JP6467404B2 - P2x7モジュレーター - Google Patents
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Description
本願は、2013年3月14日出願の米国仮特許出願第61/785,478号に基づく優先権を主張する。
本発明は、P2X7を調節する性質を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、および動物、特にヒトにおいてP2X7受容体活性に関連する疾患の処置でのそれらの使用に関する。本発明の化合物はまた、動物、特にヒトにおいてP2X7受容体占有率を評価するための放射性トレーサとしても使用することができる。
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩に関する。
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩。
(a)式(I)の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも1つの化合物:
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩である。
(b)少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルから選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩。
下の実施例に記載される化合物および対応する分析データを得る際に、特に明記されない限り、以下の実験および分析プロトコールに従った。
3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、5mmol)のDCM(15mL)中溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(2.9g、15mmol)を添加した。2時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。
3−エトキシ−5,6−ジヒドロピラジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1.14g、5mmol)の1−ブタノール(30mL)中溶液に、ピラジン−2−カルボヒドラジド(685mg、5mmol)を添加した。反応混合物を16時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して(SiO2;DCM中2.5% MeOH)、目的生成物を白色の固体として得た(700mg、2段階で50%)。MS(ESI):C14H18N6O2の質量計算値、302.2;m/z測定値、303.2[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 9.57(d,J=1.4Hz,1H)、8.62(d,J=2.5Hz,1H)、8.59−8.54(m,1H)、4.94(s,2H)、4.63−4.50(m,2H)、3.89(t,J=5.4Hz,2H)、1.51(s,9H)。
3−(ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸tert−ブチル(9.3g、30mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、EtOH中1.25M HCl(30mL、37.5mmol)を添加した。3時間後、反応混合物を濃縮し、得られる固体をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2;DCM中10% MeOH)、目的生成物を白色の固体として得た(3.7g、61%)。MS(ESI):C9H10N6の質量計算値、202.1;m/z測定値、203.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.35(d,J=1.4Hz,1H)、8.72(dd,J=2.5,1.6Hz,1H)、8.66(d,J=2.6Hz,1H)、4.50(t,J=5.6Hz,2H)、4.22(s,2H)、3.24(t,J=5.6Hz,2H)。
3−(ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(1.0g、5.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.9mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、1−[2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]ピロリジン−2,5−ジオン(1.5g、5.9mmol)を添加した。18時間撹拌し、氷冷ブライン(150mL)に注入した。沈殿物を濾過し、水およびエーテルで連続的に洗浄して、目的生成物を白色の固体として得た(1.5g、89%)。MS(ESI):C15H22N6O2Siの質量計算値、346.2;m/z測定値、347.2[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.50(d,J=1.4Hz,1H)、8.56(d,J=2.5Hz,1H)、8.52−8.48(m,1H)、4.91(s,2H)、4.60−4.45(m,2H)、4.25−4.14(m,2H)、3.87(t,J=5.3Hz,2H)、1.07−0.92(m,2H)、0.01−−0.04(m,9H)。
2−(トリメチルシリル)エチル3−(ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸塩(172mg、0.5mmol)の1:1 CHCl3:MeCN(3.8mL)中の激しく撹拌した溶液に、酸化ルテニウム(IV)水和物(9.8mg、0.07mmol)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(504mg、2.3mmol)の水(4.7mL)中溶液を添加した。4時間後、反応混合物を水で希釈し、CHCl3(×3)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して緑色の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;EtOAc−10% IPA/EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(663mg、63%)。
2−(トリメチルシリル)エチル8−オキソ−3−(ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸塩(1.0g、2.9mmol)のDCM(29mL)中の溶液に、TFA(5.7mL、75mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をEtOAcで希釈し、超音波処理し、濾過して目的生成物を白色の固体として得た(1.2g、95%)。MS(ESI):C9H8N6Oの質量計算値、216.1;m/z測定値、217.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.39(d,J=1.1Hz,1H)、8.77(q,J=2.6Hz,2H)、8.56(s,1H)、4.73−4.60(m,2H)、3.67−3.55(m,2H)。
(S)−1,2−ジアミノプロパンジヒドロクロリド(16g、109mmol)のMeOH(64mL)および水(16mL)中の溶液に、MeOH(16mL)中、二炭酸ジ−tert−ブチル(28.5g、131mmol)を添加した。
得られる溶液を氷浴中で冷却し、4N NaOH(35mL、140mL)を2時間にわたって滴下した。混合物を室温まで温まらせ、合計20時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮してMeOHを除去した。200mLのEtOAc、200mLの水、および16mLの1M HClを順次添加した。層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で洗浄した。合した有機抽出物を0.04M HCl(208mL)で洗浄した。有機相を分離し、廃棄した。水相を合し、10N NaOH(20mL)でpH=14に調整し、DCM(400mL×2)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、目的生成物を透明の油状物質として得た(8.0g、42%)。MS(ESI):C8H18N2O2の質量計算値、174.1;m/z測定値、175.2[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.01(br s,1H)、3.24−3.09(m,1H)、3.09−2.95(m,1H)、2.92−2.84(m,1H)、1.45(s,9H)、1.35−1.19(m,2H)、1.07(d,J=6.4Hz,3H)。
(2−アミノプロピル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(4.0g、23mmol)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(4.8g、23mmol)のDCE(100mL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.3g、34mmol)を一度に添加し、撹拌を一晩継続した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られる混合物をDCMで抽出した(×2)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して透明の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;hex−60% EtOAc/hex)により、目的生成物を透明の油状物質として得た(7.2g、85%)。MS(ESI):C16H22ClF3N2O2の質量計算値、366.1;m/z測定値、367.2[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72−7.56(m,2H)、7.35(t,J=7.7Hz,1H)、4.94(s,1H)、3.99(d,J=14.1Hz,1H)、3.90(d,J=14.1Hz,1H)、3.29−3.14(m,1H)、3.11−2.99(m,1H)、2.84(dd,J=11.1,6.2Hz,1H)、1.44(s,9H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)。
(2−((2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)プロピル)カルバミン酸(6S)−tert−ブチル(7.2g、20mmol)およびトリエチルアミン(2.8mL、21mmol)のDCM(121mL)中の氷冷溶液に、クロロオキソ酢酸メチル(1.9mL、21mmol)を滴下した。得られる混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ブラインで希釈した後、層を分離し、水層をDCMで洗浄した。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して目的生成物を白色の固体として得た(8.5g、97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72−7.56(m,1H)、7.49−7.32(m,2H)、4.83(d,J=17.1Hz,1H)、4.79−4.62(m,1H)、4.51(d,J=17.1Hz,1H)、4.11−3.97(m,1H)、3.93(s,3H)、3.24−3.13(m,2H)、1.44(s,9H)、1.16−1.12(m,3H)。
ジオキサン(75mL)中4M HClの溶液に、2−((1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソ酢酸(6S)−メチル(7.5g、16.7mmol)を添加した。30分後、反応混合物を濃縮し、生成物をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した(6.5g、100%)。MS(ESI):C14H16ClF3N2O3の質量計算値、352.1;m/z測定値、353.1[M+H]+。
2−((1−アミノプロパン−2−イル)(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−2−オキソ酢酸(6S)−メチル塩酸塩(7.3g、18.9mmol)のDCM(90mL)中の溶液に、トリエチルアミン(7.9mL、57mmol)を一度に添加した。2時間後、1N HClを添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出した(×2)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して目的生成物を白色の固体として得た(5.9g、98%)。MS(ESI):C13H11ClF3N2O2の質量計算値、320.1;m/z測定値、321.1[m+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=3.6Hz,1H)、7.68(dd,J=7.8,1.1Hz,1H)、7.59(d,J=7.7Hz,1H)、7.39(t,J=7.8Hz,1H)、5.22(d,J=15.7Hz,1H)、4.52(d,J=15.7Hz,1H)、3.82−3.73(m,1H)、3.69−3.61(m,1H)、3.31(ddd,J=13.2,5.2,2.3Hz,1H)、1.46−1.38(m,3H)。
(S)−tert−ブチル(1−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバミン酸塩(9.5g、50mmol)およびトリエチルアミン(10.5mL、75mmol)のエーテル(200mL)中の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル(4.0mL、50mmol)を添加した。1時間後、水を添加し、得られる混合物をDCMで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して油状物質を得(13.4g、100%)、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチルメタンスルホン酸塩(13.4g、50mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(6.5g、100mmol)を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;0〜50% EtOAc/ヘキサン)により、目的生成物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.87(d,J=8.6Hz,1H)、3.54−3.37(m,1H)、3.27−3.20(m,2H)、1.45−1.25(m,2H)、1.39(s,9H)、0.82(t,J=7.4Hz,3H)。
(1−アジドブタン−2−イル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(7g、33mmol)および10% Pd/C(777mg、0.73mmol)のEtOAc(150mL)中の混合物を、水素下(0.4MPa(60psi))2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して目的生成物を白色の半固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.50(d,J=8.7Hz,1H)、3.23−3.12(m,1H)、2.45(d,J=6.0Hz,2H)、1.51−1.40(m,1H)、1.38(s,9H)、1.32−1.20(m,3H)、0.80(t,J=7.4Hz,3H)。
(S)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カルバミン酸塩(1.0g、5.4mmol)およびトリエチルアミン(0.78mL、5.6mmol)のDCM(33mL)中の氷冷溶液に、クロロオキソ酢酸メチル(0.52mL、5.6mmol)を滴下した。添加の後、反応物を室温まで温まらせ、一晩撹拌した。ブラインを添加し、層を分離し、水層をDCMで洗浄した。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色の油状物質を得(1.4g、96%)、それをさらなる精製を行わずに使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H)、4.59(d,J=7.6Hz,1H)、3.92−3.81(m,3H)、3.69(s,1H)3.45(dt,J=13.5,4.2Hz,1H)、3.39−3.22(m,1H)、1.47−1.38(m,11H)、0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
ジオキサン(20mL)中4M HClの氷冷溶液に、(S)−メチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)−2−オキソ酢酸塩(1.3g、4.6mmol)を添加した。30分後、反応混合物を濃縮して黄色い泡沫を得(968mg、100%)、それをさらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI):C7H14N2O3の質量計算値、174.1;m/z測定値、175.2[m+H]+。
2−((2−アミノブチル)アミノ)−2−オキソ酢酸(S)−メチル塩酸塩(967mg、4.6mmol)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(957mg、4.6mmol)のDCM(26mL)中の氷冷溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.46g、6.9mmol)を添加した。得られる混合物を室温まで温まらせ、13時間撹拌した。トリエチルアミン(1.9mL)を添加し、2時間後、反応を1M HClで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して透明の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−10% IPA/EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(580mg、38%)。MS(ESI):C14H14ClF3N2O2の質量計算値、334.1;m/z測定値、335.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=4.5Hz,1H)、7.68(dd,J=7.8,1.1Hz,1H)、7.62(d,J=7.7Hz,1H)、7.39(t,J=7.8Hz,1H)、5.28(d,J=15.5Hz,1H)、4.48(d,J=15.5Hz,1H)、3.70(dd,J=13.4,4.2Hz,1H)、3.44(ddd,J=13.4,5.5,1.6Hz,1H)、3.37−3.28(m,1H)、1.25−1.17(m,2H)、0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
THF(16mL)中のローソン試薬(346mg、0.83mmol)の不均一混合物に、(6S)−1−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−エチルピペラジン−2,3−ジオン(555mg、1.7mmol)を一度に添加した。混合物を55℃で20分間加熱した後、濃縮して溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−100% EtOAc)により、目的生成物を黄色の油状物質として得た(528mg、91%)。MS(ESI):C14H14ClF3N2OSの質量計算値、350.1;m/z測定値、335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,1H)、7.69(dd,J=15.9,7.8Hz,2H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、5.24(d,J=15.3Hz,1H)、4.50(d,J=15.3Hz,1H)、3.67(dd,J=13.7,3.9Hz,1H)、3.45(dd,J=12.8,5.4Hz,2H)、1.91−1.75(m,2H)、1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1g、4.8mmol)のTHF(16mL)中の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド(THF中3M、1.8mL、5.3mmol)を添加した。反応物を室温まで温まらせ、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(×3)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して目的生成物を透明の油状物質として得た(1.1g、98%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.86−7.82(m,1H)、7.62(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.40(t,J=7.8Hz,1H)、5.40(q,J=6.4Hz,1H)、2.14(s,1H)、1.50(d,J=6.4Hz,3H)。
(±)−1−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(1.1g、4.9mmol)のDCM(16mL)中の氷冷溶液に、三臭化リン(0.23mL、2.5mmol)を滴下した。反応物を室温まで温まらせ、3時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した(×3)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して目的生成物を黄色の油状物質として得た(1.4g、97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93−7.81(m,1H)、7.69−7.64(m,1H)、7.42(t,J=7.9Hz,1H)、5.73(q,J=7.0Hz,1H)、2.05(d,J=7.0Hz,3H)。
5−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(3.0g、16mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、濃HCl(19mL)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷却すると、沈殿が生じた。濾過によって目的生成物を白色の固体として得た(2.5g、71%)。MS(ESI):C6H5BrN2O2の質量計算値、216.0;m/z測定値、217.0[m+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.20(s,2H)、3.92(s,3H)。
5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸メチル(1.0g、4.6mmol)のEtOH(3.6mL)中のスラリーに、ヒドラジン一水和物(0.46mL、9.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固体をさらなるEtOHで洗浄して、目的生成物をベージュ色の固体として得た(720mg、72%)。MS(ESI):C5H5N4Oの質量計算値、216.0;m/z測定値、217.0[m+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.15(s,1H)、9.18−9.08(s,2H)、4.67(s,2H)。
4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−カルボン酸(500mg、2.6mmol)を、1mLのTHFと300μLのMeOHとの混合物に溶解し、0℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2M、2.6mL、5.2mmol)を滴下した。溶液を0℃で2時間撹拌し、その後室温で1時間撹拌した。数滴のAcOHとそれに続いて水を添加した。水溶液をEtOAcで3回抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して油状物質を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI):C7H5F3N2O2の質量計算値、206.0;m/z測定値、207.0[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(d,J=5.0Hz,1H)、7.87(d,J=5.0Hz,1H)、4.10(s,3H)。
4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−カルボン酸メチル(500mg、2.4mmol)のEtOH(12mL)中の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.24mL、4.9mmol)を添加した。1時間後、反応物を濃縮して目的生成物を白色の固体として得た(426mg、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(d,J=5.0Hz,1H)、9.05(s,1H)、7.83(d,J=5.0Hz,1H)、4.25(br s,2H)。
3−ブロモ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、3.3mmol)の1:1 CHCl3:MeCN(25mL)中の激しく撹拌した溶液に、水(31mL)中、酸化ルテニウム(IV)水和物(65mg、0.43mmol)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(3.3g、15.5mmol)を添加した。1時間後、さらなる酸化ルテニウム(IV)水和物(50mg)を添加した。さらに1時間後、酸化ルテニウム(IV)水和物(30mg)の最後の部分を添加した。撹拌を30分間維持した後、水を添加した。混合物全体をCHCl3で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して緑色の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−100% EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(663mg、63%)。MS(ESI):C10H13BrN4O3の質量計算値、316.0;m/z測定値、317.0[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.41−4.28(m,2H)、4.26−4.22(m,2H)、1.58(s,9H)。
3−ブロモ−8−オキソ−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸tert−ブチル(663mg、2.1mmol)のDCM(21mL)中の溶液に、TFA(4.2mL、55mmol)を添加した。30分後、反応物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、超音波処理し、濾過して目的生成物を白色の固体として得た(393mg、87%)。MS(ESI):C5H5BrN4Oの質量計算値、216.0;m/z測定値、217.0[M+H]+。
3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン(294mg、1.4mmol)および炭酸セシウム(1.32g、4.1mmol)のDMF(10mL)中のスラリーに、1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(446mg、1.6mmol)を添加した。5時間後、反応混合物を氷冷ブライン(200mL)に注入した。得られる沈殿物を濾過し、水およびエーテルで連続的に洗浄して生成物を白色の固体として得た(456mg、82%)。MS(ESI):C13H9BrClF3N4Oの質量計算値、408.0;m/z測定値、409.0[m+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.82(d,J=7.6Hz,1H)、7.77(d,J=7.6Hz,1H)、7.55(t,J=7.8Hz,1H)、4.85(s,2H)、4.36−4.24(m,2H)、3.99−3.83(m,2H)。
3−ブロモ−7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン(100mg、0.24mmol)および4−フルオロフェニルボロン酸(40mg、0.27mmol)のジオキサン(0.6mL)中の溶液に、1M Na2CO3(0.6mL)を添加した。フラスコを窒素で10分間パージし、Pd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)を一度に添加した。フラスコを窒素でさらに5分間パージした後、100℃で18時間加熱した。室温まで冷却後、ブラインを添加し、混合物をEtOAcで抽出した(×3)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−100% EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(47mg、45%)。MS(ESI):C19H13ClF4N4Oの質量計算値、424.1;m/z測定値、425.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.91−7.73(m,4H)、7.59−7.54(m,1H)、7.49−7.43(m,2H)、4.89(s,2H)、4.56−4.42(m,2H)、3.92−3.84(m,2H)。
中間体4(1.0g、3.1mmol)および炭酸ナトリウム(6.6g、62mmol)のDCM(45mL)中の氷冷溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(DCM中1M、15.6mL、15.6mmol)を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した(×3)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色の油状物質(1.1g、99%)を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。
(6S)−1−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−エトキシ−6−メチル−5,6−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン(216mg、0.62mmol)および4−フルオロベンゾヒドラジド(105mg、0.68mmol)の1−ブタノール(6.2mL)中の溶液を、130℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;0〜10% IPA/EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(158mg、58%)。MS(ESI):C20H15ClF4N4Oの質量計算値、438.1;m/z測定値、439.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77−7.70(m,3H)、7.68−7.59(m,1H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、7.25−7.15(m,2H)、5.33(d,J=15.7Hz,1H)、4.66(dd,J=13.0,4.5Hz,1H)、4.55(d,J=15.7Hz,1H)、4.23(dd,J=13.0,2.0Hz,1H)、4.11(dt,J=14.3,4.8Hz,1H)、1.27−1.24(m,3H)。
THF(30mL)中のローソン試薬(650mg、1.6mmol)不均一な混合物に、中間体4(1.0g、3.1mmol)を一度に添加した。混合物を55℃で20分間加熱した後、濃縮して溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−100% EtOAc)により、目的生成物を黄色の固体として得た(950mg、90%)。MS(ESI):C13H12ClF3N2OSの質量計算値、336.0;m/z測定値、337.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.78(d,J=4.2Hz,1H)、7.65(d,J=7.9Hz,2H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、5.17(d,J=15.6Hz,1H)、4.53(d,J=15.6Hz,1H)、3.84−3.66(m,2H)、3.40(dd,J=11.7,5.6Hz,1H)、1.38(d,J=6.7Hz,3H)。
(S)−1−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−3−チオキソピペラジン−2−オン(105mg、0.31mmol)およびニコチノヒドラジド(47mg、0.34mmol)の1−ブタノール(3.1mL)中の溶液を130℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;0〜20% IPA/EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(102mg、78%)。MS(ESI):C19H15ClF3N5Oの質量計算値、421.1;m/z測定値、422.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.90(d,J=1.8Hz,1H)、8.74(dd,J=4.8,1.4Hz,1H)、8.16−8.12(m,1H)、7.75(d,J=7.7Hz,1H)、7.66(d,J=7.6Hz,1H)、7.48(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)、7.39(t,J=7.8Hz,1H)、5.35(d,J=15.6Hz,1H)、4.68(dd,J=12.9,4.5Hz,1H)、4.57(d,J=15.6Hz,1H)、4.25(dd,J=12.9,1.8Hz,1H)、4.19−4.09(m,1H)、1.30(d,J=6.7Hz,3H)。
中間体5(400mg、1.2mmol)および炭酸ナトリウム(2.5g、23mmol)のDCM(45mL)中の氷冷溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(DCM中1M、5.8mL、5.8mmol)を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した(×3)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色の油状物質を得(432mg、100%)、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。MS(ESI):C17H18ClF3N2O2の質量計算値、374.1;m/z測定値、375.1[M+H]+。
(±)−1−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−シクロプロピル−3−メトキシ−5,6−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン(216mg、0.58mmol)およびピラジン−2−カルボヒドラジド(88mg、0.63mmol)の1−ブタノール(5.8mL)中の溶液を、130℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−100% EtOAc)により、目的生成物を白色の固体として得た(116mg、45%)。MS(ESI):C20H16ClF3N6Oの質量計算値、448.1;m/z測定値、449.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69−9.58(m,1H)、8.70(d,J=2.6Hz,1H)、8.64(dd,J=2.5,1.5Hz,1H)、7.75−7.62(m,2H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、5.49(d,J=15.9Hz,1H)、5.27−5.16(m,1H)、4.78(dd,J=15.6,1.7Hz,1H)、4.68(ddd,J=13.9,4.5,2.4Hz,1H)、3.16(ddd,J=9.9,4.5,3.3Hz,1H)、1.06−0.96(m,1H)、0.80−0.72(m,1H)、0.67−0.43(m,2H)、0.28−0.21(m,1H)。
THF(13mL)中のローソン試薬(289mg、0.69mmol)の不均一な混合物に、中間体5(480mg、1.4mmol)を一度に添加した。混合物を55℃で20分間加熱した後、濃縮して溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製(SiO2;ヘキサン−100% EtOAc)により、目的生成物を黄色の固体として得た(434mg、86%)。MS(ESI):C15H14ClF3N2OSの質量計算値、362.1;m/z測定値、363.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.40(s,1H)、7.63(t,J=8.0Hz,2H)、7.36(t,J=7.8Hz,1H)、5.23(d,J=15.8Hz,1H)、4.74(d,J=15.8Hz,1H)、3.73(ddd,J=13.4,4.0,2.1Hz,1H)、3.57(ddd,J=13.5,5.2,3.1Hz,1H)、2.81(dd,J=8.5,4.4Hz,1H)、1.24−1.11(m,1H)、0.79−0.67(m,1H)、0.63−0.55(m,1H)、0.51−0.45(m,1H)、0.21−0.08(m,1H)。
(±)−1−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−シクロプロピル−3−チオキソピペラジン−2−オン(100mg、0.28mmol)およびニコチノヒドラジド(38mg、0.28mmol)の1−ブタノール(3mL)中の溶液を、130℃で16時間加熱した。室温まで冷却後、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、目的生成物を白色の固体として得た(68mg、55%)。MS(ESI):C21H17ClF3N5Oの質量計算値、447.1;m/z測定値、448.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J=1.7Hz,1H)、8.79(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.21−8.16(m,1H)、7.74−7.61(m,2H)、7.52(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、5.47(d,J=15.8Hz,1H)、4.76(d,J=15.8Hz,1H)、4.52(dd,J=12.7,4.3Hz,1H)、4.41(dd,J=12.7,3.1Hz,1H)、3.18−3.11(m,1H)、1.08−0.90(m,1H)、0.84−0.69(m,1H)、0.59−0.47(m,2H)、0.20−0.14(m,1H)。
(1−アミノプロパン−2−イル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル塩酸塩(10.0g、47.5mmol)の−78℃のDCM(300mL)中の溶液に、トリエチルアミン(9.9mL、71.2mmol)およびクロロ塩化アセチル(4.0mL、49.8mmol)を添加し、反応混合物を0℃まで温め、1時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をDCMで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、所望の化合物を得た(11.0g、92%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.19(s,1H)、6.70(d,J=8.1Hz,1H)、4.05(s,2H)、3.62−3.47(m,1H)、3.13−2.99(m,2H)、1.45(s,9H)、1.56(d,J=6.7Hz,3H)。
(1−(2−クロロアセトアミド)プロパン−2−イル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル(7.5g、29.9mmol)を、トリフルオロ酢酸(30mL)に溶解し、10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、THF(321mL)に溶解し、炭酸カリウム(20.7g、149.5mmol)を添加し、反応混合物を12時間還流させた。反応混合物に、(Boc)2O(7.7mL、35.9mmol)を添加し、反応混合物をさらに5時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、所望の化合物を得た(5g、78%)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.00(s,1H)、4.17(s,1H)3.94(d,J=17.8Hz,1H)、3.58(d,J=17.9Hz,1H)、3.43−3.34(m,1H)、3.98(ddd,J=12.7,4.9,2.5Hz,1H)、1.43−1.38(s,9H)、1.10(d,J=6.7Hz,3H)。
2−メチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(7.0g、32.7mmol)の懸濁液に、ローソン試薬(6.9g、16.7mmol)を添加し、反応混合物を2時間80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜100% MeOH中10% 4M NH3)により精製して所望の化合物を得た(5.7g、76%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.64(s,1H)、4.48(d,J=18.9Hz,1H)、4.31−4.14(m,1H)、4.06(d,J=18.9Hz,1H)、3.49−3.41(m,1H)、3.13(ddd,J=13.7,4.8,2.9Hz,1H)、1.43(s,9H)、1.07(d,J=6.6Hz,3H)。
2−メチル−5−チオキソピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(2.5g、10.9mmol)のn−ブタノール(10mL)中の懸濁液に、ピラジン−2−カルボヒドラジド(1.6g、11.9mmol)を添加し、反応混合物を12時間120℃に加熱した。室温に冷却した反応混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜20% MeOH)により精製して、所望の化合物を得た(1.5g、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.36(d,J=1.4Hz,1H)、8.78−8.74(m,2H)、5.02(d,J=17.4Hz,1H)、4.72(d,J=12.6Hz,2H)、4.53(d,J=17.4Hz,1H)、4.36−4.28(m,1H)、1.48(s,9H)、1.10(d,J=6.9Hz,3H)。
6−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.0g、3.2mmol)のクロロホルム(12mL)中の溶液に、アセトニトリル(12mL)、水(30mL)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(3.2g、14.9mmol)および酸化ルテニウム(IV)水和物(62mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を30分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、DCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して所望の化合物を得た(0.50g、48%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.47(s,1H)、8.83(s,2H)、5.01−4.92(m,1H)、4.89−4.79(m,1H)、4.73−4.66(m,1H)、1.52(s,9H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
6−メチル−8−オキソ−3−(ピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.4g、1.2mmol)のDCM(12mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL、31.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(10mL)を添加した。得られる沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の化合物を得た(267mg、64%)。MS(ESI):C10H10N6Oの質量計算値、230.2;m/z測定値、231.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.44(d,J=1.4Hz,1H)、8.85−8.81(m,2H)、8.69(s,1H)、4.92(m,1H)、4.31−4.23(m,1H)、4.10−3.96(m,1H)、1.24(d,J=6.6Hz,3H)。
中間体20(300mg、1.30mmol)のトルエン(5mL)中の懸濁液に、ローソン試薬(268mg、0.67mmol)を添加し、反応混合物を2時間80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH)により精製して、(S)−6−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−チオン(90mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.90(s,1H)、9.45(d,J=1.4Hz,1H)、8.86−8.79(m,2H)、5.05−4.88(m,1H)、4.45−4.30(m,1H)、4.13−3.98(m,1H)、1.28(d,J=6.7Hz,3H)。
(S)−6−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−チオン(85mg、0.34mmol)のn−ブタノール(3mL)中の溶液に、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(99mg、0.41mmol)を添加し、反応混合物を5時間150℃に加熱した。p−トルエンスルホン酸(5mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を150℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、hplcにより精製して、目的生成物を得た(60mg、40%)。MS(ESI):C18H12ClF3N8の質量計算値、432.8;m/z測定値433.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.51(d,J=1.1Hz,1H)、8.86−8.81(m,2H)、8.20(dd,J=8.0,1.3Hz,1H)、8.14−8.06(m,1H)、7.89−7.80(m,1H)、5.29−5.19(m,1H)、4.89−4.77(m,2H)、1.14(d,J=6.7Hz,3H)。
中間体21(365mg、1.38mmol)のn−ブタノール(2mL)中の懸濁液に、5−フルオロピコリノヒドラジド(257mg、1.66mmol)を添加し、反応物を24時間120℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)を用いて精製して、(S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オンを得た(310mg、収率61%)。生成物を、次の過剰なヒドラジドとの反応に進めた。
(S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オンのアセトニトリル中の懸濁液に、硝酸セリウムアンモニウム(1.2g、2.2mmol)を添加し、反応物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。水層を分離し、NaCl(2g)を添加した。次に、溶液を分液漏斗にデカントし、EtOAcで抽出した。有機物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜20% MeOH)により精製した。これにより、(S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オンを得た(101mg、収率56%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.78(d,J=3.0Hz,1H)、8.64(s,1H)、8.34(dd,J=8.8,4.5Hz,1H)、8.00(td,J=8.8,3.2Hz,1H)、5.00−4.88(m,1H)、4.35−4.20(m,1H)、4.04(s,1H)、1.24(d,J=6.5Hz,3H)。
(S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン(101mg、0.41mmol)のトルエン(1.5mL)中の懸濁液に、ローソン試薬(82.6mg、0.20mmol)を添加し、反応混合物を2時間80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して、(S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−チオンを得た(76mg、71%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.87(s,1H)、8.78(d,J=3.0Hz,1H)、8.36(dd,J=9.0,4.6Hz,1H)、8.00(td,J=8.8,3.0Hz,1H)、4.99(dd,J=13.6,4.6Hz,1H)、4.38(dd,J=13.6,9.6Hz,1H)、4.03(d,J=7.0Hz,1H)、1.29(d,J=6.6Hz,3H)。
(S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−チオン(76mg、0.29mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、ヨードメタン(0.90mL、1.44mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。窒素流を用いて反応物を濃縮し、粗物質を先に進めた。
S)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−8−(メチルチオ)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(26mg、0.095mmol)のn−ブタノール(2mL)中の溶液に、2,3−ジクロロベンゾヒドラジド(39mg、0.192mmol)を添加し、反応混合物を24時間120℃に加熱した。カリウムtert−ブトキシド(12mg、0.115mmol)を添加し、反応混合物を120℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸性HPLCにより精製して、(S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジンを得た(2.0mg、4%)。MS(ESI):C18H12Cl2FN7の質量計算値、416.2;m/z測定値416.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)d 8.72(d,J=2.9Hz,1H)、8.48(dd,J=8.8,4.3Hz,1H)、7.99−7.89(m,2H)、7.75(dd,J=7.7,1.6Hz,1H)、7.70−7.60(m,1H)、5.67(dd,J=14.1,2.2Hz,1H)、5.06(s,2H)、1.32(d,J=6.8Hz,3H)。
中間体21(1.2g、4.6mmol)のn−ブタノール(15mL)中の懸濁液に、4−メトキシピコリノヒドラジド(930mg、5.6mmol)を添加し、反応物を24時間120℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)を用いて精製して、表題化合物を得た(497mg、収率28%)。この生成物を複数の不純物とともに次の反応に進めた。
(S)−7−(4−メトキシベンジル)−3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン(1.2g、3.2mmol)のアセトニトリル中の懸濁液に、硝酸セリウムアンモニウム(5.2g、9.5mmol)を添加し、反応物を50℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、シリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0〜20% MeOH)により精製した。これにより標題化合物を得(513mg、収率62%)、それを不純物とともにその後の段階に進めた。
(S)−3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン(513mg、1.98mmol)のTHF(6.8mL)中の懸濁液に、ローソン試薬(400mg、0.99mmol)を添加し、反応混合物を2時間80℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製して標題化合物を得た(456mg、84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.86(s,1H)、8.56(d,J=5.7Hz,1H)、7.79(d,J=2.6Hz,1H)、7.15(dd,J=5.8,2.6Hz,1H)、5.06(dd,J=13.6,4.6Hz,1H)、4.41(dd,J=13.7,9.5Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.79(dd,J=3.9,2.3Hz,1H)、1.29(d,J=6.6Hz,3H)。
(S)−3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−チオン(412mg、1.49mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、ヨードメタン(0.47mL、7.48mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。窒素流を用いて反応物を濃縮し、粗物質を先に進めた。
(S)−6−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−チオン(48mg、0.166mmol)のn−ブタノール(6mL)中の溶液に、2,3−ジクロロベンゾヒドラジド(68mg、0.332mmol)を添加し、反応混合物を24時間120℃に加熱した。カリウムtert−ブトキシド(22mg、0.199mmol)を添加し、反応混合物を120℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸性HPLCにより精製して、目的生成物を得た(13mg、14%)。MS(ESI):MS(ESI):C19H15Cl2N7Oの質量計算値、428.2;m/z測定値430.1[m+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 8.56(d,J=5.8Hz,1H)、7.98(dd,J=8.1,1.6Hz,1H)、7.84(d,J=2.5Hz,1H)、7.75(dd,J=7.7,1.6Hz,1H)、7.64(t,1H)、7.17(dd,J=5.8,2.6Hz,1H)、5.42(dd,1H)、4.89−4.71(m,2H)、3.96(s,3H)、1.11(d,J=6.3Hz,3H)。
中間体1(50mg、0.15mmol)、1,2,4−トリアゾール(105mg、1.5mmol)、およびトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)のMeCN(1.5mL)中の氷冷溶液に、オキシ塩化リン(V)(0.03mL、0.3mmol)を滴下した。氷浴を除去し、反応物を1.5時間加熱還流した。さらなるオキシ塩化リン(V)(0.03mL、0.3mmol)を添加し、加熱を5時間継続した。室温まで冷却後、さらなるトリエチルアミン(0.12mL)を添加した。得られる沈殿物を濾過し、MeCNおよび水で連続的に洗浄して、目的生成物をベージュ色の固体として得(28mg、69%)、それをさらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI):C11H9N9の質量計算値、267.1;m/z測定値、268.1[m+H]+。
3−(ピラジン−2−イル)−8−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(28mg、0.1mmol)の1−ブタノール(1mL)中の溶液に、中間体19(25mg、0.1mmol)を添加した。反応混合物を120℃で3時間加熱した。p−トルエンスルホン酸一水和物の一結晶を添加し、加熱を3時間継続した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を20% IPA/CHCl3で抽出した(×3)。合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮してベージュ色の固体を得た。この粗生成物をEtOAcでトリチュレートして、標題化合物を白色の固体として得た(22mg、50%)。MS(ESI):C17H10ClF3N8の質量計算値、418.1;m/z測定値、419.1[m+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.49(d,J=1.3Hz,1H)、8.83(d,J=1.7Hz,2H)、8.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.09−7.98(m,1H)、7.83(t,J=7.8Hz,1H)、5.03(dd,J=7.0,5.3Hz,2H)、4.42(dd,J=6.9,5.4Hz,2H)。
ラットおよびヒトP2X7受容体に対する本発明の化合物のインビトロ親和性を、組換えヒトP2X7細胞および組換えラットP2X7細胞において、次のアッセイ:ヒト末梢血単核細胞(PBMC)、ヒト全血アッセイ、Ca2+フラックスおよび放射性リガンド結合アッセイの1以上を用いて決定した。表2および3において、データセルにNTという用語が記載されているかまたは空白のままである場合、それはその化合物がそのアッセイにおいて試験されなかったことを意味する。表2および3に示されるデータは、1回の判定からの値を表すことがあり、または実験が2回以上行われた場合は、データは2〜12回の実行の平均を表す。
ヒト血液を、血液ドナープログラムを用いて収集した。フィコール密度勾配法を用いて血液からPBMCを単離した。手短に言えば、血液をフィコール溶液の上に載せ、2000rpmで20分間室温で遠心した。バフィー層(赤血球と血漿の間)を吸引により注意深く収集し、PBSで洗浄し、1500rpmで15分間再び遠心した。得られる細胞ペレットを洗浄し、実験のために96ウェルプレートに蒔いた。ヒト全血実験には、150μlのヒト血液を96ウェルプレートに蒔いた(platted on)。リポ多糖(LPS)(30ng/ml)を各々のウェルに添加し、1時間インキュベートした。次に、試験化合物を添加し、30分間インキュベートした。その後、P2X7アゴニスト、2’(3’)−O−(4−ベンゾイルベンゾイル)アデノシン5’−三リン酸(Bz−ATP)を、0.5mM(PBMC)または1mM(血液)の最終濃度で添加した。細胞をさらに1.5時間インキュベートした。その時点で、上清を収集し、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)のための製造業者のプロトコールを用いてIL−1βアッセイのために貯蔵した。データはパーセントコントロール(percent control)として表され、ここでコントロールは、LPSにBz−ATPを加えた試料とLPSだけの試料でのIL−1β放出の差として定義される。濃度に対する応答(%コントロール)としてデータをプロットして、IC50値を生成した。表2および3では、このデータは、PBMC 10μM(%コントロール)およびヒト全血IC50(μM)で表される。データは分析され、Graphpad Prism 5でグラフ化される。分析のため、各々の濃度ポイントは3つの値から平均され、Graphpad Prismで平均値がプロットされる。
(a)Ca2+フラックス:組換えヒトもしくはラットP2X7チャネルを発現している1321N1細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および適切な選択マーカーを添加したHyQ DME/(HyClone/ダルベッコ改変イーグル培地)高グルコース中で培養した。細胞を100μl量/ウェル中25000細胞/ウェル(96ウェル透明底ブラックウォールプレート)の密度で播種した。実験の当日、細胞プレートを、130NaCl、2KCl、1CaCl2、1MgCl2、10HEPES、5グルコース(単位mM)を含有するアッセイ緩衝液;pH 7.40および300mOsで洗浄した。洗浄後、細胞にカルシウム−4色素(Molecular Device)を負荷し、暗所で60分間インキュベートした。試験化合物をニートDMSO中250倍の試験濃度で調製した。中間体96ウェル化合物プレートを、1.2μLの化合物を300μLのアッセイ緩衝液に移すことによって調製した。50μL/ウェルの化合物プレートを細胞プレートの100μL/ウェルに移す際に、さらに3倍の希釈が生じた。細胞を試験化合物および色素とともに30分間インキュベートした。細胞に50μL/ウェルのBzATPを添加することによって負荷を与える時に(最終濃度は250μM BzATP(ヒトおよびラット))、カルシウム色素蛍光をFLIPRでモニターした。蛍光の変化をアゴニストの添加の180秒後に測定した。Origin 7ソフトウェアを用いて、ピーク蛍光をBzATP濃度の関数としてプロットした。得られるIC50は、表2および3のFLIPR(ヒト)IC50(μM)およびFLIPR(ラット)IC50(μM)の列見出しの下に示される。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1] 式Iの化合物:
各々のR 2 は、独立に、H、ハロ、SO 2 CH 3 、C 1 〜C 3 アルキル、NO 2 、NH 2 、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR 2 置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
Yは、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびC 3 〜C 4 シクロアルキルからなる群から選択され;
R 1 は、独立に、以下からなる群から選択され:
R d は、HまたはC 1 〜C 3 アルコキシであり;
R e は、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R b 、R f 、R h 、R i 、R j 、R k 、R l 、R m 、R n 、R o は、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
R p は、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩。
[2] R 2 がハロである、上記[1]に記載の化合物。
[3] R 2 がパーフルオロアルキルである、上記[1]に記載の化合物。
[4] nが2であり、一方のR 2 置換基がハロであり、もう一方のR 2 置換基がパーフルオロアルキルである、上記[1]に記載の化合物。
[5] nが1〜2である、上記[1]に記載の化合物。
[6] nが2である、上記[1]に記載の化合物。
[7] 少なくとも1つのR 2 置換基がオルト位にあり、少なくとも1つのR 2 置換基がメタ位にある、上記[1]に記載の化合物。
[8] nが2であり、第1のR 2 置換基がCF 3 であって第2のR 2 置換基がClである、上記[1]に記載の化合物。
[9] nが2であり、第1のR 2 置換基がClであってオルト位にあり、第2のR 2 置換基がCF 3 であってメタ位にある、上記[1]に記載の化合物。
[10] Yが、CH 3 、CH 3 CH 2 、またはシクロプロピルである、上記[1]に記載の化合物。
[11] XがHである、上記[1]に記載の化合物。
[12] R 1 が、
[13] R 1 が、
[14] R g が 3 Hであり、R h がHであり、R 1 が、
[15] R f がHであり、R 1 が、
[16] YがCH 3 であり、XがHであり、nが2であり、一方のR 2 置換基がClであってオルト位にあり、もう一方のR 2 置換基がCF 3 であってメタ位にあり、R f がHであり、R 1 が
[17] YがCH 3 であり、XがHであり、nが2であり、一方のR 2 置換基がClであってオルト位にあり、もう一方のR 2 置換基がCF 3 であってメタ位にあり、R g が 3 Hであり、R h がHであり、R 1 が
[18] 以下からなる群から選択される化合物:
7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,3−ジクロロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)7−{1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,6−ジクロロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,3−ジフルオロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,3−ジクロロベンジル)−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−(2,3−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R)−7−(2,3−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2,3−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−オキサゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリミジン−4−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−チアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソキサゾール−3−イル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−トリチオピリミジン(Tritiopyrimidin)−2−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリダジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロブチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロヘキシル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−tert−ブチル3−{7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}ピロリジン−1−カルボキシレート;
(6S)−tert−ブチル3−{7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピペリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R * )−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S * )−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R * )−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S * )−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−ベンジル−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2−クロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−7−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2,6−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2,6−ジメチルベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−7−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−(2−ニトロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2−クロロ−5−ニトロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(5−アミノ−2−クロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−(1−フェニルエチル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[(1R/S)−1−フェニルエチル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[(1R * )−1−フェニルエチル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[(1S * )−1−フェニルエチル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−シクロヘプチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;および
7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−シクロブチル−3−(ピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン。
[19] P2X7活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
(a)式(I)の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも1つの化合物:
各々のR 2 は、独立に、H、ハロ、SO 2 CH 3 、C 1 〜C 3 アルキル、NO 2 、NH 2 、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR 2 置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
Yは、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびC 3 〜C 4 シクロアルキルからなる群から選択され;
R 1 は、独立に、以下からなる群から選択され:
R d は、HまたはC 1 〜C 3 アルコキシであり;
R e は、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R b 、R f 、R h 、R i 、R j 、R k 、R l 、R m 、R n 、R o は、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
R p は、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩;
(b)少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
[20] 治療上有効な量の上記[19]に記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[21] P2X7受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式(I)の化合物:
各々のR 2 は、独立に、H、ハロ、SO 2 CH 3 、C 1 〜C 3 アルキル、NO 2 、NH 2 、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR 2 置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC 1 〜C 3 アルキルであり;
Yは、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびC 3 〜C 4 シクロアルキルからなる群から選択され;
R 1 は、独立に、以下からなる群から選択され:
R d は、HまたはC 1 〜C 3 アルコキシであり;
R e は、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびハロからなる群から選択され;
R b 、R f 、R h 、R i 、R j 、R k 、R l 、R m 、R n 、R o は、独立に、H、C 1 〜C 3 アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
R p は、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩から選択される、治療上有効な量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
[22] 前記疾患、障害、または医学的状態が、以下からなる群から選択される、上記[21]に記載の方法:
関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、敗血性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患;気道過敏症、神経および神経免疫系の疾患、神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘導性神経因性疼痛、線維筋痛症、中枢神経系の神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、気分障害、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症、認知障害、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷および脳虚血/外傷性脳損傷、ストレス関連障害、心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症状群、過敏性腸疾患、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧症、心血管疾患、心筋梗塞、および下部尿路機能障害、例えば失禁など、下部尿路症状群、多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎、骨格障害、骨粗しょう症、大理石骨病、および緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋委縮性側索硬化症、シャーガス病、クラミジア、神経芽腫、結核、および片頭痛。
[23] 前記疾患、障害または医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、上記[21]に記載の方法。
[24] 以下からなる群から選択される化合物:
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピラジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−8−ピラジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1,3−オキサゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピリミジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1,3−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピリダジン−3−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピリミジン−4−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1,3−オキサゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−エチル−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(5−クロロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−8−(4−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−3−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−3−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;および
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−ピラジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン。
[25] 治療上有効な量の上記[24]に記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
Claims (27)
- 式Iの化合物:
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルからなる群から選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩。 - R2がハロである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R2がパーフルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが2であり、一方のR2置換基がハロであり、もう一方のR2置換基がパーフルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが1〜2である、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが2である、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 少なくとも1つのR 2 置換基がオルト位にあり、少なくとも1つのR 2 置換基がメタ位にある、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが2であり、第1のR2置換基がCF3であって第2のR2置換基がClである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが2であり、第1のR2置換基がClであってオルト位にあり、第2のR2置換基がCF3であってメタ位にある、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Yが、CH3、CH3CH2、またはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- XがHである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R1が、
- R1が、
- Rgが3Hであり、RhがHであり、R1が、
- RfがHであり、R1が、
- YがCH3であり、XがHであり、nが2であり、一方のR2置換基がClであってオルト位にあり、もう一方のR2置換基がCF3であってメタ位にあり、RfがHであり、R1が
- YがCH3であり、XがHであり、nが2であり、一方のR2置換基がClであってオルト位にあり、もう一方のR2置換基がCF3であってメタ位にあり、Rgが3Hであり、RHがHであり、R1が
- 以下からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩:
7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,3−ジクロロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)7−{1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,6−ジクロロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,3−ジフルオロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(2,3−ジクロロベンジル)−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−(2,3−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R)−7−(2,3−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2,3−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−オキサゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリミジン−4−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(1,3−チアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−イソキサゾール−3−イル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−トリチオピリミジン(Tritiopyrimidin)−2−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリダジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロブチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロプロピル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−シクロヘキシル−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−tert−ブチル3−{7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}ピロリジン−1−カルボキシレート;
(6S)−tert−ブチル3−{7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−メチル−3−ピペリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R*)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S*)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6R*)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S*)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(±)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−シクロプロピル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−ピリミジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6−エチル−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−ベンジル−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2−クロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−7−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2,6−ジクロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2,6−ジメチルベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−7−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−(2−ニトロベンジル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(2−クロロ−5−ニトロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−7−(5−アミノ−2−クロロベンジル)−6−メチル−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−(1−フェニルエチル)−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[(1R/S)−1−フェニルエチル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[(1R*)−1−フェニルエチル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(6S)−6−メチル−7−[(1S*)−1−フェニルエチル]−3−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−シクロペンチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−シクロヘプチル−6−メチル−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;および
7−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−6−シクロブチル−3−(ピラジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−8(5H)−オン;あるいは
それらの製薬上許容される塩。 - P2X7活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
(a)式(I)の化合物あるいは式(I)の化合物の製薬上許容される塩から選択される、治療上有効な量の少なくとも1つの化合物またはその製薬上許容される塩:
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルからなる群から選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩;
(b)少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。 - 治療上有効な量の請求項19に記載の少なくとも1つの化合物またはその製薬上許容される塩と少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- P2X7受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置するための医薬組成物であって、式(I)の化合物:
各々のR2は、独立に、H、ハロ、SO2CH3、C1〜C3アルキル、NO2、NH2、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか;あるいは
2つのR2置換基は、一緒になって
nは0〜3であり;
Xは、HまたはC1〜C3アルキルであり;
Yは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびC3〜C4シクロアルキルからなる群から選択され;
R1は、独立に、以下からなる群から選択され:
Rdは、HまたはC1〜C3アルコキシであり;
Reは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびハロからなる群から選択され;
Rb、Rf、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Roは、独立に、H、C1〜C3アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され;かつ
Rpは、HまたはC(O)OtBuである);あるいは
式(I)の化合物の製薬上許容される塩から選択される、少なくとも1つの化合物またはその製薬上許容される塩を含む、医薬組成物。 - 前記疾患、障害、または医学的状態が、以下からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物:
(1)関節リウマチ、(2)骨関節炎、(3)乾癬、(4)敗血性ショック、(5)アレルギー性皮膚炎、(6)喘息、(7)アレルギー性喘息、(8)軽度から重度の喘息、(9)ステロイド抵抗性喘息、(10)特発性肺線維症、(11)アレルギー性鼻炎、(12)慢性閉塞性肺疾患、(13)気道過敏症、(14)神経および神経免疫系の疾患、(15)神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、(16)炎症性疼痛、(17)自発痛、(18)オピオイド誘発性疼痛、(19)糖尿病性神経障害、(20)帯状疱疹後神経痛、(21)腰痛、(22)化学療法誘導性神経因性疼痛、(23)線維筋痛症、(24)中枢神経系の神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、(25)気分障害、(26)大うつ病、(27)大うつ病性障害、(28)治療抵抗性うつ病、(29)双極性障害、(30)不安うつ病、(31)不安症、(32)認知障害、(33)睡眠障害、(34)多発性硬化症、(35)てんかん発作、(36)パーキンソン病、(37)統合失調症、(38)アルツハイマー病、(39)ハンチントン病、(40)自閉症、(41)脊髄損傷および脳虚血/外傷性脳損傷、(42)ストレス関連障害、(43)心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、(44)下部尿路症状群、(45)多発性嚢胞腎疾患、(46)糸球体腎炎、(47)骨格障害、(48)骨粗しょう症、(49)大理石骨病、(50)緑内障、(51)間質性膀胱炎、(52)咳、(53)尿管閉塞、(54)敗血症、(55)筋委縮性側索硬化症、(56)シャーガス病、(57)クラミジア、(58)神経芽腫、(59)結核、および(60)片頭痛。 - 前記(43)心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患が、(i)糖尿病、(ii)真性糖尿病、(iii)血栓症、(iv)過敏性腸症状群、(v)過敏性腸疾患、(vi)クローン病、(vii)虚血性心疾患、(viii)虚血、(ix)高血圧症、(x)心血管疾患、(xi)心筋梗塞、および(xii)下部尿路機能障害から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記(xii)下部尿路機能障害が、失禁である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記疾患、障害または医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 以下からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩:
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピラジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチル−8−ピラジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1H−ピラゾール−3−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1,3−オキサゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピリミジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1,3−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピリダジン−3−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−ピリミジン−4−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(5S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(1,3−オキサゾール−5−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−エチル−5−メチル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(5−クロロピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−8−(ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−メチル−8−(4−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−8−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−メチル−3−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;
(S)−8−(4−メトキシピリジン−2−イル)−5−メチル−3−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロビス([1,2,4]トリアゾロ)[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;および
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−ピラジン−2−イル−5,6−ジヒドロビス[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a:3’,4’−c]ピラジン;あるいは
それらの製薬上許容される塩。 - 治療上有効な量の請求項26に記載の少なくとも1つの化合物またはその製薬上許容される塩と少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
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