveles más elevados del 25-30 % del flujo de Ca++ (Figura 7) . Después del tratamiento con NPT200-5, los niveles de Ca++ regresaron a los de la línea base (Figura 7) . El tratamiento con el vehículo o con un compuesto inactivo de control fue incapaz de reestablecer los niveles de Ca++ . El NPT200-5 mejoró los niveles de Ca++ en el 50 % a la concentración de 0.1 µ?. Finalmente, para examinar los efectos sobre la sobrevivencia neuronal, se efectuaron los - ensayos de MTT, LDH y BrDu. Este estudio no mostró efectos tóxicos sobre los compuestos de NPT200-5 a las dosis que varían desde 0.1-10 µ? (Figura 7) . Todos los ensayos in vi tro y a base de células fueron repetidos al menos 4 veces y los experimentos se efectuaron por el ensayo del tipo ciego.

La siguiente etapa fue inyectar el NPT200-5 y los controles en los ratones transgénicos (tg) de SYN, para probar los efectos in vivo. Al primer conjunto de experimentos se les inyectó' diariamente durante 2 semanas con los compuestos a l, 10 y 100 nM. La sangre, CSF, el cerebro y el hígado fueron analizados para verificar los niveles de SYN y el compuesto. Después que los datos preliminares han sido obtenidos, se efectuaron estudios más extensos con grupos de 20 ratones con inyecciones diarias en ratones de 3 y 6 meses de edad por una duración del tratamiento de 3 y 6. meses. Los ratones fueron analizados para verificar su comportamiento, las características neuropatológicas y bioquímicas por la agregación y neurodegeneración de SYN. La sangre y el CSF fueron analizados para verificar los niveles de SYN y de NPT200-5 por el espectrómetro de masas y el RMN. Los compuestos fueron refinados y modificados adicionalmente para incrementar la permeabilidad, el acceso al cerebro y la biodisponibilidad. Los compuestos seleccionados fueron probados para verificar la toxicidad en ratones no transgénicos . Los ratones con un gen anulado de SYN están disponibles y están neurológicamente intactos. Esto sugiere que el uso de un compuesto que bloquea SYN tendrá una toxicidad baja o ninguna toxicidad cuando se prueba en los ratones transgénicos de SYN.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) caracterizado porque: Ri es un compuesto heteroaromático bicíclico, seleccionado del grupo que consiste de R2 es un grupo alquilo con 1 a 18 átomos de carbono o un grupo de arilo o cicloalquilo substituido o no substituido, R3 es un grupo hetero u homocíclico, aromático, substituido o no substituido o un grupo hetero u homocíclico, alicíclico, substituido o no substituido, L es NHCO, 0, S, NHCONH o NHCOO, X, Y y Z son independientemente O, N, NH, S o CH, W es un enlace sencillo o un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente · aceptable del compuesto o de la sal. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del. grupo que consiste de un grupo fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, imidazolinilo, benzofuranilo, tienilo, pirrolilo y tiazolilo, o una estructura de un heteroanillo substituido que comprende substituyentes de alcoxi o substituyentes de halo seleccionados del grupo que consiste de los grupos de fluoro, cloro, bromo o yodo. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R2 es un grupo cicloalquilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, o un grupo arilo substituido o no substituido seleccionado del grupo que consiste de fenilo, alcoxifenilo y grupos de fenilo substituidos con haluro, los grupos de fenilo substituidos con haluro comprenden grupos fluoro, cloro, bromo o yodo . 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 3, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de piperadina, piperazina, morfolino, tiomorfolina, imidazolo, pirrolidonilo, pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo y piperazina N-substituida, substituida, que comprende substituyentes de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexanilo, heptilo u octilo. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 4, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 5, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de a de las reivindicaciones es seleccionado del grupo que consiste de 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de la Tabla A. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto es el 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se utiliza en el tratamiento, mejora y/o prevención de las sinucleopatías y/o sus síntomas. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque las sinucleopatías son seleccionadas del grupo que consiste de la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Parkinson con la Demencia, la Demencia con cuerpos de Lewy, la Enfermedad de Pick, el Síndrome de Down, la Atrofia de Sistemas Múltiples, la Esclerosis Lateral Amilotrófica y el Síndrome de Hallervorden-Spatz. 12. Una preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvat'o del mismo farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la sal, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 13. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable del compuesto o de la sal para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora y/o prevención de las sinucleopatías . 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque las sinucleopatías son seleccionadas del grupo que consiste de la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Parkinson con la Demencia, la Demencia con cuerpos de Lewy, la Enfermedad de Pick, el Síndrome de Down, la Atrofia de Sistemas Múltiples, la Esclerosis Lateral Amilotrófica y el Síndrome de Hallervorden-Spatz . 15. Un método para el tratamiento, mejora y/o prevención de las sinucleopatías y/o sus síntomas, caracterizado porque comprende administrar a un individuo que padece o que está en riesgo de padecer las sinucleopatías, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 9 o una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11.