JP2020505368A - タンパク質凝集のモジュレーターとしてのアルコキシビス−ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Bは、それぞれ非置換であるか、又は−(R1)mで置換されている、9若しくは10員のヘテロアリール、又は5若しくは6員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、mは0、1、又は2であり
各R1は、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロゲン又は−OC1〜4アルキル基で場合によって置換されている)、ハロゲン、−OH、又は−OC1〜4アルキルであり、
R2は、C1〜5アルコキシで置換されているC1〜5アルキルであり、前記C1〜5アルコキシは非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロゲンで置換されており、代わりに、R2はヘテロシクロアルキルであってもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子(単数又は複数)は1又は2個の酸素であり、
Aは5員のヘテロアリール環であり、
Yは存在しないか、又はC1〜4アルキレンであり、
Yが存在しないか、又はC1〜4アルキレンである場合、R3及びR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又は1つ若しくは複数のRg置換基で置換されている単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、各Rg置換基は、独立して、C1〜4アルキル(非置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜4アルコキシ、ハロ−C1〜4アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている)、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ−C1〜4アルコキシ、又はハロであるか、
或いは、YがC1〜4アルキレンの場合、R3及びYは、R3が結合している窒素と一緒になって、単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル環(この環は非置換であるか、又はC1〜4アルキル若しくはハロで置換されている)を形成し、R4はH又はC1〜4アルキルであり、
R5はH又はC1〜4アルキルである]
の化学物質又は薬学的に許容されるその塩に関する。
発明の詳細な説明
式(I)の一部の実施形態では、すべての変数は本明細書で定義された通りであり(以下に列挙された特定の定義のいずれをも含む)、以下の制限の1つ又は複数もまた適用される:
(a1)mは1若しくは2である、又は
(a2)mは1若しくは2であり、及びR1は本明細書で定義された通りであり、ここで、少なくとも1つのR1はC1〜4アルキル(1若しくは2つのハロゲン基、又は−OC1〜4アルキルで置換されている)、C1〜4アルキル(−CF3で置換されている)、−OH、若しくは−OC1〜4アルキルである、又は
(a3)mは0である、
(b)R2はC1〜5アルコキシで置換されているC1〜5アルキルであり、前記C1〜5アルコキシは、非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロゲン置換基で置換されているか、或いはR2はヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子(単数又は複数)は1又は2個の酸素である、
(c)R3及びR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記ヘテロシクロアルキルは、1つ又は複数のRg置換基で置換されており、Rgは本明細書で定義された通りであり、少なくとも1つのRg置換基はC1〜4アルキル(1つ又は複数のC1〜4アルコキシ、ハロ−C1〜4アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている)、C1〜4アルコキシ、ハロ−C1〜4アルコキシ、又はハロである。
(式中、
B’は5員のヘテロアリールであり、
B”はフェニル又は6員のヘテロアリールであり、並びに
R1、R2、R3、R4、R5、m、A、及びYは本明細書で定義された通りである)
又は薬学的に許容されるその塩である。
(式中、
B’は5員のヘテロアリールであり、
B”はフェニル又は6員のヘテロアリールであり、
Yは存在せず、
R3及びR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルで置換されているピペラジンを形成し、並びに
R1、R2、R5及びmは上で定義された通りである)
又は薬学的に許容されるその塩である。
(式中、
B’及びB”は一緒になって、置換若しくは非置換の3−インドールであり、
Yは存在せず、
R3及びR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルで置換されているピペラジンを形成し、並びに
R1、R2、R5及びmは上で定義された通りである)
又は薬学的に許容されるその塩である。
式(III)特定の実施形態では、R1及びR5は水素であり、R2はメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシイソブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシイソブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシイソブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、テトラヒドロフラン、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジオキサン、メチレン−テトラヒドロフラン、メチレンオキサン、メチレン−ジオキサン、エチレン−テトラヒドロフラン、エチレン−オキサン、エチレン−ジオキサンであり、特にR2はメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、テトラヒドロピランであってよい。
又は薬学的に許容されるその塩。
化学的定義
医薬組成物
薬物併用
アッセイ
化学合成
スキームA
スキームB
スキームC
スキームD
スキームE
スキームF
スキームFに示されている通り、中間体A1はまた、アルデヒドE1とのHenry反応によりニトロアルケンF1を生成し、これに続いてオレフィン還元によりニトロアルカンF2を生成し、これにカルボニル誘導体との縮合反応を施して、水の脱離及びニトロ基の還元によりA1を得ることにより調製することもできる。当業者であれば、脱水の際にはさらなる還元ステップが必要となることもあり、還元は合成の異なる段階、例えば、脱水の直後又は最後のステップに導入することもできることを認識している。当業者であれば、還元に対して、合成の適当な段階を選択することができる。適切な段階は実施例の中にあるものを含む。
スキームG
スキームGに示されている通り、中間体A1(式中、R2はCH2OR’であり、R’は例えばメチル又はエチルである)はアミノ酸誘導体から調製することができる。よって、アミノ酸G1は適切に保護して(「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、ISBN0−471−16019−9)誘導体G2を得ることができ、これをエステル還元して、アルコールG3を得る。よって、アルコールのアルキル化及びアミノ保護基の脱保護により、誘導体A1を生成する。
スキームH
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)−3−メトキシ−プロピル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
1−ブロモ−3−メトキシ−プロパン(10.0g、65.3mmol)のアセトン(100mL)中溶液に、NaI(24.5g、163mmol)を加え、反応混合物を封管内で、75℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、アセトン(2×50mL)で洗浄し、濾液を減圧下、35℃で濃縮した。残渣をH2O(200mL)で希釈し、Et2O(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体として1−ヨード−3−メトキシ−プロパン(10.3g、79%)を生成した。
1−ヨード−3−メトキシ−プロパン(10.2g、51.0mmol)のH2O(150mL)中溶液に、AgNO2(15.7g、102mmol)を加え、反応混合物を封管内で、60℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、H2O(4×20mL)及びEt2O(2×200mL)で洗浄した。水層をEt2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体として、1−メトキシ−3−ニトロ−プロパン(3.56g、59%)を生成した。
ステップ−3:3−[(E)−4−メトキシ−2−ニトロ−ブタ−1−エニル]−1H−インドールの合成
1−メトキシ−3−ニトロ−プロパン(3.50g、28.9mmol)及び1H−インドール−3−カルボアルデヒド(0.70g、4.82mmol)のCH3COOH(5mL)中溶液に、NH4OAc(0.44g、5.80mmol)を加え、反応混合物を封管内で、100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。NaHCO3飽和溶液で残渣をpH8に塩基性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、ヘキサン中0〜10%EtOAc)で精製して、オレンジ色の固体として、3−[(E)−4−メトキシ−2−ニトロ−ブタ−1−エニル]−1H−インドール(0.52g、44%)を生成した。
LiAlH4(0.34g、9.10mmol)のTHF(5mL)中懸濁液に、THF(15mL)中の3−[(E)−4−メトキシ−2−ニトロ−ブタ−1−エニル]−1H−インドール(0.45g、1.82mmol)溶液を0℃で加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を5時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を飽和Na2SO4(0.7mL)及びEtOAc(50mL)でクエンチした。反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAc(3×50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として、1−(1H−インドール−3−イル)−4−メトキシ−ブタン−2−アミン(0.37g粗原料)を生成した。
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸(0.45g、1.98mmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU(0.81g、2.14mmol)を加え、これに続いてDIPEA(0.64g、4.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、これに続いて、DMF(3mL)中の1−(1H−インドール−3−イル)−4−メトキシ−ブタン−2−アミン(0.36g、1.65mmol)溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜6%MeOH)及びprep HPLCで精製して、白色の固体として、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)−3−メトキシ−プロピル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.07g、10%)を生成した。
(例2)
N−[1−(エトキシメチル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸(7.00g、34.3mmol)のEtOH(150mL)中溶液に、SOCl2(8.80mL、51.0mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を4時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、NaHCO3(400mL)水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として、エチル2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノアート(6.50g粗原料)を生成した。
エチル2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノアート(4.50g、19.3mmol)のDCM(60mL)中溶液に、n−Bu4NHSO4(0.63g、1.93mmol)を加え、これに続いてNaOH(3.81g、95.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。(Boc)2O(12.6g、57.9mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、DCM(2×60mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中10〜15%EtOAc)で精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(4.90g、59%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(4.80g、11.0mmol)のTHF(60mL)中溶液に、LiCl(1.16g、27.0mmol)を加え、これに続いてNaBH4(1.02g、27.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。EtOH(60mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をNH4Cl(60mL)水溶液及びH2O(100mL)でクエンチした。生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣を、ペンタン(100mL)で粉砕することによって精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(4.20g、96%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(1.00g、2.56mmol)のCH3CN(30mL)中溶液に、Ag2O(2.96g、12.8mmol)を加え、これに続いてEtI(2.00g、12.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、ヘキサン中5〜10%EtOAc)で精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エトキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(0.68g、25%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エトキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(0.65g、1.55mmol)のDCM(15mL)中溶液に、TFA(3mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらなるTFA(3mL)を加え、撹拌を24時間継続した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗残渣を減圧下で乾燥させて、淡褐色の半固体として、1−エトキシ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(0.38g粗原料)を生成した。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸(0.29g、1.32mmol)のDMF(8mL)中溶液に、HATU(0.83g、2.20mmol)を加え、これに続いてDIPEA(0.95mL、5.50mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、これに続いて、DMF(1.8mL)中の1−エトキシ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(0.25g、1.10mmol)溶液を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、氷H2O(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中5〜10%MeOH)及びprep HPLCで精製して、オフホワイト色の固体として、N−[1−(エトキシメチル)−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.14g、30%)を生成した。
(例3)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−メトキシ−エチル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸(10.0g、49.0mmol)のEtOH(250mL)中溶液に、SOCl2(8.60g、73.0mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を4時間加熱還流した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(700mL)で希釈し、NaHCO3(550mL)水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として、エチル2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノアート(11.4g粗原料)を生成した。
エチル2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノアート(5.00g、21.0mmol)のDCM(150mL)中溶液に、n−Bu4NHSO4(0.73g、2.10mmol)を加え、これに続いてNaOH(4.30g、107mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。(Boc)2O(14.0g、64.0mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(250mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、ヘキサン中10〜15%EtOAc)で精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(3.70g、40%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(7.40g、17.0mmol)のTHF(80mL)中溶液に、LiCl(1.80g、42.0mmol)を加え、これに続いてNaBH4(1.60g、42.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。EtOH(80mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をNH4Cl(100mL)水溶液及びH2O(150mL)でクエンチした。生成物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料を、ペンタン(150mL)で粉砕することによって精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(4.80g、72%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(1.50g、3.00mmol)のCH3CN(40mL)中溶液に、Ag2O(4.40g、19.0mmol)を加え、これに続いて、CH3I(2.73g、19.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAc(75mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、ヘキサン中5〜10%EtOAc)で精製して、オフホワイト色の半固体として、tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(0.86g、55%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−プロピル]インドール−1−カルボキシラート(0.85g、2.10mmol)のDCM(20mL)中溶液に、TFA(8.5mL)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をDCM(30mL)と同時蒸発させて、淡褐色の半固体として、1−(1H−インドール−3−イル)−3−メトキシ−プロパン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(0.49g粗原料)を生成した。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸(0.20g、0.88mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(0.66g、1.76mmol)を加え、これに続いてDIPEA(0.80mL、4.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、これに続いて、DMF(2mL)中の1−(1H−インドール−3−イル)−3−メトキシ−プロパン−2−アミントリフルオロ酢酸塩(0.47g、1.58mmol)溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー(シリカ、100〜200メッシュ、DCM中2〜10%MeOH)及びprep HPLCで精製して、オフホワイト色の固体として、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−メトキシ−エチル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.07g、19%)を生成した。
N−[2−(1H−インドール−3−イル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−エチル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
1H−インドール−3−カルボアルデヒド(15.0g、103mmol)のCH3COOH(81mL)中溶液に、NH4OAc(8.04g、103mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。CH3NO2(33.3mL、618mmol)を室温で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を封管内で、110℃で6時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3でpH8に塩基性化し、EtOAc(3×450mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、ヘキサン中0〜15%EtOAc)で精製して、褐色の固体として、3−[(E)−2−ニトロビニル]−1H−インドール(7.01g、36%)を生成した。
3−[(E)−2−ニトロビニル]−1H−インドール(7.00g、37.2mmol)のDCM(140mL)中溶液に、DMAP(0.45g、3.72mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。DCM(70mL)中の(Boc)2O(9.15mL、40.9mmol)溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(400mL)で希釈し、DCM(4×250mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、ヘキサン中0〜5%EtOAc)で精製して、黄色の固体として、tert−ブチル3−[(E)−2−ニトロビニル]インドール−1−カルボキシラート(9.01g、84%)を生成した。
tert−ブチル3−[(E)−2−ニトロビニル]インドール−1−カルボキシラート(9.00g、31.2mmol)のTHF(300mL)及びMeOH(120mL)中溶液に、NaBH4(3.56g、93.7mmol)を30分の期間にわたり少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(2×200mL)及び2N HCl(2×150mL)でクエンチし、EtOAc(3×700mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、ヘキサン中0〜3%EtOAc)で精製して、黄色の固体としてtert−ブチル3−(2−ニトロエチル)インドール−1−カルボキシラート(3.82g、42%)を生成した。
tert−ブチル3−(2−ニトロエチル)インドール−1−カルボキシラート(1.80g、6.20mmol)のTHF(80mL)中溶液に、THF(12.4mL、12.4mmol)中の1M TBAF溶液を−5℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で45分間撹拌した。THF(10mL)中のテトラヒドロピラン−4−オン(1.54g、15.5mmol)溶液を−5℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、ヘキサン中0〜25%EtOAc)で精製して、黄色の固体として、tert−ブチル3−[2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−2−ニトロ−エチル]インドール−1−カルボキシラート(1.11g、46%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(4−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル)−2−ニトロ−エチル]インドール−1−カルボキシラート(1.10g、2.82mmol)のDCM(35mL)中溶液に、ピリジン(0.50mL、6.20mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。SOCl2(0.45mL、6.20mmol)を0℃で加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、DCM(4×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、ヘキサン中0〜15%EtOAc)で精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ニトロ−エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.79g、76%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ニトロ−エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.81g、2.17mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、Zn(1.42g、21.7mmol)を加え、これに続いてNH4Cl(1.16g、21.7mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、MeOH(150mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)中の10%MeOHで抽出した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をペンタン(40mL)で粉砕して、白色の固体として、tert−ブチル3−[2−アミノ−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.64g粗原料)を生成した。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸(0.50g、2.21mmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU(0.91g、2.40mmol)を加え、これに続いてDIPEA(0.96mL、5.52mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。DMF(5mL)中のtert−ブチル3−[2−アミノ−2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.63g、1.84mmol)溶液を滴下添加し、反応混合物を封管内で、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜5%MeOH)で精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニル]アミノ]エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.58g、58%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニル]アミノ]エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.40g、0.72mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、PtO2(0.32g)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、0〜5%MeOH)で精製して、オフホワイト色の固体として、tert−ブチル3−[2−[[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.28g、71%)を生成した。
tert−ブチル3−[2−[[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニル]アミノ]−2−テトラヒドロピラン−4−イル−エチル]インドール−1−カルボキシラート(0.28g、0.50mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TFA(2.00mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3でpH8まで塩基性化し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、230〜400メッシュ、DCM中0〜6%MeOH)で精製して、オフホワイト色の固体として、N−[2−(1H−インドール−3−イル)−1−テトラヒドロピラン−4−イル−エチル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.087g、38%)を生成した。
(生物学的例1)
α−シヌクレインペプチド断片(4F)を用いたin vitro蛍光偏光法アッセイ。
(生物学的例2)
脂質膜とのα−シヌクレイン相互作用に対する試験化合物の効果のためのNMRアッセイ
(生物学的例3)
脂質膜内の環状オリゴマーに対する試験化合物の効果
(生物学的例4)
細胞内α−シヌクレインに対する試験化合物の効果
(生物学的例5)
in vivoでの効力実験
Claims (16)
- 式(I)の化合物:
[式中、
Bは、それぞれ非置換であるか、又は−(R1)mで置換されている、9若しくは10員のヘテロアリール、又は5若しくは6員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、mは0、1、又は2であり、及び
各R1は、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロゲン又は−O−C1〜4アルキル基で場合によって置換されている)、ハロゲン、−OH、又は−O−C1〜4アルキルであり、
R2は、C1〜5アルコキシで置換されているC1〜5アルキルであり、前記C1〜5アルコキシは非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロゲンで置換されているか、又はR2はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子(単数又は複数)は1又は2個の酸素であり、
Aは5員のヘテロアリール環であり、
Yが存在しないか、又はC1〜4アルキレンである場合、R3及びR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又は1つ若しくは複数のRg置換基で置換されている単環式若しくは二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、各Rg置換基は、独立して、C1〜4アルキル(非置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜4アルコキシ、ハロ−C1〜4アルコキシ、又はハロゲン基で置換されている)、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ−C1〜4アルコキシ、又はハロであるか、
或いは、YがC1〜4アルキレンの場合、R3及びYは、R3が結合している窒素と一緒になって、単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル環(この環は非置換であるか、又はC1〜4アルキル若しくはハロで置換されている)を形成し、R4はH又はC1〜4アルキルであり、及び
R5はH又はC1〜4アルキルである]
又は薬学的に許容されるその塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- Bが場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Bが場合によって置換されているインドールであるか、又は場合によって置換されている3−インドールである、請求項3に記載の化合物。
- R2がメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシイソブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシイソブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシイソブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、テトラヒドロフラン、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジオキサン、メチレン−テトラヒドロフラン、メチレンオキサン、メチレン−ジオキサン、エチレン−テトラヒドロフラン、エチレン−オキサン、エチレン−ジオキサンである、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、テトラヒドロピランである、請求項5に記載の化合物。
- Aがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- Aがチアゾールである、請求項7に記載の化合物。
- Yが存在しない、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−(CH2)3−、−C(CH3)2−、−(CH2)4−、−CH((CH2)2CH3)−、−CH(CH(CH3)2)−、−CH(CH2CH3)CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)−、−CH(CH3)(CH2)2−、又は−CH2CH(CH3)CH2−である、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、それぞれ非置換であるか、又は1つ若しくは複数のC1〜4アルキルで置換されているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,1−ジオキソ−チオモルホリン、アゼピン、又はジアゼピンを形成する、請求項1から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、C1〜4アルキルで置換されているピペラジンを形成する、請求項11に記載の化合物。
- 式(III)の化合物:
(式中、
B’は5員のヘテロアリールであり、
B”はフェニル又は6員のヘテロアリールであり、
Yは存在せず、
R3及びR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、非置換であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルで置換されているピペラジンを形成し、並びに
R1、R2、R5及びmは、請求項1から12までのいずれか一項に定義されている通りである)
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。 -
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から14までのいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項1から14までのいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又は請求項15に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
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