TW202334148A - 用於治療弗里德希氏共濟失調（ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ＇ｓ ａｔａｘｉａ）之化合物及方法 - Google Patents

用於治療弗里德希氏共濟失調（ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ＇ｓ ａｔａｘｉａ）之化合物及方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於調節 fxn之表現及治療 fxn在其中發揮活躍作用之疾病及病況的化合物及方法。該化合物可為具有第一末端、第二末端及寡聚主鏈的轉錄調節分子，其中：a)該第一末端包含能夠非共價結合於三核苷酸重複序列GAA的DNA結合部分；b)該第二末端包含結合於調節基因表現之調控分子的蛋白結合部分，該基因包含核苷酸重複序列GAA；且c)該寡聚主鏈包含該第一末端與該第二末端之間的連接子。

Description

用於治療弗里德希氏共濟失調(FRIEDREICH'S　ATAXIA)之化合物及方法
本文揭示新穎嵌合雜環聚醯胺化合物及組合物，以及其作為藥品以供治療疾病之應用。亦提供用於治療諸如弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)之疾病的調節人類或動物個體之 fxn表現的方法。
本發明係關於治療以mRNA產生過剩或產生不足為特徵之先天性遺傳病。
弗里德希氏共濟失調(「FA」或「FRDA」)為一種由共濟蛋白(frataxin)基因(「 fxn」)突變引起的體染色體隱性神經退化性病症，該 fxn基因編碼蛋白質共濟蛋白(「FXN」)，共濟蛋白是一種參與電子傳輸及代謝之鐵結合蛋白。在大部分患有FA之個體中， fxn之第一內含子中包括GAA三核苷酸重複(約66至超過1000個三核苷酸)，且此過度擴展造成所觀測到之病理。GAA重複之過度擴展導致FXN之表現降低。
弗里德希氏共濟失調之特徵在於神經系統、尤其感覺神經元之進行性退化。另外，心肌細胞及胰臟β細胞容易受共濟蛋白耗乏之影響。症狀通常在18歲出現；但FA之較遲診斷較為常見。FA患者顯現大感覺神經元及脊髓小腦束之神經退化以及心肌病變及糖尿病。FA之臨床症狀包括：共濟失調；步態共濟失調；肌無力；上身力量喪失；平衡喪失；下肢及肌腱反射缺乏；感覺(尤其對振動之感覺)喪失；位置感覺障礙；溫度、觸摸及疼痛感知減弱；聽覺及視覺障礙，包括色覺失真及不自主眼動；足部結構不正常，包括弓形足及內翻；聽覺障礙；發音困難；吞咽困難；呼吸減弱；脊柱側彎；糖尿病；葡萄糖及碳水化合物耐受不良；心臟功能障礙，包括肥厚型心肌病、心律不整、心肌纖維化及心臟衰竭。目前不存在FA治癒方法，醫學治療限於脊椎及心臟手術干預，以及輔助平衡、協調、運動與語言之療法。
本發明利用存在於細胞核中的控制基因表現之調控分子。真核細胞提供若干用於控制基因複製、轉錄及/或轉譯的機制。由細胞內之各種生物化學機制產生的調控分子可調節遺傳資訊轉化成細胞組分所涉及之各種過程。已知若干種調控分子可調節mRNA之產生，且若針對 fxn，將調節引起弗里德希氏共濟失調之 fxnmRNA之產生並因此逆轉疾病進展。
本發明提供用於將調控分子募集至極為貼近 fxn處的化合物及方法。本文所揭示之化合物含有：(a)將結合於調控分子之募集部分，其連接至(b)將選擇性結合於 fxn之DNA結合部分。化合物將以以下方式抵抗缺陷性 fxn之表現： (1)DNA結合部分將選擇性地結合 fxn之特徵性GAA三核苷酸重複序列； (2)連接至DNA結合部分之募集部分將因此保持在接近 fxn處； (3)現接近 fxn之募集部分將募集調控分子至基因附近；且 (4)調控分子將調節表現，且因此藉由與基因直接相互作用而抵抗缺陷性 fxn之產生。
上述機制將提供由缺陷性 fxn基因之表現引起的弗里德希氏共濟失調之有效治療。因此，缺陷性 fxn基因之表現的校正代表一種有前景的治療弗里德希氏共濟失調之方法。
本發明提供將結合於調控分子的募集部分。調控分子之小分子抑制劑充當設計募集部分之模板，因為此等抑制劑一般經由非共價結合於調控分子而起作用。
本發明進一步提供DNA結合部分，其將選擇性結合於作為缺陷性 fxn基因之特徵的GAA三核苷酸重複的一或多個複本。由於與缺陷性 fxn基因相關之高GAA計數而變得可能的DNA結合部分與 fxn之選擇性結合會將募集部分導向至基因附近，且將調控分子募集至上調基因轉錄的位置。
DNA結合部分將包含將選擇性結合於目標GAA序列的聚醯胺區段。聚醯胺已由Dervan (美國專利第9,630,950號及第8,524,899號)及其他人進行設計，從而可選擇性結合於所選DNA序列。此等聚醯胺位於雙螺旋DNA之小溝中且與瓦生-克立克(Watson-Crick)鹼基對形成氫鍵結相互作用。選擇性結合於特定DNA序列之聚醯胺可藉由根據現有化學規則連接單醯胺建構組元來設計。為各DNA鹼基對提供一個建構組元，各建構組元非共價且選擇性地結合於DNA鹼基對中之一者：A/T、T/A、G/C及C/G。根據此準則，三核苷酸將藉由三個醯胺單元(亦即三醯胺)結合於分子。一般而言，此等聚醯胺將在DNA序列之任一方向上定向，使得 fxn之5'-GAA-3'三核苷酸重複序列可由對GAA或AAG具選擇性之聚醯胺靶向。此外，結合於互補序列(在此情況下為TTC或CTT)之聚醯胺亦將結合於 fxn之三核苷酸重複序列且亦可進行使用。
原則上，較長DNA序列可藉由將較大數目之單醯胺建構組元組合成較長聚醯胺鏈而以較高特異性及/或較高親和力靶向。理想情況下，聚醯胺之結合親和力將簡單地等於各個別單醯胺/DNA鹼基對相互作用之總和。然而，實際上，歸因於相當剛性的聚醯胺與DNA結構之間的幾何失配，較長聚醯胺序列不會如根據簡單相加貢獻所預期般緊密地結合於較長DNA序列。較長聚醯胺序列與較長DNA序列之間的幾何失配誘導消減原本預期之結合親和力的不利幾何應變。
因此，本發明提供包含由可撓性間隔基連接之三醯胺的DNA部分。間隔基減輕原本會降低較大聚醯胺序列之結合親和力的幾何應變。
本文揭示可結合於三核苷酸重複序列GAA之一或多個複本且可調節缺陷性 fxn基因之表現的包含聚醯胺的化合物。用此等化合物治療個體可抵抗缺陷性 fxn基因之表現，且如此可降低與弗里德希氏共濟失調相關之症狀的發生率、嚴重度及/或頻率。本文所揭示之某些化合物可提供的結合親和力及/或選擇性高於先前針對此類化合物所觀測到的結合親和力及/或選擇性。
在一態樣，本文揭示表3中所列的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣，本文揭示一種醫藥組合物，其包含本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣，本文揭示一種調節 fxn表現之方法，其包含使 fxn與所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在另一態樣，本文揭示一種治療有需要之患者中由缺陷性 fxn的表現引起之疾病或病況之方法，其包含向患者投與治療有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病係FA。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式而變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例雖然指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為根據此實施方式，本發明精神及範疇內之各種變化及修改對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見。 以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用之方式併入一般。就以引用的方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書所含之揭示內容相抵觸而言，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸之材料。
交叉參考
本申請案主張2022年1月6日申請的美國申請案第63/297,090號及2022年11月8日申請的美國申請案第63/382,854號之權益，該等申請案以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示含有DNA結合部分的化合物(亦即，轉錄調節分子)，該等DNA結合部分可選擇性結合於缺陷性 fxn基因所特有的GAA三核苷酸重複序列的一或多個複本。該等化合物亦含有結合於調控蛋白之部分。目標基因之選擇性結合可使調控蛋白接近目標基因並因此下調目標基因之轉錄。本文所揭示之分子及化合物提供的結合親和力及選擇性高於先前針對此類化合物所觀測到之結合親和力及選擇性，且該等分子及化合物可更有效治療與缺陷性 fxn基因相關之疾病。
本文所描述之化合物可以募集調控分子以調節缺陷性fxn基因的表現，並有效治療及/或減輕與諸如弗里德希氏共濟失調之疾病相關的症狀。 化合物
本文所揭示之化合物具有適用於調節具有一或多個GAA重複之目標基因(例如 fxn)之轉錄的活性，且可用於治療或預防目標基因(例如 fxn)發揮活躍作用的疾病或病況。因此，在廣泛態樣中，某些實施例亦提供包含本文所揭示之一或多種化合物以及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物，以及製造及使用該等化合物及組合物之方法。某些實施例提供用於調節 fxn之表現的方法。其他實施例提供用於治療需要此類治療之患者的 fxn介導之病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的根據本發明之化合物或組合物。亦提供本文所揭示之某些化合物的用途，其用於製造供治療藉由調節 fxn表現而改善之疾病或病況的藥劑。
一些實施例係關於一種化合物，其具有第一末端、第二末端及寡聚主鏈，其中：a)該第一末端包含能夠非共價結合於核苷酸重複序列GAA之DNA結合部分；b)該第二末端包含結合於調節基因表現之調控分子的蛋白結合部分，該基因包含核苷酸重複序列GAA；且c)該寡聚主鏈包含該第一末端與該第二末端之間的連接子。在一些實施例中，第二末端為Brd4結合部分。在一些實施例中，第二末端不為Brd4結合部分。
在某些實施例中，化合物具有式(I)的結構： X-L-Y 式(I)， 或其鹽，其中： X包含能夠結合於細胞核內之調控部分的募集部分； Y包含能夠非共價結合於三核苷酸重複序列GAA之一或多個複本的DNA識別部分；且 L為連接子。
在一些實施例中，募集部分能夠非共價或共價結合於調控部分。在一些實施例中，募集部分能夠非共價結合於調控部分。
在某些實施例中，調控分子係選自含溴域蛋白。
在一些實施例中，第一末端為Y，且第二末端為X，且寡聚主鏈為L。
在某些實施例中，化合物具有式(II)的結構： X-L-(Y 1-Y 2-Y 3) n-Y 0式(II) 或其鹽，其中： X包含能夠結合於細胞核內之調控分子的募集部分； L為連接子； Y 1、Y 2及Y 3為內部亞單元，其各自包含選自雜環或雜芳環或C 1-6直鏈脂族區段的部分，且其各自化學連接至其兩個相鄰者； Y 0為末端亞單元，其包含選自雜環或雜芳環或直鏈脂族區段之部分，其化學連接至其單一相鄰者； 各亞單元可非共價結合於GAA重複序列中之個別核苷酸； n為1與200之間的整數(包括端點)；且 (Y 1-Y 2-Y 3) n-Y 0組合而形成能夠非共價結合於三核苷酸序列GAA之一或多個複本的DNA識別部分。
在一些實施例中，結構式(II)之化合物包含用於GAA重複序列中之各個別核苷酸的亞單元。
在一些實施例中，各內部亞單元具有胺基(-NH-)及羧基(-CO-)。
在一些實施例中，結構式(II)之化合物包含各對內部亞單元之間的醯胺(-NHCO-)鍵。
在一些實施例中，結構式(II)之化合物包含L與最左內部亞單元之間的醯胺(-NHCO-)鍵。
在一些實施例中，結構式(II)之化合物包含最右內部亞單元與末端亞單元之間的醯胺鍵。
在某些實施例中，各亞單元包含獨立地選自雜環及脂族鏈的部分。
在某些實施例中，脂族鏈為C 1-6直鏈脂族鏈。在某些實施例中，脂族鏈具有結構式-(CH 2) m-，m選自1、2、3、4及5。在某些實施例中，脂族鏈為-CH 2CH 2-。
在一些實施例中，雜芳基係單環、雙環或多環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係5員雜芳基。在一些實施例中，各雜芳基含有獨立地選自N、O或S的雜原子。在一些實施例中，各雜芳基獨立地係選自吡咯、咪唑、噻唑、㗁唑、噻吩及呋喃。
在一些實施例中，各內部亞單元獨立地選自： 、 -NH-苯并伸吡𠯤基-CO-、-NH-伸苯基-CO-、-NH-伸吡啶基-CO-、-NH-伸哌啶基-CO-、-NH-伸嘧啶基-CO-、-NH-伸蒽基-CO-、-NH-伸喹啉基-CO-及 ，其中Z係H、NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷基NH 2。
在一些實施例中，n介於1與100之間(包括端點)。在某些實施例中，n介於1與50之間(包括端點)。在某些實施例中，n介於1與20之間(包括端點)。在某些實施例中，n介於1與10之間(包括端點)。在某些實施例中，n介於1與5之間(包括端點)。在某些實施例中，n為1與3之間的整數(包括端點)。在某些實施例中，n係選自1及2。在某些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n為1與5之間的整數(包括端點)。
在一些實施例中，n為1與3之間的整數(包括端點)。
在一些實施例中，n為1與2之間的整數(包括端點)。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，L包含C 1-6直鏈脂族區段。
在一些實施例中，L包含(CH 2OCH 2) m；且m為1與20之間的整數(包括端點)。在某些實施例中，m為1與10之間的整數(包括端點)。在一些實施例中，m為1與5之間的整數(包括端點)。
在一些實施例中，化合物具有式(III)的結構： X-L-(Y 1-Y 2-Y 3)-(W-Y 1-Y 2-Y 3) n-Y 0式(III) 或其鹽，其中： X包含能夠結合於細胞核內之調控分子的募集部分； L為連接子； Y 1、Y 2及Y 3為內部亞單元，其各自包含選自雜環或雜芳環或C 1-6直鏈脂族區段的部分，且其各自化學連接至其兩個相鄰者； Y 0為末端亞單元，其包含選自雜環或直鏈脂族區段之部分，其化學連接至其單一相鄰者； 各亞單元可非共價結合於GAA重複序列中之個別核苷酸； W為間隔基； n為1與200之間的整數(包括端點)；且 (Y 1-Y 2-Y 3)-(W-Y 1-Y 2-Y 3) n-Y 0組合而形成能夠非共價結合於三核苷酸重複序列GAA之一或多個複本的DNA識別部分。
在一些實施例中，Y 1-Y 2-Y 3為： 。
在某些實施例中，Y 1-Y 2-Y 3為： 。
在一些實施例中，Y 1-Y 2-Y 3為Im-Py-β。
在一些實施例中，Y 1-Y 2-Y 3為Im-Im-β。
在一些實施例中，各Y 1-Y 2-Y 3係獨立地選自β-Py-Im及β-Im-Im。
在一些實施例中，至多一個Y 1-Y 2-Y 3為β-Im-Im。
在結構式(III)之化合物之一些實施例中，n介於1與100之間(包括端點)。在結構式(III)之化合物之某些實施例中，n介於1與50之間(包括端點)。在結構式(III)之化合物之某些實施例中，n介於1與20之間(包括端點)。在結構式(III)之化合物之某些實施例中，n介於1與10之間(包括端點)。在結構式(III)之化合物之某些實施例中，n介於1與5之間(包括端點)。在結構式(III)之化合物之某些實施例中，n係選自1及2。在結構式(III)之化合物之某些實施例中，n為1。
在一些實施例中，化合物具有式(IV)的結構： 式(IV)， 或其鹽，其中： X包含能夠結合於細胞核內之調控分子的募集部分； Y 0為末端亞單元，其包含選自雜環或直鏈脂族區段之部分，其化學連接至其單一相鄰者；且 n為1與200之間的整數(包括端點)。
在結構式(IV)之化合物之一些實施例中，n介於1與10之間(包括端點)。在結構式(IV)之化合物之某些實施例中，n介於1與5之間(包括端點)。在結構式(IV)之化合物之某些實施例中，n係選自1及2。在結構式(IV)之化合物之某些實施例中，n為1。
在一些實施例中，化合物具有式(V)的結構： 式(V)， 或其鹽，其中： X包含能夠結合於細胞核內之調控分子的募集部分；且 W為間隔基； Y 0為末端亞單元，其包含選自雜環或直鏈脂族區段之部分，其化學連接至其單一相鄰者；且 n為1與200之間的整數(包括端點)。
在結構式(V)之化合物之一些實施例中，n介於1與10之間(包括端點)。在結構式(V)之化合物之某些實施例中，n介於1與5之間(包括端點)。在結構式(V)之化合物之某些實施例中，n係選自1及2。在結構式(V)之化合物之某些實施例中，n為1。
在結構式(V)之化合物之一些實施例中，其中：W為-NHCH 2-(CH 2OCH 2) p-CH 2CO-；且p為1與4之間的整數(包括端點)。 第一末端 - DNA 結合部分
第一末端與尤其具有GAA序列之小溝的基因相互作用及結合。在一個態樣中，本發明化合物提供聚醯胺序列以便單一聚醯胺亞單元與GAA重複序列中之各鹼基對相互作用。在一個態樣中，本發明化合物提供轉折組件(turn component) (例如脂族胺基酸部分)，以便使得化合物能夠髮夾結合於GAA，其中各核苷酸對與聚醯胺之兩個亞單元相互作用。
在一個態樣中，歸因於與 fxn相關之大量GAA重複，與個體DNA中別處之GAA相比，本發明化合物更可能結合於 fxn之重複GAA。
在一個態樣中，本發明化合物提供聚醯胺序列之超過一個複本以非共價結合於GAA。在一個態樣中，本發明化合物以大於含有單一聚醯胺序列之對應化合物的親和力結合於 fxn。
在一個態樣中，本發明化合物提供聚醯胺序列之超過一個複本以非共價結合於GAA，且此化合物中之個別聚醯胺序列係藉由如上文所定義之間隔基W連接。間隔基W允許此化合物按需要調整其幾何結構以減輕原本會影響較長聚醯胺序列之非共價結合的幾何應變。
在某些實施例中，DNA識別或結合部分結合於DNA之小溝中。
在某些實施例中，DNA識別或結合部分包含單體之聚合序列，其中聚合物中之各單體選擇性地結合於某一DNA鹼基對。
在某些實施例中，DNA識別或結合部分包含聚醯胺部分。
在某些實施例中，DNA識別或結合部分包含含有雜芳族單體之聚醯胺部分，其中各雜芳族單體非共價結合於特定核苷酸，且各雜芳族單體經由醯胺鍵連接於其一或多個相鄰者。
在某些實施例中，DNA識別部分結合於包含至少1000個三核苷酸重複的序列。在某些實施例中，DNA識別部分結合於包含至少500個三核苷酸重複的序列。在某些實施例中，DNA識別部分結合於包含至少200個三核苷酸重複的序列。在某些實施例中，DNA識別部分結合於包含至少100個三核苷酸重複的序列。在某些實施例中，DNA識別部分結合於包含至少50個三核苷酸重複的序列。在某些實施例中，DNA識別部分結合於包含至少20個三核苷酸重複的序列。
所選聚醯胺之形式可基於目標基因而變化。第一末端可包括選自由以下組成之群的聚醯胺：線型聚醯胺、髮夾聚醯胺、H銷聚醯胺(H-pin polyamide)、重疊型聚醯胺、滑移型聚醯胺(slipped polyamide)、環狀聚醯胺、串聯聚醯胺及延伸型聚醯胺。在一些實施例中，第一末端包含線型聚醯胺。在一些實施例中，第一末端包含髮夾聚醯胺。
聚醯胺與目標基因之間的結合親和力可基於聚醯胺之組成而調整。在一些實施例中，聚醯胺能夠以小於約600 nM、約500 nM、約400 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM或約50nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，聚醯胺能夠以小於約300 nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，聚醯胺能夠以小於約200 nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，聚醯胺能夠以大於約200 nM、約150 nM、約100 nM、約50 nM、約10 nM或約1 nM之親和力結合DNA。在一些實施例中，聚醯胺能夠以約1-600 nM、10-500 nM、20-500 nM、50-400 nM或100-300 nM範圍內之親和力結合DNA。
聚醯胺與目標DNA之間的結合親和力可使用定量足跡滴定實驗測定。實驗包含在24℃或37℃下量測聚醯胺針對目標序列之解離常數K d，及使用標準聚醯胺分析溶液條件或近似細胞內溶液條件。
調控蛋白與第二末端上之配位體之間的結合親和力可使用適合於特定蛋白質之分析來測定。實驗包含量測配位體針對蛋白質之解離常數K d及使用標準蛋白質分析溶液條件或近似細胞內溶液條件。
在一些實施例中，第一末端包含-NH-Q-C(=O)-，其中Q為視情況經取代之C 6-10伸芳基、視情況經取代之4員至10員伸雜環基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基或視情況經取代之伸烷基。在一些實施例中，Q為視情況經取代之C 6-10伸芳基或視情況經取代之5員至10員伸雜芳基。在一些實施例中，Q為視情況經取代之5員至10員伸雜芳基。在一些實施例中，5員至10員伸雜芳基視情況經1至4個選自以下之取代基取代：H、OH、鹵素、C 1-10烷基、NO 2、CN、NR'R''、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、(C 1-6烷氧基)C 1-6烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-7碳環基、4員至10員雜環基、C 6-10芳基、5員至10員雜芳基、(C 3-7碳環基)C 1-6烷基、(4員至10員雜環基)C 1-6烷基、(C 6-10芳基)C 1-6烷基、(C 6-10芳基)C 1-6烷氧基、(5員至10員雜芳基)C 1-6烷基、(C 3-7碳環基)-胺、(4員至10員雜環基)胺、(C 6-10芳基)胺、(5員至10員雜芳基)胺、醯基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、-SR '、C(=O)OH或C(=O)NR'R''；其中各R'及R''獨立地為H、C 1-10烷基、C 1-10鹵烷基、C 1-10烷氧基。
在一些實施例中，第一末端包含至少三個經選擇對應於核苷酸重複序列GAA之芳族甲醯胺部分以及至少一個選自由以下組成之群的脂族胺基酸殘基：甘胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、2,4-二胺基丁酸及5-胺基戊酸。在一些實施例中，第一末端包含至少一個β-丙胺酸亞單元。
在一些實施例中，單體元件係獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之吡咯甲醯胺單體、視情況經取代之咪唑甲醯胺單體、視情況經取代之C-C連接雜單環/雜雙環部分及β-丙胺酸。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-2)結構的聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-2)， 其中， m 1係1-4； n 1係0-2； 各Y 1、Y 2、Y 3及Y 4獨立地係CH或N； 各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係O、S或NR 1D； 各L 3係視情況經取代之C 1-C 6伸芳基、視情況經取代之C 3-C 7伸環芳基、視情況經取代之3至7員伸雜環基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； 各R 30係氫或C 1-C 6烷基；或 各R 30及L 3與其連接的原子連接在一起以形成4至7員雜環； W 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 1E-C(=O)-NR 1ER 1F、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； W 2係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； 各R 1D及R 1E獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-50； R 1F係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 20雜烷基、(PEG) 1-20或一或多個AA；且 各AA獨立地係天然存在之胺基酸。
在一些實施例中，各L 3係視情況經取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L 3係C 2、C 3、C 4或C 5伸烷基，其視情況經一或多個以下各者取代：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 3-C 6環烷基或4至7員雜環烷基環。在一些實施例中，L 3係C 2或C 3伸烷基，其視情況經一或多個以下各者取代：氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至7員雜環烷基環。在一些實施例中，L 3係C 2伸烷基，其視情況經一或兩個以下各者取代：氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環烷基或4至7員雜環烷基環。
在一些實施例中，各L 3獨立地係C 3-C 7伸環烷基。在一些實施例中，L 3係伸環丁基、伸環戊基、伸環己基或伸環庚基環。在一些實施例中，L 3係伸環丁基。在一些實施例中，L 3係伸環戊基。在一些實施例中，L 3係伸環己基。
在一些實施例中，各L 3係3至7員伸雜環基。在一些實施例中，L 3係4員、5員或6員伸雜環基。
在一些實施例中，各R 30獨立地係氫。在一些實施例中，各R 30獨立地係C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，L 3及R 30與其連接的原子連接在一起以形成4至7員雜環。在一些實施例中，環係4員雜環。在一些實施例中，環係5員雜環。在一些實施例中，環係6員雜環。在一些實施例中，環係7員雜芳環。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-3)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-3)， 其中， m 1係1-4； n 1係0-2； 各Y 1、Y 2、Y 3及Y 4獨立地係CH或N； 各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係O、S或NR 1D； W 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 1E-C(=O)-NR 1ER 1F、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； W 2係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； 各R 1D及R 1E獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-50； R 1F係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之(PEG) 1-20或一或多個AA；且 各AA獨立地係選自β-丙胺酸、離胺酸及精胺酸之胺基酸殘基。
在一些實施例中，各L 3係相同的。在一些實施例中，各L 3係不同的。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-4)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-4)， 其中， n 1係0-2； 各Y 1、Y 2、Y 3及Y 4獨立地係CH或N； 各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係O、S或NR 1D； 各L 3係視情況經取代之C 3-C 7伸環芳基、視情況經取代之3至7員伸雜環基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； 各R 30係氫或C 1-C 6烷基；或 各R 30及L 3與其連接的原子連接在一起以形成4至7員雜環； W 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 1E-C(=O)-NR 1ER 1F、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； W 2係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； 各R 1D及R 1E獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-50； R 1F係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 20雜烷基、(PEG) 1-20或一或多個AA；且 各AA獨立地係天然存在之胺基酸。
在一些實施例中，連接子部分在W 2處連接至DNA結合部分(亦即，聚醯胺)。在一些實施例中，W 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10。在一些實施例中，W 2係-C(=O)-NR 1ER 1F。在一些實施例中，W 2係-C(=O)NHCH 2CH 2C(=O)-。在一些實施例中，W 2係氫。
在一些實施例中，W 2係(AA) 1-10。在一些實施例中，各AA獨立地係β-丙胺酸。在一些實施例中，AA包含一個β-丙胺酸。在一些實施例中，AA包含兩個β-丙胺酸。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-5)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-5)。
在一些實施例中，各R 1D及R 1E獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 2 0烷基、視情況經取代之C 1-C 2 0雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1- 2 0。在一些實施例中，各R 1D及R 1E獨立地係氫、視情況經取代之C 1-C 1 0烷基、視情況經取代之C 1-C 1 0雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1- 2 0。
在一些實施例中，各R 1D獨立地係視情況經取代之C 1-C 2 0烷基、視情況經取代之C 1-C 2 0雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1- 2 0，其各自視情況經以下各者取代：醯胺基、烷基、炔基、疊氮基、胺基、鹵素、鹵烷基、羥基、硝基、側氧基(=O)、氫氧化磷或PEG。在一些實施例中，各R 1D獨立地係視情況經取代之C 1-C 2 0，其視情況經以下各者取代：-CN、-NH 2、-N 3、-OH、CF 3、-OP(=O)(OH) 2、-OP(=O)(OCH 3) 2、-OP(=O)(OCH 3)(OH)或-OP(=O) 2OH。在一些實施例中，各R 1D獨立地係(PEG) 1- 5 0。在一些實施例中，各R 1D獨立地係-C(=O)-NR 2AR 2B或-NR 2AR 2B，其中各R 2A及R 2B獨立地係氫、C 1-C 50烷基或(PEG) 1-50。
在一些實施例中，各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係NR 1D，其中R 1D係視情況經取代之C 1-C 20烷基或視情況經取代之C 1-C 20雜烷基。
在一些實施例中，各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係NCH 3。
在一些實施例中，各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係NH。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-6)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-6)。
在一些實施例中，各Y 1及Y 3係N；且各Y 2及Y 4獨立地係CH或N。在一些實施例中，各Y 2及Y 4獨立地係CH。在一些實施例中，各Y 2及Y 4獨立地係N。在一些實施例中，Y 2係CH且Y 4係N。在一些實施例中，Y 2係N且Y 4係CH。
在一些實施例中，各單元m 1及n 1係不同或相同的。在一些實施例中，各單元m 1係不同的。在一些實施例中，各單元m 1係相同的。在一些實施例中，各單元n 1係不同的。在一些實施例中，各單元n 1係相同的。
在一些實施例中，m 1係2或3；且n 1係0或1。
在一些實施例中，m 1係2。在一些實施例中，m 1係1。
在一些實施例中，n 1係0。在一些實施例中，n 1係1。
在一些實施例中，連接子部分經由W 1連接至DNA結合部分。在一些實施例中，W 1係視情況經取代之C 1-C 6烷基或-C(=O)-NR 1ER 1F。在一些實施例中，W 1係-C(=O)-NR 1ER 1F，其中R 1E係氫；且R 1F係氫、視情況經取代之C 1-C 10烷基、或視情況經取代之(PEG) 1- 2 0。
在一些實施例中，W 1係氫。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-7)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-7)， 其中， m 1係1-4； n 1係0-2； 各Y 1、Y 2、Y 3及Y 4獨立地係CH或N； 各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係O、S或NR 1D； W 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 1E-C(=O)-NR 1ER 1F、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； W 2係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10；其中 各R 1D及R 1E獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-50； R 1F係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 20雜烷基、(PEG) 1-20或一或多個AA； 各AA獨立地係天然存在之胺基酸；且 各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6羥基烷基；或 R 1H及R 1J或R 1L及R 1K與其所連接的碳原子組合在一起以形成C 3-C 6環烷基或4至7員雜環烷基環。
在一些實施例中，各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6羥基烷基。在一些實施例中，各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係鹵素。在一些實施例中，各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係氫。
在一些實施例中，R 1H及R 1J或R 1L及R 1K與其所連接的碳原子組合在一起以形成C 3-C 6環烷基或4至7員雜環烷基環。在一些實施例中，R 1H及R 1J或R 1L及R 1K與其所連接的碳原子組合在一起以形成C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 1H及R 1J或R 1L及R 1K與其所連接的碳原子組合在一起以形成4至7員雜環烷基環。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-8)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-8)， 其中， 各v 1及v 2獨立地係1-3； m 1係1-4； n 1係0-2； 各Y 1、Y 2、Y 3及Y 4獨立地係CH或N； 各Z 1、Z 2、Z 3及Z 4獨立地係O、S或NR 1D； W 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 1E-C(=O)-NR 1ER 1F、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10； W 2係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-C(=O)-NR 1ER 1F或(AA) 1-10；其中 各R 1D及R 1E獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-50； R 1F係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 20烷基、C 1-C 20雜烷基、(PEG) 1-20或一或多個AA；且 各AA獨立地係天然存在之胺基酸。
在一些實施例中，各v 1獨立地係1。在一些實施例中，各v 1獨立地係2。在一些實施例中，各v 1獨立地係3。在一些實施例中，各v 2獨立地係1。在一些實施例中，各v 2獨立地係2。在一些實施例中，各v 2獨立地係3。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-9)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-9)。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-10)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-10)。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-11)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-11)， 其中，各v 1及v 2獨立地係1-3。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-12)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-12)， 其中， 各R 1H、R 1J、R 1K及R 1L獨立地係氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6羥基烷基；或 R 1H及R 1J或R 1L及R 1K與其所連接的碳原子組合在一起以形成C 3-C 6環烷基或4至7員雜環烷基環。
在一些實施例中，第一末端包含具有式(A-13)結構之聚醯胺或其醫藥學上可接受之鹽： 式(A-13)， 其中，各v 3及v 4獨立地係1-3。
DNA識別或結合部分可以包括一或多個選自由以下組成之群的亞單元： 、-NH-苯并伸吡𠯤基-CO-、-NH-伸苯基-CO-、-NH-伸吡啶基-CO-、-NH-伸哌啶基-CO-、-NH-伸嘧啶基-CO-、-NH-伸蒽基-CO-、-NH-伸喹啉基-CO-、視情況經取代之5-10環雜環、 ，其中 各R a獨立地係H、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基；且 各R b獨立地係H、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 20羥基烷基、或視情況經取代之C 1-C 20烷基胺基。
DNA識別或結合部分可包括一或多個選自由以下組成之群的亞單元： 、-NH-苯并伸吡𠯤基-CO-、-NH-伸苯基-CO-、-NH-伸吡啶基-CO-、-NH-伸哌啶基-CO-、-NH-伸嘧啶基-CO-、-NH-伸蒽基-CO-、-NH-伸喹啉基-CO-及 ，其中Z係H、NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷基NH 2。
在一些實施例中，Py為 ，Im為 ，Hp為 ，Th為 ，Pz為 ，Nt為 ，Tn為 ，Nh為 ，iNt為 ，iIm為 ，HpBi為 ，ImBi為 ，PyBi為 ，Dp為 ，-NH-苯并伸吡𠯤基-CO-為 ，-NH-伸苯基-CO-為 ，-NH-伸吡啶基-CO-為 ，-NH-伸哌啶基-CO-為 ，-NH-伸吡𠯤基-CO-為 ，-NH-伸萘基-CO-為 ，且-NH-伸喹啉基-CO-為 。
在一些實施例中，第一末端包含一或多個選自由以下組成之群的亞單元：視情況經取代之N-甲基吡咯、視情況經取代之N-甲基咪唑及β-丙胺酸。
本文所描述之化合物中的第一末端具有與具有多個GAA重複之序列的高結合親和力，且相比其他核苷酸重複或核苷酸序列優先結合於目標核苷酸重複。在一些實施例中，與具有CGG重複的序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有CCG重複之序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有CCTG重複的序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有TGGAA重複的序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有GGGGCC重複的序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有CAG重複的序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。在一些實施例中，與具有CTG重複的序列相比，第一末端與具有多個GAA重複之序列的結合親和力更高。
歸因於第一末端與目標核苷酸重複序列之間的優先結合，本文所描述之轉錄調節分子定位於具有多個GAA重複之區域周圍。在一些實施例中，與具有CGG重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。在一些實施例中，與具有CCG重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。在一些實施例中，與具有CCTG重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。在一些實施例中，與具有TGGAA重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。在一些實施例中，與具有GGGGCC重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。在一些實施例中，與具有CTG重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。在一些實施例中，與具有CAG重複之序列附近相比，本文所描述之分子的第一末端之局部濃度在具有多個GAA重複之序列附近更高。
第一末端定位於具有多個GAA重複之序列，且與其他核苷酸重複相比優先結合於目標核苷酸重複。在一些實施例中，序列具有GAA之至少2、3、4、5、8、10、12、15、20、25、30、40、50、100、200、300、400或500個重複。在某些實施例中，序列包含GAA之至少1000個核苷酸重複。在某些實施例中，序列包含GAA之至少500個核苷酸重複。在某些實施例中，序列包含GAA之至少200個核苷酸重複。在某些實施例中，序列包含GAA之至少100個核苷酸重複。在某些實施例中，序列包含GAA之至少50個核苷酸重複。在某些實施例中，序列包含GAA之至少20個核苷酸重複。
在一個態樣中，本發明化合物可結合於 fxn之重複GAA而非個體DNA中別處之GAA。
由預選亞單元組合構成之聚醯胺可在小溝中選擇性結合於DNA。在其髮夾結構中，兩個芳族胺基酸之反平行並列對結合於DNA序列，其中聚醯胺環針對各DNA鹼基而特異性堆積。N-甲基吡咯(Py)偏好T、A及C鹼基，排除G；N-甲基咪唑(Im)為G讀取物；且3-羥基-N-甲基吡咯(Hp)對胸腺嘧啶鹼基具特異性。核苷酸鹼基對可使用下文表1A及表1B中所示之配對原理，使用不同胺基酸亞單元對來識別。舉例而言，Im/Py對根據對稱性讀取G·C，Py/Im對讀取C·G，Hp/Py對可區分T·A與A·T、及C·G，且Py/Py對非特異性地區分A·T及T·A與G·C及C·G。
在一些實施例中，第一末端包含對應於核苷酸G之Im；對應於核苷酸A之Py或β；對應於核苷酸A之Py，其中Im為N-烷基咪唑，Py為N-烷基吡咯，且β為β-丙胺酸。在一些實施例中，第一末端包含對應於核苷酸對G/C之Im/Py、對應於核苷酸對A/T之Py/β或Py/Py，且其中Im為N-烷基咪唑(例如N-甲基咪唑)，Py為N-烷基吡咯(例如N-甲基吡咯)，且β為β-丙胺酸。 表 1A.單一胺基酸亞單元之鹼基配對(偏好(+)，不偏好(-))。
亞單元 G C A T
Py - + + +
Im + - -   
- - - +
- - + +
， - - + +
- - + +
+ - - -
- - - +
+ - - -
； - - - +
- + + +
+ - - -
+ - - -
- - - +
- - - +
- - - -
- - + +
- - + (作為轉折之一部分) + (作為轉折之一部分)
- + - -
- - + +
- - + +
- - + +
+ + - -
- - + +
- - + +
WW* (以與Hp-Py相同之選擇性結合於兩個核苷酸)
WW* (以與Py-Py相同之選擇性結合於兩個核苷酸)
GW* (以與Im-Py相同之選擇性結合於兩個核苷酸)
*亞單元HpBi、ImBi及PyBi充當兩個單體亞單元之結合物且結合於兩個核苷酸。HpBi、ImBi及PyBi之結合特性分別對應於Hp-Py、Im-Py及Py-Py。 表 1B.髮夾聚醯胺之鹼基配對。
   G ·C C ·G T ·A A ·T
Im/β + - - -
β/Im - + - -
Py/ β - - + +
β/Py - - + +
β/ β - - + +
Py/Py - - + +
Im/Im - - - -
Im/Py + - - -
Py/Im - + - -
Th/Py - - + -
Py/Th - - - +
Th/Im + - - -
Im/Th - + - -
β/Th - - + -
Th/β - - - +
Hp/Py， - - + -
Py/Hp， - - - +
Hp/Im + - - -
Im/Hp - + - -
Tn/Py - - + +
Py/Tn， - - + +
Ht/Py， - - + +
Py/Ht， - - + +
Bi/Py， - - + +
Py/Bi， - - + +
β/Bi - - + +
Bi/β - - + +
Bi/Im， - + - -
Im/Bi， + - - -
Tp/Py， - - + +
Py/Tp， - - + +
β/Tp - - + +
Tp/β - - + +
Tp/Im， - + - -
Im/Tp + - - -
Tp/Tp - - + +
Tp/Tn - - + +
Tn/Tp - - + +
Hz/Py， - - + -
Py/Hz， - - - +
Ip/Py + - - -
Py/Ip， - + - -
Bi/Hz， - - + +
Hz/Bi， - - + +
Bi/Bi - + + +
Th/Py， - - + +
Py/Th - - + +
Im/gAB + - - -
gAB/Im - + - -
Py/ gAB + - - -
gAB/Py - + - -
gAB/ β - - + +
β/gAB - - + +
Im/Dp + - - -
Dp/Im - + - -
Py/ Dp - - + +
Dp/Py - - + +
Dp/β - - + +
HpBi、ImBi及PyBi中之各者可結合於兩個核苷酸且具有分別對應於Hp-Py、Im-Py及Py-Py之結合特性。HpBi、ImBi及PyBi可與兩個單體亞單元配對或以髮夾結構與自身配對以結合於兩個核苷酸對。
聚醯胺之單體亞單元可基於表1A及表1B中所示之配對原理而串連在一起。聚醯胺之單體子單元可基於表1C及表1D中所示之配對原理串連在一起。
表1C展示可結合於特定核苷酸的單體亞單元之實例。第一末端可包括經描述具有若干單體亞單元串連在一起的聚醯胺，其中單體亞單元選自各列。舉例而言，聚醯胺可包括結合於GAA之Im-β-Py，Im選自第一G行，β選自A行，且Py選自第二A行。聚醯胺可為結合於GAA之亞單元的任何組合，其中亞單元選自表1C中之各行，其中亞單元遵循GAA次序串連在一起。
另外，聚醯胺亦可包括五個亞單元之部分或多個集合，諸如三個亞單元之1.5、2、2.5、3、3.5或4個集合。聚醯胺可包括3、4、5、6、7、8、9、10、12、14及16個單體亞單元。多個集合可藉由W連接在一起。除五個亞單元或十個亞單元以外，聚醯胺亦可包括1至4個可連接五個亞單元之多個集合的額外亞單元。
聚醯胺可包括結合於GAA之2、3、4或5個核苷酸的單體亞單元。舉例而言，聚醯胺可結合於GA、AA、GAA、AAG、AGA、GAAG、AAGA、GAAGA或GAAGAA。聚醯胺可包括結合於GAA重複之3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸的單體亞單元。核苷酸可藉由W連接。
當作為末端單元而定位時，單體亞單元之末端不具有胺、羰基或羧酸基。末端中之胺或羧酸基經氫置換。舉例而言，當用作末端單元時，Py應理解為具有結構 (例如 )；且當作為末端單元定位時，Im應理解為具有結構 (例如 )。另外，當Py或Im用作末端單元時，Py及Im可分別經PyT (例如 )及ImT (例如 )置換。
線型聚醯胺可具有包括但不限於以下之非限制性實例：β-Py-Im、Im-Py-β-Im-Py-β-Im-Py、Im-Py-β-Im-Py-Py-Im-β、Im-Py-Py-Im-Py-β-Im-β及其任何組合。 表 1C.線型聚醯胺中結合於GAA之單體亞單元之實例。
核苷酸 G A A
選擇性結合於核苷酸之亞單元 Im或ImT Py Py
iIm或iImT Th Th
PEG Pz Pz
CTh Tp Tp
Nt PEG PEG
iPTA β β
Ip iPP iPP
CTh Da Da
   Dp Dp
   Dab Dab
   gAH gAH
由於目標基因可包括GAA之多個重複，亞單元可串連在一起以結合一或多個GAA重複(例如GAAGAAGAAGAA)中之至少兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個核苷酸。舉例而言，聚醯胺可藉由結合於GAA之部分複本、完全複本或多個重複(諸如GA、AA、GAA、AAG、AGA、GAAG、AAGA、GAAGA或GAAGAA)而結合於GAA重複。舉例而言，聚醯胺可包括結合於GAA及其在雙股DNA上之互補核苷酸的Im-Py-β-W-Py-β-Py，其中Im/Py對結合於G·C，Py/β對結合於A·T，且β/Py對結合於G·A。在另一實例中，結合於GAAG及其在雙股DNA上之互補核苷酸的Im-Py-β-Im-W-β-Py-β-Py，其中Im/Py對結合於G·C，Py/β對結合於A·T，β/Py對結合於G·A，且Im/β對結合於G·C。在另一實例中，Im-Py-β-Im-gAB-Im-Py結合於雙股DNA上之互補核苷酸之一部分(ACG)，其中Im結合於G，Py結合於A，β/Py結合於A·T，Im/Im結合於G·C。
聚醯胺之一些額外實例包括但不限於Im-Py-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-Py、Im-Py-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-PyT、Im-Py-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-β、Im-Py-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-β-G、Im-β-β-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-β、Im-β-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-β-G、Im-β-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-Py、Im-β-Py-Im-gAB-Py-Im-Im-PyT、Py-Py-Im-β-gAB-Im-Py-Im-Im、Py-Py-Im-β-gAB-Im-Py-Im-ImT、Py-Py-Im-Py-gAB-Im-Py-Im-Im、Py-Py-Im-Py-gAB-Im-Py-Im-ImT、Py-Py-Im-β-gAB-Im-β-Im-Im、Py-Py-Im-β-gAB-Im-β-Im-ImT、Py-Py-Im-Py-gAB-Im-β-Im-Im、Py-Py-Im-Py-gAB-Im-β-Im-ImT、Im-β-Py-gAB-Im-Im-Py、Im-β-Py-gAB-Im-Im-PyT、Im-β-Py-gAB-Im-Im-β、Im-β-Py-gAB-Im-Im-β-G、Im-Py-Py-gAB-Im-Im-β、Im-Py-Py-gAB-Im-Im-β-G、Im-Py-Py-gAB-Im-Im-Py、Im-Py-Py-gAB-Im-Im-PyT、Im-p-Py-gAB-Im-Im-Py及Im-β-Py-gAB-Im-Im-PyT；其中G可為氫、烷基、烯基、炔基或-C(O)-R B；且R B可為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基或C 1-C 6炔基。在一些實施例中，髮夾聚醯胺具有Im-Py-β-Im-gAB-Im-Py、Im-Py-β-Im-gAB-Im-Py-β-Im、Py-β-Im-gAB-Im-Py-β-Im或β-Im-gAB-Im-Py-β-Im之結構。 第二末端 - 調控結合部分
在一些實施例中，第二末端包含能夠結合於調節基因表現的調控分子的蛋白結合部分，該基因包含三核苷酸重複序列GAA之一或多個複本。
在一些實施例中，調控分子選自核小體重塑因子(「NURF」)、溴域PHD指轉錄因子(「BPTF」)、十-十一易位酶(「TET」)、甲基胞嘧啶雙加氧酶(「TET1」)、DNA去甲基酶、解旋酶、乙醯轉移酶、CREB結合蛋白(「CBP」)、P300、O連接的β-N-乙醯葡糖胺轉移酶(「OGT」)、P300-CBP相關因子(「PCAF」)、組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、染色質域、週期蛋白依賴性激酶9 (「CDK9」)、八聚物結合轉錄因子(「OCT1」)、組蛋白乙醯轉移酶(「HAT」)、宿主細胞因子1 (「HCF1」)及組蛋白去乙醯酶(「HDAC」)。
在一些實施例中，蛋白結合部分結合選自由以下組成之群的調控分子：CBP、P300、OGT、CAF、CDK9、NURF、BPTF、TET、TET1、HAT、HDAC、HCF1、OCT1、P-TEFb、週期蛋白-T1、PRC2、DNA去甲基酶、解旋酶、乙醯轉移酶、組蛋白去乙醯酶及甲基化組蛋白離胺酸蛋白。
在一些實施例中，第二末端包含結合OGT或CBP的部分。在一些實施例中，蛋白結合部分係結合OGT或CBP的化合物的殘基。
在一些實施例中，第二末端包含溴域結合部分。在一些實施例中，溴域結合部分係BRD2、BRD3、BRD4或BRDT結合部分。在一些實施例中，溴域結合部分係BRD4結合部分。
在一些實施例中，調控分子係選自BRD2、BRD3、BRD4及BRDT的含溴域蛋白。
在一些實施例中，調控分子係BRD4。在某些實施例中，募集部分係BRD4活化劑。
在一些實施例中，調控分子調節組蛋白的重排。
在一些實施例中，調控分子調節組蛋白的醣基化、磷酸化、烷基化或醯化。
在一些實施例中，調控分子係轉錄因子。
在一些實施例中，調控分子係RNA聚合酶。
在一些實施例中，調控分子係調節RNA聚合酶活性的部分。
在一些實施例中，募集部分結合調控分子但不抑制調控分子的活性。在一些實施例中，募集部分結合調控分子並抑制調控分子的活性。在一些實施例中，募集部分結合調控分子並增加調控分子的活性。
在某些實施例中，募集部分結合調控分子的活性位點。在某些實施例中，募集部分結合調控分子的調控位點。
調控蛋白與第二末端之間的結合親和力可基於分子之組成或蛋白質類型而調整。在一些實施例中，第二末端以小於約600 nM、約500 nM、約400 nM、約300 nM、約250 nM、約200 nM、約150 nM、約100 nM或約50 nM之親和力結合調控分子。在一些實施例中，第二末端以小於約300 nM之親和力結合調控分子。在一些實施例中，第二末端以小於約200 nM之親和力結合調控分子。在一些實施例中，第二末端能夠以大於約200 nM、約150 nM、約100 nM、約50 nM、約10 nM或約1 nM之親和力結合調控分子。在一些實施例中，第二末端能夠以約1-600 nM、10-500 nM、20-500 nM、50-400 nM、100-300 nM或50-200 nM範圍內之親和力結合調控分子。
在一些實施例中，第二末端係配位體。
在一些實施例中，第二末端包含吡咯并吡啶酮。在一些實施例中，吡咯并吡啶酮經視情況經取代之氧二苯取代。在一些實施例中，第二末端包含視情況經取代之4-(2-苯氧基苯基)-6λ 2-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(1H)-酮。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B)， 其中， Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 35係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 y 1係1-3；且 其中與連接子的連接係在R 18處或在R 35處。
在一些實施例中，與連接子的連接係在R 18處。在一些實施例中，與連接子的連接係在R 35處。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-1)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-1)， 其中， 環E不存在或係視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基或視情況經取代之4-8員雜環； Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 y 1係1-3。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-2)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-2)， 其中， 環E不存在或係視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基或視情況經取代之4-8員雜環； Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18係鹵素； R 19a係鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 19b係氫、鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 25a係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，環E係視情況經取代之5或6員單環芳基或雜芳基，其中各芳基或雜芳基視情況經以下各者取代：烷基、胺基、鹵素、羥基、羥基烷基或PEG。在一些實施例中，環E視情況經一或多個R 33取代，其中各R 33係獨立地選自氘、鹵素、羥基、胺基、硝基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、或視情況經取代之(PEG) 1- 2 0。
在一些實施例中，環E係苯基。在一些實施例中，環E係6員雜芳基。在一些實施例中，環E係吡啶、吡𠯤或三𠯤。在一些實施例中，環E係吡啶。在一些實施例中，環E係吡𠯤。在一些實施例中，環E係三𠯤。在一些實施例中，環E係5員雜芳基。在一些實施例中，環E係吡唑。在一些實施例中，環E係三唑、吡咯、咪唑、㗁唑、㗁二唑、噻唑或噻二唑。在一些實施例中，環E係三唑。在一些實施例中，環E係咪唑或吡咯。在一些實施例中，㗁唑或㗁二唑。在一些實施例中，環E係噻唑或噻二唑。
在一些實施例中，環E係經一或多個-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH 2) m-O-(C 1-C 6烷基)取代之苯基。在一些實施例中，環E係經一或多個-OH取代之苯基。在一些實施例中，環E係經-(OCH 2CH 2) m-OH取代之苯基。在一些實施例中，環E係經一或多個-(OCH 2CH 2) m-O-(C 1-C 6烷基)取代之苯基。
在一些實施例中，m係1至10。在一些實施例中，m係2至10。在一些實施例中，m係3至10。在一些實施例中，m係4至10。在一些實施例中，m係5至10。在一些實施例中，m係6至10。在一些實施例中，m係7至10。在一些實施例中，m係8至10。在一些實施例中，m係9至10。
在一些實施例中，m係1至9。在一些實施例中，m係2至9。在一些實施例中，m係3至9。在一些實施例中，m係4至9。在一些實施例中，m係5至9。在一些實施例中，m係6至9。在一些實施例中，m係7至9。在一些實施例中，m係8至9。
在一些實施例中，m係1至8。在一些實施例中，m係2至8。在一些實施例中，m係3至8。在一些實施例中，m係4至8。在一些實施例中，m係5至8。在一些實施例中，m係6至8。在一些實施例中，m係7至8。
在一些實施例中，m係1至7。在一些實施例中，m係2至7。在一些實施例中，m係3至7。在一些實施例中，m係4至7。在一些實施例中，m係5至7。在一些實施例中，m係6至7。
在一些實施例中，m係1至6。在一些實施例中，m係2至6。在一些實施例中，m係3至6。在一些實施例中，m係4至6。在一些實施例中，m係5至6。
在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係6。在一些實施例中，m係7。在一些實施例中，m係8。在一些實施例中，m係9。在一些實施例中，m係10。
在一些實施例中，環E不存在。
在一些實施例中，Y係-CH 2NH-或-NH-。在一些實施例中，Y係-CH 2NH-。在一些實施例中，Y係-NH-。在一些實施例中，Y係-O-。
在一些實施例中，R 17係氫。在一些實施例中，R 17係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 17係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R 17係甲基。在一些實施例中，R 17係乙基。在一些實施例中，R 17係丙基。
在一些實施例中，R 18及R 19各自獨立地係氫、CN或NO 2。在一些實施例中，R 18及R 19各自獨立地係鹵素或視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 18及R 19各自獨立地係溴、氯、氟、甲基或乙基。在一些實施例中，R 18及R 19各自獨立地係氟或甲基。
在一些實施例中，R 18係鹵素。在一些實施例中，R 18係氯、溴或氟。在一些實施例中，R 18係氯。在一些實施例中，R 18係溴。在一些實施例中，R 18係氟。
在一些實施例中，R 19a係鹵素、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 19a係鹵素或視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 19a係氯、溴、氟或甲基。在一些實施例中，R 19a係氟或甲基。在一些實施例中，R 19a係氯。在一些實施例中，R 19a係溴。在一些實施例中，R 19a係氟。在一些實施例中，R 19a係甲基。
在一些實施例中，R 19 b係氫、鹵素、或視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 19 b係氯、溴、氟或甲基。在一些實施例中，R 19 b係氯。在一些實施例中，R 19 b係溴。在一些實施例中，R 19 b係氟或甲基。在一些實施例中，R 19 b係氟。在一些實施例中，R 19 b係甲基。在一些實施例中，R 19 b係氫。
在一些實施例中，R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基，其各自視情況經以下各者取代：醯胺基、烷基、炔基、疊氮基、胺基、鹵素、鹵烷基、羥基、硝基、側氧基(=O)、氫氧化磷或PEG。
在一些實施例中，R 25係視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基。在一些實施例中，R 25係C 1-C 6烷基或C 1-C 6雜烷基，其各自視情況經以下各者取代：-CN、-NH 2、-N 3、-OH、CF 3、-OP(=O)(OH) 2或-O(CH 2)OP(=O)(OH) 2。
在一些實施例中，R 25係-NHSO 2R A，其中R A係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 25係-NHSO 2Et。在一些實施例中，R 25係-NHSO 2Me。在一些實施例中，R 25係-SO 2R A，其中R A係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 25係-SO 2Et。在一些實施例中，R 25係-SO 2Me。
在一些實施例中，R 25係 。
在一些實施例中，R 25 a係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基。在一些實施例中，R 25a係C 1-C 6烷基或C 1-6雜烷基，其各自視情況經以下各者取代：-CN、-NH 2、-N 3、-OH、CF 3、-OP(=O)(OH) 2、-C(=O)(CH 2) 2P(=O)(OH) 2或-(CH 2)OP(=O)(OH) 2。在一些實施例中，R 25 a係氫、甲基、乙基、-OP(=O)(OH) 2或-(CH 2)OP(=O)(OH) 2。
在一些實施例中，R 32係C 1-C 6烷基，其視情況經鹵烷基、氫氧化磷取代。在一些實施例中，R 32係經-OP(=O)(OH) 2取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 32係未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 32係甲基、乙基或三級丁基。在一些實施例中，R 32係甲基。在一些實施例中，R 32係乙基。在一些實施例中，R 32係三級丁基。在一些實施例中，R 32係氫。
在一些實施例中，y 1係1。在一些實施例中，y 1係2。在一些實施例中，y 1係3。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-3)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-3)， 其中， R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； 各R 33a、R 33b及R 33c係獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硝基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-20； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 y 1係1-3。
在一些實施例中，R 33a、R 33b及R 33c各自獨立地係氫、鹵素、羥基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-20。在一些實施例中，R 33a、R 33b及R 33c各自獨立地係氫、鹵素、或視情況經取代之(PEG) 1-20。在一些實施例中，R 33a、R 33b及R 33c各自係氫。
在一些實施例中，R 33a係鹵素、羥基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-20；且R 33b及R 33c各自係氫。在一些實施例中，R 33a係視情況經取代之(PEG) 1-20；且R 33b及R 33c各自係氫。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-4)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-4)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-5)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-5)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-6)或(B-7)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-6)或 式(B-7)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-8)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-8)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-9)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-9)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-10)或(B-11)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-10)或 式(B-11)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-12)、(B-13)或(B-14)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-12)、 式(B-13)或 式(B-14)。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-15)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-15)， 其中， Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 35係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基； R A係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 y 1係1-3。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-16)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-16)， 其中， Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； R 35係氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基； R A係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 y 1係1-3。
在一些實施例中，R 34係氫、鹵素或-OH。在一些實施例中，R 34係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基。在一些實施例中，R 34係氫。
在一些實施例中，R 35係視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 35係視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 35係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 35係視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基。
在一些實施例中，第二末端包含具有式(B-17)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(B-17)。
在一些實施例中，第二末端係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。 連接子 - 寡聚主鏈
寡聚主鏈含有連接第一末端及第二末端且使調控分子接近目標基因以調節基因表現的連接子。
連接子之長度視調控蛋白以及目標基因之類型而定。在一些實施例中，連接子之長度小於約50埃。在一些實施例中，連接子之長度為約20至30埃。
在一些實施例中，連接子包含5至50個鏈原子。
在一些實施例中，連接子包含具有2至50個間隔部分之多聚體，其中間隔部分係獨立地選自由以下組成之群：-((CR 3aR 3b) x-O) y-、-((CR 3aR 3b) x-NR 4a) y-、-((CR 3aR 3b) x-CH=CH-(CR 3aR 3b) x-O) y-、視情況經取代之C 1-12烷基、視情況經取代之C 2-10烯基、視情況經取代之C 2-10炔基、視情況經取代之C 6-10伸芳基、視情況經取代之C 3-7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基、視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基、胺基酸殘基、-O-、-C(=O)NR 4a-、-NR 4aC(=O)-、-C(=O)-、-NR 1-、-C(=O)O-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-、-SO 2NR 4a-、-NR 4aSO 2-及-P(=O)OH-以及其任何組合；其中 各x獨立地為2至4； 各y獨立地為1至10； 各R 3a及R 3b係獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之胺基、羧基、羧基酯、醯基、醯氧基、醯基胺基、胺基醯基、視情況經取代之烷基醯胺、磺醯基、視情況經取代之硫烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環基；且 各R 4a獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中，寡聚主鏈包含-(T 1-V 1) a-(T 2-V 2) b-(T 3-V 3) c-(T 4-V 4) d-(T 5-V 5) e-，其中 a、b、c、d及e各自獨立地為0或1，且其中a、b、c、d及e之總和為1至5； T 1、T 2、T 3、T 4及T 5各自獨立地選自視情況經取代之C 1-C 12伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、(EA) w、(EDA) m、(PEG) n、(改質PEG) n、(AA) p、-(CR 2aOH) h-、視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之C 3-7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基、視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基、縮醛基、二硫鍵、肼、碳水化合物、β-內醯胺及酯，其中 w為1至20之整數； m為1至20之整數； n為1至30之整數； p為1至20之整數； h為1至12之整數； EA具有以下結構： EDA具有以下結構： 其中各q獨立地為1至6之整數，各x獨立地為1至4之整數，且各r獨立地為0或1； (PEG) n具有結構-(CR 2aR 2b-CR 2aR 2b-O) n-CR 2aR 2b-； (改質PEG) n具有用-(CH 2-CR 2a=CR 2a-CH 2-O)-或-(CR 2aR 2b-CR 2aR 2b-S)-置換(PEG) n中之至少一個-(CR 2aR 2b-CR 2aR 2b-O)-的結構； AA為胺基酸殘基； V 1、V 2、V 3、V 4及V 5各自獨立地選自由以下組成之群：一鍵、CO-、-NR 1a-、-CONR 1a-、-NR 1aCO-、-CONR 1aC 1-4烷基-、-NR 1aCO-C 1-4烷基-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-、-SO 2NR 1a-、-NR 1aSO 2-及-P(=O)OH-； 各R 1a獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6烷基；且 各R 2a及R 2b係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、鹵素、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、羧基、羧基酯、醯基、醯氧基、醯基胺基、胺基醯基、烷基醯胺、經取代之烷基醯胺、磺醯基、硫烷氧基、經取代之硫烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基。
在一些實施例中，a、b、c、d及e各自獨立地為0或1，其中a、b、c、d及e之總和為1。在一些實施例中，a、b、c、d及e各自獨立地為0或1，其中a、b、c、d及e之總和為2。在一些實施例中，a、b、c、d及e各自獨立地為0或1，其中a、b、c、d及e之總和為3。在一些實施例中，a、b、c、d及e各自獨立地為0或1，其中a、b、c、d及e之總和為4。在一些實施例中，a、b、c、d及e各自獨立地為0或1，其中a、b、c、d及e之總和為5。
在一些實施例中，n為3至9。在一些實施例中，n為4至8。在一些實施例中，n為5或6。
在一些實施例中，T 1、T 2、T 3及T 4以及T 5各自獨立地選自(C 1-C 12)烷基、經取代之(C 1-C 12)烷基、(EA) w、(EDA) m、(PEG) n、(改質PEG) n、(AA) p、-(CR 2aOH) h-、苯基、經取代之苯基、哌啶-4-胺基(P4A)、對胺基苯甲氧羰基(PABC)、間胺基苯甲氧羰基(MABC)、對胺基苯甲氧基(PABO)、間胺基苯甲氧基(MABO)、對胺基苯甲基、縮醛基、二硫鍵、肼、碳水化合物、β-內醯胺、酯、(AA) p-MABC-(AA) p、(AA) p-MABO-(AA) p、(AA) p-PABO-(AA) p及(AA) p-PABC-(AA) p。在一些實施例中，哌啶-4-胺基(P4A)為 ，其中R 1a為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，T 1、T 2、T 3、T 4及T 5各自獨立地選自C 1-C 12烷基、經取代之C 1-C 12烷基、(EA) w、(EDA) m、(PEG) n、(改質PEG) n、(AA) p、-(CR 2aOH) h-、視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、4員至10員雜環烯、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基。在一些實施例中，EA具有以下結構： ；且EDA具有以下結構： 。
在一些實施例中，對於EA及EDA，x為2至3且q為1至3。在一些實施例中，R 1a為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，T 4或T 5為視情況經取代之C 6-C 10伸芳基。
在一些實施例中，T 4或T 5為伸苯基或經取代之伸苯基。在一些實施例中，T 4或T 5為伸苯基或經1至3個選自-C 1-6烷基、鹵素、OH或胺之取代基取代的伸苯基。在一些實施例中，T 4或T 5為5員至10員伸雜芳基或經取代之伸雜芳基。在一些實施例中，T 4或T 5為4員至10員伸雜環基或經取代之伸雜環基。在一些實施例中，T 4或T 5為視情況經1至3個選自C 1-6烷基、鹵素、OH或胺之取代基取代的伸雜芳基或伸雜環基。
在一些實施例中，T 1、T 2、T 3、T 4及T 5以及V 1、V 2、V 3、V 4及V 5係選自下表2。 表 2.代表性連接子.
T 1 V 1 T 2 V 2 T 3 V 3 T 4 V 4 T 5 V 5
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO (PEG) n NR 1aCO ---- ---- ---- ----
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO (PEG) n O 伸芳基 NR 1aCO ---- ----
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO (PEG) n O 經取代之伸芳基 NR 1aCO ---- ----
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO (PEG) n O NR 1aCO C 1-C 12烷基 經取代之伸芳基 NR 1aCO
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO C 1-C 12烷基 NR 1aCO-C 1-C 4烷基 經取代之伸芳基 NR 1a ---- ----
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO (PEG) n O 經取代之伸芳基 --- ---- ----
(PEG) n CONR 1a-C 1-C 4烷基 ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---
(EA) w CO C 1-C 12烷基 CONR 1a-C 1-C 4烷基 ---- ---- ---- ---- ---- ---
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO (PEG) n NR 1aCO-C 1-C 4烷基 ---- ---- ---- ----
(EA) w CO (PEG) n O 苯基 NR 11CO-C 1-4烷基 ---- ---- ---- ----
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (PEG) n CO ---- ---- ---- ---- ---- ---
C 1-C 12伸烷基 CONR 1a (EA) w CO 改質 (PEG) n O 伸芳基 NR 1aCO ---- ----
在一些實施例中，連接子包含 ；或其任何組合，其中r為1與10之間、較佳3與7之間的整數；且X為O、S或NR 1a。在一些實施例中，X為O或NR 1a。在一些實施例中，X為O。
在一些實施例中，連接子包含 ；或其任何組合；其中至少一個-(CH 2-CH 2-O)-經-((CR 1aR 1b) x-CH=CH-(CR 1aR 1b) x-O)-或其任何組合置換；W'為不存在、(CH 2) 1-5、(CH 2) 1-5-O、(CH 2) 1-5-C(=O)NH-(CH 2) 1-5-O、(CH 2) 1-5-C(=O)NH-(CH 2) 1-5、-(CH 2) 1-5-NHC(=O)-(CH 2) 1-5-O或-(CH 2) 1-5-NHC(=O)-(CH 2) 1-5-；E 3為視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基或視情況經取代之5員至10員伸雜芳基；X為O、S或NH；各R 1a及R 1b獨立地為H或C 1-C 6烷基；r為1與10之間的整數；且x為1與15之間的整數。在一些實施例中，X為O。在一些實施例中，X為NH。在一些實施例中，E 3為視情況經1至3個選自C 1-C 6烷基、鹵素、OH或胺之取代基取代的C 6-C 10伸芳基。
在一些實施例中，E 3為伸苯基或經取代之伸苯基。
在一些實施例中，連接子包含 。
在一些實施例中，連接子包含-X(CH 2) m(CH 2CH 2O) n-，其中X為-O-、-NH-或-S-，其中m為0或更大，且n為至少1。
在一些實施例中，連接子包含第二末端之後的 ，其中R c係選自一鍵、-N(R 1a)-、-O-及-S-；R d係選自-N(R 1a)-、-O-及-S-；且R e係獨立地選自氫及視情況經取代之C 1-C 6烷基；且其中R 1a係H或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，連接子包含一或多個選自以下之結構： 、 、C 1-C 12烷基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基、伸雜環烷基、-O-、-C(=O)NR 1a-、-C(=O)-、-NR 1a-、-(CH 2CH 2CH 2O) y-及-(CH 2CH 2CH 2NR 1a) y-，其中各d及y獨立地為1至10，且各R 1a獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，d為4至8。
在一些實施例中，連接子包含 且各d獨立地為3至7。在一些實施例中，d為4至6。在其他實施例中，d在5至9之間。
在一些實施例中，連接子包含-N(R 1a)(CH 2) xN(R 1b)(CH 2) xN-，其中R 1a及R 1b各自獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且各x獨立地為1至6範圍內之整數。
在一些實施例中，連接子包含-(CH 2-C(=O)N(R'')-(CH 2) q-N(R')-(CH 2) q-N(R'')C(=O)-(CH 2) x-C(=O)N(R'')-A 2-、-(CH 2) x-C(=O)N(R'')-(CH 2CH 2O) y(CH 2 ) x-C(=O)N(R'')-A 2-、-C(=O)N(R'')-(CH 2) q-N(R')-(CH 2) q-N(R'')C(=O)-(CH 2) x-A 2-、-(CH 2) x-O-(CH 2CH 2O) y-(CH 2) x-N(R'')C(=O)-(CH 2) x-A 2-或-N(R'')C(=O)-(CH 2 )-C(=O)N(R'')-(CH 2) x-O(CH 2CH 2O) y(CH 2) x-A 2-；其中R'為甲基；R''為氫；各x及y獨立地為1至10之整數；各q獨立地為2至10之整數；且各A 2係獨立地選自一鍵、視情況經取代之C 1-C 12烷基、視情況經取代之C 6-C 12伸芳基、視情況經取代之C 3-C 7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基及視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基。
在一些實施例中，連接子包含-(CH 2CH 2-O) x1-或-(CH 2CH 2-O) x2-A 2-(CH 2CH 2-O) x3-，其中A 2係視情況經取代之4至10員伸雜環烷基或伸螺環，且各x 1、x 2及x 3獨立地係1-15的整數。
在一些實施例中，A 2係選自 。在一些實施例中，A 2係 。在一些實施例中，A 2係 。在一些實施例中，A 2係 。
在一些實施例中，A 2包含具有以下結構的部分： 其中， X 2不存在或係-C(=O)-；且 R 2 6係視情況經取代之C 1-C 50烷基或視情況經取代之C 1-C 50雜烷基。
在一些實施例中，X 2係-C(=O)-。在一些實施例中，X 2不存在。
在一些實施例中，R 26係C 1-C 50烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 4 0烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 3 0烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 2 0烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 1 0烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 50雜烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 40雜烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 3 0雜烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 2 0雜烷基。在一些實施例中，R 26係C 1-C 1 0雜烷基。在一些實施例中，雜烷基係聚乙二醇(PEG)。
在一些實施例中，連接子藉由選自以下之基團與第一末端連接：-C(=O)-、-NR 1a-、C 1-C 12烷基、-C(=O)NR 1a-及-NR 1aC(=O)-；其中各R 1a獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 12伸烷基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、視情況經取代之C 2-C 10伸炔基、視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之C 3-C 7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基及視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基。
在一些實施例中，連接子藉由選自以下之基團與第一末端連接：-C(=O)-、-NR 1a-、-C(=O)NR 1a-、-NR 1aC(=O)-、-C(=O)NR 1aC 1-C 4烷基-、-NR 1aC(=O)-C 1-C 4烷基-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-、-SO 2NR 1a-、-NR 1SO 2-、-P(=O)OH-、-((CH 2) x-O)-、-((CH 2) y-NR 1a)-、視情況經取代之C 1-C 12伸烷基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、視情況經取代之C 2-C 10伸炔基、視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之C 3-C 7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基及視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基；其中各x獨立地為1至4，各y獨立地為1至4，且各R 1a獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，連接子藉由選自以下之基團與第一末端連接：-C(=O)-、-NR 1a-、C 1-12烷基、-C(=O)NR 1a-及-NR 1aC(=O)-。
在一些實施例中，連接子藉由選自以下之基團與第二末端連接：-C(=O)-、-NR 1a-、-C(=O)NR 1a-、-NR 1aC(=O)-、-C(=O)NR 1aC 1-C 4烷基-、-NR 1aC(=O)-C 1-C 4烷基-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO 2-、-SO 2NR 1a-、-NR 1SO 2-、-P(=O)OH-、-((CH 2) x-O)-、-((CH 2) y-NR 1a)-、視情況經取代之C 1-C 12伸烷基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、視情況經取代之C 2-C 10伸炔基、視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之C 3-C 7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基及視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基；其中各x獨立地為1至4，各y獨立地為1至4，且各R 1a獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，連接子藉由選自以下之基團與第二末端連接：-C(=O)-、-NR 1a-、-C(=O)NR 1a-、-NR 1aC(=O)-、-((CH 2) x-O)-、-((CH 2) y-NR 1a)-、-O-、視情況經取代之C 1-C 12烷基、視情況經取代之C 6-C 10伸芳基、視情況經取代之C 3-C 7伸環烷基、視情況經取代之5員至10員伸雜芳基及視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基，其中各x獨立地為1至4，各y獨立地為1至4，且各R 1獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，連接子藉由選自視情況經取代之4員至10員伸雜環烷基之基團與第二末端連接。
在一些實施例中，連接子與具有包含式(C-1)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分的第二末端連接： 式(C-1)， 其中， 環D不存在或係視情況經取代之伸芳基或視情況經取代之伸雜環烷基； L 1不存在或係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、或視情況經取代之C 2-C 10伸炔基； 各X 3及X 4獨立地係CH或N； p 1及p 2各自獨立地係0-3；且 **表示與第二末端的連接。
在一些實施例中，環D不存在。在一些實施例中，環D係C 4-C 7伸雜環烷基。
在一些實施例中，X 3係N。在一些實施例中，X 3係CH。
在一些實施例中，X 4係N。在一些實施例中，X 4係CH。
在一些實施例中，連接子與具有包含式(C-2)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分的第二末端連接： 式(C-2)， 其中 L 1不存在或係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、或視情況經取代之C 2-C 10伸炔基； X 4獨立地係CH或N； 各X 5及X 6獨立地係N或CH；且 **表示與第二末端的連接。
在一些實施例中，X 4及X 5中之各者獨立地係N或CH；且X 6係N。
在一些實施例中，L 1不存在。
在一些實施例中，L 1係-(CR 1GR 1G) x-(伸烷基) 2-(CR 1GR 1G) y-；其中x及y各自獨立地係0或1；且各R 1G係氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，L 1係C 1-C 3伸芳基、C 2-C 4伸烯基或C 2-C 4伸炔基。
在一些實施例中，L 1係-CH 2-、-CH 2CH 2-、 或 。在一些實施例中，L 1係-CH 2-或-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 1係 。在一些實施例中，L 1係 。
在一些實施例中，連接子與具有包含式(C-3)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分的第二末端連接： 式(C-3)， 其中， p 1及p 2各自獨立地係0-3； r 1係1-3； R 27係視情況經取代之C 1-C 50烷基、視情況經取代之C 1-C 50雜烷基、-C(=O)(C 1-C 50烷基)或-C(=O)(C 1-C 50雜烷基)，其中各烷基及雜烷基視情況經取代 各R 1G獨立地係氫或C 1-C 3烷基；且 **表示與第二末端的連接。
在一些實施例中，R 27係視情況經取代之C 1-C 50烷基或視情況經取代之C 1-C 50雜烷基。在一些實施例中，R 27係-C(=O)(C 1-C 50烷基)或-C(=O)(C 1-C 50雜烷基)，其中各烷基及雜烷基視情況經取代。
在一些實施例中，R 27係C 1-C 50烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 40烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 30烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 50雜烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 40雜烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 30雜烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 20雜烷基。在一些實施例中，R 27係C 1-C 10雜烷基。在一些實施例中，雜烷基係聚乙二醇(PEG)。
在一些實施例中，各R 1G獨立地係氫。在一些實施例中，R 1G獨立地係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，C 1-C 3烷基係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，各R 1G獨立地係甲基。
在一些實施例中，p 1係0、1或2。在一些實施例中，p 1係0。在一些實施例中，p 1係1。在一些實施例中，p 1係2。
在一些實施例中，r 1係1或2。在一些實施例中，r 1係1。在一些實施例中，r 1係2。
在一些實施例中，連接子利用選自以下的基團與第二末端連接： ；其中**表示與第二末端的連接。
在一些實施例中，連接子利用選自以下的基團與第二末端連接： ；其中**表示與第二末端的連接。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-1)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-1)， 其中， 環E不存在或係視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基或視情況經取代之4-8員雜環； Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； L A係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、或視情況經取代之PEG； L B不存在或係 ，其中 環D不存在或係視情況經取代之伸芳基或視情況經取代之伸雜環烷基； L 1不存在或係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、或視情況經取代之C 2-C 10伸炔基； 各X 3及X 4獨立地係CH或N； p 1及p 2各自獨立地係0-3；且 **表示與環E或Y的連接點； 各X 3及X 4獨立地係CH或N； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 y 1係1-3；且 *表示與第一末端的連接。
在一些實施例中，L B不存在。
在一些實施例中，L B係 。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-2)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-2)， 其中， 環D不存在或係視情況經取代之伸芳基或視情況經取代之伸雜環烷基； 環E不存在或係視情況經取代之5-6員單環芳基或雜芳基或視情況經取代之4-8員雜環； Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； L A係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、或視情況經取代之PEG； L 1不存在或係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、或視情況經取代之C 2-C 10伸炔基； 各X 3及X 4獨立地係CH或N； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基； p 1及p 2各自獨立地係0-3； y 1係1-3；且 *表示與第一末端的連接。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-3)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-3)， 其中， 環D不存在或係視情況經取代之伸芳基或視情況經取代之伸雜環烷基； Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； L A係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、或視情況經取代之PEG； L 1不存在或係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、或視情況經取代之C 2-C 10伸炔基； 各X 3及X 4獨立地係CH或N； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； 各R 33係獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硝基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-20； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基； p 1及p 2各自獨立地係0-3； y 2係1-3； y 1係1-3；且 *表示與第一末端的連接。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-4)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-4)， 其中， Y係-CH 2NH-、CH 2O-、-NH-或-O-； L A係視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、或視情況經取代之PEG； R 17係氫或C 1-C 6烷基； R 18及R 19各自獨立地係氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、視情況經取代之-C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 或R 18係-NR AR B； R 25係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之C 1-C 6烯基、視情況經取代之C 1-C 6炔基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、-SO 2R A或-NHSO 2R A； R 32係氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； 各R 33係獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、胺基、硝基、視情況經取代之C 1-C 20烷基、視情況經取代之C 1-C 20雜烷基、視情況經取代之C 1-C 20鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基、或視情況經取代之(PEG) 1-20； R 34係氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6鹵烷基、或視情況經取代之C 1-C 6羥基烷基； 各R A及R B獨立地係氫、氘、視情況經取代之C 1-C 6烷基、或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基； y 2係1-3； y 1係1-3；且 *表示與第一末端的連接。
在一些實施例中，L A係視情況經取代之C 1-C 20伸烷基或視情況經取代之C 2-C 20伸雜芳基、視情況經取代之C 2-C 4伸炔基、或視情況經取代之PEG 1-20，其中各自視情況經烷基、胺基、氰基、鹵烷基或側氧基(=O)取代。
在一些實施例中，L A係 ，其中n 3係7、8、9、10、11、12、13、14或15；*表示與第一末端的連接；且**表示與苯基的連接點。在一些實施例中，L A係 ，其中n 3係9、10、11、12、13、14或15；*表示與第一末端的連接；且**表示與苯基的連接點。在一些實施例中，n 3係7。在一些實施例中，n 3係8。在一些實施例中，n 3係9。在一些實施例中，n 3係10。在一些實施例中，n 3係11。在一些實施例中，n 3係12。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-5)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-5)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-6)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-6)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-7)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-7)， 其中n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-8)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-8)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-9)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-9)， 其中，m係1-20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-10)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-10)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-11)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-11)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-12)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-12)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-13)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-13)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-14)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-14)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-15)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-15)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-16)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-16)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-17)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-17)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-18)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-18)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-19)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-19)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-20)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-20)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-21)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-21)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-22)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-22)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-23)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-23)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-24)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-24)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-25)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-25)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-26)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-26)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-27)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-27)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-28)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-28)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-29)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-29)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-30)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-30)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-31)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-31)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-32)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-32)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-33)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-33)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-34)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-34)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-35)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-35)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-36)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-36)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-37)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-37)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-38)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-38)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-39)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-39)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-40)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-40)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-41)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-41)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；且m係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-42)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-42)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-43)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-43)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-44)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-44)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-45)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-45)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-46)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-46)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-47)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-47)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-48)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-48)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-49)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-49)， 其中，m係1至20且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-50)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-50)。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-51)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-51)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；且m係1至20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-52)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-52)， 其中，n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-53)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-53)， 其中，R E係-OH、-(OCH 2CH 2) m-OH或-(OCH 2CH2) m-O(C 1-C 6烷基)；m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，化合物包含具有式(D-54)之結構或其醫藥學上可接受之鹽的部分： 式(D-54)， 其中，m係1至20；且n係1-20。
在一些實施例中，L A係視情況經取代之C 2-C 20伸雜烷基或視情況經取代之PEG 1-20，其中各自視情況經烷基、胺基、氰基、鹵烷基或側氧基(=O)取代。在一些實施例中，L A係C 2-C 20伸雜烷基。在一些實施例中，L A係PEG 1-20，在一些實施例中，L A係-NH(CH 2CH 2-O) n-或-(CH 2CH 2-O) n-，其中n係1-20。在一些實施例中，L A係C 2-C 20伸雜烷基。在一些實施例中，L A係PEG 1-20，在一些實施例中，L A係-NH(CH 2CH 2-O) n-。在一些實施例中，L A係-(CH 2CH 2-O) n-。
在一些實施例中，n係1-15。在一些實施例中，n係7-15。在一些實施例中，n係8-15。在一些實施例中，n係9-15。在一些實施例中，n係7、8、9、10、11、12、13、14或15。
亦提供其中任何上述實施例可與此等實施例中之任何一或多者組合的實施例，其限制條件為組合不相互排斥。
如本文所用，當一個實施例被定義為不同於另一實施例之某物時，兩個實施例為「相互排斥的」。舉例而言，其中兩個基團組合而形成環烷基之實施例與其中一個基團為乙基而另一基團為氫之實施例相互排斥。類似地，其中一個基團為CH 2之實施例與其中相同基團為NH之實施例相互排斥。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自表3的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)的化合物係選自表3的化合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物之非限制性實例呈現於表3中(下一頁)。 表 3.本發明之化合物。 化合物之其他形式
在一些態樣，本文揭示之化合物具有一或多個立體中心，且各立體中心均獨立地以R或S組態存在。本文所呈現之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其適當混合物。本文中所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當之混合物。在某些實施例中，本文中所描述之化合物藉由以下製備成其個別立體異構物：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物/鹽對、分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，使用本文所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物解析鏡像異構物。在另一實施例中，基於溶解度差異藉由分離/解析技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構物鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來進行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一個態樣，立體異構物係藉由立體選擇性合成獲得的。
本文中所描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構所列舉的彼等化合物一致，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可以結合至本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯及碘的同位素，諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl及 125I。
如本文所用，術語「同位素變體」係指在構成該化合物的一或多個原子處含有大於天然豐度的同位素比例的化合物。舉例而言，化合物的「同位素變體」可以係放射性標記的，亦即含有一或多種放射性同位素，或者可以用非放射性同位素標記，諸如氘( 2H或D)、碳13 ( 13C)、氮-15 ( 15N)或其類似物。應當理解，在進行此類同位素取代的化合物中，以下原子(若存在)可以變化，例如，任何氫可以係氘，任何碳可以係 13C，或任何氮可以係 15N，並且此等原子的存在及位置可以在此項技術的範圍內確定。 使用方法
本發明亦係關於一種調節 fxn之轉錄的方法，其包含使 fxn與如本文所描述之化合物接觸的步驟。可監控細胞表型、細胞增殖、 fxn之轉錄、由 fxn之轉錄引起的mRNA產生、 fxn之轉譯、藉由 fxn所編碼之蛋白質產生的生物化學輸出物之變化或 fxn所編碼之蛋白質與天然結合搭配物之非共價結合。此類方法可為疾病之治療模式、生物分析、細胞分析、生物化學分析或其類似物。
本文所描述之化合物可以募集調控分子以調節缺陷性 fxn基因的表現，並有效治療及/或減輕與諸如弗里德希氏共濟失調之疾病相關的症狀。
本文亦提供一種治療由 fxn之轉錄介導之疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣，本發明提供一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示疾病或病症之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之本文所揭示疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
在一些態樣，本發明提供一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示疾病或病症之方法，其包含向個體投與本發明的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣，本發明提供一種治療有需要之個體的本文所揭示疾病或病症之方法，其包含向個體投與本發明的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本發明的醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明提供用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供用於治療本文所揭示之疾病或病症的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些實施例中，疾病或病症與 fxn之轉錄相關。
在一些實施例中，疾病為弗里德希氏共濟失調。
亦提供一種如本文所揭示之化合物的用途，其用於治療由 fxn之轉錄介導之疾病。
本文亦提供一種調節 fxn之轉錄的方法，其包含使 fxn與如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文亦提供一種在患者中實現作用的方法，其包含向患者投與治療有效量的如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該作用係選自改善神經感覺、改善視覺、改善平衡、改善步態、降低葡萄糖敏感性及降低碳水化合物敏感性。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可以介導及/或減輕肌肉萎縮、共濟失調、肌束震顫(fasciculation)或癡呆中之一或多種。
在一些實施例中，疾病或病症係肌肉萎縮。
在一些實施例中，疾病或病症係共濟失調。
在一些實施例中，疾病或病症係肌束震顫。
在一些實施例中，疾病或病症係癡呆。
本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之5個或更多個重複的個體。本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之10個或更多個重複的個體。本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之20個或更多重複的個體。本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之50個或更多個重複的個體。本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之100個或更多個重複的個體。本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之200個或更多個重複的個體。本發明之某些化合物可有效治療基因型具有GAA之500個或更多個重複的個體。
亦提供一種調節個體中之 fxn介導之功能的方法，其包含投與治療有效量之如本文所揭示之化合物。
在某些實施例中，提供離體治療方法。離體方法通常包括自個體移除之細胞、器官及/或組織。細胞、器官及/或組織可例如在適當條件下與藥劑一起培育。經接觸細胞、器官及/或組織通常被返回至供體、置於接受者中或儲存以供將來使用。因此，化合物一般處於醫藥學上可接受之載劑中。
在某些實施例中，投與醫藥組合物可在治療6小時內調節 fxn之表現。在某些實施例中，投與醫藥組合物可在治療24小時內調節 fxn之表現。在某些實施例中，投與醫藥組合物可在治療72小時內調節 fxn之表現。
在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現增加2倍。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現增加5倍。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現增加10倍。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現增加20倍。
在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現減少20%。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現減少50%。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現減少80%。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現減少90%。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現減少95%。在某些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現減少99%。
在一些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現處於針對健康個體所觀測到之表現量的25%內。在一些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現處於針對健康個體所觀測到之表現量的50%內。在一些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現處於針對健康個體所觀測到之表現量的75%內。在一些實施例中，投與醫藥組合物引起 fxn之表現處於針對健康個體所觀測到之表現量的90%內。 醫藥組合物及投與
亦提供一種調節個體中之 fxn介導之功能的方法，其包含投與治療有效量之如本文所揭示之化合物。
亦提供一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口投與。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內注射或輸注。
在某些實施例中，口服醫藥組合物係選自錠劑及膠囊。
在某些實施例中，提供離體治療方法。離體方法通常包括自個體移除之細胞、器官或組織。細胞、器官或組織可例如在適當條件下與藥劑一起培育。經接觸細胞、器官或組織通常被返回至供體、置於接受者中或儲存以供將來使用。因此，化合物一般處於醫藥學上可接受之載劑中。
在某些實施例中，化合物在小於約5 μM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約1 μM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約400 nM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約200 nM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約100 nM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約50 nM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約20 nM之濃度下有效。在某些實施例中，化合物在小於約10 nM之濃度下有效。 組合及組合療法
在某些情況下，可適於與另一治療劑組合投與本文所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)中之至少一者。僅舉例而言，若患者在接受本文化合物中之一者後經歷之副作用中之一者為高血壓，則與初始治療劑組合投與抗高血壓劑可為適合的。或，僅舉例而言，本文所描述之化合物中之一者的治療有效性可藉由投與佐劑而增強(亦即佐劑本身可僅具有最低治療效益，但與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或，僅舉例而言，患者所經歷之效益可藉由將本文所描述之化合物中之一者與亦具有治療效益之另一治療劑(其亦包括治療方案)一起投與而增加。僅舉例而言，在涉及投與本文所描述之化合物中之一者的糖尿病之治療中，可藉由亦向患者提供用於糖尿病之另一治療劑來產生增加之治療效益。在任何情況下，不論治療中之疾病、病症或病況如何，患者所經歷之總體效益均可簡單地為兩種治療劑累加，或患者可經歷協同效益。
可能組合療法之特定非限制性實例包括與ACE抑制劑一起使用某些本發明化合物。
在任何情況下，多種治療劑(其中之至少一者為本文所揭示之化合物)可以任何次序或甚至同時投與。若同時，則多種治療劑可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，以單一丸劑形式或以兩種獨立丸劑形式)提供。治療劑中之一者可以多個劑量給出，或兩者均可以多個劑量形式給出。若不同時，則多個劑量之間的時間可為介於幾分鐘至四週範圍內之任何持續時間。
因此，在另一態樣中，某些實施例提供治療需要此類治療之人類或動物個體之 fxn介導之病症的方法，其包含與至少一種此項技術中已知之用於治療該病症的額外藥劑組合向該個體投與可有效減輕或預防個體之該病症之量的本文所揭示之化合物。在一相關態樣中，某些實施例提供治療組合物，其包含至少一種本文所揭示之化合物與一或多種用於治療 fxn介導之病症的額外藥劑之組合。
除適用於人類治療以外，本文所揭示之某些化合物及調配物亦可適用於獸醫治療伴侶動物、外來動物及農耕動物，包括哺乳動物、嚙齒動物及其類似動物。更佳動物包括馬、狗及貓。 定義
如本文所用，以下術語具有所指示之含義。
應理解某些基團命名慣例可視上下文而定包括單基團或二基團。舉例而言，當取代基需要與分子其餘部分之兩個連接點時，應理解取代基為二基團。舉例而言，鑑別為烷基的需要兩個連接點之取代基包括諸如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-及其類似基團之二基團。其他基團命名慣例明確指示基團為二基團，諸如「伸烷基」、「伸烯基」、「伸芳基」、「伸雜芳基」。
當兩個R基團據稱「與其所連接之原子一起」形成環(例如碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環)時，意謂原子及兩個R基團之整體單元為所述環。環不另外受限於各R基團在個別地採用時的定義。舉例而言，當存在以下子結構： 且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接之氮一起形成雜環基時，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或者子結構具有結構： 其中環A為含有所描繪之氮的雜芳基環。
類似地，當兩個「相鄰」R基團據稱「與其所連接之原子一起」形成環時，意謂原子、插入鍵及兩個R基團之整體單元為所述環。舉例而言，當存在以下子結構： 且R 1及R 2定義為選自由氫及烷基組成之群，或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成芳基或碳環基時，意謂R 1及R 2可選自氫或烷基，或者子結構具有結構： 其中環A為含有所描繪之雙鍵的芳基環或碳環基。
除非另有指示，否則每當取代基經描繪為二基團(亦即與分子之其餘部分具有兩個連接點)時，應理解，取代基可以任何定向組態連接。因此，舉例而言，描繪為-AE-或 之取代基包括經定向使得 A在分子之最左連接點處連接之取代基以及 A在分子之最右連接點處連接的情況。
當揭示值之範圍，且使用「n 1…至n 2」或「在n 1…與n 2之間」之表示法，其中n 1及n 2為數字時，則除非另有規定，否則此表示法意欲包括數字本身及在其之間的範圍。此範圍可在端值間為整數或連續的，且包括端值在內。舉例而言，「2至6個碳」之範圍意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此係因為碳係以整數單位出現。舉例而言，將「1至3 µM (微莫耳)」之範圍(其意欲包括1 µM、3 µM及之間的所有數值)與任何數目的有效數字進行比較(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
如本文所用，術語「約」意欲限定其修飾之數值，將此類值表示為在誤差邊際內之變數。當不敍述特定誤差邊際(諸如在資料表或圖表中給出之平均值的標準差)時，術語「約」應理解為意謂(考慮到有效數字)涵蓋所述值及同樣涵蓋藉由入或捨彼值而包括之範圍。
術語「聚醯胺」係指藉由醯胺(亦即CONH)鍵聯而化學鍵結之可鍵聯單元之聚合物；視情況，聚醯胺包括與其結合之化學探針。聚醯胺可藉由使用此項技術中已知之方法逐步地縮合甲酸(COOH)與胺(RR'NH)而合成。或者，聚醯胺可在活體外使用酶反應或藉由採用微生物醱酵而形成。
術語「可鍵聯單元」係指視情況含有氮取代基之甲基咪唑、甲基吡咯及直鏈及分支鏈脂族官能基(例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及類似基團)以及其化學衍生物。可鍵聯單元之脂族官能基可例如在合成聚醯胺期間藉由此項技術中熟知之方法縮合β-丙胺酸或二甲胺基丙胺來提供。
術語「連接子」係指具有至少10個連續原子之鏈。在某些實施例中，連接子含有不超過20個非氫原子。在某些實施例中，連接子含有不超過40個非氫原子。在某些實施例中，連接子含有不超過60個非氫原子。在某些實施例中，連接子含有選自C、H、N、O及S之原子。在某些實施例中，每一非氫原子化學鍵結至連接子中之2個相鄰原子，或連接子中之一個相鄰原子及連接子之末端。在某些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成醯胺鍵。在某些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成酯鍵或醚鍵。在某些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成硫酯鍵或硫醚鍵。在某些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成直接碳-碳鍵。在某些實施例中，連接子與其所連接之兩個其他基團中之至少一者形成胺鍵或醯胺鍵。在某些實施例中，連接子包含-(CH 2OCH 2)-單元。在某些實施例中，連接子包含-(CH(CH 3)OCH 2)-單元。在某些實施例中，連接子包含-(CH 2NR NCH 2)單元，R N=C 1-4烷基。在某些實施例中，連接子包含伸芳基、伸環烷基或伸雜環烷基部分。
術語「間隔基」係指具有至少5個連續原子之鏈。在某些實施例中，間隔基含有不超過10個非氫原子。在某些實施例中，間隔基含有選自C、H、N、O及S之原子。在某些實施例中，間隔基與其所連接之兩個其他基團形成醯胺鍵。在某些實施例中，間隔基包含-(CH 2OCH 2)-單元。在某些實施例中，間隔基包含-(CH 2NR NCH 2)單元，R N=C 1-4烷基。在某些實施例中，在生理pH下，間隔基含有至少一個正電荷。
術語「轉折組件」係指具有約4至10個連續原子之鏈。在某些實施例中，轉折組件含有選自C、H、N、O及S之原子。在某些實施例中，轉折組件與其所連接之兩個其他基團形成醯胺鍵。在某些實施例中，在生理pH下，轉折組件含有至少一個正電荷。
術語「核酸」及「核苷酸」係指此項技術中熟知之核糖核苷酸及去氧核糖核苷酸以及其類似物。
術語「寡核苷酸序列」係指具有已確定序列及長度(例如2、3、4、5、6或甚至更多個核苷酸)的複數個核酸。術語「寡核苷酸重複序列」係指寡核苷酸序列之連續擴展。
此項技術中熟知之術語「轉錄」係指藉由DNA指導性RNA聚合酶合成RNA (亦即核糖核酸)。術語「調節轉錄」係指轉錄量之變化，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如轉錄產物mRNA之分析)量測。在某些實施例中，調節為增加轉錄。在其他實施例中，調節為減少轉錄。
術語「接觸」係指使化合物(例如本發明的轉錄分子)接近所需的目標基因。接觸可導致與目標部分的結合或導致目標部分的構形變化。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯基」係指羰基，其連接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或其中連接至羰基之原子為碳的任何其他部分。「乙醯基」係指-C(=O)CH 3基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母分子部分之烷基。此類基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指在兩個或更多個位置連接之碳-碳雙鍵系統，諸如伸乙烯基[(-CH=CH-),(-C::C-)]。適合之烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及其類似基團。除非另有規定，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷氧基」係指烷基醚基團，其中術語烷基如下文所定義。適合的烷基醚基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子。在其他實施例中，該烷基將包含1至8個碳原子。烷基可視情況如本文中所定義經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及其類似基團。如本文單獨或以組合形式使用，術語「伸烷基」係指衍生自在兩個或更多個位置處連接之直鏈或分支鏈飽和烴的飽和脂族基團，諸如亞甲基(-CH 2-)。除非另有規定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷基胺基」係指經由胺基連接至母分子部分之烷基。適合的烷基胺基可為單烷基化或二烷基化的，其形成諸如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲胺基及其類似基團之基團。
如本文單獨或組合使用，術語「亞烷基」係指其中碳-碳雙鍵之一個碳原子屬於烯基所連接之部分的烯基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基如上文所定義且其中硫可經單一或雙重氧化。適合的烷基硫醚基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基、乙磺醯基及其類似基團。
如本文單獨或組合使用，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該炔基包含2至6個碳原子。在其他實施例中，該炔基包含2至4個碳原子。術語「伸炔基」係指連接在諸如伸乙炔基之兩個位置處的碳-碳參鍵(-C:::C-，-C≡C-)。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、羥丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基及其類似基團。除非另有規定，否則術語「炔基」可包括「伸炔基」。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺基」及「胺甲醯基」係指如下文所描述經由羰基連接至母分子部分之胺基，或反過來。如本文單獨或以組合形式使用，術語「C-醯胺基」係指-C(=O)N(RR')基團，其具有如本文所定義或如由特別列舉之「R」基團所指示來定義之R及R'。如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-醯胺基」係指RC(=O)N(R')-基團，其具有如本文所定義或如由特別列舉之「R」基團所指示來定義之R及R'。如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺基」涵蓋經由胺基連接至母部分之醯基。「醯胺基」之實例為乙醯胺基(CH 3C(=O)NH-)。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺」係指-C(=O)NRR'，其中R及R '獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者本身可視情況經取代。另外，R及R'可組合以形成雜環烷基，其中任一者可視情況經取代。醯胺可藉由羧酸與胺之直接縮合或藉由使用酸氯化物形成。另外，偶合試劑為此項技術中已知的，包括基於碳化二亞胺之化合物，諸如DCC及EDCI。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基」係指-NRR '，其中R及R '獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者本身可視情況經取代。另外，R及R'可組合以形成雜環烷基，其中任一者可視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基」意謂含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中此類多環系統稠合在一起。術語「芳基」涵蓋諸如苯基、萘基、蒽基及菲基之芳族基團。術語「伸芳基」涵蓋諸如伸苯基、伸萘基、伸蒽基及伸菲基之芳族基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基炔基」或「芳炔基」係指經由炔基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷醯基」或「芳烷醯基」或「芳醯基」係指衍生自經芳基取代之烷羧酸之醯基，諸如苯甲醯基、萘甲醯基、苯基乙醯基、3-苯基丙醯基(氫桂皮醯基)、4-苯基丁醯基、(2-萘基)乙醯基、4-氯氫桂皮醯基及其類似醯基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語芳氧基係指經由氧基連接至母分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「苯并(benzo及benz)」係指衍生自苯之二價基團C 6H 4=。實例包括苯并噻吩及苯并咪唑。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸(-NHCOO-)之酯，其可自氮或酸端連接至母分子部分，且其可視情況如本文所定義經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「O-胺甲醯基」係指-OC(O)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-胺甲醯基」係指ROC(O)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文所用，術語「羰基」在單獨使用時包括甲醯基[-C(=O)H]且呈組合形式時為-C(O)-基團。
如本文所用，術語「羧基(carboxyl或carboxy)」係指-C(=O)OH或對應「羧酸根」陰離子，諸如在羧酸鹽中。「O-羧基」係指RC(O)O-基團，其中R如本文所定義。「C-羧基」係指-C(=O)OR基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「氰基」係指-CN。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「環烷基」或替代地「碳環」係指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中各環狀部分含有3至12個碳原子環成員且其可視情況為如本文所定義視情況經取代之苯并稠環系統。在某些實施例中，該環烷基將包含5至7個碳原子。此類環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、二氫茚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用，「雙環」及「三環」意欲包括稠環系統(諸如十氫萘、八氫萘)以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型。後一類異構物一般藉由雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷例示。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「酯」係指橋接在碳原子處連接之兩個部分的羧基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「醚」係指橋接在碳原子處連接之兩個部分的氧基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之鹵烷基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵烷基」係指具有如上文所定義之含義的烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。具體而言，涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。單鹵烷基例如可在基團內含有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基」係指在兩個或更多個位置處連接之鹵烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF 2-)、氯亞甲基(-CHCl-)及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜烷基」係指完全飽和或含有1至3度不飽和度之穩定直鏈或分支鏈或其組合，其由規定數目個碳原子及一至三個選自N、O及S之雜原子組成，且其中N及S原子可視情況經氧化且N雜原子可視情況經四級銨化。雜原子可置於雜烷基之任一內部位置。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜芳基」係指3員至15員不飽和雜單環或稠合單環、雙環或三環系統，其中至少一個稠環為芳族環，其含有至少一個選自N、O及S之原子。在某些實施例中，該雜芳基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜芳基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜芳基將包含5至7個原子。該術語亦涵蓋稠合多環基團，其中雜環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并嗒𠯤基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及其類似基團。例示性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、𠮿基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜環烷基」及可互換地「雜環」各自係指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)單環、雙環或三環雜環基，其中各該雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至8個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至7個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物及碳環稠環及苯并稠環系統；另外，兩個術語亦包括其中雜環與如本文所定義的芳基稠合之系統，或額外雜環基團。雜環基團之實例包括四氫異喹啉、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫㖕啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、異吲哚啉基、𠰌啉基、哌𠯤基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫𠰌啉基及其類似基團。除非特別禁止，否則雜環基可視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「肼基」係指藉由單鍵連接之兩個胺基，亦即-N-N-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「羥基」係指-OH。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「羥烷基」係指經由烷基連接至母分子部分之羥基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞胺基」係指 =N-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞胺基羥基」係指=N(OH)及=N-O-。
片語「主鏈中」係指在基團與本文所揭示之式中之任一者的化合物或分子的連接點處開始的最長連續或相鄰碳原子鏈。
術語「異氰酸基」係指-NCO基團。
術語「異硫氰基」係指-NCS基團。
片語「原子之直鏈」係指獨立地選自碳、氮、氧及硫之原子的最長直鏈。
如本文單獨或以組合形式使用，在不以其他方式明確定義之情況下，術語「低碳數」意謂含有1至6個且包括6個碳原子(亦即C 1-C 6烷基)。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳數芳基」意謂可如所提供而視情況經取代之苯基或萘基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳數雜芳基」意謂1)包含五個或六個環成員之單環雜芳基，其中一至四個該等成員可為選自N、O及S之雜原子，或2)雙環雜芳基，其中各稠環包含五個或六個環成員，包含一至四個選自N、O及S之雜原子。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳環烷基」意謂具有三至六個環成員之單環環烷基(亦即C 3-C 6環烷基)。低碳數環烷基可為不飽和的。低碳數環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳數雜環烷基」意謂具有三至六個環成員之單環雜環烷基(亦即C 3-C 6雜環烷基)，該等環成員中一至四個環成員可為選自N、O及S之雜原子。低碳數雜環烷基之實例包括吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基。低碳數雜環烷基可為不飽和的。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳數胺基」係指-NRR '，其中R及R '獨立地選自氫及低碳數烷基，其中之任一者可視情況經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「巰基(mercaptyl)」係指RS-基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硝基」係指-NO 2。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「側氧基」係指=O。
術語「全鹵烷氧基」係指其中所有氫原子經鹵素原子置換的烷氧基。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「全鹵烷基」係指其中所有氫原子經鹵素原子置換的烷基。
如本文單獨或以組合形式使用，因為磺酸用於鹽形成，術語「磺酸鹽」、「磺酸(sulfonic acid)」及「磺酸(sulfonic)」係指-SO 3H基團及其陰離子。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫基」係指-S-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「磺醯基」係指-S(O) 2-。
術語「N-磺醯胺基」係指RS(=O) 2NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
術語「S-磺醯胺基」係指-S(=O) 2NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫雜」及「硫基」係指-S-基團或其中氧經硫置換之醚。硫基之氧化衍生物(亦即亞磺醯基及磺醯基)包括於硫雜及硫基之定義中。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫醇基」係指-SH基團。
如本文所用，術語「硫羰基」在單獨使用時包括硫甲醯基-C(S)H且呈組合形式時為-C(S)-基團。
術語「N-硫胺甲醯基」係指ROC(S)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
術語「O-硫胺甲醯基」係指OC(S)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
術語「硫氰基」係指CNS基團。
術語「三鹵甲烷磺醯胺基」係指X 3CS(O) 2NR基團，其中X為鹵素且R如本文所定義。
術語「三鹵甲磺醯基」係指X 3CS(O) 2-基團，其中X為鹵素。
術語「三鹵甲氧基」係指X 3CO基團，其中X為鹵素。
如本文單獨或以組合形式使用，術語「經三取代之矽烷基」係指在其三個自由價態下經如下文在經取代胺基的定義下所列之基團取代的聚矽氧基團。實例包括三甲基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三苯基矽烷基及其類似矽烷基。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。藉由定則，任何該定義之尾隨要素為與母部分連接之要素。舉例而言，複合基團烷基醯胺基將表示經由醯胺基連接至母分子之烷基，且術語烷氧基烷基將表示經由烷基連接至母分子之烷氧基。
當基團定義為「空」時，意指該基團不存在。
術語「視情況經取代」意謂前面之基團可經取代或未經取代。當經取代時，「視情況經取代」之基團的取代基可包括但不限於：一或多個獨立地選自以下基團或單獨或呈組合形式之基團之特定指定集合的取代基：低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷醯基、低碳數雜烷基、低碳數雜環烷基、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烯基、低碳數鹵炔基、低碳數全鹵烷基、低碳數全鹵烷氧基、低碳數環烷基、苯基、芳基、芳氧基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、側氧基、低碳數醯氧基、羰基、羧基、低碳數烷羰基、低碳數羧基酯、低碳數甲醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、低碳數烷基胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇基、低碳數烷基硫基、低碳數鹵烷基硫基、低碳數全鹵烷基硫基、芳基硫基、磺酸酯、磺酸、經三取代之矽烷基、N 3、SH、SCH 3、C(O)CH 3、CO 2CH 3、CO 2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低碳數胺基甲酸酯及低碳數脲。在結構上可行之情況下，兩個取代基可連接在一起以形成由零至三個雜原子組成之稠合五、六或七員碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或伸乙二氧基。視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以在完全取代與單取代之間的任何水平經取代(例如-CH 2CF 3)。當在沒有關於取代之限定條件的情況下敍述取代基時，涵蓋經取代及未經取代之兩種形式。在取代基限定為「經取代」之情況下，尤其意欲表述經取代形式。另外，特定部分之視情況存在之取代基的不同集合可定義為必需的；在此等情況下，視情況存在之取代將如所定義，通常緊隨片語「視情況經取代」。
如本文所用，經取代之基團衍生自未經取代之母基團，其中已存在一或多個氫原子換成另一原子或基團。除非另有指示，否則當認為基團「經取代」時，意謂基團經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 7碳環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、C 3-C 7碳環基-C 1-C 6烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、3員至10員雜環基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、3員至10員雜環基-C 1-C 6烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5員至10員雜芳基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、5員至10員雜芳基(C 1-C 6)烷基(視情況經鹵基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6鹵烷氧基取代)、鹵基、氰基、羥基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基(C 1-C 6)烷基(亦即醚)、芳氧基、硫氫基(巰基)、鹵基(C 1-C 6)烷基(例如-CF 3)、鹵基(C 1-C 6)烷氧基(例如-OCF 3)、C 1-C 6烷基硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C 1-C 6)烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基(=O)。每當描述基團「視情況經取代」時，該基團可經上述取代基取代。
除非另有定義，否則在單獨地及在無指明數目的情況下出現時，術語R或術語R'係指選自以下之部分：氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，其中之任一者視情況經取代。此類R及R'基團應理解為如本文所定義視情況經取代。不管R基團是否具有數目指定，每個R基團(包括R、R'及R n，其中n=(1、2、3……n))、每個取代基及每個術語應理解為在自群組之選擇方面彼此獨立。若任何變數、取代基或術語(例如芳基、雜環、R等)在式或通用結構中出現一次以上，則其在每次出現時之定義獨立於在其他每次出現時之定義。熟習此項技術者將進一步認識到某些基團可連接至母分子或可自如所書寫之任一末端佔據元件之鏈中之位置。舉例而言，諸如-C(O)N(R)-之不對稱基團可在碳或氮處連接至母部分。
非對稱中心存在於本文所揭示之化合物或分子中。取決於圍繞對掌性碳原子之取代基的組態，此等中心由符號「R」或「S」表示。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構物形式，包括非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及d型異構物及1型異構物及其混合物。化合物或分子之個別立體異構物可由含有對掌性中心之可商購的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構物產物之混合物，繼之以分離，諸如轉化成非鏡像異構物之混合物，繼之以分離或再結晶、層析技術、在對掌性層析柱上直接分離鏡像異構物或本領域中已知的任何其他適當的方法。特定立體化學之起始化合物或分子為可商購的或可藉由此項技術中已知之技術製備及溶解。另外，本文所揭示之化合物或分子可以幾何異構物之形式存在。本發明包括所有順式、反式、同、逆、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當的混合物。另外，化合物或分子可以互變異構物之形式存在；所有互變異構物由本發明提供。另外，本文所揭示之化合物或分子可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式被視為等效於未溶劑化形式。
術語「鍵」係指兩個原子之間的共價鍵，或當認為由鍵連接之原子為較大子結構之一部分時，係指兩個部分之間的共價鍵。除非另有規定，否則鍵可為單鍵、雙鍵或參鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線指示在彼位置處可存在或不存在額外鍵。
如本文所用，術語「疾病」一般意欲與術語「病症」、「症候群」及「病況」(如同醫學病況)同義且可與互換使用，此係因為其全部反映人類或動物身體或其部分中之一者的損害正常功能之異常情況，通常藉由突出的病徵及症狀體現，且使得人類或動物之存活期減短或生活品質降低。
術語「組合療法」意謂投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中所描述之治療性病況或病症。此類投與涵蓋以實質上同步之方式共投與此等治療劑，諸如以具有固定比率之活性成分的單個膠囊或以多個用於各活性成分之獨立膠囊投與。另外，此類投與亦涵蓋以依序方式使用各類型之治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所描述之病況或病症方面的有益作用。
片語「治療有效」意欲限定用於治療疾病或病症或實現臨床指標之活性成分的量。
術語「治療上可接受」係指適用於與患者之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應的彼等化合物或分子(或鹽、前藥、互變異構物、兩性離子形式等)滿足合理效益/風險比且對其預期用途有效。
如本文所用，提及「治療」患者意欲包括預防。治療亦可在本質上為搶先式的，亦即其可包括預防疾病。預防疾病可涉及完全免於疾病，例如在預防病原體感染之情況下，或可涉及預防疾病進展。舉例而言，預防疾病可能不意謂在任何水平上完全排除與疾病相關之任何作用的可能，但取而代之地可意謂在臨床上顯著或可偵測水平上預防疾病之症狀。預防疾病亦可意謂預防疾病進展至疾病晚期。
術語「患者」一般與術語「個體」同義且包括所有哺乳動物，包括人類。患者之實例包括人類、家畜(諸如牛、山羊、綿羊、豬及兔)及伴侶動物(諸如狗、貓、兔及馬)。較佳地，患者為人類。
術語「前藥」係指使得其在活體內更具活性之化合物或分子。本文所揭示之某些化合物或分子亦可以前藥形式存在，如 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(Testa, Bernard及Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)中所描述。本文所描述之化合物的前藥為易於在生理條件下經歷化學變化以得到化合物的化合物之結構上經修飾形式。另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成化合物。舉例而言，當前藥與適合之酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下其比化合物或原藥更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而原藥並非如此。前藥亦可具有優於原藥之於醫藥組合物中之改良溶解性。此項技術中已知多種前藥衍生物，諸如依賴於前藥之水解切割或氧化活化的彼等衍生物。前藥之一實例為(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與，但隨後代謝水解為羧酸，即活性實體的化合物。額外實例包括化合物之肽基衍生物。
本文所揭示之化合物或分子可以治療上可接受之鹽形式存在。本發明包括呈鹽形式的上文所列之化合物或分子，包括酸加成鹽。適合之鹽包括由有機及無機酸形成之鹽。此類酸加成鹽通常將為醫藥學上可接受的。然而，在所討論之化合物或分子之製備及純化中，非醫藥學上可接受之鹽的鹽可具有效用。亦可形成鹼加成鹽且其係醫藥學上可接受的。鹽之製備及選擇之更全面論述參考 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)。
可於化合物或分子之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合之鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備鹼加成鹽。治療上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N,N-二甲基苯胺、 N-甲基哌啶、 N-甲基𠰌啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、 N,N-二苯甲基苯乙胺、1-安非胺(ephenamine)及 N,N'-二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌𠯤。
亦可使用醫藥技術中已知之其他載劑材料及投與模式。本發明之醫藥組合物可藉由任一種熟知藥學技術製備，諸如有效的調配及投與程序。較佳單位劑量調配物為含有如本文下文所述之有效劑量或其適當分率之活性成分的調配物。
應理解，除上文所特定提及之成分以外，上文所描述之調配物可包括關於所討論之調配物類型的此項技術中習知之其他試劑，例如適用於經口投與之調配物可包括調味劑。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體及特定投與模式而變化。
化合物或分子可以各種模式投與，例如經口、體表或藉由注射。向患者投與之化合物之精確量將為主治醫師之職責。任何特定患者之特定劑量水平將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合、所治療之確切病症及所治療之適應症或病況之嚴重度。此外，投與途徑可視病況及其嚴重度而變化。上文關於有效調配及投與程序之考慮因素在此項技術中已熟知且描述於標準教科書中。 實例
以下實例係為了說明本發明之各種實施例之目的而給出且不意欲以任何方式限制本發明。本發明實例連同本文所描述之方法一起，當前代表較佳實施例，具例示性且不希望限制本發明之範疇。熟習此項技術者將想到其中變化及其他用途，其涵蓋於如申請專利範圍之範疇所限定之本發明精神內。
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，可採用本文所述之實施例的各種替代方案。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且因此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 化合物合成
本發明化合物可使用下文詳述之通用合成流程及實驗程序中所說明的方法製備。通用合成流程及實驗程序出於說明之目的提供且不欲為限制性的。用於製備本發明化合物之起始物質可購得或可使用此項技術中已知之常規方法製備。 縮寫清單
Ac 2O=乙酸酐；AcCl=乙醯氯；AcOH=乙酸；AIBN=偶氮二異丁腈；aq.=含水的；Bu 3SnH=氫化三丁基錫；CD 3OD=氘化甲醇；CDCl 3=氘化氯仿；CDI= 1,1'-羰基二咪唑；DBU= 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCM =二氯甲烷；DEAD =偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H =氫化二異丁基鋁；DIEA = DIPEA =N,N-二異丙基乙胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；DMF = N,N-二甲基甲醯胺；DMSO-d 6=氘化二甲亞碸；DMSO =二甲亞碸；DPPA =疊氮磷酸二苯酯；EDC·HCl = EDCI·HCl = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；Et 2O =二乙醚；EtOAc =乙酸乙酯；EtOH =乙醇；h =小時；HATU=2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸甲銨；HMDS =六甲基二矽氮烷；HOBT = 1-羥基苯并三唑；i-PrOH =異丙醇；LAH =氫化鋰鋁；LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰；MeCN =乙腈；MeOH =甲醇；MP-碳酸酯樹脂=三乙銨甲基聚苯乙烯碳酸酯樹脂；MsCl =甲磺醯氯；MTBE =甲基三級丁基醚；MW =微波輻射；n-BuLi =正丁基鋰；NaHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鈉；NaOMe =甲醇鈉；NaOtBu =三級丁醇鈉；NBS =N-溴丁二醯亞胺；NCS =N-氯-丁二醯亞胺；NMP =N-甲基-2-吡咯啶酮；Pd(Ph 3) 4=肆-(三苯基-膦)-鈀(0)；Pd 2(dba) 3=參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)；PdCl 2(PPh 3) 2=雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)；PG =保護基；製備型HPLC =製備型高效液相層析；PyBop =六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯啶鏻；Pyr =吡啶；RT =室溫；RuPhos =2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯；sat. =飽和；ss =飽和溶液；t-BuOH =三級丁醇；T3P =丙基膦酸酐；TBS = TBDMS =三級丁基二甲基矽基；TBSCl = TBDMSCl =三級丁基二甲基氯矽烷；TEA = Et 3N =三乙胺；TFA =三氟乙酸；TFAA =三氟乙酸酐；THF =四氫呋喃；Tol=甲苯；TsCl =甲苯磺醯氯；XPhos =2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。
合成代表性聚醯胺
實例 1. 合成 3-([1- 甲基 -4-[3-([1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-[[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 ] 甲醯胺基 ) 丙酸 (PA01-OH)
流程 1.
步驟 1 ：合成 4- 胺基 -1- 甲基咪唑 -2- 甲酸乙酯
向1-甲基-4-硝基咪唑-2-甲酸乙酯(30.00 g，150.63 mmol，1.00當量)於EtOH (120.00 mL)及EA (120.00 mL)中之溶液中添加Pd/C (8.01 g，27% w/w)。隨後在室溫下於H 2氛圍下攪拌反應物17.0 h。濾出固體，且濃縮濾液，得到呈黃色固體之4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(22.30 g，75.20%)。LC/MS：C 7H 11N 3O 2之質量計算值：169.09，實驗值：170.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.37 (s, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ：合成 4-[3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲酸乙酯
向500 mL燒瓶中添加3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸(22.45 g，118.65 mmol，0.90當量)、DMF (180.00 mL)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加HATU (75.18 g，197.71 mmol，1.50當量)及DIEA (51.11 g，395.43 mmol，3.00當量)，攪拌混合物10.0 min，隨後分批添加4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(22.30 g，131.81 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應物1.0 h。用冰水(600 mL)淬滅反應物，且攪拌溶液15.0 min。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×50 mL)洗滌並真空乾燥。得到呈淡黃色固體之4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(34.50 g，76.90%)。LC/MS：C 15H 24N 4O 5之質量計算值：340.17，實驗值：341.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 2.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3 ：合成 4-[3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲酸
在室溫下向4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑2-甲酸乙酯(34.50 g，101.36 mmol，1.00當量)於MeOH (200.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiOH溶液(2 M，202.00 mL，4.00當量)。在45℃下攪拌所得混合物2.0 h。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於H 2O (50 mL)中。用2 M HCl將混合物酸化至pH 3~5。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×30 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈白色固體之4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(30.00 g，94.77%)。LC/MS：C 13H 20N 4O 5之質量計算值：312.14，實驗值：313.15 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.79 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 -3.22 (m, 2H), 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
步驟 4 ：合成 4-(4-[3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1- 甲基吡咯 -2- 甲酸甲酯
在0℃下向4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(16.00 g，51.23 mmol，1.00當量)於CH 3CN (150.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加TCFH (21.56 g，76.84 mmol，1.50當量)、NMI (12.62 g，153.69 mmol，3.00當量)及4-胺基-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(10.74 g，56.34 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.0 h。藉由過濾收集沈澱固體且利用CH 3CN (3×20 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈白色固體之4-(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(19.00 g，82.70%)。LC/MS：C 20H 28N 6O 6之質量計算值：448.21，實驗值：449.25 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.16 - 3.23 (m, 2H), 2.47 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 5 ：合成 4-[4-(3- 胺基丙醯胺基 )-1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下攪拌4-(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(19.00 g，42.37 mmol，1.00當量)於HCl/1,4-二㗁烷(4 M，200.00 mL)中之溶液2.0 h。真空濃縮所得混合物。獲得呈黃色固體之4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(19.00 g粗物質)。LC/MS：C 15H 21ClN 6O 4之質量計算值：348.15，實驗值：349.05 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ: 7.37 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
步驟 6 ：合成 3-[(4-[3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙酸甲酯
向1000 ml燒瓶中添加4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(11.00 g，35.22 mmol，1.00當量)、DMF (300.00 mL)，將混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加HATU (20.09 g，52.83 mmol，1.50當量)、DIEA (18.21 g，140.88 mmol，4.00當量)，攪拌混合物10 min，分批添加3-胺基丙酸甲酯(3.63 g，35.22 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應物1.0 h。將反應混合物倒入水/冰(600 mL)中，濾出固體，且真空乾燥。藉由EA (3×200 mL)萃取水相，且合併有機相並藉由H 2O (1×200 mL)及NaCl (1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱，用純EA溶離來純化殘餘物。合併溶離份且濃縮。獲得呈黃色固體之3-[(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸甲酯(13.00 g，87.95%)。LC/MS：C 17H 27N 5O 6之質量計算值：397.20，實驗值：398.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 7.92 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 2.56 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。
步驟 7 ：合成 3-[[4-(3- 胺基丙醯胺基 )-1- 甲基咪唑 -2- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下攪拌3-[(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸甲酯(11.00 g，27.678 mmol，1.00當量)於HCl/1,4-二㗁烷(4 M，110.00 mL)中之溶液1.0 h。真空濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之3-[[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基]丙酸甲酯鹽酸鹽(11.00 g，粗物質)。LC/MS：C 12H 19N 5O 4之質量計算值：297.14，實驗值：298.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.57 (s, 1H), 7.92 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 2.97 - 3.05 (m, 2H), 2.57 - 2.71 (m, 2H), 2.56 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。
步驟 8 ：合成 1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 甲酸甲酯
在0℃下向1-甲基咪唑-2-甲酸(10.00 g，79.29 mmol，7.00當量)於DMF (150.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加TBTU (38.19 g，118.94 mmol，1.50當量)、4-胺基-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(16.63 g，87.24 mmol，1.10當量)及DIEA (30.74 g，237.88 mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物17.0 h。將反應物倒入水/冰(450 mL)中。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×50 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈白色固體之1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯(16.50 g，78.37%)。LC/MS：C 12H 14N 4O 3之質量計算值：262.11，實驗值：263.15 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
步驟 9 ：合成 1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 甲酸
在室溫下向1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯(16.50 g，62.91 mmol，1.00當量)於MeOH (100.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiOH溶液(2 M，158.00 mL，5.00當量)。在45℃下攪拌所得混合物2.0 h。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於H 2O (50 mL)中。用2 M HCl將混合物酸化至pH 3~5。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×30 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈白色固體之1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸(12.00 g，76.84%)。LC/MS：C 11H 12N 4O 3之質量計算值：248.09，實驗值：249.10 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 10 ：合成 1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-[[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 甲酸甲酯
在0℃下向1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸(9.00 g，36.255 mmol，1.00當量)於DMF (150.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加HATU (20.68 g，54.38 mmol，1.50當量)、DIEA (14.06 g，108.77 mmol，3.00當量)及4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(13.89 g，39.872 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物17.0 h。將反應物倒入0℃下之水/冰(450 mL)中。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×50 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈黃色固體之1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸甲酯(14.00 g，63.54%)。LC/MS：C 26H 30N 10O 6之質量計算值578.23，實驗值：579.10 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.10 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42 - 3.49 (m, 2H), 2.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
步驟 11 ：合成 1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-[[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 甲酸
向1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基甲酸甲酯(14.00 g，24.20 mmol，1.00當量)於MeOH (70.00 mL)中之溶液中添加LiOH (2 M，72.00 mL，6.00當量)。在45℃下攪拌混合物2.0 h。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於H 2O (50 mL)中。用2 M HCl將混合物酸化至pH 3~5。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×20 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈黃色固體之1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸(12.00 g，81.49%)。LC/MS：C 25H 28N 10O 6之質量計算值：564.22，實驗值：565.15 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.14 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.44 - 3.46 (m, 2H), 2.60 (t, J= 6.6 Hz, 2H)。
步驟 12 ：合成 3-([1- 甲基 -4-[3-([1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-[[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 ] 甲醯胺基 ) 丙酸甲酯
在0℃下向1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸(12.00 g，21.26 mmol，1.00當量)於DMF (100.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加HATU (12.12 g，31.88 mmol，1.50當量)、DIEA (8.24 g，63.77 mmol，3.00當量)及3-[[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-基]甲醯胺基]丙酸甲酯(6.95 g，23.38 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物2.0 h。將反應物倒入0℃下之水/冰(300 mL)中。藉由過濾收集沈澱固體且用H 2O (3×30 mL)洗滌，真空乾燥。獲得呈黃色固體之3-([1-甲基-4-[3-([1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基]甲醯胺基)丙酸甲酯(13.00 g，64.77%)。LC/MS：C 37H 45N 15O 9之質量計算值：843.35，實驗值：844.55 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.41 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 3.60 (s, 6H), 2.57 - 2.69 (m, 6H)。
步驟 13 ：合成 3-([1- 甲基 -4-[3-([1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-[[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ] 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 ] 甲醯胺基 ) 丙酸
向3-([1-甲基-4-[3-([1-甲基-4- [1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基]甲醯胺基)丙酸甲酯(10.00 g，10.59 mmol，1.00當量)於MeOH (60.00 mL)中之溶液中添加2 M LiOH (21.20 mL，42.40 mmol，4.00當量)，在45℃下攪拌所得混合物2.0 h。減壓濃縮所得混合物。用水(60 mL)稀釋所得混合物。用2 M HCl將混合物酸化至pH 3~5。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×20 mL)洗滌。真空乾燥固體。得到呈棕色固體之3-([1-甲基-4-[3-([1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-[[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基]丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基]甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基]甲醯胺基)丙酸(8.70 g，84.14%)。LC/MS：C 36H 43N 15O 9之質量計算值：829.34，實驗值：830.25 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.05 -8.10 (m, 2H), 7.87 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 3H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.38 - 3.41 (m, 6H), 2.44 - 2.59 (m, 6H)。
實例 2. 合成 1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 甲酸 (PA-047)
流程 2.
步驟 1 ：合成 4-[4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲酸乙酯
在0℃下向經攪拌之4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸(11.50 g，47.87 mmol，1.00當量)於DMF (200.00 mL)中之溶液中加入EDCI (22.94 g，119.66 mmol，2.50當量)、4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(8.10 g，47.87 mmol，1.00當量)及DMAP (14.62 g，119.66 mmol，2.50當量)。將所得混合物在35℃下攪拌17.0 h。反應後，將反應物倒入500 mL冰/水中。藉由過濾收集沈澱的固體並用水(3×50 mL)洗滌，在真空下乾燥。此產生呈淺黃色固體狀之4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(16.00 g，85.48%產率)。LC/MS: C 18H 25N 5O 5的質量計算值：391.19, 實驗值：392.30 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 4-[4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為室溫，且反應時間為1.0 h。使用970.00 mg的4-[4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈黃色固體狀之638.00 mg的4-[4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(64.36%產率)。LC/MS: C 16H 21N 5O 5的質量計算值：363.15, 實驗值：364.15 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-(4-{4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 }-1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1- 甲基吡咯 -2- 甲酸甲酯
將4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-甲酸(6.00 g，16.51 mmol，1.00當量)溶解在DMF (60.00 mL)中。在0℃下依次向溶液中加入PyBOP (8.59 g，16.51 mmol，1.00當量)、4-胺基-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(2.55 g，16.51 mmol，1.00當量)及DIEA (6.40 g，49.536 mmol，3.00當量)。使混合物溫熱至室溫並攪拌1.0 h。反應完成後，將混合物逐滴添加至冰水(150 mL)中。產生固體，濾出，用水(2×15 mL)洗滌並真空乾燥，得到呈紅棕色固體狀之4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(7.10 g，86.08%)。LC/MS: C 23H 29N 7O 6的質量計算值：499.21, 實驗值：500.15 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 4-[4-(4- 胺基 -1- 甲基吡咯 -2- 醯胺基 )-1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ]-1- 甲基吡咯 -2- 甲酸甲酯
在室溫下向經攪拌之4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(250.00 mg，0.500 mmol，1.00當量)於DCM (2.50 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.50 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌1.0 h。真空濃縮所得混合物。得到呈棕黃色油狀物之4-[4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(250.00 mg，粗物質)。LC/MS: C 18H 21N 7O 4的質量計算值：399.17, 實驗值：400.35 [M+H] +。
步驟 5 ：合成 1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 甲酸甲酯
在0℃下向經攪拌之1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸(156.62 mg，0.63 mmol，0.90當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液中逐份加入PyBOP (361.16 mg，0.69 mmol，1.00當量)、4-[4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(280.00 mg，0.70 mmol，1.00當量)及DIEA (453.02 mg，3.51 mmol，5.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.0 h。反應混合物直接用以下條件藉由反相管柱純化：管柱，C18管柱；移動相，ACN/水(0.05% TFA)，50分鐘內5%至70%的梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份並濃縮。得到呈白色固體狀之1-甲基-4-(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯(240.00 mg，51.65%產率)。LC/MS: C 29H 31N 11O 6的質量計算值：629.25, 實驗值：630.25 [M+H] +。
步驟 6 ：合成 1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用240.00 mg 1-甲基-4-(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯，得到呈白色固體狀之178.00 mg 1-甲基-4-(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸(62.96%產率)。LC/MS: C 28H 29N 11O 6的質量計算值：615.23, 實驗值：616.25 [M+H] +。
實例 3. 合成 1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸 (PA-048)
流程 3.
步驟 1 ：合成 2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 )-3H-1,3- 苯并二唑 -5- 甲酸
該程序與(實例1步驟7)相同，但反應時間為1.0 h。使用2.00 g 4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之2.00 g粗製4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。LC/MS: C 10H 16N 4O 3的質量計算值：240.12, 實驗值：241.10 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用270.00 mg 1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-甲酸，得到呈灰白色固體狀之460.00 mg 1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(96.45%產率)。LC/MS: C 35H 42N 14O 8的質量計算值：786.33, 實驗值：809.60 [M+Na] +。
步驟 3 ：合成 1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用470.00 mg 1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體之400.00 mg 1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸(74.41%產率)。LC/MS: C 33H 38N 14O 8的質量計算值：758.30, 實驗值：759.55 [M+H] +。
實例 4. 合成 1- 甲基 -4-[3-({4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸 (PA-048-Des)
流程 4.
步驟 1 ：合成 4- 胺基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例1，步驟1)相同，但反應時間為18.0 h。使用5.00 g 4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，得到呈棕色固體狀之4.00 g 4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(95.56%產率)。LC/MS: C 7H 10N 2O 2的質量計算值：154.07, 實驗值：155.25 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 4- 胺基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯
向100 mL燒瓶中加入1-甲基咪唑-2-甲酸(0.82 g，6.49 mmol，1.00當量)、DMF (20.00 mL)、4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.00 g，6.486 mmol，1.00當量)、DIEA (3.36 g，26.01 mmol，4.01當量)，將混合物在室溫下攪拌5.0分鐘，接著加入PyBOP (4.39 g，8.43 mmol，1.30當量)，將反應物在室溫下攪拌1.0 h。藉由在0℃下加入水(60 mL)來淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用(PE:EA＝1:1)溶離，得到呈淺綠色固體狀之4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.50 g，88.17%)。LC/MS: C 12H 14N 4O 3的質量計算值：262.11, 實驗值：263.25 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟9)相同，但反應溫度為30℃，且反應溶劑為MeOH/THF (2:1)。使用2.00 g 4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，得到呈棕色固體狀之2.00 g 4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸粗物質。LC/MS: C 10H 10N 4O 3的質量計算值：234.08, 實驗值：235.05 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用1.60 g的4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-甲酸，得到呈棕色固體狀之1.10 g的1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲酸乙酯(35.28%產率)。LC/MS: C 20H 24N 8O 5的質量計算值：456.19, 實驗值：457.30 [M+H] +。
步驟 5 ：合成 1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟9)相同，但反應時間為1.0h，且反應溶劑為MeOH/THF (1:1)。使用1.10 g 1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之760.00 mg 1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲酸(73.62%產率)。LC/MS: C 18H 20N 8O 5的質量計算值：428.16, 實驗值：429.15 [M+H] +。
步驟 6 ：合成 4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例3步驟2)相同。使用760.00 mg的1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲酸，得到呈棕色固體狀之1.00 g 4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯粗物質。LC/MS: C 25H 28N 10O 6的質量計算值：564.22, 實驗值：565.45 [M+H] +。
步驟 7 ：合成 4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為40℃，且反應時間為1.0 h。使用1.00 g 4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，得到呈棕色固體狀之930.00 mg 4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-甲酸粗物質。LC/MS: C 23H 24N 10O 6的質量計算值：536.19, 實驗值：537.20 [M+H] +。
步驟 8 ： 1- 甲基 -4-[3-({4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸乙酯
向100 mL燒瓶中加入4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-甲酸(650.00 mg，1.21 mmol，1.00當量)、DMF (10.00 ml)、4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(292.00 mg，1.22 mmol，1.00當量)、EDCI (1161.00 mg，6.06 mmol，5.00當量)，將混合物在室溫攪拌5.0分鐘，接著加入DMAP (740.00 mg，6.06 mmol，5.00當量)，將反應在室溫攪拌17.0 h。將反應倒入冰水(30 mL)中，藉由過濾收集沈澱的固體並用水(3×10 mL)洗滌，在真空下乾燥，粗產物藉由反向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18二氧化矽凝膠；移動相，MeCN/水(0.05% TFA)，50分鐘內10%至50%的梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份並濃縮。此得到呈棕色固體狀之1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(320.00 mg，34.81%)。LC/MS: C 33H 38N 14O 8的質量計算值：758.30, 實驗值：759.55 [M+H] +。
步驟 9 ：合成 1- 甲基 -4-[3-({4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸 (PA-048-Des)
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應溫度為室溫。使用310.00 mg 1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈棕色固體狀之170.00 mg 1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸粗物質。LC/MS: C 31H 34N 14O 8的質量計算值：730.27, 實驗值：731.55 [M+H] +。
實例 5. 合成 1- 甲基 -4-[(1r,3r)-3-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 環丁烷醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸 (PA-048-P6CB)
流程 5.
步驟 1 ：合成 1- 甲基 -4-[(1r,3r)-3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 環丁烷醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸乙酯
該程序與3-[(4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-基)甲醯胺基]丙酸甲酯相同。使用200.00 mg的(1r,3r)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]環丁烷-1-甲酸，得到呈橙色固體狀之330.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(96.93%產率)。LC/MS: C 17H 26N 4O 5的質量計算值：366.19, 實驗值：367.25 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 1- 甲基 -4-[(1r,3r)-3- 胺基環丁烷醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-[4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用145.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈黃色油狀物之145.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯。LC/MS: C 12H 18N 4O 3的質量計算值：266.14, 實驗值：267.10 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 1- 甲基 -4-[(1r,3r)-3-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 環丁烷醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用105.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-胺基環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈淺黃色固體狀之250.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯(78.15%產率)。LC/MS: C 37H 44N 14O 8的質量計算值：812.35, 實驗值：813.50 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 1- 甲基 -4-[(1r,3r)-3-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 環丁烷醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲酸 (PA-048-P6CB)
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同。使用250.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸乙酯，得到呈淺黃色固體之210.00 mg的1-甲基-4-[(1r,3r)-3-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸(87.00%產率)。LC/MS: C 35H 40N 14O 8的質量計算值：784.32, 實驗值：785.40 [M+H] +。
實例 6. 合成 3-(3-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 丙酸 (PA-001-b)
流程 6.
按照與實例1，3-(3-(1-甲基-4-(3-(1-甲基-4-(1-甲基-4-(3-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-1H-吡咯-2-甲醯胺基)丙醯胺基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-1H-吡咯-2-甲醯胺基)丙醯胺基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)丙醯胺基)丙酸(PA-01-b)報導的類似程序。
合成代表性配位體
實例 7. 合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
流程 7.
步驟 1 ：合成 4- 溴 -7- 甲氧基 -1-(4- 甲基苯磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-c] 吡啶
在0℃下向4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.00 g，22.12 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之溶液中逐份加入NaH (60%，796.46 mg，33.19 mmol，1.50當量)。接著將反應攪拌15.0分鐘，接著在0℃下加入TsCl (6.30 g，33.19 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌2.0 h。將混合物倒入冰及水(60 mL)中。濾出固體，用H 2O (10 mL)洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之4-溴-7-甲氧基-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯并[2,3-c]吡啶(7.50 g，83.98%產率)。LCMS: C 15H 13BrN 2O 3S的質量計算值：379.98, 實驗值：380.95, 382.95 [M+H, M+2+H] +。
步驟 2 ：合成 4- 溴 -7- 甲氧基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在-78℃下向4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(6.30 g，16.58 mmol，1.00當量)於THF (80.00 mL)中之溶液中逐滴加入LDA (2 M於THF中，12.50 mL，24.87 mmol，1.50當量)，且混合物在-78℃至-50℃下攪拌1.0 h，接著逐滴添加ClCOOEt (2.69 g，24.87 mmol，1.50當量)。2.0 h後，將反應混合物用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅，並將殘餘物用EA (3×300 mL)萃取。合併有機相並經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA=10:1溶離，得到呈白色固體狀之4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(7.00 g，90.11%產率)。LCMS: C 18H 17BrN 2O 5S的質量計算值：452.00, 實驗值：453.00, 455.00 [M+H, M+2+H] +。
步驟 3 ：合成 4- 溴 -7- 側氧基 -1- 甲苯磺醯基 -6,7- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在室溫及N 2氛圍下向經攪拌之4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(4.00 g，8.850 mmol，1.00當量)於CH 3CN (80.00 mL)中之溶液中逐份加入TMSCl (1.45 g，13.28 mmol，1.50當量)及NaI (2.00 g，13.28 mmol，1.50當量)。將混合物在室溫攪拌1.0 h，接著在65℃下逐滴添加H 2O (238.95 mg，13.28 mmol，1.50當量)。將混合物在65℃下攪拌2.0 h。將反應混合物冷卻至室溫。過濾沈澱物，用水(50 mL)洗滌，真空乾燥。得到呈棕色固體狀之4-溴-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(4.30 g，粗物質)。LCMS: C 17H 15BrN 2O 5S的質量計算值：437.99, 實驗值：438.95, 440.95 [M+H, M+2+H] +。
步驟 4 ：合成 4- 溴 -6- 甲基 -1-(4- 甲基苯磺醯基 )-7- 側氧基吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
向4-溴-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(4.30 g，9.82 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.83 g，11.78 mmol，1.20當量)，將MeI (1.67 g，11.78 mmol，1.20當量)逐滴添加至此反應中。將反應混合物在N 2氛圍下於室溫下攪拌17.0 h。將混合物倒入冰水(60 mL)中。濾出固體，用H 2O (10 mL)洗滌並乾燥，得到呈棕色固體狀之4-溴-6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(4.30 g，粗物質)。LCMS: C 18H 17BrN 2O 5S的質量計算值：452.00, 實驗值：453.15, 455.15 [M+H, M+2+H] +。
步驟 5 ：合成 6- 甲基 -1-(4- 甲基苯磺醯基 )-7- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在室溫及N 2氛圍下向4-溴-6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.00 g，2.21 mmol，1.00當量)於THF (30.00 mL)中之溶液中加入雙(頻哪醇基)二硼(1.12 g，4.41 mmol，2.00當量)、KOAc (650.00 mg，6.62 mmol，3.00當量)、X-Phos Pd G2 (175.00 mg，0.22 mmol，0.10當量)及X-Phos (106.00 mg，0.22 mmol，0.10當量)。將所得混合物在N 2氛圍下於75℃下攪拌17.0 h。將混合物濃縮，將40 mL H 2O添加至殘餘物，接著將混合物用EA (3×40 mL)萃取，合併有機相並用NaCl溶液(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥。濾出固體並濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(2.20 g，粗物質)。粗物質直接用於下一步。LCMS: C 21H 25BN 2O 5S的質量計算值：500.18, 實驗值：501.10 [M+H] +。
步驟 6 ：合成 2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷
在-78℃及N 2氛圍下向2-溴-5-氟-1,3-二甲苯(5.00 g，24.62 mmol，1.00當量)於THF (15.00 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，14.77 mL，36.94 mmol，1.50當量)。將混合物在-78℃下攪拌3.0 h，接著在-78℃下逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.87 g，36.94 mmol，1.50當量)。將所得混合物自然升溫至室溫並攪拌3.0 h。反應後，在0℃下用水(20 mL)淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀物之2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.70 g，粗物質)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。LC/MS: C 14H 20BFO 2的質量計算值：250.15, 實驗值：251.30 [M+1] +。
步驟 7 ：合成 4- 氟 -2,6- 二甲基苯酚
在-10℃及N 2氛圍下向經攪拌之2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.70 g，26.79 mmol，1.00當量)於THF (20.00 mL)中之溶液中逐滴加入NaOH (1.61 g，40.25 mmol，1.50當量)及H 2O2 (9.99 mL,428.59 mmol，16.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌17.0 h。反應後，將混合物用HCl (水溶液，2 M)酸化至pH＝1。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機層用飽和NaHCO 3(水溶液) (1×10 mL)及飽和Na 2S 2O 3(水溶液) (1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/EtOAc (12:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.70 g，66.88%產率)。 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.12 (s, 1H), 6.73 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)。
步驟 8 ：合成 3- 溴 -4-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下向經攪拌之4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.70 g，19.26 mmol，1.00當量)及3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(4.94 g，21.20 mmol，1.10當量)於DMSO (20.00 mL)中之溶液加入Cs 2CO 3(9.41 g，28.90 mmol，1.50當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2.0 h。反應後，藉由在室溫下加入水(30 mL)來淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併合併的有機層並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/EtOAc (12:1)溶離，得到呈白色固體狀之3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(6.80 g，94.95%產率)。LC/MS: C 16H 14BrFO 3的質量計算值：352.01, 實驗值：353.15 [M+H] +。
步驟 9 ：合成 2-[3- 溴 -4-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇
在0℃及N 2氛圍下向經攪拌之3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.00 g，5.66 mmol，1.00當量)於THF (10.00 mL)中之溶液中加入溴(甲基)鎂(3.00 M於2-Me-THF中，11.33 mL，33.98 mmol，6.00當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌1.0 h。反應後，藉由在0℃下加入飽和NH 4Cl (水溶液) (10 mL)淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併合併的有機層並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/EtOAc (10:1)溶離，得到呈白色固體狀之2-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]丙-2-醇(1.80 g，77.40%產率)。LC/MS: C 17H 18BrFO 2的質量計算值：352.05, 實驗值：335.00 [M-OH] +。
步驟 10 ：合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -1-(4- 甲基苯磺醯基 )-7- 側氧基吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在室溫及N 2氛圍下向經攪拌之2-[3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]丙-2-醇(500.00 mg，1.42 mmol，1.00當量)及6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.42 g，2.83 mmol，2.00當量)於二㗁烷(16.00 mL)及H 2O (4.00 mL)中之溶液中加入Pd 2(dba) 3.CHCl 3(129.62 mg，0.14 mmol，0.10當量)、K 3PO 4(901.39 mg，4.25 mmol，3.00當量)及1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧雜-6-苯基-6-磷雜金剛烷(82.00 mg，0.28 mmol，0.20當量)。將所得混合物在N 2氛圍下於75℃下攪拌1.0 h。在室溫下用水淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用己烷/EtOAc (1:1)溶離，得到呈白色固體狀之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(620.00 mg，48.76%產率)。LC/MS: C 35H 35FN 2O 7S的質量計算值：646.21, 實驗值：647.20 [M+H] +。
步驟 11 ： 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
在室溫下向經攪拌之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(600.00 mg，0.93 mmol，1.00當量)於MeOH (15.00 mL)中之溶液/混合物中加入KOH (2 M，3.71 mL，7.42 mmol，8.00當量)。將所得混合物在40℃下攪拌4.0 h。反應後，將所得混合物真空濃縮。接著將殘餘物溶解在水(10 mL)中並用HCl (2 M水溶液)酸化至pH3。藉由過濾收集沈澱的固體並用水(3×10 mL)洗滌。真空濃縮固體，得到呈白色固體狀之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(390.00 mg，64.26%產率)。LC/MS: C 26H 25FN 2O 5的質量計算值：464.17, 實驗值：465.15 [M+H] +。
實例 8. 合成 1- 乙基 -4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
流程 8.
步驟 1 ：合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在室溫下向經攪拌之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(3.40 g，5.26 mmol，1.00當量)於乙醇(50.00 mL)中之溶液中加入乙醇鈉(894.40 mg，13.14 mmol，2.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2.0 h。反應後，將反應倒入檸檬酸溶液(3.32 g，3.00當量，125 mL)中。接著用EtOAc (3×150 mL)萃取所得混合物。合併的有機層用水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物用乙醚(3×10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(2.00 g，71.78%產率)。LCMS: C 28H 29FN 2O 5的質量計算值：492.21, 實驗值：493.40 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 1- 乙基 -4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
該程序與1-(5-溴戊基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]吡咯-2-甲酸乙酯相同，但反應時間為2.0 h。使用500.00 mg的4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之500.00 mg的1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(94.61%產率)。LC/MS: C 30H 33FN 2O 5的質量計算值：520.24, 實驗值：521.35 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 1- 乙基 -4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸相同，但反應溶劑為MeOH/THF (1:5)。使用500.00 mg的1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，得到呈淺黃色固體狀之514.00 mg的1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸粗物質。LC/MS: C 28H 29FN 2O 5的質量計算值：492.21, 實驗值：493.15 [M+H] +。
實例 9. 合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
流程 9.
步驟 1 ：合成 4- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
向經攪拌之6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(10.00 g，45.41 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(150.00 mL)中之溶液中加入NBS (8.08 g，45.41 mmol，1.00當量)及p-TsOH (3.91 g，22.70 mmol，0.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.0 h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(13.00 g，95.71%產率)。LC/MS: C 11H 11BrN 2O 3的質量計算值：298.00, 實驗值：299.00, 301.00 [M+H, M+2+H] +。
步驟 2 ：合成 6- 甲基 -7- 側氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
向經攪拌之4-溴-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(13.00 g，43.46 mmol，1.00當量)於二㗁烷(150.00 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(22.07 g，86.92 mmol，2.00當量)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(4.00 g，4.36 mmol，0.10當量)及AcOK (8.53 g，86.92 mmol，2.00當量)。最終反應混合物在120℃下用微波輻射照射1.0 h。反應以1.0 g規模進行並重複13次。接著將反應混合物合併，且一起處理。加入150 mL H 2O，所得混合物用EA (3×150 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50-70% EA/PE)純化，得到呈黃色固體狀之6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(10.00 g，66.47%產率)。LC/MS: C 17H 23BN 2O 5的質量計算值：346.17, 實驗值：347.20 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 5- 氟 -2-(4- 甲磺醯基 -2- 硝基苯氧基 )-1,3- 二甲苯
該程序與3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯相同，但反應溫度為120℃，且反應時間為1.0 h。使用2.00 g 4-氟-2,6-二甲基苯酚，得到呈灰白色固體狀之4.60 g所需產物(94.05%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)。
步驟 4 ：合成 2-(2,4- 二氟苯氧基 )-5- 甲磺醯苯胺
向經攪拌之1-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲磺醯基-2-硝基苯(500.00 mg，1.52 mmol，1.00當量)於THF (10.00 mL)中之溶液中加入Pd/C (100.00 mg，20% w/w)。使用氫氣球在H 2氛圍下將混合物在室溫下氫化17.0 h。過濾所得混合物，用EA (3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀物之2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺醯基苯胺(450.00 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。LC/MS: C 15H 16FNO 3S的質量計算值：309.08, 實驗值：310.10 [M+H] +。
步驟 5 ：合成 5- 氟 -2-(2- 碘 -4- 甲磺醯基苯氧基 )-1,3- 二甲苯
在0℃下向經攪拌之2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-甲磺醯基苯胺(500.00 mg，1.62 mmol，1.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)中之溶液中逐滴添加濃氯化氫(1.00 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌10.0分鐘。在0℃下向上述混合物中加入亞硝酸鈉(133.81 mg，1.94 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌1.0 h。在0℃下向上述混合物中加入KI (536.60 mg，3.23 mmol，2.00當量)。將所得混合物在40℃下再攪拌17.0 h。反應後，在室溫下用水(5 mL)淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。用水(1× 10 mL)洗滌合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA 5:1)純化，得到呈淺黃色油狀物之5-氟-2-(2-碘-4-甲磺醯基苯氧基)-1,3-二甲基苯(250.00 mg，31.65%產率)。LC/MS: C 15H 14FIO 3S的質量計算值：419.97, 實驗值：442.95 [M+Na] +。
步驟 6 ：合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在室溫及N 2氛圍下向經攪拌之5-氟-2-(2-碘-4-甲磺醯基苯氧基)-1,3-二甲基苯(380.00 mg，0.90 mmol，1.00當量)於甲苯(6.00 mL)及水(1.50 mL)中之溶液中加入6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(469.56 mg，1.36 mmol，1.50當量)、K 3PO 4(383.88 mg，1.81 mmol，2.00當量)及Pd(dtbpf)Cl 2(58.93 mg，0.09 mmol，0.10當量)。將所得混合物在N 2氛圍下於70℃下攪拌2.0 h。反應後，在室溫下用水(10 mL)淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併的有機層用水(1× 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (0~100%)溶離，得到呈暗黃色固體狀之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(250.00 mg，52.86%產率)。LC/MS: C 26H 25FN 2O 6S的質量計算值：512.14, 實驗值：513.30 [M+H] +。
步驟 7 ：合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
在室溫下向經攪拌之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(240.00 mg，0.47 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(1.00 mL)及水(5.00 mL)中之溶液中添加苛性鈉(74.91 mg，1.87 mmol，4.00當量)。將所得混合物在70℃下攪拌2.0 h。反應後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在水(5 mL)中。用HCl (水溶液，2 M)將混合物酸化至pH 4。藉由過濾收集沈澱的固體並用水(3×5 mL)洗滌，在真空下乾燥。此得到呈淺黃色固體狀之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(170.00 mg，73.44%產率)。LC/MS: C 24H 21FN 2O 6S的質量計算值：484.11, 實驗值：485.10 [M+H] +。
實例 10. 合成 4-[5-( 乙磺醯基 )-2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
流程 10.
步驟 1 ：合成 2- 溴 -4-( 乙磺醯基 )-1- 氟苯
向經攪拌之茀酮(1.00 g，5.31 mmol，1.00當量)於H 2SO 4(6.00 mL)中之溶液中加入NBS (1.04 g，5.84 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16.0 h。將所得混合物倒入冰水(20 mL)中。藉由過濾收集沈澱的固體，用PE (50 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體狀之2-溴-4-(乙磺醯基)-1-氟苯(890.00 mg，62.71%產率)。LC/MS: C 8H 8BrFO 2S的質量計算值：265.94, 267.05, 268.95[M+H, M+H+2]。
步驟 2 ：合成 2-[2- 溴 -4-( 乙磺醯基 ) 苯氧基 ]-5- 氟 -1,3- 二甲苯
該程序與3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(實例9步驟2)相同，但反應溫度為110℃，反應時間為1.0 h，且粗物質不經純化用於下一步。使用870.00 mg的1,3-二溴-5-(乙磺醯基)-2-氟苯，得到呈黃色固體狀之950.00 mg 2-[2-溴-4-(乙磺醯基)苯氧基]-5-氟-1,3-二甲苯(97.56%產率)。LC/MS: C 16H 16BrFO 3S的質量計算值：386.00, 實驗值：387.05, 389.05 [M+H, M+2+H] +。
步驟 3 ：合成 2-[2- 溴 -4-( 乙磺醯基 ) 苯氧基 ]-5- 氟 -1,3- 二甲基苯
該程序與4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(實例9步驟6)相同，但反應溫度為75℃，反應時間為1.0 h。使用950.00 mg的2-[2-溴-4-(乙磺醯基)苯氧基]-5-氟-1,3-二甲苯，得到呈黃色固體狀之870.00 mg的4-[5-(乙磺醯基)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(67.35%產率)。LC/MS: C 27H 27FN 2O 6S的質量計算值：526.15, 實驗值：527.35 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 4-[5-( 乙磺醯基 )-2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸相同。使用860.00 mg的4-[5-(乙磺醯基)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，得到呈黃色固體狀之590.00 mg的4-[5-(乙磺醯基)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(72.46%產率)。LC/MS: C 25H 23FN 2O 6S的質量計算值：498.12, 實驗值：499.25 [M+H] +。
實例 11. 合成 4-[2-(2,4- 二氟苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
流程 11.
步驟 1 ：合成 1-(2,4- 二氟苯氧基 )-4- 甲磺醯基 -2- 硝基苯
向經攪拌之2,4-二氟苯酚(1.78 g，13.68 mmol，1.00當量)於DMSO (50.00 mL)中之溶液中加入1-氟-4-甲磺醯基-2-硝基苯(3.00 g，13.682 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(1.89 g，13.68 mmol，1.00當量)。將所得混合物在120℃下攪拌1.0 h。將反應混合物倒入冰水(120 mL)中，用EA (3×150 mL)萃取。合併有機相並用H 2O (100 mL)及NaCl (100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。將固體濾出，並濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲磺醯基-2-硝基苯(4.20 g，88.56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 -7.66 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。
步驟 2 ：合成 2-(2,4- 二氟苯氧基 )-5- 甲磺醯苯胺
該程序與2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺醯苯胺相同，但反應時間為1.0h。使用500.00 mg 1-(2,4-二氟苯氧基)-4-甲磺醯基-2-硝基苯，得到呈無色油狀物之420.00 mg 2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺醯苯胺。LC/MS: C 13H 11F 2NO 3S的質量計算值：299.04, 實驗值：300.05 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 1-(2,4- 二氟苯氧基 )-2- 碘 -4- 甲磺醯苯
該程序與5-氟-2-(2-碘-4-甲磺醯基苯氧基)-1,3-二甲苯相同，但加入KI後反應時間為1.0 h。使用420.00 mg 5-氟-2-(2-碘-4-甲磺醯基苯氧基)-1,3-二甲基苯，得到呈黃色固體狀之440.00 mg 1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-甲磺醯基苯(78.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.38 (s, 1H), 7.86 d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。
步驟 4 ：合成 4-[2-(2,4- 二氟苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
該程序與4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(實例9步驟6)相同，但反應溫度為75℃，且反應時間為1.0 h。使用420.00 mg 1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-甲磺醯苯，得到呈白色固體狀之340.00 mg 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺醯苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(62.11%產率)。LC/MS: C 24H 20F 2N 2O 6S的質量計算值：502.10, 實驗值：503.25 [M+H] +。
步驟 5 ：合成 4-[2-(2,4- 二氟苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
該程序與4-[3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙醯胺基]-1-甲基咪唑-2-甲酸(實例1步驟3)相同，但反應時間為1.0 h。使用320.00 mg的4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之290.00 mg 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺醯基苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(92.15%產率)。LC/MS: C 22H 16F 2N 2O 6S的質量計算值：474.07, 實驗值：475.20 [M+H] +。
實例 12. 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
流程 12.
向25 ml燒瓶中加入4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200.00 mg，0.43 mmol，1.00當量)、MeOH (4.00 mL)及H 2SO 4(0.20 mL)。將反應在室溫下攪拌0.5 h。藉由NaHCO 3溶液將反應調節至pH＝7～8，水層用EtOAc (4× 10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。此得到呈白色固體狀之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(220.00 mg，粗物質)。LC/MS: C 27H 27FN 2O 5的質量計算值：478.19, 實驗值：479.35 [M+H] +。
合成本發明代表性化合物
實例 13. 合成 N-[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 } 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ]-1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 7)
流程 13.
步驟 1 ：合成 N-(4-{[26-({1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯
該程序與1-甲基-4-(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯相同。使用150.00 mg N-{4-[(26-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]苯基}胺基甲酸苯甲酯，得到呈白色固體狀之325.00 mg所需產物(97.63%產率)。LC/MS: C 65H 86N 16O 18的質量計算值：1378.63, 實驗值：1379.65 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 N-[26-(4- 胺基苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ]-1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與N-[2-({2-[(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯。使用380.00 mg N-(4-{[26-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯，得到呈棕色油狀物之350.00 mg所需產物的粗物質。LC/MS: C 57H 80N 16O 16的質量計算值：1244.59, 實驗值：1245.70 [M+H] +。
步驟 3 ：合成化合物 7
該程序與N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(實例20)相同。使用250.00 mg N-[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]-1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲醯胺，得到呈白色固體狀之29.90 mg的所需產物(8.64%產率)。HRMS: C 83H 103FN 18O 20的質量計算值：1690.7580, 實驗值：1691.7722 [M+H] +。
實例 14. 合成 N-[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 } 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ]-1- 甲基 -4-[3-({4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 9)
流程 14.
步驟 1 ：合成 N-(4-{[26-({1- 甲基 -4-[3-({4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯
該程序與4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用160.00 mg 1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲酸，得到呈棕色固體狀之260.00 mg N-(4-{[26-({1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯粗物質。LC/MS: C 63H 82N 16O 18的質量計算值：1350.60, 實驗值：676.85 [M/2+H] +。
步驟 2 ：合成 N-[26-(4- 胺基苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ]-1- 甲基 -4-[3-({4-[1- 甲基 -4-(3-{[4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與N-[2-({2-[(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯，但反應時間為17.0 h。使用250.00 mg N-(4-{[26-({1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯，得到呈棕色固體狀之170.00 mg所需產物的粗物質。LC/MS: C 55H 76N 16O 16的質量計算值：1216.56, 實驗值：609.80 [M/2+H] +。
步驟 3 ：合成化合物 9
該程序與N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺。使用160.00 mg N-[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]-1-甲基-4-[3-({4-[1-甲基-4-(3-{[4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]-1H-吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-甲醯胺，得到呈白色固體狀之30.30 mg的所需產物(13.71%產率)。HRMS: C 81H 99FN 18O 20的質量計算值：1662.7267, 實驗值：1663.7394 [M+H] +。
實例 15. 合成 N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 }-2-(2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷 -19- 基氧基 ) 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基咪唑 -4- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基吡咯 -3- 基 )-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 4)
流程 15.
步驟 1 ：合成 2-( 苯甲氧基 )-5- 硝基苯酚
在-20℃下在10.0分鐘內向經攪拌之4-硝基兒茶酚(1.00 g，6.45 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之溶液中加入NaH (60%，0.15 g，6.45 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.0 h。在-20℃下經30.0分鐘向上述混合物中逐滴添加含溴甲苯(0.77 mL，4.51 mmol，0.70當量)之DMF (10.00 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌17.0 h。將反應混合物用水淬滅並用DCM (3×5 mL)萃取。合併合併的有機層並濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM:MeOH (10:1)溶離，得到呈黃色油狀物之2-(苯甲氧基)-5-硝基苯酚(0.75 g，45.54%產率)。LC/MS: C 13H 11NO 4的質量計算值：245.06, 實驗值：244.05 [M-H] +。
步驟 2 ：合成 19-[2-( 苯甲氧基 )-5- 硝基苯氧基 ]-2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷
該程序與(S)-2-(4-(4-(16-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基)十六醯胺基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸三級丁酯相同。使用400.00 mg 2-(苯甲氧基)-5-硝基苯酚，得到呈淺黃色油狀物之670.00 mg 19-[2-(苯甲氧基)-5-硝基苯氧基]-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷(78.45%產率)。LC/MS: C 26H 37NO 10的質量計算值：523.24, 實驗值：541.20 [M+H 2O] +。
步驟 3 ：合成 2-(2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷 -19- 基氧基 )-4- 硝基苯酚
將19-[2-(苯甲氧基)-5-硝基苯氧基]-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷(670.00 mg，1.280 mmol，1.00當量)溶解在TFA (2.00 mL)中。將所得混合物在70℃下攪拌2.0 h。將所得混合物減壓濃縮，得到呈淺棕色油狀物之2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九-19-基氧基)-4-硝基苯酚(670.00 mg，粗物質)。LC/MS: C 19H 31NO 10的質量計算值：433.19, 實驗值：456.25 [M+Na] +。
步驟 4 ：合成 N-{26-[2-(2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷 -19- 基氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 胺基甲酸三級丁酯
該程序與(S)-2-(4-(4-(16-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基)十六醯胺基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸三級丁酯相同，但反應時間為40.0 h。使用550.00 mg的2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯酚，得到呈淺黃色油狀物之700.00 mg的N-{26-[2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺基甲酸三級丁酯(59.38%產率)。LC/MS: C 42H 76N 2O 20的質量計算值：928.49, 實驗值：946.40 [M+H 2O] +。
步驟 5 ：合成 26-[2-(2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷 -19- 基氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 胺
該程序與4-[4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用410.00 mg N-{26-[2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺基甲酸三級丁酯，得到呈棕色油狀物之410.00 mg 26-[2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-胺粗物質。LC/MS: C 37H 68N 2O 18的質量計算值：828.44, 實驗值：829.75 [M+H] +。
步驟 6 ：合成 N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[2-(2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷 -19- 基氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基吡咯 -3- 基 ]-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用360.00 mg 26-[2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-胺，得到呈淺棕色固體狀之650.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(91.22%產率)。LC/MS: C 73H 109N 17O 26的質量計算值：1639.77, 實驗值：821.65 [M/2+H] +。
步驟 7 ：合成 N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4- 胺基 -2-(2,5,8,11,14,17- 六氧雜十九烷 -19- 基氧基 ) 苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基吡咯 -3- 基 ]-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與N-[2-({2-[(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯，但反應溶劑為MeOH。使用720.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈淺棕色固體狀之500.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-胺基-2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(70.74%產率)。LC/MS: C 73H 111N 17O 24的質量計算值：1609.79, 實驗值：806.65 [M/2+H] +。
步驟 8 ：合成化合物 4
該程序與N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(實例20)。使用300.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-胺基-2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈灰白色固體狀之36.30 mg N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙烷)-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}-2-(2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基氧基)苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(8.89%產率)。HRMS: C 99H 134FN 19O 28的質量計算值：2055.9629, 實驗值：2056.9525 [M+H] +。
實例 16. 合成 N-{5-[(2-{[2-({2-[(26-{4-[({4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 甲基 ]-1,2,3- 三唑 -1- 基 }-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基咪唑 -4- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基吡咯 -3- 基 }-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 5)
流程 16.
步驟 1 ：合成 N-{[1-(26- 胺基 -3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 )-1,2,3- 三唑 -4- 基 ] 甲基 } 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向經攪拌之N-(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(318.52 mg，2.052 mmol，3.00當量)於DMF (6.00 mL)中之溶液中逐份加入CuSO 4.5H 2O (85.41 mg，0.342 mmol，0.50當量)、抗壞血酸鈉(68.11 mg、0.342 mmol、0.50當量)及26-疊氮基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-胺(300.00 mg，0.684 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1.0 h。反應混合物藉由反向急驟層析用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(0.05% TFA)，20分鐘內35%至45%的梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份並濃縮。得到呈黃色油狀物之N-{[1-(26-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)-1,2,3-三唑-4-基]甲基}胺基甲酸三級丁酯(190.00 mg，46.78%)。LC/MS: C 26H 51N 5O 10的質量計算值：593.36, 實驗值：594.55 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 N-[(1-{26-[3-({1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 }-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
該程序與1-甲基-4-(1-甲基-4-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-甲酸甲酯相同。使用240.00 mg的3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙酸，得到呈黃色油狀物(粗物質)之450.00 mg的N-[(1-{26-[3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯。LC/MS: C 62H 92N 20O 18的質量計算值：1404.69, 實驗值：1406.00 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-( 胺基甲基 )-1,2,3- 三唑 -1- 基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基吡咯 -3- 基 ]-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與4-[4-(4-胺基-1-甲基吡咯-2-醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟4)相同。使用200.00 mg N-[(1-{26-[3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯，得到呈黃色油狀物之200.00 mg粗N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-(胺基甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺。LC/MS: C 57H 84N 20O 16的質量計算值：1304.64, 實驗值：1305.95 [M+H] +。
步驟 4 ：合成化合物 5
該程序與N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(實例20)相同。使用180.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-(胺基甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈白色固體狀之29.80 mg N-{5-[(2-{[2-({2-[(26-{4-[({4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲醯胺基)甲基]-1,2,3-三唑-1-基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基咪唑-4-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基吡咯-3-基}-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(12.30%產率)。HRMS: C 83H 107FN 22O 20的質量計算值：1750.8016, 實驗值：1751.8142 [M+H] +。
實例 17. 合成 N-{5-[(2-{[2-({2-[(26-{4-[({4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 甲基 ] 苯氧基 }-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基咪唑 -4- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基吡咯 -3- 基 }-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 6)
流程 17.
步驟 1 ：合成 N-[(4- 羥基苯基 ) 甲基 ] 胺基甲酸苯甲酯
向100 mL燒瓶中加入4-(胺基甲基)苯酚(500.00 mg，4.060 mmol，1.00當量)、THF (8.00 mL)及H 2O (8.00 mL)。將所得混合物冷卻至0℃，加入NaHCO 3(444.00 mg，5.285 mmol，1.30當量)，逐滴添加氯甲酸苯甲酯(693.00 mg，4.062 mmol，1.00當量)，在0℃攪拌10.0分鐘，接著反應在室溫下攪拌1.0 h。所得混合物用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併的有機層用水(1×10 mL)、鹽水(1×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，將殘餘物用庚烷濕磨，得到呈灰白色固體狀之N-[(4-羥基苯基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(680 mg，粗物質)。LC/MS: C 15H 15NO 3的質量計算值：257.11, 實驗值：280.10[M+Na] +。
步驟 2 ：合成 N-{[4-({26-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 氧基 ) 苯基 ] 甲基 } 胺基甲酸苯甲酯
該程序與(S)-2-(4-(4-(16-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基)十六醯胺基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸三級丁酯(實例15步驟2)相同。使用300.00 mg N-[(4-羥基苯基)甲基]胺基甲酸苯甲酯，得到呈黃色油狀物之720.00 mg N-{[4-({26-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)苯基]甲基}胺甲酸苯甲酯(82.02%產率)。LC/MS: C 38H 60N 2O 13的質量計算值：752.41, 實驗值：753.70[M+H] +。
步驟 3 ：合成 N-({4-[(26- 胺基 -3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 甲基 ) 胺基甲酸苯甲酯
該程序與4-[4-(3-胺基丙醯胺基)-1-甲基咪唑-2-醯胺基]-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽相同，但反應溶劑為含4 M HCl之二氧六環/DCM (1:1)，且反應時間為1.0 h。使用690.00 mg N-{[4-({26-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)苯基]甲基}胺基甲酸苯甲酯，得到呈黃色油狀物之700.00 mg N-({4-[(26-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]苯基}甲基)胺基甲酸苯甲酯粗物質。LC/MS: C 33H 52N 2O 11的質量計算值：652.36, 實驗值：653.55[M+H] +。
步驟 4 ：合成 N-{[4-({26-[3-({1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 氧基 ) 苯基 ] 甲基 } 胺基甲酸苯甲酯
該程序與4-(4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-甲基吡咯-2-醯胺基}-1-甲基咪唑-2-醯胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(實例2步驟3)相同。使用690.00 mg N-({4-[(26-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]苯基}甲基)胺基甲酸苯甲酯，得到呈黃色固體狀之1.30 g N-{[4-({26-[3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)苯基]甲基}胺基甲酸苯甲酯粗物質。LC/MS: C 69H 93N 17O 19的質量計算值：1463.68, 實驗值：733.45 [M/2+H] +。
步驟 5 ：合成 N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-( 胺基甲基 ) 苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基吡咯 -3- 基 ]-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與N-[2-({2-[(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯相同，但反應溫度為40℃，且反應時間為17.0 h。使用900.00 mg N-{[4-({26-[3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)苯基]甲基}胺甲酸苯甲酯，得到呈黃色油狀物之800.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-(胺基甲基)苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺粗物質。LC/MS: C 61H 87N 17O 17的質量計算值：1329.65, 實驗值：666.40 [M/2+H] +。
步驟 6 ：合成化合物 6
該程序與N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{1-乙基-4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(實例20)相同。使用200.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[4-(胺基甲基)苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈白色固體狀之25.90 mg N-{5-[(2-{[2-({2-[(26-{4-[({4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲醯胺基)甲基]苯氧基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基咪唑-4-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基吡咯-3-基}-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(9.39%產率)。HRMS: C 87H 110FN 19O 21的質量計算值：1775.8108, 實驗值：1776.8272 [M+H +。
實例 18. 合成 N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 } 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基咪唑 -4- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基吡咯 -3- 基 )-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 1)
流程 18.
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同，使用60.00 mg 4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸，得到呈白色固體狀之47.40 mg的N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(20.95%產率)。HRMS: C 87H 110FN 19O 21的質量計算值：1775.8108, 實驗值：1776.8225 [M+H] +。
實例 19. 合成 4-(2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-6- 甲基 -N-(4-((1-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1,5- 二側氧基 -9,12,15,18,21,24,27,30- 八氧雜 -2,6- 二氮雜三十二烷 -32- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 15)
流程 19.
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用0.43 g 4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸，得到呈白色固體狀之1 g N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(22.58%產率)。HRMS: C 86H 108FN 19O 21的質量計算值：1761.7951, 實驗值：1762.9204 [M+H] +。
實例 20. 合成 N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5- 甲磺醯基苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 } 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基咪唑 -4- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基吡咯 -3- 基 )-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 2)
流程 20.
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用150.00 mg N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到50.50 mg呈白色固體狀之所需產物(24.13%產率)。HRMS: C 84H 104FN 19O 22S的質量計算值：1781.7308, 實驗值：1782.7370 [M+H] +。
實例 21. 合成 N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[5-( 乙磺醯基 )-2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 } 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基咪唑 -4- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基吡咯 -3- 基 )-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 3)
流程 21.
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例2步驟2)相同。使用70.00 mg 4-[5-(乙磺醯基)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸，得到呈白色固體狀之6.70 mg所需產物(2.48%產率)。HRMS: C 85H 106FN 19O 22S的質量計算值：1795.7464, 實驗值：1796.7515 [M+H] +。
實例 22. 合成 1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 )-N-(1- 甲基 -5-{[(1r,3r)-3-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 } 苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 環丁基 ] 胺甲醯基 } 吡咯 -3- 基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 8)
流程 22.
步驟 1 ：合成 N-(4-{[26-({1- 甲基 -4-[(1r,3r)-3-{1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 醯胺基 } 環丁烷醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用140.00 mg 1-甲基-4-[(1r,3r)-3-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}環丁烷醯胺基]咪唑-2-甲酸，得到呈淺黃色固體狀之240.00 mg所需產物(95.72%產率)。LC/MS: C 67H 88N 16O 18的質量計算值：1404.65, 實驗值：1405.95 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 )-N-(1- 甲基 -5-{[(1r,3r)-3-[(2-{[26-(4- 胺基苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 環丁基 ] 胺甲醯基 } 吡咯 -3- 基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例1步驟2)相同，但反應時間為2.0 h，且溶劑為DMF。使用240.00 mg N-(4-{[26-({1-甲基-4-[(1r,3r)-3-{1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-醯胺基}環丁醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]氧基}苯基)胺基甲酸苯甲酯，得到呈黃色油狀物之220.00 mg所需產物的粗物質。LC/MS: C 59H 82N 16O 16的質量計算值：1270.61, 實驗值：636.60 [M/2+H] +。
步驟 3 ：合成化合物 8
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用120.00 mg 1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)-N-(1-甲基-5-{[(1r,3r)-3-[(2-{[26-(4-胺基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]環丁基]胺甲醯基}吡咯-3-基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈白色固體狀之54.80 mg的所需產物(32.40%產率)。HRMS: C 85H 105FN 18O 20的質量計算值：1716.7737, 實驗值：1717.7781 [M+H] +。
實例 23. N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 }-2- 羥基苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基咪唑 -4- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基吡咯 -3- 基 )-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺 ( 化合物 12)
流程 23.
步驟 1 ：合成 2-( 苯甲氧基 )-1- 氟 -4- 硝基苯
向經攪拌之2-氟-5-硝基苯酚(1.00 g，6.365 mmol，1.00當量)於DMF (15.00 mL)中之溶液中加入溴甲苯(1.63 g，9.547 mmol，1.50當量)及K 2CO 3(2.64 g，19.095 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌1.0 h。將反應混合物倒入冰水(50 mL)中，用EA (3×80 mL)萃取。合併有機相並用H 2O (50 mL)及NaCl (50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(0-10% EA/PE)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(苯甲氧基)-1-氟-4-硝基苯(1.50 g，95.32%)。
步驟 2 ：合成 2-( 苯甲氧基 )-1- 氟 -4- 硝基苯
2-(苯甲氧基)-1-氟-4-硝基苯(INT-503-201)藉由在0℃至室溫下使用含NaH (60% 1.00當量)之DMF作為溶劑來合成，且反應時間為2.0 h。使用100.00 mg的2-(苯甲氧基)-1-氟-4-硝基苯，得到呈黃色油狀物之290.00 mg的N-{26-[2-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺基甲酸三級丁酯(96.78%產率)。LC/MS: C 36H 56N 2O 14的質量計算值：740.37, 實驗值：741.50 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 26-[2-( 苯甲氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 胺
該程序與實例2步驟4相同。使用240.00 mg N-{26-[2-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺基甲酸三級丁酯，得到呈黃色油狀物之240.00 mg 26-[2-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-胺粗物質。LC/MS: C 31H 48N 2O 12的質量計算值：640.32, 實驗值：641.55 [M+H] +。
步驟 4 ： N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[2-( 苯甲氧基 )-4- 硝基苯氧基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 乙基 } 胺甲醯基 )-1- 甲基吡咯 -3- 基 ]-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與實例2步驟5相同。使用240.00 mg的26-[2-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-胺，得到呈黃色固體狀之500.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[2-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(91.90%產率)。LC/MS: C 67H 89N 17O 20的質量計算值：1451.64, 實驗值：727.45 [M/2+H] +。
步驟 5 ：合成 N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4- 胺基 -2- 羥基苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 ) 胺甲醯基 ]-1- 甲基咪唑 -4- 基 } 胺甲醯基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-1- 甲基吡咯 -3- 基 )-1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 甲醯胺
該程序與4-胺基-1-甲基咪唑-2-甲酸乙酯(實例1步驟3)相同，但反應時間為2.0 h，且溶劑為DMF。使用250.00 mg N-[5-({2-[(2-{[2-({26-[2-(苯甲氧基)-4-硝基苯氧基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基咪唑-4-基)胺甲醯基]乙基}胺甲醯基)-1-甲基吡咯-3-基]-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈棕色油狀物之250.00 mg N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基-2-羥基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺粗物質。LC/MS: C 60H 85N 17O 18的質量計算值：1331.62, 實驗值：667.30 [M/2+H] +。
步驟 6. 合成 4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸 5-{4-[2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 醯胺基 }-2-({26-[3-({1- 甲基 -4-[3-({1- 甲基 -4-[1- 甲基 -4-(3-{[1- 甲基 -4-(1- 甲基咪唑 -2- 醯胺基 ) 吡咯 -2- 基 ] 甲醯胺基 } 丙醯胺基 ) 咪唑 -2- 醯胺基 ] 吡咯 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ] 咪唑 -2- 基 } 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 氧基 ) 苯基酯
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用130.00 mg N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-胺基-2-羥基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺，得到呈白色固體狀之70.00 mg 4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸5-{4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}-2-({26-[3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)苯基酯(32.24%產率)。LC/MS: C 112H 131F 2N 21O 26的質量計算值：2223.95, 實驗值：1113.45 [M/2+H] +。
步驟 7 ：合成化合物 12
向經攪拌之4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸5-{4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}-2-({26-[3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)苯基酯(70.00 mg，0.031 mmol，1.00當量)於MeOH (2.00 mL)及THF (2.00 mL)中之溶液中加入LiOH (2 M，0.09 mL，6.00當量)，並將所得混合物在室溫下攪拌2.0 h。減壓濃縮混合物，殘餘物用5 mL水溶解，冷卻至0℃，用2 M HCl調節PH至3-5。藉由過濾收集沈澱的固體並用水(2×3 mL)洗滌並在真空下濃縮。將粗物質溶解在DMF中，過濾，且濾液(2.00 mL)藉由製備型HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/LNH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：乙腈；流速：25 mL/min；梯度：15分鐘內自28% B至53% B，53% B；波長：254 nm；RT1 (分鐘)：12.58；運作次數：0。將溶離份合併並直接凍乾，得到呈白色固體狀之N-(5-{[2-({2-[(2-{[26-(4-{4-[2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-醯胺基}-2-羥基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺甲醯基}乙基)胺甲醯基]-1-甲基咪唑-4-基}胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}-1-甲基吡咯-3-基)-1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-甲醯胺(19.5 mg，33.43%)。HRMS: C 86H 108FN 19O 22的質量計算值：1777.7900, 實驗值：1778.7906 [M+H] +。
實例 24. 合成 4-(2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-6- 甲基 -N-(4-((1-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1,5,9- 三側氧基 -13,16,19,22,25,28,31,34- 八氧雜 -2,6,10- 三氮雜三十六烷 -36- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 10 )
流程 24.
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用191.00 mg 4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸，得到呈白色固體狀之600 mg所需產物。HRMS: C 89H 113FN 20O 22的質量計算值：1832.8322，實驗值：1834.30 [M+H] +。
實例 25. 合成 4-(2-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-6- 甲基 -7- 側氧基 -6,7- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸 4-((1-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1,5- 二側氧基 -9,12,15,18,21- 五氧雜 -2,6- 二氮雜二十三烷 -23- 基 ) 氧基 ) 苯基酯 ( 化合物 11)
流程 25.
該程序與4-胺基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(實例4步驟2)相同。使用2.85 g 4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸DIEA鹽，得到呈白色固體狀之5.5 g所需產物。HRMS: C 80H 96FN 19O 18的質量計算值：1630.70, 實驗值：1631.10 [M+H] +。
實例 26. 4-(2-(2,6- 二甲基 -4-((1-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -4-(3-(1- 甲基 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-1H- 吡咯 -2- 甲醯胺基 ) 丙醯胺基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1,5- 二側氧基 -9,12,15,18,21,24,27,30- 八氧雜 -2,6- 二氮雜三十二烷 -32- 基 ) 氧基 ) 苯氧基 )-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-N- 乙基 -6- 甲基 -7- 側氧基 -6,7- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 17)
流程 26.
步驟 1 ：合成 3- 溴 -4-(2,6- 二甲基 -4- 硝基苯氧基 ) 苯甲酸甲酯
向經攪拌之2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(5.80 g，34.29 mmol，1.00當量)及3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(8.71 g，37.717 mmol，1.1當量)於DMSO (30.00 mL)中之混合物中逐份加入Cs 2CO 3(13.41 g，41.15 mmol，1.20當量)。將混合物在130℃下攪拌4天。將所得混合物倒入100 mL H 2O中並用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌並用無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，且殘餘物經矽膠管柱層析純化，用PE/EA (5:1)溶離，得到呈橙色固體狀之3-溴-4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.50 g，10.36%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (s, 1H), 8.07(s, 2H), 7.85 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.36 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)。
步驟 2 ：合成 4-(4- 胺基 -2,6- 二甲基苯氧基 )-3- 溴苯甲酸甲酯
在室溫下向經攪拌之3-溴-4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.50 g，3.95 mmol，1.00當量)於EtOH (20.00 mL)中之混合物中加入NH 4Cl (2.11 g，39.45 mmol，10.00當量)及H 2O (10.00 mL)。將反應加熱至70℃並逐份加入Fe (2.20 g，39.45 mmol，10.00當量)，並將所得混合物在70℃下攪拌1.0 h。過濾混合物，用乙醇(3×15 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (2:1)溶離，得到4-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)-3-溴苯甲酸甲酯(1.30 g，88.44%)，為棕色堅硬的。LC/MS: C 16H 16BrNO 3的質量計算值：349.03, 實驗值：350.00, 352.00 [M+H, M+H+Na] +
步驟 3 ：合成 3- 溴 -4-(4- 羥基 -2,6- 二甲基苯氧基 ) 苯甲酸酯
將4-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)-3-溴苯甲酸甲酯(1.30 g，3.71 mmol，1.00當量)溶解在冷卻的H 2O (10.00 mL)及2M H 2SO 4(5.00 mL)及NaNO 2溶液中添加(0.26 g，3.71 mmol，1.00當量)。將混合物攪拌10分鐘，接著逐份加入Cu 2O (0.27 g，1.86 mmol，0.50當量)並將混合物在80℃攪拌1.0h。接著用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水(1× 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (3:1)溶離，得到3-溴-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.60 g，41.42%)，其為橙色固體。LC/MS: C 16H 15BrO 4的質量計算值：350.02, 實驗值：349.00, 351.00 [M-H, M-H+2] -
步驟 4 ：合成甲基 3- 溴 -4-[4-({26-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 } 氧 )-2,6- 二甲基苯氧基 ] 苯甲酸酯
向3-溴-4-(4-羥基-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯(600.00 mg，1.71 mmol，1.00當量)及N-(26-溴-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)胺基甲酸三級丁酯(984.96 mg，1.71 mmol，1.00當量)於ACN(10.00 mL)中之混合物中逐份加入K 2CO 3(708.35 mg，5.12 mmol，3.00當量)，且將所得混合物在70℃下攪拌16.0 h。接著過濾混合物，用MeCN (3×10 mL)洗滌濾餅，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由反向急驟層析用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份並濃縮，得到呈黃色油狀物之3-溴-4-[4-({26-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)-2,6-二甲基苯氧基]苯甲酸甲酯(750.00 mg，52.88%)。LC/MS: C 39H 60BrNO 14的質量計算值：845.32, 實驗值：846.30, 848.30 [M+H, M+H+2] +
步驟 5 ：合成 4-{4-[(26- 胺基 -3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 氧基 ]-2,6- 二甲基苯氧基 }-3- 溴苯甲酸甲酯
在室溫下向3-溴-4-[4-({26-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基}氧基)-2,6-二甲基苯氧基]苯甲酸甲酯(750.00 mg，0.89 mmol，1.00當量)於DCM (10.00 mL)中之溶液中添加TFA (2.00 mL)並將混合物攪拌1.0 h。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之4-{4-[(26-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-3-溴苯甲酸甲酯(750.00 mg，粗物質)。LC/MS: C 34H 52BrNO 12的質量計算值：745.27, 實驗值：746.25, 478.25 [M+H, M+H+2] +。
步驟 6 ：合成 4-{4-[(26-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 氧基 ]-2,6- 二甲基苯氧基 }-3- 溴苯甲酸甲酯
在0℃下經由注射器將Cbz-Cl (319.85 mg，1.87 mmol，2.00當量)添加至4-{4-[(26-胺基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-3-溴苯甲酸甲酯(750.00 mg，0.94 mmol，1.00當量)及Na 2CO 3(149.04 mg，1.41 mmol，1.50當量)於H 2O (10.00 mL)及THF (3.00 ml)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌18.0 h，接著用CH 2Cl 2(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並將濾液減壓濃縮，得到呈黃色液體狀之4-{4-[(26-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-3-溴苯甲酸甲酯(680.00 mg，75.76%)。LC/MS: C 42H 58BrNO 14的質量計算值：879.30, 實驗值：880.30, 882.30 [M+H, M+H+2] +。
步驟 7 ：合成 N-(26-{4-[2- 溴 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯氧基 ]-3,5- 二甲基苯氧基 }-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下在氮氣下向經攪拌之4-{4-[(26-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-3-溴苯甲酸甲酯(680.00 mg，0.77 mmol，1.00當量)於THF (10.00 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (1.0 M，7.72 mL，7.72 mmol，10.00當量)持續10分鐘。接著使混合物升溫至室溫並攪拌16.0 h。所得混合物在0℃用水(10 mL)稀釋並用EA (3×15 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1× 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由反向急驟層析用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份並濃縮，得到呈黃色油狀物之N-(26-{4-[2-溴-4-(2-羥基丙-2-基)苯氧基]-3,5-二甲基苯氧基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)胺基甲酸苯甲酯(450.00 mg，59.56%)。LC/MS: C 43H 62BrNO 13的質量計算值：879.34, 實驗值：878.20 , 880.20[M-H, M-H+2] -。
步驟 8 ：合成 4-(2-{4-[(26-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 氧基 ]-2,6- 二甲基苯氧基 }-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯
在室溫下向經攪拌之N-(26-{4-[2-溴-4-(2-羥基丙-2-基)苯氧基]-3,5-二甲基苯氧基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)胺基甲酸苯甲酯(450.00 mg，0.51 mmol，1.00當量)、6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(230.00 mg，0.66 mmol，1.30當量)及Pd(dtbpf)Cl 2(33.30 mg，0.05 mmol，0.10當量)於甲苯(10.00 mL)中之混合物中逐滴添加含K 3PO 4(325.31 mg，1.53 mmol，3.00當量)之H 2O (1.00 mL)。將混合物在70℃下攪拌6.0 h。過濾所得混合物，用EtOAc (3×10 mL)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由反向急驟層析用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併溶離份並濃縮，得到呈黃色油狀物之4-(2-{4-[(26-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(200.00 mg，34.54%)。LC/MS: C 54H 73N 3O 16的質量計算值：1019.50, 實驗值：1020.35 [M+H] +。
步驟 9 ：合成 4-(2-{4-[(26-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ) 氧基 ]-2,6- 二甲基苯氧基 }-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸
向經攪拌之4-(2-{4-[(26-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(320.00 mg，0.31 mmol，1.00當量)於MeOH (10.00 mL)中之溶液中加入含LiOH (37.56 mg，1.57 mmol，5.00當量)之水(3.00 mL)。將混合物在45℃下攪拌1.0 h。接著用HCl (2 M)將混合物酸化至pH 4。沈澱的固體藉由過濾收集並用無水乙醚(3×10 mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之4-(2-{4-[(26-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(150.00 mg，65.55%)。LC/MS: C 52H 69N 3O 16的質量計算值：991.47, 實驗值：992.50 [M+H] +。
步驟 10 ：合成 N-[26-(4-{2-[2-( 乙基胺甲醯基 )-6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -4- 基 ]-4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯氧基 }-3,5- 二甲基苯氧基 )-3,6,9,12,15,18,21,24- 八氧雜二十六烷 -1- 基 ] 胺基甲酸苯甲酯
向經攪拌之4-(2-{4-[(26-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基)氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(150.00 mg，0.15 mmol，1.00當量)、乙胺(6.82 mg，0.15 mmol，1.00當量)及PyBOP (118.02 mg，0.23 mmol，1.50當量)於DMF (6.00 mL)中之混合物中逐滴加入DIEA (48.85 mg，0.38 mmol，2.50當量)。將混合物在室溫攪拌16.0 h。將所得混合物過濾並藉由反向急驟層析法(管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.1% TFA)，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm)純化。合併溶離份並濃縮，得到N-[26-(4-{2-[2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-(2-羥基丙-2-基)苯氧基}-3,5-二甲基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺基甲酸苯甲酯(100.00 mg，59.06%)，為黃色油狀物。LC/MS: C 54H 74N 4O 15的質量計算值：1018.52, 實驗值：1019.40 [M+H] +。
步驟 11 ：合成 4-(2-{4-[2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ]-2,6- 二甲基苯氧基 }-5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 苯基 )-N- 乙基 -6- 甲基 -7- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲醯胺
在室溫下向經攪拌之N-[26-(4-{2-[2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-4-(2-羥基丙-2-基)苯氧基}-3,5-二甲基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十六烷-1-基]胺基甲酸苯甲酯(100.00 mg，0.10 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之混合物中逐份加入Pd/C (20.00 mg，20% w/w)。將混合物在H 2下攪拌17.0 h。過濾所得混合物，濾餅用MeOH (3×10 mL)洗滌，並濃縮。將所得殘餘物凍乾，得到呈黃色固體狀之4-(2-{4-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(80.00 mg，120.18%)。LC/MS: C 46H 68N 4O 13的質量計算值：884.48, 實驗值：885.40[M+H] +。
步驟 12 ：合成化合物 17
向經攪拌之4-(2-{4-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2,6-二甲基苯氧基}-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(80.00 mg，0.14 mmol，1.00當量)、3-({1-甲基-4-[3-({1-甲基-4-[1-甲基-4-(3-{[1-甲基-4-(1-甲基咪唑-2-醯胺基)吡咯-2-基]甲醯胺基}丙醯胺基)咪唑-2-醯胺基]吡咯-2-基}甲醯胺基)丙醯胺基]咪唑-2-基}甲醯胺基)丙酸(PA-01，實例1) (115.12 mg，0.14 mmol，1.00當量)及PyBOP (108.29 mg，0.21 mmol，1.50當量)於DMF(2.00 mL)中之混合物中逐滴添加DIEA (44.82 mg，0.35 mmol，2.50當量)。混合物在室溫下攪拌16.0 h。接著將混合物過濾並藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：15分鐘內自20% B至45% B，45% B；波長：254 nm；RT1 (分鐘)：14。將溶離份合併並凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(化合物17) (16.1 mg，6.61%)。HRMS: C 82H 109N 19O 21的質量計算值：1695.8045, 實驗值：1696.8142 [M+H] +。HPLC：96.625%純度。
實例 27. 本發明化合物的一般合成及純化
本發明的化合物藉由類似於實例1-26之方法製備。此等化合物隨後藉由HRMS方法A或B進行純化。
方法 A ：儀器：配備Xevo G2-XSQ Tof HRMS的Waters Acquity I Class UPLC；管柱：ACQUITY UPLC BEH-C18，2.1× 50mm，2.7 μm；移動相A：H 2O (0.1% HCOOH)，移動相B，CAN (0.1% HCOOH)；流速：0.4 mL/min；梯度：1.5分鐘內自10% B至95% B，再保持95% 0.5分鐘，接著在0.3分鐘內降至10% B，再保持10% B 0.7分鐘；偵測器：254 nm。
方法 B ：儀器：配備Xevo G2-XSQ Tof HRMS的Waters Acquity I Class UPLC；管柱：ACQUITY UPLC BEH-C18，2.1× 50mm，2.7 μm；移動相A：H 2O (0.1% HCOOH)，移動相B，CAN (0.1% HCOOH)；流速：0.4 mL/min；梯度：2.0分鐘內5% B至40% B，再至95%再持續1.5分鐘，保持95% 1.5分鐘，接著在0.3分鐘內降至5% B，再保持5% B 0.7分鐘；偵測器：254nm。
表4中提供了藉由方法A純化的本發明化合物的實驗數據。 表 4.本發明化合物之LCMS分析。
化合物編號 觀察的[M+H]+ ，來自TOF-HRMS [m/z]
1 1776.8225
2 1782.7370
3 1796.7515
4 2056.9525
5 1751.8142
6 1776.8272
7 1691.7722
8 1717.7781
9 1663.7394
10 1834.30
11 1631.10
12 1778.7906
15 1762.8062
17 1696.8142
18 1898.7955
19 1958.8153
生物學實例
實例 B1 ： EC 50 分析
細胞培養物：在RPMI1640培養基+ 15% FBS中培養細胞。將細胞維持於2×10 6/mL至1×10 6/mL之間的密度。將細胞離心，再懸浮於新鮮培養基中，計數且以150,000個細胞每孔塗鋪100 µL於未經塗佈之平底組織培養盤中。
化合物處理：將10 mM FA GeneTAC之儲備溶液以1:10稀釋於DMSO中，之後以1:100稀釋於生長培養基中。隨後將工作溶液進一步稀釋至10×所需最終濃度150 nM。隨後以1:3比將化合物稀釋於含0.01% DMSO之生長培養基中。生成5點3倍劑量反應曲線。將11 µL 10×化合物添加至含GM15850之100 µL細胞懸浮液之孔中。將含0.01% DMSO之11 µL生長培養基添加至未經FA GeneTAC處理之所有孔中。在使用異硫氰酸胍溶液進行細胞溶解之前，培育細胞48小時。
RNA分離：使用離液鹽在384孔管柱過濾盤中分離且純化總RNA。
qRT-PCR：使用AgPath-ID試劑(Thermo Fisher)，使用6 μL主混合物及4 µL RNA組譯qRT-PCR反應。將針對人類FXN(分析ID Hs01075496_m1)及人類GAPDH (分析ID Hs00266705_g1)之qRT-PCR TaqMan引子探針集合用於量測所要目標。使用製造商推薦之循環條件在ThermoFisher QuantStudio 6 PRO儀器上運行qRT-PCR。
資料分析：使用Thermo Fisher設計及分析軟體分析qPCR資料。將資料輸出至Excel且以hGAPDH表現標準化hFXN表現。
表5中呈現代表性活體外生物化學資料。A ＜ 100 nM；B為100 nM至500 nM；C ＞ 500 nM。 表 5.活體外效力資料。
化合物編號 EC 50WT (nM ，48 小時)
1 A
2 A
3 A
4 A
5 A
6 A
7 A
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
15 A
17 A
儘管本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到大量變化形式、變化及替代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。希望以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且因此涵蓋此申請專利範圍及其等效者之範疇內的方法及結構。

Claims (26)

  1. 一種化合物，其選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物係 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  22. 一種調節 fxn表現之方法，其包含使 fxn與如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項21之醫藥組合物接觸。
  23. 一種治療有需要之患者的由缺陷性 fxn的表現引起之疾病或病況之方法，其包含向該患者投與如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項21之醫藥組合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該疾病係弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia，FA)。
  25. 一種治療有需要之患者的弗里德希氏共濟失調(FA)之方法，其包含向該患者投與如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項21之醫藥組合物。
  26. 如請求項25之方法，其中該方法包括減輕肌肉萎縮、共濟失調、肌束震顫或癡呆中之一或多種。
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