ES2884145T3 - Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas - Google Patents

Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde B es un 3-indol - no sustituido o sustituido con -(R1)m; en donde m es 0, 1 o 2; y cada R1 es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos -O-alquilo C1-C4; R2 es alquilo C1-C5, no sustituido o sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; R3 es H o alquilo C1-C4; A es un tiazol; el radical bicíclico CD es una pirazolopirrolidina, pirazolopiperidina, isoxazolopiperidina, triazolopiperazina, pirazolopiperazina, imidazopiperazina, piridonopiperazina, pirimidonopiperazina, opcionalmente sustituida con uno o más halógenos u -O-alquilo C1-C4, -OH (incluida su forma ceto =O), -CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1- C4, alquilo C1-C4 ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
Campo técnico
La presente invención se refiere a ciertos derivados de bis-heteroarilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para usarlos, incluidos métodos para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas, y métodos para tratar enfermedades asociadas con la agregación de proteínas, incluidas enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson con demencia, la demencia fronto-temporal, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia multisistémica y el cáncer, incluido el melanoma.
Antecedentes
Los trastornos neurodegenerativos de la población que envejece, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la demencia fronto-temporal (DFT), afectan a más de 20 millones de personas solo en los Estados Unidos y la Unión Europea y se encuentran entre las principales causas de muerte para las personas mayores. Una característica común entre estos trastornos neurológicos es la acumulación crónica de proteínas en agregados neurotóxicos. Cada enfermedad se caracteriza por las poblaciones neuronales específicas que se ven afectadas, los agregados de proteínas particulares que están involucrados y las características clínicas que resultan de la degeneración neuronal.
Los estudios sugieren que las fases iniciales de agregación de proteínas implican mutación o modificación postraduccional (p. ej., nitrosilación, oxidación) de la proteína diana, que a continuación, adopta una conformación anormal que facilita las interacciones con proteínas igualmente mal plegadas. Las proteínas anormales se agregan a continuación para formar dímeros, trímeros y multímeros de orden superior, también denominados "oligómeros solubles", que pueden alterar la función sináptica. Además, los agregados pueden después anclarse en la membrana celular y formar oligómeros globulares (que a su vez pueden formar poros en la membrana) y/o protofibrillas o fibrillas. Estas fibrillas insolubles más grandes pueden funcionar como depósitos de oligómeros bioactivos.
Diversas líneas de evidencia apoyan la noción de que la acumulación progresiva de agregados de proteínas está causalmente involucrada en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas. Varias otras proteínas pueden acumularse en el cerebro de pacientes con neurodegeneración, tales como a-sinucleína, proteína A beta, Tau y TDP43. El deterioro cognitivo de estos pacientes está estrechamente asociado con la pérdida sináptica en los sistemas neocortical y límbico, y los niveles crecientes de agregados proteicos pueden contribuir a esta pérdida sináptica. Gran parte de la investigación se centra en detallar los mecanismos a través de los cuales la acumulación de a-sinucleína y otros metabolitos de la proteína precursora amiloide (PPA) contribuye al daño sináptico y la neurodegeneración. Muchos estudios apoyan la hipótesis de que la formación de pequeños agregados, también conocidos como oligómeros, juega un papel importante en la neurotoxicidad. Estos oligómeros peptídicos pueden organizarse en dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros y otras matrices de orden superior que pueden formar estructuras anulares. Los niveles altos de tales oligómeros predicen demencia y pérdida sináptica en los pacientes. Debido a que la evidencia indica que los oligómeros en lugar de las fibrillas precursoras más pequeñas son las especies tóxicas, los compuestos que se dirigen a estos procesos de agregación temprana de una manera específica serían útiles como posibles nuevas terapias para la EP, la EA y afecciones relacionadas.
Varias enfermedades neurodegenerativas implican la acumulación de agregados basados en proteínas neurotóxicas. En la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI), la demencia con cuerpos de Lewy (ECL), la enfermedad de Parkinson con demencia (EPD) y la atrofia multisistémica (AMS), los agregados neurotóxicos están compuestos de a-sinucleína (SYN), que es una proteína sináptica que es intracelular en condiciones normales. En la DFT y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los agregados neurotóxicos se originan a partir de otras proteínas intracelulares tales como tau, TDP-43 o SOD1. Para ciertas enfermedades, tales como la EA, la SYN se agrega con la proteína primaria (p. ej., la proteína A beta). En la enfermedad de Huntington, los agregados se forman a partir de los productos de escisión de las proteínas Htt.
La acumulación de a-sinucleína también se ha relacionado con el cáncer, en particular, en las células cancerosas del melanoma. Pan et al., PLoS One 2012, 7(9), e45183. Por tanto, los compuestos que inhiben tal acumulación pueden resultar útiles en el tratamiento de varios cánceres, incluido el melanoma.
Dos mecanismos están implicados en estos procesos de agregación de proteínas. En el primero, las proteínas mal plegadas y/o agregadas se anclan a las diversas estructuras de la membrana celular. La unión de las moléculas mal plegadas o agregadas a la membrana plasmática o las membranas de los orgánulos (p. ej., mitocondrias o lisosomas) puede interferir en la transcripción de proteínas, la autofagia, la función mitocondrial y la formación de poros. A modo de ejemplo, la SYN neurotóxica se agrega e interactúa con los lípidos en las membranas celulares mediante una porción específica de la región c-terminal de la proteína sinucleína. Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido y, por lo tanto, pueden usarse para bloquear la oligomerización neurotóxica de SYN u otras proteínas y sus interacciones con las membranas. En el segundo proceso, la proteína agregada se libera de la subunidad anclada y se propaga a las células adyacentes. Esta propagación de célula a célula de agregados de proteínas tóxicas puede ser la base, en ese caso, de la progresión anatómica de la neurodegeneración y el empeoramiento de los síntomas. Los fármacos de molécula pequeña que interactúan con las proteínas diana pueden limitar la liberación y/o propagación y, por lo tanto, reducir los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas.
Los compuestos que son inhibidores de la agregación de proteínas se describen en las Publ. PCT Núm. WO 2011/084642, WO 2013/148365, WO 2013/134371, y WO 2014/014937. Los derivados de indol amida se describen en la Publ PCT. Núm. WO 2010/142801.
Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la agregación de proteínas con propiedades farmacéuticas deseables. Se ha encontrado que ciertos compuestos de bis-heteroarilo en el contexto de esta invención tienen actividad moduladora de la agregación de proteínas.
Compendio de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Fórmula (I):
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en donde
B es un 3-indol, no sustituido o sustituido con -(R1)m;
en donde m es 0, 1 o 2; y cada R1 es independientemente alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos -O-alquilo C1-C4), halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
R2 es alquilo C1-C5 (no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo),
R3 es H o alquilo C1-C4;
A es un tiazol;
el radical bicíclico CD es una pirazolopirrolidina, pirazolopiperidina, isoxazolopiperidina, triazolopiperazina, pirazolopiperazina, imidazopiperazina, piridonopiperazina, pirimidonopiperazina, opcionalmente sustituida con uno o más halógenos u O-alquilo C1-C4, -OH (incluida su forma ceto =O), -CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre las especies descritas o ilustradas en la descripción detallada a continuación.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también consiste un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
También se describe un método para tratar una enfermedad o afección neurodegenerativas asociadas con la agregación de proteínas o péptidos, que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, se describe en el presente documento un compuesto o composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o afección médica asociadas con la agregación de proteínas o péptidos.
También se describe un método para tratar una enfermedad o afección médica asociadas con la agregación de proteínas o péptidos, que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tales enfermedades y afecciones médicas.
También se describe un método para interferir en la acumulación de agregados de proteínas o péptidos en una célula, o para modular, prevenir, ralentizar, revertir o inhibir la agregación de proteínas o péptidos en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, y/o con al menos una composición farmacéutica de la invención, donde el contacto es in vitro, ex vivo, o in vivo.
Las realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se emplean en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", "una" y "el" y "la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe señalar adicionalmente que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración está destinada a servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como "únicamente", "solamente" y similares con relación a la recitación de elementos de reivindicación o el uso de una limitación "negativa".
Como se emplean en el presente documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se utilizan en su sentido abierto, no limitante.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en el presente documento se refiera al valor dado real, y también se pretende que se refiera a la aproximación a tal valor proporcionado que se podría inferir razonablemente basándose en la experiencia normal en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor proporcionado. Siempre que se proporciona un rendimiento como porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se proporciona el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se proporcionan como porcentajes se refieren a razones en masa, a menos que se indique de manera diferente.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. A continuación, se describen los métodos y materiales preferidos.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y comentan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véanse, p. ej., Loudon, Organic Chemistry, Cuarta Edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pág. 360-361, 1084-1085; Smith y March, March’ Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Quinta Edición, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura utilizada en el presente documento para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura generalmente se ha obtenido utilizando la versión 16.1 de Biovia Draw 2016 disponible comercialmente.
Realizaciones representativas
En algunas realizaciones de la Fórmula (I), todas las variables se definen como en el presente documento (incluida cualquiera de las definiciones particulares enumeradas a continuación), y también se aplica una o más de las siguientes limitaciones:
(a1 ) m es 1 o 2 ; o
(a2) m es 1 o 2, y R1 se define como en el presente documento, en donde al menos un R1 es alquilo C1-C4 (sustituido con uno o dos grupos halógeno, o con -O-alquilo C1-C4), -OH u -O-alquilo C1-C4;
(b) R2 es alquilo C1-C5 (no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo)
En algunas realizaciones, m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, cada sustituyente R1 es independientemente -OH, o es flúor, cloro, bromo o yodo. En otras realizaciones, cada R1 es flúor o bromo. En otras realizaciones, cada sustituyente R1 es independientemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, o es alquilo C1-C4 (sustituido con uno o más grupos flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi). En otras realizaciones, cada R1 es independientemente halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno. En otras realizaciones, cada R1 es independientemente OMe, OEt, OiPr, Me, CF3, Cl o CH2F, CHF2.
En una realización, R2 es un grupo metilo, etilo, propilo, terc-butilo o n-butilo o pentilo.
En algunas realizaciones, el carbono al que está anclado R2 está en la configuración R. En otras realizaciones, el carbono al que está anclado R2 está en la configuración S.
En una realización R3 es hidrógeno.
En la Fórmula (I), el radical bicíclico CD es una pirazolopirrolidina, pirazolopiperidina, isoxazolopiperidina, triazolopiperazina, pirazolopiperazina, imidazopiperazina, piridinopiperazina, pirimidinopiperazina, opcionalmente sustituida con uno o más halógenos u O-alquilo C1-C4, -OH (incluida su forma ceto =O), -CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 ramificado.
Tabla 1.
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Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los Ejemplos 1-20, Tabla 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Definiciones químicas
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. "alquilo Cx-Cy" se refiere a grupos alquilo con x a y átomos de carbono. Por ejemplo," alquilo C1-C4 "se refiere a grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tero-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, tero-pentilo, hexilo e isohexilo. El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-, donde alquilo se define como antes. El grupo alcoxi está conectado a la estructura original a través del átomo de oxígeno. "Alcoxi C1-C4" se refiere a grupos alcoxi en los que un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono está unido al oxígeno.
El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente que es un radical de un alcano. El alquileno puede ser un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada. "Alquileno C1-C4" se refiere a grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (un grupo fenilo) o un anillo fusionado múltiple (tal como naftilo, antracenilo o indanilo), en el que los anillos fusionados son opcionalmente aromáticos, siempre que el punto de anclaje del grupo arilo a la estructura original sea a través de un átomo de un anillo aromático.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo monocíclico, policíclico fusionado, policíclico con puente o espiropolicíclico, saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de radicales debidamente unidos:
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El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe en el presente documento, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido por un grupo halógeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, trifluoroetilo y similares.
El término "haloalcoxi" se refiere al grupo alquil-O- en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo han sido reemplazados por un grupo halógeno e incluyen, a modo de ejemplos, grupos tales como trifluorometoxi, fluoroetoxi y similares.
El término "heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno divalente en el que un átomo de la cadena de carbono se reemplaza por -S-, -O- o -NR-, donde R es H o alquilo C1-C4.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo (estructura anular que tiene átomos anulares seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) aromático monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico fusionado que tiene de 3 a 12 átomos anulares. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen grupos bicíclicos con un anillo aromático y uno no aromático. Cuando un anillo de heteroarilo está sustituido con -OH, un experto en la técnica entenderá que el sistema anular resultante puede dibujarse como el tautómero sustituido con oxo correspondiente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de radicales debidamente unidos:
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El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluidos sistemas de anillos fusionados, con puente o espiro, y que tiene de 3 a 20 átomos anulares, incluidos de 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos anulares se seleccionan del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno. En ciertas realizaciones, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar radicales N-óxido, -S(O)- o -SO2-. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos incluyen las siguientes entidades, en forma de radicales debidamente unidos:
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El término "oxo" representa un oxígeno de carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es ciclopentanona.
El término "sustituido" significa que el grupo o radical especificados tienen uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema.
Se pretende que cualquier fórmula representada en el presente documento represente un compuesto de esa fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, se pretende que una fórmula proporcionada en el presente documento incluya una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Además, se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento se refiera también a un hidrato, solvato o polimorfo de tal compuesto, o una mezcla de los mismos.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)] que incluyen ensayos de distribución en tejido de fármaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado 18F u 11C puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Los estudios de PET y SPECT se pueden realizar como describe, por ejemplo, Brooks, D. J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computer Tomography in Central Nervous System Drug Development", NeuroRx 2005, 2 (2), 226-236 y referencias allí citadas. Adicionalmente, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
Se pretende que la nomenclatura "Ci-Cj" siendo j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, se refiera a realizaciones de esta invención para las que todos y cada uno de los varios miembros de carbono, de i a j, incluidos i y j, se logran independientemente. A modo de ejemplo, el término C1-C3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Se pretende que cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento abarque las diversas posibilidades de anclaje cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -AB-, donde A t B, se refiere en el presente documento a tal disustituyente con A anclado a un primer miembro sustituido y B anclado a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a tal disustituyente con A anclado al segundo miembro sustituido y B anclado al primer miembro sustituido.
La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ilustrados en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales sales, y métodos para utilizar tales sales.
Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libres de un compuesto representado en el presente documento que no es tóxico, es biológicamente tolerable o biológicamente adecuado de otro modo para su administración al sujeto. Véase, en general, S.M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente alcalino, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y en consecuencia reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985.
Para un compuesto de Fórmula (I) que contiene un nitrógeno alcalino, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfahidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se proporcionan como ejemplos en el presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de conocimiento práctico en esta tecnología.
Composiciones farmacéuticas
Para fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y, por lo demás, es biológicamente adecuada para su administración a un sujeto. Tales excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el ingrediente activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizadores, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes para aumentar el volumen, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas según la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica.
La invención también contempla composiciones estériles, incluidas las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen tales composiciones.
Las composiciones y compuestos farmacéuticos descritos en el presente documento se pueden formular como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o portadores farmacéuticos adecuados, o como píldoras, comprimidos, pastillas, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas junto con portadores sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante una vía de suministro adecuado, tal como vía oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular, o por inhalación. Preferiblemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la invención se pueden formular para producir una dosificación, p. ej., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Las dosificaciones adicionales incluyen de aproximadamente 0,1 mg a 1 g al día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg al día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg al día, o de aproximadamente 250 mg a 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir el ingrediente o los ingredientes activos mezclados con excipientes compatibles farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato de almidón de sodio, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes disgregantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina duras, los ingredientes activos se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blandas se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, p. ej., aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, phidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones de la invención se pueden formular para administración rectal en forma de supositorio. Para uso parenteral, incluidas las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Tales formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, tales como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable.
Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para la administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar utilizando, por ejemplo, una formulación en aerosol que también contenga un portador adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como cremas o ungüentos o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar el suministro transdérmico.
Como se emplean en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". El tratamiento "preventivo" está destinado a indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, suprimiendo los síntomas que pueden aparecer o reduciendo el riesgo de desarrollo o recurrencia de una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existentes. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir la aparición de síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, causar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano.
Las enfermedades neurodegenerativas ilustrativas que se caracterizan por la agregación de proteínas incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia fronto-temporal, la demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad con cuerpos de Lewy), la enfermedad de Parkinson con demencia, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Huntington, así como cánceres y enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn.
En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a agregados de proteína a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para modular, prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas a-sinucleína, p-amiloide y/o tau, y se utilizan en los métodos de la invención para tratar enfermedades neurológicas degenerativas relacionadas con o causadas por agregación, p. ej., tal como agregación de proteínas a-sinucleína, p-amiloide y/o tau. Preferiblemente, los métodos se dirigen a enfermedades neurodegenerativas asociadas con la agregación de proteína a-sinucleína, pamiloide y/o tau. En realizaciones preferidas, los métodos de tratamiento se dirigen a la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad con cuerpos de Lewy o la atrofia multisistémica. En otras realizaciones, los métodos se dirigen al cáncer o melanoma. Los compuestos, las composiciones y el método también se utilizan para mitigar los efectos deletéreos secundarios a la agregación de proteínas, tales como la muerte de las células neuronales.
En algunos aspectos, los compuestos, composiciones y métodos se utilizan para dirigirse a la agregación de asinucleína (SYN). En aspectos alternativos, los compuestos, composiciones y métodos se utilizan para dirigirse a la agregación de Ap.
En los métodos inhibidores, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para reducir, ralentizar la progresión o revertir la agregación de proteínas o péptidos. La medición de la cantidad de agregación se puede realizar mediante métodos analíticos de rutina tales como los que se describen a continuación. Tal modulación es útil en una variedad de configuraciones, incluyendo ensayos in vitro. En tales métodos, la célula es preferiblemente una célula nerviosa.
En los métodos de tratamiento, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan tal tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la invención se pueden determinar mediante métodos de rutina, tales como modelado, adaptación de dosis o pruebas clínicas, teniendo en cuenta factores de rutina, p. ej., el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la infección, el estado de salud, la condición y el peso del sujeto, y el criterio del médico a cargo. Una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 pg a 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente aproximadamente de 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente de 1 a 35 mg/kg/día, o aproximadamente de 0,1 a 10 mg/kg/día. En realizaciones alternativas, una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g por día, o aproximadamente 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500 o 250-500 mg por día. La dosificación total se puede administrar en unidades de dosificación únicas o divididas (p. ej., BID, TID, QID).
Una vez que se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede interrumpirse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
Los pacientes también pueden requerir un tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos de la invención descritos en el presente documento pueden utilizarse en composiciones o métodos farmacéuticos combinados con uno o más ingredientes activos adicionales en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Otros ingredientes activos adicionales para aplicaciones contra el cáncer incluyen otros agentes terapéuticos contra el cáncer o agentes que mitigan los efectos adversos de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Tales combinaciones pueden servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o pueden incluirse con un compuesto de la presente invención en una única composición farmacéutica. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse simultáneamente, antes o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
Los agentes combinados que incluyen ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluidos los activos contra otra diana asociada con la enfermedad, tales como, pero sin limitarse a) compuestos que abordan el plegamiento incorrecto de proteínas (tales como fármacos que reducen la producción de estas proteínas, que aumentan su aclaramiento o que alteran su agregación y/o propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de tales trastornos (p. ej., terapias de reemplazo de dopamina); y c) fármacos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (p. ej., los que se dirigen a la autofagia, los que son antioxidantes y los que actúan por otros mecanismos tal como los antagonistas de la adenosina A2A).
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender adicionalmente otros fármacos o productos farmacéuticos, p. ej., otros agentes activos útiles para el tratamiento o paliación de una enfermedad neurológica degenerativa relacionada o causada por la agregación de proteínas, p. ej., agregación de proteína sinucleína, beta-amiloide y/o tau, p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad con cuerpos de Lewy (ECL) y atrofia multisistémica (AMS), o síntomas o afecciones relacionados. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más de tales agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más de tales agentes activos. En ciertas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden ser antibióticos (p. ej., péptidos o proteínas antibacterianos o bacteriostáticos), p. ej., aquellos que son eficaces contra bacterias gram positivas o negativas, fluidos, citocinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores del complemento, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios de tipo colágeno o dominios de tipo fibrinógeno (p. ej., una ficolina), dominios de unión a carbohidratos y similares y combinaciones de los mismos. Los agentes activos adicionales incluyen aquellos útiles en tales composiciones y métodos que incluyen fármacos de terapia de dopamina, inhibidores de catecol-O-metil transferasa (COMT), inhibidores de monoamino oxidasa, potenciadores de la cognición (tales como inhibidores de acetilcolinesterasa o memantina), antagonistas del receptor de adenosina 2A, inhibidores de beta-secretasa e inhibidores de gamma-secretasa. En realizaciones particulares, al menos un compuesto de la presente invención se puede combinar en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon), galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, Icopezilo (CP-118954, maleato de 5,7-dihidro-3-(2-(1 -(2-fluorobencil)-4-piperidinil)etil)-6H-pirrolo(3,2,f)-1,2-benzoisoxazol-6-ona), ER-127528 hidrocloruro de (4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1-(3-fluorobencil)piperidina), zanapezilo (TAK-147; fumarato de 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propano), metrifonato (T-588; hidrocloruro de (-)-R-a-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil]benzo[b]tiofeno-5-metanol), f K-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-p-fluorobenzamida-hidrato), TCH-346 (N-metil-N-2-piropinildibenz[b,f]oxepin-10-metanamina), SDZ-220-581 ácido ((S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba), 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-1-amina (Neramexane), tarenflurbil (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona), 1 -(2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o sus derivados, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octilo-, sal interna (zt-1 ), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina , bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenamico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanóicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácido N-arilantranílicos, ácidos fenámicos, derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales y Minozac (hidrato de dihidrocloruro de 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1 -il)pirimidina) y combinaciones de los mismos.
Los agentes de combinación potenciales para terapias contra el cáncer pueden incluir, por ejemplo, inhibidores de proteína y lípido quinasa (p. ej., PI3K, B-raf, BCR/ABL), potenciadores del tratamiento con radiación, aglutinantes de microtúbulos (p ej., taxol, vinblastina), inhibidores del metabolismo celular, intercaladores de ADN, inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina) y agentes alquilantes del ADN.
Ensayos
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden utilizar en aplicaciones de investigación, incluso en sistemas experimentales in vitro, in vivo, o ex vivo . Los sistemas experimentales pueden incluir, sin limitación, muestras de células, muestras de tejido, componentes celulares o mezclas de componentes celulares, órganos completos o parciales u organismos. Las aplicaciones de investigación incluyen, sin limitación, el uso como reactivos de ensayo, la elucidación de rutas bioquímicas o la evaluación de los efectos de otros agentes en el sistema experimental en presencia o ausencia de uno o más compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden utilizar en ensayos bioquímicos. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se puede incubar con una muestra de tejido o célula de un sujeto para evaluar la respuesta potencial del sujeto a la administración del compuesto, o para determinar qué compuesto descrito en el presente documento produce el efecto óptimo en un sujeto o conjunto de sujetos específicos. Uno de tales ensayos implicaría (a) obtener una muestra de células o una muestra de tejido de un sujeto en el que se pueda ensayar la modulación de uno o más biomarcadores; (b) administrar uno o más compuestos descritos en el presente documento a la muestra de células o muestra de tejido; y (c) determinar la cantidad de modulación de uno o más biomarcadores después de la administración del compuesto, en comparación con el estado del biomarcador antes de la administración del compuesto. Opcionalmente, después de la etapa (c), el ensayo implicaría una etapa adicional (d) seleccionar un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica asociadas con la agregación de proteínas basándose en la cantidad de modulación determinada en la etapa (c).
Síntesis química
Las entidades químicas ilustrativas útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado por el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables se definen como anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Los compuestos marcados isotópicamente como se describen en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, utilizando materiales de partida adecuadamente marcados. Tales materiales están generalmente disponibles de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
Esquema A
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Ciertos compuestos de Fórmula (I) se preparan como se muestra en el Esquema A. Los derivados sustituidos A1, donde X es un grupo eliminable, por ejemplo, un halógeno, p. ej., Br, están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, los descritos en el documento WO2015116663. Los compuestos A1 se acoplan con las aminas A2 para producir compuestos de Fórmula (I). Las condiciones adecuadas incluyen un disolvente adecuado, por ejemplo, MeCN, con una base adecuada, p. ej., K2CO3, a una temperatura adecuada, p. ej., 100 - 120°C, bajo presión, durante un período de tiempo adecuado, p. ej., 16 - 48 horas. Alternativamente, la reacción se puede efectuar en un disolvente alternativo, por ejemplo, dioxano, con una base adecuada, por ejemplo, DIPEA, a temperatura, p. ej., 120°C y presión elevadas, durante un período de tiempo adecuado, p. ej., 20 - 120 horas. Alternativamente, se puede utilizar un catalizador de Pd, por ejemplo Pd2(dba)3 con un ligando adecuado, p. ej. RuPhos, o Brettphos en un disolvente adecuado, tal como dioxano a temperatura y presión elevadas, por ejemplo 100-110°C, en presencia de una base adecuada, p. ej. Cs2CO3 o NaOtBu, a lo largo de un período adecuado, p. ej., 3-16 horas
Las aminas A2 están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido por los expertos en la técnica.
Ejemplos
Métodos analíticos
Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas LCMS-2010EV (Shimadzu) con ionización por electronebulización (ESI) acoplado a una HPLC modular Prominence (Shimadzu) utilizando una columna Xbridge Ci8-2,1x30 mm, 2,5 gm (Waters). Se inyectó un volumen de 3 gL de solución de muestra con una concentración de aprox. 1 mg/ml. La fase móvil para las condiciones alcalinas fue una mezcla de A) formiato de amonio 5 mM amoniaco al 0,1% en agua B) fase móvil A al 5% amoniaco al 0,1% en acetonitrilo. El gradiente utilizado fue el siguiente: -5:95 (B/A) a 95:5 (B/A) en 4 minutos y mantenido 95:5 (B/A) durante el siguiente minuto.
La cromatografía en fase normal se realizó utilizando columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100:200 o cartuchos para sistemas de cromatografía ultrarrápida tales como Teledyne Isco CombiFlash®).
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN Varian a 400 MHz con tiempo de adquisición (at) = 2,0 s, demora de relajación (d1) = 2,0 s y ensanchamiento de línea (lb) = 0,5 Hz. Los desplazamientos químicos se refieren a señales derivadas de protones residuales de los disolventes deuterados (DMSO-afe o CDCb). Los cambios químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en hercios (Hz). Las multiplicidades de espín se proporcionan como ancho (br), singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q) y multiplete (m).
Abreviaturas/reactivos recurrentes
Ac: acetilo
ACN o MeCN: Acetonitrilo
Precatalizador BrettPhos: Cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II)
Salmuera: Solución acuosa saturada de cloruro de sodio
nBu: n-butilo
fBu: terc-butilo
DCM: Diclorometano
DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina
DMF: W,W-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
ES+: Ionización Positiva por Electronebulización
ES-: Ionización Negativa por Electronebulización
ESI: Ionización por Electronebulización
Et2O: éter dietílico
EtOAc: Acetato de etilo
HATU: hexafluorofosfato de 3-oxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
h: hora
LC: Cromatografía Líquida
LCMS: Espectrometría de Masas - Cromatografía Líquida
LiHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de litio
Me: Metilo
MeCN: acetonitrilo
MeOH: Metanol
MS: espectrometría de masas
min.: minutos
RMN: Resonancia magnética nuclear
PdCl2(dppf): [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd2(dba)3: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
rt: temperatura ambiente
RuPhos: 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio
TEA: Trietilamina
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía en Capa Fina
Los nombres de los compuestos se generaron a partir de las estructuras dibujadas utilizando la versión 16.1 de Biovia Draw 2016. Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar la invención. Un experto en la técnica reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas sintéticos pueden modificarse mediante la elección de materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de Fórmula (I).
Ejemplo 1: 2-(4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-N-[1-(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000015_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol (0,13 g, 0,61 mmoles) en CH3CN (5 ml), se le añadió K2CO3 (0,34 g, 2,40 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y lCm S. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0,1% a 8% en DCM) para producir 2-(4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,12 g, 56%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,1%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 435,00/2,63/98,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,80 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,12 - 1,33 (m, 4 H) 1,40 - 1,63 (m, 2H) 2,77 - 2,98 (m, 2H) 4,11 - 4,49 (m, 4 H) 6,91 - 6,99 (m, 1H) 7,03 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,09 (d, J=1 ,96 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1H) 7,86 (s, 1 H) 7,95 (d, J=8,80 Hz, 1H) 10,74 (br s, 1H) 12,80 (s, 1H).
Ejemplo 2: 2-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000016_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,30 g, 0,72 mmoles) y 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,11 g, 0,92 mmoles) en CH3CN (10 ml), se le añadió K2CO3 (0,30 g, 2,20 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 120°C durante 48 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 5% en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)-N-[1 -( 1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,025 g, 8%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 98,0%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 450,00/2,47/97,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) ó 0,80 (t, J=6,60 Hz, 3H) 1,17 - 1,33 (m, 4 H) 1,44-1,56 (m, 2H) 2,76 - 2,94 (m, 2H) 3,94 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,08-4,16 (m, 1H) 4,20 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,83 (s, 2H) 6,91 - 6,96 (m, 1H) 7,02 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,08 (d, J=1 ,96 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1H) 8,51 (s, 1H) 10,74 (br s, 1H)
Ejemplo 3: N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000016_0002
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (0,09 g, 0,61 mmoles) en CH3CN (5 ml), se le añadió K2CO3 (0,34 g, 2,40 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0,1% a 8% en DCM) para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida (0,06 g, 27%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 96,6%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 449,00/2,71/95,8%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,82 (t, J=6,60 Hz, 3H) 1,16 - 1,33 (m, 4 H) 1,44-1,58 (m, 2H) 2,73 - 2,93 (m, 4 H) 3,80­ 3,84 (m, 2H) 4,04-4,12 (m, 1H) 4,39 - 4,57 ( m, 2H) 6,91 - 6,97 (m, 1H) 7,02 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,08 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,29 (d, J=7,83 Hz, 2H) 7,56 (d, J=7,34 Hz, 1H) 7,81 (s, 1H) 7,93 (d, J=8,80 Hz, 1H) 10,73 (br s, 1H) 12,56 (br s, 1H).
Ejemplo 4: N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(2-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000017_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 2-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (0,09 g, 0,61 mmoles) en CH3CN (5 ml), se le añadió K2CO3 (0,34 g, 2,40 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0,1% a 8% en DCM) para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(2-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)tiazol-5-carboxamida (0,03 g, 13%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,7%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 463,00/2,85/99,0%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,80 (t, J=6.60 Hz, 3H) 1,15 - 1,35 (m, 4H) 1,38 - 1,60 (m, 2H) 2,12 (s, 3H) 2,79 - 2,97 (m, 2H) 3,91 - 4,02 (m, 2H) 4,08 - 4,18 (m, 3H) 4,67 (s, 2H) 5,95 (s, 1H) 6,90 - 6,98 (m, 1H) 7,03 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,09 (d, J=1,47 Hz, 1H) 7,30 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,56 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H) 8,03 (d, J=8,31 Hz, 1H) 10,76 (br s, 1H).
Ejemplo 5: N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(1 -metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000017_0002
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 1 -metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol (0,09 g, 0,73 mmoles) en CH3CN (5 ml), se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y lCm S. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10% en DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice malla 230-400, MeOH al 0,2 a 3,2% en DCM) y se trituró con DCM:pentano (1:10, 20 ml) para producir N-[1-(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(1 -metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-il)tiazol-5-carboxamida (0,08 g, 36%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 98,5%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 449,00/2,72/96,7%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 60,81 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,17 - 1,38 (m, 4 H) 1,43 - 1,59 (m, 2H) 2,75 - 2,94 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 4,08-4,18 (m, 1H) 4,46 (s, 2H) 4,65 (s, 2H) 6,92 - 7,00 (m, 1H) 7,04 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,10 (d, J=1,47 Hz, 1H) 7,28 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,58 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,88 (s, 1 H) 7,97 (d, J=8,31 Hz, 1H) 10,76 (br s, 1H). Ejemplo 6: 2-(6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-[1 -(1 H-indo)-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000018_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]pirazina (0,07 g, 0,59 mmoles) en dioxano (5 ml), se le añadieron NaOtBu (0,07 g, 0,73 mmoles) y RuPhos (0,05 g, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de la adición de Pd2(dba)3 (0,05 g, 0,05 mmoles) y se purgó de nuevo con argón durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH al 5% en DCM (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (15 mL), salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice malla 100-200, MeOH al 4% en DCM) y HPLC preparativa para producir 2-(6,7-dihidro-4H-triazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,07 g, 32%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,6%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 450,00/2,53/99,8%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,80 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,18 - 1,37 (m, 4 H) 1,42 - 1,62 (m, 2H) 2,84-2,96 (m, 2H) 4,04 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,10-4,18 (m, 1H) 4,53 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,84 (s, 2H) 6,91 - 6,98 (m, 1H) 7,04 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,10 (s, 1H) 7,31 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 8,05 (d, J=8,31 Hz, 1H) 10,75 (br s, 1H).
Ejemplo 7: 2-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000018_0002
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,07 g, 0,59 mmoles) en dioxano (5 ml), se le añadieron Cs2CO3 (0,24 g, 0,73 mmoles) y RuPhos (0,05 g, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de la adición de Pd2(dba)3 (0,05 g, 0,05 mmoles) y se purgó de nuevo con argón durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH al 5% en DCM (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (15 mL), salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH de 1 a 4% en DCM) y HPLC preparativa para producir 2-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,04 g, 18%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,4%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 450,00/2,58/97,4%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-ofe) ó 0,82 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,12 - 1,36 (m, 4 H) 1,42 - 1,65 (m, 2H) 2,82-2,94 (m, 2H) 3,99 - 4,18 (m, 3H) 4,30 (t, J=5,14 Hz, 2H) 4,81 (s, 2H) 6,93 - 6,99 (m, 1H) 7,04 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,10 (s, 1H) 7,31 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H) 8,01 (s, 1 H) 8,06 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 10,76 (br s, 1H).
Ejemplo 8: N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(2-metil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000019_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) y 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,08 g, 0,59 mmoles) en dioxano (8 ml) se le añadieron NaOtBu (0,07 g, 0,73 mmoles) y RuPhos (0,05 g, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de Pd2(dba)3 (0,05 g, 0,05 mmoles) y se purgó de nuevo con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 15 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice malla 100-200, MeOH del 2,5 al 6% en DCM) y HPLC preparativa para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(2-metil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)tiazol-5-carboxamida (0,07 g, 30%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,6%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 464,00/2,59/98,6%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-ofe) 50,81 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,15 - 1,35 (m, 4 H) 1,46-1,58 (m, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,78 - 2,94 (m, 2H) 4,04 (t, J=5.14 Hz, 2H) 4,06-4,16 (m, 1 H) 4,21 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 6,91 - 6,98 (m, 1 H) 7,04 (t, J=7,34 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,31 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,87 (s, 1H) 8,04 (d, J=8,31 Hz, 1H) 10,74 (br s, 1H).
Ejemplo 9: 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000020_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,40 g, 0,98 mmoles) y 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina (0,18 g, 1,48 mmoles) en dioxano (16 ml), se le añadieron Cs2CO3 (0,96 g, 2,96 mmoles) y RuPhos (0,09 g, 0,19 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,09 g, 0,09 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH de 0 a 5% en DCM) y mediante HPLC preparativa para producir 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,07 g, 14%) en forma de un sólido de color blanco.
Pureza HPLC: 98,3%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 449,00/2,76/96,0%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,81 (t, J=6,60 Hz, 3H) 1,18 - 1,35 (m, 4 H) 1,44 - 1,60 (m, 2H) 2,82 - 2,92 (m, 2H) 3,89 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,11 (d, J=4,40 Hz, 1H) 4,19 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,71 (s, 2H) 6,83 (s, 1H) 6,93 - 6,98 (m, 1H) 7,04 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,10 (d, J=1,47 Hz, 1H) 7,31 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,82 Hz, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,87 (s, 1H) 8,01 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 10,76 (br s, 1H).
Ejemplo 10: N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(3-metil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000020_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-acetil-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,00 g, 20,1 mmoles) en THF (40 ml), se le añadió gota a gota LiHMDS 1 M (3,69 g, 22,1 mmoles) a -20°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 min. Se añadió gota a gota CH3COCl (1,89 g, 24,1 mmoles) a -20°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 min. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 0 a 10% en hexanos) para producir 3-acetil-4-oxo-piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,62 g, 33%) en forma de un líquido de color amarillo.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 142,00/1,43/78,3%
RMN H1 (400 MHz, CDCls) 51,49 (s, 9H) 2,14 (s, 3H) 2,45 (t, J=5,87 Hz, 2H) 3,59 (t, J=6,11 Hz, 2H) 4,19 (s, 2H) 15,7 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 7a-hidroxi-3-metil-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo-[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-acetil-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,60 g, 6,63 mmoles) en MeOH (16 ml), se le añadió NH2OH.HCl (0,78 g, 11,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió gota a gota TEA (1,34 g, 13,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se sofocó con H2O helado. (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 0 a 30% en hexanos) para producir 7a-hidroxi-3-metil-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,80 g, 47%) en forma de un sólido de color amarillo.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 257,00/1,47/96,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 51,37 (s, 9H) 1,87 (s, 3H) 1,95 - 2,03 (m, 2H) 2,92-1,96 (m, 1H) 3,09-3,22 (m, 2H) 3,40­ 3,46 (m, 1H) 3,62-3,68 ( m, 1H), 6,82 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 3-metil-6,7-dihidroisoxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 7a-hidroxi-3-metil-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,80 g, 3,12 mmoles) en DCM (16 ml), se le añadió piridina (0,54 g, 6,87 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió SOCI2 (0,81 g, 6,87 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O helada (80 mL) y se extrajo con DCM (3 x 80 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 3-metil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,61 g, 82%) en forma de un sólido de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 239,00/1,79/99,3%
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 51,49 (s, 9 H) 2,24 (s, 3H) 2,77 (t, J=5,14 Hz, 2H) 3,70-3,78 (m, 2H) 4,30 (s, 2H).
Etapa 4: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 3-metil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridinaA una solución de 3-metil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 1,26 mmoles) en DCM (6 ml), se le añadió gota a gota TFA (0,69 g, 6,11 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó triturando con Et2O (2 x 10 mL) y se secó a vacío para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de 3-metil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina (0,29 g, 91%) en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 139,00/1,16/98,2%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 52,21 (s, 3H) 3,00 (t, J=6,11 Hz, 2H) 3,45 (t, J=6,11 Hz, 2H) 4,10 (s, 2H), 9,37 (br s, 2H).
Etapa 5: Síntesis de N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]1-2-(3-metil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,25 g, 0,61 mmoles) y sal de ácido trifluoroacético de 3-metil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina (0,17 g, 0,67 mmoles) en C ^ c N (10 ml), se le añadió K2CO3 (0,42 g, 3,08 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 20 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O helada (75 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0 a 2% en DCM) para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(3-metil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida (0,09 g, 32%) en forma de un sólido de color blanco.
Pureza HPLC: 98,6%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 464,00/2,98/96,0%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,80 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,15-1,35 (m, 4 H) 1,40-1,60 (m, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,79-2,94 (m, 4 H) 3,85 (t, J=5,62 Hz, 2H) 4,04-4,14 (m, 1H) 4,40 (s, 2H) 6,91-6,97 (m, 1H) 7,03 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,08 (s, 1H) 7,30 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,56 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,84 (s, 1H) 7,98 (d, J=8,80 Hz, 1H) 10,74 (br s, 1H).
Ejemplo 11: N-[1-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)pent¡l]-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-4H-¡soxazolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-il]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000022_0001
Etapa 1: Sintes¡s de 4-oxo-3-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 25,1 mmoles) en THF (50 ml), se le añadió LiHMDS 1 M (4,61 g, 27,6 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 min. Se añadió gota a gota CFaCOOEt (4,27 g, 30,1 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O helada (150 ml), se aciduló con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 0 a 5% en hexanos) para obtener 4-oxo-3-(2,2,2-trifluoro acetil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo ( 4,68 g, 63%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 51,48 (s, 9H) 2,60 (t, J=5,87 Hz, 2H) 3,64 (t, J=6,11 Hz, 2H) 4,36 (br s, 2H) 14,77 (s, 1H).
Etapa 2: Sintes¡s de 7a-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)-3a,4,6,7-tetrah¡dro¡soxazolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo y 3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)-3a,4,6,7-tetrah¡dro¡soxazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una solución de 4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 6,77 mmoles) en MeOH (20 ml), se le añadió NH2OH.HCl (0,80 g, 11,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió gota a gota TEA (1,37 g, 13,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. La TLC y LCMS mostraron la formación de dos regioisómeros. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se sofocó con H2O helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Ambos isómeros se separaron mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 0 a 17% en hexanos) para producir 7a-hidroxi-3-(trifluorometil)-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de tercbutilo (1,12 g, 53%) en forma de un sólido de color blanco (mancha más polar) RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 5 1,35 (s, 9H) 2,17 (br s, 2H) 3,13-3,24 (m, 2H) 3,42 (br s, 1H) 3,52 (m, 1H) 3,69-3,89 (m, 1H), 7.80 (t, 1H), y 3-hidroxi-3-(trifluorometil)-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,62 g, 30%) en forma de un sólido de color blanco (mancha menos polar )
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 51,42 (s, 9H) 2,38 (m, 1 H) 2,62 (m, 1 H) 2,70-2,78 (m, 1 H) 3,00-3,12 (m, 1 H) 3,37 (m, 1H) 4,10-4,22 (m, 2H) 8,43 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo A una solución de 7a-hidroxi-3-(trifluorometil)-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (1,10 g, 3,55 mmoles) en DCM (22 ml) ), se le añadió piridina (0,61 g, 7,80 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió SOCl2 (0,92 g, 7,80 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O helada (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,82 g, 79%) en forma de un líquido de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN H1 (400 MHz, CDCta) 51,50 (s, 9H) 2,92-2,96 (m, 2H) 3,78-3,86 (m, 2H) 4,46 (s, 2H).
Etapa 4: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina A una solución de 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,80 g, 2,74 mmoles) en DCM (16 ml), se le añadió gota a gota TFA (1,51 g, 13,3 mmoles) a -5°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó triturando con Et2O (2 x 20 mL) y se secó a vacío para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina (0,65 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 193,00/1,62/96,2%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 53,13 (t, J=6,11 Hz, 2H) 3,47 (t, J=6,11 Hz, 2H) 4,44 (s, 2H), 9,58 (br s, 2H).
Etapa 5: Síntesis de N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]tiazol-5-carboxamida
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,30 g, 0,73 mmoles) y sal de ácido trifluoroacético de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina (0,26 g, 0,89 mmoles) en dioxano (15 ml), se le añadieron NaOtBu (0,21 g, 2,21 mmoles) y RuPhos (0,07 g, 0,14 mmoles) y la reacción se purgó con argón durante 30 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,07 g, 0,07 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0 a 1% en DCM) para producir N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]tiazol-5-carboxamida (0,098 g, 26%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Pureza HPLC: 99,7%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 518,00/3,50/97,8%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,81 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,14-1,34 (m, 4 H) 1,40-1,66 (m, 2H) 2,82-2,92 (m, 2H) 3,06­ 3,18 (m, 2H) 3,90 (t, J=5,62 Hz, 2H) 4,04-4,19 (m, 1H) 4,62 (s, 2H) 6,92-6,99 (m, 1 H) 7,04 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=1,47 Hz, 1H) 7,31 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1H) 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 10,75 (br s, 1H).
Ejemplo 12: N-[1-(1H-indo)-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,3-c]piridin-5-il]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
A una solución de 3-hidroxi-3-(trifluorometil)-3a,4,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (preparada como se describe en el Ejemplo 11, etapa 2) ( 0,60 g, 1,93 mmoles) en DCM (12 ml), se le añadió piridina (0,33 g, 4,25 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió SOCl2 (0,50 g, 4,25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O helada (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 75 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 71%) en forma de un líquido de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H-Boc]+/Rt/%: 193,00/2,03/99,2%
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 51,50 (s, 9H) 2,91 (t, J=5,62 Hz, 2H) 3,73 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,61 (s, 2H).
Etapa 2: Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,3-c]piridina
A una solución de 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,39 g, 1,33 mmoles) en DCM (10 ml), se le añadió gota a gota TFA (0,73 g, 6,48 mmoles) a -5°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó triturando con Et2O (2 x 10 mL) y se secó a vacío para producir la sal de ácido trifluoroacético de (3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,3-c]piridina (0,31 g, 81%) en forma de un sólido de color blanquecino.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 193,00/1,49/97,7%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) 53,13 (t, J=6,11 Hz, 2H) 3,47 (t, J=6,11 Hz, 2H) 4,44 (s, 2H), 9,42 (br s, 2H).
Etapa 3: Síntesis de N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,3-c]piridin-5-il]tiazol-5-carboxamida
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,30 g, 0,73 mmoles) y sal de ácido trifluoroacético de 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,3-c]piridina (0,26 g, 0,88 mmoles) en dioxano (15 mL), se le añadieron NaOtBu (0,21 g, 2,21 mmoles) y RuPhos (0,07 g, 0,14 mmoles) y la reacción se purgó con argón durante 30 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,07 g, 0,07 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0 a 0,8% en DCM) para producir N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,3-c]piridin-5-il]tiazol-5-carboxamida (0,09 g, 24%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Pureza HPLC: 98,8%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 518,00/3,54/97,8%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,82 (t, J=6,85 Hz, 3H) 1,17-1,30 (m, 4 H) 1,47-1,58 (m, 2H) 2,74-2,94 (m, 2H) 3,04 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 3,86 (t, J=5,87 Hz, 2H) 4,11 (d, J=4,40 Hz, 1H) 4,79 (d, J=0,98 Hz, 2H) 6,91-6,97 (m, 1H) 7,04 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,09 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,31 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1H) 10,76 (br s, 1H).
Ejemplo 13: N-[1-(1H-¡ndo)-3-¡lmet¡l)pent¡l]-2-[6-oxo-8-(tr¡fluoromet¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[1,2-a]p¡raz¡n-2-il]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000025_0001
Etapa 1: Sintes¡s de 2-terc-butox¡-6-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na
A una suspensión agitada de KOtBu (7,78 g, 68,3 mmoles) en DMF (50 ml), se le añadió gota a gota una solución de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (10,0 g, 46,2 mmoles) en DMF (20 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con hexanos (3 x 100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, hexanos) para producir 2-terc-butoxi-6-cloro-4-(trifluorometil)piridina (7,00 g, 60%) en forma de un líquido incoloro.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 51,57 (s, 9 H) 7,08 (s, 1H) 7,45 (s, 1H).
Etapa 2: Sintes¡s de 6-terc-butox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo
A una solución de 2-terc-butoxi-6-cloro-4-(trifluorometil)piridina (7,00 g, 27,6 mmoles) en DMF (50 ml), se le añadió Zn(CN)2 (6,49 g, 55,3 mmoles), se añadieron Pd2(dba)3 (1,26 g, 1,38 mmoles) y PdCl2(dppf) (0,51 g, 0,63 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc al 10% en hexanos (250 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (100 mL), salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 0 a 10% en hexanos) para producir 6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo (4,40 g, 65%) en forma de un líquido de color amarillo claro.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 51,57 (s, 9 H) 7,46 (s, 1H) 8,07 (s, 1H).
Etapa 3: Sintes¡s de [6-terc-butox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]metanam¡na
A una solución de 6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo (5,60 g, 22,9 mmoles) en EtOH (250 ml) y NH4OH (65 ml), se le añadió Ni Raney (28 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h bajo una presión de hidrógeno de 4,14 bar (60 psi). El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH (100 ml) y el producto filtrado se concentró a vacío para producir [6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metanamina en forma de un líquido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 51,56 (s, 9 H) 2,01 (br s, 2H) 3,78 (s, 2H) 6,80 (s, 1H) 7,28 (s, 1H).
Etapa 4: Síntesis de N-[[6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-nitrobencenosulfonamida
A una solución de [6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metanamina (5,00 g, 20,1 mmoles) en DCM (30 ml), se le añadió DIPEA (5,20 g, 40,3 mmoles) seguido de la adición de una solución de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (5,36 g, 24,1 mmoles) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (300 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 5 a 15% en hexanos) para producir N-[[6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-nitrobencenosulfonamida (4,00 g, 46%) en forma de un semisólido de color amarillo.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 51,52 (s, 9 H) 4,30 (s, 2H) 6,81 (s, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,71 - 7,77 (m, 1H) 7,81 (t, J=7,09 Hz, 1H) 7,89 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,94 (d, J=7,83 Hz, 1H) 8,78 (br s, 1H).
Etapa 5: Síntesis de N-(2-bromoetil)-N-[[6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-nitrobencenosulfonamida
A una solución de N-[[6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-nitrobencenosulfonamida (4,0 g, 9,23 mmoles) y BrCH2CH2Br (17,3 g, 93,3 mmoles) en DMF (80 ml), se le añadió K2CO3 (25,4 g, 184 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc al 30% en hexanos (450 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (450 mL), salmuera (450 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc del 10 al 20% en hexanos) para producir N-(2-bromoetil)-N-[[6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-nitrobencenosulfonamida (2,70 g, 54%) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 5 1,53 (s, 9H) 3,51 (t, J=6,85 Hz, 2H) 3,79 (t, J=7,09 Hz, 2H) 4,72 (s, 2H) 6,90 (s, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,76 - 7,82 (m, 1H) 7,88 (t, J=7,58 Hz, 1H) 7,98 (d, J=7,83 Hz, 1H) 8,03 (d, J=7,83 Hz, 1H).
Etapa 6: Síntesis de N-(2-bromoetil)-2-nitro-N-[[6-oxo-4-(trifluorometil)-1H-piridIn-2-il]metil]bencenosulfonamida
A una solución de N-(2-bromoetil)-N-[[6-terc-butoxi-4-(trifluorometil)-2-piridil]metil]-2-nitrobencenosulfonamida (2,70 g, 5,00 mmoles) en DCM ( 30 ml), se le añadió gota a gota TFA (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó triturando con hexanos para producir N-(2-bromoetil)-2-nitro-N-[[6-oxo-4-(trifluorometil)-1H-piridin-2-il]metil]bencenosulfonamida (3,00 g bruto) en forma de un sólido de color pardo claro.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 484,00/2,05/60,9%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 53,59 (t, J=6,85 Hz, 2H) 3,82 (t, J=6,85 Hz, 2H) 4,56 (s, 2H) 6,26 (br s, 1H) 6,62 (br s, 1H) 7,78 - 7,85 (m, 1H) 7,90 (t, J=7,58 Hz, 1H) 8,00 (d, J=7,82 Hz, 1H) 8,08 (d, J=7,83 Hz, 1H).
Etapa 7: Síntesis de 2-(2-nitrofenil)sulfonil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona
A una solución de N-(2-bromoetil)-2-nitro-N-[[6-oxo-4-(trifluorometil)-1H-piridin-2-il]metil]bencenosulfonamida (3,00 g, 6,22 mmoles) en THF (50 ml), se le añadió K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con H2O (30 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para proporcionar 2-(2-nitrofenil)sulfonil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona (1,50 g bruto) en forma de un sólido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 404,00/2,85/83,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 53,74 (t, J=5,87 Hz, 2H) 4,09 (t, J=5,87 Hz, 2H) 4,64 (s, 2H) 6,60 (s, 1H) 6,71 (s, 1H) 7,82 - 7,88 (m, 1H) 7,92 (t, J=7,34 Hz, 1H) 8,01 (d, J=7,83 Hz, 1H) 8,10 (d, J=7,83 Hz, 1H).
Etapa 8: Síntesis de 6-oxo-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 2-(2-nitrofenil)sulfonil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona (0,75 g, 1,86 mmoles) en DMF ( 16 ml), se le añadió K2CO3 (0,77 g, 5,58 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió gota a gota PhSH (0,25 g, 2,32 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h seguido de la adición de (Boc)2O (1,22 g, 5,58 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con una solución de ácido cítrico al 10% (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, EtOAc de 0 a 40% en hexanos) para producir (terc-butil 6-oxo-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazin-2-carboxilato (0,35 g, 60%) en forma de un sólido de color amarillo.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 319,00/2,91/88,6%
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 51,51 (s, 9H) 3,71 (t, J=5,62 Hz, 2H) 4,25 (t, J=5,62 Hz, 2H) 4,56 (s, 2H) 6,25 (s, 1H) 6,79 (s, 1H).
Etapa 9: Síntesis de hidrocloruro de 8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona
Una solución agitada de 6-oxo-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo (0,35 g, 1,10 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se trituró con Et2O (15 mL) y se secó a vacío para proporcionar hidrocloruro de 8-(trifluorometil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (0,24 g, 87%) en forma de un sólido de color amarillo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 219,00/1,86/93,1%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) 53,49 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,10 (t, J=5,62 Hz, 2H) 4,37 (s, 2H) 6,65 (s, 1H) 6,82 (s, 1H) 9,94 (s, 1H).
Etapa 10: Síntesis de N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[6-oxo-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirdo[1,2-a]pirazin-2-il]tiazol-5-carboxamida
A una solución de hidrocloruro de 8-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona (0,14 g, 0,55 mmoles) y 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,15 g, 0,37 mmoles) en dioxano (9 ml), se le añadió DIPEA (0,24 g, 1,85 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 120°C durante 20h. Se añadió más DIPEA (0,24 g, 1,85 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado durante 96 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0 a 2% en DCM) y HPLC preparativa para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[6-oxo-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il]tiazol-5-carboxamida (0,014 g, 5%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,1%
MS (ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 544,00/2,97/95,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) 50,81 (t, J=5,87 Hz, 3H) 1,18-1,38 (m, 4 H) 1,51 (d, J=8,80 Hz, 2H) 2,79 - 2,96 (m, 2H) 3,73 (t, J=5.38 Hz, 2H) 4,04-4,10 (m, 1H) 4,34 (t, J=5,38 Hz, 2H) 4,82 (s, 2H) 6,74 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 6,92 - 6,99 (m, 1H) 7,04 (t, J=7,34 Hz, 1H) 7,10 (s, 1H) 7,31 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,57 (d, J=7,83 Hz, 1H) 7,89 (s, 1H) 8,01 (d, J=8,31 Hz, 1H) 10,76 (br s, 1H).
Ejemplo 14: N-[1-(1H-indo)-3-ilmetil)pentil]-2-(3-metil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000028_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,40 g, 0,98 mmoles) en dioxano (16 ml), se le añadieron NaOtBu (0,28 g, 2,96 mmoles), 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,16 g, 1,18 mmoles) y RuPhos (0,09 g, 0,19 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 min seguido de la adición de Pd2(dba)3 (0,09 g, 0,09 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 5 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCmS. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc (3 x 100 ml). El producto filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0 a 10% en DCM). El compuesto se disolvió en DCM (1 ml) seguido de la adición de pentano (10 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó a vacío para producir N-[1 -(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(3-metil-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)tiazol-5-carboxamida (0,035 g, 8%) en forma de un sólido de color pardo claro.
Pureza HPLC: 96,5%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 464,00/2,43/94,7%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 50,81 (t, J = 6,85 Hz, 3H) 1,17 - 1,31 (m, 4H) 1,44-1,58 (m, 2H) 2,31 (s, 3H) 2,81 - 2,93 (m, 2H) 3,98 (t, J = 5,38 Hz, 2H) 4,04 (t, J = 5,38 Hz, 2H) 4,08-4,12 (m, 1H) 4,81 (s, 2H) 6,91 - 6,99 (m, 1H) 7,04 (t, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,87 (s, 1 H) 8,04 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 10,75 (br s, 1H).
Ejemplo 15: 2-(6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000028_0002
A una solución de 2-bromo-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,25 g, 0,61 mmoles) e hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina (0,12 g, 0,73 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añadieron Cs2CO3 (0,60 g, 1,84 mmoles) y RuPhos (0,06 g, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,06 g, 0,06 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5% en DCM (30 ml), se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH al 5% en DCM (30 ml) y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH de 1 a 4% en DCM) y mediante HPLC preparativa para proporcionar 2-(6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,04 g, 14%) en forma de un sólido de color blanco.
Pureza HPLC: 97,6%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 450,00/2,85/96,6%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,80 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 1,18-1,38 (m, 4 H) 1,43 - 1,56 (m, 2H) 2,77 - 2,97 (m, 4 H) 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 4,08- 4,14 (m, 1H) 4,61 (s, 2H) 6,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H) 6,99 - 7,12 (m, 2H) 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 7,8 Hz , 1H) 7,84 (s, 1H) 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 8,77 (s, 1H) 10,74 (s, 1H).
Ejemplo 16: N-[1-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)pent¡l]-2-(1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)t¡azol-5-carboxamida
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: Sintes¡s de 1,4,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una solución de (3E)-3-(d¡met¡lam¡nomet¡len)-4-oxo-piper¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (1,00 g, 3,93 mmoles) en MeOH (50 ml), se le añad¡ó N2H4 H2O (0,24 g, 4,90 mmoles) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 4 h. El progreso de la reacc¡ón se controló med¡ante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacc¡ón se concentró y se secó a vacío. El res¡duo bruto obten¡do se lavó con pentano (80 ml) para proporc¡onar 1,4,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,1 g bruto) en forma de un líquido de color pardo.
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 224,00/2,35/74,7%
RMN H1 (400 MHz, CDCla) 51,49 (s, 9H) 2,76-2,84 (m, 2H) 3,68-3,78 (m, 2H) 4,50 (s, 2H) 6,50 (br s, 1H) 7,37 (s, 1H).
Etapa 2: Síntes¡s de 1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de 1,4,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,00 g bruto, de la etapa anter¡or, supónganse 3,93 mmoles) en DMF (50 ml), se le añad¡ó NaH ( 0,21 g, 5,00 mmoles) a 0°C segu¡do de la ad¡c¡ón de CH3l (0,76 g, 5,00 mmoles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. El progreso de la reacc¡ón se controló med¡ante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a vacío para proporc¡onar 1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de tercbut¡lo (1,00 g en bruto) en forma de un líqu¡do de color pardo.
Este compuesto se ut¡l¡zó tal cual para la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 238,00/2,52/81,7%
Etapa 3: Síntes¡s de sal b¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) de 1-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de 1-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,00 g, bruto, de la etapa anter¡or, supónganse 3,93 mmoles) en DCM (50 mL), se le añad¡ó TFA (4 mL) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 h. El progreso de la reacc¡ón se controló med¡ante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacc¡ón se concentró a vacío. El res¡duo bruto obten¡do se evaporó conjuntamente con DCM (30 mL) y se secó a vacío para proporc¡onar la sal de b¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) de 1 -met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (supuesta la estequ¡ometría) (0,85 g bruto) como un sem¡sól¡do de color pardo.
Este compuesto se ut¡l¡zó tal cual para la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 138,00/1,51/97,7%
Etapa 4: Síntesis de N-[1-(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(1-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5- il)tiazol-5-carboxamida
A una solución de sal de bis (ácido trifluoroacético) de 1-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina (supuesta la estequiometría) (0,28 g, 0,77 moles) y 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,40 g, 0,98 mmoles) en CH3CN (20 ml), se le añadió K2CO3 (0,68 g, 4,92 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH de 2 a 4% en DCM) y HPLC preparativa quiral para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(1-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida (0,025 g, 6%) en forma de un sólido de color blanco.
Pureza HPLC: 97,5%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 463,00/2,76/97,6%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H) 1,18 - 1,36 (m, 4 H) 1,43 - 1,56 (m, 2H) 2,76 - 2,94 (m, 4 H) 3,68 (s, 3H) 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 4,08 - 4,14 (m, 1H) 4,46 (s, 2H) 6,91 - 7,11 (m, 3H) 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H) 7,58 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 17: 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-N-[1-(1H-indo)-3-4ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000030_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,25 g, 0,61 mmoles) y 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2 -a]pirazina (0,09 g, 0,74 mmoles) en dioxano (5 ml), se le añadieron NaOtBu (0,09 g, 0,92 mmoles) y RuPhos (0,06 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min seguido de la adición de Pd2(dba)3 (0,06 g, 0,06 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 230-400, MeOH de 0 a 6% en DCM) y HPLC preparativa para producir 2-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,06 g, 19%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 98,7%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 449,00/2,24/99,2%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 50,81 (t, J = 6.85 Hz, 3H) 1,16 - 1,30 (m, 4H) 1,47 - 1,62 (m, 2H) 2,78-2,94 (m, 2H) 3,92­ 3,98 (m, 2H) 4,04-4,14 (m, 3H) 4,66 (s, 2H) 6,91 (s, 1H) 6,95 (d, J = 7,34 Hz, 1H) 7,03 (t, J = 7,58 Hz, 1H) 7,09 (br s, 1H) 7,14 (s, 1H) 7,30 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H) 8,01 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 10,74 (br s, 1H).
Ejemplo 18: N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000031_0001
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,30 g, 0,74 mmoles) y 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,17 g, 0,88 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añadieron Cs2CO3 (0,73 g, 2,22 mmoles) y RuPhos (0,07 g, 0,14 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,07 g, 0,07 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 6 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH de 0 a 2% en DCM) y mediante HPLC preparativa para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]tiazol-5-carboxamida (0,035 g, 9%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 99,1%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 518,00/2,84/98,4%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-afe) 50,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H) 1,17 - 1,33 (m, 4 H) 1,44 - 1,56 (m, 2H) 2,78-2,96 (m, 2H) 4,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 4,08 - 4,14 (m, 1 H) 4,30 (t, J = 5,0 Hz, 2H) 4,95 (s, 2H) 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H) 6,99 - 7,11 (m, 2H) 7,30 (d, J = 8,0 Hz , 1 H) 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1H) 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 19: 2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida
Figure imgf000031_0002
A una solución de 2-bromo-N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) e hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (0,08 g, 0,54 mmoles) en dioxano (12 ml), se le añadieron Cs2CO3 (0,46 g, 1,44 mmoles) y precatalizador de Brettphos (0,04 g, 0,05 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5% en DCM (35 ml), se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, malla 100-200, MeOH de 1 a 4% en DCM) y mediante HPLC preparativa para producir 2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,03 g, 14%) en forma de un sólido de color pardo.
Pureza HPLC: 96,1%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 449,00/2,73/96,6%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) 50,81 (t, J = 6.3 Hz, 3H) 1,18 - 1,34 (m, 4H) 1,44-1,58 (m, 2H) 2,82-2.98 (m, 2H) 4,02 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 4,08- 4,12 (m, 1H) 4,24 (t, J = 5,3 Hz, 2H) 4,75 (s, 2H) 6,20 (s, 1H) 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H) 7,00-7,12 (m, 2H) 7,31 ( d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,46 (s, 1H) 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,88 (s, 1H) 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 20: N-[1-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)pent¡l]-2-(2-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)t¡azol-5-carboxamida
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: Síntes¡s de 2-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una solución de (3E)-3-(dimetilaminometileno)-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,78 mmoles) en MeOH (10 ml), se le añadió metilhidrazina (0,04 g, 0,98 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar 2-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,20 g en bruto) en forma de un líquido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 238,00/2,52/88,2%
Etapa 2: Síntes¡s de sal de b¡s(ác¡do tr¡fluoroacét¡co) de 2-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na
A una solución de 2-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, bruto, de la etapa anterior, supónganse 0,78 mmoles) en DCM (8 mL), se le añadió TFA (1 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se secó a vacío para proporcionar sal de bis(ácido trifluoroacético) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina (supuesta la estequiometría) (0,28 g bruto) en forma de un líquido de color pardo.
Este compuesto se utilizó tal cual para la siguiente reacción sin purificación adicional.
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 138,00/1,48/87,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 52,80-2,84 (m, 2H) 3,35 (d, J = 6,40 Hz, 2H) 3,77 (s, 3H) 4,11 (d, J = 4,40 Hz, 2H) 7,55 (s, 1H) 8,89 (br s, 1H).
Etapa 3: Síntes¡s de N-[1-(1H-¡ndol-3-¡lmet¡l)pent¡l]-2-(2-met¡l-6,7-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5- ¡l)t¡azol-5-carboxam¡da
A una solución de 2-bromo-N-[1-(1H-indol-3-ilmetil)pentil]tiazol-5-carboxamida (0,20 g, 0,49 mmoles) en CH3CN (10 ml), se le añadió K2CO3 (0,20 g, 1,47 mmoles) seguido de la adición de sal de bis(ácido trifluoroacético) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina (supuesta la estequiometría) (0,10 g, bruto, de la etapa anterior, supónganse 0,25 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se sofocó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (sílice malla 100-200, MeOH de 2 a 4% en DCM) para producir N-[1 -(1 H-indol-3-ilmetil)pentil]-2-(2-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)tiazol-5-carboxamida (0,08 g, 35%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Pureza HPLC: 97,3%
MS (ESI) m/e [M+H] /Rt /%: 463,00/2,71/97,5%
RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 50,81 (t, J = 6,85 Hz, 3H) 1,19 - 1,28 (m, 4 H) 1,44-1,62 (m, 2H) 2,73 (t, J = 5,62 Hz, 2H) 2,80 - 2,91 (m, 2H) 3,77 (s, 3H) 3,80 -3,86 (m, 2H) 4,10-4,20 (m, 1H) 4,49 (s, 2H) 6,92 - 6,99 (m, 1H) 7,04 (t, J = 7,34 Hz, 1H) 7,09 (d, J = 1,47 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 7,82 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,57 (d, J = 7,82 Hz, 1H) 7,82 (s, 1H) 7,92 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 10,73 (br s, 1H).
Ejemplo biológico 1: Ensayo de polarización de fluorescencia in vitro con fragmento de péptido de alfa-Sinucleína (4F).
El ensayo de polarización de fluorescencia prueba la capacidad de los compuestos para inhibir la autoagregación de fragmentos de péptidos de a-sinucleína. Los péptidos se incubaron durante 120 min a temperatura ambiente en presencia o ausencia de compuestos de prueba (las concentraciones de compuesto fueron de 33,3 a 0,015 microM). Las muestras se leyeron en un lector de placas Beckman Coulter DTX 880 en modo de polarización de fluorescencia utilizando excitación a 485 nm y emisión a 520 nm. Los datos se analizaron mediante un ajuste logístico de cuatro parámetros (XLFit, IDBS Software). El péptido 4F (CTGFVKKDQLGK (SEQ ID NO: 1)) fue preparado por American Peptide. Se reconstituyeron muestras de péptidos recientes en agua purificada a 5 mM y se diluyeron en HEPES 50 mM de pH 7,4 con NaCl 50 mM hasta una concentración final de 100 nM. Los compuestos sólidos se disolvieron en DMSO (10 mM) y a continuación se diluyeron seriadamente en DMSO (300x) seguido de dilución en tampón (1x) para proporcionar soluciones con una concentración final uniforme de DMSO de 0,33%. Los datos de los compuestos probados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000033_0001
Ejemplo biológico 2: Ensayo de RMN para determinar el efecto de los compuestos de prueba en la interacción de alfa-sinucleína con membranas lipídicas
Para medir la interacción de los compuestos de prueba con ASYN de longitud completa en presencia de membranas lipídicas, se realiza un ensayo de RMN. Las mediciones de RMN se realizan en fosfato 20 mM, pH = 7,4, NaCl 100 mM en espectrómetros Varian Direct Drive 600 MHz y Varian Inova 800 MHz con D2O al 10%como disolvente de bloqueo. Los espectros se procesan mediante NMRPipe (véase F. Delaglio, S. Grzesiek, G. W. Vuister, G. Zhu, J. Pfeifer, A. Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293). La a-sinucleína se utiliza a 0,12 mM mientras que los liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) se añaden a 0,8 mg/ml cuando están presentes. Todos los espectros de correlación 1H-15N se registran con una secuencia de pulsos SOFAST (véase P. Schanda, E. Kupce, B. Brutscher, J Biomol NMR 2005, 33, 199-211). La asignación de resonancia en condiciones casi fisiológicas está disponible en una publicación anterior (BMRB ID 16300; véase J. N. Rao, Y. E. Kim, L. S. Park, T. S. Ulmer, J Mol Biol 2009, 390, 516-529). Para la titulación del ligando, los compuestos de prueba se añaden paso a paso a la mezcla de liposoma/ASYN. Los espectros de correlación 15N-1H se registran para cada etapa, y las intensidades de la señal se refieren a la forma libre de ASYN mientras se tienen en cuenta los efectos de dilución. Para reducir el ruido en los datos disponibles, se promedia la razón de intensidad para varias posiciones de amida de ASYN para dos regiones seleccionadas para que correspondan a los modos de unión SL1 y SL2 observados anteriormente (véase C. R. Bodner, A. S. Maltsev, C. M. Dobson, A. Bax, Biochemistry 2010, 49, 862-871).
La intensidad de la señal de espectroscopia de coherencia cuántica simple heteronuclear (HSQC) para ASYN se atenúa cuando ASYN está embebida en membranas lipídicas. La inversión de la atenuación inducida por lípidos de la señal de HSQC por los compuestos de prueba indica la capacidad del compuesto de prueba para interrumpir la asociación de ASYN con la membrana lipídica. Los compuestos de prueba pueden revertir la interacción de ASYN con liposomas de 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (POPG) (0,8 mg/ml) de una manera dependiente de la concentración. También se analizan los resultados para los restos 66-76 de ASYN.
Ejemplo biológico 3: efecto de los compuestos de prueba sobre los oligómeros anulares en las membranas lipídicas
La microscopía electrónica se utiliza para visualizar directamente el efecto de los compuestos de prueba sobre la formación de oligómeros de ASYN en las membranas lipídicas. Las rejillas de Formvar con la monocapa de lípidos se contratiñen con una solución saturada de acetato de uranilo en EtOH al 50% durante 25 minutos. A continuación, las rejillas se hacen flotar sobre una gota de subnitrato de bismuto al 2% durante 10 min, y de nuevo se enjuagan cuidadosamente con agua bidestilada tres veces y se dejan secar por completo. Se obtienen imágenes de las rejillas utilizando un microscopio electrónico de transmisión Zeiss EM10 Electron Microscope. De cada rejilla de muestra, se obtienen de 5 a 10 micrografías electrónicas con un aumento de 10.000x y de 5 a 10 imágenes a 40.000x. Los mejores negativos se escanean y analizan con el programa ImageJ 1.43 para estimar el número de oligómeros anulares por campo de mayor potencia (100 x 100 nm) (Rasband, W.S., ImageJ, Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., Bethesda, Maryland, EE.UU., http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014).
Los compuestos de prueba que interactúan con las formas oligoméricas y unidas a lípidos de ASYN pueden hacerlo de una manera que reduzca la afinidad de los oligómeros de ASYN por la membrana lipídica. Los compuestos pueden interferir en la oligomerización de ASYN, la unión de ASYN a las membranas lipídicas y la formación de oligómeros anulares en forma de anillo ("poros") en estas membranas, que pueden alterar la agregación de ASYN y prevenir la formación de estructuras oligoméricas específicas que se cree que contribuyen a la neurotoxicidad de la ASYN oligomerizada mal plegada en la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo biológico 4: Efecto de los compuestos de prueba sobre la alfa-Sinucleína en las células
Se estudia el efecto de los compuestos de prueba sobre la acumulación de ASYN en células de neuroblastoma B103 que expresan de manera anormalmente alta ASYN humana. Se utiliza un sistema de expresión lentiviral para expresar ASYN etiquetada con GFP en estas células. Cuarenta y ocho horas después de iniciada la expresión, se añade vehículo o compuesto de prueba durante 24 horas más. A continuación, se visualiza la cantidad de GFP-ASYN acumulada para determinar la reducción en la concentración de ASYN-GFP en las células que expresan de manera anormalmente alta ASYN.
Ejemplo biológico 5: Estudios de eficacia in vivo
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por una acumulación aberrante de formas oligoméricas de alfasinucleína (ASYN). Se plantea la hipótesis de que estas formas tóxicas de ASYN contribuyen a la disfunción neuronal y la muerte celular observadas en la EP y otras sinucleinopatías, en parte, a través de la formación de estructuras similares a poros en las membranas celulares. Los compuestos descritos en el presente documento se diseñaron para mejorar los síntomas y la patología relacionados con la EP bloqueando selectivamente la formación y acumulación de estas especies tóxicas de ASYN.
A) Modelo de Ratón Transgénico de la Enfermedad de Parkinson. Los compuestos de prueba se evalúan en un modelo de ratón transgénico de EP que expresa de manera anormalmente alta ASYN de tipo salvaje humana bajo el promotor Thy-1 (también conocido como ratón transgénico ASYN de la Línea 61), mediante la administración de compuestos de prueba a 0, 1 o 5 mg/kg (ip) una vez al día (cinco días a la semana) durante tres meses y evaluando a continuación el rendimiento sensitivomotor relevante para la EP, las alteraciones bioquímicas y los cambios neuropatológicos en ASYN y proteínas relacionadas.
La Tarea con Haz Circular se utiliza para evaluar las deficiencias sensitivomotoras, utilizando el número de deslizamientos como medida de resultado primaria. Se prueban ratones transgénicos y no transgénicos para ASYN, y se calcula la significación estadística en el aumento en el número de deslizamientos para sujetos transgénicos tratados con vehículo en comparación con sujetos de control no transgénicos tratados con vehículo.
Se realiza un análisis de transferencia Western de productos homogeneizados de cerebro cortical y cerebro hipocampal, y se calcula la significación estadística de la reducción de los niveles de proteína ASYN transgénica. Se realizan evaluaciones bioquímicas de las proteínas oligoméricas utilizando métodos de transferencia puntual de anticuerpos A11 (incluyendo ASYN) en productos homogeneizados corticales.
B) Modelos de Ratón Transgénico ASYN de la Línea 61. Estudios previos de inmunomarcaje realizados por Masliah y sus colegas han demostrado aumentos estadísticamente significativos en el inmunomarcaje ASYN en el neuropilo cortical en el ratón transgénico ASYN de la Línea 61 (Masliah E. et al., Science, 2000, 287(5456):1265-9). Estos hallazgos neuropatológicos pueden volverse a confirmar en el estudio actual utilizando los métodos descritos por Masliah y sus colegas. Se controlan los marcadores relacionados con la neurodegeneración que incluyen tirosina hidroxilasa, NeuN y GFAP.
Se estudia el efecto de los compuestos de prueba a varias dosificaciones sobre el deterioro sensitivomotor en ratones transgénicos ASYN de la Línea 61, utilizando el ensayo de Funcionamiento Motor con Haz Circular descrito anteriormente, y se calcula la significación estadística en el aumento en el número de deslizamientos en ratones de control transgénicos ASYN tratados con vehículo en comparación con los sujetos de control no transgénicos tratados con vehículo. Estos estudios evalúan la mejora en los resultados sensitivomotores, bioquímicos, conductuales y neuropatológicos en un modelo de ratón transgénico de Enfermedad de Parkinson/Demencia con cuerpos de Lewy (EP/DCL).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000036_0001
en donde
B es un 3-indol - no sustituido o sustituido con -(R1)m;
en donde m es 0, 1 o 2; y
cada R1 es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C1-C4, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o grupos -O-alquilo C1-C4;
R2 es alquilo C1-C5, no sustituido o sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;
R3 es H o alquilo C1-C4;
A es un tiazol;
el radical bicíclico CD es una pirazolopirrolidina, pirazolopiperidina, isoxazolopiperidina, triazolopiperazina, pirazolopiperazina, imidazopiperazina, piridonopiperazina, pirimidonopiperazina, opcionalmente sustituida con uno o más halógenos u -O-alquilo C1-C4, -OH (incluida su forma ceto =O), -CN, CF3, CHF2, CH2F, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 ramificado,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde m es 0,
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es un grupo metilo, etilo, propilo, terc-butilo o n-butilo o pentilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 es n-butilo.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy o atrofia multisistémica.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2937967C (en) 2014-01-29 2022-07-26 Neuropore Therapies, Inc. Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation
WO2017020010A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Neuropore Therapies, Inc. Bis-heteroaryl derivatives as modulators of protein aggregation
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
ES2884145T3 (es) * 2017-01-26 2021-12-10 UCB Biopharma SRL Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
ES2882285T3 (es) 2017-01-26 2021-12-01 Ucb Biopharma Sprl Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
BR112019011931A2 (pt) 2017-01-26 2019-10-29 Ucb Biopharma Sprl derivados de alcóxi bis-heteroarila como moduladores da agregação de proteína
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
EP4206200A4 (en) * 2020-08-25 2024-08-28 National Institutes for Quantum Science and Technology NOVEL COMPOUND, BINDER FOR ALPHA-SYNUCLEIN AGGREGATE AND USE THEREOF
US20250074902A1 (en) * 2021-12-27 2025-03-06 Shanghai Jingxin Biomedical Co., Ltd. Fused bicyclic heteroaryl amide compound as protein aggregation inhibitor
GB202213796D0 (en) * 2022-09-21 2022-11-02 Wista Lab Ltd Tau aggregation inhibitors
CN121487929A (zh) * 2023-06-25 2026-02-06 上海京新生物医药有限公司 双环杂芳基酰胺化合物的晶型及盐、制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
RU2012129882A (ru) 2009-12-16 2014-01-27 Нейропор Терапиз, Инк. Соединение
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2013134371A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Neuropore Therapies, Inc. Methods and compounds to be used in the treatment of neurodegenerative diseases
NZ631388A (en) 2012-03-28 2016-01-29 Neuropore Therapies Inc Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation
EP2872143B1 (en) 2012-07-16 2017-12-13 Neuropore Therapies, Inc. Di-and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
CA2937967C (en) 2014-01-29 2022-07-26 Neuropore Therapies, Inc. Heteroaryl amides as inhibitors of protein aggregation
WO2017020010A1 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Neuropore Therapies, Inc. Bis-heteroaryl derivatives as modulators of protein aggregation
ES2884145T3 (es) * 2017-01-26 2021-12-10 UCB Biopharma SRL Derivados bicíclicos de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas
ES2882285T3 (es) 2017-01-26 2021-12-01 Ucb Biopharma Sprl Derivados de bis-heteroarilo como moduladores de la agregación de proteínas

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