ES2918048T3 - Derivados de alcoxi bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas - Google Patents

Derivados de alcoxi bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con ciertos compuestos bis heteroaryl, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para usarlos, incluidos los métodos para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas, y los métodos de tratar enfermedades que están asociadas con la agregación de proteínas, incluida Enfermedades como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad del cuerpo de Lewy, la enfermedad de Parkinson con demencia, la demencia fronto-temporal, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia del sistema múltiple, y el cáncer, incluido el melanoma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de alcoxi bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
Campo técnico
La presente invención se refiere a ciertos derivados de bis-heteroarilo y composiciones farmacéuticas que los contienen. También se describen métodos para usarlos, incluyendo métodos para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas. La invención se refiere además a estos derivados para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades que están asociadas con la agregación de proteínas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia multisistémica y cáncer incluyendo melanoma.
Antecedentes
Los trastornos neurodegenerativos de la población que envejece, tal como la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson (PD) y la demencia frontotemporal (FTD), afectan a más de 20 millones de personas solo en los Estados Unidos y la Unión Europea y se encuentran entre las principales causas de muerte para las personas mayores. Una característica común entre estos trastornos neurológicos es la acumulación crónica de proteínas en agregados neurotóxicos. Cada enfermedad se caracteriza por las poblaciones neuronales específicas que se ven afectadas, los agregados de proteínas particulares que están implicados y las características clínicas que resultan de la degeneración neuronal.
Los estudios sugieren que las etapas iniciales de la agregación de proteínas implican mutaciones o modificaciones postraduccionales (por ejemplo, nitrosilación, oxidación) de la proteína objetivo, que adopta después una conformación anormal que facilita las interacciones con proteínas mal plegadas de manera similar. Después, las proteínas anormales se agregan para formar dímeros, trímeros y multímeros de orden superior, también denominados ''oligómeros solubles", que pueden alterar la función sináptica. Además, los agregados pueden después anclarse en la membrana celular y formar oligómeros globulares (que a su vez pueden formar poros en la membrana) y/o protofibrillas o fibrillas. Estas fibrillas insolubles más grandes pueden funcionar como depósitos de los oligómeros bioactivos.
Diversas líneas de evidencia apoyan la noción de que la acumulación progresiva de agregados de proteínas está de manera casual implicada en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. Un número de otras proteínas pueden acumularse en el cerebro de los pacientes con neurodegeneración, tal como la a-sinucleína, la proteína beta A, Tau y TDP43. El deterioro cognitivo de estos pacientes está estrechamente relacionado con la pérdida sináptica en el neocórtex y los sistemas límbicos, y los niveles crecientes de agregados de proteínas pueden contribuir a esta pérdida sináptica. Gran parte de la investigación se centra en detallar los mecanismos a través de los cuales la acumulación de a-sinucleína y otros metabolitos de la proteína precursora de amiloide (APP) contribuyen al daño sináptico y la neurodegeneración. Muchos estudios respaldan la hipótesis de que la formación de pequeños agregados, también conocidos como oligómeros, juega un papel importante en la neurotoxicidad. Estos oligómeros peptídicos pueden organizarse en dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros y otras matrices de orden superior que pueden formar estructuras anulares. Altos niveles de dichos oligómeros son predictivos de demencia y pérdida sináptica en pacientes. Debido a que la evidencia indica que los oligómeros en lugar de las fibrillas precursoras más pequeñas son las especies tóxicas, los compuestos que se dirigen a estos procesos de agregación temprana de una manera específica serían útiles como nuevas terapias potenciales para la PD, la AD y afecciones relacionadas.
Varias enfermedades neurodegenerativas implican la acumulación de agregados basados en proteínas neurotóxicas. En la enfermedad de Parkinson idiopática (IPD), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD), la enfermedad de Parkinson con demencia (PDD) y la atrofia multisistémica (MSA), los agregados neurotóxicos están compuestos de a-sinucleína (SYN), que es una proteína sináptica que es intracelular en condiciones normales. En la FTD y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), los agregados neurotóxicos se originan a partir de otras proteínas intracelulares tales como tau, TDP-43 o SOD1. Para ciertas enfermedades, tal como AD, SYN se agrega con la proteína primaria (por ejemplo, proteína beta A). En la enfermedad de Huntington, los agregados se forman a partir de los productos de escisión de las proteínas Htt.
La acumulación de a-sinucleína también se ha implicado en el cáncer, en particular, en células cancerosas de melanoma. Pan et al., PLoS One 2012, 7(9), e45183. Por lo tanto, los compuestos que inhiben dicha acumulación pueden resultar útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluyendo el melanoma.
Dos mecanismos están implicados en estos procesos de agregación de proteínas. En el primero, las proteínas mal plegadas y/o agregadas se anclan a las diversas estructuras de la membrana celular. La unión de las moléculas mal plegadas o agregadas a la membrana plasmática o a las membranas de los orgánulos (por ejemplo, mitocondrias o lisosomas) pueden interferir con la transcripción de proteínas, la autofagia, la función mitocondrial y la formación de poros. A modo de ejemplo, la SYN neurotóxica se agrega e interactúa con los lípidos en las membranas celulares mediante una porción específica de la región c-terminal de la proteína sinucleína. Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido y, por lo tanto, pueden usarse para bloquear la oligomerización neurotóxica de la SYN u otras proteínas y sus interacciones con las membranas. En el segundo proceso, la proteína agregada se libera de la subunidad anclada y se propaga a las células adyacentes. Esta propagación de célula a célula de los agregados de proteínas tóxicas puede ser la base de la progresión anatómica de la neurodegeneración y el empeoramiento de los síntomas. Los fármacos de molécula pequeña que interactúan con las proteínas objetivo pueden limitar la liberación y/o la propagación y, por lo tanto, reducir los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas.
Los compuestos que son inhibidores de la agregación de proteínas se describen en las publicaciones de Patente PCT Nos. WO 2011 /084642, WO 2013/148365, WO 2013/134371, y WO 2014/014937. Los derivados de amida de indol se describen en la publicación de Patente PCT No. WO 2010/142801.
Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la agregación de proteínas con propiedades farmacéuticas deseables. Se ha encontrado que ciertos compuestos de bis-heteroarilo en el contexto de esta invención tienen actividad moduladora de la agregación de proteínas.
Compendio de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000003_0001
en donde B' y B" juntos
Figure imgf000003_0002
Y está ausente,
R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman una piperazina, no sustituida o sustituida con un metilo, etilo, propilo, butilo y
R1 y R5 son hidrógeno,
R2 es tetrahidrofurano, oxano (tetrahidropirano), dioxano, metileno-tetrahidrofurano, metilenoxano, metileno-dioxano, etileno-tetrahidrofurano, etileno-oxano, etileno-dioxano.
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto seleccionado de las especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también es un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
Descripción detallada de la invención
Antes de que se describa adicionalmente la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que tales pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones a las que se hace referencia en la presente memoria se incorporan por referencia en su totalidad. Si una definición establecida en esta sección es contraria o inconsistente con una definición establecida en una patente, solicitud u otra publicación que se incorpora en la presente memoria como referencia, la definición establecida en esta sección prevalecerá sobre la definición incorporada en la presente memoria como referencia.
Tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como "únicamente", "solo" y similares en relación con la recitación de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
Como se usa en la presente memoria, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto y no limitativo.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente memoria no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en la presente memoria se refiere al valor real dado, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se inferiría basado en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se dé un rendimiento en porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a proporciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria, tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria también puede usarse en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria se incorporan en la presente memoria como referencia para divulgar y describir los métodos y/o materiales en relación con los cuales se citan las publicaciones.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente según los métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describen en varias referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura utilizada en la presente memoria para nombrar los compuestos en cuestión se ilustra en los Ejemplos de la presente memoria. Esta nomenclatura generalmente se ha derivado utilizando Biovia Draw 2016 version 16.1 disponible comercialmente.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier sub-combinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones correspondientes a los grupos químicos representados por las variables están específicamente abarcadas por la presente invención y se describen en la presente memoria como si todas y cada una de las combinaciones se describieran de forma individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y ensayar para actividad biológica). Además, todas las sub-combinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también están específicamente abarcadas por la presente invención y se describen en la presente memoria como si todas y cada una de esas sub-combinaciones de grupos químicos se describieran individual y explícitamente en la presente memoria.
Realizaciones representativas
En algunas realizaciones de Fórmula (III), todas las variables son como se definen en la presente memoria (incluyendo cualquiera de las definiciones particulares enumeradas a continuación), y también se aplica una o más de las siguientes limitaciones:
En algunas realizaciones, el carbono al que se une R2 está en la configuración R. En otras realizaciones, el carbono al que se une R2 está en la configuración S.
Otras realizaciones más, R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperazina o 4-metilpiperazina.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste en el Ejemplo 4, Tabla 1, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. También se describen los compuestos de referencia 1-3.
Tabla 1.
Figure imgf000005_0001
Definiciones químicas
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. "Alquilo de Cx-y" se refiere a grupos alquilo con x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de C1-4" se refiere a grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, Tert-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, 7e/t-pentilo, hexilo e isohexilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo O-alquilo, donde el alquilo es como se define anteriormente. El grupo alcoxi está conectado a la estructura principal a través del átomo de oxígeno. "Alcoxi de C1-5" se refiere a grupos alcoxi en los que un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono está unido al oxígeno.
El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente que es un radical de un alcano. El alquileno puede ser un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada. El "alquileno de C1-4" se refiere a grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (un grupo fenilo) o un anillo condensado múltiple (tal como naftilo, antracenilo o indanilo), en el que los anillos condensados son opcionalmente aromáticos, siempre que el punto de unión del grupo arilo a la estructura principal sea a través de un átomo de un anillo aromático.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fusionado, policíclico con puente o espiropolicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos correctamente unidos:
Figure imgf000006_0001
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe en la presente memoria, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halógeno. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, trifluoroetilo y similares.
El término "haloalcoxi" se refiere al grupo O-alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halógeno e incluyen, a modo de ejemplo, grupos tales como trifluorometoxi, fluoroetoxi y similares.
El término "heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno divalente en el que un átomo de la cadena de carbono se sustituye por -S-, -O- o -NR-, donde R es H o alquilo de Ci-4.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos en el anillo seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen grupos bicíclicos con un anillo aromático y uno no aromático. Cuando un anillo de heteroarilo está sustituido con -OH, un experto normal entenderá que el sistema de anillo resultante puede dibujarse como el tautómero oxo-sustituido correspondiente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos correctamente unidos:
Figure imgf000006_0002
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos fusionados, con puente o espiro, y que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno. En ciertas realizaciones, los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar restos N-óxido, -S(O)- o -SO2-. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:
Figure imgf000007_0001
El término "oxo" representa un oxígeno carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es ciclopentanona.
Los expertos en la técnica reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas en las definiciones proporcionadas en la presente memoria no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida de valencia en el sistema.
Cualquier fórmula representada en la presente memoria pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula proporcionada en la presente memoria pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Además, cualquier fórmula proporcionada en la presente memoria pretende referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos.
Cualquier fórmula dada en la presente memoria también pretende representar formas no marcadas, así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente memoria, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125 Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], incluyendo los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT.
Los estudios PET y SPECT se pueden realizar como se describe, por ejemplo, por Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development", NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, y las referencias citadas en el mismo. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, el aumento de la vida media in vivo o la reducción de los requisitos de dosificación.
Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
La nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica en la presente memoria a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales todos y cada uno de los miembros de carbono, de i a j, incluyendo i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2), y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Cualquier disustituyente al que se hace referencia en la presente memoria pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de dichas posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -AB-, donde A t B, se refiere en la presente memoria a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro y B unido al primer miembro sustituido.
La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula
(III), preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en la presente memoria, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sales y métodos para usar dichas sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o una base libre de un compuesto representado en la presente memoria que no es tóxico, es biológicamente tolerable o es biológicamente adecuado de otro modo para su administración al sujeto. Véase, en general, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.
Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de los sujetos sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto descrito en la presente memoria puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales o más de uno de cada tipo y, en consecuencia, reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Los listados de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Para un compuesto de Fórmula (III) que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan como ejemplos en la presente memoria, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz de los niveles normales de un experto en esta tecnología.
También se describen profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por otra parte, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
También se describen metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I), y usos de dichos metabolitos en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Composiciones farmacéuticas
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Para fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y que, por lo demás, es biológicamente adecuada para su administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en la presente memoria y son compatibles con el ingrediente activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de relleno, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas según la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica.
La invención también contempla composiciones estériles, incluyendo las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.
Las composiciones y compuestos farmacéuticos descritos en la presente memoria, pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o vehículos farmacéuticos adecuados, o como píldoras, tabletas, pastillas, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas junto con vehículos sólidos según los métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por una vía de suministro adecuada, tal como por vía oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular, o por inhalación. Preferiblemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma sólida, tal como una tableta o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la invención pueden formularse para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg al día, o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Las dosis adicionales incluyen desde aproximadamente 0.1 mg a 1 g al día, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg al día, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg al día, desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg al día, o desde aproximadamente 250 mg a 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles, tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Los rellenos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes disgregantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los ingredientes activos pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite tal como el aceite de cacahuete o de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, tales como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o pre-concentrado que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían entre aproximadamente 1 y 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía entre varios minutos y varios días.
Para la administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar usando, por ejemplo, una formulación en aerosol que también contiene un vehículo adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como cremas o ungüentos o un vehículo similar adecuado para la administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % de fármaco por vehículo. Otro modo de administrar los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.
Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". El tratamiento "preventivo" pretende indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o una afección médica, suprimiendo los síntomas que pueden aparecer o reduciendo el riesgo de desarrollo o recurrencia de una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir la aparición de síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o la enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar un estado causado por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, tal como un ser humano.
Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la agregación de proteínas incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad con cuerpos de Lewy), la enfermedad de Parkinson con demencia, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Huntington, así como cánceres y enfermedades inflamatorias tal como la enfermedad de Crohn.
En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a agregados de proteína a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden usar para modular, prevenir, revertir, retardar o inhibir la agregación de proteínas a-sinucleína, p-amiloide y/o tau, y se usan en métodos de la invención para tratar enfermedades neurológicas degenerativas relacionadas con o causadas por la agregación, por ejemplo, tal como la agregación de proteínas a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. Preferiblemente, los métodos de la invención se dirigen a enfermedades neurodegenerativas asociadas con la agregación de proteínas a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. En realizaciones preferidas, los métodos de tratamiento se dirigen a la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de cuerpos de Lewy o la atrofia multisistémica. En otras realizaciones, los métodos se dirigen al cáncer o al melanoma. Los compuestos, las composiciones y el método de la presente invención también se usan para mitigar los efectos nocivos que son secundarios a la agregación de proteínas, tal como la muerte de células neuronales.
En algunos aspectos, los compuestos, composiciones y métodos de la invención se usan para dirigir la agregación de a-sinucleína (SYN). En aspectos alternativos, los compuestos, composiciones y métodos de la invención se usan para dirigir la agregación de Ap.
En los métodos inhibidores de la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para reducir, retrasar la progresión o revertir la agregación de proteínas o péptidos. La medición de la cantidad de agregación se puede realizar mediante métodos analíticos de rutina tales como los que se describen a continuación. Dicha modulación es útil en una variedad de configuraciones, incluyendo ensayos in vitro. En dichos métodos, la célula es preferiblemente una célula nerviosa.
En los métodos de tratamiento según la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante métodos de rutina, tales como modelado, escalado de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o administración del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y curso de la infección, el estado de salud, condición y peso del sujeto, y el juicio del médico tratante. Una dosis ejemplar está en el intervalo de aproximadamente 1 pg a 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente de 1 a 35 mg/kg/día, o aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg/día. En realizaciones alternativas, una dosis ejemplar está en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g por día, o aproximadamente 1 -500, 1 -250, 1 -100, 1 -50, 50-500 o 250-500 mg por día. La dosis total se puede administrar en unidades de dosis únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).
Una vez que se ha producido una mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede suspenderse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir un tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos de la invención descritos en la presente memoria pueden usarse en composiciones farmacéuticas o métodos en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Otros ingredientes activos adicionales para aplicaciones contra el cáncer incluyen otras terapias o agentes contra el cáncer que mitigan los efectos adversos de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Dichas combinaciones pueden servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o pueden incluirse con un compuesto de la presente invención en una única composición farmacéutica. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse simultáneamente, antes o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
Los agentes de combinación incluyen ingredientes activos adicionales que se conocen o se descubre que son efectivos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluyendo aquellos activos contra otro objetivo asociado con la enfermedad, tal como, pero no limitado a, a) compuestos que abordan el plegamiento incorrecto de proteínas (tal como fármacos que reducen la producción de estas proteínas, que aumentan su aclaramiento o que alteran su agregación y/o propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de dichos trastornos (por ejemplo, terapias de reemplazo de dopamina); y c) fármacos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (por ejemplo, los que se dirigen a la autofagia, los que son antioxidantes y los que actúan por otros mecanismos, tales como los antagonistas de la adenosina A2A).
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes activos útiles para tratar o paliar una enfermedad neurológica degenerativa relacionada con o causada por la agregación de proteínas, por ejemplo, agregación de proteína sinucleína, beta-amiloide y/o tau, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de cuerpos de Lewy (LBD) y atrofia multisistémica (MSA), o síntomas o afecciones relacionadas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más de dichos agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender además administrar una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos. En ciertas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden ser antibióticos (por ejemplo, péptidos o proteínas antibacterianos o bacteriostáticos), por ejemplo, aquellos efectivos contra bacterias gram positivas o negativas, fluidos, citocinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores del complemento, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios de tipo colágeno o dominios de tipo fibrinógeno (por ejemplo, una ficolina), dominios de unión a carbohidratos y similares y combinaciones de los mismos. Los agentes activos adicionales incluyen aquellos útiles en dichas composiciones y métodos que incluyen fármacos para la terapia de dopamina, inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), inhibidores de la monoamino oxidasa, potenciadores de la cognición (tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina), antagonistas del receptor de adenosina 2A, inhibidores de beta-secretasa e inhibidores de la gamma-secretasa. En realizaciones particulares, al menos un compuesto de la presente invención puede combinarse en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon), galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, icopezilo (CP-118954, maleato de 5,7-dihidro-3-(2-(1-(2-fluorobencil)-4-piperidinil)etil)-6H-pirrolo(3,2,f)-1,2-benzisoxazol-6-ona), ER-127528 clorhidrato de (4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-lindanon)-2-il]metil-1-(3-fluorobencil)piperidina), zanapezil (TAK-147; fumarato de 3-[l-(fenilmetil)piperidin-4-il]-l-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propano), metrifonato (T-588; clorhidrato de (-)-R-a-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil] benzo[b]tiofeno-5-metanol), FK-960 (hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-p-fluorobenzamida), Tc H-346 (N-metil-N-2-piropinildibenzo[b,f]oxepina-10-metanamina), SDZ-220-581 (ácido (S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba), 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-1 -amina (Neramexane), tarenflurbil (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona), 1 -(2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, (ácido 3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interior (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetin, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de la COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales y Minozac (dihidrocloruro hidrato de 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-l-il)pirimidina), y combinaciones del mismo.
Los posibles agentes de combinación para terapias contra el cáncer pueden incluir, por ejemplo, inhibidores de proteína y lípido quinasa (por ejemplo, PI3K, B-raf, BCR/ABL), potenciadores del tratamiento de radiación, aglutinantes de microtúbulos (por ejemplo, taxol, vinblastina), inhibidores del metabolismo celular, intercaladores de DNA, inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, doxorrubicina), y agentes alquilantes de DNA.
Ensayos
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en aplicaciones de investigación, incluyendo sistemas experimentales in vitro, in vivo, o ex-vivo. Los sistemas experimentales pueden incluir, sin limitación, muestras de células, muestras de tejidos, componentes de células o mezclas de componentes de células, órganos completos o parciales u organismos. Las aplicaciones de investigación incluyen, sin limitación, el uso como reactivos de ensayo, elucidación de vías bioquímicas o la evaluación de los efectos de otros agentes en el sistema experimental en presencia o ausencia de uno o más compuestos descritos en la presente memoria.
Los compuestos descritos en la presente memoria, también se pueden usar en ensayos bioquímicos. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria se puede incubar con una muestra de tejido o célula de un sujeto para evaluar la respuesta potencial del sujeto a la administración del compuesto, o para determinar qué compuesto descrito en la presente memoria produce el efecto óptimo en un sujeto específico o conjunto de sujetos.
Uno de dichos ensayos implicaría (a) obtener una muestra de células o una muestra de tejido de un sujeto en el que se pueda ensayar la modulación de uno o más biomarcadores; (b) administrar uno o más compuestos descritos en la presente memoria a la muestra de células o muestra de tejido; y (c) determinar la cantidad de modulación de uno o más biomarcadores después de la administración del compuesto, en comparación con el estado del biomarcador antes de la administración del compuesto. Opcionalmente, después del etapa (c), el ensayo implicaría un etapa adicional (d) para seleccionar un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociada con la agregación de proteínas en base a la cantidad de modulación determinada en el etapa (c).
Síntesis Química
A continuación, se describirán entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de la invención con referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente memoria, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados finalmente se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones que se muestran en los siguientes esquemas se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Los compuestos marcados isotópicamente como se describe en la presente memoria, se preparan según los métodos descritos a continuación, utilizando materiales de partida adecuadamente marcados. Dichos materiales generalmente están disponibles a través de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
ESQUEMA A
Figure imgf000012_0001
Ciertos compuestos de Fórmula (I) se preparan como se muestra en el Esquema A. Los derivados amino sustituidos A1 están disponibles comercialmente o se preparan según métodos conocidos. Los compuestos A1 se acoplan con compuestos de acilo activado A2, en los que X es, por ejemplo, -OH o -CI, en condiciones estándar de formación de amida para producir compuestos de fórmula (I). En realizaciones alternativas, A1 se acopla con X-C(O)-A-Hal, donde Hal es, por ejemplo, bromo, y el sustituyente bromo se desplaza en un etapa separada con HNR3R4.
ESQUEMA B
Figure imgf000012_0002
Como se muestra en el Esquema B, los indoles A1 sustituidos se preparan a partir de metil-indoles B1 mediante acilación seguida de aminación reductora. Estos métodos también son aplicables a la preparación de derivados donde el anillo R1 es distinto del indol.
ESQUEMA C
Figure imgf000012_0003
Los compuestos de heteroarilo C4 se preparan según el Esquema C. Ciertos compuestos A, C1, A-CO2R (donde R es H o alquilo de C1-4) y C2 están disponibles comercialmente. En algunas realizaciones, los compuestos A se halogenan para formar halógeno compuestos C1 y luego se acilan para formar compuestos bis funcionalizados C2. En otras realizaciones, los compuestos A-CO2R se halogenan para formar compuestos C2. El acoplamiento con aminas HNR3R4 en condiciones estándar de acoplamiento de amida proporciona los compuestos C3. La hidrólisis de ásteres C3 produce aminoácidos C4, que se pueden usar en reacciones de acoplamiento como se muestra en el Esquema A. Los intermedios heterocíclicos HNR3R4 adecuados tales como piperazinas están disponibles comercialmente o se preparan, por ejemplo, por ciclación de una diamina adecuadamente protegida, o por alquilación o aminación reductora de un derivado de piperazina protegido con bencilo.
ESQUEMA D
1 ) Aminación R3
Figure imgf000013_0001
Como se muestra en el Esquema D, los compuestos heterocíclicos de metilo D1 se homologan, por ejemplo, con paraformaldehído, para proporcionar compuestos de hidroxietilo D2. La activación del grupo hidroxilo como, por ejemplo, un haluro o tosilato, y el desplazamiento con HNR3R4, produce compuestos amino D3. La acilación del anillo heterocíclico da los ásteres D4 y la hidrólisis genera los aminoácidos D5.
ESQUEMA E
R
Figure imgf000013_0004
Como se muestra en el Esquema E, los intermedios A1 también se pueden preparar usando una reacción de Henry para acoplar un aldehido heterocíclico E1 con un nitroalcano E2 adecuado. La reducción tanto del doble enlace como de los grupos nitro (en una o dos etapas) proporciona las aminas A1.
Los nitroalcanos E2 están disponibles comercialmente o se pueden preparar según cualquier método conocido por los expertos en la tácnica.
ESQUEMA F
B-CHO ------------► B' ^ ^ ' N 02 ------------ *" b - ^ \ ^ N° 2 ---------------2
Figure imgf000013_0002
E1 F1 F2 A1
Como se muestra en el Esquema F, los intermedios A1 también se pueden preparar a través de la reacción de Henry con aldehídos E1 para dar nitroalquenos F1, seguido de reducción de olefinas para dar nitroalcanos F2, que experimentan reacciones de condensación con derivados de carbonilo para dar A1 tras la eliminación del agua y la reducción del nitro grupo. Los expertos en la técnica apreciarán que tras la deshidratación puede ser necesario una etapa de reducción adicional y que la reducción puede implementarse en diferentes etapas de la síntesis, por ejemplo, inmediatamente después de la deshidratación o en la última etapa. Los expertos en la materia podrán seleccionar una etapa apropiada de la síntesis para la reducción. Las etapas adecuadas incluyen las de los ejemplos.
ESQUEMAG
Figure imgf000013_0003
Como se muestra en el Esquema G, los intermedios A1, en los que R2 es CH2OR', en el que R' es, por ejemplo, metilo o etilo, se puede preparar a partir de derivados de aminoácidos. Por lo tanto, los aminoácidos G1 pueden protegerse adecuadamente (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, ISBN 0-471-16019-9) para dar los derivados G2, que tras la reducción del éster dan los alcoholes G3. La alquilación del alcohol y la desprotección del grupo protector del amino dan así los derivados A1.
ESQUEMA H
Figure imgf000014_0001
Como se muestra en el Esquema H, los intermedios sustituidos E1 también se pueden preparar mediante la ciclación de un derivado de nitrofenilo F1 con bromuro de vinilmagnesio para formar indoles sustituidos F2. La instalación de un sustituyente carbaldehído en la posición 3 del indol se puede lograr, por ejemplo, a través de una reacción de Vilsmaier-Haack para dar los aldehídos E1.
Ejemplos
Métodos analíticos
Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas LCMS-2010EV (Shimadzu) con ionización por electrospray (ESI) acoplado a un HPLC Modular Prominence (Shimadzu) usando una columna Xbridge C18-2.1x30mm, 2.5 pm (Waters). Se inyectó un volumen de 3 pL de solución de muestra con una concentración de aproximadamente 1 mg/ml. La fase móvil para condiciones básicas fue una mezcla de A) formiato de amonio 5 mM amoníaco al 0.1 % en agua B) fase móvil A al 5 % amoníaco al 0.1 % en acetonitrilo. El gradiente utilizado fue el siguiente: 5:95 (B/A) a 95:5 (B/A) en 4 min y mantener 95:5 (B/A) durante el siguiente 1 min.
La cromatografía de fase normal se realizó utilizando columnas de gel de sílice (gel de sílice de 100:200 mesh o cartuchos para sistemas de cromatografía flash tal como Teledyne Isco CombiFlash®).
Los espectros de NMR se registraron en un espectrómetro de NMR Varian 400 MHz con tiempo de adquisición (at) = 2.0 s, retardo de relajación (d1) = 2.0 s y ensanchamiento de línea (lb) = 0.5 Hz. Los desplazamientos químicos se refieren a señales derivadas de protones residuales de los disolventes deuterados (DMSO-afe o CDCh). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hertz (Hz). Las multiplicidades de espín se dan como ancho (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q) y multiplete (m). Abreviaturas/reactivos repetitivos
Ac: Acetilo
ACN o MeCN: Acetonitrilo
Salmuera: Solución acuosa saturada de cloruro de sodio
nBu: n-butilo
tBu: tert-butilo
DCM: Diclorometano
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
ES+: Ionización positiva por electrospray
ES-: Ionización negativa por electrospray
ESI: ionización por electrospray
Et2O: Éter dietílico
EtOAc: Acetato de etilo
HATU: Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio 3-óxido HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
H: Hora
LC: Cromatografía líquida
LCMS: Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
Me: Metilo
MeOH: Metanol
MS: Espectrometría de masas
min.: minutos
NMR: Resonancia magnética nuclear
rt: Temperatura ambiente
TBAF: Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TEA: Trietilamina
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía en capa fina
Los nombres de los compuestos se generaron a partir de las estructuras dibujadas con Biovia Draw 2016 versión 16.1. Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención. Un experto en la técnica reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas sintéticos pueden modificarse eligiendo los materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de fórmula (III) así como a compuestos de referencia.
Referencia
Ejemplo 1: N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-propil]-2-(4-metMpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-yodo-3-metoxi-propano
A una solución de 1-bromo-3-metoxi-propano (10.0 g, 65.3 mmol) en acetona (100 ml), se añadió NaI (24.5 g, 163 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 75°C durante 3 horas El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetona (2 x 50 ml) y el filtrado se concentró al vacío a 35°C. El residuo se diluyó con H2O (200 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 250 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 1-yodo-3-metoxi-propano (10.3 g, 79%) como un líquido marrón.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 52.02-2.12 (m, 2H) 3.28 (t, J = 6.60 Hz, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.44 (t, J = 6.60 Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 1-methoxi-3-nitro-propano
A una solución de 1 -yodo-3-metoxi-propano (10.2 g, 51.0 mmol) en H2O (150 ml), se añadió AgNÜ2 (15.7 g, 102 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 60°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con H2O (4 x 20 mL) y Et2O (2 x 200 ml). La fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 1 -metoxi-3-nitro-propano (3.56 g, 59%) como un líquido amarillo.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCto) 52.14-2.34 (m, 2H) 3.38 (s, 3H) 3.48 (t, J = 6.60 Hz, 2H) 4.52 (t, J = 6.60 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis de 3-[(E)-4-metoxi-2-nitro-but-1-enil]-1H-indol
A una solución de 1-metoxi-3-nitro-propano (3.50 g, 28.9 mmol) y 1H-indol-3-carbaldehído (0.70 g, 4.82 mmol) en CH3COOH (5 mL), se añadió NH4OAc (0.44 g, 5.80 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se basificó a pH 8 con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, 0 a 10 % de EtOAc en hexano) para producir 3-[(E)-4-metoxi-2-nitro-but-1-enil]-1H -indol (0.52 g, 44%) como un sólido naranja.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 247.02/3.01/89.8%
1H NMR (400 MHz, CDCla) 53.24 (t, J = 6.60 Hz, 2H) 3.40 (s, 3H) 3.75 (t, J = 6.36 Hz, 2H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.46 (d, J = 7.82 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 7.82 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.78 (brs, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 1-(1H-indol-3-il)-4-metoxi-butan-2-amina
A una suspensión de LiAlH4 (0.34 g, 9.10 mmol) en THF (5 mL), se añadió una solución de 3-[(E)-4-metoxi-2-nitro-but-1 -enil]-1 H-indol (0.45 g, 1.82 mmol) en THF (15 mL ) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se paró con Na2SO4 saturado (0.7 ml) y EtOAc (50 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1-(1H-indol-3-il)-4-metoxi-butan-2-amina (0.37 g crudo) como un líquido marrón claro.
Este compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 219.00/2.60/79.0%
Etapa 5: Síntesis de N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-propil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
A una solución del ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0.45 g, 1.98 mmol) en DMF (5 ml), se añadió HATU (0.81 g, 2.14 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0.64 g, 4.95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min seguido de la adición de una solución de 1-(1H-indol-3-il)-4-metoxi-butan-2-amina (0.36 g, 1.65 mmol) en DMF (3 ml). . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con H2O (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, MeOH del 0 al 6 % en DCM) y HPLC preparativo para proporcionar N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-propil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0.07 g, 10 %) como un sólido blanco.
Pureza HPLC: 98.4 %
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 428.00/2.11/97.3%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 51.62-1.85 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.36-2.43 (m, 4H) 2.81-2.96 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.40­ 3.48 (m, 4H) 4.17 (d, J = 3.91 Hz, 1H) 6.92-6.99 (m, 1H) 7.04 (t, J = 7.34 Hz, 1H) 7.10 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.82 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 7.82 Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.95-8.02 (m, 1H) 10.78 (brs, 1H) (2H combinados en el pico del disolvente).
Referencia
Ejemplo 2: N-[1-(etoximetil)-2-(1H-indol-3-M)etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000017_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de etilo
A una solución del ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-¡l)propano¡co (7.00 g, 34.3 mmol) en EtOH (150 ml), se añadió SOCI2 (8.80 mL, 51.0 mmol) gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mL) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (400 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propanoato de etilo (6.50 g crudo) como un líquido marrón claro.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 233.00/2.43/96.8%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 1.09 (t, J = 7.09 Hz, 3H) 1.89 (brs, 2H) 2.89-3.10 (m, 2H) 3.61 (t, J = 6.36 Hz, 1H) 3.99 (q, J = 6.85 Hz, 2H) 6.94-7.00 (m, 1H) 7.06 (t, J = 7.58 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 10.85 (brs, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxi-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de etilo (4.50 g, 19.3 mmol) en DCM (60 ml), se añadió n-Bu4NHSO4 (0.63 g, 1.93 mmol) seguido de la adición de NaOH (3.81 g, 95.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió (Boc)2O gota a gota (12.6 g, 57.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (200 mL) y se extrajo con DCM (2 x 60 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 100-200 mesh, 10 a 15 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 3-[2-(tertbutoxicarbonilamino)-3-etoxi-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (4.90 g, 59%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 333.00/3.93/98.9%
Etapa 3: Síntesis de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxi-3-oxopropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (4.80 g, 11.0 mmol) en THF (60 ml), se añadió LiCl (1.16 g, 27.0 mmol) seguido de la adición de NaBH4 (1.02 g, 27.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió EtOH (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se paró con una disolución acuosa de NH4Cl (60 mL) y H2O (100 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó triturando con pentano (100 ml) para proporcionar 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (4.20 g, 96 %) como un sólido blanquecino.
1HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 51.32 (s, 9H) 1.61 (s, 9H) 2.62-2.72 (m, 1H) 2.94-3.00 (m, 1H) 3.38-3.46 (m, 1H) 3.64­ 3.74 (m, 1H) 4.82-4.92 ( m, 1H) 6.51 (sa, 1H) 6.64 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.21 -7.28 (m, 1H) 7.28-7.34 (m, 1H) 7.44 (s, 1H) 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 7.83 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (1.00 g, 2.56 mmol) en CH3CN (30 ml), se añadió Ag2O (2.96 g, 12.8 mmol) seguido de la adición de Etl (2.00 g, 12.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc (50 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice 100-200 mesh, 5 a 10 % de EtOAc en hexano) para producir 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxi-propil]indol-1-carboxilato de tertbutilo (0.68 g, 25%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 319.00/4.07/98.3%
1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) ó 1.12 (t, J = 6.85 Hz, 3H) 1.31 (s, 9H) 1.61 (s, 9H) 2.67 (dd, J = 14.43, 9.05 Hz, 1H) 2.87 (dd, J = 14.67, 4.40 Hz, 1H) 3.33-3.39 (m, 2H) 3.42-3.54 (m, 2H) 3.82-3.96 (m, 1 H) 6.76 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.21­ 7.27 (m, 1 H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.60 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 7.82 Hz, 1H).
Etapa 5: Síntesis de la sal del ácido 1-etoxi-3-(1 H-indol-3-il)propan-2-amino trifluoroacético
A una solución del 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxipropil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (0.65 g, 1.55 mmol) en DCM (15 ml), se añadió TFA (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más TFA (3 ml) y se continuó agitando durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se secó al vacío para proporcionar la sal de ácido 1 -etoxi-3-(1 H-indol-3-il)propan-2-amino trifluoroacético (0.38 g crudo) como un semisólido marrón claro. MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 219.00/2.51/86.7%
Etapa 6: Síntesis de N-[1-(etoximetil)-2-(1H-indol-3-il)etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
A una solución del ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0.29 g, 1.32 mmol) en DMF (8 ml), se añadió HATU (0.83 g, 2.20 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0.95 ml, 5.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min seguido de la adición de una solución de la sal del ácido 1-etoxi-3-(1H-indol-3-il)propan-2-amina trifluoroacético (0.25 g, 1.10 mmol) en DMF (1.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con H2O-hielo (100 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 100-200 mesh, 5 a 10 % de MeOH en DCM) y HPLC preparativo para proporcionar N-[1 -(etoximetil)-2-(1 H-indol-3-il) etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0.14 g, 30%) como un sólido blanquecino.
Pureza HPLC: 96.2 %
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 428.00/2.28/98.2%
1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) ó 1.11 (t, J = 6.85 Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.37-2.43 (m, 4H) 2.81-3.02 (m, 2H) 3.37-3.50 (m, 8H) 4.12-4.33 (m, 1H) 6.93-6.99 (m, 1H) 7.05 (t, J = 7.09 Hz, 1H) 7.10 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1H) 8.03 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 10.77 (brs, 1H).
Referencia
Ejemplo 3: N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-metoxi-etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de etilo
A una solución del ácido 2-amino-3-(1H-indol-3-¡l)propano¡co (10.0 g, 49.0 mmol) en EtOH (250 ml), se añadió SOCI2 (8.60 g, 73.0 mmol) gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (700 mL) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (550 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propanoato de etilo (11.4 g crudo) como un líquido marrón claro.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 233.00/2.44/98.7%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 1.09 (t, J = 7.09 Hz, 3H) 1.98 (brs, 2H) 2.89-3.06 (m, 2H) 3.61 (t, J = 6.36 Hz, 1H) 3.99 (q, J = 7.34 Hz, 2H) 6.92-7.00 (m, 1H) 7.05 (t, J = 7.09 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 10.84 (brs, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxi-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución del 2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoato de etilo (5.00 g, 21.0 mmol) en DCM (150 ml), se añadió n-Bu4NHSO4 (0.73 g, 2.10 mmol) seguido de la adición de NaOH (4.30 g, 107 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió (Boc)2O gota a gota (14.0 g, 64.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (250 mL) y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 100-200 mesh, 10 a 15 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 3-[2-(tertbutoxicarbonilamino)-3-etoxi-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (3.70 g, 40%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 333.00/4.08/98.5%
1H NMR (400 MHz, CDCla) 51.23 (t, J = 7.09 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.68 (s, 9H) 3.14-3.32 (m, 2H) 4.16 (q, J = 7.34 Hz, 2H) 4.64 (d, J = 6.36 Hz, 1H) 5.12 (d, J = 7.34 Hz, 1H) 7.21-7.27 (m, 1H) 7.30-7.36 (m, 1H) 7,41 (s, 1H) 7,52 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 7.34 Hz, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución del 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-etoxi-3-oxopropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (7.40 g, 17.0 mmol) en THF (80 ml), se añadió LiCl (1.80 g, 42.0 mmol) seguido de la adición de NaBH4 (1.60 g, 42.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió EtOH (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se paró con una solución acuosa de NH4Cl (100 mL) y H2O (150 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El crudo obtenido se purificó por trituración con pentano (150 ml) para proporcionar 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (4.80 g, 72 %) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 291.00/3.44/98.8%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 51.32 (s, 9H) 1.61 (s, 9H) 2.62-2.72 (m, 1H) 2.94-3.00 (m, 1H) 3.38-3.46 (m, 1H) 3.64­ 3.74 (m, 1H) 4.82-4.92 ( m, 1H) 6.51 (s, 1H) 6.64 (d, J = 8.31 Hz, 1H) 7.21 -7.28 (m, 1H) 7.28-7.34 (m, 1H) 7.44 (s, 1H) 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 7.83 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-metoxi-propil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (1.50 g, 3.00 mmol) en CH3CN (40 ml), se añadió Ag2O (4.40 g, 19.0 mmol) seguido de la adición de CH3 I (2.73 g, 19.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc (75 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice 100-200 mesh, 5 a 10 % de EtOAc en hexano) para producir 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-metoxi-propil]indol-1-carboxilato de tertbutilo (0.86 g, 55%) como semisólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 305.00/3.90/98.7%
1H NMR (400 MHz, CDCla) 51.45 (s, 9H) 1.68 (s, 9H) 2.92-3.02 (m, 2H) 3.32-3.38 (m, 2H) 3.40 (s, 3H) 3.96-4.11 (m, 1H) 4.93 (brs, 1H) 7.23-7.26 (m, 1H) 7.29-7.36 (m, 1H) 7.44 (s, 1H) 7.66 (d, J = 7.34 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 7.82 Hz, 1H).
Etapa 5: Síntesis de la sal del ácido 1-(1H-indol-3-il)-3-metoxi-propan-2-amino trifluoroacético
A una solución de 3-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-metoxipropil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (0.85 g, 2.10 mmol) en DCM (20 ml), se añadió TFA (8.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se co-evaporó con DCM (30 ml) para proporcionar la sal del ácido 1-(1H-indol-3-il)-3-metoxi-propan-2-amino trifluoroacético (0.49 g bruto) como semisólido de color marrón claro.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 205.00/1.37/82.5%
Etapa 6: Síntesis de N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-metoxi-etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
A una solución del ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0.20 g, 0.88 mmol) en DMF (4 ml), se añadió HATU (0.66 g, 1.76 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0.80 ml, 4.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min seguido de la adición de una solución de la sal del ácido 1-(1H-indol-3-il)-3-metoxi-propan-2-amino trifluoroacético (0.47 g, 1.58 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (sílice, 100-200 mesh, 2 a 10 % de MeOH en DCM) y HPLC preparativo para proporcionar N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-metoxi-etilo]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0.07 g, 19 %) como un sólido blanquecino.
Pureza HPLC: 98.3%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 414.00/2.12/98.7%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 52.21 (s, 3H) 2.36-2.43 (m, 4H) 2.82-2.96 (m, 2H) 3.25 (s, 3H) 3.34-3.40 (m, 2H) 3.41 -3.46 (m, 4H) 4.24-4.34 ( m, 1H) 6.94-6.99 (m, 1H) 7.05 (t, J = 7.34 Hz, 1H) 7.10 (d, J = 1.96 Hz, 1H) 7.32 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.05 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 10.77 (brs, 1H).
Ejemplo 4: N-[2-(1H-indol-3-il)-1-tetrahidropiran-4-il-etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
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Etapa 1: Síntesis de 3-[(E)-2-nitrovinil]-1H-indol
A una solución de 1 H-indol-3-carbaldehído (15.0 g, 103 mmol) en CH3COOH (81 mL), se añadió NH4OAC (8.04 g, 103 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió CH3NO2 (33.3 mL, 618 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se basificó con NaHCO3 saturado a pH 8 y se extrajo con EtOAc (3 x 450 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, 0 a 15 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 3-[(E)-2-nitrovinil]-1 H-indol (7.01 g, 36 %) como un sólido marrón.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 189.00/2.77/92.6%
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 57.21-7.35 (m, 2H) 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 7.20 Hz, 1H) 8.41 (d, J = 13.2 Hz, 1 H) 12.24 (brs, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 3-[(E)-2-nitrovinil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[(E)-2-nitrovinil]-1 H-indol (7.00 g, 37.2 mmol) en DCM (140 ml), se añadió DMAP (0.45 g, 3.72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de (Boc)2O gota a gota (9.15 ml, 40.9 mmol) en DCM (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (400 mL) y se extrajo con DCM (4 x 250 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhídro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, 0 a 5 % de EtOAc en hexano) para producir 3-[(E)-2-nitrovinil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (9.01 g, 84%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+: 189.00/3.80/96.7%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 1.64 (s, 9H) 7.37 (t, J = 7.60 Hz, 1H) 7.45 (t, J = 7.60 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 8.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 8.6 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 3-(2-nitroetil)indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[(E)-2-nitrovinil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (9.00 g, 31.2 mmol) en THF (300 ml) y MeOH (120 ml), se añadió NaBH4 (3.56 g, 93.7 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se paró con H2O (2 x 200 ml) y HCl 2 N (2 x 150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 700 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, 0 a 3 % de EtOAc en hexano) para producir 3-(2-nitroetil)indol-1-carboxilato de tert-butilo (3.82 g, 42 %) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+: 191.00/3.65/98.4%
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 51.62 (s, 9H) 3.34 (t, J = 7.20 Hz, 2H) 4.91 (t, J = 7.20 Hz, 2H) 7.26 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.34 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.69 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
Etapa 4: Síntesis de 3-[2-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-2-nitro-etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-(2-nitroetil)indol-1-carboxilato de tert-butilo (1.80 g, 6.20 mmol) en THF (80 ml), se añadió gota a gota una solución de TBAF 1 M en THF (12.4 ml, 12.4 mmol) a -5°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 min. Se añadió una solución de tetrahidropiran-4-ona (1.54 g, 15.5 mmol) en THF (10 ml) a -5°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se paró con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, 0 a 25 % de EtOAc en hexano) para producir 3-[2-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-2-nitro-etil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (1.11 g, 46%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+: 291.00/3.33/72.5%
1H NMR (400 MHz, DMSO-dfe) 51.39-1.45 (m, 1H) 1.62 (s, 9H) 1.64-1.68 (m, 1H) 1.74-1.98 (m, 2H) 3.21-3.25 (m, 1H) 3.41 -3.48 (m, 1H) 3.60-3.67 (m, 2H) 3.72-3.75 (m, 2H) 4.97 (dd, J = 2.00, 10.4 Hz, 1H) 5.35 (s, 1H) 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 1H) 7.35 (t, J = 7.60 Hz, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.61 (d, J = 7.60 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
Etapa 5: Síntesis de 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-nitroetil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[2-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)-2-nitroetil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (1.10 g, 2.82 mmol) en DCM (35 ml), se añadió piridina (0.50 ml, 6.20 mmol) gota a gota a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió SOCI2 (0.45 mL, 6.20 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con DCM (4 x 100 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230­ 400 mesh, 0 a 15 % de EtOAc en hexano) para producir 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-nitroetil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (0.79 g, 76%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 373.00/3.72/99.6%
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 51.62 (s, 9H) 2.07-2.26 (m, 2H) 3.26-3.32 (m, 1H) 3.56-3.62 (m, 1H) 3.68-3.73 (m, 2H) 4.03-4.10 (m, 2H) 5.60-5.66 (m, 1H) 6.12-6.16 (m, 1H) 7.26 (t, J = 7.60 Hz, 1H) 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.71 (d, J = 7.60 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
Etapa 6: Síntesis de 3-[2-amino-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-nitro-etil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (0.81 g, 2.17 mmol) en MeOH (30 mL), se añadió Zn (1.42 g, 21.7 mmol) seguido de la adición en porciones de NH4Cl (1.16 g, 21.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH (150 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se trituró con pentano (40 ml) para producir 3-[2-amino-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (0.64 g crudo) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 343.00/3.23/97.6%
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 1.61 (s, 9H) 2.09-2.20 (m, 2H) 3.01-3.15 (m, 2H) 3.61-3.72 (m, 2H) 3.87 (t, J = 6.80 Hz, 1H) 3.96-4.01 (m, 2H) 5.74-5.80 (m, 1H) 7.26 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7,57 (s, 1H) 7.68 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 7.85 (brs, 2H) 8.03 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
Etapa 7: Síntesis del 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carbonil ]amino]etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución del ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0.50 g, 2.21 mmol) en DMF (5 ml), se añadió HATU (0.91 g, 2.40 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0.96 mL, 5.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió una solución de 3-[2-amino-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (0.63 g, 1.84 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 16 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con H2O (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, MeOH del 0 al 5 % en DCM) para proporcionar 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carbonil]amino]etil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (0.58 g, 58 %) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 552.00/3.14/98.8%
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 51.57 (s, 9H) 2.14-2.19 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.36-2.42 (m, 4H) 2.88-2.95 (m, 1H) 3.03­ 3.08 (m, 1H) 3.41-3.46 (m, 4H) 3.67-3.73 (m, 2H) 4.04-4.08 (m, 2H) 4.56-4.64 (m, 1H) 5.70-5.74 (m, 1H) 7.23 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.30 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.69 (d, J = 7.20 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.01 (d, J = 8.40 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
Etapa 8: Síntesis del 3-[2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carbonil]amino]-2-tetrahidropiran-4-il-etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución del 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carbonil]amino]etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (0.40 g, 0.72 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió PtO2 (0.32 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH (100 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, 0 a 5 % de MeOH) para producir 3-[2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5- carbonil]amino]-2-tetrahidropiran-4-il-etil]indol-1-carboxilato de tert-butilo (0.28 g, 71%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 554.00/3.09/84.2%
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 51.38-1.42 (m, 2H) 1.55 (s, 9H) 1.71-1.78 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 2.36-2.44 (m, 4H) 2.76­ 2.84 (m, 1H) 2.96-3.02 (m, 1H) 3.22-3.28 (m, 2H) 3.40-3.46 (m, 4H) 3.86-3.92 (m, 2H) 3.96-4.04 (m, 1H) 7.22 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.44 (s, 1H) 7.63 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 8.00 Hz, 1H) (1H' combinado con el pico del disolvente).
Etapa 9: Síntesis de N-[2-(1H-indol-3-il)-1-tetrahidropiran-4-il-etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida
A una solución de 3-[2-[[2-(4-metilpiperazin-1 -il)tiazol-5-carbonil]amino]-2-tetrahidropiran-4-il-etil]indol-1 -carboxilato de tert-butilo (0.28 g, 0.50 mmol) en DCM (5 mL), se añadió TFA (2.00 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se basificó con NaHCO3 saturado hasta pH 8 y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 230-400 mesh, MeOH del 0 al 6 % en DCM) para proporcionar N-[2-(1H-indol-3-il)-1-tetrahidropiran-4-il-etil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (0.087 g, 38%) como un sólido blanquecino.
Pureza HPLC: 96.7 %
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 454.00/1,97/97.9%
1H NMR (400 MHz, DMSO-db) 51.23-1.40 (m, 2H) 1.61-1.72 (m, 2H) 2.22 (s, 3H) 2.36-2.46 (m, 4H) 2.79-2.85 (m, 1H) 2.94-3.04 (m, 1H) 3.20-3.30 (m, 3H) 3.38-3.46 (m, 4H) 3.84-3.92 (m, 2H) 3.98-4.08 (m, 1H) 6.94 (t, J = 7.20 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 8.00 Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.29 (d, J = 7.60 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 7.60 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.87 (d, J = 8.80 Hz, 1H) 10.71 (m, 1H).
Ejemplo biológico 1: ensayo de polarización de fluorescencia in vitro con fragmento de péptido de alfasinucleína (4F).
El ensayo de polarización de fluorescencia prueba la capacidad de los compuestos para inhibir la auto-agregación de fragmentos peptídicos de a-sinucleína. Los péptidos se incubaron durante 120 min a temperatura ambiente en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo (las concentraciones de los compuestos fueron de 33.3 a 0.015 pM). Las muestras se leyeron en un lector de placas Beckman Coulter DTX 880 en modo de polarización de fluorescencia usando excitación a 485 nm y emisión a 520 nm. Los datos se analizaron mediante un ajuste logístico de cuatro parámetros (XLFit, IDBS Software). El péptido 4F (CTGFVKKDQLGK (SEQ ID NO: 1)) fue preparado por American Peptide. Las muestras de péptido frescas se reconstituyeron en agua purificada a 5 mM y se diluyeron en HEPES 50 mM pH 7.4 con NaCl 50 mM hasta una concentración final de 100 nM. Los compuestos sólidos se disolvieron en DMSO (10 mM) y después se diluyeron en serie en DMSO (300x) seguido de dilución en tampón (1x) para proporcionar soluciones con una concentración final constante de DMSO de 0.33 %. Los datos de los compuestos probados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000023_0001
Los ejemplos 1-3 son ejemplos de referencia.
Ejemplo biológico 2: ensayo de NMR para el efecto de los compuestos de prueba en la interacción de la alfasinucleína con las membranas lipídicas
Para medir la interacción de los compuestos de prueba con ASYN de longitud completa en presencia de membranas lipídicas, se realiza un ensayo de NMR. Las mediciones de NMR se realizan en fosfato 20 mM, pH = 7.4, NaCl 100 mM en espectrómetros Varian Direct Drive de 600 MHz y Varian Inova de 800 MHz con 10 % de D2O como solvente de bloqueo. Los espectros se procesan utilizando NMRPipe (véase F. Delaglio, S. Grzesiek, G. W. Vuister, G. Zhu, J. Pfeifer, A. Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293). Se usa a-sinucleína a 0.12 mM mientras que se añaden liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) a 0.8 mg/ml cuando está presente. Todos los espectros de correlación 1H-15N se registran con una secuencia de pulsos SOFAST (véase P. Schanda, E. Kupce, B. Brutscher, J Biomol NMR 2005, 33, 199-211). La asignación de resonancia en condiciones casi fisiológicas está ya disponible en una publicación anterior (BMRB ID 16300; véase J. N. Rao, Y. E. Kim, L. S. Park, T. S. Ulmer, J Mol Biol 2009, 390, 516-529). Para la titulación de ligandos, los compuestos de prueba se agregan etapa a etapa a la mezcla de liposomas/ASYN. Los espectros de correlación 15N-1H se registran para cada etapa y las intensidades de la señal se refieren a la forma libre de ASYN mientras se tienen en cuenta los efectos de dilución. Para reducir el ruido en los datos disponibles, la relación de intensidad para varias posiciones de amida de ASYN se promedia para dos regiones elegidas para corresponder a los modos de unión SL1 y SL2 observados previamente (véase C. R. Bodner, A. S. Maltsev, C. M. Dobson, A. Bax, Biochemistry 2010, 49, 862-871).
La intensidad de la señal de espectroscopia de coherencia cuántica única heteronuclear (HSQC) para ASYN se atenúa cuando ASYN está incrustado en membranas lipídicas. La inversión de la atenuación inducida por lípidos de la señal HSQC por los compuestos de prueba indica la capacidad del compuesto de prueba para interrumpir la asociación de ASYN con la membrana lipídica. Los compuestos de prueba pueden revertir la interacción de ASYN con liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) (0.8 mg/ml) de una manera dependiente de la concentración. También se analizan los resultados para los residuos de ASYN 66-76.
Ejemplo biológico 3: efecto de los compuestos de prueba sobre oligómeros anulares en membranas lipídicas.
La microscopía electrónica se utiliza para visualizar directamente el efecto de los compuestos de prueba en la formación de oligómeros de ASYN en las membranas lipídicas. Las rejillas de Formvar con la monocapa lipídica se contrastan con una solución saturada de acetato de uranilo en EtOH al 50 % durante 25 minutos. A continuación, las rejillas se hacen flotar en una gota de subnitrato de bismuto al 2% durante 10 minutos y se enjuagan de nuevo cuidadosamente con agua bidestilada tres veces y se dejan secar por completo. Las imágenes de las rejillas se obtienen utilizando un microscopio electrónico de transmisión Zeiss EM10. De cada rejilla de muestra, se obtienen de 5 a 10 micrografías electrónicas con un aumento de 10000x y de 5 a 10 imágenes con un aumento de 40000x. Los mejores negativos se escanean y analizan con el programa ImageJ 1.43 para estimar el número de oligómeros anulares por campo de mayor potencia (100 x 100 nm) (Rasband, W.S., ImageJ, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA, http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014).
Los compuestos de prueba que interactúan con formas oligoméricas y unidas a lípidos de ASYN pueden hacerlo de una manera que reduce la afinidad de los oligómeros de ASYN por la membrana lipídica. Los compuestos pueden interferir con la oligomerización de ASYN, la unión de ASYN a las membranas lipídicas y la formación de oligómeros en forma de anillo anular ("poros") en estas membranas, lo que puede alterar la agregación de ASYN y prevenir la formación de estructuras oligoméricas específicas que se cree que contribuyen a la neurotoxicidad de ASYN oligomerizado mal plegado en la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo biológico 4: efecto de los compuestos de prueba sobre la alfa-sinucleína en las células
Se estudia el efecto de los compuestos de ensayo sobre la acumulación de ASYN en células de neuroblastoma B103 que sobreexpresan ASYN humano. Se utiliza un sistema de expresión lentiviral para expresar ASYN marcado con GFP en estas células. Cuarenta y ocho horas después de iniciada la expresión, se añade el vehículo o compuesto de ensayo durante 24 horas más. A continuación, se visualiza la cantidad de GFP-ASYN acumulada para determinar la reducción de la concentración de ASYN-GFP en las células que sobreexpresan ASYN.
Ejemplo biológico 5: Estudios de eficacia in vivo
La enfermedad de Parkinson (PD) se caracteriza por una acumulación aberrante de formas oligoméricas de alfasinucleína (ASYN). Se plantea la hipótesis de que estas formas tóxicas de ASYN contribuyen a la disfunción neuronal y muerte celular observada en la PD y otras sinucleinopatías, en parte, a través de la formación de estructuras similares a poros en las membranas celulares. Los compuestos descritos en la presente memoria se diseñaron para mejorar los síntomas y la patología relacionados con la PD al bloquear selectivamente la formación y acumulación de estas especies tóxicas de ASYN.
A) Modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Parkinson. Los compuestos de prueba se evalúan en un modelo de ratón transgénico de PD que sobreexpresa ASYN de tipo nativo humano bajo el promotor Thy-1 (también denominado ratón transgénico Line 61 ASYN), mediante la administración de compuestos de prueba a 0.1 o 5 mg/kg. (i.p.) una vez al día (cinco días a la semana) durante tres meses y luego evaluar el rendimiento sensoriomotor relevante para la PD, las alteraciones bioquímicas y los cambios neuropatológicos en ASYN y proteínas relacionadas.
El Round Beam Task se utiliza para evaluar las deficiencias sensoriomotoras, utilizando el número de resbalones como medida de resultado principal. Se prueban ratones transgénicos y no transgénicos ASYN, y se calcula la importancia estadística en el aumento del número de deslices para sujetos transgénicos tratados con vehículo en comparación con sujetos de control no transgénicos tratados con vehículo.
Se realiza un análisis de Western Blot de homogeneizados cerebrales de la corteza cerebral y del hipocampo, y se calcula la importancia estadística de la reducción en los niveles de proteína ASYN transgénica. Se realizan evaluaciones bioquímicas de proteínas oligoméricas utilizando métodos de transferencia puntual de anticuerpos A11 (incluyendo ASYN) en homogeneizados corticales.
B) Modelos de ratones transgénicos ASYN de la línea 61. Estudios previos de inmunomarcaje realizados por Masliah y sus colegas han demostrado aumentos estadísticamente significativos en el inmunomarcaje de ASYN en el neuropilo cortical en el ratón transgénico ASYN línea 61 (Masliah E. et al., Science, 2000, 287(5456):1265-9). Estos hallazgos neuropatológicos se pueden reconfirmar en el estudio actual usando los métodos descritos por Masliah y colegas. Se controlan los marcadores relacionados con la neurodegeneración, como la tirosina hidroxilasa, NeuN y GFAP.
Se estudia el efecto de los compuestos de prueba en varias dosis sobre el deterioro sensoriomotor en ratones transgénicos ASYN de la línea 61, utilizando el ensayo Round Beam Motor Performance descrito anteriormente, y la importancia estadística en el aumento del número de deslices en ratones de control transgénicos ASYN tratados con vehículo en comparación con sujetos de control no transgénicos tratados con vehículo. Estos estudios evalúan la mejora en los resultados sensoriomotores, bioquímicos, conductuales y neuropatológicos en un modelo de ratón transgénico con enfermedad de Parkinson/Demencia con cuerpos de Lewy (PD/DLB).

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000026_0001
en donde B' y B" juntos es un 3-indol
Y está ausente,
R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman una piperazina, no sustituida o sustituida con un metilo, etilo, propilo, butilo y
R1 y R5 son hidrógeno,
R2 es tetrahidrofurano,
oxano (tetrahidropirano), dioxano, metileno-tetrahidrofurano, metilenoxano, metileno-dioxano, etileno-tetrahidrofurano, etileno-oxano, etileno-dioxano.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es tetrahidropirano.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000026_0002
4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de cuerpos de Lewy o la atrofia multisistémica.
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