JP2017527588A - Ｐ２ｘ７調節ｎ−アシル−トリアゾロピラジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む）に関する。これらの化合物は、自己免疫・炎症系疾患、神経・神経免疫系疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患又は心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患などのＰ２Ｘ７受容体活性に関連する疾患の治療に使用するのに好適である。【化１】

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性に関連した疾患の治療におけるその使用に関する。
Ｐ２Ｘ７受容体は、リガンド開口型イオンチャネルであり、主に炎症及び／又は免疫プロセスに関与することが知られる種々の細胞型、具体的には、末梢におけるマクロファージ及び単球、並びに主にＣＮＳの神経膠細胞（小膠細胞及び星状細胞）において存在する。（Ｄｕａｎ ａｎｄ Ｎｅａｒｙ，Ｇｌｉａ ２００６，５４，７３８〜７４６；Ｓｋａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２００９，２４，３３７〜３４５；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、炎症性サイトカインＩＬ−１β及びＩＬ−１８の放出（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ．Ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１，４４，４５６〜４６４）、巨細胞（マクロファージ／小膠細胞）の形成、脱顆粒（マスト細胞）及びＬ−セレクチンの遊離（リンパ球）（Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６，３８７７〜３８８３；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原呈示細胞（ケラチノサイト、唾液腺腺房細胞（耳下腺細胞））、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、繊維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、及び腎メサンギウム細胞においても配置される。
神経系におけるＰ２Ｘ７の重要性は、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスを用いた実験から主に提示されている。これらのマウスは、アジュバント誘導型炎症性疼痛及び部分的な神経結紮誘導型の神経障害性疼痛の両方の発症から守られることから、疼痛の発症及び維持におけるＰ２Ｘ７の役割を実証している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ２００５，１１４，３８６〜３９６）。更に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスはまた、強制水泳試験及び尾懸垂試験における不動状態の低下に基づく、抗うつ表現型をも示す（Ｂａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００９，１９８，８３〜９０．）。更に、Ｐ２Ｘ７経路は、ヒトにおける気分障害の誘発と関連付けられている炎症性サイトカインＩＬ−１βの放出に関係する（Ｄａｎｔｚｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００９，２９，２４７〜２６４；Ｃａｐｕｒｏｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１，１３０，２２６〜２３８）。更に、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、Ｐ２Ｘ７は、アミロイド斑の周りで上方制御された。このことは、この標的の、このような病理学における役割をも示す（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１３３０９〜１３３１７）。
Ｐ２Ｘ７の小分子阻害物質に関しては、いくつかの論評が公開されている：Ｇｕｉｌｅ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００９，５２，３１２３〜３１４１；Ｇｕｎｏｓｅｗｏｙｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｋａｓｓｉｏｕ，Ｍ．，Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ，２０１０，２０，６２５〜６４６。
Ｐ２Ｘ７の臨床上の重要性を考慮して、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節する化合物の同定は、新規治療物質の開発における魅力的な道筋を表す。このような化合物が、本明細書中で提供される。
本発明は、参照により本明細書に組み入れられる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とする。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
並びにその製薬学的に許容可能な塩に関する。
（式中、
Ｒaは、
であり、
Ｒ1は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、ハロであり、
Ｒ5は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒbは、以下からなる群から独立して選択され、
式中、
Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14は、独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13は、Ｈ、ハロ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒcは、以下からなる群から選択され、
Ｒd及びＲeは、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
ただし、Ｒc、Ｒd及びＲeのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。）
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物により、更なる実施形態が提供される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明にて記載又は例示する種から選択される化合物である。
更なる態様では、本発明は、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー並びにその製薬学的に許容可能な塩に関する。
更なる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を含む、医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、１つ又は２つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を更に含み得る。
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体調節物質として有用である。したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節するための方法であって、当該受容体が対象にある場合に、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物の有効量に、Ｐ２Ｘ７受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。
別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害若しくは医学的状態を患うか、又はこれらの疾患、障害若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態が、「発明を実施するための形態」に記載される。
別の態様では、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いて）、検出若しくは造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定が挙げられる）、又は患者の放射線治療での同位体標識化合物の研究方法が開示される。例えば、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特別に好適であり得る。
本発明の１つの目的は、従来の方法論及び／又は従来の先行技術が有する欠点のうちの少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替を提供することにある。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の追加的な実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
本発明の更なる実施形態には、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び式（Ｉ）の製薬学的に活性な代謝産物を製造する方法が含まれる。
式（Ｉ）の化合物：
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
並びにその製薬学的に許容可能な塩。
（式中、
Ｒaは、
であり、
Ｒ1は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、ハロであり、
Ｒ5は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒbは、以下からなる群から独立して選択され、
式中、
Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14は、独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13は、Ｈ、ハロ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒcは、以下からなる群から選択され、
Ｒd及びＲeは、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
ただし、Ｒc、Ｒd及びＲeのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。）
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、ハロである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ2は、ハロである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ3は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、ハロであり、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、ハロである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1及びＲ3は、ハロであり、Ｒ2は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1及びＲ2は、ハロであり、Ｒ3は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ4は、ハロであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、以下からなる群から独立して選択される。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、以下からなる群から独立して選択される。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、以下からなる群から独立して選択される。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
であり、Ｒ6及びＲ7は、Ｈであり、Ｒ8は、ＯＣＨ3である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
であり、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
であり、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12は、Ｈであり、Ｒ11は、Ｆである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒbは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒcは、Ｈ又はＣＨ3である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒcは、以下からなる群から選択される。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒcは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒcは、
である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒdは、ＣＨ3である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒeは、ＣＨ3である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＲcはＣＨ3であり、Ｒd及びＲeはＨである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒc及びＲeは、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒeは、ＣＨ3であり、Ｒc及びＲdは、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒaは、
であり、Ｒ1及びＲ2は、Ｃｌであり、Ｒcは、ＣＨ3であり、Ｒbは、
であり、Ｒd、Ｒe、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒaは、
であり、Ｒ1及びＲ2は、Ｃｌであり、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒbは、
であり、Ｒc、Ｒe、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12は、Ｈであり、Ｒ11は、Ｆである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、Ｃｌであり、Ｒ2は、ＣＦ3であり、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒbは、
であり、Ｒc、Ｒe、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12は、Ｈであり、Ｒ11は、Ｆである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒaは、
であり、Ｒ1及びＲ2は、Ｃｌであり、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒbは、
であり、Ｒ8は、ＯＣＨ3であり、Ｒc、Ｒe、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、Ｃｌであり、Ｒ2は、ＣＦ3であり、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒcは、
であり、Ｒbは、
であり、Ｒd、Ｒe及びＲ3は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、Ｃｌであり、Ｒ2は、ＣＦ3であり、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒcは、
であり、Ｒbは、
であり、Ｒd、Ｒe及びＲ3は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒaは、
であり、Ｒ1は、Ｃｌであり、Ｒ2は、ＣＦ3であり、Ｒdは、ＣＨ3であり、Ｒcは、
であり、Ｒbは、
であり、Ｒd、Ｒe及びＲ3は、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示す化合物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の表１中の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物である。
式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーもまた本発明の範囲内である。式Ｉの化合物の製薬学的に許容可能な塩、並びに式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの製薬学的に許容可能な塩もまた本発明の範囲内である。例えば重水素化された式Ｉの化合物などの式Ｉの化合物の同位体変種もやはり本発明の範囲に含まれる。
本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を患うか又はこれらの疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物：
及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
並びにその製薬学的に許容可能な塩から選択される、有効量の少なくとも１つの化合物
（式中、
Ｒaは、
であり、
Ｒ1は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ4は、ハロであり、
Ｒ5は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
Ｒbは、以下からなる群から独立して選択され、
式中、
Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14は、独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13は、Ｈ、ハロ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ11は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒcは、以下からなる群から選択され、
Ｒd及びＲeは、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
ただし、Ｒc、Ｒd及びＲeのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。）投与することを含む、方法である。
本発明の方法の好ましい実施形態において、疾患、障害又は医学的状態は、自己免疫・炎症系疾患（Ａｒｕｌｋｕｍａｒａｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，２０１１，Ｊｕｌ；２０（７）：８９７〜９１５）［自己免疫・炎症系疾患の例には、関節リウマチ、変形性関節症、間質性膀胱炎（Ｍａｒｔｉｎｓ ＪＰ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、乾癬（Ｋｉｌｌｅｅｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３ Ａｐｒ １５；１９０（８）：４３２４〜３６）、敗血性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例には、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる。）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏性が挙げられる。］；神経・神経免疫系疾患［神経・神経免疫系疾患の例には、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例には、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛が挙げられる。）、自発痛（自発痛の例には、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、線維筋痛が挙げられる。）（Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）が挙げられる。］、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患の例には、気分障害（気分障害の例には、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安が挙げられる。）（Ｆｒｉｅｄｌｅ，ＳＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，５，３５〜４５，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，２００８）、認知、睡眠障害、多発性硬化症（Ｓｈａｒｐ ＡＪ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００８ Ａｕｇ ８；５：３３，Ｏｙａｎｇｕｒｅｎ−Ｄｅｓｅｚ Ｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．２０１１ Ｎｏｖ；５０（５）：４６８〜７２，Ｇｒｙｇｏｒｏｗｉｃｚ Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．２０１０ Ｄｅｃ；５７（７）：８２３〜９）、てんかん発作（Ｅｎｇｅｌ Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ａｐｒ；２６（４）：１６１６〜２８，Ｋｉｍ ＪＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．２００９ Ｎｏｖ；３１（９）：９８２〜８，Ａｖｉｇｎｏｎｅ Ｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８ Ｓｅｐ １０；２８（３７）：９１３３〜４４）、パーキンソン病（Ｍａｒｃｅｌｌｉｎｏ Ｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．２０１０ Ｊｕｎ；１１７（６）：６８１〜７）、統合失調症、アルツハイマー病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＪＩ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．２０１２ Ａｕｇ；３３（８）：１８１６〜２８，Ｄｅｌａｒａｓｓｅ Ｃ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１１ Ｊａｎ ２８；２８６（４）：２５９６〜６０６，Ｓａｎｚ ＪＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ａｐｒ １；１８２（７）：４３７８〜８５）、ハンチントン病（ＤｉＩａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，ｅｔ．Ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００９ Ｊｕｎ；２３（６）：１８９３〜９０６）、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷、脳虚血／外傷性脳損傷（Ｃｈｕ Ｋ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１２ Ａｐｒ １８；９：６９，Ａｒｂｅｌｏａ Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１２ Ｍａｒ；４５（３）：９５４〜６１）及びストレス関連疾患が挙げられる。］から選択される。
更に、Ｐ２Ｘ７介入は、心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患［心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患の例には、糖尿病（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２００４ Ｊｕｌ；２４（７）：１２４０〜５，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３ Ｊａｎ；２２８（１）：１２０〜９）、真性糖尿病、血栓症（Ｆｕｒｌａｎ−Ｆｒｅｇｕｉａ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１ Ｊｕｌ；１２１（７）：２９３２〜４４，Ｖｅｒｇａｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３，６２，１６６５〜１６７５）、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ａｕｇ １；１８７（３）：１４６７〜７４．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｎ ２２）、クローン病、心臓血管疾患（心臓血管疾患の例には、高血圧（Ｊｉ Ｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２ Ｏｃｔ；３０３（８）：Ｆ１２０７〜１５）、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる。）、尿管閉塞、下部尿路症候群（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、失禁などの下部尿路機能障害及び心臓移植後の疾患（Ｖｅｒｇａｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１３；１２７：４６３〜４７５）が挙げられる。］に有益であり得る。
Ｐ２Ｘ７拮抗作用はまた、骨格疾患（骨格疾患の例には、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる。）の新しい治療戦略を提示し得、また外分泌腺の分泌機能を調節し得る。
Ｐ２Ｘ７受容体の調節はまた、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん及び座瘡（Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，Ｄ．Ｍ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，１３４，５９５〜５９７）などの状態にも有益であり得ることが仮定される。
本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を患うか又はこれらの疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、これらの疾患、障害、又は医学的状態は、自己免疫・炎症系疾患［自己免疫・炎症系疾患の例には、関節リウマチ、変形性関節症、間質性膀胱炎、乾癬、敗血性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例には、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる。）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏性が挙げられる。］；神経・神経免疫系疾患［神経・神経免疫系疾患の例には、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例には、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛が挙げられる。）、自発痛（自発痛の例には、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、線維筋痛が挙げられる。）が挙げられる。］；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患の例には、気分障害（気分障害の例には、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安が挙げられる。）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／外傷性脳損傷及びストレス関連疾患が挙げられる。］；心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患［心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患の例には、糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心臓血管疾患（心臓血管疾患の例には、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる。）、尿管閉塞、下部尿路症候群、失禁などの下部尿路機能障害及び心臓移植後の疾患が挙げられる。］；骨格疾患（骨格疾患の例には、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる。）及び外分泌腺の分泌機能に関する疾患、並びに緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん及び座瘡などの疾患からなる群から選択される。
本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を患うか又はこれらの疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、これらの疾患、傷害、医学的状態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患である。
本発明の更なる実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患を患うか又はこれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、これらの疾患、障害、又は医学的状態は、気分障害である。
本発明の更なる実施形態は、気分障害を患う対象を治療する方法であって、気分障害は、治療抵抗性うつ病である。
以下の詳細な説明から及び本発明の実践によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の詳細を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用するとき、用語「含む（including）」、「含有する（containing）」及び「含む（comprising）」は、本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
用語「アルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当業者及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」は、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
用語「アルカルコキシ（alkalkoxy）」は、アルキル−Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキルは、上で規定されるとおりである。このような基には、メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）及びエチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）が挙げられる。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３〜６個の環原子を有する飽和炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での下記の実体が挙げられる：
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ3〜Ｃ4シクロアルキル」は、３〜４個の環原子を有する飽和炭素環を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環構造当たり４〜６個の環原子と、１つの窒素原子とを有する、飽和された単環式環構造を指す。適切に結合した部分の形態での例となる実体には、下記が挙げられる：
用語「アリール」は、環当たり６個の環原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基内の炭素原子は、ｓｐ2混成である。）
用語「フェニル」は、以下の部分を指す：
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たり３〜９個の環原子を有する、単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、適切に結合した部分の形態での下記の実体が挙げられる：
当業者は、上で列挙又は例示したヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の化学種が網羅的ではないこと、なおかつこれらの定義された用語の範囲内の追加的化学種を選択することも可能であることを理解するであろう。
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
用語「ペルハロアルキル」は、必要に応じて水素がハロゲンと置換された，鎖内に１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル（ＣＦ3）、ジフルオロメチル（ＣＦ2Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ2Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ2ＣＦ3）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ3）、モノフルオロエチル（ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ2ＣＦ3）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（−ＣＦ（ＣＦ3）2）、並びに当業者及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
用語「ペルハロアルコキシ」は、必要に応じて水素がハロゲンと置換された，鎖内に１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ3）、ジフルオロメトキシ（ＯＣＦ2Ｈ）、モノフルオロメトキシ（ＯＣＨ2Ｆ）、モノフルオロエトキシ（ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、ペンタフルオロエトキシ（ＯＣＦ2ＣＦ3）、テトラフルオロエトキシ（ＯＣＨＦＣＦ3）、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ2ＣＦ3）、テトラフルオロトリフルオロメチルエトキシ（−ＯＣＦ（ＣＦ3）2），並びに当業者及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
用語「置換されている」は、指定された基又は部分が１つ又は２つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。用語「必要に応じて置換されている」は、特定の基が非置換であるか、又は１つ又は２つ以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換は、その系上の結合価の許容するどの位置でも起こることが意図される。指定された部分又は基が、必要に応じて置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合には、そのような部分又は基は、非置換であるものと理解される。
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合部位に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、並びに結合部位に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位において置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置を更に明らかにするため、以下に説明するように、２つの異なるオルト位は、オルト及びオルト’と表され、２つの異なるメタ位は、メタ及びメタ’と表される。
ピリジル基上の置換基をいう場合、用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、ピリジル環の結合部位に関する置換基の位置をいう。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ置換基及びメタ位のＹ置換基を有する４−ピリジルと記載される：
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されている全ての量は、実際の所定の値を指すことを意味し、更にまた、そのような所定の値の実験及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当業者によって妥当に推論され得るそのような所定の値の近似値を指すことを意味すると理解される。収率を百分率として示す場合にはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な実体の最大量に関する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
本明細書で使用するとき、用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」液は、それらの標準的な意味に従って同義的に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、これらの選択、使用及び機能は、当業者に公知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液、及び、緩衝剤成分の濃度がどのように緩衝剤のｐＨに関係するかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ4及びＮａＨＣＯ3を溶液に１０：１の重量比で添加することにより得られる。
本明細書に示す式はいずれも、その構造式で表される構造を有する化合物のみならず、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。一般式で表される化合物の光学異性体及びこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であるとみなされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１種又は２種以上のエナンチオマー型、１種又は２種以上のジアステレオマー型、１種又は２種以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すと意図される。その上、特定の構造は、幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。
同じ分子式を有するが性質において異なるか、又はその原子の結合の配列において異なるか、又は空間におけるその原子の配置において異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配置において異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。
互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる４つの基に結合する場合、１対のエナンチオマーが起こりうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（−）異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物として、存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、水素原子及び電子の置き換えにおいて変動する化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、等価であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であって、これらは、酸又は塩基による処理により、同様に形成される。
互変異性体形態は、目的の化合物の最適な化学的反応性及び生物学的活性の達成に関連し得る。
本発明の化合物はまた、「回転異性体」、すなわち異なる配座に至る回転が妨害されて、それによって１つの配座異性体からもう１つの配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される場合に起こる配座異性体としても存在し得る。
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有し得る。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として作製することができる。
そうでないことが示されない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は呼称は、個々のエナンチオマーと、それらのラセミ混合物又はそれ以外の混合物との両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
特定の例は、絶対エナンチオマーとして図示される化学構造を含むが、未知の配置のエナンチオピュアな物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ*）又は（Ｓ*）は、対応する立体中心が未知である絶対立体化学を示す名称において使用される。したがって、（Ｒ*）と名付けられた化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有するエナンチオピュアな化合物をいう。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。
更に、本明細書に示すいかなる式も、こうした化合物の水和物、溶媒和化合物、及び多形体、並びにそれらの混合物を、たとえこれらの形態が明示されていなくても指すと意図される。式（Ｉ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、溶媒和化合物として得ることができる。溶媒和化合物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。加えて、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の特定の結晶型は、共結晶として得られ得る。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶型で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶型は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、結晶型で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多形型のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多形型として、又は非晶質型として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１つ又は２つ以上の結晶型及び／又は多形型の間で変換される。
本明細書に記載の化合物の言及は、以下のいずれか１つへの言及を表す：（ａ）そのような化合物の実際に列挙された形態、及び（ｂ）当該化合物の命名時に考慮される、化合物が存在する媒質中でのそのような化合物の任意の形態。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨなどの化合物について言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ- (sol)の中のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は、例えば、錠剤又は他のある種の固体の医薬組成物又は調製物中に存在し得る固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は、溶媒中での化合物の非解離型を指し、Ｒ−ＣＯＯ- (sol)は、溶媒中での化合物の解離型、例えばそのような解離型がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと思われるときにＲ−ＣＯＯ-を生じる他の任意の実体に由来するかによらず、水性環境中での化合物の解離型を指す。別の例として、「ある実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、そのような曝露が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態に、そのような実体を曝露することを指す。また別の例として、「ある実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、そのような実体の化学的に妥当な形態の実体が、（ｂ）そのような反応が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に妥当な形態と、反応を起こすことを指す。この点に関して、そのような実体が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することで、実体がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ- (aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの化学種に曝露されると理解される。これらの命名の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有している媒質中で公知の様式に従って相互作用又は変換を起こす他の任意の基が挙げられる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化及び脱プロトン化が含まれる。本明細書ではこの点に関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるからである。
別の実施形態では、明確に両性イオン型で命名されていないとしても、両性イオンを形成することがわかっている化合物を参照することにより、両性イオン性化合物は本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり、しかも定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、生物学に関連する化学物質（Chemical Entities of Biological Interest（ChEBI）dictionary of molecular entities）により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般的によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は、正反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。これらの化合物を「双極性イオン」と呼ぶ文献もあるが、この用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒体（この場合には中性媒体）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。これらの用語の公知の十分に確立された意味における、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当業者によってそのように認識されるであろう。当業者により認識されるであろうそれぞれの実施形態を示す必要はないことから、本発明の化合物に関連する両性イオン化合物の構造は、本明細書には明示されない。しかしながら、それらも本発明の実施形態の一部である。所定の化合物を様々な形態に導く、所定の媒質中での相互作用及び変換は、当業者に周知であることから、この点についての更なる例は本明細書には提供されない。
また、本明細書に示すいかなる式も、当該化合物の同位体非標識型のみならず同位体標識型も表わすと意図される。同位体標識化合物は、１個又は２個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込むことが可能な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線治処置で用いるのに有用である。詳細には、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特別に好適であり得る。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、以下に記載のスキーム、又は実施例及び調製において開示する手順を実施することで調製することができる。
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変数に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の場所に位置する同じ変数に関する種の選択とは独立している。
指定及び命名法に関する上述の解釈に従えば、本明細書において１つの組み合わせに明白に言及することは、化学的に意味がある場合で特に指示がない限り、そのような組み合わせの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されている組み合わせのサブセットについて可能な実施形態のそれぞれについて言及することを意味するとして理解される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、好ましくは上記化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容可能な塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。
「製薬学的に許容可能」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「製薬学的に許容可能な塩」は、無毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、又は対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）により表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味するものである。これは、特許化合物の所望の製薬活性を保有しているべきである。Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を概して参照されたい。製薬学的に許容可能な塩の例は、薬理学的に有効であり、なおかつ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適した塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を生成し得る。
製薬学的に許容可能な塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含む場合、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸、若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）、本明細書に例示されるような酸の任意の適合性混合物、並びに、当該技術分野における通常の技術レベルに照らして等価物又は許容可能な代替物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによる。
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の詳細を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用するとき、用語「含む」、「含有する」及び「含む」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして等価物又は許容可能な代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で処理する方法で、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及びそのような製薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容可能なプロドラッグ」とは、無毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、又は対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
代表的なプロドラッグには、式（Ｉ、ＩＩａ又はＩＩｂ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号で表わされる天然に存在する２０種類のアミノ酸のみならず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βーアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
例えば式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを製造してもよい。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン、及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから誘導されるアミドが挙げられる。本発明のエステルの例には、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することにより調製することも可能である。ヒドロキシ基及びアミノ基のカーバメート誘導体もまた、プロドラッグを生じ得る。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもまた、プロドラッグを生成し得る。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、１個又は２個以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能で任意選択的に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は、上述のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することもプロドラッグを生じるために有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。そのようなプロドラッグ部分の全てにエーテル、アミン及びカルボン酸官能を含む基が組み込まれている可能性がある。
本発明はまた、本発明の方法で用いられ得る式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物にも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ、ＩＩａ又はＩＩｂ）の化合物又はこれらの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６、Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０、Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法において、Ｐ２Ｘ７受容体の調節物質として有用である。化合物は、そのような調節物質として、拮抗薬、作動薬、又は逆作動薬として作用することができる。用語「調節物質」は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか又はダウンレギュレートする化合物を指し、「活性化剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか又はアップレギュレートする化合物である。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」又は「治療」は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で、本発明の活性薬剤又は組成物を対象に投与することを指すことを意図する。治療は、Ｐ２Ｘ７受容体活性の調節が媒介する疾患、障害、若しくは状態、又はそのような疾患、障害、若しくは状態の１つ又は２つ以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること、重症度を和らげること、又は予防することを含む。用語「対象」は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。
したがって、本発明は、自己免疫・炎症系疾患［自己免疫・炎症系疾患の例には、関節リウマチ、変形性関節症、間質性膀胱炎、乾癬、敗血性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息（喘息の例には、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、及びステロイド抵抗性喘息が挙げられる。）、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏性が挙げられる。］；神経・神経免疫系疾患［神経・神経免疫系疾患の例には、急性及び慢性の疼痛（急性及び慢性の疼痛の例には、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛が挙げられる。）、自発痛（自発痛の例には、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、線維筋痛が挙げられる。）が挙げられる。］；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患［中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患の例には、気分障害（気分障害の例には、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安が挙げられる。）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／外傷性脳損傷及びストレス関連疾患が挙げられる。］；心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患［心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患の例には、糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心臓血管疾患（心臓血管疾患の例には、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる。）、尿管閉塞、下部尿路症候群、失禁などの下部尿路機能障害及び心臓移植後の疾患が挙げられる。］；骨格疾患（骨格疾患の例には、骨粗鬆症／大理石骨病が挙げられる。）及び外分泌腺の分泌機能に関する疾患、並びに緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん及び座瘡などのＰ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態を有すると診断されたか又はこれらの疾患、障害、又は状態を患う対象を治療するために、本明細書に記載の化合物を使用する方法に関する。
本発明による治療方法では、かかる疾患、障害、又は状態を患うか又はこれらを有すると診断された対象に、本発明による有効量の薬剤を投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患、又は状態に対するかかる治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法によって、並びに日常的な要素、例えば、投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤への応答、治療する医者の判断を考慮に入れることによって、確定することができる。化合物の用量の例は、１回若しくは分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で、対象の体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害又は状態の改善が生じると、用量を予防的又は維持的治療のために調整してもよい。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減することができる。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和される場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発する場合には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
加えて、本発明の活性薬剤を、上記状態の治療において追加の活性成分と組み合わせて用いることも可能である。追加の活性成分は、表１の化合物の活性薬剤とは個別に同時投与してもよく、又はそのような薬剤を本発明による医薬組成物に含めることも可能である。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において有効であることがわかっているか、又は有効であることが発見された成分であり、例えば別のＰ２Ｘ７調節物質、又は特定の状態、障害、又は疾患に関連するもう１つの標的に対して活性な化合物である。こうした組み合わせは、（例えば、本発明の活性薬剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることにより）有効性を増加させること、１つ又は２つ以上の副作用を減少させること又は本発明の活性薬剤の必要用量を減少させることに役立ち得る。
本発明の活性薬剤を、単独で、又は１つ又は２つ以上の追加の活性成分と併用して用いることで、本発明の医薬組成物が調合される。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に係る、有効量の少なくとも１つの活性薬剤と、（ｂ）製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
「製薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として用いられかつ該薬剤と相溶する、例えば、不活性な物質のような、無毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、又は対象への投与に生物学的に適している物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の投与単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、適切な薬学的賦形剤及び当業者に既知であるか、又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸内、局所若しくは眼経路により又は吸入により投与することができる。
調合剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉末剤、液体調合剤又は坐剤の形態であり得る。好適には、本組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与用に調合される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物の調製では、本化合物は、例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量となるように調合され得る。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
経口錠は、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤と混合した本発明による化合物を含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース及びアルギン酸が、適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。望ましい場合、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような材料で被覆して、胃腸管内での吸収を遅延させてもよいし、又は腸溶性被覆により被覆してもよい。
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するため、本発明の化合物を、固体、半固体又は液体希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
経口投与用の液体剤は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよいし、あるいは使用前における水若しくは他の適切なビヒクルによる再構成のために、凍結乾燥されていてもよいし、又は乾燥させた製品として提示されてもよい。このような液体組成物は、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び所望に応じて矯味剤又は着色剤を任意に含んでよい。
本発明の活性薬剤を非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油中で提供され得る。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置のような単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルのような多用量形態又は注射可能製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮液により提示され得る。具体的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間で注入される、製薬学的担体と混合した化合物の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
局所投与では、化合物を、ビヒクルに対して、約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で薬学的担体と混合することができる。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うパッチ製剤を利用することができる。
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を、経鼻又は経口吸入により、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）により投与することも可能である。
スキーム
基ＰＧは、保護基を表す。当業者は、所望の反応と適合性である適切な保護基を選択するであろう。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜望ましい置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要がある可能性もある。このような化合物、前駆体又はプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。好ましい保護基の例には、カルバメート基、ベンジル基及び置換ベンジル基が挙げられる。特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルである。
化合物ＩＡは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、又はＤＣＭなどの溶媒中でローソン試薬との反応により、化合物ＩＩＡに変換することができる。この反応は、室温で行ってもよく、又は溶媒の沸点若しくは沸点付近で一晩加熱してもよい。
化合物ＩＩＡは、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中で、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はヨウ化メチルなどのアルキル化剤とともに、室温から４０℃の間の温度で、１〜４８時間処理することによって、アミンＩＩＩＡに変換され得る。
化合物ＩＶＡは、室温に近い温度で、アルコール、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中でヒドラジン一水和物による１〜２５時間の処理によって化合物ＶＡに変換され得る。化合物ＶＩＡは、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中、ＤＭＦなどの触媒の存在下で塩化オキサリルなどの適当なアシル化試薬による１〜８時間の処理によって化合物ＶＩＩＡに変換され得る。次いで、化合物ＶＩＩＡもまた、室温に近い温度で、アルコール、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中でヒドラジン一水和物による１〜１２時間の処理によって化合物ＶＡに変換され得る。更に、化合物ＶＩＡＢは、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中、ＤＭＦなどの触媒の存在下で塩化オキサリルなどの適当なアシル化試薬による１〜８時間の処理によって化合物ＶＩＩＡＢに変換され得る。ＩＶＡ、ＶＩＡ、又はＶＩＡＢタイプの化合物が市販されていない場合、当業者は、これらの化合物を合成するための多数の方法が存在することを認識するであろう。これらの方法には、対応するニトリルの加水分解によってＶＩＡを得て、これをエステル化してＩＶＡを生じる方法が挙げられる。次に、ニトリルを、適したハロゲン含有化合物とのクロスカップリング反応から得ることができる。対応するニトリルの加水分解もまた、ＶＩＡＢを与えることができる。又は、ＶＩＡ若しくはＶＩＡＢは、金属ハロゲン交換の後にＣＯ2によるクエンチングによりハロゲン化合物から直接形成することができる。ＶＩＡ又はＶＩＡＢは、適したメチル置換化合物をＫＭｎＯ4などの試薬で酸化することによっても形成することができ、次にＶＩＡをエステル化することによってＩＶＡが形成され得る。これらの化合物はまた、一段階又は二段階で適切に置換されたヒドロキシメチル化合物の酸化によって、ＶＩＡ又はＶＩＡＢを得ることによっても形成することができる。
化合物ＩＩＩＡは、メタノールなどのアルコール溶媒中で化合物ＶＡ及びｔ−ブトキシドカリウムなどの適した塩基の添加によって化合物ＶＩＩＩＡに変換され得る。この反応は、室温から１２０℃の温度で３０分から４８時間行うことができる。次に、ＤＣＭ、ＤＣＥ、又はジオキサンなどの溶媒中で、ＨＣｌ又はＴＦＡなどの適した酸、好適にはＴＦＡを添加することによって、化合物ＶＩＩＩＡを化合物ＩＸＡに変換させることができる。この反応は、室温から５０℃の温度で３０分から２４時間行うことができる。
ここに本発明の方法に有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム、及びそれに続く特定の例を参照することにより記載する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、適宜保護を用い、あるいは用いずに、最終的に望ましい置換基を反応スキーム全体にわたって担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜望ましい置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、又はその方が好ましいこともある。特に断らない限り、変数は、式（Ｉ、ＩＩａ及びＩＩｂ）を参照して、上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、密閉圧力容器において溶媒の通常の還流温度を上回って実施することもできる。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとするとき、特に指示のない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気撹拌子によって撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的に、Ｎａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物が「濃縮」される場合、典型的には、ロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒの機器で行った。Ｈ−ｃｕｂｅ上での水素付加は、反応物を含む溶媒を、１５〜１００バールの圧力及び１〜３０ｍＬ／分の流速にて、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素付加装置上の触媒カートリッジを通すことにより、実施した。
順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｇｃ）は、特に指示のない限り、予め充填されたカートリッジを用いてシリカゲル（ＳｉＯ2）上で、ＣＨ2Ｃｌ2中で２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨによって溶出させて行った。
特に指示のない限り、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを有するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ上で、１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配で、１２〜１８分、流速３０又は８０ｍＬ／分で実行した。
質量スペクトル（ＭＳ）は、特に指示のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤで得た。質量の計算値（Ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型ＤＲＸ分光計によって得た。以下に示す1Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
（±）又はＲ／Ｓの表記は、生成物がエナンチオマー及び／又はジアステレオマーのラセミ混合物であることを示す。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）の表記は、記載された生成物の立体化学が、類似の化合物及び／又は反応物の既知の立体化学に基づくことを示す。例えば、（２Ｓ*，３Ｒ*）の表記は、生成物が純粋な単一のジアステレオマーであるが、絶対立体化学が確立されておらず、相対的な立体化学が示されていることを示す。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））を用いて生成した。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
実施例１：（２，３−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。３−メチルピペラジン−２−オン（１．０８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２．０８ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（２．２４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間攪拌し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（２．００ｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ3の質量計算値、２１４．１３；ｍ／ｚ実測値４２９．０［２Ｍ＋Ｈ］+、１５９．０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．０５（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
実施例１、工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。実施例１、工程ａの生成物（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。試薬をゆっくりと溶解し、終夜攪拌すると、出発物質の全てが消費された。この溶液に２−ピコリン酸ヒドラジド（１８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を９０℃で３時間加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水層をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃで溶出させるＳｉＯ2上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物（１５０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2の質量計算値、３１５．１７；ｍ／ｚ実測値３１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１、工程ｃ：８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。実施例１、工程ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．４８ｍＬ）を加えた。３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｄｏｗｅｘ５５０Ａ樹脂で処理した。濾過によって樹脂を除去し、濃縮して、白色固体を得た。２Ｍ ＮＨ3含有ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるＳｉＯ2上でのクロマトグラフィーにより、所望の化合物（１００ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13Ｎ5の質量計算値、２１５．１２；ｍ／ｚ実測値２１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１、工程ｄ：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−８−メチル−３−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。実施例１、工程ｃの生成物（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、２，４−ジクロロ安息香酸（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、続いて、ＥＤＣＩ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでカラムに直接ロードした。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させるＳｉＯ2上でのクロマトグラフィーにより、不純物質を得た。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ分取システムで、５〜９９％の０．０５％ ＮＨ4ＯＨのＨ2Ｏ溶液／ＡＣＮで１７分かけて溶出させてこの物質を精製し、所望の生成物（５１ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏの質量計算値、３８７．０７；ｍ／ｚ実測値３８７．９［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６８〜８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３８〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．２４〜６．１７（ｍ、０．５Ｈ）、５．２２〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４４〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．３２（ｍ、１．５Ｈ）、１．８４〜１．５７（ｍ、３Ｈ）。
実施例２：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
ＳＦＣを使用して実施例１のキラル分離を行い、実施例２（絶対配置不明）を得た。
固定相：Ａｍｙｃｏａｔ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ（Ｌ×Ｉ．Ｄ．）、４０℃
移動相：０．２％イソプロピルアミン含有ＥｔＯＨ ２５．５ｍＬ／分、ＣＯ2 ５９．５ｍＬ／分
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例２は、カラムから２番目に出た化合物であった（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏの質量計算値、３８７．０７；ｍ／ｚ実測値３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３７〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８７〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．２４〜６．１７（ｍ、０．５Ｈ）、５．２３〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．３２（ｍ、０．５Ｈ）、１．８５〜１．５５（ｍ、３Ｈ）。
実施例３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
ＳＦＣを使用して実施例１のキラル分離を行い、実施例３（絶対配置不明）を得た。
固定相：Ａｍｙｃｏａｔ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ（Ｌ×Ｉ．Ｄ．）、４０℃
移動相：０．２％イソプロピルアミン含有ＥｔＯＨ ２５．５ｍＬ／分、ＣＯ2 ５９．５ｍＬ／分
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
実施例３は、カラムから１番目に出た化合物であった（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏの質量計算値、３８７．０７；ｍ／ｚ実測値３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６８〜８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３７〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．２３〜６．１７（ｍ、０．５Ｈ）、５．２２〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．３２（ｍ、０．５Ｈ）、１．８４〜１．５２（ｍ、３Ｈ）。
実施例４〜１１は、各工程に適切な出発材料を置き換えて、実施例１と同様に作製することができる。
実施例４：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（５−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例５：（２，３−ジクロロフェニル）（５−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例６：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例７：（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例８：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例９：（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例１０：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１１：（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例１２：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍカラム上で、７０％ ＣＯ2、３０％ ＭｅＯＨからなる移動相を用いて実施例１１のＳＦＣキラル分離を行い、実施例１２を単離した。実施例１２は、これらの条件下で、最初の溶出ピークであった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏの質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍカラム上で、７０％ ＣＯ2、３０％ ＭｅＯＨからなる移動相を用いて実施例１１のＳＦＣキラル分離を行い、実施例１３を単離した。実施例１３は、これらの条件下で、２番目の溶出ピークであった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏの質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍカラム上で、７５％ ＣＯ2、２５％ ＭｅＯＨからなる移動相を用いて実施例１０のＳＦＣキラル分離を行い、実施例１４を単離した。実施例１４は、これらの条件下で、最初の溶出ピークであった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２０．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍカラム上で、７５％ ＣＯ2、２５％ ＭｅＯＨからなる移動相を用いて実施例１０のＳＦＣキラル分離を行い、実施例１５を単離した。実施例１５は、これらの条件下で、２番目の溶出ピークであった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２０．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６：（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例１と類似の方法で、実施例１、工程ｄの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、４２２．０９；ｍ／ｚ実測値４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６〜８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．３７〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２３〜６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６１（ｍ、３Ｈ）。
実施例１７：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例１と類似の方法で、実施例１、工程ｄの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、４２１．０９；ｍ／ｚ実測値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６７〜８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３７〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．２５〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．５８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９１〜７．３４（ｍ、７Ｈ）、５．７２〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９３〜７．３１（ｍ、７Ｈ）、５．７２〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２３〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０：（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１と類似の方法で、実施例１、工程ｄの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値、４０５．１２；ｍ／ｚ実測値４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６８〜８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．３７〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８７〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２２〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．６５（ｍ、３Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
中間体２１Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アジドプロパン−２−イル）カルバメート。
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール（１０．９ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ｍＬ）中０℃溶液に、トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）と、続いてメタンスルホニルクロリド（４．８ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を１時間攪拌した。水を加え、得られた反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、アジ化ナトリウム（８．０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アジドプロパン−２−イル）カルバメート（８．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．０５〜６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．０６〜０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体２１Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバメート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アジドプロパン−２−イル）カルバメート（８．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）を加え、反応混合物を０．４ＭＰａ（（６０ｐｓｉ））のＨ2雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に取った。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（８．９ｍＬ）と、続いてクロロアセチルクロリド（３．５ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、０℃まで加温して１時間攪拌した。水を加え、得られた反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバメート（７．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２８〜８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７９〜６．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．０５〜０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体２１Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバメート（７．３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液にＫ2ＣＯ3（２０．１ｇ、１４５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間還流させた。反応混合物を６０℃まで冷却し、触媒ＤＭＡＰと、続いてＢＯＣ無水物（１２．５ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、水を加え、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０８〜７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３１〜４．０９（ｓ、１Ｈ）、４．００〜３．８７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．５１（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、４．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６〜１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体２１Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。４−フルオロベンゾヒドラジド（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。穏やかなＮ2気流により反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の質量計算値、３３２．４；ｍ／ｚ実測値、３３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２１Ｅ：（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を更に精製することなく使用した。
（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１０９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、得られた反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９３〜７．３１（ｍ、７Ｈ）、５．７２〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２３〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて、また４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりにピラジン−２−カルボヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．５４〜８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．９０〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．７３〜５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜０．９８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ実測値、３９０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりにピラジン−２−カルボヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．５１〜８．６８（ｍ、３Ｈ）、８．２２〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、５．７５〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９１〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜０．９８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
中間体２３Ａ：（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
工程Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。中間体２１Ｄに関する記載のとおりに、４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりにギ酸ヒドラジドを用いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ2の質量計算値、３１６．０５；ｍ／ｚ実測値、３１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２３Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
工程Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を塩化メチレンで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９９％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、１８分、８０ｍＬ／分）により精製して、生成物（４５ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ17ＢｒＮ4Ｏ2の質量計算値、３１６．０５；ｍ／ｚ実測値、３１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２３Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
工程Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、２−フラニルボロン酸（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、密閉し、１００℃まで終夜加熱した。反応物を冷却し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物（３０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3の質量計算値、３０４．１５；ｍ／ｚ実測値、３０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
工程Ｄ：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、その後トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、室温まで昇温させ、続いて水（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で更に２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９９％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、１８分、８０ｍＬ／分）により精製して、生成物（４２ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２５：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例２５、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート。ローソン試薬（２．１１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）中の不均質混合物に実施例１、工程ａの生成物（１．０１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって８０℃にて加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＳｉＯ2カラムにフィルターロードし、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させ、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た（１．１２ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓの質量計算値、２３０．１１；ｍ／ｚ実測値２３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、５．２７〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
実施例２５、工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。実施例２５、工程ａの生成物（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾヒドラジド（２４１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、続いてｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を１４０℃で４８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく、次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の質量計算値、３３２．１６；ｍ／ｚ実測値３３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２５、工程ｃ：３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。実施例２５、工程ｂの生成物（３３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２時間攪拌後、反応を完了させ、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ塩をＳｉＯ2カラムにロードして、２Ｍ ＮＨ3含有ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１時間かけて溶出させ、所望の化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13ＦＮ4の質量計算値、２３２．１１；ｍ／ｚ実測値２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７１〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５、工程ｄ：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。実施例２５、工程ｃの生成物（１８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を終夜攪拌した後、ＳｉＯ2カラムに直接ロードして、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃで溶出させ、表題化合物を無色固体として得た（３２４ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．０９；ｍ／ｚ実測値４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．８６〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．２３〜６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２０〜４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．５３（ｍ、３Ｈ）。
実施例２６：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
中間体２６Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（２．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、微量の残留不純物を含む（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．６４〜１０．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４８〜４．３１（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１〜４．１２（ｓ、１Ｈ）、４．１１〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．０９〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体２６Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（４７９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃まで４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。ＢＯＣ無水物（０．６５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（３７５ｍｇ）を得た。
中間体２６Ｃ：（Ｓ）−６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た。これを更に精製することなく使用した。
（Ｓ）−６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１８〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、５．７８〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、１．２５〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２７：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１２〜７．５９（ｍ、７Ｈ）、５．７６〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７９〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３６〜０．７５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４８８．１；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２８：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０７〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．７４〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、１．２６〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４７２．０；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２９：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１５〜７．６２（ｍ、６Ｈ）、５．７３〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８３〜３．８６（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜０．９７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ7Ｎ4Ｏの質量計算値、５０６．１；ｍ／ｚ実測値、５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３０：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３，４，５−トリフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０８〜７．５９（ｍ、５Ｈ）、５．６７〜５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７９〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、１．２３〜０．９４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３１：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにピコリン酸ヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８３〜７．４１（ｍ、７Ｈ）、５．６８〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０３〜３．９１（ｍ、４Ｈ）、１．４３〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏの質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例３４：（２，３−ジクロロフェニル）（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例３５：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例２５と類似の方法で、実施例２５、工程ｂの４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４８８．０８；ｍ／ｚ実測値４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８９〜７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．６０〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．２４〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．６１（ｍ、３Ｈ）。
実施例３６：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例２５と類似の方法で、実施例２５、工程ｂの４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりにピラジン−２−カルボヒドラジドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、４２２．０９；ｍ／ｚ実測値４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．６３〜９．５５（ｍ、１Ｈ）、８．６８〜８．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．２７〜６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．５７（ｍ、３Ｈ）。
実施例３７：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例２５と類似の方法で、実施例２５、工程ｂの４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに４−クロロベンゾヒドラジドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４５４．０６；ｍ／ｚ実測値４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８６〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、６．２１〜６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１９〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．６０（ｍ、３Ｈ）。
実施例３８：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２−フルオロベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９０〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、５．６５〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜０．９１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３９：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２−フルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１０〜７．２５（ｍ、７Ｈ）、５．６８〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８６〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．２８〜０．８６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４０：（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２−フルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、５．６９〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜０．９０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４１：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３−フルオロベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９４〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、５．７４〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜３．７６（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜０．８４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４２：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３−フルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１４〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、５．７３〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜０．９０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３−フルオロベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９６〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、５．７２〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜０．８９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４４：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２，３−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８５〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、５．７１〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８３〜３．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜０．９０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４５：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２，３−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１３〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、５．７３〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３５〜０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ5Ｎ4Ｏの質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４６：（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２，３−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８１〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．７０〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７６〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２５〜０．８８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４７：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９８〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．７２〜５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、１．２９〜０．９４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４８：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１１〜７．４８（ｍ、６Ｈ）、５．７５〜５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、１．２９〜０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ5Ｎ4Ｏの質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４９：（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに３，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０５〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、５．７３〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３８〜０．９１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５０：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８８〜７．２６（ｍ、６Ｈ）、５．７１〜５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７９〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、１．３５〜０．８７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５１：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１２〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、５．６８〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜０．８９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ5Ｎ4Ｏの質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５２：（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに２，４−ジフルオロベンゾヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８８〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．６６〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７４〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．２６〜０．８４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５３：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
中間体５３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド）エチル）カルバメート
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド）エチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１０ｇ、５９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却した。その後、トリエチルアミン（１６．４８ｍＬ、１１８．５９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２−フェニルアセチルクロリド（１３．８５ｇ、５９．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間攪拌し、次いで、０℃まで昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（１５．０９ｇ、７１％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５１〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．４３〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５８〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．５６〜１．３２（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ21ＢｒＮ2Ｏ3の質量計算値、３５７．２；ｍ／ｚ実測値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３Ｂ：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド。
工程Ｂ：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド）エチル）カルバメート（７．８ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．６ｍＬ、２１７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶色の残渣を得、次いで、濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１０．５４ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ13ＢｒＮ2Ｏの質量計算値、２５７．２；ｍ／ｚ実測値、２５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート。Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ブロモ−２−フェニルアセトアミド（１９．２８ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３０ｍＬ）中溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（６０．４６ｇ、４３７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６５℃で終夜還流させた。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．２８ｇ、８７．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で更に５時間還流させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を分画し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（９．５４ｇ、７９％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４２〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．０２〜５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3の質量計算値、２７６．３；ｍ／ｚ実測値、２７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート。ローソン試薬（４．１５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２５ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物を密閉管中１１０℃で３時間加熱した。反応物を１０％ ＮａＯＨ溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（６１３．８ｍｇ、２３％）をオレンジ色の結晶性固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ９．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０８〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ20Ｎ2ＳＯ2の質量計算値、２９２．４；ｍ／ｚ実測値、２９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルチオ）−２−フェニル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルチオ）−２−フェニル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨードメタン（２２７ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４０７ｍｇ、９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５１〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．２５〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ22Ｎ2ＳＯ2の質量計算値、３０６．４；ｍ／ｚ実測値、３０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルチオ）−２−フェニル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６０６ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（１．４８ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）、続いて１０ｍＬのｎ−ブタノールを加えた。得られた反応混合物を１５５℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４３６ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、分離し、濃縮して、茶色の残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３９０ｍｇ、６３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ、９Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９８〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2の質量計算値、３１５．３；ｍ／ｚ実測値、３１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３Ｇ：３−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
工程Ｇ：３−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（３９０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３９０ｍＬ、５．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶色の残渣を得、次いで、濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１２０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ14Ｎ4の質量計算値、２１４．２；ｍ／ｚ実測値、２１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５３：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
工程Ｈ：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。３−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。その後、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２７２ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、室温まで昇温させ、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ生成物（１５７ｍｇ、６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．２１〜５．９３；５．２１〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．４５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５４：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（中間体５５Ａの工程における４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドに代えて、実施例５５、中間体５５Ｂに記載のとおりに調製）及びトリエチルアミン（０．２８３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に、２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（１２８．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ ０：１００〜１０：９０）により精製し、所望の分画を回収し、溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、６０％）を白色発泡体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．９０Ｈ）、１．３６〜１．４１（ｍ、１．０５Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．０５Ｈ）、４．０９〜４．２７（ｍ、０．８０Ｈ）、４．４２〜４．５１（ｍ、０．７０Ｈ）、４．５５〜４．８４（ｍ、１．７０Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、０．３０Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、０．５０Ｈ）、５．５４〜５．６３（ｍ、０．５０Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、０．３０Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．２０Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９１〜８．００（ｍ、１Ｈ）、８．２０〜８．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０４［Ｍ＋Ｈ］+、［α］＝＋８４．４°（５８９ｎｍ、ｃ０．５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃。
実施例５５：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
中間体５５Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体２６Ａ、０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（４３５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＱ−ＴＵＢＥで密閉管中１５０℃で１２時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００〜１０：９０）により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートをオフホワイト固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
中間体５５Ｂ：（Ｓ）−３−（４−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（４５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２１ｍｇ、３７．３％）をオフホワイト固体として得た。
実施例５５：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−３−（４−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中の攪拌溶液に、２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（１０３．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００〜１０：９０）により精製し、所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2 ０／１００〜１００／０）により更に精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（８１ｍｇ、３９．３％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．９０Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．６０Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．３０Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２０Ｈ）、３．９３（ｓ、０．９０Ｈ）、３．９４（ｓ、２．１０Ｈ）、４．０５〜４．１７（ｍ、０．５０Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ、０．２０Ｈ）、４．３８〜４．４９（ｍ、０．８０Ｈ）、４．５４〜４．７５（ｍ、１．１０Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、０．４０Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、０．２０Ｈ）、５．０２〜５．１９（ｍ、０．８０Ｈ）、５．４９〜５．６０（ｍ、０．５０Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．３０Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．２０Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８３〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．３１〜８．３７（ｍ、０．４０Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、０．６０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４１７．１；ｍ／ｚ実測値、４１８．３［Ｍ＋Ｈ］+。［α］＝＋６２．４°（５８９ｎｍ、ｃ０．４２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
実施例５６：（２−クロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例５７：（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例５８：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例５９：（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
実施例６０：（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、また４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにシクロヘキサンカルボヒドラジドを用いて、（Ｒ，Ｓ）−（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９２〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．０２〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜３．５３（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．１６（ｍ、１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏの質量計算値、３９２．１；ｍ／ｚ実測値、３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６１：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにシクロヘキサンカルボヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｒ，Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１０〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、５．９８〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．０１〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．１９（ｍ、１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６２：（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにシクロヘキサンカルボヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、（Ｒ，Ｓ）−（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８８〜５．６９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、１．９６〜１．０７（ｍ、１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値，４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６３：（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンに関して記載する方法と類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、また４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにシクロプロパンカルボヒドラジドを用いて、（Ｒ，Ｓ）−（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８９〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．９４〜５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９３〜２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．１５〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜０．６６（ｍ、７Ｈ）。
実施例６４：（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにシクロプロパンカルボヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、（Ｒ，Ｓ）−（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １２．４８〜１２．１１（ｍ、２Ｈ）、１０．６１〜１０．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．５３〜８．３５（ｍ、４Ｈ）、６．８１〜６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４４〜５．４６（ｍ、７Ｈ）。
実施例６５：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンと類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−３−チオキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりにシクロプロパンカルボヒドラジドを用いて、また２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、（Ｒ，Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０８〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、５．９４〜５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．１６〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜０．８１（ｍ、７Ｈ）。
実施例６６：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で、所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：６５％ ＣＯ2、３５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．１６〜５．９９；５．２１〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６７：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で、所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：６５％ ＣＯ2、３５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８４〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．１５〜５．９９；５．１９〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．４３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６８：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−３−（４−ヨードピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（中間体２１Ｅと類似の方法で４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに４−ヨードピコリン酸ヒドラジドを用いて調製）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけた（ＳｉＯ2、０〜１０％ ２Ｎ ＮＨ3含有ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。減圧下での濃縮後、得られた残渣を乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（０．０４１ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃までマイクロ波で５分間加熱した。追加のＴＢＡＦ（０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で１５０℃まで５分間、続いて１６０℃まで３０分間、１６５℃まで４０分間、最後に１６０℃まで９０分間加熱した。反応物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＸＳｅｌｅｃｔ １９×１００ ５μｍ、移動相８０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ水溶液（ｐＨ９）／２０％ ＣＨ3ＣＮから０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ3Ｈ／ＮＨ4ＯＨ水溶液（ｐＨ９）／１００％ ＣＨ3ＣＮのグラジエント）により精製した（１．６ｍｇ、９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．０。
実施例６９：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（中間体５５Ａの工程における４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドに代えて、実施例５５、中間体５５Ｂに記載のとおりに調製）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（９４．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、更に３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００〜１０：９０）により精製し、所望のフラクションを回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、いくつかの不純物を含む所望の化合物を得た。これをＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上で精製した。移動相（５０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／４０％ ＣＨ3ＣＮから４０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／５０％ ＣＨ3ＣＮのグラジエント）で、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（３１．３ｍｇ、２４．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ5Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．４５Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．０５Ｈ）、４．０７〜４．１８（ｍ、０．４５Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．６Ｈｚ、０．１５Ｈ）、４．３８〜４．４９（ｍ、０．８０Ｈ）、４．５３〜４．８３（ｍ、１．８０Ｈ）、４．９２〜５．０６（ｍ、０．８５Ｈ）、５．５２〜５．６１（ｍ、０．５５Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．１５Ｈ）、７．１７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．３４〜８．４４（ｍ、１．３０Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、０．７０Ｈ）。
実施例７０：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１５９．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、９０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０／１００〜１０／９０）により精製し、所望のフラクションを回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。いくつかの不純物を含む生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上で精製した。移動相（６０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／４０％ ＣＨ3ＣＮから４０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／６０％ ＣＨ3ＣＮのグラジエント）で、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（０．２７ｇ、４４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ14ＣｌＦ4Ｎ5Ｏの質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ実測値、４４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．４５Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．６０Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２０Ｈ）、４．０４〜４．１４（ｍ、０．４０Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．６Ｈｚ、０．１５Ｈ）、４．３９〜４．４９（ｍ、０．８５Ｈ）、４．５６〜４．８５（ｍ、１．８０Ｈ）、４．９３〜５．０９（ｍ、０．８５Ｈ）、５．５３〜５．６３（ｍ、０．５５Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．１５Ｈ）、７．４５〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７９〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．３３〜８．４４（ｍ、１．４０Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．６０Ｈ）。［α］＝＋６０．６°（５８９ｎｍ、ｃ ０．５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
実施例７１：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−３−（５−メトキシ−２−ピリジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（中間体５５Ａの工程における４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドに代えて、実施例５５、中間体５５Ｂに記載のとおりに調製）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素下０℃で２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１２７．８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００〜１０：９０）により２回精製し、所望のフラクションを回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。最後の精製をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ ５ｕｍ）上で実施した。移動相（６０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／４０％ ＣＨ3ＣＮから４０％ ０．１％ ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／６０％ ＣＨ3ＣＮのグラジエント）で、（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（３５．９ｍｇ、２２．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４５１．１；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、１．２０Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．０５Ｈ）、３．９０〜３．９２（ｍ、１．３０Ｈ）、３．９３（ｓ、１．７０Ｈ）、４．０１〜４．１２（ｍ、０．４０Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．６Ｈｚ、０．１５Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ、０．８５Ｈ）、４．５４〜４．９０（ｍ、１．８５Ｈ）、４．９５〜５．１１（ｍ、０．８５Ｈ）、５．５１〜５．６１（ｍ、０．５０Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．１５Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．２０〜８．３５（ｍ、２Ｈ）。
実施例７２：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例７１と類似の方法で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて、所望の生成物を調製した。更なる精製は必要なかった。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値、４１７．１；ｍ／ｚ実測値、４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．４５Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．０５Ｈ）、３．８９〜３．９２（ｍ、１．２０Ｈ）、３．９３（ｓ、１．８０Ｈ）、４．０４〜４．１６（ｍ、０．４０Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、４．８Ｈｚ、０．１５Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ、０．８５Ｈ）、４．５２〜４．８３（ｍ、１．８５Ｈ）、４．９３〜５．０９（ｍ、０．８５Ｈ）、５．４８〜５．６０（ｍ、０．５０Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、０．１５Ｈ）、７．１５〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．１９〜８．３６（ｍ、２Ｈ）。
実施例７３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（中間体５５Ａの工程における４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを５−フルオロピリミジン−２−カルボン酸ヒドラジドに代えて、実施例５５、中間体５５Ｂに記載のとおりに調製）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素下０℃で２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００〜１０：９０）により精製し、所望のフラクションを回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（４５ｍｇ、３８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ6Ｏの質量計算値、４０６．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．６０Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．６０Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．０５Ｈ）、４．１０〜４．２７（ｍ、０．６０Ｈ）、４．３８〜４．９８（ｍ、３．３５Ｈ）、５．５５〜５．６５（ｍ、０．６０Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、０．２０Ｈ）、７．１７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、０．４５Ｈ）、８．７４（ｓ、０．４５Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、Ｍ．Ｐ．２５８．９℃。［α］＝＋５６．８°（５８９ｎｍ、ｃ０．４８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
実施例７４：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例７３と類似の方法で、２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ13ＣｌＦ4Ｎ6Ｏの質量計算値、４４０．１；ｍ／ｚ実測値、４４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．２Ｈｚ、１．０５Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．２０Ｈ）、４．０６〜４．１９（ｍ、０．５５Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ、０．１５Ｈ）、４．３９〜４．５３（ｍ、０．８０Ｈ）、４．５９〜５．０１（ｍ、２．５０Ｈ）、５．５６〜５．６７（ｍ、０．６０Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．１５Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、０．３０Ｈ）、８．７５（ｓ、０．５０Ｈ）、８．７８（ｓ、１．２０Ｈ）。Ｍ．Ｐ．＞３００℃。［α］＝＋５１．０°（５８９ｎｍ、ｃ ０．４４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）。
実施例７５：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程のジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を使用して）所望の生成物を調製し、ベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ生成物（６．８ｍｇ、２５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８７〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．２５〜６．０８；５．２２〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜３．３５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７６：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにシクロプロパンカルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．１５〜５．９９；５．２０〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７８〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜０．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４６．１；ｍ／ｚ実測値、４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７７：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにシクロプロパンカルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８８〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．１９〜５．９３；５．２１〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４６．１；ｍ／ｚ実測値、４４７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７８：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例７４と類似の方法で、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを（Ｓ）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンに代えて、所望の生成物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、４５２．１；ｍ／ｚ実測値、４５３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．７５Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．４５Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、０．６０Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２０Ｈ）、３．９９（ｓ、０．６０Ｈ）、４．００（ｓ、０．７５Ｈ）、４．０２（ｓ、１．６５Ｈ）、４．０４〜４．１６（ｍ、０．５５Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、４．５Ｈｚ、０．１５Ｈ）、４．３７〜４．５０（ｍ、０．８０Ｈ）、４．５７〜５．０３（ｍ、２．５０Ｈ）、５．５４〜５．６４（ｍ、０．６０Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、０．２５Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、０．１５Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、０．３０Ｈ）、８．５２（ｓ、０．５０Ｈ）、８．５５（ｓ、１．２０Ｈ）。Ｍ．Ｐ．１２９．４℃。
実施例７９：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにオキサゾール−２−カルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．２６〜６．００；５．１７〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜３．３６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．１；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８０：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（１−ヒドロキシエチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりに２−ヒドロキシプロパンヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８３〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．１６〜５．９９；５．１５〜４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜２．７６（ｍ、５Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４５０．１；ｍ／ｚ実測値、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８１：（Ｒ）−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにピバロヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．２０〜６．０１；５．１３〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．４６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８２：（Ｓ）−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにピバロヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８４〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．２０〜６．０１；５．１２〜４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．４５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４６２．１；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８３：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにオキサゾール−２−カルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：６８％ ＣＯ2、３２％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８５〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．３０（ｍ、８Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．２３〜６．０４；５．１９〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜３．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．１；ｍ／ｚ実測値、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８４：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにオキサゾール−２−カルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：６８％ ＣＯ2、３２％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８５〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６４〜６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．２０〜６．０８；５．２１〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６４〜３．３５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、４７２．１；ｍ／ｚ実測値、４７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８５：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６３９ｍＬ、４．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。その後、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３７２ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、室温まで昇温させ、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ生成物（１１４ｍｇ、３５．２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．６８〜８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜７．１２（ｍ、６Ｈ）、５．９８〜５．９０；５．２３〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．３９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８６：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８４〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．２０〜６．０１；５．１９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．８９〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４３４．１；ｍ／ｚ実測値、４３５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８７：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８７〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．２０〜６．０１；５．１９〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．８８〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４３４．１；ｍ／ｚ実測値、４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８８：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−イソプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにイソブチロヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８４〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．１９〜６．０１；５．１７〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２１〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０８〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４４〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ実測値、４４９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８９：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−イソプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにイソブチロヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８４〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．１９〜６．０１；５．１９〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０９〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４３〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ実測値、４４９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９０：（±）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、ベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ生成物（１００ｍｇ、５５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６１〜７．５２（ｍ、１２Ｈ）、７．５２〜７．１７（ｍ、７Ｈ）、６．３４〜６．１１；５．２０〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜３．３２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．１；ｍ／ｚ実測値、４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９１：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例８５と類似の方法で、所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：６０％ ＣＯ2、４０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．６３〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、５．９９〜５．９１；５．２６〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．４３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９２：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例８５と類似の方法で、所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：６０％ ＣＯ2、４０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．６３〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、５．９９〜５．９４；５．２４〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９３：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロブチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにシクロブタンカルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８３〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．１８〜５．９７；５．１３〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜３．２７（ｍ、５Ｈ）、２．６６〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４６０．１；ｍ／ｚ実測値、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９４：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロブチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例５３と類似の方法で（工程Ｆの酢酸ヒドラジドの代わりにシクロブタンカルボヒドラジドを使用して）所望の生成物を調製した。このラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８３〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．１６〜５．９８；５．１３〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜３．２４（ｍ、５Ｈ）、２．６８〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４６０．１；ｍ／ｚ実測値、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０８に記載のとおりに、工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物をトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−クロロ−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸に代えて、実施例９５及び９６を調製した。このラセミ混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ＥｔＯＨ）により分離して、（Ｒ）及び（Ｓ）のエナンチオマーを得た。
実施例９５：（Ｒ*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６０〜７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．２１〜６．２３；６．１０〜６．０４、５．２０〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．１５；４．０２〜３．８８；３．７８〜３．３８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ12ＣｌＦ7Ｎ4Ｏの質量計算値、４９２．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．０。
実施例９６：（Ｓ*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６０〜７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．２１〜６．２３；６．１０〜６．０４、５．２０〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．１５；４．０２〜３．８８；３．７８〜３．３８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ12ＣｌＦ7Ｎ4Ｏの質量計算値、４９２．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．０。
実施例９７：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、６．２６〜６．０８；５．２３〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜３．３６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９８：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例９７から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．３１（ｍ、７Ｈ）、６．２６〜６．０７；５．２３〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜３．３６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ13ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０８に記載のとおりに、工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物をトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸に代えて、実施例９９及び１００を調製した。このラセミ混合物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ＥｔＯＨ）により分離して、（Ｒ）及び（Ｓ）のエナンチオマーを得た。
実施例９９：（Ｒ*）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．７８〜８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．２０〜６．１２；６．０４〜５．９２、５．２１〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．１６；４．０７〜３．９３；３．８１〜３．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ12ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの質量計算値、４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１００：（Ｓ*）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．７８〜８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．２０〜６．１２；６．０４〜５．９２、５．２１〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．１６；４．０７〜３．９３；３．８１〜３．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ12ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの質量計算値、４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０１：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．３６３ｍＬ、２．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。その後、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、室温まで昇温させ、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ生成物（１２４ｍｇ、６５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８５〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．１２〜５．９２；５．１９〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０２：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６１〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．３４〜６．１１；５．１９〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜３．３２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０２から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６１〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．３３〜６．１２；５．１９〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４０〜３．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４０．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０４：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６０〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２０〜５．９８；５．２０〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０５：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２０〜５．９９；５．１８〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＦＮ4Ｏの質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０４．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０６：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−シクロプロピル−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１３〜５．９２；５．２０〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２９〜１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４６４．１；ｍ／ｚ実測値、４６４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０７：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの代わりに３−シクロプロピル−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１２〜５．９２；５．２２〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８１〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３３〜１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４６４．１；ｍ／ｚ実測値、４６４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０８：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
中間体１０８Ａ：２−クロロ−３−フェニルピラジン。
工程Ａ：２−クロロ−３−フェニルピラジン。２，３−ジクロロピラジン（１．５０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．２３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物にＮ２ガスを１５分間バブリングし、次いで、フラスコに冷却管を取り付け、Ｎ２で更に１５分間パージし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８１．７５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱還流させ（８５℃）、終夜攪拌した。反応物を室温まで冷却し、８０ｍＬの水で希釈し、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（１．３９ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ7ＣｌＮ2の質量計算値、１９０．６３；ｍ／ｚ実測値、１９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０８Ｂ：２−ヒドラジニル−３−フェニルピラジン
工程Ｂ：２−ヒドラジニル−３−フェニルピラジン。２−クロロ−３−フェニルピラジン（１．３９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物（３．６ｍＬ、７２．７８ｍｍｏｌ）中懸濁液をそのままマイクロ波バイアル中に入れ、１２０℃で１時間照射した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの水で希釈し、次いで、３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．２１ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ10Ｎ4の質量計算値、１８６．２；ｍ／ｚ実測値、１８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０８Ｃ：３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
工程Ｃ：３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。２−ヒドラジニル−３−フェニルピラジン（６６５ｍｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）の残渣をそのまま０℃まで冷却し、ジフルオロ酢酸無水物（４．４４ｍＬ、３５．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して茶色の残渣を得た。茶色の残渣を４ｍＬのポリリン酸中に懸濁するとゼラチン状混合物が生じ、これを１４０℃まで加熱し、終夜攪拌し、次いで、反応混合物をＮａＯＨペレット及び氷水でｐＨ７に中和した。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶色の残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、５７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．８４〜８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．２２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ8Ｆ2Ｎ4の質量計算値、２４６．２；ｍ／ｚ実測値、２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０８Ｄ：３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
工程Ｄ：３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を入れた丸底フラスコに、１０％パラジウム炭素（含水Ｄｅｇｕｓｓａ粉末）（１０８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応容器をＮ２ガスでパージし、水素バルーン（１ａｔｍ）を取り付け、次いで、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４７０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ12Ｆ2Ｎ4の質量計算値、２５０．２；ｍ／ｚ実測値、２５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０８：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
工程Ｅ：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。その後、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２９１ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、室温まで昇温させ、次いで、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、ラセミ生成物（１３２ｍｇ、４８．２％）を得た。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８７〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．１４〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．２９〜６．０８；５．１７〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜３．２７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ5Ｎ4Ｏの質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０９：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８７〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．１４〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６：３０〜６．０９；５．１７〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜３．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ5Ｎ4Ｏの質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５６．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１０：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．６１〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．１８（ｍ、７Ｈ）、７．１４〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜６．０９；５．１５〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜３．２８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１１：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１１０から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６１〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．１８（ｍ、７Ｈ）、７．１４〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６：３０〜６．０９；５．１７〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜３．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｆ2Ｎ4Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１２：（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例８５と類似の方法で（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．６２〜８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．９６〜７．０９（ｍ、６Ｈ）、６．１０〜５．９４；５．２０〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．３９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏの質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１３：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例８５と類似の方法で（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．６１〜８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９４〜７．０８（ｍ、６Ｈ）、６．１１〜５．９０；５．２２〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５４〜２．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏの質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１４：（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で、所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８５〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．１３〜５．９３；５．２０〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１５：（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で、所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８６〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．１２〜５．９４；５．２０〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．４１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１６：（Ｒ）−（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．７６〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．２１〜５．９３；５．２１〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．１８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ実測値、４１８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１７：（Ｓ）−（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
実施例１０１と類似の方法で（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製した。ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．７７〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．２１〜５．９２；５．２０〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．１６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ実測値、４１８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１８：（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５４〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．０２（ｍ、７Ｈ）、６．１７〜６．０９；５．１８〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜３．２９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ実測値、４２４．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１１９：（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１１８から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５５〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．０１（ｍ、７Ｈ）、６．１７〜６．０９；５．１８〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜３．３３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ実測値、４２４．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２０：（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５３〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、６．１５〜６．０９；５．１７〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜３．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４０．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２１：（Ｓ）−（２，４−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１２０から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７０％ ＣＯ2、３０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．１５〜６．０９；５．１７〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜３．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、４４０．０；ｍ／ｚ実測値、４４０．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２２：（Ｒ）−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．７７〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．３１〜６．０６；５．２５〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．１８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ16Ｆ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２３：（Ｓ）−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１２２から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８０％ ＣＯ2、２０％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．７８〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．３３〜６．０６；５．２６〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．５１〜２．１６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ16Ｆ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ実測値、４５４．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２４：（Ｒ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５１〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、６．３３〜６．０６；５．１７〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜３．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４５８．０；ｍ／ｚ実測値、４５８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２５：（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１２４から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：７５％ ＣＯ2、２５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．５２〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．３３〜６．０８；５．１７〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜３．３２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値、４５８．０；ｍ／ｚ実測値、４５８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２６：（±）−（８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ａのフェニルボロン酸の代わりに１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル、工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を使用して）所望の生成物を調製し、ベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８７〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、１２．０１〜１０．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３７；６．５０〜６．１４（ｍ、２Ｈ）、６．１３〜６．０３；５．１６〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜３．５０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ11ＣｌＦ6Ｎ6Ｏの質量計算値、４６４．１；ｍ／ｚ実測値、４６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２７：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ａのフェニルボロン酸の代わりに１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル、工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を使用して）所望の生成物を調製し、ベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８．６８〜８．５４（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．２０〜６．１１；５．２８〜５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜３．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ12ＣｌＦ6Ｎ5Ｏの質量計算値、４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２８：（Ｒ）−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１０８と類似の方法で（工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物、工程Ｅの２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを使用して）所望の生成物を調製し、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８５％ ＣＯ2、１５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８３〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．２９〜６．２１；５．１９〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜３．３８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ13Ｆ7Ｎ4Ｏの質量計算値、４５８．１；ｍ／ｚ実測値、４５８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２９：（Ｓ）−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
実施例１２８から所望の生成物をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、（移動相：８５％ ＣＯ2、１５％ ｉＰｒＯＨ）により分離して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．８２〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．３０〜６．２１；５．１９〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜３．３５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ13Ｆ7Ｎ4Ｏの質量計算値、４５８．１；ｍ／ｚ実測値、４５８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３０：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
中間体１３０Ａ：６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。
工程Ａ：６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。実施例１０８と類似の方法で（工程Ａの２，３−ジクロロピラジンの代わりに２，３−ジクロロ−５−メチルピラジン、工程Ｃのジフルオロ酢酸無水物の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を使用して）所望の生成物を調製し、所望の生成物（５０２ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ13Ｆ3Ｎ4の質量計算値、２８２．２；ｍ／ｚ実測値、２８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３０：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン
工程１３０Ｂ：（±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。Ｎ２でパージしたフラスコ中に、６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）と、続いて１ｍＬのＴＨＦとを加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２．０Ｍ）（１１５ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（７０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液（１ｍＬ）を滴加した。添加が終了したら、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、３ｍＬの水を加えてクエンチした。得られた反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をベーシックＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ分取システム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ ５０×１００ｍｍカラム、５〜９５％ ＭｅＣＮ／２０ｎＭ ＮＨ4ＯＨ、２２分、８０ｍＬ／分）により精製して、所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ７．７４〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、５．６５〜５．２５；（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜３．１２（ｍ、３Ｈ）、１．４１〜１．３４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４８８．１；ｍ／ｚ実測値、［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３１−（±）−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。
中間体１３１Ａ：３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン７−オキシド。
工程Ａ：３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン７−オキシド。３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びタングステン酸ナトリウム二水和物（０．３４３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の０℃攪拌混合物に、３０％過酸化水素溶液（６．１ｍＬ）を１５分かけて滴加した。反応物を室温まで昇温させ、室温で５分間維持し、氷浴で再度冷却した。２０分後、亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ）を少しずつ加え、続いてＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＮａＣｌを加えて混合物を飽和させた。１６時間の攪拌後、固体を静置し、液体をデカントして除去した。固体を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％（１０％ ２Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色油状物として得た（５．３６ｇ、２６％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨ3ＯＤ）δ ８．１６〜８．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７１〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ6Ｈ5Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、２０６．０４；ｍ／ｚ実測値、２０６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１３１Ｂ：８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−オール。
工程Ｂ：８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−オール。３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン７−オキシド（６２６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃溶液に、ベンジルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムを加えた。層を分離し、水層を塩化メチレンで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％（１０％ ２Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、生成物を黄色油状物（７５０ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ13Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値、２９８．１０；ｍ／ｚ実測値、２９９．７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１３１Ｃ：８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。
工程Ｃ：８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。（８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−オール（７５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液に、亜鉛末（８３９ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３０分間攪拌し、続いて更に亜鉛（８００ｍｇ）を加えた。反応物を４０℃で７２時間攪拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2及びＮａＨＣＯ3水溶液（飽和）を加えた。層を分離し、水層を塩化メチレンで更に２回抽出した。有機層を合わせ、無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％（１０％ ２Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４１３ｍｇ、５８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３６〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２〜２．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ13Ｆ3Ｎ4の質量計算値、２８２．１１；ｍ／ｚ実測値、２８３．６［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：（８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。８−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（９５ｍｇ、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、４８８．０８；ｍ／ｚ実測値、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３２：（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［11Ｃ］メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを放射標識するための前駆体）
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（７１．４５μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１５０℃で６分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０：１００〜１０：９０）により精製して、所望のフラクションを回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2の混合物中に希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。最後に、化合物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（４１．４ｍｇ、６１．２％）を得た。
放射性化合物合成、生体内分布及び放射性代謝物分析
ＨＰＬＣ分析は、ＬａＣｈｒｏｍ Ｅｌｉｔｅ ＨＰＬＣシステム（Ｈｉｔａｃｈｉ（Ａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））にＵＶ分光計（２２０ｎｍに設定）を接続して実施した。放射標識化合物の分析のために、ＵＶ検出器を通過した後のＨＰＬＣ溶出液を、マルチチャンネルアナライザーを接続した８ｃｍ（３インチ）遮蔽ＮａＩ（Ｔｌ）シンチレーション検出器（Ｇａｂｉ ｂｏｘ，Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に導入した。ＧＩＮＡ Ｓｔａｒデータ収集システム（Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を使用して、出力シグナルを記録し、分析した。生体内分布試験、細胞吸収実験及び放射性代謝物分析におけるサンプル中の放射能は、マルチチャンネルアナライザーを連結した３インチＮａＩ（Ｔｌ）ウェル型結晶を備える自動ガンマカウンター（Ｗａｌｌａｃ ２４８０ Ｗｉｚａｒｄ，Ｗａｌｌａｃ（Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ））を用いて定量化した。結果は、背景放射、物理的減衰及び計数管不感時間について補正した。
動物は、恒温（約２２℃）湿度調節された施設内にて、個々に換気されたケージ内に１２時間／１２時間の明／暗サイクルで収容し、飼料及び水は自由摂取とした。全ての動物実験は、ベルギーの動物の管理と使用に関する指針に従い、ＫＵ Ｌｅｕｖｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ａｎｉｍａｌｓから承認を受けて行った。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［11Ｃ］メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例［11Ｃ］５５）の放射性化合物合成
［14Ｎ（ｐ，α）11Ｃ］核反応により炭素−１１を作製した。Ｎ2（９５％）とＨ2（５％）との化合物であるターゲットガスに、陽子１８ＭｅＶを用いて、ビーム電流２５μＡで照射した。照射を約３０分間行って［11Ｃ］メタン（［11Ｃ］ＣＨ4）を得た。次いで、［11Ｃ］ＣＨ4を自製再循環合成モジュールに移し、液体窒素中に浸漬させたＰｏｒａｐａｋカラムに捕集した。ヘリウムをフラッシングした後、Ｐｏｒａｐａｋループを室温まで戻すことによって、濃縮した［11Ｃ］ＣＨ4を気相に転換した。次いで、この［11Ｃ］ＣＨ4をＩ2蒸気と６５０℃で反応させて、［11Ｃ］メチルヨウ化物（［11Ｃ］ＭｅＩ）に変換した。その後、［11Ｃ］ＭｅＩを銀トリフレートカラム（６ｍｍ×５０ｍｍ）に１８０℃で通した。得られた［11Ｃ］メチルトリフレート（［11Ｃ］ＭｅＯＴｆ）を、ヘリウム流とともに、前駆体（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（０．２ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（１〜３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液にバブリングした。反応バイアル中の放射能の量が安定したら、反応混合物を室温で３分間放置した。粗製混合物を水（０．６ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣシステム（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ18、５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）に注入し、０．０５Ｍ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５．５）及びＥｔＯＨ（６０：４０ｖ／ｖ）の混合物により流速１ｍＬ／分で溶出させた。ＨＰＬＣ溶出液のＵＶ検出を２５４ｎｍで実施した。放射標識生成物は１１分後に回収された。次いで、所望の放射リガンド（実施例［11Ｃ］５５）に対応する回収されたピークを、生理食塩水（Ｍｉｎｉ Ｐｌａｓｃｏ（登録商標）、Ｂｒａｕｎ（Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））でＥｔＯＨの最終濃度が１０％になるように希釈し、この溶液を０．２２μｍのメンブレンフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）−ＧＶ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通して滅菌濾過した。
実施例［11Ｃ］５５）調製物の化学的及び放射化学的純度を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ18カラム（３．５μｍ、３．０ｍｍ×１００ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）からなる分析用ＨＰＬＣシステムで、０．０５Ｍ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５．５）及びＣＨ3ＣＮ（７０：３０ｖ／ｖ）の混合物により流速０．８ｍＬ／分で溶出させて分析した。ＵＶ検出を２２０ｎｍで実施した。セミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して粗製放射標識混合物を精製し、（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［１１Ｃ］メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンを良好な放射化学収率（［11Ｃ］ＭｅＯＴｆの出発放射能を基準にして４０〜６０％、減衰補正なし、ｎ＝１２）で得た。合成終了時（ＥＯＳ）において、放射化学的純度＞９８％及び平均比放射能２３３±９９ＧＢｑ／μｍｏｌ（ｎ＝１２）であった。放射性トレーサーの同定は、分析用ＨＰＬＣシステムでの共注入後、非放射性類似体と共溶出させることによって確認した。
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［18Ｆ］フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例［18Ｆ］６８）の放射性化合物合成
Ｃｙｃｌｏｎｅ １８／９サイクロトロン（Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｌｏｕｖａｉｎ−ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ））中で、［18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ］核反応によりフッ素−１８を作製した。照射後、［18Ｆ］Ｆ−をＳｅｐＰａｋ Ｌｉｇｈｔ Ａｃｃｅｌｌ ｐｌｕｓ ＱＭＡアニオン交換カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に捕集し、７５０μｌのＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ混合物（９５：５ｖ／ｖ）中に溶解したクリプトフィックス２２２ １４ｍｇ／Ｋ2ＣＯ3 １．２ｍｇで反応バイアル中に溶出させた。マイクロ波加熱（Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ５２１（Ｓｋｏｋｉｅ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ＵＳＡ））を電力５０Ｗで行うことによって、溶媒をヘリウム気流下にて８０℃で蒸発させ、上で適用したマイクロ波設定でＣＨ3ＣＮ（１ｍＬを４分割）を使用して、微量の水の共沸蒸留によって更に乾燥させた。最後に、ヘリウム流下５０Ｗで、完全に乾燥するまで残渣を乾燥させた。
前駆体（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（１．５ｍｇ）（実施例６８と類似の方法で調製）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を、乾燥させた［18Ｆ］Ｆ−／Ｋ2ＣＯ3／クリプロフィックス残渣に加え、マイクロ波照射を５０Ｗ（温度設定１７０℃）で使用し、混合物を３分間加熱した。次に、粗製混合物をＥｔＯＨ／ＮａＯＡｃ ０．０２５Ｍ ｐＨ５．５（１７／８３ｖ／ｖ；０．５ｍＬ）の混合物で希釈し、ＨＰＬＣシステムに注入した。ＨＰＬＣシステムは、ＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｃ18、５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）からなり、ＥｔＯＨ／ＮａＯＡｃ ０．０２５Ｍ ｐＨ５．５（３５／６５ｖ／ｖ）の混合物により流速１ｍＬ／分で溶出させた。ＨＰＬＣ溶出液のＵＶ検出を２５４ｎｍで実施した。放射標識生成物（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［18Ｆ］フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（実施例［18Ｆ］６８）を４５分の全合成時間後に回収した。平均放射化学収率１５％及び比放射能２２ＧＢｑ／μｍｏｌであった。
放射化学的純度及び同定を、ＸＢｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、３μ、３．０×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）からなるＨＰＬＣシステムを使用し、ＮａＯＡｃ ０．０５Ｍ ｐＨ５．５／ＣＨ3ＣＮ（７０：３０）により流速０．８ｍＬ／分で溶出させて分析した。放射リガンドの保持時間は７．７分であり、放射化学的純度は９８％であった。
生体内分布試験
生体内分布試験は、健康な雌のＷｉｓｔａｒラット（体重１８５〜２２０ｇ）にて、トレーサー注入後２分、３０分及び６０分（ｎ＝３／時点）に実施した。イソフルラン（酸素中２．５％、流速１Ｌ／分）でマウスに麻酔をかけ、尾静脈から放射リガンドを注入した。指定時点で断頭によって動物を屠殺した。風袋を量った管中に血液及び主要な器官を採取し、秤量した。切開した器官及び血液の放射能を、自動ガンマカウンターを用いて測定した。血液の全放射能の計算には、血液の質量を体重の７％であると仮定した。
［11Ｃ］５５の生体内分布試験
表２は、放射トレーサー注入後２分、３０分、６０分時点における、種々の器官及び体液での注入量パーセンテージ（％ＩＤ）を示す。血液中には、注入後２分で注入量の１０．０％が検出され、トレーサー注入後６０分には５．３％までクリアランスされた。［11Ｃ］５５の脳における初期の全吸収量は、注入後２分で０．６％であり、トレーサー注入後６０分には０．４％までクリアランスされた。トレーサー注入後６０分で、注入量の４３．８％が肝臓及び腸中に保持された。放射トレーサーの尿中排出は最少であり、注入後６０分での尿及び腎臓におけるＩＤは２．９％であった。
表３は、脳の様々な領域及び血液についての標準化した吸収値（ＳＵＶ）を示す。トレーサー注入後２分では、全ての脳領域のうち小脳における放射能濃度が最も高かった。全ての脳領域について、トレーサー注入後２〜３０分の間に明らかなウォッシュアウトが観察され、相対ウォッシュアウト比は１．３より高かった（２分〜３０分）。トレーサー注入後３０分及び６０分時点での放射能濃度は、試験した全ての脳領域で類似しており、また試験した３つの時点での全脳及び血液についても同様であった。
a 器官におけるカウント毎分（ｃｐｍ）／回収された全ｃｐｍとして算出した注入量のパーセンテージ。データは、平均値±ＳＤとして表す。ｎ＝１時点あたり３。
a（器官における放射能（ｃｐｍ）／器官の重量（ｇ））／（回収された全ｃｐｍ／ラットの体重（ｇ））として算出。データは、平均値±ＳＤとして表す。ｎ＝１時点あたり３。
ラット血漿での［11Ｃ］５５放射性代謝物分析
トレーサー注入後３０分時点における、正常な雌のＷｉｓｔａｒラット（ｎ＝２）の血漿中の［11Ｃ］５５放射性代謝物を定量した。Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｃ18カラムを０．０５Ｍ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５．５）（Ａ）とＣＨ3ＣＮ（Ｂ）のグラジエント混合物で溶出した（０〜４分：アイソクラティック０％ Ｂ及び流速０．５ｍＬ／分；４〜１４分：直線グラジエント０％ Ｂ〜９０％ Ｂ及び流速１ｍＬ／分；１４〜１７分：アイソクラティック９０％ Ｂ及び流速１ｍＬ／分）。ＵＶ検出は、２２０ｎｍで行った。再構成ラジオクロマトグラムは、未変化（intact）［11Ｃ］５５の１０分での溶出と、極性放射性代謝物の２分での溶出とに対応する２つのピークを示した（クロマトグラム図示せず）。放射性トレーサー注入から３０分後に血漿中で回収された放射能の７０±６％が未変化トレーサーの形態であり、３０±６％が極性放射性代謝物（複数可）の形態であった。未変化トレーサー後に溶出した親油性の高い放射性代謝物のフラクションは、ごくわずかであった（＜１．５％）。
灌流ラット脳での［11Ｃ］５５放射性代謝物分析
トレーサー注入後３０分時点における、正常な雌のＷｉｓｔａｒラット（ｎ＝２）の灌流大脳及び小脳中の［11Ｃ］５５放射性代謝物を定量した。ＸＢｒｉｄｇｅ分析カラム（Ｃ18、５μｍ、３×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）を用いて、０．０５Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）とＣＨ3ＣＮ（６５：３５ｖ／ｖ）の混合物により０．８ｍＬ／分の流速で溶出して、ホモジネートを分析した。ＵＶ検出を２２０ｎｍで実施した。トレーサー注入後３０分時点における灌流ラット小脳及び大脳ＨＰＬＣ分析による再構成ラジオクロマトグラムは、未変化［11Ｃ］５５の９分での溶出に対応する放射能ピークを１つのみ示した（クロマトグラム図示せず）。極性及び親油性の高い放射性代謝物のフラクションは両方とも、ごくわずかであった（＜２％）。
［18Ｆ］６８を用いる試験を、［11Ｃ］５５を用いて実施した方法と類似の方法で実施した。これらの実験の結果を表４及び表５に示す。
［18Ｆ］６８の生体内分布試験
a 器官におけるカウント毎分（ｃｐｍ）／回収された全ｃｐｍとして算出した注入量のパーセンテージ。データは、平均値±ＳＤとして表す。ｎ＝１時点あたり３。
b 全骨組織推定値に対して算出（％ＩＤ／ｇ骨*体重*０．１２）
a（器官における放射能（ｃｐｍ）／器官の重量（ｇ））／（回収された全ｃｐｍ／ラットの体重（ｇ））として算出。データは、平均値±ＳＤとして表す。ｎ＝１時点あたり３。
薬理学実施例
本発明の化合物のラット及びヒトＰ２Ｘ７受容体についてのインビトロ親和性を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ヒト全血アッセイ、組換えヒトＰ２Ｘ７細胞及び組換えラットＰ２Ｘ７細胞におけるＣａ2+フラックス及び放射リガンド結合アッセイを用いて決定した。表６において、データセルが空白のままである場合、この化合物をそのアッセイにおいて試験しなかったことを意味する。表２において表されるデータは、１回の測定からの値を表す場合もあれば、実験を２回以上行った場合には、２〜１２回の間の平均値を表すデータの場合もある。
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びヒト全血におけるＰ２Ｘ７拮抗作用
ヒト血液を、血液ドナープログラムを介して収集した。ＰＢＭＣを、血液から、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配技術を用いて単離した。簡潔に述べれば、血液をＦｉｃｏｌｌ溶液の上に重層し、２０００ｒｐｍで室温にて２０分間遠心分離した。バフィー層（赤血球と血漿との間）を注意深く吸引によって収集し、ＰＢＳで洗浄し、再び、１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。得られた細胞ペレットを、洗浄し、９６ウェルプレート上に、実験のために置いた。ヒト全血実験の場合、ヒト血液１５０μＬを９６ウェルプレートで平板培養した。リポ多糖類（ＬＰＳ）（３０ｎｇ／ｍＬ）を各ウェルに加え、１時間にわたってインキュベートした。次いで、試験化合物を加え、３０分間にわたってインキュベートした。次いで、Ｐ２Ｘ７アゴニストである２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（Ｂｚ−ＡＴＰ）を、０．５ｍＭ（ＰＢＭＣ）又は１ｍＭ（血液）の終濃度で加えた。細胞を、更に１．５時間にわたりインキュベートした。その時点で、上清を採取して、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）に関する製造元のプロトコルを用いてＩＬ−１βアッセイ用に保存した。データは、％対照として表記し、対照は、ＬＰＳ＋Ｂｚ−ＡＴＰ試料及びＬＰＳのみの試料におけるＩＬ−１β放出の差として定義される。データを濃度に対する反応（％対照）としてプロットして、ＩＣ50値を得た。表２において、このデータは、ＰＢＭＣ １μＭ（％対照）及びＰＢＭＣ １０μＭ（％対照）及びヒト全血ＩＣ50（μＭ）によって表す。データを分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５においてグラフ化する。分析のために、各濃度点を、三連の値から平均化し、平均値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてプロットする。次いで、各化合物についてのＩＣ50を、３ＤＸにアップロードした。
組換えヒトＰ２Ｘ７細胞又は組換えラットＰ２Ｘ７細胞におけるＰ２Ｘ７拮抗作用：（ａ）Ｃａ2+フラックス及び（ｂ）放射リガンド結合
（ａ）Ｃａ2+フラックス：組換えヒト又はラットＰ２Ｘ７チャネルを発現する１３２１Ｎ１細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び適切な選択マーカーを添加したＨｙＱ ＤＭＥ／（ＨｙＣｌｏｎｅ／ダルベッコ改変イーグル培地）高グルコース培地中で培養した。細胞を、２５０００個／ウェル（９６ウェル透明底黒壁プレート）の密度で、１００μＬ容量／ウェルにて撒いた。実験日に、細胞プレートを、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコースを含むアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４０及び３００ｍＯｓ）で洗浄した。洗浄後、細胞を、Ｃａｌｃｉｕｍ−４染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）と共にローディングし、暗所にて６０分間インキュベートした。試験化合物を、そのままのＤＭＳＯ中の試験濃度の２５０倍にて調製した。中間体９６ウェル化合物プレートを、１．２μＬの本化合物を３００μＬのアッセイ緩衝液中に移すことによって調製した。更に３倍の希釈が、５０μＬ／ウェルの本化合物プレートを１００μＬ／ウェルの細胞プレートに移す際に起きた。細胞を、試験化合物と共にインキュベートし、３０分間にわたって染色した。Ｃａｌｃｉｕｍ染料蛍光を、ＦＬＩＰＲにおいてモニタリングし、細胞を、５０μＬ／ウェルのＢｚＡＴＰ（終濃度は２５０μＭ ＢｚＡＴＰである（ヒト及びラット））の添加によってチャレンジした。蛍光変化を、アゴニストの添加の１８０秒後に測定した。Ｏｒｉｇｉｎ７ソフトウェアを用いて、ピーク蛍光をＢｚＡＴＰ濃度の関数としてプロットし、得られたＩＣ50を、表２の項目見出し「ＦＬＩＰＲ（ヒト）ＩＣ50（μＭ）」及び「ＦＬＩＰＲ（ラット）ＩＣ50（μＭ）」の下に示す。
（ｂ）放射リガンド結合：ヒト又はラットＰ２Ｘ７−１３２１Ｎ１細胞を収集して−８０℃で凍結した。実験当日、公表された標準的な方法に従って細胞膜調製物を作製した。全アッセイ体積は、１００μＬであった：１０μＬ化合物（１０×）＋（ｂ）４０μＬトレーサー（２．５×）＋５０μＬ膜（２×）。アッセイのために使用したトレーサーは、トリチウム化Ａ−８０４５９８であった。化合物を、文献に記載のように調製した。（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，５６（１），２２３〜２２９）。化合物、トレーサー及び膜を、１時間にわたって４℃にてインキュベートした。アッセイを、濾過（０．３％ ＰＥＩに事前に浸したＧＦ／Ｂフィルター）によって停止させ、洗浄緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ）で洗浄した。結合アッセイから得たＩＣ50をトレーサー濃度及びトレーサーの親和性に関して補正して、試験化合物の親和性（Ｋｉ）を誘導した。データを、表６の項目見出し「Ｐ２Ｘ７ヒトＫi（μＭ）」及び「Ｐ２Ｘ７ラットＫi（μＭ）」の下に示す。データを分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ５においてグラフ化する。分析のために、各濃度点を、三連の値から平均化し、平均値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてプロットする。
* は、「試験しなかったこと」を意味する。

Claims (55)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
    並びにその製薬学的に許容可能な塩。
    （式中、
    Ｒaは、
    であり、
    Ｒ1は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    Ｒ2は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ4は、ハロであり、
    Ｒ5は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
    Ｒbは、以下からなる群から独立して選択され、
    式中、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12は、独立して、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ7及びＲ13は、Ｈ、ハロ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ8は、Ｈ、ハロ、ＯＨ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ11は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒcは、以下からなる群から選択され、
    Ｒd及びＲeは、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    ただし、Ｒc、Ｒd及びＲeのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。）
  2. Ｒaが
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒaが
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒaが
    であり、Ｒ1がハロである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒaが
    であり、Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒaが
    であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒaが
    であり、Ｒ2がハロである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒaが
    であり、Ｒ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒaが
    であり、Ｒ1がハロであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、Ｒ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒaが
    であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がハロである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒaが
    であり、Ｒ1及びＲ3がハロであり、Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒaが
    であり、Ｒ1及びＲ2がハロであり、Ｒ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒaが
    であり、Ｒ4がハロであり、Ｒ5がＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒbが
    からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒbが
    からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒbが
    Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル及びＣ1〜Ｃ4アルキル
    からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒbが
    であり、Ｒ6及びＲ7がＨであり、Ｒ8がＯＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒbが
    であり、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒbが
    であり、Ｒ8がＯＨであり、Ｒ6及びＲ7がＨである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒbが
    であり、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12がＨであり、Ｒ11がＦである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  27. Ｒbが
    である、請求項１に記載の化合物。
  28. ＲcがＨ又はＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒcが以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. Ｒcが
    である、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒcが
    である、請求項１に記載の化合物。
  32. ＲdがＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  33. ＲeがＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  34. ＲcがＣＨ3であり、Ｒd及びＲeがＨである、請求項１に記載の化合物。
  35. ＲdがＣＨ3であり、Ｒc及びＲeがＨである、請求項１に記載の化合物。
  36. ＲeがＣＨ3であり、Ｒc及びＲdがＨである、請求項１に記載の化合物。
  37. Ｒaが
    であり、Ｒ1及びＲ2がＣｌであり、ＲcがＣＨ3であり、Ｒbが
    であり、Ｒd、Ｒe、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がＨである、請求項１に記載の化合物。
  38. Ｒaが
    であり、Ｒ1及びＲ2がＣｌであり、ＲdがＣＨ3であり、Ｒbが
    であり、Ｒc、Ｒe、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12がＨであり、Ｒ11がＦである、請求項１に記載の化合物。
  39. Ｒaが
    であり、Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＣＦ3であり、ＲdがＣＨ3であり、Ｒbが
    であり、Ｒc、Ｒe、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12がＨであり、Ｒ11がＦである、請求項１に記載の化合物。
  40. Ｒaが
    であり、Ｒ1及びＲ2がＣｌであり、ＲdがＣＨ3であり、Ｒbが
    であり、Ｒ8がＯＣＨ3であり、Ｒc、Ｒe、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである、請求項１に記載の化合物。
  41. Ｒaが
    であり、Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＣＦ3であり、ＲdがＣＨ3であり、Ｒcが
    であり、Ｒbが
    であり、Ｒd、Ｒe及びＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  42. Ｒaが
    であり、Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＣＦ3であり、ＲdがＣＨ3であり、Ｒcが
    であり、Ｒbが
    であり、Ｒd、Ｒe及びＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  43. Ｒaが
    であり、Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＣＦ3であり、ＲdがＣＨ3であり、Ｒcが
    であり、Ｒbが
    であり、Ｒd、Ｒe及びＲ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
  44. 以下からなる群より選択される化合物：
    （２，３−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    ２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（５−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，３−ジクロロフェニル）（５−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，３−ジクロロフェニル）（５−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−クロロフェニル）−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （２，３−ジクロロピリジン−４−イル）（６−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （３−シクロヘキシル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メタノン；
    （３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン；
    （３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メタノン；
    （２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（１−ヒドロキシエチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（フラン−２−イル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−エチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−イソプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−イソプロピル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロブチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロブチル−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ*）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ*）−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−シクロプロピル−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（ジフルオロメチル）−８−フェニル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）−（８−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，４−ジクロロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｒ）−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−８−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （±）−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［11Ｃ］メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン及び
    （Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（３−（４−［18Ｆ］フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。
  45. （ａ）式（Ｉ）の化合物：
    及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
    並びにその製薬学的に許容可能な塩から独立して選択される、治療的有効量の少なくとも１つの化合物
    （式中、
    Ｒaは、
    であり、
    Ｒ1は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    Ｒ2は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ4は、ハロであり、
    Ｒ5は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
    Ｒbは、以下からなる群から独立して選択され、
    式中、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14は、独立して、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ7及びＲ13は、Ｈ、ハロ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ8は、Ｈ、ハロ、ＯＨ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ11は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒcは、以下からなる群から選択され、
    Ｒd及びＲeは、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    ただし、Ｒc、Ｒd及びＲeのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。）と、
    （ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  46. 治療的有効量の請求項４４に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  47. Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を患うか又は該疾患、該障害、又は該医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物：
    及びそのエナンチオマー又はジアステレオマー；
    並びにその製薬学的に許容可能な塩から選択される、有効量の少なくとも１つの化合物
    （式中、
    Ｒaは、
    であり、
    Ｒ1は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    Ｒ2は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ3は、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ4は、ハロであり、
    Ｒ5は、ハロ又はＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルであり、
    Ｒbは、以下からなる群から独立して選択され、
    式中、
    Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ14は、独立して、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ7及びＲ13は、Ｈ、ハロ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ8は、Ｈ、ハロ、ＯＨ及びＯＣ1〜Ｃ3アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ11は、Ｈ、ハロ及びＣ1〜Ｃ3ペルハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒcは、以下からなる群から選択され、
    Ｒd及びＲeは、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、
    ただし、Ｒc、Ｒd及びＲeのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。）を投与することを含む、方法。
  48. 前記疾患、障害又は医学的状態が、自己免疫・炎症系疾患；神経・神経免疫系疾患；中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患；心血管系、代謝系、胃腸系及び泌尿生殖系の疾患；骨格疾患、外分泌腺の分泌機能に関する疾患及び緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん並びに座瘡からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記疾患、障害又は医学的状態が、関節リウマチ、変形性関節症、間質性膀胱炎、乾癬、敗血性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息及びステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏性；急性及び慢性の疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、自発痛、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、線維筋痛；気分障害、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／外傷性脳損傷並びにストレス関連疾患；糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、心臓血管疾患（心臓血管疾患の例には、高血圧、心筋梗塞、虚血性心疾患、虚血が挙げられる。）、尿管閉塞、下部尿路症候群、失禁などの下部尿路機能障害及び心臓移植後の疾患、骨粗鬆症／大理石骨病、外分泌腺の分泌機能に関する疾患、緑内障、糸球体腎炎、シャーガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、がん並びに座瘡からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記疾患、障害又は医学的状態が自己免疫・炎症系疾患である、請求項４８に記載の方法。
  51. 前記自己免疫・炎症系疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、間質性膀胱炎、乾癬、敗血性ショック、敗血症、アレルギー性皮膚炎、喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏性からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記疾患、障害又は医学的状態が中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患である、請求項４８に記載の方法。
  53. 前記中枢神経系（ＣＮＳ）の神経炎症を伴う疾患及び伴わない疾患が、気分障害、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／外傷性脳損傷並びにストレス関連疾患からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記気分障害が、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病及び不安からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記気分障害が治療抵抗性うつ病である、請求項５４に記載の方法。
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