JP2020505372A - タンパク質凝集のモジュレーターとしてのビス−ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
は化学物質カタログにおいて開示されており、PubChem化合物データベースに存在する。データベースは、当業者によるこれらの調製を可能にする任意の方法を開示していないので、これらの化合物は効果的に利用可能とはならず、したがって従来の技術を構成するものではない。
[式中、
Bは、それぞれ非置換であるか、又は−(R1)mで置換されている、9若しくは10員のヘテロアリール、又は5若しくは6員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、mは0、1、又は2であり、
各R1は、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロゲン又は−OC1〜4アルキル基で場合によって置換されている)、ハロゲン、−OH、又は−OC1〜4アルキルであり、
R2は、H、C1〜5アルキル(非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロ置換基で置換されている)、−OC1〜4アルキル、又は−S−C1〜4アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はC1〜4アルキル−(単環式シクロアルキル)基であり、各アリール又はシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、C1〜4アルキル、若しくはハロ−C1〜4アルキルで置換されており、
R3はH又はC1〜4アルキルであり、
Aは5員のヘテロアリール環であり、
Arは、−(R4)nで場合によって置換されている、フェニル又は5若しくは6員の芳香族ヘテロ環であり、
式(I)において、nは0、1、2、又は3であり、各R4は、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロ又はOC1〜4アルキル基で場合によって置換されている)、ハロ、−OH、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1〜4アルキル、C1〜4分枝アルキル又は−OC1〜4アルキルである]
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
発明の詳細な説明
式(I)の一部の実施形態では、すべての変数は本明細書で定義された通りであり(以下に列挙された特定の定義のいずれをも含む)、以下の制限の1つ又は複数もまた適用される:
(a1)mは1若しくは2である、又は
(a2)mは1若しくは2であり、R1は本明細書で定義された通りであり、ここで、少なくとも1つのR1はC1〜4アルキル(1若しくは2つのハロゲン基、又は−OC1〜4アルキルで置換されている)、C1〜4アルキル(−CF3で置換されている)、−OH、若しくは−OC1〜4アルキルである、
(a3)mは0である、
(b)R2は、H、C1〜5アルキル(非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロ置換基で置換されている)、−OC1〜4アルキル、若しくは−S−C1〜4アルキル、若しくはアリール、単環式シクロアルキル、若しくはC1〜4アルキル−(単環式シクロアルキル)基であり、各アリール若しくはシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、C1〜4アルキル、若しくはハロ−C1〜4アルキルで置換されている。
又は薬学的に許容されるその塩。
化学的定義
医薬組成物
薬物併用
アッセイ
化学合成
スキームA
スキームB
スキームC
スキームD
化合物A4は市販のものであるか、又は実施例に概説されている通りに調製してもよい。例えば、適切に保護されたピペラジン誘導体は、適切に官能化したAr基、例えば、ArBr(式中、Arはピリミジンである)と、適切な溶媒、例えば、トルエン中で、塩基、例えば、NaOtBuの存在下、適当な触媒、例えば、Pd(tBu3P)2の存在下、高温、例えば、80〜110℃で、適当な期間、例えば、16〜24時間の間反応させることができる。次いで、当業者により公知の条件を利用した脱保護により、化合物A4を得る。代わりに、適切に保護されたピペラジン誘導体を、適切に官能化したAr基、例えば、ArI(式中、Arは適切に保護されたピラゾールである)と、適切な溶媒、例えば、iPrOH中で、塩基、例えば、K3PO4の存在下、適当な触媒、例えば、CuI、及び適切なリガンド、例えば、エチレングリコールなどの存在下、高温、例えば、100℃で、適切な期間、例えば16〜24時間の間反応させることもできる。当業者であれば、保護基の使用がピラゾール上にも必要とされることもあり、適切に選択することができることを認識している。適切な保護基は当業者には公知であり(有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−interscience、ISBN0−471−16019−9)、ベンジル及びSEM(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)を含む。当業者であれば、ピラゾール上のある特定の複数の保護基は、ピペラジン保護基、例えば、SEM及びBOCと、強酸、又は選択的に、例えば、ベンジル及びBOCを使用して、同時に脱保護することができることを認識している。
(例1)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
(例2)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
(例3)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
(例4)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(3−ピリジル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
(例5)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.15g、0.36mmol)及び1−(2−ピリジル)ピペラジン(0.07g、0.46mmol)のCH3CN(5mL)中溶液に、K2CO3(0.15g、1.10mmol)を加え、反応混合物を、封管内で、100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM中10%MeOH(3×5mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー(シリカ230〜400メッシュ、DCM中0.1〜1.9%MeOH)で精製して、オフホワイト色の固体として、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.11g、61%)を生成した。
(例6)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピリミジン−4−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
(例7)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピリダジン−4−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
ステップ−3:N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピリダジン−4−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
(例8)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピリダジン−3−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
(例9)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
(例10)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
2−ブロモ−N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]チアゾール−5−カルボキサミド(0.20g、0.49mmol)及び1−フェニルピペラジン(0.09g、0.54mmol)のCH3CN(4.5mL)中溶液に、K2CO3(0.20g、1.47mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、DCM中10%MeOH(10mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ230〜400メッシュ、DCM中0〜10%MeOH)で精製し、次いで石油エーテル(6mL)、ペンタン(10mL)及びDCM(2mL)で粉砕して、オフホワイト色の固体として、N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.15g、62%)を生成した。
(例11)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
ステップ−3:1−(1H−ピラゾール−4−イル)ピペラジンビス(トリフルオロ酢酸)塩の合成(化学量論を想定)
(例12)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
ステップ−1:トリメチル−[2−(ピラゾール−1−イルメトキシ)エチル]シランの合成
NaH(1.94g、80.0mmol)のTHF(25mL)中懸濁液に、THF(30mL)中の1H−ピラゾール(5.00g、73.5mmol)溶液を0℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。SEM−Cl(12.2g、73.5mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。完了後、反応混合物をH2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体として、トリメチル−[2−(ピラゾール−1−イルメトキシ)エチル]シラン(7.52g、51%)を生成した。
ステップ−2:2−[(5−ヨードピラゾール−1−イル)メトキシ]エチル−トリメチル−シランの合成
(例13)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
(例14)
N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ペンチル]−2−[4−(2−メチルピラゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]チアゾール−5−カルボキサミド
(生物学的例1)
α−シヌクレインペプチド断片(4F)を用いたin vitro蛍光偏光法アッセイ
(生物学的例2)
脂質膜とのα−シヌクレイン相互作用に対する試験化合物の効果のためのNMRアッセイ
(生物学的例3)
脂質膜内の環状オリゴマーに対する試験化合物の効果
(生物学的例4)
細胞内α−シヌクレインに対する試験化合物の効果
(生物学的例5)
in vivoでの効力実験
Claims (14)
- 式(I)の化合物:
[式中、
Bは、それぞれ非置換であるか、又は−(R1)mで置換されている、9若しくは10員のヘテロアリール、又は5若しくは6員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、mは0、1、又は2であり、及び
各R1は、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロゲン又は−O−C1〜4アルキル基で場合によって置換されている)、ハロゲン、−OH、又は−O−C1〜4アルキルであり、
R2は、H、C1〜5アルキル(非置換であるか、又は1つ若しくは複数のハロ置換基で置換されている)、−OC1〜4アルキル、又は−S−C1〜4アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はC1〜4アルキル−(単環式シクロアルキル)基であり、各アリール若しくはシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、C1〜4アルキル若しくはハロ−C1〜4アルキルで置換されており、
R3はH又はC1〜4アルキルであり、
Aは5員のヘテロアリール環であり、
Arは、−(R4)nで場合によって置換されている、フェニル又は5若しくは6員の芳香族ヘテロ環であり、
ここで、nは0、1、2、又は3であり、各R4は、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロゲン又はOC1〜4アルキル基で場合によって置換されている)、ハロ、−OH、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1〜4アルキル、C1〜4分枝アルキル又は−OC1〜4アルキルである]
又は薬学的に許容されるその塩。 - mが0である、請求項1に記載の化合物。
- Bが場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Bが場合によって置換されているインドールであるか、又は場合によって置換されている3−インドールである、請求項3に記載の化合物。
- R2がメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル若しくはn−ブチル、ペンチル又はヘキシル基である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2がn−ブチルである、請求項5に記載の化合物。
- Aがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- Aがチアゾールである、請求項7に記載の化合物。
- Arが、−(R4)nで場合によって置換されている、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールであり、各R4が、独立して、C1〜4アルキル(1つ若しくは複数のハロゲン又はOC1〜4アルキルで場合によって置換されている)又はハロゲン、−OH、−CN、CF3、CHF2、CH2F、C1〜4アルキル、C1〜4分枝アルキル若しくは−OC1〜4アルキルである、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- −(R4)nがC1〜4アルキルである、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- Arがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾールである、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
-
からなる群から選択される、請求項1から11までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から12までのいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項1から12までのいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。
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