JP2020505369A - タンパク質凝集のモジュレーターとしての二環式ビス−ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Bは、それぞれ非置換であるか、又は(R1)mで置換された、9員もしくは10員ヘテロアリール、又は5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルであり;
mは0、1又は2であり;
各R1は、独立に、C1−4アルキル(任意に1個又は複数のハロゲン又はO−C1−4アルキル基で置換されている)、ハロゲン、−OH又はO−C1−4アルキルであり;
R2はH、C1−5アルキル(非置換であるか、又は1個もしくは複数のハロ置換基で置換されている)、−OC1−4アルキル、又はS−C1−4アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はC1−4アルキル−(単環式シクロアルキル)基であり、各アリール又はシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、C1−4アルキルもしくはハロ−C1−4アルキルで置換されており;
R3はH又はC1−4アルキルであり;
Aは5員ヘテロアリール環であり;
Cは5員又は6員環であり、Yは結合又はCH2であり;XはC又はNであり;
Dは環Cと縮合して、任意に(R4)nで置換された二環式環系を形成する5員又は6員環であり、nは0、1、2又は3であり;各R4は、独立に、任意に1個もしくは複数のハロゲンもしくはOC1−4アルキル基で置換されたC1−4アルキル、ハロゲン、−OH(そのケト型=Oを含む)、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1−4アルキル、C1−4分岐アルキル又はOC1−4アルキルである)。
式(I)のいくつかの態様では、すべての変数が本明細書に定義される通りであり(以下に列挙される特定の定義のいずれかを含む)、以下の制限のうちの1つ又は複数も当てはまる:
(a1)mは1又は2である;あるいは
(a2)mは1又は2であり、R1は本明細書に定義される通りであり、少なくとも1つのR1はC1−4アルキル(1個もしくは2個のハロゲン基で、又はOC1−4アルキルで置換されている)、C1−4アルキル(−CF3で置換されている)、−OH又はOC1−4アルキルであり;
(b)R2はH、C1−5アルキル(非置換であるか、又は1つもしくは複数のハロ置換基で置換されている)、−OC1−4アルキル、又はS−C1−4アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はC1−4アルキル−(単環式シクロアルキル)基であり、各アリール又はシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、C1−4アルキルもしくはハロ−C1−4アルキルで置換されている。
又はその薬学的に許容される塩。
「アルキル」という用語は、鎖中に1〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。「Cx−yアルキル」は、x〜y個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「C1−4アルキル」は、鎖中に1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが挙げられる。
治療目的のために、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、対象への投与に生物学的に適している物質である。このような賦形剤は、本明細書に記載される化合物の投与を容易にし、有効成分と適合性である。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定化剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、充填剤、乳化剤又は味覚修飾剤が挙げられる。好ましい態様では、本発明による医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知であるか、又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。
本明細書に記載される本発明の化合物は、神経変性障害の治療において、1種又は複数の追加の有効成分と組み合わせて医薬組成物又は方法に使用することができる。がん用途のためのさらなる追加の有効成分には、他のがん治療薬又はがん化学療法薬の有害効果を軽減する薬剤が含まれる。このような組み合わせは、有効性を増加させる、他の疾患症状を寛解させる、1つもしくは複数の副作用を減少させる、又は本発明の化合物の必要量を減少させるのに役立ち得る。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別の医薬組成物で投与されてもよいし、又は単一医薬組成物中に本発明の化合物と共に含まれてもよい。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。
本明細書に記載される化合物は、インビトロ、インビボ又はエキソビボ実験系を含む研究用途に使用することができる。実験系には、限定されないが、細胞試料、組織試料、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、全体もしくは部分臓器、又は生物が含まれ得る。研究用途には、限定されないが、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、又は本明細書に記載される1種もしくは複数の化合物の存在下もしくは非存在下での実験系に対する他の薬剤の効果の評価が含まれる。
本発明の方法で有用な例示的な化学物質を、以下のそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキーム及び続く具体的な例を参照することによってここで説明する。当業者であれば、本明細書の種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物をもたらすのに適するように保護の有無に関わらず反応スキームを通して運ばれるように、出発材料を適切に選択することができることを認識するだろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、適宜所望の置換基で置換され得る適切な基を使用することが必要又は望ましくあり得る。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換が特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で行われ得ることを認識するであろう。一般スキームに描かれる反応の各々が、好ましくは約0℃〜使用される有機溶媒の還流温度の温度で行われる。特に指定しない限り、変数は、式(I)に関して上に定義される通りである。本明細書に記載される同位体標識化合物は、適切に標識された出発材料を用いて、以下に記載される方法に従って調製される。このような材料は一般に、放射性標識化学試薬の商業的供給業者から入手可能である。
式(I)のある一定の化合物をスキームAに示されるように調製する。置換誘導体A1(式中、Xは脱離基、例えばハロゲン、例えばBrである)は市販されている又は公知の方法、例えば国際公開第2015116663号パンフレットに概説されている方法に従って調製される。化合物A1をアミンA2とカップリングさせて式(I)の化合物を得る。適切な条件には、適切な溶媒、例えばMeCNを適切な塩基、例えばK2CO3と共に適切な温度、例えば100〜120℃で、圧力下で、適切な時間、例えば16〜48時間用いることが含まれる。あるいは、反応を、適切な塩基、例えばDIPEAを用いて、別の溶媒、例えばジオキサン中で高温、例えば120℃及び圧力下で、適切な時間、例えば20〜120時間行ってもよい。あるいは、Pd触媒、例えば適切な配位子、例えばRuPhos又はBrettphosを有するPd2(dba)3を、ジオキサンなどの適切な溶媒中、高温高圧下、例えば100〜110℃で、適切な塩基、例えばCs2CO3又はNaOtBuの存在下で、適切な期間、例えば3〜16時間使用することができる。
アミンA2は市販されている、又は当業者に公知の任意の方法に従って調製することができる。
分析方法
例1:2−(4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(0.13g、0.61mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(0.34g、2.40mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0.1%〜8%MeOH)によって精製すると、2−(4,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.12g、56%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.30g、0.72mmol)及び5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(0.11g、0.92mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、K2CO3(0.30g、2.20mmol)を添加し、反応混合物を密封管中120℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM中5%MeOH(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を分取HPLCにより精製すると、2−(6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.025g、8%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.09g、0.61mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(0.34g、2.40mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0.1%〜8%MeOH)によって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.06g、27%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン(0.09g、0.61mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(0.34g、2.40mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0.1%〜8%MeOH)によって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.03g、13%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び1−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール(0.09g、0.73mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(0.20g、1.47mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM中10%MeOH(3×10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ230〜400メッシュ、DCM中0.2〜3.2%MeOH)によって精製し、DCM:ペンタン(1:10、20mL)で研和すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.08g、36%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロトリアゾロ[1,5−a]ピラジン(0.07g、0.59mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、NaOtBu(0.07g、0.73mmol)及びRuPhos(0.05g、0.10mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、引き続いてPd2(dba)3(0.05g、0.05mmol)を添加し、再びアルゴンで20分間パージした。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をCeliteを通して濾過し、DCM中5%MeOH(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、H2O(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、DCM中4%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、2−(6,7−ジヒドロ−4H−トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.07g、32%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(0.07g、0.59mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、Cs2CO3(0.24g、0.73mmol)及びRuPhos(0.05g、0.10mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、引き続いてPd2(dba)3(0.05g、0.05mmol)を添加し、再びアルゴンで20分間パージした。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をCeliteを通して濾過し、DCM中5%MeOH(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、H2O(15mL)、食塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中1〜4%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、2−(6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.04g、18%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(0.08g、0.59mmol)のジオキサン(8mL)中溶液に、NaOtBu(0.07g、0.73mmol)及びRuPhos(0.05g、0.10mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、引き続いてPd2(dba)3(0.05g、0.05mmol)を添加し、再びアルゴンで10分間パージした。反応混合物を100℃で15時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、Celiteを通して濾過した。有機層を分離し、H2O(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、DCM中2.5〜6%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(2−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.07g、30%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.40g、0.98mmol)及び5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(0.18g、1.48mmol)のジオキサン(16mL)中溶液に、Cs2CO3(0.96g、2.96mmol)及びRuPhos(0.09g、0.19mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで30分間パージした。Pd2(dba)3(0.09g、0.09mmol)を添加し、反応混合物を密封管中110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中0〜5%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、2−(6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.07g、14%)が白色固体として得られた。
ステップ−1:tert−ブチル3−アセチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(4.00g、20.1mmol)のTHF(40mL)中溶液に、1M LiHMDS(3.69g、22.1mmol)を−20℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で5分間撹拌した。CH3COCl(1.89g、24.1mmol)を−20℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で5分間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を氷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中0〜10%EtOAc)によって精製すると、tert−ブチル3−アセチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシラート(1.62g、33%)が黄色液体として得られた。
tert−ブチル3−アセチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシラート(1.60g、6.63mmol)のMeOH(16mL)中溶液に、NH2OH.HCl(0.78g、11.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。TEA(1.34g、13.3mmol)を滴加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を氷H2O(70mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中0〜30%EtOAc)によって精製すると、tert−ブチル7a−ヒドロキシ−3−メチル−3a,4,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.80g、47%)が黄色固体として得られた。
tert−ブチル7a−ヒドロキシ−3−メチル−3a,4,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.80g、3.12mmol)のDCM(16mL)中溶液に、ピリジン(0.54g、6.87mmol)を0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。SOCl2(0.81g、6.87mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を氷H2O(80mL)でクエンチし、DCM(3×80mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、tert−ブチル3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.61g、82%)が黄色固体として得られた。
tert−ブチル3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.30g、1.26mmol)のDCM(6mL)中溶液に、TFA(0.69g、6.11mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をEt2O(2×10mL)で研和することによって精製し、真空中で乾燥させると、3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジントリフルオロ酢酸塩(0.29g、91%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.25g、0.61mmol)及び3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジントリフルオロ酢酸塩(0.17g、0.67mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、K2CO3(0.42g、3.08mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を110℃で20時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を氷H2O(75mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜2%MeOH)によって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(3−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.09g、32%)が白色固体として得られた。
ステップ−1:tert−ブチル4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(5.00g、25.1mmol)のTHF(50mL)中溶液に、1M LiHMDS(4.61g、27.6mmol)を−78℃で添加し、反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。CF3COOEt(4.27g、30.1mmol)を−78℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を氷H2O(150mL)でクエンチし、1N HClで酸性化し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中0〜5%EtOAc)によって精製すると、tert−ブチル4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(4.68g、63%)が黄色固体として得られた。
tert−ブチル4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.00g、6.77mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、NH2OH.HCl(0.80g、11.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。TEA(1.37g、13.5mmol)を滴加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。TLC及びLCMSは2つの位置異性体の形成を示した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を氷H2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。両異性体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中0〜17%EtOAc)によって分離すると、白色固体(より極性のスポット)としてのtert−ブチル7a−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−3a,4,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(1.12g、53%)
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.35(s,9H)2.17(brs,2H)3.13−3.24(m,2H)3.42(brs,1H)3.52(m,1H)3.69−3.89(m,1H),7.80(t,1H)、及び白色固体(あまり極性でないスポット)としてのtert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−3a,4,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.62g、30%)
tert−ブチル7a−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−3a,4,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(1.10g、3.55mmol)のDCM(22mL)中溶液に、ピリジン(0.61g、7.80mmol)を0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。SOCl2(0.92g、7.80mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を氷H2O(100mL)でクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.82g、79%)が黄色液体として得られた。
tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.80g、2.74mmol)のDCM(16mL)中溶液に、TFA(1.51g、13.3mmol)を−5℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をEt2O(2×20mL)で研和することによって精製し、真空中で乾燥させると、3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジントリフルオロ酢酸塩(0.65g、83%)が白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.30g、0.73mmol)及び3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジントリフルオロ酢酸塩(0.26g、0.89mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、NaOtBu(0.21g、2.21mmol)及びRuPhos(0.07g、0.14mmol)を添加し、反応物をアルゴンで30分間パージした。Pd2(dba)3(0.07g、0.07mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜1%MeOH)によって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.098g、26%)が淡黄色固体として得られた。
ステップ−1:tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラートの合成
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)−3a,4,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(例11、ステップ2に記載されるように調製)(0.60g、1.93mmol)のDCM(12mL)中溶液に、ピリジン(0.33g、4.25mmol)を0℃で添加し、反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。SOCl2(0.50g、4.25mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を氷H2O(50mL)でクエンチし、DCM(3×75mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.40g、71%)が黄色液体として得られた。
tert−ブチル3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.39g、1.33mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA0.73g、6.48mmol)を−5℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をEt2O(2×10mL)で研和することによって精製し、真空中で乾燥させると、(3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジントリフルオロ酢酸塩(0.31g、81%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.30g、0.73mmol)及び3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3−c]ピリジントリフルオロ酢酸塩(0.26g、0.88mmol)のジオキサン(15mL)中溶液に、NaOtBu(0.21g、2.21mmol)及びRuPhos(0.07g、0.14mmol)を添加し、反応物をアルゴンで30分間パージした。Pd2(dba)3(0.07g、0.07mmol)を添加し、反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜0.8%MeOH)によって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.09g、24%)が淡黄色固体として得られた。
ステップ−1:2−tert−ブトキシ−6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンの合成
KOtBu(7.78g、68.3mmol)のDMF(50mL)中撹拌懸濁液に、DMF(20mL)中2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(10.0g、46.2mmol)溶液を0℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了後、反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)溶液でクエンチし、ヘキサン(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン)によって精製すると、2−tert−ブトキシ−6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(7.00g、60%)が無色液体として得られた。
2−tert−ブトキシ−6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(7.00g、27.6mmol)のDMF(50mL)溶液に、Zn(CN)2(6.49g、55.3mmol)、Pd2(dba)3(1.26g、1.38mmol)及びPdCl2(dppf)(0.51g、0.63mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応混合物を90℃で4時間加熱した。反応の進行をTLCによって監視した。完了後、反応混合物をヘキサン中10%EtOAc(250mL)で希釈した。有機層をH2O(100mL)、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中0〜10%EtOAc)によって精製すると、6−tert−ブトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(4.40g、65%)が淡黄色液体として得られた。
6−tert−ブトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(5.60g、22.9mmol)のEtOH(250mL)及びNH4OH(65mL)中溶液に、ラネーNi(28g)を添加し、反応混合物を60psiの水素圧下、室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了後、反応混合物をCeliteを通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、[6−tert−ブトキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メタンアミンが褐色液体として得られた。
[6−tert−ブトキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メタンアミン(5.00g、20.1mmol)のDCM(30mL)中溶液に、DIPEA(5.20g、40.3mmol)を添加し、引き続いてDCM(20mL)中2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5.36g、24.1mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。完了後、反応混合物をDCM(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3(300mL)溶液で洗浄した。有機層を分離し、H2O(300mL)、食塩水(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中5〜15%EtOAc)によって精製すると、N−[[6−tert−ブトキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(4.00g、46%)が黄色半固体として得られた。
N−(2−ブロモエチル)−N−[[6−tert−ブトキシ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]メチル]−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(2.70g、5.00mmol)のDCM(30mL)中溶液に、TFA(10mL)を滴加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をヘキサンで研和することによって精製すると、N−(2−ブロモエチル)−2−ニトロ−N−[[6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピリジン−2−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド(3.00g粗)が淡褐色固体として得られた。
N−(2−ブロモエチル)−2−ニトロ−N−[[6−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピリジン−2−イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド(3.00g、6.22mmol)のTHF(50mL)中溶液に、K2CO3(2.57g、18.6mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をH2O(30mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、2−(2−ニトロフェニル)スルホニル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン(1.50g粗)が褐色固体として得られた。
2−(2−ニトロフェニル)スルホニル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン(0.75g、1.86mmol)のDMF(16mL)中溶液に、K2CO3(0.77g、5.58mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。PhSH(0.25g、2.32mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、引き続いて(Boc)2O(1.22g、5.58mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を10%クエン酸溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中0〜40%EtOAc)によって精製すると、(tert−ブチル6−オキソ−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート(0.35g、60%)が黄色固体として得られた。
tert−ブチル6−オキソ−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシラート(0.35g、1.10mmol)のジオキサン中4M HCl(5mL)中撹拌溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEt2O(15mL)で研和し、真空中で乾燥させると、8−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン塩酸塩(0.24g、87%)が黄色固体として得られた。
8−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−6−オン塩酸塩(0.14g、0.55mmol)及び2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.15g、0.37mmol)のジオキサン(9mL)中溶液に、DIPEA(0.24g、1.85mmol)を添加し、反応混合物を密封管中120℃で20時間加熱した。さらなるDIPEA(0.24g、1.85mmol)を添加し、反応混合物を密封管中で96時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(70mL)で希釈し、EtOAc(3×75mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜2%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[6−オキソ−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.014g、5%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.40g、0.98mmol)のジオキサン(16mL)中溶液に、NaOtBu(0.28g、2.96mmol)、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(0.16g、1.18mmol)及びRuPhos(0.09g、0.19mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで30分間パージし、引き続いてPd2(dba)3(0.09g、0.09mmol)を添加した。反応混合物を110℃で5時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をCeliteを通して濾過し、EtOAc(3×100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜10%MeOH)によって精製した。化合物をDCM(1mL)に溶解し、引き続いてペンタン(10mL)を添加した。沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥させると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(3−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.035g、8%)が淡褐色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.25g、0.61mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(0.12g、0.73mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、Cs2CO3(0.60g、1.84mmol)及びRuPhos(0.06g、0.12mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。Pd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をDCM中5%MeOH(30mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、DCM中5%MeOH(30mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中1〜4%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、2−(6,7−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.04g、14%)が白色固体として得られた。
ステップ−1:tert−ブチル1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラートの合成
tert−ブチル(3E)−3−(ジメチルアミノメチレン)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、3.93mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、N2H4.H2O(0.24g、4.90mmol)を添加し、反応混合物を4時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮及び乾燥させた。得られた粗残渣をペンタン(80mL)で洗浄すると、tert−ブチル1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(1.1g粗)が褐色液体として得られた。
tert−ブチル1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(1.00g粗、前のステップから、3.93mmolと仮定)のDMF(50mL)中溶液に、NaH(0.21g、5.00mmol)を0℃で添加し、引き続いてCH3I(0.76g、5.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、tert−ブチル1−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(1.00g粗)が褐色液体として得られた。
この化合物をさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
tert−ブチル1−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(1.00g、粗、前のステップから、3.93mmolと仮定)のDCM(50mL)中溶液に、TFA(4mL)を添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をDCM(30mL)と共蒸発させ、真空中で乾燥させると、1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)塩(化学量論を仮定)(0.85g粗)が褐色半固体として得られた。
1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)塩(化学量論を仮定)(0.28g、0.77mol)及び2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.40g、0.98mmol)のCH3CN(20mL)中溶液に、K2CO3(0.68g、4.92mmol)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中2〜4%MeOH)及びキラル分取HPLCによって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(1−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.025g、6%)が白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.25g、0.61mmol)及び5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン(0.09g、0.74mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、NaOtBu(0.09g、0.92mmol)及びRuPhos(0.06g、0.12mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで20分間パージし、引き続いてPd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)を添加した。反応混合物を110℃で6時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(70mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜6%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、2−(6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.06g、19%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.30g、0.74mmol)及び3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(0.17g、0.88mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、Cs2CO3(0.73g、2.22mmol)及びRuPhos(0.07g、0.14mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで30分間パージした。Pd2(dba)3(0.07g、0.07mmol)を添加し、反応混合物を密封管中110℃で6時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中0〜2%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.035g、9%)が灰白色固体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩(0.08g、0.54mmol)のジオキサン(12mL)中溶液に、Cs2CO3(0.46g、1.44mmol)及びBrettphosプレ触媒(0.04g、0.05mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで20分間パージした。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をDCM中5%MeOH(35mL)で希釈し、Celiteを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中1〜4%MeOH)及び分取HPLCによって精製すると、2−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.03g、14%)が褐色固体として得られた。
ステップ−1:tert−ブチル2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラートの合成
tert−ブチル(3E)−3−(ジメチルアミノメチレン)−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボキシラート(0.20g、0.78mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、メチルヒドラジン(0.04g、0.98mmol)を添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮すると、tert−ブチル2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.20g粗)が褐色液体として得られた。
tert−ブチル2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシラート(0.20g、粗、前のステップから、0.78mmolと仮定)のDCM(8mL)中溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を真空中で乾燥させると、2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)塩(化学量論を仮定)(0.28g粗)が褐色液体として得られた。
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)のCH3CN(10mL)中溶液に、K2CO3(0.20g、1.47mmol)を添加し、引き続いて2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンビス(トリフルオロ酢酸)塩(化学量論を仮定)(0.10g、粗、前のステップから、0.25mmolと仮定)を添加し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSによって監視した。完了後、反応混合物をH2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×60mL)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、DCM中2〜4%MeOH)によって精製すると、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.08g、35%)が灰白色固体として得られた。
蛍光偏光アッセイは、化合物がα−シヌクレインペプチドフラグメントの自己凝集を阻害する能力を試験するものである。試験化合物の存在下又は非存在下(化合物濃度は33.3〜0.015μMであった)で、ペプチドを室温で120分間インキュベートした。試料を、485nmでの励起及び520nmでの発光を用いて蛍光偏光モードでBeckman Coulter DTX 880プレートリーダーで読み取った。データを、4係数ロジスティックあてはめ(XLFit、IDBS Software)を用いて分析した。ペプチド4F(CTGFVKKDQLGK(配列番号1))は、American Peptideによって調製された。新鮮なペプチド試料を5mMで精製水中で再構成し、50mM NaClを含む50mM HEPES pH7.4に100nMの最終濃度まで希釈した。固体化合物をDMSO(10mM)に溶解し、次いで、DMSO(300×)で連続的に希釈し、引き続いて緩衝液(1×)に希釈して、0.33%の一貫した最終DMSO濃度を有する溶液を得た。試験した化合物についてのデータを表1に提示する。
脂質膜の存在下での試験化合物と全長ASYNの相互作用を測定するために、NMRアッセイを行う。NMR測定を、ロック溶媒(lock solvent)として10%D2Oを用いて、Varian Direct Drive 600MHz及びVarian Inova 800MHz分光計で、20mMリン酸、pH=7.4、100mM NaCl中で行う。NMRPipe(F.Delaglio、S.Grzesiek、G.W.Vuister、G.Zhu、J.Pfeifer、A.Bax、J Biomol NMR 1995、6、277〜293参照)を用いて、スペクトルを処理する。α−シヌクレインを0.12mMで使用し、存在する場合には、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(POPG)−リポソームを0.8mg/mlで添加する。すべての1H−15N相関スペクトルを、SOFASTパルスシーケンスを用いて記録する(P.Schanda、E.Kupce、B.Brutscher、J Biomol NMR 2005、33、199〜211参照)。生理学的条件付近での共鳴帰属は、以前の刊行物から容易に利用可能である(BMRB ID 16300;J.N.Rao、Y.E.Kim、L.S.Park、T.S.Ulmer、J Mol Biol 2009、390、516〜529参照)。リガンド滴定のために、試験化合物をリポソーム/ASYN混合物に段階的に添加する。各ステップについて15N−1H相関スペクトルを記録し、シグナル強度は、希釈効果を考慮しながら、遊離型のASYNを基準とする。入手可能なデータ中のノイズを減らすために、ASYNのいくつかのアミド位置についての強度比を、以前に観察されたSL1及びSL2結合モードに対応するように選択した2つの領域について平均する(C.R.Bodner、A.S.Maltsev、C.M.Dobson、A.Bax、Biochemistry 2010、49、862〜871参照)。
電子顕微鏡を使用して、脂質膜中のASYNオリゴマーの形成に対する試験化合物の効果を直接可視化する。脂質単層を有するフォルムバールグリッドを、50%EtOH中飽和酢酸ウラニル溶液で25分間対比染色する。次いで、グリッドを2%亜硝酸ビスマスの液滴上に10分間浮遊させ、再び再蒸留水で3回慎重にすすぎ、完全に乾燥させる。グリッドをZeiss EM10透過型電子顕微鏡Electron Microscopeを用いて画像化する。各試料グリッドから、倍率10000倍で5〜10個の電子顕微鏡写真及び40000倍で5〜10個の画像が得られる。最高のネガをImageJ 1.43プログラムでスキャン及び分析して、高倍率視野(100×100nm)当たりの環状オリゴマーの数を推定する(Rasband,W.S.、ImageJ、米国国立衛生研究所、米国メリーランド州ベセスダ、http://imagej.nih.gov/ij/、1997〜2014)。
ヒトASYNを過剰発現しているB103神経芽細胞腫細胞におけるASYNの蓄積に対する試験化合物の効果を試験する。レンチウイルス発現系を使用してこれらの細胞中でGFPタグ付きASYNを発現させる。発現が開始されてから48時間後に、ビヒクル又は試験化合物をさらに24時間添加する。次いで、蓄積されたGFP−ASYNの量を可視化して、ASYN過剰発現細胞におけるASYN−GFPの濃度の低下を決定する。
パーキンソン病(PD)は、オリゴマー型のα−シヌクレイン(ASYN)の異常な蓄積を特徴とする。これらの毒性型のASYNは、一部は細胞膜中の孔様構造の形成を介して、PD及び他のシヌクレイン病で観察されるニューロン機能不全及び細胞死に寄与すると仮定されている。本明細書に記載される化合物は、これらの毒性ASYN種の形成及び蓄積を選択的に遮断することによって、PD関連症状及び病状を改善するように設計された。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
(式中、
Bは、それぞれ非置換であるか、又は(R1)mで置換された、9員もしくは10員ヘテロアリール、又は5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルであり;
mは0、1又は2であり;
各R1は、独立に、C1−4アルキル(任意に1個又は複数のハロゲン又はO−C1−4アルキル基で置換されている)、ハロゲン、−OH又はO−C1−4アルキルであり;
R2はH、C1−5アルキル(非置換であるか、又は1個もしくは複数のハロ置換基で置換されている)、−OC1−4アルキル、又はS−C1−4アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はC1−4アルキル−(単環式シクロアルキル)基であり、各アリール又はシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、C1−4アルキルもしくはハロ−C1−4アルキルで置換されており;
R3はH又はC1−4アルキルであり;
Aは5員ヘテロアリール環であり;
Cは5員又は6員環であり、Yは結合又はCH2であり;XはC又はNであり;
Dは環Cと縮合して二環式環系を形成する5員又は6員環であり、任意に(R4)nで置換され、nは0、1、2又は3であり;各R4は、独立に、任意に1個もしくは複数のハロゲンもしくはOC1−4アルキル基で置換されたC1−4アルキル、ハロゲン、−OH(そのケト型=Oを含む)、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1−4アルキル、C1−4分岐アルキル又はOC1−4アルキルである)。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- Bが任意に置換されたインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン又はピロロピリジンである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Bが任意に置換されたインドールであるか、又は任意に置換された3−インドールである、請求項3に記載の化合物。
- R2がメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル又はn−ブチル、ペンチル又はヘキシル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がn−ブチルである、請求項5に記載の化合物。
- Aがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はテトラゾールである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがチアゾールである、請求項7に記載の化合物。
- Bが置換又は非置換のインドール又は3−インドールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Cが、任意に1個もしくは複数のハロゲンもしくはOC1−4アルキル基で置換されたピロリジン、ピペリジン又はピペラジン、ハロ、−OH、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1−4アルキル、C1−4分岐アルキル又はOC1−4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Dが、任意に1個もしくは複数のハロゲンもしくはOC1−4アルキル基で置換されたピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ハロ、−OH(そのケト型=Oを含む)、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1−4アルキル、C1−4分岐アルキル又はOC1−4アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 二環式部分CDが、任意に1個もしくは複数のハロゲンもしくはOC1−4アルキルで置換されたピラゾロピロリジン、ピラゾロピペリジン、イソオキサゾロピペリジン、トリアゾロピペラジン、ピラゾロピペラジン、イミダゾピペラジン、ピリドノピペラジン、ピリミドノピペラジン、−OH(そのケト型=Oを含む)、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1−4アルキル、C1−4分岐アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物:
又はその薬学的に許容される塩。 - 少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法。
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