KR20190111080A - 단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체 - Google Patents

단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체 Download PDF

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KR20190111080A
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Abstract

본 발명은 특정 비스-헤테로아릴 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 단백질 응집을 방지하거나, 반전시키거나, 지연시키거나, 또는 억제하는 방법, 및 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 루이소체 질환, 치매 동반 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증, 및 다계통 위축증, 및 흑색종을 포함하는 암을 포함하는, 단백질 응집과 관련된 질환의 치료 방법을 포함하는 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

단백질 응집의 조절제로서의 비스-헤테로아릴 유도체
본 발명은 특정 비스-헤테로아릴 유도체, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 단백질 응집을 방지하거나, 반전시키거나, 지연시키거나, 또는 억제하기 위한 방법, 및 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 루이소체 질환, 치매 동반 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증, 및 다계통 위축증, 및 흑색종을 포함하는 암을 포함하는 단백질 응집과 연관된 질환의 치료 방법을 포함하는 이의 사용 방법에 관한 것이다.
고령화 인구의 신경퇴행성 장애 예컨대 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 및 전두-측두엽 치매(FTD)는 미국 및 유럽에서만에서 2천만명 초과의 사람에게 발병되고 있으며, 노인에 대한 사망 원인 중 상위 순위에 있다. 이들 신경적 장애의 일반 특징은 신경독성 응집물로의 단백질의 만성적 축적이다. 각각의 질환은 발명된 특정 뉴런 모집단, 관여되는 특정 단백질 응집체, 및 뉴런 퇴행으로부터 야기되는 임상 특징을 특징으로 한다.
연구들은 단백질 응집의 초기 단계가 표적 단백질의 돌연변이 또는 번역후 변형(예를 들어, 니트로실화, 산화)을 수반하고, 이는 이후 유사하게 잘못 접혀진 단백질과의 상호작용을 촉진하는 비정상 형태를 취한다는 것을 제시한다. 비정상 단백질은 이후 응집하여 이량체, 삼량체, 및 고차 다량체, 또한 일명 "가용성 올리고머"를 형성하고, 이는 시냅스 기능을 방해할 수 있다. 추가로, 응집체는 이후 세포막에 고정될 수 있고, 구상 올리고머(이는 결국 막에 기공을 형성할 수 있음) 및/또는 원시섬유(protofibril) 또는 원섬유를 형성할 수 있다. 이러한 더 큰 불용성 원섬유는 생물활성 올리고머의 저장소로서 역할을 할 수 있다.
다양한 라인의 증거는 단백질 응집체의 진행성 축적이 신경퇴행성 질환의 발병에 인과적으로 관여되는 개념을 지지한다. α-시누클레인, A 베타 단백질, 타우, 및 TDP43과 같은 다수의 다른 단백질은 신경퇴행을 갖는 환자의 뇌에 축적될 수 있다. 이러한 환자의 인지 장애는 신피질 및 변연계에서의 시냅스 손실과 밀접하게 연관되고, 단백질 응집체의 증가된 수준은 이러한 시냅스 손실에 기여할 수 있다. 다수의 연구가 α-시누클레인 및 다른 아밀로이드 전구단백질(APP) 대사물의 축적이 시냅스 손상 및 신경퇴행에 기여하는 매커니즘을 상술하는데 초점을 맞추고 있다. 다수의 연구는 또한 일명 올리고머로 지칭되는 소응집체가 신경독성에서 주요 역할을 한다는 가설을 지지한다. 이들 펩타이드 올리고머는 환상 구조를 형성할 수 있는 이량체, 삼량체, 사량체, 오량체, 및 다른 고차 집합체로 조직될 수 있다. 이러한 올리고머의 높은 수준은 환자에서의 치매 및 시냅스 손실을 예견되게 한다. 증거가 더 작은 전구체 원섬유보다는 올리고머가 독성이라는 것을 나타내기 때문에, 특정 방식으로 이러한 초기 응집 과정을 표적화하는 화합물은 PD, AD 및 관련 질병에 대한 잠재적인 신규한 요법으로서 유용할 것이다.
다양한 신경퇴행성 질환은 신경독성 단백질-기반 응집체의 축적과 관련된다. 특발성 파킨슨병(IPD), 루이소체 치매(LBD), 치매 동반 파킨슨병(PDD), 및 다계통 위축증(MSA)에서, 신경독성 응집체는 α-시누클레인(SYN)으로 구성되고, 이는 정상 조건 하에 세포 내에 있는 시냅스 단백질이다. FTD 및 근위축 측삭 경화증(ALS)에서, 신경독성 응집체는 다른 세포내 단백질 예컨대 타우, TDP-43, 또는 SOD1로부터 유래된다. AD와 같은 특정 질환의 경우, SYN은 일차 단백질(예를 들어, A 베타 단백질)과 응집된다. 헌팅턴병에서, 응집체는 Htt 단백질의 절단 생성물로부터 형성된다.
α-시누클레인의 축적은 또한 암, 특히 흑색종 암 세포와 관련된다. 문헌[Pan et al., PLoS One 2012, 7(9), e45183]. 따라서, 이러한 축적을 억제하는 화합물은 흑색종을 포함하는 다양한 암의 치료에 유용한 것으로 입증될 수 있다.
2개의 메커니즘은 이러한 단백질 응집 과정과 관련된다. 우선, 잘못 접혀진 및/또는 응집된 단백질은 다양한 세포막 구조체에 고정된다. 소기관(예를 들어, 미토콘드리아 또는 리소좀)의 원형질막 또는 막에의 잘못 접혀지거나 또는 응집된 분자의 결합은 단백질 전사, 자가포식, 미토콘드리아 기능, 및 기공 형성을 방해할 수 있다. 예로써, 신경독성 SYN은 응집되어 시누클레인 단백질의 c-말단 영역의 특정 부분에 의해 세포막에서의 지질과 상호작용한다. 이러한 영역에 결합하는 화합물은 단백질-단백질 또는 단백질-지질 상호작용을 억제할 수 있고, 이에 따라 SYN 또는 다른 단백질의 신경독성 올리고머화 또는 막과의 이의 상호작용을 차단하기 위해 사용될 수 있다. 두번째 과정에서, 응집된 단백질은 고정된 서브유닛으로부터 방출되어 인접한 세포로 전파된다. 독성 단백질 응집체의 이러한 세포-대-세포 전파는 이후 신경퇴행의 해부학적 진행 및 증상의 악화를 이룰 수 있다. 표적 단백질과 상호작용하는 소분자 약물은 배출 및/또는 전파를 제한하고, 이에 따라 응집된 단백질의 신경독성 효과를 감소시킬 수 있다.
단백질 응집의 억제제인 화합물은 PCT 공개 번호 WO 2011/084642, WO 2013/148365, WO 2013/134371, 및 WO 2014/014937에 기재되어 있다. 인돌 아미드 유도체는 PCT 공개 번호 WO 2010/142801에 기재되어 있다.
하기 라이브러리 화합물은 화학 카탈로그에 개시되어 있으며, PubChem 화합물 데이터베이스에 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
데이터베이스는 본 기술분야의 당업자가 이를 제조할 수 있는 임의의 방법을 개시하지 않기 때문에, 이는 사실상 이용가능하지 않고, 이에 따라 선행 기술을 구성하지 않는다.
바람직한 약학적 특성을 갖는 단백질 응집의 억제제에 대한 필요성이 잔존한다. 특정 비스-헤테로아릴 화합물은 본 발명의 맥락에서 단백질 응집 조절 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
일 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
B는 각각 -(R1)m으로 치환되거나 또는 비치환된 9- 또는 10-원 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
여기서 m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-4알킬(하나 이상의 할로겐 또는 -O-C1-4 알킬기로 임의로 치환됨), 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-4알킬이고;
R2는 H, C1-5알킬(하나 이상의 할로 치환기로 치환되거나 또는 비치환됨), -OC1-4알킬, 또는 -S-C1-4알킬, 또는 아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 C1-4알킬-(모노사이클릭 사이클로알킬) 기이고, 여기서 각각의 아릴 또는 사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 또는 할로-C1-4알킬로 치환되거나 또는 비치환되고;
R3는 H 또는 C1-4알킬이고;
A는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
Ar은 -(R4)n으로 임의로 치환된 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 페닐이고,
화학식 (I)에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R4는 독립적으로 C1-4알킬(하나 이상의 할로 또는 OC1-4알킬기로 임의로 치환됨), 할로, -OH, -CN, CF3, CHF2, CH2F, C1-4 알킬, C1-4 분지형 알킬 또는 -OC1-4알킬이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 의약, 특히 파킨슨병의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 하기 화합물은 하기 화학식 (I)로부터 배제된다.
Figure pct00004
Figure pct00005
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 또는 예시된 종으로부터 선택된 화합물이다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이며, 이는 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에 있어서, 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 신경퇴행성 질환 또는 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 조성물이 본원에 기재되어 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 질환 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이며, 이는 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 질환 및 질병의 치료를 위한, 또는 이의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 세포에서의 단백질 또는 펩타이드 응집체의 축적을 방해하거나, 또는 세포에서의 단백질 또는 펩타이드 응집을 조정하거나, 방지하거나, 지연시키거나, 반전시키거나, 또는 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 세포를 유효량의 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 및/또는 본 발명의 하나 이상의 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 접촉은 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 이루어진다.
본 발명의 추가의 구현예, 특징, 및 장점은 하기의 상세한 설명으로부터 그리고 본 발명의 실시를 통하여 자명할 것이다.
간략하게 말하자면, 특허를 포함하는 본 명세서에 인용된 공보의 개시내용은 본원에 참조로 편입되어 있다.
본 발명을 추가로 기술하기에 앞서, 본 발명은 이들이 물론 변화될 수 있기 때문에 기재된 특정 구현예로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기술하기 위한 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해하여야 하고, 이는 본 발명의 범위가 단지 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 모든 특허, 공보, 공개된 출원 및 본원에 언급된 다른 공보는 그 전문이 참자로 본원에 편입되어 있다. 이 구간에서 제시된 정의가 본원에 참조로 편입된 특허, 출원, 또는 다른 공보에서 제시된 정의와 반대되거나 또는 그렇지 않으면 일치하지 않는 경우, 본 구간에서 제시된 정의가 본원에 참조로 편입된 정의보다 우선한다.
본원에서 그리고 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 맥락에서 분명하게 달리 나타내지 않는 한 복수개의 참조를 포함한다. 청구항은 임의의 선택적인 구성요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 추가로 숙지한다. 이와 같이, 이러한 설명은 청구항 구성요소의 언급, 또는 "소극적" 한정의 사용과 연관하여 "유일하게", "단독으로" 등과 같은 이러한 배타적인 용어의 사용을 위한 사전 설명으로서 역할을 하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함함(including)", "함유함", 및 "포함함(comprising)"은 그것의 개방형의 비제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 일부 정량적 표현은 용어 "약"이 단서가 붙지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 또는 그렇지 않게 사용되는 경우에, 본원에 주어진 모든 양은 정확하게 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 또한 이는 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인하여 균등값 및 근사값을 포함하여, 본 기술분야의 당업자에 기초하여 합리적으로 추론되는 이러한 주어진 값의 근사값을 지칭하는 것을 의미한다. 수율이 백분율로 주어지는 경우에, 이러한 수율은 수율이 특정 화학양론적 조건 하에 얻어지는 동일한 객체의 최대 양에 대해 주어지는 객체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어지는 농도는 달리 나타내지 않은 한, 질량비를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이하에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보는 본 개시내용에 대한 참조로 본원에 편입되어 있고, 공보에서 언급된 것과 연관하여 방법 및/또는 물질을 기술한다.
달리 알려진 것으로 제외하고, 본 구현예의 방법 및 기술은 본 기술분야에 잘 알려져 있고, 다양한 일반적인 그리고 본 명세서에서 인용되고 논의된 보다 특정한 참조문헌에 기재된 바와 같은 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001]을 참조한다.
주제 화합물을 명명하기 위해 본원에서 사용되는 명명법은 본원의 실시예에 예시되어 있다. 이러한 명명법은 일반적으로 상업적으로 이용가능한 Biovia Draw 2016 버전 16.1을 사용하여 일반적으로 유도된 것이다.
별도의 구현예의 문맥에서 분명하게 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현예와 조합하여 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반면, 단일 구현예의 맥락에서 간략하게 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 변수로 표시된 화학기를 갖는 구현예의 모든 조합은 구체적으로 본 발명에 의해 포괄되며, 이러한 조합이 적합한 화합물(즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포괄하는 범위 내에서 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 그리고 명백하게 개시된 것처럼 본원에 개시되어 있다. 또한, 이러한 변수로 기술되는 구현예에서 열거된 화학기의 모든 하위-조합은 또한 구체적으로 본 발명에 의해 포괄되며, 화학기의 각각의 그리고 모든 이러한 하위-조합이 개별적으로 그리고 명백하게 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시되어 있다.
대표적인 구현예
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 모든 변수는 (하기 열거된 특정 정의 중 임의의 것을 포함하여) 본원에 정의된 바와 같고, 하기 한정 중 하나 이상이 또한 적용된다:
(a1) m은 1 또는 2이고; 또는
(a2) m은 1 또는 2이고, R1은 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 하나 이상의 R1은 C1-4알킬(1 또는 2개의 할로겐기, 또는 -OC1-4알킬로 치환됨), C1-4알킬(-CF3로 치환됨), -OH, 또는 -OC1-4알킬이고;
(a3) m은 0이고;
(b) R2는 H, C1-5알킬(하나 이상의 할로 치환기로 치환되거나 또는 비치환됨), -OC1-4알킬, 또는 -S-C1-4알킬, 또는 아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 C1-4알킬-(모노사이클릭 사이클로알킬) 기이고, 여기서 각각의 아릴 또는 사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 또는 할로-C1-4알킬로 치환되거나 또는 비치환된다.
본원에 기재된 화학식의 일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, B는 임의로 치환된 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 이미다조피리딘, 또는 피롤로피리딘이다. 다른 구현예에 있어서, B는 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈이속사졸, 이미다조피리딘, 또는 피롤로피리딘(이에서 피리딘 질소는 피롤 질소와 같이 동일한 탄소에 부착되지 않음)이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이속사졸, 이미다조피리딘, 또는 피롤로피리딘이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 인돌이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 3-인돌이다. 다른 구현예에 있어서, B는 치환된 인돌 또는 치환된 3-인돌이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 모노사이클릭 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 다른 구현예에 있어서, B는 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린이다.
일부 구현예에 있어서, m은 0이다. 다른 구현예에 있어서, m은 1이다. 다른 구현예에 있어서, m은 2이다.
일부 구현예에서, 각각의 R1 치환기는 독립적으로 -OH이거나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 플루오로 또는 브로모이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1 치환기는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸이거나, 또는 C1-4알킬(하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 또는 부톡시기로 치환됨)이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 하나 이상의 할로겐기로 임의로 치환된 C1-4알킬이다. 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 OMe, OCHF2, OCF3, OEt, OiPr, Me, CF3, Cl, 또는 CH2F, CHF2이다.
일 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸 또는 n-부틸, 펜틸 또는 헥실 기이다.
일부 구현예에 있어서, R2가 부착된 탄소는 R 구조이다. 다른 구현예에 있어서, R2가 부착된 탄소는 S 구조이다.
일 구현예에서, R3는 수소이다.
일부 구현예에 있어서, A는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 또는 테트라졸이다. 다른 구현예에 있어서, A는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 또는 테트라졸이다. 다른 구현예에 있어서, A는 이미다졸, 옥사졸, 또는 티아졸이다. 다른 구현예에 있어서, A는 티아졸이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, Ar은 -(R4)n으로 임의로 치환된 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸이고, 각각의 R4는 독립적으로 C1-4알킬(하나 이상의 할로겐 또는 OC1-4알킬기로 임의로 치환됨), 할로, -OH, -CN, CF3, CHF2, CH2F, C1-4 알킬, C1-4 분지형 알킬 또는 -OC1-4알킬이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, -(R4)n은 C1-4알킬이다.
[표 1]
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1-14, 표 1, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학적 정의
용어 "알킬"은 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "Cx-y알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-4알킬"은 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 및 이소헥실을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시기는 산소 원자를 통해 모 구조에 연결된다. "C1-4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 산소에 결합된 알콕시기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 알칸의 라디칼인 2가 기를 지칭한다. 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼일 수 있다. "C1-4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일 고리(페닐기) 또는 다중 축합 고리(예컨대 나프틸, 안트라세닐, 또는 인다닐)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족 카보사이클릭기를 지칭하고, 이에서 축합 고리는 임의로 방향족이고, 단, 모 구조에 대한 아릴기의 부착점은 방향족 고리의 원자를 통한 것이다.
용어 "사이클로알킬"은 카보사이클마다 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된, 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 가교된 폴리사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로의 하기 개체를 포함한다:
Figure pct00009
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "할로-알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 알킬기를 지칭하고, 여기서 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로겐기로 치환되어 있다. 이러한 기의 예는 비제한적으로, 플루오로알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로겐기로 대체되고, 예로서 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 하나의 탄소 사슬 원자가 -S-, -O-, 또는 -NR-로 대체된 2가 알킬렌기를 지칭하고, 여기서 R은 H 또는 C1-4알킬이다.
용어 "헤테로아릴"은 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다. 바이사이클릭 헤테로아릴기는 하나의 방향족 및 하나의 비방향족 고리를 갖는 바이사이클릭기를 포함한다. 헤테로아릴 고리가 -OH로 치환되는 경우, 본 기술분야의 당업자는 생성된 고리계가 상응하는 옥소-치환된 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 헤테로아릴기의 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로의 하기 개체를 포함한다:
Figure pct00010
용어 "헤테로사이클로알킬"은 융합된, 가교된, 또는 스피로 고리계를 포함하는 다중 축합 고리 또는 단일 고리를 갖고, 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 기를 지칭한다. 이러한 고리 원자는 탄소, 질소, 황, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 임의로 산화되어 N-산화물, -S(O)-, 또는 -SO2- 모이어티에 대해 제공된다. 헤테로사이클릭기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로의 하기 개체를 포함한다:
Figure pct00011
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.
본 기술분야의 당업자는 본원에 제공된 정의에 열거되거나 또는 예시된 종이 전부인 것은 아니며, 이러한 정의된 용어의 범위 내의 추가의 종이 또한 선택될 수 있는 것으로 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환이 없음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 기술하기 위해 사용되는 경우에, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-가능 위치에서 일어날 수 있는 것을 의미한다.
본원에 도시된 임의의 화학식은 이러한 구조의 화학식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 주어진 화학식은 라세믹 형태, 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 가지고, 단, 하나 이상의 원자는 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 (바람직하게는 14C를 사용한) 신진대사 연구, (예를 들어 2H 또는 3H를 사용한) 반응 동력학 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기술[예컨대 양전자 방사 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 컴퓨터 단층촬영(SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 대해 특히 바람직하다. PET 및 SPECT 연구는 예를 들어 문헌[Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236], 및 이에 인용된 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소(즉, 2H)로의 치환은 더 큰 신진대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투 약 요건을 유발하는 특정 치료적 장점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 반응식 또는 실시예에 개시된 과정 및 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 것에 의한 하기 기재된 제조법을 실시함으로써 제조될 수 있다.
일정 부류의 치환기에 대해 본원에 적용되는 경우에 j > i인 명명법 "Ci-j"는 i 및 j를 포함하는 i 내지 j개의 탄소 구성원의 수 중 각각의 그리고 모든 것이 독립적으로 실현되는 본 발명의 구현예를 지칭하는 것을 의미한다. 예로서, 용어 C1-3는 독립적으로 하나의 탄소 구성원(C1)을 갖는 구현예, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 구현예, 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 구현예를 지칭한다.
본원에서 지칭되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나 초과의 이러한 가능성이 허용되는 경우에 다양한 부착 가능성을 포괄하는 것을 의미한다. 예를 들어, A≠B인 이치환기 -A-B-에 대한 언급은 본원에 제1 치환된 구성원에 대해 부착된 A 및 제2 치환된 구성원에 대해 부착된 B를 갖는 이러한 이치환기를 지칭하고, 이는 또한 제2 치환된 구성원에 부착된 A 및 제1 치환된 구성원에 대해 부착된 B를 갖는 이러한 이치환기를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)로 표시된 화합물, 바람직하게는 상기 기재된 것, 및 본원에 예시된 특정 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 염의 사용 방법을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 대상체에 대한 투여를 위해 비독성의, 생물학적으로 허용가능한, 또는 그렇지 않으면 생물학적으로 적합한 본원에 나타난 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이 대상체의 조직과의 접촉에 대해 생리학적으로 유효하며 적합한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 충분하게 산성인 기, 충분하게 염기성인 기, 두 유형의 작용기, 또는 1개 초과의 각각의 유형을 가질 수 있고, 이에 따라 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에 나타나 있다.
염기성 질소를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로의, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 본원에 예로서 주어진 것과 같은 산의 임의의 상용가능한 혼합물 및 본 기술분야의 통상적인 수준의 관점에서 균등물 또는 허용가능한 대체물로서 여겨지는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로의 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에의 투여 이후에 표시된 화합물의 전구체가 화학적 또는 생리적 과정 예컨대 가용매 분해 또는 효소 절단을 통해, 또는 생리적 조건 하에 생체내에서 화합물을 생성하는 것을 의미한다 (예를 들어, 생리적 pH에 도달되는 경우에 전구약물은 화학식 (I)의 화합물로 전환됨). "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 대상체에의 투여를 위해 비독성의, 생물학적으로 허용가능한, 또는 그렇지 않으면 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 과정은 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 활성인 대사산물, 및 본 발명의 방법에서의 이러한 대사산물의 용도에 관한 것이다. "약학적 활성 대사산물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 체내에서의 대사산물의 약학적 활성 대사산물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 본 기술분야에 알려지거나 또는 이용가능한 통상 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
약학적 조성물
치료적 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로-허용가능한 부형제는 비독성이고, 그렇지 않으면 대상체에의 투여를 위해 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 촉진하고, 활성 성분과 상용성이다. 약학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제, 또는 풍미-조절제(taste-modifying agent)를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약학적 조성물은 본 기술분야의 당업자에게 공지되거나 또는 이용가능한 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 조성물이 또한 본 발명으로 고려되며, 이는 이러한 조성물을 관리하는 국가 및 지역 법규에 따르는 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 약학적 조성물 및 화합물은 적합한 약학적 용매 또는 캐리어 중의 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 분산액으로서, 또는 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 샤세트, 당의정, 과립, 분말, 분말, 재구성을 위한 분말, 또는 다양한 제형의 제조를 위한 기술분야에서 공지된 종래의 방법에 따른 고체 캐리어와 함께의 캡슐로서 배합될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위해 배합된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로서 또는 용액, 에멀젼, 또는 현택액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 매일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 또는 매일 약 0.05 내지 약 20 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 복용량을 산출하도록 배합될 수 있다. 추가적인 복용량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 매일 약 1 mg 내지 약 10 mg, 매일 약 10 mg 내지 약 50 mg, 매일 약 50 mg 내지 약 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g를 포함한다. 경구 정제는 상용성의 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제와 혼합되는 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글라이콜레이트, 미세결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 바람직한 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예컨대 땅콩 오일 또는 올리브 오일, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀션, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로의 재구성을 위한 건조 제품으로서 존재하거나 또는 동결건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로 하기를 함유할 수 있다: 약학적으로-허용가능한 부형제 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비-수성 비히클, 예를 들어, 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제 예컨대 레시틴; 및, 요망되는 경우, 풍미제 또는 착색제.
본 발명의 조성물은 좌약으로서 직장 투여를 위해 배합될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용의 경우, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균된 수용액 또는 현탁액에 또는 비경구적으로 허용가능한 오일에 제공된다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량이 취출될 수 있는 바이알과 같은 다중-용량 형태로, 또는 주입가능 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비-농축물로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수분 내지 수일의 범위의 기간에 걸쳐 약학적 캐리어와 혼합되는 제제의 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입, 또는 경구 투여의 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 또한 적합한 캐리어를 함유하는 스프레이 제제를 사용하여 투여될 수 있다.
국소 적용의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 크림 또는 연고 또는 국소 투여를 위해 적합한 유사한 비히클로서 배합된다. 국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 비히클에 대해 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약학적 캐리어와 함께 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 실시하기 위한 패치 제제를 이용할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유적" 치료 모두를 포괄한다. "예방적" 치료는 질환의 발달, 질환, 또는 질병의 증상의 지연을 나타내는 것을 의미하며, 이는 나타날 수 있는 증상을 억제하거나, 또는 질환 또는 증상의 발달 또는 재발의 위험을 감소시킨다. "치유적" 치료는 기존 질환, 증상, 또는 질병의 중증도를 감소시키거나 또는 이의 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 기존 질환 증상을 완화시키거나 또는 이의 악화를 예방하는 것, 추가적인 증상이 발생하는 것을 예방하는 것, 증상의 근본적인 전체적 원인을 완화시키거나 또는 예방하는 것, 장애 또는 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 장애 또는 질환의 발달을 방지하는 것, 장애 또는 질환을 경감시키는 것, 장애 또는 질환의 감퇴를 야기하는 것, 질환 또는 장애에 의해 야기된 질병을 경감시키는 것, 또는 질환 또는 장애의 증상을 중단시키는 것을 포함한다.
용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 예컨대 인간을 지칭한다.
단백질 응집을 특징으로 하는 예시적인 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체를 갖는 치매(루이소체 질환), 치매 동반 파킨슨병, 다계통 위축증, 근위축 측삭 경화증, 및 헌팅턴병뿐만 아니라 암 및 염증성 질환 예컨대 크론병을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 특이적으로 α-시누클레인, β-아밀로이드, 및/또는 타우 단백질 응집체를 표적화한다. 따라서, 이러한 화합물 및 약학적 조성물은 α-시누클레인, β-아밀로이드, 및/또는 타우 단백질의 응집을 조절하거나, 방지하거나, 반전시키거나, 지연시키거나, 또는 억제하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들어 α-시누클레인, β-아밀로이드, 및/또는 타우 단백질 응집과 같은 응집과 관련되거나 또는 이에 의해 야기되는 퇴행성 신경계 질환을 치료하기 위해 본 발명의 방법에서 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 α-시누클레인, β-아밀로이드, 및/또는 타우 단백질의 응집과 관련된 신경퇴행성 질환을 표적화한다. 바람직한 구현예에서, 치료 방법은 파킨슨병, 알츠하이머병, 루이체 질환, 또는 다계통 위축증을 표적화한다. 다른 구현예에 있어서, 본 방법은 암 또는 흑색종을 표적화한다. 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 또한 뉴런 세포사와 같은 단백질 응집에 부수적인 유해한 효과를 완화시키기 위해 사용된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 α-시누클레인(SYN) 응집을 표적화하기 위해 사용된다. 대안적인 양태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 Aβ 응집을 표적화하기 위해 사용된다.
본 발명의 억제 방법에서, "유효량"은 단백질 또는 펩타이드 응집의 진행을 감소시키거나, 지연시키거나, 또는 단백질 또는 펩타이드 응집을 반전시키기에 충분한 양을 의미한다. 응집의 양을 측정하는 것은 하기 기재된 것과 같은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 조절은 시험관내 검정을 포함하는 다양한 셋팅에서 유용하다. 이러한 방법에서, 세포는 바람직하게는 신경 세포이다.
본 발명의 치료 방법에서, "유효량"은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료적 이익을 일으키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 일상적인 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동력학, 감염의 중증도 및 과정, 대상체의 건강 상태, 조건, 및 체중, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 일상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 증대, 또는 임상적 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 약 1 μg 내지 2 mg/대상체의 체중의 킬로그램/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 활성제의 범위이다. 대안적인 구현예에서, 예시적인 용량은 약 1 mg/일 내지 약 1 g/일, 또는 약 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500, 또는 250-500 mg/일의 범위이다. 총 복용량은 단일 또는 분할 복용량 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
환자의 질환의 개선이 일어나는 경우, 용량은 예방적 또는 관리 치료를 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여의 복용량 또는 빈도, 또는 둘 모두는 원하는 치료적 예방적 효과가 유지되는 수준에 대한 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되는 경우에 치료는 중지될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다. 환자는 또는 장기간으로 만성적 치료를 필요로 할 수 있다.
약물 조합
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 장애의 치료에 있어서 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 약학적 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 게다가 암 분야에 대한 추가적인 활성 성분은 암 화학치료제의 부작용을 완화하는 다른 암 치료제 또는 제제를 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질환 증상을 완화시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명의 요구되는 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가적인 활성 성분은 본 발명의 화합물로부터 별개의 약학적 조성물로 투여될 수 있거나 또는 단일 약학적 조성물에 본 발명의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가적인 활성 성분은 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
병용 제제는 비제한적으로 a) 단백질의 잘못된 접힘을 다루는 화합물 (예컨대 이러한 단백질의 생성을 감소시키고, 이의 청소도를 증가시키거나 또는 이들의 응집 및/또는 확산을 변경시키는 약물); b) 이러한 장애의 증상을 치료하는 화합물(예를 들어 도파민 대체 요법); 및 c) 상보적 메커니즘에 의해 신경보호제로서 작용하는 약물(예를 들어, 자가포식을 표적화하는 것, 산화방지제인 것, 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 것 예컨대 아데노신 A2A 길항제)과 같은 상기 지환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 것을 을 포함하는 신경퇴행성 장애을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려지거나 또는 밝혀진 추가적인 활성 성분을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 조성물 및 제제뿐만 아니라 치료 방법은 단백질 응집, 예를 들어, 시누클레인, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 응집과 관련되거나 또는 이에 의해 야기된 퇴행성 신경계 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병(AD), 루이소체 질환(LBD) 및 다계통 위축증(MSA), 또는 관련된 증상 또는 질병에 대한 치료 또는 처방을 위해 유용한 다른 약물 또는 의약, 예를 들어, 다른 활성제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은 추가적으로 하나 이상의 이러한 활성제를 포함할 수 있고, 치료 방법은 추가적으로 유효량의 하나 이상의 이러한 활성제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 추가적인 활성제는 항생제(예를 들어, 항균 또는 정균 펩타이드 또는 단백질), 예를 들어 그람 양성 또는 음성 박테리아에 대해 효과적인 것, 유체, 사이토카인, 면역조절제, 항-염증제, 보체 활성화제, 예컨대 콜라겐-유사 도메인 또는 피브리노겐-유사 도메인(예를 들어, 피콜린), 탄수화물-결합 도메인을 포함하는 펩타이드 또는 단백질 등 및 이들의 조합일 수 있다. 추가적인 활성제는 도파민 요법 약물, 카테콜-O-메틸 전달효소(COMT) 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, 인지 향상제(예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제 또는 메만틴), 아데노신 2A 수용체 길항제, 베타-세크레타아제 억제제, 및 감마-세크레타아제 억제제를 포함하는 이러한 조성물 및 방법에서 유용한 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 약학적 조성물 또는 치료 방법에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다: 타크린(코그넥스(Cognex)), 도네페질(아리셉트(Aricept)), 리바스티그민(엑셀론(Exelon)), 갈란타민(레미닐(Reminyl)), 파이소스티그민, 네오스티그민, 이코페질(Icopezil)(CP-118954, 5,7-디하이드로-3-(2-(1-(2-플루오로벤질)-4-피페리디닐)에틸)-6H-피롤로(3,2,f)-1,2-벤즈이속사졸-6-온 말레에이트), ER-127528 (4-[(5,6-디메톡시-2-플루오로-l-인다논)-2-일]메틸-l-(3-플루오로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드), 자나페질(zanapezil)(TAK-147; 3-[l-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-l-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 푸마레이트), 메트리포네이트(Metrifonate)(T-588; (-)-R-α-[[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸] 벤조[b]티오펜-5-메탄올 하이드로클로라이드), FK-960(N-(4-아세틸-l-피페라지닐)-p-플루오로벤즈아미드-하이드레이트), TCH-346(N-메틸-N-2-피로피닐디벤즈[b,f]옥세핀-10-메탄아민), SDZ-220-581((S)-알파-아미노-5-(포스포노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-프로피온산), 메만틴(나멘다(Namenda)/에시바(Exiba)), 1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산-1-아민 (네라멕산(Neramexane)), 타렌플루르빌(tarenflurbil)(플루리잔(Flurizan)), 프라미프로세이트(tramiprosate)(알츠헤메드(Alzhemed)), 클리오퀴놀, PBT-2(8-하이드록시퀴닐론 유도체), 1-(2-(2-나프틸)에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 후페르진 A, 포사티렐린, 류프롤라이드 또는 이의 유도체, 이스프로니클린, (3-아미노프로필)(n-부틸)포스핀산(SGS-742), N-메틸-5-(3-(5-이소프로폭시피리디닐))-4-펜텐-2-아민(이스프로니클린), 1-데카나미늄, N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-N-메틸-N-옥틸-, 분자내 염(zt-1), 살리실레이트, 아스피린, 암모시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 설린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 케토프로펜, 케토록락, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 설핀프라존(sulfinprazone), 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 니메설라이드, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산(프로펜스), N-아릴안트라닐산 (페남산), 피라졸리딘 유도체, 옥시캄, COX-2 억제제, 설폰아닐라이드, 필수 지방산, 및 미노자크(Minozac) (2-(4-(4-메틸-6-페닐피리다진-3-일)피페라진-l-일)피리미딘 디하이드로클로라이드 하이드레이트), 및 이들의 조합.
암 요법을 위한 잠재적 병용 제제는 예를 들어 단백질 및 지질 키나아제 억제제(예를 들어, PI3K, B-raf, BCR/ABL), 방사선 치료 향상제, 미세소관 결합제(microtubule binder)(예를 들어, 탁솔, 빈블라스틴), 세포 대사 억제제, DNA 삽입제, 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 독소루비신), 및 DNA 알킬화제를 포함할 수 있다.
검정
본 발명의 화합물은 시험관내, 생체내, 또는 생체외 실험 시스템을 포함하는 연구 분야에서 사용될 수 있다. 실험 시스템은 비제한적으로 세포 샘플, 조직 샘플, 세포 성분 또는 세포 성분의 혼합물, 전체적 또는 부분적 기관, 또는 유기체를 포함할 수 있다. 연구 분야는 비제한적으로 검정 시약으로서의 용도, 생화학 경로의 설명, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 존재 또는 부재 하에서의 실험 시스템에 대한 다른 제제의 효과의 평가를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 생화학 검정에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 투여에 대한 대상체의 잠재적 반응을 평가하기 위해서, 또는 특정 대상체 또는 한 세트의 대상체에서의 최적 효과를 생성하는 본원에 기재된 화합물의 종류를 결정하기 위해 대상체로부터의 조직 또는 세포 샘플과 함께 배양될 수 있다. 하나의 이러한 검정은 (a) 하나 이상의 바이오마커의 조절이 검정될 수 있는 대상체로부터의 세포 샘플 또는 조직 샘플을 수득하는 단계; (b) 본원에 기재된 화합물을 세포 샘플 또는 조직 샘플에 투여하는 단계; 및 (c) 화합물의 투여 이전의 바이오마커의 상태와 비교되는 화합물의 투여 이후의 하나 이상의 바이오마커의 조절량을 결정하는 단계를 수반할 것이다. 임의로, 단계 (c) 이후에, 검정은 단계 (c)에서 결정되는 조절량에 기초하여 단백질 응집과 관련된 질환 또는 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물을 선택하는 추가의 단계 (d)를 수반할 것이다.
화학적 합성
본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 화학 물질은 하기의 이의 일반 제조법에 대한 예시적인 합성 반응식 및 후속되는 특정 실시예를 참조하여 이하에 기술될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 궁극적으로 원하는 치환기가 적절한 보호를 받거나 보호 없이 반응식에 전반에서 실시되어 원하는 생성물을 산출하도록 출발 물질이 적절하게 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식 전반에서 실시되어 원하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요로 되거나 또는 요망될 수 있다. 게다가, 본 기술분야의 당업자는 하기 반응식에 보여진 전환은 특정 펜던트 기의 작용가와 상용되는 임의의 순서로 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 일반 반응식에 도시된 반응 각각은 바람직하게는 약 0℃로부터 사용되는 유기 용매의 환류 온도까지의 온도에서 실시된다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다. 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물은 적절하게 표지된 출발 물질을 사용하여 하기 기재된 방법에 따라 제조된다. 이러한 물질은 일반적으로 방사성표지된 화학 시약의 상업적 공급처로부터 이용가능하다.
반응식 A
Figure pct00012
화학식 (I)의 특정 화합물은 반응식 A에 나타난 바와 같이 제조된다. 치환된 아미노 유도체 A1은 상업적으로 이용가능하거나 또는 예를 들어 WO 2015/116663에 개략된 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조된다. 화합물 A1은 화합물 A3를 생성하기 위한 표준 아미드 형성 조건 하에서 여기서 X가 예를 들어 -OH 또는 -Cl이고, Y가 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 Br인 활성화된 아실 화합물 A2와 커플링된다. 화합물 A3는 예를 들어 WO2015116663에 개략된 것과 같은 본 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 화학식 (I)의 유도체로 전환될 수 있다. 이러한 전환을 위한 예시적인 반응 조건은 적절한 기간, 예를 들어 12 - 24 시간 동안 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서 밀봉된 용기 중의 고온, 예를 들어 80 - 120℃, 및 압력 하에 화합물 A4와 함께 Y가 이탈기, 예컨대 할로겐, 예를 들어 Br인 화합물 A3를 가열하는 것을 포함한다.
반응식 B
Figure pct00013
반응식 B에 나타난 바와 같이, B가 치환된 인돌인 화합물 A1은 아실화 그 이후 환원성 아민화에 의해 메틸-인돌 B1으로부터 제조될 수 있다. 이러한 방법은 또한 R1 고리가 인돌 이외의 것인 유도체의 제조에 적용가능하다.
반응식 C
Figure pct00014
반응식 C
반응식 C에 나타난 바와 같이, 중간체 A1은 또한 적합한 니트로알칸 C2와 헤테로사이클릭 알데히드 C1을 커플링시키기 위해 헨리 반응(Henry reaction)을 사용하여 제조될 수 있다. C3의 (1 또는 2개 단계로) 니트로기 및 이중 결합 둘 모두를 환원시켜 아민 A1을 제공한다.
반응식 D
Figure pct00015
반응식 D에 나타난 바와 같이, B가 인돌인 치환된 중간체, 즉, D1은 또한 치환된 인돌 D2를 형성하기 위한 비닐마그네슘 브로마이드와의 니트로페닐 유도체 D1의 고리화에 의해 바르토리 반응(Bartoli reaction)을 통해 제조될 수 있다. 인돌의 3-위치에서의 카르발데히드 치환기의 부착은 예를 들어 알데히드 D3를 생성하기 위한 빌스마이어-헤크 반응(Vilsmaier-Haack reaction)을 통해 달성될 수 있다.
화합물 A4는 상업적으로 이용가능하거나 또는 실시예에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합하게 보호된 피페라진 유도체는 적절한 기간, 예를 들어 16 - 24시간 동안 고온, 예를 들어 80 - 110℃에서 적합한 촉매, 예를 들어 Pd(tBu3P)2의 존재 하에 염기, 예를 들어 NaOtBu의 존재 하에서 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 적합하게 작용화된 Ar 기, 예를 들어 Ar이 피리미딘인 ArBr과 반응될 수 있다. 본 발명의 당업자에게 공지된 조건을 이용하는 탈보호는 이후 화합물 A4를 제공한다. 대안적으로, 적절하게 보호된 피페라진 유도체는 적절한 기간, 예를 들어 16 - 24시간 동안 고온, 예를 들어 100℃에서 적합한 촉매, 예를 들어 CuI 및 적절한 리간드 예컨대 에틸렌 글리콜의 존재 하에 염기, 예를 들어 K3PO4의 존재 하에서 적합한 용매, 예를 들어 iPrOH 중에서 적절하게 작용화된 Ar 기, 예를 들어 Ar이 적절하게 보호된 피라졸인 ArI과 반응될 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 보호기의 사용이 또한 피라졸에 대해 요구될 수 있고, 적절하게 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 적합한 보호기는 본 기술분야에 공지되어 있고 (문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-interscience, ISBN 0-471-16019-9]), 벤질 및 SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)을 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 피라졸에 대한 특정 보호기가 강산, 또는 선택적으로 예를 들어 벤질 및 BOC의 사용에 의해 피페라진 보호기, 예를 들어 SEM 및 BOC와 동시에 탈보호될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예
분석 방법
Xbridge C18-2.1x30mm, 2.5 μM(워터스(Waters)) 컬럼을 사용하여 HPLC 모듈식 Prominence(Shimadzu)에 결합된 전자분무 이온화기(ESI)가 구비된 LCMS-2010EV 질량 분광분석계(Shimadzu) 상에서 질량 분광분석(MS) 스펙트럼을 기록하였다. 대략 1mg/ml의 농도를 갖는 3μL 체적의 샘플 용액을 주입하였다. 염기성 조건에 대한 이동상은 A) 물 중에서 5mM 암모늄 포르메이트 +0.1% 암모니아 B) 아세토니트릴 중의 5% 이동상 A+ 0.1% 암모니아의 혼합물이었다. 사용되는 구배는 하기와 같았다 - 4분 이내 5:95(B/A) 내지 95:5(B/A) 그리고 다음 1분 동안 95:5(B/A)를 유지함.
순상 크로마토그래피를 실리카겔 컬럼(Teledyne Isco CombiFlash®와 같은 플래쉬 크로마토그래피 시스템을 위한 100:200 메쉬 실리카겔 또는 카트리지)을 사용하여 수행하였다.
획득 시간(at) =2.0초, 이완 지연(relaxation delay)(d1) = 2.0초 및 선폭 증대(line broadening)=0.5 Hz를 사용하는 Varian 400 MHz NMR 분광분석계 상에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학 이동은 중수소화된 용매(DMSO-d 6 또는 CDCl3)의 잔류 양성자로부터 유도된 신호를 참조한다. 화학 이동은 백반분율(ppm) 및 헤르츠(Hz)로의 결합 상수(J)로 주어진다. 스핀 다중도는 넓음(br), 일중항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q), 및 다중항(m)으로 주어진다.
약어/반복 시약
Ac: 아세틸
ACN 또는 MeCN: 아세토니트릴
염수: 포화된 수성 염화나트륨 용액
nBu: n-부틸
tBu: tert-부틸
DCM: 디클로로메탄
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
ES+: 전기분무 양이온화
ES-: 전기분무 음이온화
ESI: 전기분무 이온화
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
h: 시간
LC: 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광분석법
min.: 분
NMR: 핵자기 공명
rt: 실온
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
Biovia Draw 2016 버전 16.1을 사용하여 도시된 바와 같은 구조로부터 화합물 명칭을 생성하였다.
하기 실시예는 예시를 위해 제공되며, 본 발명은 제한하지 않는다. 본 기술분야의 당업자는 하기 합성 반응 및 반응식이 화학식 (I)의 다른 화합물에 근접되도록 적절한 출발 물질 및 시약을 선택하여 변형될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00016
Figure pct00017
단계-1: 5-(피페라진-1-일)피리미딘 하이드로클로라이드의 합성
톨루엔(20 mL) 중의 5-브로모피리미딘(1.00 g, 6.30 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.17 g, 6.30 mmol)를 첨가하였고, 이후 tBuONa(0.81 g, 8.50 mmol)의 첨가를 후속하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. Pd(t-Bu3P)2(0.32 g, 0.62 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 수득되는 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중의 5 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 0℃에서 4 M 디옥산 HCl(10 mL)에 용해되었고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 냉각된 디옥산(5 mL)으로 세정하였고, 진공 중에 건조시켜 회백색 고형물로서 5-(피페라진-1-일)피리미딘 하이드로클로라이드(0.35 g, 61%)를 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 165.00/1.35/88.5%
단계-2: N -(1-(1 H -인돌-3-일)헥산-2-일)-2-(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드의 합성
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 5-(피페라진-1-일)피리미딘 하이드로클로라이드(0.11 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 5% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 230-400 메쉬, DCM 중의 0.5 내지 3.2% MeOH)에 의해 정제하고, DCM: 펜탄(1:9, 10 mL)으로 분말화하여 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드(0.060 g, 33%)를 얻었다.
HPLC 순도: 99.3%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 490.00/2.61/97.8%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82(t, J = 7.3 Hz, 3H) 1.14 - 1.37(m, 4H) 1.41 - 1.59(m, 2H) 2.75 - 3.01(m, 2H) 3.42-3.46(m, 4H) 3.60-3.66(m, 4H) 4.10-4.18(m, 1H) 6.91 - 6.99(m, 1H) 7.04(t, J=7.34 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.31(d, J=7.83 Hz, 1H) 7.58(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.85(s, 1H) 7.99(d, J=8.31 Hz, 1H) 8.54(s, 2H) 8.62(s, 1H) 10.76(brs, 1H).
실시예 2: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00018
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 2-피페라진-1-일피리미딘(0.09 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 밀본된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 230-400 메쉬, DCM 중의 0.5 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드(0.13 g, 72%)를 얻었다.
HPLC 순도: 96.2%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 490.00/2.91/99.2%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.18-1.38(m, 4H) 1.44-1.58(m, 2H) 2.80-2.94(m, 2H) 3.52-3.58(m, 4H) 3.84-3.92(m, 4H) 4.08-4.16(m, 1H) 6.68(s, 1H) 6.96-7.04(m, 2H) 7.10(s, 1H) 7.28-7.34(m, 1H) 7.56-7.60(m, 1H) 7.84(s, 1H) 7.94 - 8.00(m, 1H) 8.41(s, 2H) 10.76(s, 1H).
실시예 3: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00019
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 1-(4-피리딜)피페라진(0.09 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.04 g, 22%)를 얻었다.
HPLC 순도: 99.6%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 489.00/2.73/96.7%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81(t, J = 7.3 Hz, 3H) 1.18-1.40(m, 4H) 1.42-1.60(m, 2H) 2.80-2.96(m, 2H) 3.44 - 3.66(m, 8H) 4.10-4.18(m, 1H) 6.86(s, 2H) 6.95(brs, 1H) 7.00 - 7.13(m, 2H) 7.31(d, J=7.34 Hz, 1H) 7.58(d, J=6.85 Hz, 1H) 7.84(s, 1H) 7.97(d, J=7.34 Hz, 1H) 8.19(brs, 2H) 10.75(brs, 1H)
실시예 4: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(3-피리딜)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00020
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 1-(3-피리딜)피페라진(0.17 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(2 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 230-400 메쉬, DCM 중의 0.5 내지 4% MeOH)에 의해 정제하고, 펜탄(15 mL)으로 분말화하여 회백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(3-피리딜)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.10 g, 55%)를 얻었다.
HPLC 순도: 95.3%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 489.00/2.77/97.9%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.84(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.20-1.40(m, 6H) 1.24-1.38(m, 2H) 2.77 - 2.95(m, 2H) 3.30-3.40(m, 4H) 3.60-3.68(m, 4H) 4.10-4.18(m, 1H) 6.96(t, J = 7.1 Hz, 1H) 7.13 - 7.00(m, 3H) 7.24-7.32(m, 1H) 7.38(d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.58(d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.85(s, 1H) 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.36(s, 1H).
실시예 5: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00021
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 1-(2-피리딜)피페라진(0.07 g, 0.46 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 5 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 230-400 메쉬, DCM 중의 0.1 내지 1.9% MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.11 g, 61%)를 얻었다.
HPLC 순도: 95.3%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 489.00/3.01/97.1%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.19 - 1.40(m, 4H) 1.44-1.60(m, 2H) 2.77 - 2.95(m, 2H) 3.52 - 3.59(m, 4H) 3.62 - 3.69(m, 4H) 4.10-4.16(m, 1H) 6.68(dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H) 6.85 - 7.12(m, 4H) 7.31(d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.52 - 7.61(m, 2H) 7.84(s, 1H) 7.97(d, J = 8.4 Hz, 1H) 8.14(d, J = 4.9 Hz, 1H) 10.78(s, 1H)
실시예 6: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리미딘-4-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00022
Figure pct00023
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 4-피페라진-1-일피리미딘 (0.09 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리미딘-4-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드(0.04 g, 22%)를 얻었다.
HPLC 순도: 98.1%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 490.00/2.6498.2%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.18-1.36(m, 4H) 1.44-1.58(m, 2H) 2.82-2.94(m, 2H) 3.52-3.60(m, 4H) 3.76-3.82(m, 4H) 4.08-4.14(m, 1H) 6.90-7.04(m, 3H) 7.10(s, 1H) 7.31(d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.58(d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.84(s, 1H) 7.98(d, J = 7.2 Hz, 1H) 8.23(s, 1H) 8.54(s, 1H) 10.76(s, 1H).
실시예 7: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리다진-4-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00024
Figure pct00025
단계-1: 3,6-디클로로-4-피페라진-1-일-피리다진의 합성
EtOH(20 mL) 중의 3,4,6-트리클로로피리다진(3.90 g, 16.3 mmol)의 용액에 피페라진(5.60 g, 65.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 여과시켰고, EtOH(5 mL)로 세정하였다. 여과물을 진공 중에서 농축시켰고, 잔류물을 H2O(5 mL)로 희석시켰고, 30분 동안 교반하였고, 여과시켰다. 수득된 조 잔류물을 진공 중에서 건조시키고 펜탄(5 mL)으로 분말화하여 백색 고형물로서 3,6-디클로로-4-피페라진-1-일피리다진(2.00 g, 52%)을 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 233.00/1.84/99.0%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.78-2.86(m, 4H) 3.17(s, 1H) 3.20-3.28(m, 4H) 7.35(s, 1H).
단계-2: 4-피페라진-1-일피리다진 하이드로클로라이드의 합성
MeOH(20 mL) 중의 3,6-디클로로-4-피페라진-1-일-피리다진(1.00 g, 4.29 mmol)의 용액에 NaOAc(0.70 g, 8.58 mmol)를 첨가하였고, 이후 Pd/C(0.20 g)의 첨가를 후속하였다. 반응 혼합물을 50 psi 수소 압력 하에 6시간 동안 실온에서 오토클레이브에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, MeOH(25 mL)로 세정하였고, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시켰고, 2% NaOH(10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 0℃에서 디옥산 HCl(5 mL)에서 용해시켰고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 잔류물을 진공 중에서 건조시켰고, 펜탄(20 mL)으로 세정하였고, 백색 고형물로서 4-피페라진-1-일피리다진 하이드로클로라이드(0.22 g 조물질)를 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+: 165.00/1.30/99.0%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.21 - 3.27(m, 4H) 3.58(s, 1H) 7.84 - 7.94(m, 4H) 7.24 - 7.30(m, 1H) 8.84(d, J = 6.7 Hz, 1H) 9.03(d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계-3: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리다진-4-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드의 합성
CH3CN(5 mL) 중의 4-피페라진-1-일피리다진 하이드로클로라이드(0.09 g, 0.48 mmol) 및 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.58 mmol)의 용액에 K2CO3(0.25 g, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 230-400 메쉬, DCM 중의 0.5 내지 3% MeOH) 및 분취 HPLC에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리다진-4-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드(0.034 g, 18%)를 얻었다.
HPLC 순도: 99.5%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 490.00/2.52/98.8%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82(t, J = 7.3 Hz, 3H) 1.18-1.28(m, 4H) 1.42-1.62(m, 2H) 2.80-2.94(m, 2H) 3.58-3.66(m, 8H) 4.08-4.18(m, 1H) 6.92-7.02(m, 3H) 7.09(s, 1H) 7.32(d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.59(d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.86(s, 1H) 8.00(d, J = 7.1 Hz, 1H) 8.67(s, 1H) 9.02(s, 1H) 10.77(s, 1H).
실시예 8: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리다진-3-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00026
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 3-피페라진-1-일피리다진(0.09 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 230-400 메쉬, DCM 중의 0.5 내지 4% MeOH)로 정제하여 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피리다진-3-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드를 얻었다.
HPLC 순도: 95.3%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 490.00/2.61/99.1%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.18-1.38(m, 4H) 1.44-1.58(m, 2H) 2.78-2.92(m, 2H) 3.52-3.60(m, 4H) 3.76-3.82(m, 4H) 4.08-4.16(m, 1H) 6.88-7.04(m, 3H) 7.10(s, 1H) 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.58(d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.85(s, 1H) 7.98(d, J = 7.4 Hz, 1H) 8.22(s, 1H) 8.59(s, 1H) 10.76(s, 1H).
실시예 9: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00027
단계-1: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드의 합성
CH3CN(5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 0.36 mmol) 및 2-피페라진-1-일피라진(0.09 g, 0.55 mmol)의 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.10 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(3 x 10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 230-400 메쉬, DCM 중의 0.5 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-피라진-2-일피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드(0.11 g, 61%)를 얻었다.
HPLC 순도: 99.6%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 490.00/2.78/90.0%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.83(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.18-1.38(m, 4H) 1.44-1.60(m, 2H) 2.80-2.94(m, 2H) 3.56-3.62(m, 4H) 3.72-3.80(m, 4H), 4.08-4.18(m, 1H) 6.95-7.10(m, 3H) 7.31(d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.58(d, J = 5.8 Hz, 1H) 7.86(d, J = 14.8 Hz, 2H) 7.94 - 8.01(m, 1H) 8.12(s, 1H) 8.38(s, 1H) 10.76(s, 1H).
실시예 10: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-페닐피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드
Figure pct00028
CH3CN(4.5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.20 g, 0.49 mmol) 및 1-페닐피페라진(0.09 g, 0.54 mmol)의 용액에 K2CO3(0.20 g, 1.47 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석시켰고, DCM(10 mL) 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 230-400 메쉬, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하고, 이후 석유 에테르(6 mL), 펜탄(10 mL) 및 DCM(2 mL)로 분말화하여 회백색 분말로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-(4-페닐피페라진-1-일)티아졸-5-카복사미드(0.15 g, 62%)로 얻었다.
HPLC 순도: 97.7%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 488.00/3.28/96.8%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.81(t, J=6.60 Hz, 3H) 1.14 - 1.38(m, 4H) 1.41 - 1.63(m, 2H) 2.77 - 2.95(m, 2H) 3.23 - 3.29(m, 4H) 3.55 - 3.64(m, 4H) 4.04-4.18(m, 1H) 6.83(t, J=7.09 Hz, 1H) 6.93 - 7.07(m, 4H) 7.10(d, J=1.47 Hz, 1H) 7.21 - 7.27(m, 2H) 7.31(d, J=7.83 Hz, 1H) 7.58(d, J=7.83 Hz, 1H) 7.84(s, 1H) 7.97(d, J=8.80 Hz, 1H) 10.76(brs, 1H).
실시예 11: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00029
Figure pct00030
단계-1: tert-부틸 4-(1-벤질피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
i-PrOH(30 mL) 중의 1-벤질-4-아이오도-피라졸(2.73 g, 9.67 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.50 g, 8.06 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(0.50 g, 8.06 mmol), CuI(0.30 g, 1.61 mmol) 및 K3PO4(6.83 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)로 희석시켰고, 셀라이트를 통해 여과시켰고, DCM(20 mL)로 세정하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(150 mL)로 희석시켰고, H2O(25 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(25 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, DCM 중의 1 내지 3% MeOH)로 정제하여 밝은 황색 반고체로서 tert-부틸 4-(1-벤질피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(1.50 g, 55%)를 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 343.00/3.08/94.3%
단계-2: 1-(1-벤질피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성(화학양론 가정됨)
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-benzylpyrazol-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.75 g, 2.19 mmol)의 용액에 TFA(1.24 g, 10.9 mmol)를 적가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 짙은 갈색 액체로서 1-(1-벤질피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(1.00 g 조물질, 화학양론 가정됨)을 얻었다.
추가의 정제 없이 다음 반응에 대해 이 화합물을 그대로 사용하였다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 243.00/2.08/88.7%
단계-3: 1-(1H-피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성(화학양론 가정됨)
MeOH(40 mL) 중의 1-(1-벤질피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(1.00 g 조물질, 2.19 mmol로 가정됨)의 용액에 Pd/C(1.00 g)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 60 psi 수소 압력 하에서 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, MeOH(20 mL)로 세정하였고, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 DCM(5 mL)로 분말화하여 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 1-(1H-피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(0.25 g 조물질, 화학양론 가정됨)을 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 153.00/0.63/78.0%
단계-4: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드의 합성
CH3CN(10 mL) 중의 1-(1H-피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨)(0.14 g, 0.39 mmol) 및 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.40 g, 0.98 mmol)의 용액에 K2CO3(0.40 g, 2.95 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 DCM(25 mL) 중의 5% MeOH로 희석시켰고, 셀라이트를 통해 여과시켰고, DCM(20 mL) 중의 5% MeOH로 세정하였고, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, DCM 중의 1 내지 4% MeOH)에 의해 정제하였고, 이후 DCM:펜탄(1:9, 15 mL) 및 펜탄(3 × 15 mL)으로 분말화하여 회백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1H-피라졸-4-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.09 g, 19%)를 얻었다.
HPLC 순도: 99.0%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 478.00/2.60/98.8%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.84(t, J=6.60 Hz, 3H) 1.20-1.40(m, 4H) 1.44-1.62(m, 2H) 2.80-2.90(m, 2H) 2.98-3.04(m, 4H) 3.56-3.64(m, 4H) 4.10-4.20(m, 1H) 6.92 - 6.99(m, 1H) 7.04(t, J=7.09 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.31(d, J=7.83 Hz, 3H) 7.58(d, J=7.34 Hz, 1H) 7.83(s, 1H) 7.95(d, J=7.83 Hz, 1H) 10.75(brs, 1H) 12.35(brs, 1H).
실시예 12: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00031
Figure pct00032
단계-1: 트리메틸-[2-(피라졸-1-일메톡시)에틸]실란의 합성
THF(25 mL) 중의 NaH(1.94 g, 80.0 mmol)의 현탁액에 THF(30 mL) 중의 1H-피라졸(5.00 g, 73.5 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. SEM-Cl(12.2 g, 73.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 켄칭하였고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공 중에서 농축시켜 황색 액체로서 트리메틸-[2-(피라졸-1-일메톡시)에틸]실란(7.52 g, 51%)을 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 199.00/3.25/84.9%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ -0.06(s, 9H) 0.78 - 0.90(m, 2H) 3.45 - 3.58(m, 2H) 5.40(s, 2H) 6.31(m, 1H) 7.51(m, 1H) 7.86(m, 1H).
단계-2: 2-[(5-아이오도피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란의 합성
THF(145 mL) 중의 트리메틸-[2-(피라졸-1-일메톡시)에틸]실란(7.25 g, 36.4 mmol)의 용액에 2.5 M n-BuLi(16.1 mL, 40.0 mmol)을 -78℃에서 적가하였고, 반응 혼합물을 45분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. THF(40 mL) 중의 I2(13.8 g, 54.6 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하였고, Et2O(3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 230-400 메쉬, 헥산 중의 0 내지 7% EtOAc)에 의해 정제하였고, 갈색 액체로서 2-[(5-아이오도피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란(7.98 g, 67%)을 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 325.00/3.66/95.9%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ -0.06(s, 9H) 0.79 - 0.86(m, 2H) 3.54(t, J=7.82 Hz, 2H) 5.43(s, 2H) 6.56(d, J=2.00 Hz, 1H) 7.57(d, J=1.47 Hz, 1H).
단계-3: tert-부틸 4-[2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]피페라진-1-카복실레이트의 합성
i-PrOH(30 mL) 중의 2-[(5-아이오도피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란(3.00 g, 9.23 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.06 g, 11.0 mmol), CuI(0.35 g, 1.84 mmol), K3PO4트(7.83 g, 36.9 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.57 g, 9.23 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 20시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(150 mL)로 희석시켰고, EtOAc(4 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 230-400 메쉬, DCM 중의 0 내지 2% MeOH)에 의해 정제하여 황색 액체로서 tert-부틸 4-[2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]피페라진-1-카복실레이트(0.43 g, 12%)를 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 383.00/3.89/98.0%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ -0.06(s, 9H) 0.80 - 0.86(m, 2H) 1.40(s, 9H) 2.83 - 2.89(m, 4H) 3.40 - 3.46(m, 4H) 3.61(t, J=8.07 Hz, 2H) 5.26(s, 2H) 5.91(d, J=1.96 Hz, 1H) 7.36(d, J=1.96 Hz, 1H).
단계-4: 1-(1 H -피라졸-5-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성(화학양론 가정됨)
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]피페라진-1-카복실레이트(0.41 g, 1.07 mmol)의 용액에 TFA(4 mL)를 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(2 × 5 mL)로 분말화하였고, 진공 중에서 건조시켜 갈색 액체로서 1-(1H-피라졸-5-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨)(0.59 g, 조물질)을 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 153.00/1.35/68.6%
단계-5: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
CH3CN(10 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.20 g, 0.49 mmol)의 용액에 1-(1H-피라졸-5-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨)(0.28 g, 조물질, 이전의 단계로부터의 것, 0.50 mmol로 가정함) 및 K2CO3(0.34 g, 2.46 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 H2O(70 mL)로 희석시켰고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(70 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 230-400 메쉬, DCM 중의 0 내지 6% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.09 g, 40%)를 얻었다.
HPLC 순도: 95.6%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 478.00/2.70/98.5%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.79(t, J=5.87 Hz, 3H) 1.17-1.30(m, 4H) 1.44-1.55(m, 2H) 2.78 - 2.91(m, 2H) 3.18-3.24(m, 4H) 3.52-3.58(m, 4H) 4.10(d, J=4.89 Hz, 1H) 5.78(brs, 1H) 6.90 - 6.98(m, 1H) 7.03(t, J=7.58 Hz, 1H) 7.08(d, J=2.00 Hz, 1H) 7.29(d, J=7.83 Hz, 1H) 7.50(brs, 1H) 7.56(d, J=7.83 Hz, 1H) 7.81(s, 1H) 7.95(d, J=8.31 Hz, 1H) 10.74(brs, 1H) 11.87(brs, 1H).
실시예 13: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00033
Figure pct00034
단계-1: tert-부틸 4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
i-PrOH(40 mL) 중의 4-아이오도-1-메틸-피라졸(2.68 g, 12.9 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.00 g, 10.7 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(0.66 g, 10.7 mmol), CuI(0.41 g, 2.15 mmol) 및 K3PO4(9.12 g, 43.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(150 mL)로 희석시켰고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(100 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, DCM 중의 0 내지 2% MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 tert-부틸 4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.93 g, 33%)를 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 267.00/2.45/82.5%
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.49(s, 9H) 2.84 - 2.92(m, 4H) 3.53 - 3.60(m, 4H) 3.84(s, 3H) 6.95(s, 1H) 7.21(s, 1H)
단계-2: 1-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성(화학양론 가정됨)
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.50 g, 1.88 mmol)의 용액에 TFA(0.72 mL, 9.39 mmol)를 적가하였고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 Et2O(2 × 10 mL)로 세정하여 갈색 반고체로서 1-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨)(0.54 g 조물질)을 얻었다.
추가의 정제 없이 다음 반응에 대해 이 화합물을 그대로 사용하였다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 167.00/1.32/81.5%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.06-3.20(m, 4H) 3.01 - 3.08(m, 4H) 3.73(s, 3H) 7.19(s, 1H) 7.34(s, 1H) 8.74(brs, 1H).
단계-3: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드의 합성
CH3CN(7.5 mL) 중의 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.25 g, 0.62 mmol) 및 1-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨)(0.26 g, 0.66 mmol)의 용액에 K2CO3(0.42 g, 3.08 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 20시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시켰고, EtOAc(3 × 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 염수(50 mL)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 230-400 메쉬, DCM 중의 0 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.14 g, 46%)를 얻었다.
HPLC 순도: 96.5%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 492.00/2.71/95.5%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.83(t, J = 6.8 Hz, 3H) 1.18 - 1.36(m, 4H) 1.40-1.58(m, 2H) 2.76 - 2.98(m, 6H) 3.52 - 3.59(m, 4H) 3.73(s, 3H) 4.08 - 4.14(m, 1H) 6.91 - 7.12(m, 3H) 7.19(s, 1H) 7.31(d, J = 7.6 Hz, 2H) 7.58(d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.83(s, 1H) 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H) 10.76(s, 1H).
실시예 14: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드
Figure pct00035
Figure pct00036
단계-1: tert-부틸 4-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
i-PrOH(18 mL) 중의 5-아이오도-1-메틸-피라졸(1.34 g, 6.45 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.00 g, 5.37 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(0.33 g, 5.37 mmol), CuI(0.20 g, 1.07 mmol) 및 K3PO4(4.55 g, 21.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, EtOAc(100 mL)로 세정하였고, 여과물을 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, 헥산 중의 10 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 tert-부틸 4-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.33 g, 24%)를 얻었다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 267.00/2.90/92.8%
단계-2: 1-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성(화학양론 가정됨)
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.30 g, 1.12 mmol)의 용액에 TFA(0.77 g, 6.76 mmol)를 적가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 갈색 액체로서 1-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨)(0.40 g 조물질)을 얻었다.
추가의 정제 없이 다음 반응에 대해 이 화합물을 그대로 사용하였다.
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 167.00/1.66/87.7%
단계-3: N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드의 합성
CH3CN(7.5 mL) 중의 1-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진 비스(트리플루오로아세트산) 염(화학양론 가정됨(0.12 g, 0.31 mmol) 및 2-브로모-N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]티아졸-5-카복사미드(0.25 g, 0.61 mmol)의 용액에 K2CO3(0.42 g, 3.05 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 이후, 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 중의 5% MeOH로 희석시켰고, 셀라이트를 통해 여과시켰고, DCM(30 mL) 중의 5% MeOH로 세정하였고, 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100-200 메쉬, DCM 중의 1 내지 5% MeOH)에 의해 정제하였고, 백색 고형물로서 N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)펜틸]-2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-일]티아졸-5-카복사미드(0.12 g, 40%)를 얻었다.
HPLC 순도: 97.2%
MS(ESI) m/e [M+H]+/Rt/%: 492.00/2.98/95.8%
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82(d, J = 6.5 Hz, 3H) 1.18 - 1.38(m, 4H) 1.42-1.60(m, 2H) 2.98 - 2.77(m, 6H) 3.60-3.66(m, 4H) 3.67(s, 3H) 4.09 - 4.15(m, 1H) 5.89(s, 1H) 6.96(t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.00 - 7.12(m, 2H) 7.25 - 7.35(m, 2H) 7.58(d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.84(s, 1H) 7.99(d, J = 8.5 Hz, 1H) 10.77(s, 1H).
생물학적 실시예 1: 알파-시누클레인 펩타이드 단편(4F)를 사용한 시험관내 형광 편광도 검정
형광 편광도 검정으로 α-시누클레인 펩타이드 단편의 자가-응집을 억제하는 화합물의 능력을 시험한다. 시험 화합물(화합물 농도는 33.3 내지 0.015 M이었음)의 존재 또는 부재 하에 실온에서 120분 동안 펩타이드를 인큐베이션하였다. 485 nm에서의 여기 및 520 nm에서의 방출을 사용하는 형광 편극 방식으로 Beckman Coulter DTX 880 플레이트 리더 상에서 샘플을 판독하였다. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 핏(four-parameter logistic fit)(XLFit, IDBS 소프트웨어)를 사용하여 분석하였다. 펩타이드 4F(CTGFVKKDQLGK (서열 번호: 1))를 아메리칸 펩타이드(American Peptide)에 의해 제조하였다. 새로운 펩타이드 샘플을 5 mM로 순수에서 재구성하였고, 100 nM 최종 농도로 50 mM NaCl를 갖는 pH 7.4 50 mM HEPES에서 희석시켰다. 고체 화합물을 DMSO(10 mM)에 용해시켰고, 이후 순차적으로 DMSO(300x)에 희석시켰고, 이후 완충액(1x)에서의 희석을 후속하여 0.33%의 일정한 최종 DMSO 농도를 갖는 용액을 제공하였다. 시험되는 화합물에 대한 데이터는 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure pct00037
생물학적 실시예 2: 지질막과의 알파-시누클레인 상호작용에 대한 시험 화합물의 효과에 대한 NMR 검정
지질막의 존재 하의 전장 ASYN과의 시험 화합물의 상호작용을 측정하기 위해, NMR 검정을 실시한다. 잠금 솔벤트(lock solvent)로서 10% D2O를 사용하는 Varian Direct Drive 600 MHz 및 Varian Inova 800 MHz 분광계 상의 20 mM 포스페이트, pH=7.4, 100 mM NaCl 중에서 NMR 측정을 한다. 스펙트럼은 NMRPipe을 사용하여 처리된다(문헌[F. Delaglio, S. Grzesiek, G. W. Vuister, G. Zhu, J. Pfeifer, A. Bax, J Biomol NMR 1995, 6, 277-293] 참조). α-시누클레인은 0.12 mM로 사용되고, 한편 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(POPG)-리포솜을 존재하는 경우에 0.8 mg/ml로 첨가한다. 모든 1H-15N 상관관계 스펙트럼을 SOFAST 펄스 시퀀스를 사용하여 기록한다(문헌[P. Schanda, E. Kupce, B. Brutscher, J Biomol NMR 2005, 33, 199-211] 참조). 생리적 조건 근처에서의 공명 지정(resonance assignment)은 종래의 공개물로부터 용이하게 이용가능하다(BMRB ID 16300; 문헌[J. N. Rao, Y. E. Kim, L. S. Park, T. S. Ulmer, J Mol Biol 2009, 390, 516-529] 참조). 리간드 적정(ligand titration)을 위해, 시험 화합물을 리포솜/ASYN 혼합물에 단계적으로 첨가한다. 15N-1H 상관관계 스펙트럼은 각 단계에 대해 기록되고, 신호 강도는 희석 효과를 고려하면서 ASYN의 유리 형태에 대해 참조한다. 이용가능한 데이터에서의 노이즈를 감소시키기 위해, ASYN의 다수의 아미드 위치에 대한 강도 비율은 앞서 관측된 SL1 및 SL2 결합 방식과 일치하도록 선택된 2개의 영역에 대해 평균화된다(문헌[C. R. Bodner, A. S. Maltsev, C. M. Dobson, A. Bax, Biochemistry 2010, 49, 862-871] 참조).
ASYN에 대한 이핵종간 단일 양자 코히렌스(heteronuclear single quantum coherence, HSQC) 분광법 신호 강도는 ASYN이 지질막에 내포되는 경우에 약화된다. 시험 화합물에 의한 HSQC 신호의 지질-유도 약화의 반전은 지질막과 ASYN의 회합을 방해하는 시험 화합물의 능력을 나타낸다. 시험 화합물은 농도 의존 방식으로 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(POPG)(0.8 mg/mL) 리포솜과의 ASYN의 상호작용을 반전시킬 수 있다. ASYN 잔기 66-76에 대한 결과가 또한 분석된다.
생물학적 실시예 3: 지질막에서의 환형 올리고머에 대한 시험 화합물의 효과
전자 현미경을 사용하여 지질막에서의 ASYN 올리고머의 형성에 대한 시험 화합물의 효과를 직접적으로 시각화한다. 지질 단층을 갖는 포름바르 그리드(formvar grid)는 25분 동안 50% EtOH 중의 포화된 우라닐 아세테이트 용액으로 대비염색된다. 상기 그리드는 이후 10분 동안 2% 차질산 비스무트의 액적 상에 부유되고, 다시 이중 증류수로 3회 조심스럽게 린스되고, 완전하게 건조된다. 그리드는 Zeiss EM10 투과전자 현미경 전자 현미경을 사용하여 이미지화된다. 각 샘플 그리드로부터, 10,000x 배율로의 5-10 전자 현미경사진 및 40,000x로의 5-10 이미지를 얻는다. 최고의 음성염색을 스캐닝하고, ImageJ 1.43 프로그램으로 분석하여 고배율 시야(100 x 100 nm)에 따른 환형 올리고며의 수를 추정한다(문헌[Rasband, W.S., ImageJ, 미국 국립보건원, 미국 매릴랜드주 베서스다 소재, http://imagej.nih.gov/ij/, 1997-2014])
ASYN의 올리고머 및 지질-결합 형태와 상호작용하는 시험 화합물은 지질막에 대한 ASYN 올리고머의 친화도를 감소시키는 방식으로 작용될 수 있다. 화합물은 ASYN 올리고머화, 지질막에 대한 ASYN의 결합, 및 이러한 막에서의 환형 고리-유사 올리고머("기공(pore)")의 형성을 방해할 수 있고, 이는 ASYN의 응집을 변경시키고, 파킨슨병에서 잘못 접혀진, 올리고머화된 ASYN의 신경독성에 기여하는 것으로 여겨지는 특정 올리고머 구조의 형성을 방해할 수 있다.
생물학적 실시예 4: 세포에서의 알파-시누클레인에 대한 시험 화합물의 효과
인간 ASYN을 과발현하는 B103 신경아세포종 세포에서의 ASYN의 축적에 대한 시험 화합물의 효과가 연구된다. 렌티바이러스 발현 시스템은 이러한 세포에서 GFP-표지된 ASYN(GFP-tagged ASYN)을 발현시키기 위해 사용된다. 발현이 개시된 후 48시간 시점에, 비히클 또는 시험 화합물을 추가 24시간 동안 부가하였다. 축적된 GFP-ASYN의 양은 이후 시각화되어 ASYN-과발현 세포에서의 ASYN-GFP의 농도의 감소를 결정된다.
생물학적 실시예 5: 생체내 효능 연구
파킨슨병(PD)은 알파-시누클레인(ASYN)의 올리고머 형태의 비정상 축적을 특징으로 한다. 이러한 독성 형태의 ASYN은 부분적으로 세포막에서의 기공-유사 구조의 형성을 통해 PD 및 다른 시누클레인병증에서 관찰되는 신경 기능이상 및 세포 사멸에 기여하는 것으로 가정된다. 본원에 기재된 화합물은 ASYN의 이러한 독성 종의 형성 및 누적을 선택적으로 차단함으로써 PD-관련 증상 및 병리학을 개선하도록 설계되었다.
A) 파킨슨병의 형질전환 마우스 모델. 3개월 동안 1일 1회(주당 5일)로 0, 1, 또는 5 mg/kg (i.p.)로 시험 화합물을 투여하고, 이후 ASYN 및 관련 단백질에서의 PD-관련 감각운동 성능, 생화학 변화, 및 신경병리학적 변화를 평가함으로써 Thy-1 프로모터 하의 인간 야생형 ASYN을 과발현하는 PD의 형질전환 마우스 모델(라인 61 ASYN 형질전환 마우스로도 지칭됨)에서 시험 화합물이 평가된다.
1차 결과 측정으로서 미끄러짐의 수를 사용하여 감각운동 손상을 평가하기 위해 라운드 빔 태스크(Round Beam Task)를 사용한다. ASYN 형질전환 및 비-형질전환 마우스를 시험하고, 비히클-처리된 비-형질전환 대조군 대상체와 비교되는 바와 같은 비히클-처리된 형질전환 대상체에 대한 미끄러짐의 수의 증가에 있어서의 통계적 유의성을 계산한다.
대뇌피질 및 해마 뇌 균질물의 웨스턴 블랏 분석을 수행하여, 형질전환 ASYN 단백질 수준에서의 감소에 있어서의 통계적 유의성을 계산한다. 대뇌 피질 균질물에서의 A11 항체 도트 블랏 방법(ASYN 포함)을 사용하여 올리고머 단백질의 생화학 평가를 수행한다.
B) 라인 61 ASYN 형질전환 마우스 모델. 마슬리아(Masliah)와 동료들의 종래의 면역표지법 연구는 라인 61 ASYN 형질전환 마우스 모델의 대뇌피질 신경망에서의 ASYN 면역표지에 있어서의 통계적으로 유의미한 증가를 입증하였다(문헌[Masliah E. et al., Science, 2000, 287(5456):1265-9]). 이러한 신경병리학적 발견은 마슬리아와 동료들에 의해 기술된 방법을 사용하여 본 연구에서 재확인될 수 있다. 티로신 하이드록실라아제, NeuN, 및 GFAP을 포함하는 신경퇴화-관련 마커를 모니터링한다.
라인 61 ASYN 형질전환 마우스에서의 감각운동 손상에 대한 다양한 복용량으로의 시험 화합물의 효과가 상기 기재된 라운드 빔 모터 포퍼먼스 검정(Round Beam Motor Performance assay)을 사용하여 연구되며, 비히클-처리된 비-형질전환 대조군 대상체와 비교되는 바와 같은 비히클-처리된 ASYN 형질전환 대조군 마우스의 미끄러짐의 수의 증가에 있어서의 통계적 유의성을 계산한다. 이러한 연구는 형질전환 마우스 모델 파킨슨병/루이소체를 갖는 치매(PD/DLB)에 있어서 감각운동, 생화학, 거동, 및 신경병리학적 결과의 개선을 평가한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    B는 각각 -(R1)m으로 치환되거나 또는 비치환된 9- 또는 10-원 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
    여기서 m은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-4알킬(하나 이상의 할로겐 또는 -O-C1-4 알킬기로 임의로 치환됨), 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-4알킬이고;
    R2는 H, C1-5알킬(하나 이상의 할로 치환기로 치환되거나 또는 비치환됨), -OC1-4알킬, 또는 -S-C1-4알킬, 또는 아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 C1-4알킬-(모노사이클릭 사이클로알킬) 기이고, 여기서 각각의 아릴 또는 사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 또는 할로-C1-4알킬로 치환되거나 또는 비치환되고;
    R3는 H 또는 C1-4알킬이고;
    A는 5-원 헤테로아릴 고리이고;
    Ar은 -(R4)n으로 임의로 치환된 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 페닐이고,
    여기서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R4는 독립적으로 C1-4알킬(하나 이상의 할로겐 또는 OC1-4알킬기로 임의로 치환됨), 할로, -OH, -CN, CF3, CHF2, CH2F, C1-4 알킬, C1-4 분지형 알킬 또는 -OC1-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 임의로 치환된 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 이미다조피리딘, 또는 피롤로피리딘인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, B가 임의로 치환된 인돌이거나 또는 임의로 치환된 3-인돌인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸 또는 n-부틸, 펜틸 또는 헥실 기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 n-부틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 또는 테트라졸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, A가 티아졸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 -(R4)n으로 임의로 치환된 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸이고, 각각의 R4는 독립적으로 - 하나 이상의 할로겐 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 - C1-4알킬 또는 할로겐, -OH, -CN, CF3, CHF2, CH2F, C1-4 알킬, C1-4 분지형 알킬 또는 -OC1-4알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, -(R4)n이 C1-4알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 또는 펩타이드 응집과 관련된 신경퇴행성 질환 또는 질병의 치료 방법.
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