TW202045478A - 用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環 - Google Patents

用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環 Download PDF

Info

Publication number
TW202045478A
TW202045478A TW109106556A TW109106556A TW202045478A TW 202045478 A TW202045478 A TW 202045478A TW 109106556 A TW109106556 A TW 109106556A TW 109106556 A TW109106556 A TW 109106556A TW 202045478 A TW202045478 A TW 202045478A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
cycloalkyl
heterocycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW109106556A
Other languages
English (en)
Inventor
大衛 Ｅ 奧森
黎 登賴
弗羅倫斯 Ｆ 瓦挪
Original Assignee
美國加利福尼亞大學董事會
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美國加利福尼亞大學董事會 filed Critical 美國加利福尼亞大學董事會
Publication of TW202045478A publication Critical patent/TW202045478A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本發明提供N-取代吲哚及其他雜環及使用該等化合物治療腦機能障礙之方法。

Description

用於治療腦機能障礙的N-取代吲哚及其他雜環
本發明提供N-取代吲哚及其他雜環及使用該等化合物治療腦機能障礙之方法。
氯胺酮、N,N -二甲基色胺(DMT)及其他精神塑性劑(psychoplastogen)由於其促進神經元生長之能力而具有作為神經治療劑之潛力。本文揭示精神塑性(psychoplastogenic)藥效團之若干關鍵特徵。本文亦揭示與其DMT對應體相比更容易合成、具有改良之物理化學性質且具有降低之迷幻潛力之isoDMT精神塑性劑。
重度抑鬱症及相關神經精神疾病係世界範圍內失能之主要原因。最近，食品藥品管理局(FDA)批准用於難治性抑鬱症之解離麻性氯胺酮，使其成為幾乎30年中欲引入精神病研究之第一種機理上獨特的醫藥。在一些情況下，氯胺酮能夠糾正與抑鬱症相關之神經元結構的有害變化。該等結構改變包括(例如)前額葉皮質(PFC)中樹突棘及突觸之損失，以及樹突分枝複雜性之降低。然而，氯胺酮係不完美的藥物，例如，濫用及其解離效應之潛力使得患者在治療期間必須住院。臨床中需要無該等副作用之療法。
稱為精神塑性劑之化合物經由涉及AMPA受體、原肌球蛋白受體激酶B (TrkB)及哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶標(mTOR)之活化的機制促進神經元生長。除了氯胺酮之外，莨菪烷生物鹼莨菪鹼及GLYX-13 (即，拉帕斯汀(rapastinel))已展現精神塑性性質，且此類別之化合物具有治療各種神經精神疾病之潛力。由於PFC中之錐體狀神經元在控制動機、恐懼及獎賞之大腦區域上展示自頂向下之控制，因此該等結果為臨床中具有抗抑鬱、抗焦慮及抗成癮效應之化合物提供解釋。
致幻化合物中之常見藥效團似乎係N,N -二甲基色胺(DMT，1 ) (圖1)。由於DMT在齧齒類動物中產生抗抑鬱及抗焦慮行為效應且含有DMT之煎藥已展現對難治性抑鬱症之臨床效能，故DMT用作鑑別本文所述新穎精神塑性化合物之起點。
因此，需要新化合物來治療重度抑鬱症及神經精神疾病。本發明滿足此需要及其他需要。
在一個實施例中，本發明提供式I化合物：
Figure 02_image003
(I) 其中：X係CR3 ；R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；R1c 係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基，或其醫藥上可接受之鹽及異構物，其中在R1a 、R1b 及R1c 各自係Me，L係亞甲基，X係CR3 且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係氫時，則該化合物係
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
，且 其中該化合物不為
Figure 02_image009
在另一實施例中，本發明提供式II化合物：
Figure 02_image011
(II) 其中：X係CR3 ；R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 或R1b 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基，或其醫藥上可接受之鹽及異構物，其中在R1a 及R1b 二者皆係Me且L係亞甲基時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫且該化合物不為：
Figure 02_image013
其中在R1a 及R1b 係Me，L係伸乙基且X係CR3 時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫；其中在R1c 係氫且R5 係Br、Cl、F、-NH2 、-NO2 或C1-3 烷氧基時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫；且其中在R1c 係氫且R5 係F時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫且R6 不為F。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
Figure 02_image015
(I) 其量足以增加神經元細胞之神經元可塑性，其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基。
在另一實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物：
Figure 02_image017
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療腦機能障礙，其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基。
在另一實施例中，本發明提供增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
Figure 02_image019
(I) 其量足以增加神經元細胞之神經元可塑性，其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基。
相關申請案交叉參考
本申請案主張於2019年2月27日提出申請之美國臨時申請案第62/811,206號及於2020年1月7日提出申請之第62/958,220號的優先權，該等案件出於所有目的各自以全文引用方式併入本文中。 I. 概述
本發明提供N-取代吲哚及其他雜環非迷幻化合物，其可用於治療各種腦機能障礙及其他病況、以及增加神經元可塑性及增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
能夠改變控制動機、焦慮及藥物尋求行為之神經迴路的化合物具有治療抑鬱症、創傷後壓力病症(PTSD)及物質濫用障礙(SUD)之潛力。此外，該等精神塑性醫藥可能產生持續之治療效應，此乃因(例如)具有治療潛在之電路病理學變化之潛力。致幻化合物在此方面自身區分，此乃因(例如)其促進關鍵迴路中之結構及功能神經可塑性，在多種神經精神異常中引發治療反應，且產生在單次投與後可持續數月之有益效應。
在一些情況下，迷幻5-HT2A 激動劑(例如DMT、LSD、DOI等)係神經疾病(例如神經精神疾病)之潛在治療劑。(Ly等人，2018)然而，該等化合物之迷幻及解離潛力限制了該等化合物在臨床中之使用。5-HT2A 拮抗劑消除具有5-HT2A 激動劑活性之迷幻化合物(例如DMT、LSD及DOI)之神經突發生及脊髓發生效應，展現5-HT2A 激動作用與促進神經可塑性之間之相關性(Ly等人，2018；Dunlap等人，2020)。
本文提供非迷幻精神塑性劑。另外，與其DMT對應體相比，若干isoDMT化合物對血清素受體(例如5HT2A )具有相當之親和力。在一些實施例中，本文所述之isoDMT類似物由於氫鍵供體之喪失而具有改良之生理化學性質，從而減少總極性表面積且改良中樞神經系統多參數最佳化(MPO)評分(圖1)。在一些實施例中，本文闡述展現與迷幻5-HT2A 激動劑類似之治療潛力的非迷幻化合物。在一些實施例中，本文所述之非迷幻化合物提供比迷幻5-HT2A 激動劑對神經疾病更好之治療潛力。 II.定義
除非另外明確指示，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術領域之技術者通常所理解含義相同的含義。另外，與本文所述之方法或材料類似或等同之任何方法或材料可用於本發明之實踐中。出於本發明之目的，定義以下術語。
「一」(「A」、「an」)或「該」不僅指包括具有一個成員之態樣，且亦包括具有多於一個成員之態樣。例如，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」包括複數個指示物。因此，例如，在提及「細胞」時包括複數個該等細胞，且在提及「試劑」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種試劑，等等。
所用縮寫 ： DMT，N,N -二甲基色胺；PFC，前額葉皮質；5-HT2A，血清素2A；MPO，多參數最佳化；LSD，麥角酸二乙醯胺；TPSA，總極性表面積；MAP2，微管相關之蛋白2；Nmax ，最大交叉數；5-HT2B，血清素2B；DIV，活體外天數；VEH，媒劑；KET，氯胺酮；SEM，平均值之標準誤差；ANOVA，方差分析；DOM，2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺；OMe，甲氧基；OBn，苄基氧基；F，氟；μM，微莫耳；nM，奈莫耳；pM，皮莫耳；V，媒劑；K，氯胺酮；ATR，衰減全反射；FT-IR，傅立葉轉換紅外光譜(Fourier transform infrared spectroscopy)；UHPLC，超高效液相層析；LRMS，低解析度質譜；IACUC，實驗動物照護及使用委員會(institutional animal care and use committee)；AAALAC，國際實驗動物管理評鑑及認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)；BSA，牛血清白蛋白；DPBS，杜貝克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline)；mTOR，哺乳動物雷帕黴素靶標；AMPA，α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸；TrkB，原肌球蛋白受體激酶B；HTR，頭部抽搐反應。
「烷基」係指具有指示數目之碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、脂肪族基團。烷基可包括任何數目之碳，例如C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C1-7 、C1-8 、C1-9 、C1-10 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。舉例而言，C1-6 烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有最多20個碳原子之烷基，例如但不限於庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有指示數目之碳原子且連接至少兩個其他基團之直鏈或具支鏈、飽和、脂肪族基團，即二價烴基團。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之相同原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可為-(CH2 )n -之二價基團，其中n係1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、異伸丙基、伸丁基、異伸丁基、伸第二丁基、伸戊基及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烴。烯基可包括任何數目之碳，例如C2 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C2-7 、C2-8 、C2-9 、C2-10 、C3 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4 、C4-5 、C4-6 、C5 、C5-6 及C6 。烯基可具有任何適宜數目之雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5或更多個。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(vinyl，ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三鍵之直鏈或具支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，例如C2 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C2-7 、C2-8 、C2-9 、C2-10 、C3 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4 、C4-5 、C4-6 、C5 、C5-6 及C6 。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「環烷基」係指含有3至12個環原子或指示數目之原子的飽和或部分不飽和、單環、二環、稠合二環或橋接多環總成。環烷基可包括任何數目之碳，例如C3-6 、C4-6 、C5-6 、C3-8 、C4-8 、C5-8 、C6-8 、C3-9 、C3-10 、C3-11 及C3-12 。飽和單環環烷基環包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。二環化合物包括螺環化合物、稠合二環化合物及橋接二環化合物。飽和二環及多環環烷基環包括(例如)降莰烷、[2.2.2]二環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和的，環中具有一或多個雙鍵或三鍵。部分不飽和之代表性環烷基包括(但不限於)環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-及1,4-異構物)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-、1,4-及1,5-異構物)、降莰烯及降莰二烯。在環烷基係飽和單環C3-8 環烷基時，實例性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在環烷基係飽和單環C3-6 環烷基時，實例性基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至環烷基組分及附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C1-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。環烷基組分係如其中所定義。實例性烷基-環烷基包括(但不限於)甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「雜環烷基」係指具有3至12個環成員及1至4個N、O及S之雜原子的如上文所定義之環烷基。雜環烷基包括包括雜原子之二環化合物。二環化合物包括螺環化合物、稠合二環化合物及橋接二環化合物。雜原子亦可經氧化，例如但不限於-S(O)-及-S(O)2 -。雜環烷基可包括任何數目之環原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜環烷基中可包括任何適宜數目之雜原子，例如1、2、3或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。雜環烷基可包括諸如氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、
Figure 109106556-A0101-12-0018-1
啶、吡唑啶、咪唑啶、六氫吡嗪(1,2-、1,3-及1,4-異構物)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、噁烷(四氫吡喃)、氧雜環庚烷、硫環丙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(thiolane) (四氫噻吩)、硫代環己烷(四氫噻喃)、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧戊環、二硫戊環、嗎啉、硫嗎啉、二噁烷或二噻烷等基團。雜環烷基亦可稠合至芳香族或非芳香族環系統以形成包括(但不限於)吲哚啉之成員。雜環烷基可經取代或未經取代。舉例而言，雜環烷基尤其可經C1-6 烷基或側氧基(=O)取代。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至雜環烷基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C0-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分係如上所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一些或全部氫原子經鹵素原子置換。至於烷基，鹵代烷基可具有任何適宜數目之碳原子，例如C1-6 。舉例而言，鹵代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫皆經氟置換之化合物或基團。舉例而言，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「烷氧基」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基：烷基-O-。至於烷基，烷氧基可具有任何適宜數目之碳原子，例如C1-6 。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經其中所述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「鹵代烷氧基」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子置換之烷氧基。至於烷基，鹵代烷氧基可具有任何適宜數目之碳原子，例如C1-6 。烷氧基可經1、2、3或更多個鹵素取代。在所有氫皆經鹵素(例如氟)置換時，化合物經全取代，例如，全氟化。鹵代烷氧基包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「胺」係指-N(R)2 基團，其中R基團尤其可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。R基團可相同或不同。胺基可為一級(每一R係氫)、二級(一個R係氫)或三級(每一R皆不為氫)。
「烷基胺」係指具有一或多個胺基之其中所定義之烷基。胺基可為一級、二級或三級。烷基胺可進一步經羥基取代以形成胺基-羥基。可用於本發明中之烷基胺包括(但不限於)乙基胺、丙基胺、異丙基胺、乙烯二胺及乙醇胺。胺基可在烷基之ω位將烷基胺連接至與化合物之其餘部分之附接點，或將烷基之至少兩個碳原子連接在一起。熟習此項技術者應瞭解，其他烷基胺可用於本發明。
「芳基」係指具有任何適宜數目之環原子及任何適宜數目之環的芳香族環系統。芳基可包括任何適宜數目之環原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10、6至12或6至14個環成員。芳基可為單環、稠合以形成二環或三環基團、或由鍵連接以形成聯芳基基團。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯。其他芳基包括具有亞甲基連接基團之苄基。一些芳基可具有6至12個環成員，例如苯基、萘基或聯苯。其他芳基具有6至10個環成員，例如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，例如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C0-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分係如上所定義。烷基-芳基之實例包括(但不限於)苄基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子之單環或稠合二環或三環芳香族環總成，其中1至5個環原子係雜原子，例如N、O或S。雜芳基可包括任何數目之環原子，例如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜芳基中可包括任何適宜數目之雜原子，例如1、2、3、4、或5、或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子、或5至8個環成員及1至3個雜原子、或5至6個環成員及1至4個雜原子、或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑及異噁唑等基團。雜芳基亦可稠合至芳香族環系統，例如苯基環，以形成包括但不限於以下之成員：苯并吡咯，例如吲哚及異吲哚；苯并吡啶，例如喹啉及異喹啉；苯并吡嗪(喹喏啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)；苯并噠嗪，例如酞嗪及㖕啉；苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括由鍵連接之雜芳基環，例如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分之基團，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上文所定義，惟烷基組分係至少二價(即，伸烷基)，以連接至雜芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，例如C0-6 、C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C1-6 、C2-3 、C2-4 、C2-5 、C2-6 、C3-4 、C3-5 、C3-6 、C4-5 、C4-6 及C5-6 。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分係如其中所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「鹽」係指本發明方法中所用化合物之酸或鹼鹽。醫藥上可接受之鹽之闡釋實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類)之鹽、有機酸(富馬酸、乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及諸如此類)之鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及諸如此類)之鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係無毒的。關於適宜醫藥上可接受之鹽之額外資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其係以引用方式併入本文中。
該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離出母體化合物來重新生成。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而該等鹽用於本發明目的在其他方面卻與化合物之母體形式等效。
「醫藥上可接受之鹽」係指呈鹽形式之化合物，其中化合物適於投與給個體。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸及羥萘甲酸及諸如此類。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指有助於活性劑投與給個體及由個體吸收之物質。可用於本發明之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及著色劑。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑可用於本發明。
「組合物」係指包含指定量之指定成分之產品，以及由指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任何產品。「醫藥上可接受之」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容。
「異構物」係指具有相同化學式但分子中原子之間連接性不同、從而導致不同化學結構之化合物。異構物包括結構異構物及立體異構物。結構異構物之實例包括(但不限於)互變異構物及區域異構物。立體異構物之實例包括(但不限於)非鏡像異構物及鏡像異構物。
「投與」係指向個體經口投與；以栓劑形式投與；局部接觸；靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鼻內或皮下投與；鞘內投與；或植入緩慢釋放裝置(例如，微量滲透幫浦)。
「個體」係指動物，例如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在某些實施例中，個體係人類。
「治療有效量」或「治療足量」或「有效量或足量」係指產生其投與之治療效應之劑量。精確劑量將取決於治療目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術確認(例如，參見Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (第1-3卷, 1992)；Lloyd,The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar,Dosage Calculations (1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第20版, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins)。在敏化細胞中，治療有效劑量通常可低於非敏化細胞之習用治療有效劑量。
「神經元可塑性」係指腦在個體之整個生命中連續改變其結構及/或功能之能力。腦之變化之實例包括(但不限於)適應或響應內部及/或外部刺激(例如由於損傷)之能力，及產生新神經突、樹突棘及突觸之能力。
「腦機能障礙」係指影響腦之結構及功能之神經病症。腦機能障礙可包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、心理障礙、抑鬱症、治療抗性抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力病症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及物質使用障礙症。
「組合療法」係指治療疾病或病症之方法，其中兩種或更多種不同醫藥劑以重疊方案投與，使得個體同時暴露於兩種藥劑。舉例而言，本發明化合物可與其他醫藥活性化合物組合使用。本發明化合物可與其他藥物治療同時(作為單一製劑或單獨製劑)或順序投與。一般而言，組合治療設想在單一治療週期或療程期間投與兩種或更多種藥物。
「神經營養因子」係指支持發育及成熟神經元之存活、生長及分化之可溶性肽或蛋白質的家族。
「調節」(「Modulate」或「modulating」或「modulation」)係指特定活性、功能或分子之量、品質或效應的增加或減少。作為說明而非限制，G蛋白偶聯受體(例如5HT2A )之激動劑、部分激動劑、拮抗劑及別位調節劑(例如正別位調節劑)係受體之調節劑。
「激動作用」係指受體或酶由調節劑或激動劑活化，以產生生物反應。
「激動劑」係指結合至受體或酶且活化受體以產生生物反應之調節劑。僅舉例而言，「5HT2A 激動劑」可用於指關於5HT2A 活性展示不超過約100 μM之EC50 之化合物。在一些實施例中，術語「激動劑」包括完全激動劑或部分激動劑。「完全激動劑」係指以激動劑可在受體處引發之最大反應結合並活化受體之調節劑。「部分激動劑」係指結合並活化給定受體、但相對於完全激動劑在該受體處具有部分效能(亦即小於最大反應)之調節劑。
「正別位調節劑」係指結合至不同於正構結合位點之位點且增強或放大激動劑之效應的調節劑。
「拮抗作用」係指由調節劑或拮抗劑使受體或酶不活化。例如，當分子結合至受體且不允許活性時，發生受體之拮抗作用。
「拮抗劑」或「中性拮抗劑」係指結合至受體或酶且阻斷生物反應之調節劑。在不存在激動劑或反向激動劑之情況下，拮抗劑無活性，但可阻斷任一者之活性，從而不引起生物反應變化。 III.化合物
本發明提供可用於治療各種腦機能障礙及其他病況之N-取代吲哚及其他雜環化合物。在一些實施例中，本文提供之N-取代吲哚及其他雜環化合物係5-HT2A 調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
Figure 02_image021
(I) 其中X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-6 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之一者與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之一者組合以形成C5-6 環烷基或C5-6 雜環烷基；或者，R2 及R3 可與其各自附接之原子組合以形成C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；且L係C1-6 伸烷基，或其鹽及異構物。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
Figure 02_image023
(I) 其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 或R7 中之一者組合以形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基，或其醫藥上可接受之鹽及異構物，其中在R1a 及R1b 二者皆係Me，R1c 係氫且L係亞甲基時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫且該化合物不為：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
其中在R1a 及R1b 係Me、R1c 係氫、L係伸乙基且X係CR3 時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫；其中在R1c 係氫且R5 係Br、Cl、F、-NH2 、-NO2 或C1-3 烷氧基時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫；其中在R1c 係氫且R5 係F時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫且R6 不為F；且其中在R1a 、R1b 及R1c 各自係Me，L係亞甲基，X係CR3 且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係氫時，則該化合物係
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
Figure 02_image031
(I) 其中：X係CR3 ；R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；R1c 係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基，或其醫藥上可接受之鹽及異構物，其中在R1a 、R1b 及R1c 各自係Me，L係亞甲基，X係CR3 且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係氫時，則該化合物係
Figure 02_image033
，且 其中該化合物不為
Figure 02_image035
Figure 02_image037
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，X係N或CR3 。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，X係CR3 。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，X係N。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CR3 ；R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；且R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；其中在R1a 、R1b 及R1c 各自係Me，L係亞甲基，且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係氫時，則該化合物係
Figure 02_image039
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式I化合物具有以下結構：
Figure 02_image041
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R5 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；且R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 各自獨立地係氫或C1-6 烷基；R1c 係C1-6 烷基；R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)C(O)N(R8b R8c )；R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基或-OR8a ，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為H；且R8a 係C7-18 烷基-芳基；或者，R5 及R6 可與其各自附接之原子組合以形成C4-6 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中X係CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫或C1-6 烷基；R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基或-C(O)C(O)N(R8b R8c )；或者，R2 及R3 可與其各自附接之原子組合以形成C6-12 芳基；R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基或-OR8a ，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為H；且R8a 係C7-18 烷基-芳基；或者，R5 及R6 可與其各自附接之原子組合以形成C3-6 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基。在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫或C1-6 烷基。在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫、甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫或甲基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，R1a 及R1b 獨立地係氫或甲基，且R1c 係甲基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 各自獨立地係氫或甲基；且R1c 係甲基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1c 係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1c 係C1-6 烷基。在一些實施例中，R1c 係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1c 係甲基。在一些實施例中，R1c 係甲基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 各自係甲基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 各自係Me；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 或R7 中之一者組合以形成C5-12 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 或R7 中之一者組合以形成C5-8 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-8 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基。在一些實施例中，R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；且R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係氫、C1-6 烷基、鹵素或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係氫、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、甲氧基或乙氧基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係氫、Me、F或-OMe。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)C(O)N(R8b R8c )且R8b 及R8c 各自獨立地係H或C1-6 烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係氫、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基或-C(O)C(O)N(R8b R8c )，且R8b 及R8c 各自獨立地係甲基、乙基或丙基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)C(O)N(R8b R8c )；且R8b 及R8c 各自獨立地係H或C1-6 烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係氫、Me、F、-OMe或-C(O)C(O)NMe2 。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
Figure 02_image043
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1c 與其附接之原子組合形成C5-12 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1c 與其附接之原子組合形成C5-8 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1c 與其附接之原子組合形成C5-6 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1c 與其附接之原子組合形成C5-8 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image047
(Ia)； 其中：R1a 及R1b 各自獨立地係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；R1c 係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R5 係F、Cl、Br、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)R8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、- C(O)C(O)N(R8c R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O2 )N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之一者與R2 或R7 中之一者組合以形成C5-6 環烷基或C5-6 雜環烷基；且或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；或其鹽及異構物；其中若R1c 係H且R5 係Br、Cl、F、-NH2 、-NO2 或C1 -C3 烷氧基，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為H；且其中在R5 係F時，則R6 不為F。
在一些實施例中，本發明提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：其中：R1a 及R1b 各自獨立地係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；R1c 係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R5 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之一者與R2 或R7 中之一者組合以形成C5-6 環烷基或C5-6 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C6-12 芳基；且或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；或其鹽及異構物。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
Figure 02_image049
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
Figure 02_image051
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 、或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、C3-8 環烷基或C3-14 烷基-環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；且R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C7-18 烷基-芳基或C4-16 烷基-雜芳基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 及R5 與其各自附接之原子組合形成C4-6 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成C4-6 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成C5-6 雜環烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、C3-8 環烷基或C3-14 烷基-環烷基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C5-6 雜環烷基；且R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C7-18 烷基-芳基或C4-16 烷基-雜芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C5 雜環烷基；且R8a 係C7-18 烷基-芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ；R5 係C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C5 雜環烷基；且R8a 係C7-18 烷基-芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3 、-O-CH2 -苯基或-NO2 ；或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基或-NO2 。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、-OCF3 、-O-苄基或-NO2 。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係甲基、F、Cl、Br、甲氧基、-OCF3 、-O-苄基或-NO2 。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R6 及R7 各自係氫；且R5 係Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 、-O-苄基或-NO2 。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 、-O-苄基或-NO2 ；且R6 及R7 各自獨立地係氫、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3 、-O-CH2 -苯基或-NO2 ，其中R6 及R7 中之至少一者不為氫。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中X係CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫或C1-6 烷基；R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基或-C(O)C(O)N(R8b R8c )；或者，R2 及R3 可與其各自附接之原子組合以形成C6-12 芳基；R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基或-OR8a ，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為H；且R8a 係C7-18 烷基-芳基；或者，R5 及R6 可與其各自附接之原子組合以形成C3-6 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中X係CR3 ；R1a 及R1b 各自係Me；R1c 係氫或Me；R2 係H、Me或-C(O)-C(O)N(Me)2 ；或者，R2 及R3 組合以形成苯基環；且R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係H、F、Br、-NO2 、-OMe、-CF3 、-OCF3 或-O-苄基；或者，R5 及R6 組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中X係CR3 ；R1a 及R1b 各自係Me；R1c 係氫或Me；R2 係H或Me；R3 係H或-C(O)-C(O)N(Me)2 ；R4 係H、F、-OMe或-O-苄基；R5 係H、F、Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 或-O-苄基；R6 係H、-NO2 、-OMe、-OCF3 或-O-苄基；或者，R2 及R3 組合以形成苯基環；或者，R5 及R6 組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環；且R7 係H、F、-OMe或-O-苄基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CR3 ；R1a 及R1b 各自係Me；R1c 係Me、Et或Pr；R2 係H、Me、-OMe、-F或-C(O)-C(O)N(Me)2 ；R3 係H、Me、-OMe、-F或-C(O)-C(O)N(Me)2 ；且R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係H、Me、-F、-Cl、-Br、-NO2 、-OMe、-CF3 、-OCF3 或-O-苄基；或者，R5 及R6 組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CR3 ；R1a 及R1b 各自係Me；R1c 係Me、Et或Pr；R2 係H、Me、-F、-OMe；R3 係H、Me、-F、-OMe或-C(O)-C(O)N(Me)2 ；R4 係H、Me、-F、-OMe或-O-苄基；R5 係H、Me、-F、-Cl、-Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 或-O-苄基；R6 係H、Me、-F、-NO2 、-OMe、-OCF3 或-O-苄基；或者，R5 及R6 組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環；且R7 係H、Me、-F、-OMe或-O-苄基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係C1-6 伸烷基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係亞甲基或伸乙基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係伸乙基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係亞甲基。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image055
Figure 02_image057
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image059
Figure 02_image061
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image063
Figure 02_image065
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供式II化合物：
Figure 02_image073
(II) 其中：X係CR3 ；R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 或R1b 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基，或其醫藥上可接受之鹽及異構物，其中在R1a 及R1b 二者皆係Me且L係亞甲基時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫且該化合物不為：
Figure 02_image075
其中在R1a 及R1b 係Me，L係伸乙基且X係CR3 時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫；其中在R1c 係氫且R5 係Br、Cl、F、-NH2 、-NO2 或C1-3 烷氧基時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫；且其中在R1c 係氫且R5 係F時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫且R6 不為F。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式II化合物具有以下結構：
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式II化合物具有以下結構：
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為H。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、C3-8 環烷基或C3-14 烷基-環烷基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C5-6 雜環烷基；且R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C7-18 烷基-芳基或C4-16 烷基-雜芳基。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C5 雜環烷基；且R8a 係C7-18 烷基-芳基。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基；或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基；或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基；R6 及R7 各自獨立地係氫、F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基，其中R6 及R7 中之至少一者不為氫；或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image081
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image083
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image085
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係
Figure 02_image087
Figure 02_image089
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物亦可呈鹽形式，例如本發明化合物之酸或鹼鹽。醫藥上可接受之鹽之闡釋實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類)之鹽、有機酸(富馬酸、乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及諸如此類)之鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及諸如此類)之鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係無毒的。關於適宜醫藥上可接受之鹽之額外資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其係以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明化合物係包含富馬酸之鹽。在一些實施例中，本發明提供化合物，其中該化合物係包含富馬酸之鹽或醫藥上可接受之鹽。
本發明亦包括同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有指定原子質量或質量數之一或多個原子置換。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮、氧、氟、硫及氯之同位素(例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、18 F、35 S及36 Cl)。同位素標記之本發明化合物可用於化合物及其前藥及代謝物之組織分佈之分析中；該等分析之較佳同位素包括3 H及14 C。此外，在某些情況下，用較重同位素(例如氘(2 H))取代可提供增加之代謝穩定性，此提供治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。同位素標記之本發明化合物通常可根據熟習此項技術者已知之方法藉由用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。本發明化合物可在芳香族中與鹼性胺毗鄰之位置及甲氧基取代基之甲基上經同位素標記。
本發明包括本發明化合物之所有互變異構物及立體異構物，其為混合物形式或為純或實質上純之形式。本發明化合物可在碳原子具有不對稱中心，且因此本發明化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物形式或其混合物存在。所有構形異構物(例如順式及反式異構物)及所有光學異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)、該等異構物之外消旋、非鏡像異構物及其他混合物、以及溶劑合物、水合物、同形體、多形物及互變異構物皆在本發明之範疇內。本發明化合物可使用非鏡像異構物、鏡像異構物或外消旋混合物作為起始原料製備。此外，非鏡像異構物及鏡像異構物產物可藉由層析、分段結晶或熟習此項技術者已知之其他方法分離。 Ⅳ. 醫藥組合物及調配物
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之醫藥組合物可以各種經口、非經腸及局部劑型製備。經口製劑包括適於患者攝取之錠劑、丸劑、粉劑、膠囊、液體、菱形錠劑、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本發明之組合物亦可藉由注射投與，亦即靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射。本文所述組合物亦可藉由吸入投與，例如鼻內吸入。另外，本發明之組合物可經皮投與。本發明之組合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入劑、粉劑及氣溶膠調配物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi,J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995；Tjwa,Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995)。因此，本發明亦提供包括醫藥上可接受之載體或賦形劑及本發明化合物之醫藥組合物。
對於自本發明化合物製備醫藥組合物，醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術之詳情充分闡述於科學及專利文獻中，參見(例如)最新版本之Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在粉劑中，載劑係與微細活性組分混合之微細固體。在錠劑中，活性組分與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並以期望形狀及大小壓縮。粉劑及錠劑較佳含有5%至70%或10%至70%之本發明化合物。
適宜固體賦形劑包括(但不限於)碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、稻穀、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原。若期望，可添加崩解劑或增溶劑，例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。
對於製備栓劑，首先將低熔點蠟(例如，脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔化且如藉由攪拌將本發明化合物均勻分散於其中。然後將熔化均勻混合物傾倒至具有便捷大小之模具中，使其冷卻並由此固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可在聚乙二醇水溶液中之溶液中調配。
適於經口使用之水溶液可藉由將本發明化合物溶於水中並視需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適於經口使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組分與以下物質一起分散於水中來製得：黏性材料，例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維鈉素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散或潤濕劑，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種染色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(例如蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)。調配物可針對滲透性進行調整。
亦包括固體形式製劑，其意欲在即將使用前轉化為液體形式製劑以供經口投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分以外，該等製劑亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝液、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
油懸浮液可藉由將本發明化合物懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或礦物油(例如液體石蠟)或該等之混合物中。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供適口之經口製劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖。該等調配物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto,J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物亦可呈水包油乳劑之形式。油相可為上述植物油或礦物油或該等之混合物。適宜乳化劑包括天然膠，例如阿拉伯樹膠及黃蓍膠；天然磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑，如糖漿及酏劑之調配物中之甜味劑及矯味劑。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發明之組合物亦可作為微球遞送以在體內緩慢釋放。舉例而言，微球可經調配用於經由真皮內注射緩慢地皮下釋放之含藥微球投與(參見Rao,J. Biomater Sci. Polym. Ed . 7:623-645, 1995)；作為生物可降解及可注射之凝膠調配物投與(參見例如GaoPharm. Res . 12:857-863, 1995)；或作為用於經口投與之微球投與(參見例如Eyles,J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997)。經皮及真皮內途徑二者皆提供恆定遞送達數週或數月。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可經調配用於非經腸投與，例如靜脈內(IV)投與或投與至體腔或器官內腔中。用於投與之調配物通常包含溶解於醫藥上可接受之載劑中之本發明組合物的溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑係水及林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉。另外，通常可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。另外，在可注射製劑中同樣可使用諸如油酸等脂肪酸。該等溶液係無菌的且通常不含不期望之物質。該等調配物可藉由習用、眾所周知之滅菌技術滅菌。調配物可含有接近生理條件所需之醫藥上可接受之輔助物質，例如pH調整及緩衝劑、毒性調整劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及諸如此類。本發明組合物在該等調配物中之濃度可廣泛地變化，且將主要基於流體體積、黏度、體重及諸如此類根據所選擇之特定投與模式及患者之需要來選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇之溶液。
在一些實施例中，本發明組合物之調配物可藉由使用與細胞膜融合或被胞吞之脂質體遞送，即藉由採用與脂質體附接或直接與寡核苷酸附接之配體，該等配體與細胞之表面膜蛋白受體結合，從而導致胞吞作用。藉由使用脂質體，特別是在脂質體表面攜帶對靶細胞具有特異性之配體或另外優先針對特定器官的情況下，可集中將本發明之組合物遞送至活體內之靶細胞中。(例如，參見Al-Muhammed,J. Microencapsul. 13:293-306, 1996；Chonn,Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995；Ostro,Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989)。 V. 投與
本發明之組合物可藉由任何適宜方式遞送，包括經口、非經腸及局部方法。藉由局部途徑之經皮投與方法可調配為塗藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏、糊劑、凝膠劑、塗劑、粉劑及氣溶膠。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，將該製劑再分為含有適當量之本發明化合物之若干單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。同樣，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當數目之該等包裝形式中之任一者。
本發明化合物可以任何適宜量存在，且可取決於各種因素，包括但不限於個體之體重及年齡、疾病狀態等。本發明化合物之適宜劑量範圍包括約0.1 mg至約10,000 mg、或約1 mg至約1000 mg、或約10 mg至約750 mg、或約25 mg至約500 mg、或約50 mg至約250 mg。本發明化合物之適宜劑量包括約1 mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000 mg。
本發明化合物可以任何適宜頻率、間隔及持續時間投與。舉例而言，本發明化合物可每小時一次、或每小時兩次、三次或更多次、每天一次、或每天兩次、三次或更多次、或每2天、3天、4天、5天、6天或7天一次投與，以提供較佳劑量值。在本發明化合物每天投與超過一次時，代表性間隔包括5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘、以及1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時及24小時。本發明化合物可投與一次、兩次或三次或更多次，持續1小時、1至6小時、1至12小時、1至24小時、6至12小時、12至24小時、一天、1至7天、一週、1至4週、一個月、1至12個月、一年或更長時間或甚至無限期。
組合物亦可含有其他相容之治療劑。本文所述化合物可彼此組合使用，與已知可用於調節糖皮質激素受體之其他活性劑組合使用，或與單獨可能無效但可有助於活性劑之效能之輔劑組合使用。
本發明化合物可另一活性劑共投與。共投與包括彼此在0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時或24小時內投與本發明化合物及活性劑。共投與亦包括同時、大致同時(例如，彼此在約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或30分鐘內)或以任何順序依次投與本發明化合物及活性劑。此外，本發明化合物及活性劑可各自每天一次、或每天兩次、三次或更多次投與，以提供較佳之每天劑量值。
在一些實施例中，共投與可藉由共調配完成，即製備包括本發明化合物及活性劑二者之單一醫藥組合物。在其他實施例中，本發明化合物及活性劑可分開調配。
本發明化合物及活性劑可以任何適宜重量比(例如約1:100至約100:1 (w/w)、或約1:50至約50:1、或約1:25至約25:1、或約1:10至約10:1、或約1:5至約5:1 (w/w))存在於本發明之組合物中。本發明化合物及其他活性劑可以任何適宜重量比(例如約1:100 (w/w)、1:50、1:25、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、25:1、50:1或100:1 (w/w))存在。本發明化合物及活性劑之其他劑量及劑量比在本發明之組合物及方法中係適宜的。 Ⅵ.治療方法
本發明化合物可用於增加神經元可塑性。本發明化合物亦可用於治療任何腦疾病。本發明化合物亦可用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，本發明化合物用於治療神經疾病。在一些實施例中，該等化合物具有(例如)抗成癮性質、抗抑鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，神經疾病係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如叢集性頭痛)、創傷後壓力病症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢集性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，神經疾病係心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、創傷後壓力病症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病係心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、創傷後壓力病症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力病症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係成癮(例如物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係抑鬱症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係創傷後壓力病症(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病係精神分裂症。
在一些實施例中，本發明化合物用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，本文所述之化合物用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，本文所述之化合物用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，本發明化合物具有作為5-HT2A 調節劑之活性。在一些實施例中，本發明化合物具有作為5-HT2A 調節劑之活性。在一些實施例中，本發明化合物藉由活化5-HT2A 受體(例如，別位調節或調節活化5-HT2A 受體之生物靶標)引發生物反應。5-HT2A 激動作用與神經可塑性之促進相關(Ly等人，2018)。如圖7中所繪示，5-HT2A 拮抗劑消除具有5-HT2A 激動劑活性之迷幻化合物(例如DMT、LSD及DOI)之神經突發生及脊髓發生效應。在一些實施例中，本發明化合物係5-HT2A 調節劑，且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，本發明化合物係選擇性5-HT2A 調節劑，且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，神經可塑性之促進包括(例如)增加之樹突棘生長、增加之突觸蛋白合成、增強之突觸反應、增加之樹突分枝複雜性、增加之樹突分枝含量、增加之脊髓發生、增加之神經突發生或其任一組合。在一些實施例中，增加之神經可塑性包括(例如)腦之前部中之增加之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)係非迷幻劑。在一些實施例中，非迷幻5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於治療神經疾病，該等調節劑不引發解離副作用。在一些實施例中，活體外評定本文所述化合物之迷幻潛力。在一些實施例中，將活體外評定之本文所述化合物之迷幻潛力與活體外評定之迷幻同源物之迷幻潛力進行比較。在一些實施例中，本文所述化合物在活體外引發比迷幻同源物低之迷幻潛力。
在一些實施例中，非迷幻5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含降低之神經可塑性、降低之皮質結構可塑性、降低之5-HT2A 受體含量、降低之樹突分枝複雜性、樹突棘損失、降低之樹突分枝含量、降低之脊髓發生、降低之神經突發生、神經突收縮或其任一組合。
在一些實施例中，非迷幻5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，非迷幻5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，非迷幻5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。A. 增加神經元可塑性之方法
神經元可塑性係指腦在個體之整個生命中改變結構及/或功能之能力。在個體之整個生命中，可產生新神經元並整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性包括(但不限於)促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性及增加樹突棘密度。
在一些實施例中，增加神經元可塑性可治療神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力病症、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷、或物質使用障礙症。
在一些實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與本發明化合物中之任一者接觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性改良本文所述之腦機能障礙。
在一些實施例中，本發明化合物用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，用於增加神經元可塑性之化合物具有(例如)抗成癮性質、抗抑鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，降低之神經元可塑性與神經精神疾病相關。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病包括(例如)偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力病症(PTSD)、精神分裂症、焦慮症、抑鬱症及成癮(例如物質濫用障礙)。在一些實施例中，腦機能障礙包括(例如)偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，確定本發明任何化合物之增加之神經元可塑性之實驗或分析係表型分析、樹突狀細胞發生分析、脊髓發生分析、突觸發生分析、Sholl分析、濃度-反應實驗、5-HT2A 激動劑分析、5-HT2A 拮抗劑分析、5-HT2A 結合分析或5-HT2A 阻斷實驗(例如酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，確定本發明任何化合物之迷幻潛力之實驗或分析係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析。
在一些實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
Figure 02_image091
(I) 其量足以增加神經元細胞之神經元可塑性，其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基。
在一些實施例中，本發明提供增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其鹽及異構物接觸，其中，X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-6 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之一者與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之一者組合以形成C5-6 環烷基或C5-6 雜環烷基；或者，R2 及R3 可與其各自附接之原子組合以形成C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；且L係C1-6 伸烷基，該式I化合物或其鹽及異構物之量足以增加神經元細胞之神經元可塑性。B. 治療腦機能障礙之方法
在一些實施例中，本發明提供治療疾病之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明提供利用組合療法治療腦機能障礙之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物及至少一種額外治療劑。
在一些實施例中，5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，腦機能障礙包含降低之神經可塑性、降低之皮質結構可塑性、降低之5-HT2A 受體含量、降低之樹突分枝複雜性、樹突棘損失、降低之樹突分枝含量、降低之脊髓發生、降低之神經突發生、神經突收縮或其任一組合。
在一些實施例中，本發明化合物用於治療腦機能障礙。在一些實施例中，該等化合物具有(例如)抗成癮性質、抗抑鬱性質、抗焦慮性質或其組合。在一些實施例中，腦機能障礙係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，腦機能障礙包括(例如)偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力病症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、精神分裂症及成癮(例如物質濫用障礙)。在一些實施例中，腦機能障礙包括(例如)偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物：
Figure 02_image093
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療腦機能障礙，其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基。
在一些實施例中，本發明提供治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物，其中X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-6 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之一者與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之一者組合以形成C5-6 環烷基或C5-6 雜環烷基；或者，R2 及R3 可與其各自附接之原子組合以形成C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 、或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；且L係C1-6 伸烷基，或其鹽及異構物，藉此治療腦機能障礙。
在一些實施例中，腦機能障礙係神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力病症、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，腦機能障礙係神經退化病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，腦機能障礙係心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症或創傷後壓力病症。在一些實施例中，腦機能障礙係抑鬱症。在一些實施例中，腦機能障礙係成癮。在一些實施例中，腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦機能障礙係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦機能障礙係精神分裂症。在一些實施例中，腦機能障礙係酒精使用障礙。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與一或多種額外治療劑，該額外治療劑係鋰、奧氮平(Olanzapine) (Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine) (Seroquel)、利培酮(Risperidone) (Risperdal)、阿立哌唑(Ariprazole) (Abilify)、齊拉西酮(Ziprasidone) (Geodon)、氯氮平(Clozapine) (Clozaril)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium) (Depakote)、樂命達(lamotrigine) (Lamictal)、丙戊酸(Depakene)、卡巴馬平(carbamazepine) (Equetro)、托吡酯(topiramate) (Topamax)、左米那普侖(levomilnacipran) (Fetzima)、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta，Yentreve)、萬拉法辛(venlafaxine) (Effexor)、西酞普蘭(citalopram) (Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine) (Luvox)、依地普侖(escitalopram) (Lexapro)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)、舍曲林(sertraline) (Zoloft)、氯米帕明(clomipramine) (Anafranil)、阿米替林(amitriptyline) (Elavil)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin)、伊米帕明(imipramine) (Tofranil)、去甲替林(nortriptyline) (Pamelor)、苯乙肼(phenelzine) (Nardil)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (Parnate)、二氮平(diazepam) (Valium)、阿普唑侖(alprazolam) (Xanax)或可那氮平(clonazepam) (Klonopin)。
在一些實施例中，本發明化合物與標準照護療法組合用於本文所述之神經疾病。標準照護療法之非限制性實例可包括(例如)、鋰、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氯氮平、雙丙戊酸鈉、樂命達、丙戊酸、卡巴馬平、托吡酯、左米那普侖、度洛西汀、萬拉法辛、西酞普蘭、氟伏沙明、依地普侖、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、伊米帕明、去甲替林、苯乙肼、反苯環丙胺、二氮平、阿普唑侖、可那氮平或其任一組合。抑鬱症之標準照護療法之非限制性實例係舍曲林、氟西汀、依地普侖、萬拉法辛或阿立哌唑。抑鬱症之標準照護療法之非限制性實例係西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、帕羅西汀、二氮平或舍曲林。C. 增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法
「神經營養因子」係指支持發育及成熟神經元之存活、生長及分化之可溶性肽或蛋白質的家族。增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可用於(但不限於)增加神經元可塑性、促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可增加神經元可塑性。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可促進神經元生長、促進神經突發生、促進突觸發生、促進樹突狀細胞發生、增加樹突分枝複雜性及/或增加樹突棘密度。
在一些實施例中，5-HT2A 調節劑(例如5-HT2A 激動劑)用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，本發明化合物用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者治療偏頭痛、頭痛(例如叢集性頭痛)、創傷後壓力病症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理障礙、治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如物質使用障礙症)。
在一些實施例中，用於確定神經營養因子之轉譯增加之實驗或分析包括ELISA、西方墨點、免疫螢光分析、蛋白質組學實驗及質譜。在一些實施例中，用於確定神經營養因子之轉錄增加之實驗或分析包括基因表現分析、PCR及微陣列。在一些實施例中，用於確定神經營養因子之分泌增加之實驗或分析包括ELISA、西方墨點、免疫螢光分析、蛋白質組學實驗及質譜。
在一些實施例中，本發明提供增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
Figure 02_image095
(I) 其量足以增加神經元細胞之神經元可塑性，其中：X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基；或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且L係C1-6 伸烷基。
在一些實施例中，本發明提供增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其鹽及異構物接觸，其中X係N或CR3 ；R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-6 雜環烷基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基；或者，R1a 、R1b 及R1c 中之一者與R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之一者組合以形成C5-6 環烷基或C5-6 雜環烷基；或者，R2 及R3 可與其各自附接之原子組合以形成C6-12 芳基；或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C3-6 環烷基或C3-6 雜環烷基；且L係C1-6 伸烷基，該式I化合物或其鹽及異構物之量足以增加神經元細胞之神經元可塑性。 VII.實例
概述.  所有試劑皆係商業上獲得，且除非另有說明，否則不經純化即使用。藉由在12 psi N2下通過活化氧化鋁管柱純化DMSO。使用在減壓(約1托)下火焰乾燥之玻璃器皿實施反應。在上樣前將藉由層析純化之化合物吸附至矽膠上。在Millipore矽膠60 F254 矽膠板上實施薄層層析。藉由螢光淬滅或藉由用茚三酮或鉬酸鈰銨(CAM)水溶液染色完成顯色層析圖之可視化。
對於1 H及13 C，分別在400 MHz及100 MHz下操作之Bruker 400、600 MHz及150 MHz下操作之Varian 600、或800 MHz及200 MHz下操作之Bruker 800上獲得核磁共振(NMR)譜，且根據殘留溶劑信號內部參考。1 H NMR之數據記錄如下：化學位移(δ，ppm)、多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)、積分、偶合常數(Hz)。13 C NMR之數據以化學位移(δ，ppm)報告。使用具有Smart iTX附件(金剛石ATR)之Thermo Nicolet iS10 FT-IR光譜儀記錄紅外光譜，且以吸收頻率(ν，cm-1 )報告。使用具有ACQUITY ARC QDa檢測器之Waters LC-MS實施液相層析-質譜(LC-MS)。氯胺酮購自Fagron。DMT (1 )及6-F-DMT (29 )使用先前公開之方法合成(純度＞99%，如藉由UHPLC測定) (Cameron, L. P.；Benson, C. J.；Dunlap, L. E.；Olson, D. E. Effects ofN,N -Dimethyltryptamine (DMT) on Rodent Behaviors Relevant to Anxiety and Depression.ACS Chem. Neurosci. 2018 , 97, 1582-1590；Tombari, R. J.；Saunders, C. M.；Wu, C. Y.；Dunlap, L. E.；Tantillo, D. J.；Olson, D. E. Ex Vivo Analysis of Tryptophan Metabolism Using 19F NMR,ACS Chem. Biol., 2019 , 14, 1866-1873)。對於細胞可塑性分析(即，樹突狀細胞發生)，將所有化合物溶解於DMSO中且作為10 mM原液在黑暗中於-20℃下儲存。
基於量測254及280 nm之吸光度之UHPLC分析(Waters ACQUITY Arc)，細胞分析中測試之所有化合物經確認具有＞95%之純度。移動相A由水中之0.01%甲酸組成，且移動相B由乙腈中之0.01%甲酸組成。所有樣品以5 μL之體積注入，且管柱溫維持在40℃。根據具體化合物使用三種方法中之一種。方法A利用CORTECS C18，2.7 µm，4.6 × 50 mm管柱，流速為0.6 mL/min，且梯度為經3分鐘10%至90%移動相B，將其再維持2分鐘。方法B利用XBridge BEH C18 2.5 µm，2.1 × 100mm管柱，流速為0.6 mL/min，且梯度為經0.5分鐘10%至90%移動相B，將其再維持4.5分鐘。方法C利用CORTECS C18，2.7 µm，4.6 × 50 mm管柱，流速為0.2 mL/min，且梯度為經4分鐘10%至90%移動相B，將其再維持2分鐘。由於本研究中報告之大多數化合物分離為富馬酸鹽，因此在純度計算中不包括UHPLC跡線中對應於富馬酸之峰。 isoDMT之合成
化學. 本文闡述在溫和反應條件下合成各種isoDMT之操作簡單且穩健之方法。使用KOH作為鹼並使用KI以經由原位Finkelstein反應增強反應性，以良好產率獲得化合物2 。將反應維持在0.4 M證明係最佳的，較高及較低濃度二者皆導致產率降低。程序A
在一些實施例中，本文所述化合物之製備中所用之中間體係如方案1中概述來製備。方案 1
Figure 02_image097
在方案1中，L、R1a-1c 及R2 -R7 係如本文中所述。在一些實施例中，X係鹵基或碸。在一些實施例中，鹵基係碘、溴或氯。在一些實施例中，鹵基係氯。在一些實施例中，碸係甲苯磺酸鹽、間硝基苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。在一些實施例中，X係氯。
在一些實施例中，使吲哚I-1 與I-2 在適宜縮合反應條件下反應、視情況之後在適宜鹽形成條件下反應，以提供經取代之isoDMTI-3 。在一些實施例中，適宜縮合反應條件包括適當鹼、適當添加劑、適當溶劑、於適當溫度下持續適當時間。在一些實施例中，適當鹼係氫氧化物鹼、碳酸鹽鹼或碳酸氫鹽鹼。在一些實施例中，適當鹼係氫氧化物鹼或氫化物鹼。在一些實施例中，適當氫氧化物鹼係氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，適當氫氧化物鹼係氫氧化鉀。在一些實施例中，適當氫化物鹼係氫化鈉。在一些實施例中，適當添加劑係鹽。在一些實施例中，鹽係碘化鉀、碘化鈉或碘化鋰。在一些實施例中，適當鹽係碘化鉀。在一些實施例中，適當溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，極性非質子溶劑係二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈(MeCN)。在一些實施例中，極性非質子溶劑係DMSO、DMF、MeCN或丙酮。在一些實施例中，極性非質子溶劑係DMSO。在一些實施例中，適當時間及適當溫度係過夜及約25℃。
在一些實施例中，適當鹽形成條件包括適當溶劑中之適當酸、於適當溫度下持續適當時間。在一些實施例中，適當酸係羧酸。在一些實施例中，羧酸係甲酸。在一些實施例中，適當溶劑係丙酮。在一些實施例中，適當時間及溫度係5分鐘至1小時及55℃。
舉例而言，向各別吲哚或相關雜環於DMSO (0.4 M)中之溶液中添加2-氯-N,N -二甲基乙胺鹽酸鹽(1.1 equiv)、碘化鉀(1.1 equiv)及氫氧化鉀團塊(5.0 equiv)。將反應物於室溫下攪拌24 h，之後用1.0 M NaOH(aq) 稀釋。將水相用DCM萃取三次。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生油狀物。將未純化之油狀物溶解於最少量之丙酮中且逐滴添加至富馬酸(1.0 equiv)於丙酮中之沸騰溶液中。在大多數情形下，立即形成沈澱，將其於-20℃下儲存過夜。過濾所得晶體且用若干份冰冷丙酮洗滌，以產生期望產物。在期望產物不能容易地結晶為富馬酸鹽之情形下，除非另有說明，否則使油狀物經受管柱層析(9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )。 實例1.  N,N-二甲基色胺(DMT)
下文之DMT化合物可藉由業內已知之方法來製備。
Figure 02_image099
實例2.2-(1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (2, isoDMT)
Figure 02_image101
將吲哚(100 mg, 0.85 mmol)、2-氯-N,N -二甲基乙胺鹽酸鹽(135 mg, 0.94 mmol, 1.1 equiv)、碘化鉀(156 mg, 0.94 mmol, 1.1 equiv)及氫氧化鉀(140mg, 4.2 mmol, 5.0 equiv)在DMSO (2.15 mL)中攪拌直至如藉由TLC確定完全消耗2-氯-N,N -二甲基乙胺為止(17-24 h)。用1.0 M NaOH(aq) (100mL)稀釋反應混合物。用DCM (25mL)萃取水相3次。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生無色油狀物。將未純化之油狀物溶解於丙酮(2 mL)中且逐滴添加至富馬酸(99 mg, 0.85 mmol, 1.0 equiv)於丙酮(4 mL)中之沸騰溶液中。立即形成沈澱，然後將其於-20℃下儲存過夜。過濾晶體且用若干份冰冷丙酮洗滌，以產生期望產物。(1:1 isoDMT: 富馬酸) (175mg, 67%)。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.50 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, 1H,J = 7.6 Hz), 7.48 (d, 1H,J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 1H,J = 3.1 Hz), 7.13 (ddd, 1H,J = 7.6,  1.0 Hz), 7.01 (dd, 1H,J = 7.6, 1.0 Hz), 6.61 (s, 2H), 6.42 (d, 1HJ = 3.1Hz), 4.29 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 2.70 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 2.26 (s, 6H)。13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.32, 135.66, 134.20, 128.82, 128.06, 120.96, 120.38, 118.88, 109.68, 100.54, 58.09, 44.83, 43.11 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3100, 2923, 2393, 1705 cm-1 ；LRMS (ES+) C12 H16 N2 +之計算值188.13, 實驗值189.38 (MH+)；MP = 147-149℃。 實例3.2-(4- 甲氧基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1:1) (3)
Figure 02_image103
根據程序A 合成. 使用4-甲氧基吲哚(100 mg, 0.68 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 95 mg, 42%。純度 = 96%。TLC R f (游離鹼) = 0.35 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.26 (d, 1H,J =  3.1 Hz), 7.10 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 6.90 (t, 1H,J = 7.8 Hz), 6.66 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 6.60 (s, 2H), 6.35 (d, 1H,J =  3.1 Hz), 4.49 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.76 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 2.32 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.30, 146.96, 134.17, 130.46, 129.79, 124.94, 119.64, 113.33, 102.42, 100.93, 59.61, 55.32, 45.63, 44.63 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2929, 2455, 1712, 1644 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 O+ 之計算值219.15, 實驗值220.33 (MH+)；MP = 140-145℃。 實例4.2-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (4)
Figure 02_image105
根據程序A 合成. 使用5-甲氧基吲哚(100 mg, 0.68 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 111 mg, 49%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.66 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 (d, 1H,J =  8.9 Hz), 7.33 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 7.04 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 6.77 (dd, 1H,J = 8.9, 2.4 Hz), 6.6 (s, 2H), 6.33 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 4.29 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 2.79 (t, 2H,J = 6.8 Hz ), 2.30 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.58, 153.42, 134.32, 130.90, 129.20, 128.48, 111.12, 110.39, 102.13, 100.34, 57.68, 55.30, 44.44, 42.91 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3035, 2923, 2446, 1715 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 O+ 之計算值219.15, 實驗值220.19 (MH+)；MP = 140-142℃。 實例5.2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 (5)
Figure 02_image107
根據程序A 合成. 使用6-甲氧基吲哚(147 mg, 1.0 mmol)實施反應且經由層析純化。產率 = 148 mg, 68%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.32 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d, 1H,J =  7.8 Hz), 7.02 (d, 1H,J =  8.2 Hz), 6.82 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H,J = 7.5 Hz), 6.42 (d, 1H,J =  7.8 Hz), 4.17 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.69 (t, 2H,J = 7.0 Hz ), 2.31 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) δ 156.30, 136.77, 127.04, 123.00, 121.67, 109.22, 101.31, 93.14, 59.00, 55.91, 45.94, 44.91 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2940, 2859, 2769, 1602 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 O+ 之計算值219.15, 實驗值220.33 (MH+)。游離鹼用於樹突狀細胞發生分析。 實例5’.2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺草酸鹽 (5’)
根據程序A 合成. 使用6-甲氧基吲哚(250 mg, 1.7 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 221 mg, 42%。純度 = 98%。1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 7.42 (d, 1H,J = 8.5 Hz), 7.16 (d, 1H,J = 2.9 Hz), 7.02 (s, 2H), 6.74 (d, 1H,J = 8.5 Hz), 6.44 (d, 1H,J =  2.9 Hz), 4.58 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.56 (t, 2H,J = 7.0 Hz ), 2.86 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CD3 OD) δ 166.72, 158.20, 138.02, 127.52, 124.45, 122.61, 111.06, 103.58, 93.83, 57.22, 56.19, 44.04, 42.17 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3129, 3014, 2641, 1727 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 O+ 之計算值219.15, 實驗值220.05 (MH+)。MP = 165-167℃。草酸鹽用於HTR分析。 實例6.2-(7- 甲氧基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (6)
Figure 02_image109
根據程序A 合成. 使用7-甲氧基吲哚(100 mg, 0.68 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 162 mg, 72%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.44 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.26 (d, 1H,J =  3.1 Hz), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H,J = 6.1, 1.3 Hz), 6.41 (dd, 1H,J = 3.0, 0.7 Hz), 4.29 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.75 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 2.29 (s, 6H) ppm:13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.46, 152.80, 137.02, 134.24, 127.14, 121.98, 118.38, 103.09, 99.16, 97.88, 57.83, 54.89, 44.60, 43.15 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3435, 3034, 2653,  1705 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 O+ 之計算值219.15, 實驗值220.40 (MH+)；Mp 120-123℃。 實例7. 苄基氧基吲哚
4-、5-、6-及7-OBn吲哚係使用先前公開之方法合成。 實例8.2-(4-( 苄基氧基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (8)
Figure 02_image111
根據程序A 合成. 使用4-苄基氧基吲哚(200mg, 0.89 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 120 mg, 46%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.42 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.49 (d, 2H,J = 7.5 Hz), 7.37 (t, 2H,J = 7.5 Hz), 7.31 (t, 1H,J = 7.5 Hz), 7.20 (d, 1H,J = 3.26 Hz), 7.12 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.57 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 3.50 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 2.81 (s, 6H) ppm；13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 169.90, 153.99, 139.05, 138.85, 135.75, 129.47, 128.78, 128.47, 127.21, 124.18, 121.16, 103.87, 102.67, 101.07, 70.95, 57.32, 43.90, 42.46 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2918, 2493, 1701, 1639 cm-1 。LRMS (ES+) C19 H22 N2 O+ 之計算值294.17, 實驗值295.24 (MH+)；MP = 145-150℃。 實例9.2-(5-( 苄基氧基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (9)
Figure 02_image113
根據程序A 合成. 使用5-苄基氧基吲哚(287 mg, 1.3 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 133 mg, 25%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.47 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 (d, 2H,J = 7.5 Hz), 7.36 (m, 3H), 7.29 (d, 2H,J = 7.5 Hz), 7.24 (d, 1H,J = 3.2Hz), 7.15 (d, 1H,J = 2.4 Hz), 6.95 (dd, 1H,J = 2.4, 8.9 Hz), 6.72 (s, 2H), 6.43 (d, 1H,J = 3.2 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.54 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 3.45 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 2.78 (s, 6H) ppm；13 C NMR (200 MHz, CD3 OD) δ 171.06, 154.78, 139.26, 136.11, 132.77, 130.89, 130.81, 129.44, 128.73, 128.61, 113.97, 110.95, 105.71, 103.24, 71.86, 57.66, 44.16, 42.77  ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2916, 2516, 1698, 1639 cm-1 。LRMS (ES+) C19 H22 N2 O+ 之計算值294.17, 實驗值295.17 (MH+)；MP = 133-135℃。 實例10.2-(6-( 苄基氧基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 (10)
Figure 02_image115
根據程序A 合成. 使用6-苄基氧基吲哚(370 mg, 1.7 mmol)實施反應且經由層析純化。產率 = 184 mg, 38%。純度 ＞97%。TLC R f (游離鹼) = 0.45 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 7.47 (d, 2H,J = 7.4 Hz), 7.40 (d, 2H,J = 8.6 Hz), 7.37 (t, 1HJ = 7.4 Hz), 7.30 (t, 1H,J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 1H,J = 3.8 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.78 (d, 1H,J = 8.6 Hz), 6.35 (d, 1H,J = 3.8 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.22 (t, 2H,J = 7.3 Hz), 2.66 (t, 2H,J = 7.3 Hz), 2.26 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) δ 156.39, 137.60, 136.66, 128.69, 127.97, 127.67, 127.22, 123.24, 121.68, 109.95, 101.31, 94.71, 70.87, 58.92, 45.91, 44.90 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3030, 2952, 2768, 1621 cm-1 。LRMS (ES+) C19 H22 N2 O+ 之計算值294.17, 實驗值295.10 (MH+)。 實例11.2-(7-( 苄基氧基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 (11)
Figure 02_image117
根據程序A 合成. 使用7-苄基氧基吲哚(119 mg, 0.53 mmol)實施反應且經由層析純化。產率 = 51 mg, 23%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.48 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d, 2H,J = 7.4 Hz), 7.40 (t, 2H,J = 7.4 Hz), 7.34 (t, 1H,J = 7.4 Hz), 7.22 (d, 1H,J = 7.9 Hz), 7.01 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 6.97 (t, 1H,J = 7.8 Hz), 6.70 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 5.19 (s, 2H), 4.45 (t, 2H,J = 7.4 Hz), 2.62 (t, 2H,J = 7.4 Hz), 2.09 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) δ 150.59, 146.71, 137.11, 131.25, 129.45, 128.75, 128.24, 128.15, 119.82, 114.16, 103.35, 101.60, 70.55, 61.02, 47.54, 45.64 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2940, 2821, 1575, 1439 cm-1 。LRMS (ES+) C19 H22 N2 O+ 之計算值294.17, 實驗值295.24 (MH+)。 實例12.2-(4- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (12)
Figure 02_image119
根據程序A 合成. 使用4-氟吲哚(135 mg, 1.0 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 164 mg, 51%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.39 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (d, 1H,J =  2.3 Hz), 7.35 (d, 2H,J =  8.3 Hz), 7.10 (dd, 2H,J =  7.4, 7.25 Hz), 6.79 (t, 2H,J =  9.5 Hz), 6.60 (s, 2H), 6.49 (d, 2H,J =  2.3 Hz), 4.32 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 2.74 (t, 2H,J = 6.8 Hz ), 2.28 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.37, 156.67, 154.34, 138.56, 138.44, 134.21, 129.35, 121.63, 121.55, 116.74, 116.51, 106.48, 106.45, 103.70, 103.51, 96.24, 57.90, 44.73, 43.40 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3123, 2389, 1702, 1660 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 FN2 + 之計算值207.13, 實驗值208.32 (MH+)；MP = 145-149℃。 實例13.2-(5- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (13)
Figure 02_image121
根據程序A 合成. 使用5-氟吲哚(135 mg, 1.0 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 145 mg, 45%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.35 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.50 (dd, 1H,J =  4.5, 4.3 Hz), 7.46 (d, 1H,J =  2.1 Hz), 7.29 (d, 1H,J =  9.5 Hz), 6.97 (t, 1H,J =  9.5 Hz), 6.60 (s, 2H), 6.41 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 4.32 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 2.79 (t, 2H,J = 6.7 Hz ), 2.31 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.59, 159.61, 158.06, 135.77, 135.69, 134.33, 129.54, 129.51, 124.72, 121.39, 121.32, 107.48, 107.32, 100.97, 96.32, 96.15, 57.66, 44.58, 43.00 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3036, 2049, 1723, 1663 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 FN2 + 之計算值207.13, 實驗值207.40 (MH+)；MP = 145-148℃。 實例14.2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (14)
Figure 02_image123
根據程序A 合成. 使用6-氟吲哚(100 mg, 0.739 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 145 mg, 61%。純度 = 97%。TLC R f (游離鹼) = 0.45 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.52 (dd, 1H,J =  7.0, 3.0 Hz), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.44 (d, 1H,J = 3.1 Hz), 4.29 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 2.77 (t, 2H,J = 6.8 Hz ), 2.30 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.59, 159.61, 158.06, 136.16, 134.75, 129.95, 125.14, 121.78, 107.91, 107.74, 101.39, 96.74, 96.57, 57.66, 44.58, 43.00 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3058, 2385, 1698, 1634 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 FN2 + 之計算值207.13, 實驗值208.39 (MH+)；MP = 141-147℃。 實例15.2-(7- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (15)
Figure 02_image125
根據程序A 合成. 使用7-氟吲哚(135 mg, 1.0 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 172mg, 53%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.45 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, 1H,J =  7.6 Hz), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.48 (s, 1H,), 4.37 (t, 2H,J = 6.7 Hz), 2.69 (t, 2H,J = 6.7 Hz ), 2.23 (s, 6H) ppm；13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 169.37, 134.60, 133.26, 129.51, 119.90, 119.46, 116.82, 116.79, 107.06, 106.88, 102.78, 57.61, 57.61, 43.71, 43.67, 42.90 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3040, 2429, 1718. 1661 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 FN2 + 之計算值207.13, 實驗值207.33 (MH+)；MP = 168-170℃。 實例16.N,N- 二甲基 -2-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (16)
Figure 02_image127
根據程序A 合成. 使用2-甲基吲哚(100 mg, 0.76 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 172 mg, 71%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.47 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.41 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 7.06 (t, 1H,J = 7.8 Hz), 6.96 (t, 1H,J = 7.8 Hz), 6.61 (s, 2H), 6.20 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 4.24 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 2.65 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) 167.03, 137.08, 136.72, 134.75, 128.09, 120.58, 119.65, 119.62, 119.40, 109.61, 100.14, 57.82, 45.18, 12.76 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3040, 2489, 1700, 1606 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 + 之計算值203.15, 實驗值204.43(MH+)；MP = 131-133℃。 實例17.2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (17)
Figure 02_image129
根據程序A 合成. 使用5,6-二氟吲哚(153 mg, 1.0 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 147 mg, 43%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.35 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.64 (dd, 1H,J =  7.0, 4.7 Hz), 7.51 (dd, 1H,J =  8.5, 2.1 Hz), 7.45 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 6.60 (s, 2H), 6.43 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 4.28 (t, 2H,J = 6.5 Hz), 2.73 (t, 2H,J = 6.5 Hz ), 2.27 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.37, 134.21, 131.09, 130.99, 134.70, 130.67, 123.21, 123.12, 106.86, 106.67, 100.98, 100.94, 98.30, 98.08, 57.86, 44.71, 43.36 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3051, 2392, 1712, 1658 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 F2 N2 + 之計算值224.11, 實驗值225.28 (MH+)；MP = 162-165℃。 實例18.2-(4,6- 二氟 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (18)
Figure 02_image131
根據程序A 合成. 使用4,6-二氟吲哚(153 mg, 1.0 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 265 mg, 78%。純度 = ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.35 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (d, 1H,J =  2.8 Hz), 7.32 (d, 1H,J =  10.1 Hz), 6.83 (t, 1H,J =  10.1 Hz), 6.60 (s, 2H), 6.49 (d, 1H,J = 2.8 Hz), 4.31 (t, 2H,J = 6.6 Hz), 2.78 (t, 2H,J = 6.6 Hz ), 2.31 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.55, 159.33, 159.21, 156.99, 156.87, 156.03, 155.88, 153.58, 153.43, 137.50, 137.36, 137.22, 134.29, 129.82, 129.79, 113.42, 113.20, 96.61, 94.53, 94.30, 94.24, 94.00, 93.32, 93.28, 93.06, 93.02, 57.49, 44.49, 43.23 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3026, 2398, 1706, 1640 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 F2 N2 + 之計算值224.11, 實驗值225.28 (MH+)；MP = 141-145℃。 實例19.N,N- 二甲基 -2-(6- 硝基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (19)
Figure 02_image133
根據程序A 合成. 使用6-硝基吲哚(43.6 mg, 0.269 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 52 mg, 55%。純度 ＞96%。TLC R f (游離鹼) = 0.48 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (d, 1H,J = 2.0 Hz), 7.90 (dd, 1H,J = 8.8, 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 7.72 (d, 1H,J = 8.8 Hz),  7.74 (s, 1H), 6.65 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 6.60 (s, 2H), 4.44 (t, 2H,J = 6.3 Hz), 2.68 (t, 2H,J = 6.3 Hz), 2.23 (s, 6H) ppm；13 C NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.66, 136.18, 134.76, 134.59, 133.41, 121.04, 114.52, 107.53, 102.25, 58.98, 45.50, 44.18 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3048, 2922, 1704, 1607 cm-1 。LRMS (ES+) 之計算值C12 H16 N3 O2 + 233.12, 實驗值234.25 (MH+)；MP = 159-164℃。 實例20.2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (20)
Figure 02_image135
根據程序A 合成. 使用5-溴吲哚(56.1 mg, 0.281 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 60 mg, 55%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.49 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.72 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, 1H,J = 8.7 Hz), 7.44 (d, 1H,J = 3.1 Hz), 7.23 (dd, 1H,J = 8.7, 1.9 Hz), 6.60 (s, 3H), 6.41 (d, 1H,J = 3.1 Hz), 4.27 (t, 2H,J = 6.6 Hz), 2.67 (t, 2H,J = 6.6 Hz), 2.22 (s, 6H) ppm；13 C NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 166.24, 134.47, 134.15, 130.46, 129.89, 123.81, 122.54, 111.87, 111.56, 100.28, 58.09, 44.86, 43.32 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2959, 2443, 1705, 1661 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H16 BrN2 +之計算值266.04, 實驗值267.26 (MH+)；MP = 140-142℃。 實例21.2-(1-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基 -2- 側氧基乙醯胺 (21)
Figure 02_image137
使用2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-2-側氧基乙醯胺(使用Speeter等人(Speeter, M. E.；Anthony, W. C. The Action of Oxalyl Chloride on Indoles: a New Approach to Tryptamines.J. Am. Chem. Soc. 1954 , 76, 6208-6210研發之方法合成) (200 mg, 0.92 mmol)實施反應且經由層析純化。產率 = 92 mg, 35%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.38 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 4.21 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.71 (t, 2H,J = 7.0 Hz ), 2.27 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) δ 185.64, 167.70, 138.82, 137.01, 126.36, 124.00, 123.28, 122.48, 113.45, 110.06, 58.40, 45.68 45.42, 37.59, 34.51 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2981, 1734 1631, 1525 cm-1 。LRMS (ES+) C16 H21 N3 O2 + 之計算值287.16, 實驗值288.25 (MH+)。 實例22.2-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1:1) (22)
Figure 02_image139
根據程序A 合成. 使用苯并咪唑(200mg, 1.6 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 218 mg, 45%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.42 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.71-7.56 (m, 2H), 7.34-7.10 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.41 (t, 2H,J = 6.5 Hz), 2.83 (dd, 2H,J = 7.0, 6.0 Hz), 2.32 (s, 6H) ppm；13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 170.14, 144.78, 143.90, 135.81, 134.62, 124.80, 124.04, 120.36, 111.29, 57.46, 44.39, 41.80 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3054, 2384, 1707, 1654 cm-1 。LRMS (ES+) C11 H15 N3 + 之計算值189.13, 實驗值190.23 (MH+)；MP = 171-178℃。 實例23.N,N- 二甲基 -2-(1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (23)
根據程序A 合成. 使用吡咯(0.103 ml, 1.5 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 126 mg, 33%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.45 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 6.80 (t, 2H,J = 2.2, Hz), 6.72 (s, 2H), 6.14 (t, 2H,J = 2.2, Hz), 4.34 (t, 2H,J = 6.4 Hz), 3.50 (dd, 2H,J = 6.4 Hz), 2.78 (s, 6H) ppm；13 C NMR (100 MHz, CD3 OD) δ 170.26, 136.21, 122.18, 110.89, 59.35, 45.83, 44.45 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2998, 2532, 1662, 1421 cm-1 。LRMS (ES+) C8 H14 N2 + 之計算值138.12, 實驗值139.29 (MH+)；MP = 174-180℃。 實例24.2-(9H- 咔唑 -9- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (24)
Figure 02_image141
根據程序A 合成. 使用咔唑(100 mg, 0.57 mmol)實施反應且經由結晶純化。產率 = 102 mg, 51%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.42 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 (d, 2H,J =  7.8 Hz), 7.61 (d, 2H,J =  8.2 Hz), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.52 (t, 2H,J = 7.0 Hz), 2.73 (t, 2H,J = 7.0 Hz ), 2.31 (s, 6H) ppm；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 169.78, 139.86, 134.76, 125.83, 123.17, 119.99, 119.39, 108.34, 54.39, 42.61, 37.85 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3053, 2405, 1720, 1660 cm-1 。LRMS (ES+) C16 H18 N2 + 之計算值238.15, 實驗值239.34 (MH+)；MP = 182-184℃。 實例25.1- 異戊基 -1H- 吲哚 (25)
根據程序A 合成. 使用吲哚(100 mg, 0.85 mmol)及1-氯-3-甲基丁烷(0.11 mL mg, 0.94 mmol, 1.1 equiv)實施反應且經由層析(4:1己烷: EtOAc)純化。產率 = 85 mg, 53%。純度 = 97%。TLC R f = 0.70 (7:3己烷: EtOAc)；1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (d, 1H,J =  8.0 Hz), 7.36 (d, 1H,J =  8.0 Hz), 7.22 (t, 1H,J =  6.9 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.49 (d, 1H,J =  3.1 Hz), 4.15 (t, 2H,J = 7.5 Hz), 1.74 (dd, 2H,J = 6.7 Hz), 1.62 (quint, 2H,J = 6.7 Hz ), 0.98 (d, 1H,J = 6.7 Hz) ppm；13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) δ 135.78, 128.46, 127.58, 121.20, 120.83, 119.05, 109.28, 100.78, 44.44, 40.72, 38.92, 25.61, 22.37 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3054, 2955, 2927, 2869 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H17 N+ 之計算值187.14，實驗值188.39 (MH+)。 實例26.3-(1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基丙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (26)
Figure 02_image143
根據程序A 合成. 使用吲哚(100 mg, 0.85 mmol)及3-氯-N,N -二甲基丙-1-胺(160 mg, 0.98 mmol, 1.1 equiv)實施反應且經由結晶純化。產率 = 107 mg, 48%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.38 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.54 (d, 1H,J =  7.8 Hz), 7.48 (d, 1H,J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 1H,J = 3.1 Hz), 7.13 (td, 1H,J = 7.4, 1.0 Hz), 7.01 (td, 1H,J = 7.4, 1.0 Hz), 6.55 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H,J = 3.1, 1.0 Hz), 4.21 (t, 2H,J = 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H,J = 7.4 Hz), 2.40 (s, 6H), 2.00 (tt, 2H,J = 7.4, 6.8 Hz) ppm；13 C NMR (150 MHz, DMSO-d6 ) δ 167.19, 135.60, 134.62, 128.49, 128.07, 120.99, 120.41, 118.90, 109.67, 100.61, 54.88, 43.41, 43.07, 26.26 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3435, 3034, 2653, 1705 cm-1 。LRMS (ES+) C13 H18 N2 + 之計算值203.15, 實驗值204.36 (MH+)；MP = 129-131℃。 實例27.N,N- 二甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙 -1- 胺富馬酸鹽 (1: 1) (1-Me-DMT 27)
向N-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺(0.14 g, 0.70 mmol)及冰醋酸(0.22 mL, 11 mmol, 5.0 equiv)於MeOH (12 mL)中之冰冷溶液中添加氰基硼氫化鈉(0.10 g, 1.6 mmol, 2.1 equiv)，之後添加37%甲醛(aq) (0.16 mL, 1.9 mmol, 2.6 equiv)。將反應物於室溫下攪拌5 h，之後在減壓下濃縮。然後將未純化之物質用CH2 Cl2 (50 mL)及1 M NaOH(aq) (100 mL)稀釋。分離各相且用CH2 Cl2 (2 × 50 mL)萃取水相。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將未純化之物質溶解於丙酮(5 mL)中且添加至富馬酸(0.088 g, 1 mmol, 1 equiv)於丙酮(20 mL)中之沸騰溶液中。立即形成沈澱，且將溶液冷卻至室溫，之後過濾。在減壓下乾燥所得白色固體，以產生作為富馬酸鹽(1:1)之純化合物。產率 = 0.108 g, 65%。純度 ＞99%。TLC R f (游離鹼) = 0.19 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 7.60 (d, 1H,J = 8.0 Hz), 7.37 (d, 1H,J = 8.0 Hz), 7.20 (t, 1H,J = 8.0 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, 1H,J = 8.0 Hz), 6.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (t, 2H,J = 7.8 Hz), 3.20 (t, 2H,J = 7.8 Hz), 2.91 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CD3 OD) δ 171.44, 138.80, 136.23, 128.67, 128.59, 122.95, 120.20, 119.27, 110.53, 109.11, 59.12, 43.41, 32.77, 21.72 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3435, 3034, 2653, 1705 cm-1 LRMS (ES+) m/z C13 H18 N2 + 之計算值202.15, 實驗值203.37 (MH+)；MP = 167-170℃。 實例28.2-(5- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (2:1) (5-MeO-DMT, 28)
向5-甲氧基色胺(0.50 g, 2.2 mmol)及冰醋酸(0.60 mL, 11 mmol, 5.0 equiv)於MeOH (44 mL)中之冰冷溶液中添加氰基硼氫化鈉(0.305 g, 4.8 mmol, 2.2 equiv)，之後添加37%甲醛(aq) (0.46 mL, 5.7mmol, 2.6 equiv)。將反應物於室溫下攪拌5 h，之後在減壓下濃縮。用CH2 Cl2 (50 mL)及1 M NaOH(aq) (100 mL)稀釋殘餘物。分離各相且用CH2 Cl2 (2 × 50 mL)萃取水相。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將未純化之物質溶解於丙酮(5 mL)中且添加至富馬酸(0.26 g, 2.2 mmol, 0.7 equiv)於丙酮(35 mL)中之沸騰溶液中。立即形成沈澱，且將溶液冷卻至室溫，之後過濾。在減壓下乾燥所得白色固體，以產生作為富馬酸鹽(2:1)之純化合物。產率 = 0.49 g, 80%。純度 = 98%。TLC R f (游離鹼) = 0.20 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 7.24 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 6.70 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.13 (t, 2H,J = 7.9 Hz), 2.83 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CD3 OD) δ 174.36, 155.27, 137.09, 133.44, 128.49, 124.79, 113.20, 112.96, 110.05, 101.05, 59.25, 56.37, 43.56, 22.12 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3436, 3034 2654, 1705 cm-1 。LRMS (ES+) m/z C13 H18 N2 O+ 之計算值218.14, 實驗值219.34 (MH+)；MP = 175-177℃。 實例29.2-(6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 (6-F-DMT, 29)
以下實例29可可藉由業內已知之方法來製備。
Figure 02_image145
實例30.2-(6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺富馬酸鹽 (2:1) (6-MeO-DMT, 30)
向6-甲氧基色胺(0.40 g, 2.1 mmol)及冰醋酸(0.60 mL, 10 mmol, 5.0 equiv)於MeOH (42 mL)中之冰冷溶液中添加氰基硼氫化鈉(0.29 g, 4.6 mmol, 2.2 equiv)，之後添加37%甲醛(aq) (0.44 mL, 5.5mmol, 2.6 equiv)。將反應物於室溫下攪拌5 h，之後在減壓下濃縮。用CH2 Cl2 (45 mL)及1 M NaOH(aq) (100 mL)稀釋殘餘物。分離各相且用CH2 Cl2 (2 × 45 mL)萃取水相。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將未純化之物質溶解於丙酮(5 mL)中且添加至富馬酸(0.26 g, 2.2 mmol, 0.7 equiv)於丙酮(35 mL)中之沸騰溶液中。立即形成沈澱，且將溶液冷卻至室溫，之後過濾。在減壓下乾燥所得白色固體，以產生作為富馬酸鹽(2:1)之純化合物。產率 = 0.320 g, 55%。純度 = 95%。TLC R f (游離鹼) = 0.31 (9:1 CH2 Cl2 :MeOH:1% NH4 OH(aq) )；1 H NMR (600MHz, CD3 OD) δ 7.44 (d, 1H,J = 8.6 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (t, 2H,J = 7.5 Hz), 3.12 (t, 2H,J = 7.5 Hz), 2.84 (s, 6H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CD3 OD) δ 173.79, 157.87, 138.97, 136.93, 122.89, 122.53, 119.64, 110.40, 109.99, 95.62, 59.12, 55.94, 43.36, 21.96 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 2915, 2836, 1691, 1559 cm-1 。LRMS (ES+) m/z C13 H18 N2 O+ 之計算值218.14, 實驗值219.29 (MH+)；MP = 173-176℃。 實例31.2-(1H- 吲哚 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙醯胺 (31)
向吲哚(117 mg, 1.0 mmol)於DMSO (2.5 mL, 0.4 M)中之溶液中添加2-氯-N,N -二甲基乙醯胺(0.11 mL, 1.1 mmol, 1.1 equiv)、碘化鉀(182 mg, 1.1 mmol, 1.1 equiv)及氫氧化鉀團塊 (280 mg, 5 mmol, 5.0 equiv)。將反應物於室溫下攪拌24 h，之後用1.0 M NaOH(aq) 稀釋。將水相用DCM萃取三次。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生油狀物。經由層析(3:2己烷: EtOAc)純化油狀物。產率 = 175 mg, 57%。純度 = 99%。TLC R f = 0.15 (3:2己烷: EtOAc)；1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ 7.53 (d, 1H,J =  7.9 Hz), 7.27 (d, 1H,J =  7.9 Hz), 7.12 (m, 2H), 7.01 (t, 1H,J =  7.5, Hz), 6.46 (d, 1H,J =  2.9 Hz), 5.01 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H) ppm；13 C NMR (150 MHz, CDCl3 ) δ 167.4, 136.7, 128.7, 128.5, 122.0, 121.2, 119.8, 109.1, 102.4, 48.2, 36.7, 36.1 ppm；IR (金剛石, ATR) ν 3021, 2922, 2877, 1648 cm-1 。LRMS (ES+) C12 H14 N2 O+ 之計算值202.11 實驗值203.17 (MH+)；MP = 58-61℃。 實例32. (R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺, 富馬酸鹽
Figure 02_image147
將5-甲氧基-吲哚(500 mg, 3.40 mmol)、(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺(1.074 g, 6.79 mmol, 2 equiv)、碘化鉀(1.128 mg, 6.79 mmol, 2 equiv)及氫氧化鉀(0.953 g, 16.9 mmol, 5.0 equiv)在DMSO (8.49 mL)中攪拌24 h。將反應混合物用1.0 M NaOH(aq) (800mL)稀釋。用DCM (75mL)萃取水相3次。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生無色油狀物。藉由用9:1具有1%氫氧化銨(aq) 之DCM : MeOH溶析的急速層析純化原油。將純化油狀物溶解於丙酮(2 mL)中且逐滴添加至富馬酸(0.394 g, 3.39 mmol, 1.0 equiv)於丙酮(15 mL)中之沸騰溶液中。立即形成沈澱且過濾且用冰冷多份丙酮洗滌，以產生期望產物。若未形成沈澱，則濃縮混合物以有利於晶體形成，以產生期望產物。(1:1混合物 : 富馬酸)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H,J = 3.1 Hz), 6.76 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 6.61 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.25 (dd, 1HJ = 6.3, 7.8 Hz), 4.02 (dd, 1H,J = 6.3, 7.8 Hz), 3.74 (s, 3H,) 3.11 (q, 1H,J = 6.3, 6.6, Hz), 2.30 (s, 6H), 0.84 (d, 3H,J = 6.6 Hz)。13 C NMR (100 MHz, MeOD-d 4) δ 171.0, 155.8, 136.1, 132.8, 130.9, 129.7, 113.3, 111.2, 103.8, 103.3, 61.6, 56.2, 47.5, 39.9, 11.7 ppm。 實例33.  (R)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺, 富馬酸鹽
Figure 02_image149
將5-氟-吲哚(100 mg, 0.739 mmol)、(R)-1-氯-N,N-二甲基丙-2-胺(128 mg, 0.814 mmol, 1.1 equiv)、碘化鉀(135 mg, 0.814 mmol, 1.1 equiv)及氫氧化鉀(166 mg, 15.8 mmol, 5.0 equiv)在DMSO (1.85 mL)中攪拌24 h。將反應混合物用1.0 M NaOH(aq) (100mL)稀釋。用DCM (25mL)萃取水相3次。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生無色油狀物。藉由用9:1具有1%氫氧化銨(aq) 之DCM : MeOH溶析的急速層析純化原油。將純化油狀物溶解於丙酮(2 mL)中且逐滴添加至富馬酸(86.8 mg, 0.739 mmol, 1.0 equiv)於丙酮(5 mL)中之沸騰溶液中。立即形成沈澱且過濾且用冰冷多份丙酮洗滌，以產生期望產物。若未形成沈澱，則濃縮混合物以有利於晶體形成，以產生期望產物。(1:1混合物 : 富馬酸) (111 mg, 68%)1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.50 (dd, 1H,J = 4.3, 4.6 Hz), 7.36 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 7.28 (dd, 1H,J = 2.0, 9.2Hz), 7.01 (td, 1H,J = 2.0, 9.2 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, 1H,J = 3.0 Hz), 4.63 (dd, 1HJ = 6.9, 8.5, 5.2 Hz), 4.38 (dd, 1H,J = 8.8, 5.7, 8.59 Hz), 3.92 (m, 1H,) 2.89 (s, 6H), 1.25 (d, 3H,J = 6.7 Hz)。13 C NMR (100 MHz, MeOD-d4) δ 170.9, 136.0, 131.0, 111.4, 111.3, 111.1, 106.7, 106.5, 103.6, 103.5, 61.6, 47.7, 40.2, 11.8 ppm。 實例34.  1-(1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image151
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, 1H, J =  7.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J =  7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J =  3.1 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.56 (d, 1H, J =  3.1 Hz), 4.64 (dd, 1H, J =  8.5, 6.4 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 8.5, 6.8 Hz), 3.97 (m), 2.90 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7Hz)。 實例35.  (R)-1-(1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image153
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H, J =  8.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J =  8.0 Hz), 7.21 (t, 1H, J =  8.0 Hz), 7.10 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J =  3.1 Hz), 4.34 (dd, 1H, J =  9.0, 5.0Hz), 3.92(dd, 1H, J = 9.0, 5.0Hz), 3.07 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 0.91 (d, 3H, J = 6.7Hz )。 實例36.  (R)-1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image155
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CDCL3) δ 7.40 (dd, 1H, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J =  3.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 3.1 Hz) 4.10 (dd, 1H, J =  8.5, 5.6 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 8.5, 5.6 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 0.79 (d, 3H, J = 6.6Hz)。 實例37. (R)-1-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image157
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CDCL3) δ 7.04(t, 1H, J =  7.9 Hz), 6.89 (t, 1H, J =  7.9 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 8.01 Hz), 4.16 (dd, 1H, J =  8.5, 5.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.77(dd, 1H, J = 8.5, 5.5 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 0.79 (d, 3H, J = 6.5Hz )。 實例38. (R)-1-(7-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image159
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CDCL3) δ 7.02 (d, 1H, J =  7.8 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.46 (t, 1H, J =  6.2 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 3.0Hz), 4.44 (dd, 1H, J =  8.2, 5.5 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 8.2, 5.5 Hz), 3.77 (s, 3H) 2.91 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 0.79 (d, 3H, J = 6.7Hz )。 實例39.  (R)-1-(9H-咔唑-9-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image161
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CDCL3) δ 8.00 (d, 2H, J =  7.7 Hz), 7.34 (m, 4H), 7.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.35 (dd, 1H, J =  9.8, 4.5 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 9.8, 4.5 Hz), 3.12 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 0.82 (d, 3H, J = 6.6Hz )。 實例40.  (R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image163
根據程序A合成.1 H NMR (600 MHz, CDCL3) δ 7.72 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J =  7.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.91 (m, 3H), 4.05 (dd, 1H, J = 7.5, 6.7 Hz), 4.10 (dd, 1H, J =  7.5, 6.7 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 8.5, 5.6 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.06 (s, 6H), 0.69 (d, 3H, J = 6.6Hz )。 實例41.N- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image165
(2-(1H- 吲哚-3- 基) 乙基) 胺基甲酸第三丁基酯. 向色胺(0.50 g, 3.1 mmol)及三乙胺(0.68 mL, 9.4 mmol, 3 equiv)於CH2 Cl2 (44 mL)中之冰冷溶液中添加Boc2 O (0.77 g, 3.7 mmol, 1.2 equiv)。將反應物升溫至室溫，攪拌過夜，且然後用H2 O (200 mL)萃取。分離有機相，且用CH2 Cl2 (2 × 50 mL)萃取水相。合併有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到油狀物，藉由在矽膠(8:2己烷: EtOAc)上層析對其進行純化；白色固體(0.69 g, 85%)。
N- 甲基-2-(1- 甲基-1H- 吲哚-3- 基) 乙-1- 胺. 向氫化鈉(0.23 g, 5.8 mmol, 2.2 equiv)於DMF (3 mL)中之冰冷溶液中添加DMF (3 mL)中之(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.69 g, 2.6 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌，之後冷卻至0℃。逐滴添加碘甲烷(0.4 mL, 5.8 mmol, 2.2 equiv)。將反應物於室溫下攪拌20 h。接下來，將反應物冷卻至0℃，用TFA (2 mL)萃取，且攪拌30 min。將混合物用1.0 M NaOH(aq) (600 mL)稀釋且用CH2 Cl2 (3 × 75 mL)萃取。合成有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到油狀物，其不經進一步純化即使用(0.45 g, 90%)。 程序B一般合成方案
Figure 02_image167
一般程序-1 (GP-B1) ： 於0℃下向A (1.0 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，於礦物油中, 1.2 eq)。將反應混合物於0℃下攪拌20 min。向所得反應混合物中添加試劑B (1.0 eq)，之後添加NaI (Cat.)。將反應物緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。
一般程序-2 (GP-B2) ： 於0℃下向A (1.0 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，於礦物油中, 1.2 eq)。將反應混合物於0℃下攪拌20 min。向所得反應混合物中添加試劑B (1.0 eq)，之後添加NaI (Cat.)。將反應混合物緩慢升溫至室溫且於60至65℃攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。
一般程序-3 (GP-B3) ： 於室溫下向A (1.0 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (3.0 eq)，之後添加試劑 B (2.0 eq)及NaI (1.0 eq)，且然後將內容物於70℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應進程。
一般處理/ 純化程序-B1 ： 用冰冷水稀釋且淬滅反應物。添加2N HCl溶液直至溶液之pH為2。用EtOAc洗滌所得水層直至完全去除未反應之起始材料(TLC)。然後將水層用aq.NaHCO3 溶液鹼化，且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、之後鹽水溶液洗滌，且然後經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，以得到足夠純(＞95% LC-MS及HPLC純度)之預計產物。
一般處理/ 純化程序 -B2：將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用冰冷水、之後鹽水洗液洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗物質，藉由使用EtOAc/庚烷或CH2 Cl2 /MeOH梯度之combi-flash層析基於化合物之極性對其進行純化。蒸發純部分且乾燥，以得到＞95% LC-MS及HPLC純度之化合物。 實例42. 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image169
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：44% (褐色液體)。LC-MS: 97.8%, m/z=219.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30-7.37 (m, 2H), 7.03 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd,J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.30 (dd,J =0.4, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (t,J =6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.57 (t,J =6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H)。 實例43. 2-(6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image171
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：44% (褐色液體)。LC-MS: 95.4%, m/z=219.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.38 (d,J = 8.56 Hz, 1H), 7.21 (d,J =3.06 Hz, 1H), 6.98 (d,J =2.20 Hz, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.31 (dd,J =0.73, 3.18 Hz, 1H), 4.19 (t,J =6.66 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (t,J =6.66 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。 實例44. 5-甲氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure 02_image173
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：16% (黃色半固體)。LC-MS: 98.2%, m/z=245.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30-7.36 (m, 2H), 7.03 (d,J = 2.45 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 2.38, 8.86 Hz, 1H),6.31 (d,J = 3.06 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.79 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.75 (t,J = 6.72 Hz, 2H), 2.43-2.47 (m, 4H), 1.65 (td,J =3.15, 6.66 Hz, 4H)。 實例45. 5-甲氧基-1-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure 02_image175
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：34% (褐色固體)。LC-MS: 99.5%, m/z=259.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30-7.36 (m, 2H), 7.02 (d,J = 2.32 Hz, 1H), 6.75 (dd,J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.29-6.31 (m, 1H), 4.20 (t,J = 6.79 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 4H), 1.46 (quin,J = 5.41 Hz, 4H), 1.33-1.39 (m, 2H)。 實例46. 4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙基)嗎啉
Figure 02_image177
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：28% (褐色固體)。LC-MS: 99.5%, m/z=261.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.31-7.37 (m, 2H), 7.02 (d,J = 2.45 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.31 (dd,J = 0.67, 3.00 Hz, 1H), 4.23 (t,J = 6.66 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 4H), 2.62 (t,J = 6.66 Hz, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H)。 實例47. 5-氯-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure 02_image179
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：28% (褐色液體)。LC-MS: 97%, m/z=248.11 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.57 (d,J = 1.96 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 3.06 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 2.08, 8.80 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 0.61, 3.06 Hz, 1H), 4.27 (t,J = 6.60 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 6.60 Hz, 2H), 2.45 (br s, 4H), 1.64 (td,J = 3.16, 6.76 Hz, 4H)。 實例48. 5-氯-1-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-1H-吲哚
Figure 02_image181
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-2。產率：20% (黃色半固體)。LC-MS: 95.18%, m/z=263.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.57 (d,J = 1.96 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.68 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 3.06 Hz, 1H), 7.11(dd,J = 1.77, 8.74 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 2.81 Hz, 1H), 4.26 (br s, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 4H), 1.32-1.50 (m, 6H)。 實例49. 4-(2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)嗎啉
Figure 02_image183
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：28% (無色液體)。LC-MS: 98.9%, m/z=265.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.57 (d,J = 1.83 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 3.18 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 1.83, 8.68 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 2.81 Hz, 1H), 4.28 (br t,J = 5.75 Hz, 2H), 3.52 (br s, 4H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.40 (br s, 4H)。 實例50. 1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚
Figure 02_image185
根據程序B合成. 遵循GP-2及處理/純化程序-2。產率：22% (褐色半固體)。LC-MS: 99.8%, m/z=299.2 [M+H]+ 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ 7.43-7.50 (m, 2H), 7.37 (d,J =3.18 Hz, 1H), 7.07 (dd,J =0.98, 8.93 Hz, 1H), 6.52 (d,J =3.18 Hz, 1H), 4.39 (t,J =7.09 Hz, 2H), 3.03 (t,J =7.03 Hz, 2H), 2.68 (br s, 4H), 1.83 (td,J =3.33, 6.79 Hz, 4H)。 實例51. 1-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚
Figure 02_image187
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-2。產率：25% (褐色液體)。LC-MS: 99.6%, m/z=313.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.54-7.59 (m, 1H), 7.51 (d,J =3.06 Hz, 2H), 7.08 (dd,J =1.34, 8.93 Hz, 1H), 6.48 (dd,J =0.61, 3.06 Hz, 1H), 4.28 (t,J =6.66 Hz, 2H), 2.60 (t,J =6.66 Hz, 2H), 2.37 (br d,J =4.40 Hz, 4H), 1.45 (quin,J =5.41 Hz, 4H), 1.32-1.40 (m, 2H)。 實例52. 4-(2-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-基)乙基)嗎啉
Figure 02_image189
根據程序B合成. 遵循GP-2及處理/純化程序-2。產率：22% (褐色液體)。LC-MS: 98.27%, m/z=315.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.59 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.09 (dd,J =1.16, 8.99 Hz, 1H), 6.49 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.31 (t,J =6.54 Hz, 2H), 3.50-3.57 (m, 4H), 2.65 (br t,J =6.54 Hz, 2H), 2.42 (br s, 4H)。 實例53. 2-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image191
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：27% (褐色液體)。LC-MS: 98.9%, m/z=219.2 [M+H]+  1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.25 (d, J=3.18 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.38-6.40 (m, 1H), 4.20 (t, J=6.72 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 6H)。 實例54. 2-(7-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image193
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-1。產率：27% (褐色液體)。LC-MS: 98.8%, m/z=219.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.24 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.89 (t,J =7.82 Hz, 1H), 6.64 (d,J =7.70 Hz, 1H), 6.33 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.42 (t,J =6.97 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (t,J =6.97 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。 實例55. 2-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image195
實例56. 2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image197
根據程序B合成. 針對實例55，嘗試使用GP-2並進行略微修改(使用1 eq NaI)進行反應。遵循後處理/純化程序-2，以得到區域異構物之混合物。藉由正相手性-HPLC純化使用以下方法分離混合物。藉由NOE分析確認兩種結構。 管柱：Chiralpak IC (250mX 4.6mm,5μm) 移動相：正己烷中之0.1% DEA 移動相B：DCM:MEOH(80:20) 程序：A:B: 80:20 流速：1.0ml/min.
產率：10% (淺黃色固體)。LCMS: 99.8%, m/z = 220.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (d,J =8.80 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.87 (dd,J =2.32, 8.80 Hz, 1H), 4.27 (t,J =6.30 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (t,J =6.24 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H)。 實例57. 2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
Figure 02_image199
根據程序B合成. 遵循GP-1及處理/純化程序-2。產率：4% (無色液體)。LCMS: 99.7%, m/z = 190.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.62 (dd,J =7.95, 12.47 Hz, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 4.32 (t,J =6.36 Hz, 2H), 2.64 (t,J =6.30 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H)。 實例58. N,N-二甲基-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙-1-胺
Figure 02_image201
根據程序B合成. 遵循GP-3及處理/純化程序-2。產率：15% (黃色液體)。LCMS: 98.3%, m/z = 204.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.44-7.51 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H), 4.24 (t,J =6.66 Hz, 2H), 2.53-2.57 (m, 5H), 2.19 (s, 6H)。 程序C一般合成方案 ：
Figure 02_image203
一般合成程序 ：
步驟-C1 ： 於0℃下向化合物D (1.0 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，於礦物油中, 1.2 eq) 。將反應混合物攪拌20 min，然後添加化合物E (1.0 eq)。將反應混合物緩慢升溫至室溫且然後於相同溫度下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。
步驟-C1 後之處理及純化 ： 將反應混合物用冰冷水淬滅且用  乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用冰冷水、之後aq. NaCl溶液洗滌。分離有機，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以得到粗物質，藉由combi-flash純化使用己烷中之10至20% EtOAc對其進行純化，且然後將較清潔之部分(藉由TLC)蒸發且在減壓下乾燥成化合物F。
步驟-C2 ： 向化合物F (1 eq)於CH2 Cl2 (10 vol)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.5 eq)且將所得溶液冷卻至0℃。向此中添加甲磺醯氯(1.5 eq)且升溫至室溫且攪拌1至2 h。藉由TLC監測反應進程。
步驟-C2 後之處理 ： 將反應混合物用冰冷水淬滅且用CH2 Cl2 萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鹽水溶液、之後水洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以得到粗製化合物G，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟-C3 ： 在密封管中，添加化合物G (1 eq)、之後DMF (2 vol)，且添加40%水性二甲胺(10 vol)且於65℃下加熱1至2天。藉由TLC監測反應進程。
步驟-C3 後之處理及純化 ： 將反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用水、之後鹽水洗液洗滌。將分離之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，蒸發，以得到粗製物，藉由combi-flash純化使用CH2 Cl2 中之5至10% EtOAc / CH2 Cl2 中之5至10% MeOH對其進行純化，且然後蒸發更清潔之部分(藉由TLC)且在減壓下乾燥，以獲得目標化合物。 實例59. (R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image205
步驟-C1 ：產率：71% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.35 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.27 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.02 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.74 (dd,J =2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 4.85 (d,J =4.77 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.01 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.45 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.33 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.04 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.80 (dd,J =2.32, 8.93 Hz, 1H), 6.38 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.33 (d,J =6.24 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：16% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = -14.6 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.4%, m/z=233.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.27-7.36 (m, 2H), 7.02 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.75 (dd,J =2.38, 8.86 Hz, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 4.18 (dd,J =6.72, 14.18 Hz, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 0.79 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 實例60. (R)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image207
步驟-C1 ： 產率：50% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.50 (dd,J =4.52, 8.93 Hz, 1H), 7.41 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 1H), 0.92 (d,J =6.36 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 甲磺酸鹽係使用上文所示之一般程序製備且然後於70℃下將其用DMF (10 vol)中之NaN3 (1.5 eq)處理2 h。藉由TLC監測反應進程。在完成反應之後，將反應混合物用水稀釋且EtOAc萃取。將合併之有機層用冷水洗滌量測且蒸發以得到粗製物。在氫氣氛下將此粗製物用MeOH中之10% Pd/C (50%濕)處理，以得到粗製胺。藉由combi-flash使用CH2 Cl2 中之1% MeOH純化粗製物且蒸發更清潔之部分，以得到胺。將此胺用MeOH/DCM (10 vol, 2:1)中之多聚甲醛(10 eq)及然後AcOH (Cat.)處理，之後添加NaBH3 CN (6.0 eq)且攪拌1 h。藉由TLC監測反應進程。水性處理後，藉由prep-HPLC、之後combi-flash純化純化粗製物，以30%分離產率得到上述化合物。
下文顯示prep-HPLC純化方法： 製備型HPLC管柱：Ymc triat actus C18(250*20mm),5um 移動相A：乙腈 移動相B：5mM碳酸氫銨 流速：15.0 mL/min 梯度表：
時間 % A % B
0.01 40 60
3.00 40 60
20.00 55 45
25.00 50 50
25.10 100 0
30.00 100 0
30.10 40 60
35.00 40 60
用於稀釋之溶劑：乙腈/MeOH
產率：30% (褐色液體)。[α]D 20 = -15.9 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.5%, m/z=221.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.40-7.49 (m, 2H), 7.28 (dd,J =2.51, 9.96 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.39 (dd,J =0.61, 3.06 Hz, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.01 (dd,J =7.27, 14.24 Hz, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 0.81 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -127.18 (s, 1F)。 實例61. (R)-1-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image209
步驟-C1 ： 產率：74% (褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.39 (d,J =12.23 Hz, 1H), 7.27 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.34 (dd,J =0.61, 3.06 Hz, 1H), 4.84 (d,J =4.77 Hz, 1H), 3.88-4.06 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.02 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 褐色固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.52 (d,J =12.23 Hz, 1H), 7.33 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.22 (d,J =8.56 Hz, 1H), 6.41 (dd,J =0.67, 3.12 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, 1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：14% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = -19.7 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 98.5%, 251.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.38-7.44 (m, 1H), 7.30 (d,J =3.18 Hz, 1H), 7.22 (d,J =8.56 Hz, 1H), 6.35 (d,J =2.57 Hz, 1H), 4.15 (dd,J =7.09, 14.18 Hz, 1H), 3.96 (dd,J =7.15, 14.24 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 0.81 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -142.08 (s, 1F)。 實例62. (R)-1-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image211
步驟-C1 ： 產率：50% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.13 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.03 (d,J =7.21 Hz, 2H), 6.23-6.26 (m, 1H), 4.84 (d,J =4.65 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.02 (d,J =5.99 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺褐色半固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.18 (d,J =3.18 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.32 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.36 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：18% (經兩個步驟，褐色液體)。LC-MS: 94.8%, 263.2[M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.14 (d,J =3.06 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.25 (dd,J =0.61, 3.06 Hz, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 6H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 0.81 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 實例63. (R)-1-(5,7-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image213
步驟-C1 ： 產率：35% (無色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.58-6.61 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 4.74 (d,J =5.14 Hz, 1H), 4.09-4.32 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 3H), 0.91-1.00 (m, 3H)。
步驟-C2 ： 淺黃色半固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.14-7.20 (m, 1H), 6.61 (d,J =2.08 Hz, 1H), 6.35 (d,J =2.08 Hz, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.41-4.52 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 3H), 3.72-3.74 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.23-1.35 (m, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：25% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = -22.94 (C 0.25, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.25%, 263.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.13 (d,J =2.93 Hz, 1H), 6.58 (d,J =2.08 Hz, 1H), 6.29 (d,J =1.96 Hz, 1H), 6.23 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.38 (dd,J =6.30, 13.63 Hz, 1H), 4.06 (dd,J =7.83, 13.57 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 0.73 (d,J =6.72 Hz, 3H)。 實例64. (R)-1-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image215
步驟-C1 ： 產率：83% (無色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.25 (s, 1H), 7.19 (br d,J =2.81 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.29 (br d,J =2.45 Hz, 1H), 4.84 (br d,J =4.40 Hz, 1H), 3.92-4.03 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.03 (br d,J =5.87 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺黃色半固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.34 (s, 1H), 7.23 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.34 (dd,J =0.73, 3.06 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.24 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：8% (經兩個步驟，淺褐色液體)。[α]D 20 = -19.10 (C 0.125, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99%, 247.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.17-7.22 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.26-6.27 (m, 1H), 4.14 (dd,J =6.66, 14.12 Hz, 1H), 3.93 (dd,J =7.58, 14.18 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 0.79 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 實例65. (R)-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image217
步驟-C1 ： 產率：75% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.18 (d,J =3.06 Hz, 1H), 6.84 (d,J =2.45 Hz, 1H), 6.49 (d,J =2.08 Hz, 1H), 6.27 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.87 (d,J =5.14 Hz, 1H), 4.16 (dd,J =2.14, 6.17 Hz, 2H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.02 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺黃色糖漿。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.27 (d,J =3.06 Hz, 1H), 6.86 (d,J =2.45 Hz, 1H), 6.54-6.56 (m, 1H), 6.35-6.37 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.36 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：11% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = -6.34 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.43%, 247.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.17 (d,J =3.06 Hz, 1H), 6.84 (d,J =2.45 Hz, 1H), 6.50 (d,J =1.96 Hz, 1H), 6.26 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.35 (dd,J =6.05, 14.37 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 0.74 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 實例66. (R)-1-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image219
步驟-C1 ： 產率：70% (淺褐色液體)。
步驟-C2 ： 淺黃色半固體。
步驟-C3 ： 產率：19% (經兩個步驟)。[α]D 20 = -1.82 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.76%, 247.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.28 (d,J =8.80 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d,J =2.45 Hz, 1H), 6.74 (dd,J =2.45, 8.80 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 9H), 0.78 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 實例67. (R)-1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image221
步驟-C1 ： 產率：58% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.45 (d,J =3.18 Hz, 1H), 7.33 (dd,J =3.42, 9.05 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 6.53 (dd,J =0.79, 3.12 Hz, 1H), 4.89 (d,J =4.77 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 1.04 (d,J =6.24 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 褐色液體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.51 (d,J =3.18 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 6.61 (dd,J =0.86, 3.18 Hz, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.36 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：30% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = - 25.0 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.08%, m/z=239.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.48 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.13 (ddd,J =7.89, 8.80, 11.19 Hz, 1H), 6.52 (dd,J =0.73, 3.18 Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 0.82 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 實例68. (R)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image223
步驟-C1 ： 產率：63% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.57-7.63 (m, 1H), 7.50 (dd,J =8.07, 11.37 Hz, 1H), 7.39 (d,J =3.18 Hz, 1H), 6.41 (dd,J =0.73, 3.18 Hz, 1H), 4.86 (d,J =4.89 Hz, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.89-4.02 (m, 2H), 1.04 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺黃色半固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.71 (dd,J =6.97, 11.62 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 6.49 (dd,J =0.73, 3.18 Hz, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.36 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：30% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = - 21.12 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 96.1%, m/z=239.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 6.41 (dd,J =0.73, 3.06 Hz, 1H), 4.17 (dd,J =7.52, 14.24 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 0.81 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -146.8 (d,J = 22.5 Hz, 1F), -150.82 (d,J = 24.0 Hz, 1F)。 實例69. (R)-1-(5,7-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image225
步驟-C1 ： 產率：57% (無色液體)。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.15 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.05 (dd,J =2.20, 9.05 Hz, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.45-6.47 (m, 1H), 4.34 (ddd,J =1.22, 3.30, 14.06 Hz, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 1.65 (d,J =4.03 Hz, 1H), 1.24 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 黃色半固體。
步驟-C3 ： 產率：50% (經兩個步驟，無色液體)。[α]D 20 = - 28.5 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.2%, m/z=239.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.44 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.47 (t,J =2.69 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 0.80 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -124.28 (s, 1F), -132.87 (s, 1F)。 實例70.  (R)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image227
步驟-C1 ： 產率：46% (無色液體)。
步驟-C2 ： 黃色半固體。
步驟-C3 ： 產率：32% (經兩個步驟，無色液體)。[α]D 20 = - 8.05 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 98.4%, m/z=235.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.24-7.32 (m, 2H), 7.17 (d,J =7.34 Hz, 1H), 6.30 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.18 (dd,J =7.03, 14.24 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 0.82 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -146.29 (s, 1F)。 實例71. (R)-1-(5-氟-6-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image229
步驟-C1 ： 產率：69% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.33-7.37 (m, 1H), 7.30 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.22 (d,J =10.64 Hz, 1H), 6.32-6.34 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 3H), 2.32 (d,J =1.83 Hz, 3H), 1.03 (d,J =5.99 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.46 (d,J =6.48 Hz, 1H), 7.36 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.25 (d,J =10.64 Hz, 1H), 6.39-6.41 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (d,J =1.83 Hz, 3H), 1.34 (d,J =6.36 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：24% (經兩個步驟，淺褐色液體)。[α]D 20 = - 20.50 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.3%, m/z=235.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30-7.35 (m, 2H), 7.22 (d,J =10.64 Hz, 1H), 6.32 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.17 (dd,J =6.97, 14.18 Hz, 1H), 3.97 (dd,J =7.34, 14.18 Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 2.33 (d,J =1.59 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 0.80 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -130.78 (s, 1F)。 實例72. (R)-1-(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image231
步驟-C1 ： 產率：72%, 淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.09 (dd,J =2.51, 9.35 Hz, 1H), 6.72 (dd,J =2.20, 10.39 Hz, 1H), 6.36 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.89 (d,J =5.14 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.04 (d,J =6.24 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 黃色半固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.39 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.13 (dd,J =2.45, 9.29 Hz, 1H), 6.78 (dd,J =1.96, 10.27 Hz, 1H), 6.44-6.46 (m, 1H), 4.89 (sxt,J =6.24 Hz, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (d,J =6.24 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：19% (經兩個步驟，淺褐色液體)。[α]D 20 = - 2.43 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.8%, m/z=235.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.09 (dd,J =2.45, 9.29 Hz, 1H), 6.73 (dd,J =2.02, 10.33 Hz, 1H), 6.35 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.38 (dd,J =6.30, 14.49 Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 0.76 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -127.62 (s, 1F)。
5-氟-7-甲基-1H-吲哚係自4-氟-2-甲基-1-硝基苯使用Bartoli吲哚合成來製備(於-40℃下將THF (10 vol)中之4-氟-2-甲基-1-硝基苯用4 eq 1M乙烯基溴化鎂處理3 h)。藉由TLC反應完成後，將反應混合物用飽和NH4 Cl淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水、之後水洗滌，以得到粗製物。藉由combi-flash使用己烷中之5% EtOAc純化粗製物，且蒸發更清潔之部分，以27%之分離產率得到5-氟-7-甲基-1H-吲哚。 實例73. (R)-1-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image233
步驟-C1 ： 產率：33% (無色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.36 (dd,J =4.52, 8.93 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.86 (d,J =4.77 Hz, 1H), 3.89-4.05 (m, 3H), 2.40 (d,J =0.73 Hz, 3H), 1.08 (d,J =5.99 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺褐色半固體。
步驟-C3 ： 產率：10% (經兩個步驟，無色液體)。[α]D 20 = - 36.86 (C 0.25, CH2 Cl2 )。LC-MS: 94.4%, m/z=235.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.34 (dd,J =4.52, 8.80 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =2.45, 9.90 Hz, 1H), 6.86 (dt,J =2.57, 9.23 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.16 (dd,J =6.42, 14.73 Hz, 1H), 3.93 (dd,J =7.58, 14.67 Hz, 1H), 2.92 (sxt,J =6.80 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 0.81 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -127.21 (s, 1F)。 實例74. (R)-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image235
步驟-C1 ： 產率：35% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.41 (dd,J =4.52, 8.93 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 4.85 (d,J =4.65 Hz, 1H), 3.87-4.04 (m, 3H), 2.20 (d,J =0.98 Hz, 3H), 1.02 (d,J =6.11 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 褐色半固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.49 (dd,J =4.46, 8.92 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.34 (d,J =5.65 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.31 (d,J =6.54 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：44% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = - 18.4 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 95%, m/z=235.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.40 (dd,J =4.46, 8.86 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.89-6.96 (m, 1H), 4.14 (dd,J =6.91, 14.24 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 9H), 0.80 (d,J =6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -127.47 (s, 1F)。 實例75. (R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丁-2-胺
Figure 02_image237
步驟-C1 ： 反應中所用之環氧化物係(S)-2-乙基環氧乙烷，程序之其餘部分與一般程序中所提及相同。產率：44% (淺褐色固體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.34 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.27 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.02 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.30 (dd,J =0.73, 3.06 Hz, 1H), 4.81 (d,J =5.50 Hz, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 1H), 1.21-1.42 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.40 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺黃色固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.43 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.34 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.04 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.80 (dd,J =2.45, 8.93 Hz, 1H), 6.38 (dd,J =0.73, 3.06 Hz, 1H), 4.81-4.87 (m, 1H), 4.41 (d,J =5.75 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 0.97 (t,J =7.40 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：26% (經兩個步驟，褐色固體)。[α]D 20 = - 22.57 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 96.7%, m/z=247.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.27-7.33 (m, 2H), 7.03 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 6.31 (dd,J =0.73, 3.06 Hz, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.07-1.19 (m, 1H), 0.81 (t,J =7.40 Hz, 3H)。 實例76. (S)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丁-2-胺
Figure 02_image239
步驟-C1 ： 反應中所用之環氧化物係(R)-2-乙基環氧乙烷，程序之其餘部分與一般程序中所提及相同。產率：34% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.34 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.27 (d,J =2.93 Hz, 1H), 7.02 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.75 (dd,J =2.45, 8.93 Hz, 1H), 6.30 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.82 (d,J =5.50 Hz, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, 1H), 1.21-1.42 (m, 2H), 0.88 (t,J =7.40 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺褐色固體。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.45 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.36 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.06 (d,J =2.45 Hz, 1H), 6.82 (dd,J =2.45, 8.93 Hz, 1H), 6.40 (dd,J =0.61, 3.06 Hz, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 4.43 (d,J =5.75 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H), 0.98 (t,J =7.46 Hz, 3H)。
步驟-C3 ： 產率：52% (經兩個步驟，褐色固體)。[α]D 20 = + 24.8 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.68%, m/z=247.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.27-7.33 (m, 2H), 7.02 (d,J =2.38 Hz, 1H), 6.76 (dd,J =2.38, 8.80 Hz, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 4.21 (dd,J =6.79, 14.31 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.07-1.18 (m, 1H), 0.81 (t,J =7.43 Hz, 3H)。 實例77. (R)-1-(4,5-二甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image241
步驟-C1 ： 產率：75% (淺褐色液體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.24 (d, J=3.18 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=0.61, 8.80 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.39 (dd, J=0.67, 3.12 Hz, 1H), 4.84 (d, J=4.65 Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.03 (d, J=5.99 Hz, 3H)。
步驟-C2 ： 淺褐色液體。
步驟-C3 ： 產率：18% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = -11.7 (C 0.25, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.83%, m/z=263.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.28 (d, J=3.06 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.06 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=6.85, 14.18 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=7.40, 14.24 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 0.83 (d, J=6.60 Hz, 3H)。 實例78. (R)-1-(5-氟-3-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image243
步驟-C1 ： 產率：50% (褐色液體)。
步驟-C2 ： 淺黃色固體。
步驟-C3 ： 產率：3% (經兩個步驟，淺褐色液體)。[α]D 20 = -17.6 (C 0.25, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.13%, m/z=251.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.41 (dd, J=4.28, 9.05 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 9.48 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (dt, J=2.57, 9.23 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=6.60, 14.18 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=7.64, 14.24 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (sxt, J=6.90 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 0.79 (d, J=6.60 Hz, 3H)。19 F NMR (DMSO-d6 , 376 MHz): δ -127.6 (s, 1F)。 實例79. (R)-1-(5,6-二氯-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image245
步驟 -C1 ： 產率：45% (淺褐色固體)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (d,J =3.18 Hz, 1H), 6.43 (dd,J =0.67, 3.12 Hz, 1H), 4.85 (d,J =4.89 Hz, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 1.05 (d,J =6.24 Hz, 3H)。步驟-C2 ： 淺黃色半固體。步驟-C3 ： 產率：30% (經兩個步驟，淺褐色液體)。[α]D 20 = -24.14 (C 0.25, CH2 Cl2 )。LC-MS: 96.9%, m/z=271.0 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d,J =3.06 Hz, 1H), 6.45 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.21 (dd,J =7.76, 14.37 Hz, 1H), 4.07 (dd,J =6.60, 14.31 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 0.84 (d,J =6.60 Hz, 3H)。 程序D一般合成方案 ：
Figure 02_image247
一般合成程序 ：
步驟-D1 ： 於0℃下向化合物J (1 eq)於CHCl3 (10 vol)中之攪拌溶液中添加SOCl2 (5 eq)且將所得溶液於回流溫度下加熱12 h。藉由TLC監測反應進程。
步驟-D1 後之處理 ： 蒸發反應混合物且然後與甲苯(10 vol)共蒸發兩次。然後，獲得之粗製物直接用於下一步驟。
步驟-D2 ： 於0℃下向化合物H (1.0 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，於礦物油中, 1.5 eq)。將反應混合物攪拌30 min，然後添加化合物I (1.0 eq)、之後NaI (cat.)。將反應混合物緩慢升溫至室溫，然後升溫至65℃且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。
處理及純化 ： 將反應混合物冷卻至RT，用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用冰冷水、之後aq. NaCl溶液洗滌。分離有機，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以得到粗物質，藉由combi-flash純化使用CH2 Cl2 中之2至5% MeOH對其進行純化，且然後將較清潔之部分(藉由TLC)蒸發且在減壓下乾燥，以獲得期望產物。 實例80. (S)-5-甲氧基-1-((1-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image249
步驟-D1 ： 使用上文所示之一般程序用SOCl2 處理(S)-(1-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇，以得到各別氯化物。
步驟-D2 : 產率：13% (經兩個步驟，淺褐色半固體)。[α]D 20 = -85.8 (C 0.25, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99%, m/z=259.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.28-7.35 (m, 2H), 7.03 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.76 (dd,J =2.45, 8.80 Hz, 1H), 6.32 (d,J =2.81 Hz, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.36 (br s, 3H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.37-1.58 (m, 3H), 1.05 (br d,J =9.05 Hz, 3H)。 實例81. (S)-5-甲氧基-1-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image251
步驟-D1 ： 使用上文所示之一般程序用SOCl2 處理(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇，以得到各別氯化物。
步驟-D2 ：產率：11% (經兩個步驟，褐色液體)。[α]D 20 = -62.7 (C 0.45, CH2 Cl2 )。LC-MS: 98.14%, m/z=245.2 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.29-7.38 (m, 2H), 7.02 (d,J =2.45 Hz, 1H), 6.76 (dd,J =2.38, 8.86 Hz, 1H), 6.31 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.19 (dd,J =5.07, 14.12 Hz, 1H), 3.98 (dd,J =6.72, 14.18 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (td,J =4.33, 9.08 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 4H), 1.53-1.75 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H)。 實例82. (R)-5-甲氧基-1-((1-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image253
根據程序D製備. 產率：6% (經兩個步驟，褐色固體)。[α]D 20 = + 101.19 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 97.4%, m/z=259.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.27-7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.45 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.45, 8.93 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.93 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=4.28, 14.06 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=8.50, 14.12 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.36-1.57 (m, 3H), 1.00-1.10 (m, 3H)。 實例83. (R)-5-甲氧基-1-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image255
步驟-D1 ： 使用上文所示之一般程序用SOCl2 處理(R)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇，以得到各別氯化物。
步驟-D2 ：在combi-flash純化後，獲得80%純產物且藉由prep-HPLC純化進一步純化此產物，以得到更清潔之最終化合物。
下文顯示Prep-HPLC純化詳情： 製備型HPLC管柱：Chiralpak IG (250*30mm, 5µ) 移動相A：正己烷中之0.1% DEA 移動相B：EtOH: MeOH ( 50:50) 流速：35.0 mL/min 等度表：
時間 % A % B
20 20 80
2.00 20 80
用於稀釋之溶劑：甲醇/乙醇.
產率：11% (經兩個步驟，無色固體)。[α]D 20 = + 79.47 (C 0.5, CH2 Cl2 )。LC-MS: 99.9%, m/z=245.1 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.29-7.38 (m, 2H), 7.02 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.76 (dd,J =2.38, 8.86 Hz, 1H), 6.31 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.94 (td,J =4.37, 9.11 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.53-1.72 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H)。 程序E一般合成方案 ：
Figure 02_image257
一般合成程序 ：
步驟-E1 ： 於0℃下向K (1.0 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，於礦物油中, 1.2 eq)且將反應混合物攪拌20 min。向反應中添加試劑L (1.0 eq)，然後將其緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。TLC指示關於K之非極性斑點。
步驟-E1 後之處理 ： 將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用冰冷水、之後鹽水洗液洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗物質，藉由使用EtOAc/庚烷之combi-flash層析對其進行純化，且然後蒸發更清潔之部分以獲得M。
步驟-E2 ： 於室溫下向M (1.0 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (3 eq)、之後試劑N (1.2 eq)及NaI (1 eq)，且然後將反應混合物於70℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應進程。TLC指示關於M之極性斑點。
步驟-E2 後之處理 ： 將反應混合物用冰冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用冰冷水、之後鹽水洗液洗滌。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗物質，藉由使用CH2 Cl2 /MeOH之combi-flash層析對其進行純化並乾燥，以＞95% LC-MS及HPLC純度獲得目標化合物。 實例84. 6-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure 02_image259
根據程序E製備. 產率：38% (經2個步驟), 無色液體。LC-MS: 99%, m/z=273.2.1 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.32 (d,J =8.93 Hz, 1H), 7.26 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.02 (d,J =2.32 Hz, 1H), 6.75 (dd,J =2.38, 8.86 Hz, 1H), 6.30 (d,J =2.93 Hz, 1H), 4.52 (s, 4H), 4.04 (t,J =6.30 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.63-2.67 (m, 2H)。 實例85. 6-(2-(5-氯-1H-吲哚-1-基)乙基)-2-oxa-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure 02_image261
根據程序E製備. 產率：25% (經2個步驟), 褐色液體。LC-MS: 97.3%, m/z=277.0 [M+H]+ 。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.57 (d,J =1.96 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.40 (d,J =3.06 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.40 (d,J =3.06 Hz, 1H), 4.52 (s, 4H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.67 (t,J =6.11 Hz, 2H)。 實例86. (R)-1-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺
Figure 02_image263
根據程序C製備.1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.20 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd,J =8.8 Hz,J =2.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.29 (dd,J =4.8, 14.4 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.42 (d, J=0.4 Hz, 3H), 0.92 (d,J =6.4 Hz, 3H)。LCMS: 247.1 [M+H]+ 。 結果及論述
藉由比較DMT (1 )之效應與1-Me-DMT (27 )及isoDMT (2 )之效應實施SAR研究。儘管DMT在結合至其靶受體時具有作為氫鍵供體之潛力，但27 及2 沒有。因此，此潛在氫鍵結相互作用對於化合物誘導可塑性可能並非關鍵的，此乃因儘管缺乏吲哚N-H鍵，但27 及2 二者皆將樹突分枝複雜性增加至與1 相當之程度(圖2)。
分別選擇5-MeO-DMT (28 )及6-F-DMT (29 )作為富電子及缺電子DMT類似物。化合物28 促進齒狀回中之神經突發生，且減輕人類之抑鬱症及焦慮症之症狀。預測化合物29 係非迷幻劑，此乃因DMT類似物之氟化減弱迷幻潛力。isoDMT類似物實例5 及13 之實施與28 及29 相同(圖3)，表明由於兩種結構之等排性質，與使用isoDMT支架之衍生物獲得之神經元生長相關之SAR數據可經由類比應用於DMT支架之衍生物。
使用各種isoDMT類似物來確立精神塑性劑藥效團之關鍵特徵(圖4)。去除isoDMT之鹼性胺以產生25 ，產生不促進樹突狀細胞發生之分子。此外，化合物31 -isoDMT之N,N -二甲基醯胺類似物-不促進神經元生長，證實鹼性氮係促進可塑性所必需之假說(圖4A及4B)。芳香族環與胺之間之距離延長一個碳(26 )僅導致Nmax 值之略微降低(圖4B)。
芳香族環之修飾通常係充分耐受的(圖4C)。將吲哚轉化為苯并咪唑(22) 、吡咯(23 )或咔唑(24 )對該等分子促進神經元生長之能力具有最小效應。此外，吲哚之2位及3位(分別為16 及21 )之取代係充分耐受的。綜上所述，最小精神塑性劑藥效團似乎涉及由短連接體與鹼性氮分開之可修飾之芳香族環。
DMT及isoDMT二者之苯環上之取代影響迷幻潛力。舉例而言，在經訓練能夠區分DOM與鹽水之大鼠中，5-MeO-DMT (28 )取代迷幻劑2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺(DOM)，而6-MeO-DMT則不取代。類似地，6-MeO-isoDMT (5 )取代迷幻訓練藥物，而5-MeO-isoDMT (實例5)則不取代。因此，合成並測試三個系列之經甲氧基(供電子；實例3-6)、苄氧基(供電子，但空間要求高；8-11 )或氟(拉電子；12-15 )基團取代之類似物(圖5)。無論取代基如何，5位、6位及7位之取代皆係充分耐受的。然而，4位之取代導致化合物不能增加樹突分枝複雜性。即使具有極小凡得瓦半徑(van der Waals radius) (H及F分別為1.2及1.47)之氟取代基亦不可耐受。
為了確定DMT及isoDMT衍生物是否展示精神塑性功效之差異，實施濃度-反應實驗(圖6)。isoDMT類似物(2 及實例5)產生相當之最大效能且具有與等排DMT (1 及28 )相似之潛能。此外，其在低至1 nM之濃度下能夠增加樹突分枝複雜性。該等化合物展示與氯胺酮相當之效能及潛能，進一步強調其作為抗抑鬱劑之潛力。最後，證明化合物實例4係一種例外的精神塑性劑，由於其在藥物辨別及頭部抽搐反應(HTR)分析中之低迷幻潛力，其係高度顯著的(圖8)。
DMT及其他致幻化合物經由5-HT2A 依賴性過程促進增加之樹突分枝複雜性、樹突棘密度及突觸發生。用5-HT2A 拮抗劑預處理皮質培養物阻斷5-MeO-DMT (28 )增加樹突生長之能力(圖7)。重要的是，在該等條件下，亦阻斷isoDMT之精神塑性效應，此暗示5-HT2A 受體之作用機制(圖7)。
迷幻潛力. 迷幻化合物5-MeO-DMT (28 )產生穩健的劑量依賴性HTR，其在雌性小鼠中更大。然而，等排化合物6-MeO-isoDMT (實例5)之效力顯著更低(圖8)。如基於藥物辨別數據所預期，6-MeO-DMT (30 )不產生HTR。最後，促進可塑性之強效化合物(實例4、實例59及實例60)不產生任何HTR (圖8及圖9)，此展現可減低迷幻潛力及精神塑性。
迷幻劑(例如LSD及5-MeO-DMT)以激動劑模式活化5HT2A 感測器分析，但其非迷幻同源物(麥角乙脲(LIS)及6-MeO-DMT)則不(圖10)。此外，在動物(例如人類)中迷幻之化合物(例如5-MeO-DMT、LSD、DMT、DOI)以激動劑模式活化5HT2A 感測器分析，而在動物(例如人類)中非迷幻之化合物(例如6-MeO-DMT、LIS、6-F-DET、L-MDMA、R-MDMA、酮色林、BOL148)不以激動劑模式活化5HT2A 感測器分析(圖11，於10 µM化合物下)。在一些實施例中，活體外測定本發明化合物之迷幻潛力。在一些實施例中，使用5HT2A 感測器分析測定本發明化合物之迷幻潛力。在一些實施例中，5HT2A 感測器分析係以激動劑模式或拮抗劑模式。在一些實施例中，5HT2A 感測器分析係以激動劑模式。在一些實施例中，不以激動劑模式活化感測器之本發明化合物具有非迷幻潛力。在一些實施例中，不以激動劑模式活化感測器之本發明化合物係非迷幻化合物。
在一些實施例中，以激動劑模式評定之化合物之迷幻潛力示於表1中。 表1
化合物 100 µM下之5HT2A 激動劑平均值(%) 10 µM下之5HT2A 激動劑平均值(%) 100 nM下之5HT2A 激動劑平均值(%)
實例3 B B B
實例4 A B B
實例5 A B B
實例6 B B B
實例44 B B B
實例45 B B B
實例46 B B B
實例47 B B B
實例48 B B B
實例49 A B B
實例50 A B B
實例51 B B B
實例52 A B B
實例57 B B B
實例58 A B B
實例59 B B B
實例60 A B B
實例61 B B B
實例62 A B B
實例63 B B B
實例65 B B B
實例67 B B B
實例68 A B B
實例69 A B B
實例70 B B B
實例73 A B B
實例74 B B B
實例75 B B B
實例76 B B B
實例84 A B B
A：以激動劑模式活化5HT2A 感測器分析；B：不以激動劑模式活化5HT2A 感測器分析。百分比係相對於陽性對照(對於激動劑模式為100 uM之5-HT)。產生＞15%反應之化合物被認為以激動劑模式活化感測器。
此外，在5HT2A 感測器分析以拮抗劑模式運行時，非迷幻化合物(例如麥角乙脲及6-MeO-DMT)競爭掉5-HT模式(圖12A及圖12B)。另外，在拮抗劑模式感測器分析中，在動物(例如人類)中非迷幻之化合物(例如6-F-DET、酮色林、BOL148)與5HT競爭結合至5HT2A (圖13，在10 µM化合物下)。在一些實施例中，本發明化合物防止5-HT與5HT2A 結合。在一些實施例中，5HT2A 感測器分析係以以拮抗劑模式。在一些實施例中，本發明化合物防止5-HT與5HT2A 結合且具有非迷幻潛力。在一些實施例中，本發明化合物防止5-HT與5HT2A 結合且係非迷幻的。在一些實施例中，以拮抗劑模式防止5-HT與5HT2A 結合之本發明化合物具有非迷幻潛力。在一些實施例中，以拮抗劑模式防止5-HT之結合之本發明化合物係非迷幻化合物。在一些實施例中，以拮抗劑模式抑制感測器分析之反應的本發明化合物具有非迷幻潛力。在一些實施例中，以拮抗劑模式抑制感測器分析之反應的本發明化合物係非迷幻化合物。
在一些實施例中，激動劑模式感測器分析之結果表明本發明化合物係5-HT2A 受體之非迷幻配體。在一些實施例中，拮抗劑模式感測器分析之結果表明本發明化合物係5-HT2A 受體之非迷幻配體。在一些實施例中，激動劑模式及拮抗劑模式感測器分析之結果一起表明本發明化合物係5-HT2A 受體之非迷幻配體。
在一些實施例中，以拮抗劑模式評定之化合物之迷幻潛力示於表2中。 表2
化合物 100 µM下之5HT2A 拮抗劑平均值(%) 10 µM下之5HT2A 拮抗劑平均值(%) 100 nM下之5HT2A 拮抗劑平均值(%)
實例3 A A A
實例4 B B C
實例5 B B B
實例6 A A A
實例44 A A C
實例45 A B A
實例46 A A A
實例47 A A A
實例48 A A A
實例49 C B A
實例50 A B A
實例51 A A A
實例52 B B A
實例57 A A B
實例58 A A A
實例59 A A B
實例60 B B C
實例61 A A A
實例62 A B B
實例63 A B B
實例65 A A C
實例67 A A A
實例68 A A B
實例69 B B B
實例70 A B B
實例73 A B B
實例74 B A A
實例75 A A A
實例76 A A A
實例84 B B B
A：抑制5HT反應＞100%；B：抑制5HT反應75%至100%；C：抑制5HT反應＜75%。百分比係相對於陽性對照(對於拮抗劑模式為100 nM之5-HT)。
鈣通量分析. 鈣第二信使路徑. Calcium No WashPLUS 分析以活細胞非成像分析格式經由Gq第二信使信號傳導監測GPCR (例如5HT2A )之活化。使用裝載至細胞中之鈣敏感性染料監測穩定表現Gq偶聯GPCR (例如5HT2A )之PathHunter® 細胞系或其他細胞系中的鈣動員。化合物對GPCR (例如5HT2A )之活化作用導致鈣自細胞內儲存物中釋放，並導致即時量測之染料螢光增加。在一些實施例中，使用鈣通量分析確定本發明化合物調節5-HT2A 功能之能力。在一些實施例中，本發明化合物活化鈣通量分析。在一些實施例中，鈣通量分析之活化表明本發明化合物調節5-HT2A 功能。
在一些實施例中，由鈣通量分析之結果評定本發明化合物調節5-HT2A 功能之能力(表3)。 表3
化合物 EC50 (µM)
實例3 A
實例4 A
實例5 B
實例6 B
實例44 A
實例45 A
實例46 A
實例47 B
實例48 A
實例49 A
實例50 A
實例51 A
實例52 A
實例57 A
實例58 A
實例59 A
實例60 A
實例61 A
實例62 A
實例63 A
實例65 A
實例67 A
實例68 A
實例69 A
實例70 B
實例73 A
實例74 A
實例75 A
實例76 A
實例84 A
A： ＞10 µM；B： ＜ 10 µM。
強迫游泳測試. 由於腦前部之皮質結構可塑性增加介導氯胺酮之持續(＞24 h)抗抑鬱樣效應且在5-HT2A激動劑之治療效應中起作用，評價isoDMT類似物對強迫游泳測試(FST)行為之影響(圖14A及圖14B)。首先，使用預測試誘導抑鬱表型。在預測試後24 h投與化合物，且在藥物投與後24 h及7 d實施FST。陽性對照(氯胺酮)及實例59二者在藥物投與後24 h顯著降低不動性(圖14A對圖14B)。
神經突外生分析. 神經突外生模式之變化與神經退化病症以及創傷性損傷相關。發現可正面影響神經突發生之新化合物對於研發神經疾病之新治療劑係重要的。使用基於自動化影像之分析量測大鼠皮層神經元之神經突外生，以確定本發明化合物之神經可塑性效應。在一些實施例中，本發明化合物增加神經突外生之模式。在一些實施例中，與對照相比，本發明化合物增加神經突平均長度。在一些實施例中，與對照相比，本發明化合物增加神經突分枝點。在一些實施例中，與對照相比，本發明化合物增加神經突平均長度及神經突分枝點。
在一些實施例中，化合物之成塑性潛力示於表4中。 表4
化合物 10 µM下之神經突平均長度 神經突分枝點：於10 µM下
實例3 C B
實例4 B B
實例5 B B
實例6 B B
實例44 B A
實例45 B B
實例46 B B
實例47 B A
實例48 B B
實例49 B B
實例50 B B
實例51 B B
實例52 B B
實例57 B B
實例58 B B
實例59 B A
實例60 B B
實例61 B B
實例62 B B
實例63 B B
實例65 B B
實例67 B A
實例68 B A
實例69 B A
實例70 B B
實例73 B B
實例74 B B
實例75 C C
實例76 B B
實例84 B B
A：相對於DMSO對照，增加＞3倍；B：相對於DMSO對照，增加1.5至3倍；C：相對於DMSO對照，增加＜1.5倍 分析
樹突狀細胞發生分析 . 表型篩選歷史上已證明比基於靶標之方法更成功地用於鑑別具有新穎作用機制之藥物。確立一種獲得isoDMT類似物之簡單而有效之方法後，接下來使用表型分析測試其在皮層神經元培養物中增加樹突分枝複雜性之能力。處理後，固定神經元，並使用針對MAP2 (一種定位於神經元之細胞體樹突隔室之細胞骨架蛋白)之抗體可視化。然後實施Sholl分析，且使用最大交叉數(Nmax )作為樹突分枝複雜性之定量度量。為了對特定化合物之間進行統計學比較，比較原始Nmax 值。藉由將媒劑(DMSO)及陽性(氯胺酮)對照之Nmax 值分別設定為等於0%及100%來確定效能百分比。
動物. 對於樹突狀細胞發生實驗，自Charles River Laboratories (Wilmington, MA)獲得定時妊娠Sprague Dawley大鼠。對於頭部抽搐反應分析，自Jackson Laboratory (Sacramento, C.A.)獲得雄性及雌性C57BL/6J小鼠。將小鼠以4-5隻(相同性別)之組圈養在維持於12-h光/暗循環之溫度及濕度控制之室中。實驗時動物之體重介於17 g與30 g之間。所有涉及齧齒類動物之實驗程序皆得到UC Davis實驗動物照護及使用委員會(IACUC)之批准，並遵守國立衛生研究院對實驗動物之照護及使用指南中闡述之原則。The University of California, Davis及the University of California, San Francisco由實驗動物照護國際協會評定及鑒定協會(AAALAC)認可。
樹突狀細胞發生  - Sholl 分析. 遵循先前公開之方法實施樹突狀細胞發生實驗，稍加修改。將神經元以約15,000個細胞/孔之密度平鋪於含有1%青黴素-鏈黴素、10%熱不活化胎牛血清及0.5 mM麩醯胺酸之Neurobasal (Life Technologies)中的96孔格式(200 μL培養基/孔)中。24 h後，用含有1× B27補充物(Life Technologies)、1%青黴素-鏈黴素、0.5 mM麩醯胺酸及12.5 μM麩胺酸鹽之Neurobasal替換培養基。在活體外3天(DIV3)後，用化合物處理細胞。除非另有說明，否則在樹突狀細胞發生分析中測試之所有化合物皆在10 μM下處理。DMSO中之化合物之原液首先在Neurobasal中稀釋100倍，之後在每一孔中另外稀釋10倍(總稀釋度= 1:1000；0.1% DMSO濃度)。隨機化進行處理。1 h後，去除培養基且用含有1×B27補充物、1%青黴素-鏈黴素、0.5 mM麩醯胺酸及12.5 μM麩胺酸鹽之新Neurobasal培養基替換。使細胞再生長71 h。此時，藉由去除80%之培養基並用等於孔工作體積50%之4%水性多聚甲醛(Alfa Aesar)替代其來固定神經元。然後，將細胞於室溫下培育20 min，之後吸出固定劑，且每孔用DPBS洗滌兩次。於室溫下在不振盪情況下使用DPBS中之0.2% Triton X-100 (ThermoFisher)滲透細胞20分鐘。於室溫下用含有DPBS中之2%牛血清白蛋白(BSA)之抗體稀釋緩衝液(ADB)封阻板1 h。然後，將板在含有雞抗MAP2抗體之ADB (1:10,000；EnCor，CPCA-MAP2)中於4℃下輕柔振盪下培育過夜。第二天，用DPBS洗滌板三次，且用DPBS中之2% ADB洗滌一次。將板在含有與Alexa Fluor 488偶聯之抗雞IgG二級抗體(Life Technologies，1:500)中於室溫下培育1 h，且用DPBS洗滌五次。最後一次洗滌後，每孔添加100 μL DPBS，且在ImageXpress Micro XL高含量篩選系統(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上成像，物鏡為20倍。使用ImageJ Fiji (1.51W版本)分析影像。首先，將對應於每一處理之影像分選至單獨文件夾中，然後將其盲化用於數據分析。使用板對照(陽性及陰性)以確保分析正確地工作，以及視覺確定適當之亮度/對比度及臨限值之數值，以普遍應用於隨機化影像之其餘部分。接下來，應用亮度/對比度設置，且使用矩形選擇工具選擇每個影像約1-2個個別錐體狀神經元(即，無雙極性神經元)且將其保存為單獨文件。選擇不與其他細胞廣泛重疊或延伸超出視野之神經元。然後將臨限值設置應用於個別影像。使用畫筆工具來消除源自毗鄰神經元之偽像及樹突過程(使用畫點工具cleanup phaseNext以選擇神經元之中心，且使用以下Sholl分析批處理宏(batch macro)來保存及處理影像(表5)： run(「Sholl Analysis...」, 「starting=0 ending=NaN radius_step=2 #_samples=1 integration=Mean enclosing=1 #_primary=4 infer fit linear polynomial=[Best fitting degree] most semi-log normalizer=Area create background=228 save do」)； Sholl分析圓半徑=2像素增量= 0.67 μm。所有影像由對處理條件不知情之實驗者拍攝及分析。對每一神經元在每一不同半徑之交叉數求平均，以產生每次處理之平均Sholl圖。藉由鑑別每一圖之最大值簡單地測定Nmax 值。對於每次處理，自遍佈2個板之至少6個孔(9個位點/孔×3個孔/板×2個板)選擇神經元。使用自獨立妊娠母畜獲得之神經元製備每一板)。 表5. Sholls中之效能
實例編號 sholls 中之% 效能
實例1 79
實例2 87
實例3 26
實例4 65
實例5 95
實例6 92
實例8 38
實例9 78
實例10 65
實例11 131
實例12 37
實例13 75
實例14 88
實例15 85
實例16 104
實例17 84
實例18 62
實例19 85
實例20 117
實例21 72
實例22 50
實例23 64
實例24 86
實例25 17
實例26 70
實例27 73
實例28 80
實例29 81
實例30 72
實例32 88
實例33 65
酮色林阻斷實驗 . 對於酮色林阻斷實驗(圖7)，使用稍微修改之方法。在DIV3，首先用酮色林(10 μM)處理神經元1 h，之後與藥物(1 μM)及酮色林(10 μM) (DMSO之最終濃度= 0.2%)一起培育1 h。1 h後，去除培養基且用含有1×B27補充物、1%青黴素-鏈黴素、0.5 mM麩醯胺酸及12.5 μM麩胺酸鹽之新Neurobasal培養基替換。在固定、染色及成像之前，使細胞再生長71 h。
神經突外生分析. 自胚胎18天大鼠新鮮分離大鼠皮質神經元(20,000個細胞/孔)，並在Neurobasal培養基(+ B27)中培養。將培養之細胞平鋪於96孔板(避免外孔)中。在DIV4，用化合物或對照(10 µM)處理神經元1小時，之後完全洗去化合物。在DIV7，分析神經元。實驗一式三份實施。藉由分析以下參數量測神經突外生：細胞體之數目、總神經突長度(像素)、根計數、片段、四肢計數及節點。藉由針對β-III-微管蛋白之免疫細胞化學分析神經元之神經突外生模式的變化。藉由來自Thermo Fisher之CellInsight CX7獲得照片，且使用其軟體進行分析。設備中生成之結果係最大神經突長度、四肢計數、根計數、樹突分枝點及總神經突長度。將結果與DMSO對照比較，代表神經元外生之倍數變化。
5HT2A 感測器分析. HEK293T (ATCC) 5HT2A感測器穩定系(sLight1.3s)係經由HIV-EF1α-sLight1.3之慢病毒轉導生成且自單一群落繁殖。慢病毒係使用第2代慢病毒質體pHIV-EF1α-sLight1.3、pHCMV-G及pCMV-δR8.2產生。 為了篩選41種化合物，在成像前24小時，將sLight1.3s細胞以40000之密度平鋪於96孔板中。在成像當天，將溶解於DMSO中之化合物自100 mM原液稀釋至1 mM、100 μM及1 μM之工作濃度，DMSO濃度為1%。在成像之前，立即用HBSS (Gibco)洗滌生長在DMEM (Gibco)中之細胞2次，並在最終洗滌後，以激動劑模式向每一孔中添加180μL HBSS或以拮抗劑模式添加160μL HBSS。對於激動劑模式，在向含有180μL HBSS之孔中添加20μL化合物工作溶液之前及之後拍攝影像。此產生100μM、10μM及100nM之最終化合物濃度，DMSO濃度為0.1%。對於拮抗劑模式，在添加20μL 900 nM 5-HT之前及之後拍攝影像，且在添加20μL化合物工作溶液之後再次拍攝影像，以產生對於5HT之100nM之最終濃度以及對於化合物之100μM、10μM及100nM之最終濃度，DMSO濃度為0.1%。對於每一濃度(100μM、10μM及100nM)，一式三份(3個孔)測試每一化合物。另外，在每一板內，亦對100 nM 5HT及0.1% DMSO對照進行成像。
使用具有40倍物鏡之Leica DMi8倒置顯微鏡、使用預置為460nm激發及512-542nm發射之FITC實施成像。對於每一孔，使用適應性聚焦對照自動聚焦靶向5HT2A感測器之細胞膜，且用2×2裝倉處理之每一影像拍攝來自孔內不同區之5個影像。
為了進行數據處理，將來自每一影像之膜區段化，並使用寫在MATLAB中之定製算法進行分析，產生單一原始螢光強度值。對於每一孔，對自5個影像生成之5個原始螢光強度值求平均，且螢光強度之變化(dFF)計算為： dFF = (Fsat - Fapo )/ Fapo
對於激動劑及拮抗劑兩種模式，將僅HBSS中之化合物添加之前之螢光強度值用作Fapo 值，而將化合物添加後之螢光強度值用作Fsat 值。
對於激動劑模式，數據呈相對於5HT之活化百分比形式，其中0係DMSO孔之平均值，且100係100 uM 5HT孔之平均值。對於拮抗劑模式，不活化評分計算為： 不活化評分= (dFFF(化合物+5HT) - dFF(5HT))/dFF(5HT)
鈣第二信使路徑. 根據標準程序自冷凍器儲液擴增細胞系。將總體積為20 μL之細胞接種至黑色壁、透明底部、聚-D-離胺酸塗覆之384孔微孔板中，並在測試前於37℃下培育適當時間。在HBSS/20 mM Hepes中之由1x染料、1x添加劑A及2.5 mM丙磺舒組成的1x染料上樣緩衝液中實施分析。新鮮製備丙磺舒。在測試之前，裝載細胞與染料。自細胞吸出培養基，並用20 μL染料上樣緩衝液替換。將細胞在37℃下培育30-60分鐘。
對於激動劑測定，將細胞與樣品一起培育以誘導反應。染料上樣後，自培育器中取出細胞，且添加10 μL HBSS/20 mM Hepes。在實施激動劑劑量曲線時，緩衝液中包括3x媒劑，以定義用於隨後拮抗劑分析之EC80。將細胞於室溫下在黑暗中培育30分鐘以平衡板溫度。實施樣品儲液之中間稀釋以在分析緩衝液中生成4X樣品。在FLIPR Tetra (MDS)上量測化合物激動劑活性。監測鈣動員2分鐘，且在開始分析5秒之後將10 μL HBSS / 20 mM Hepes中之4X樣品添加至細胞中。
使用CBIS數據分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。對於激動劑模式分析，使用下式計算活性百分比： %活性=100% × (測試樣品之平均RFU-媒劑對照之平均RFU) / (對照配體之平均MAX RFU-媒劑對照之平均RFU)。
頭部抽搐反應實驗 . 向小鼠(9-10週齡)腹膜內注射化合物(注射體積5 ml/kg)，置於空籠中，並塗膜20分鐘。在實驗之間用70%乙醇清潔籠。由對處理條件不知情之兩個經訓練之觀察者對每一視訊之頭部抽搐次數進行評分(對於雄性及雌性，Pearson相關係數分別= 0.91及0.99)，且對該等結果求平均。
強迫游泳測試 (FST). 雄性C57/BL6J小鼠(實驗時9-10週齡)係自Jackson Lab獲得且遵循IACUC批准之方案以4-5隻小鼠/籠圈養在UCD動物飼養所中。在動物飼養所中1週後，每隻小鼠由男性實驗者操作約1分鐘，連續3天，直至第一次FST。所有實驗皆由實施操作之同一男性實驗者實施。在FST期間，小鼠在40 cm高、直徑20 cm並填充有30 cm 24±1℃水之透明Plexiglas圓筒中經歷6 min之游泳期。每隻小鼠使用淡水。在處理及對實驗者進行適應之後，未接觸藥物之小鼠首先經歷預測試游泳，以在隨後之FST期中更可靠地誘導抑鬱表型。在預測試後測定所有小鼠之不動性評分，且將小鼠隨機分配至處理組中，以產生具有相似平均不動性評分之組，用於隨後之兩個FST期。次日，動物接受腹膜內注射實驗化合物(20 mg/kg)、陽性對照(氯胺酮，3 mg/kg)或媒劑(鹽水)。注射後30 min，使動物經受FST，且然後放回其飼養籠中。所有FST皆在8 am與1 pm小時之間實施。對實驗進行視訊記錄並離線手動評分。在6 min試驗之最後4 min對不動性時間-定義為被動漂浮或保持不動，除了保持小鼠頭部高於水所需之活動外無活動-進行評分。
統計學分析 . 隨機化進行處理，且藉由對處理條件不知情之實驗者分析數據。使用GraphPad Prism (版本8.1.2)實施統計學分析。所使用之具體測試、F統計、自由度及主要效應p值在適當時在圖例中示出。在實施每一實驗之前計劃所有比較。對於樹突狀細胞發生實驗，單因子ANOVA以及Dunnett事後測試被認為係最適當的。包括氯胺酮作為陽性對照以確保分析適當工作。
儘管出於清晰理解之目的已藉助說明及實例相當詳細地闡述了上述發明，但熟習此項技術者將理解，在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。另外，本文提供之每一參考文獻以引用方式整體併入本文，其併入程度如同將每一參考文獻以引用方式個別地併入一般。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突之情況下，本申請案將佔主導地位。
圖1A及圖1B顯示具有DMT藥效團之化合物之結構。圖1A顯示DMT結構(以黑色突出顯示)係若干已知精神塑性化合物之核心支架。圖1B顯示DMT (1 )與isoDMT (2 )之化學結構之間之唯一區別在於吲哚之C1 及C3 原子換位。顯示預測之化學性質及計算之MPO評分。clogD =計算之log D；TPSA =總極性表面積；HBD =氫鍵供體；MPO =多參數最佳化評分。
圖2A、圖2B及圖2C顯示色胺衍生物之吲哚N-H對促進樹突狀細胞發生(dendritogenesis)並非必需的。圖2A顯示用化合物處理之皮質神經元(DIV6)之代表性影像。圖2B顯示展現1-Me-DMT (27)及isoDMT (2)將樹突分枝複雜性增加至與DMT (1)相當之程度的sholl分析(n = 46-79個神經元)。圖2C顯示B中Sholl圖之最大交叉數(Nmax)。數據表示為平均值± SEM。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試(F = 9.702；DFn = 4；DFd = 304；p值＜ 0.0001)。VEH = 媒劑，KET = 氯胺酮。比例尺= 20 μM。
圖3A及圖3B顯示DMT及isoDMT類似物對樹突分枝複雜性產生相當之效應。圖3A顯示DMT衍生物及類似isoDMT之化學結構。圖3B顯示用化合物處理之皮質神經元(n = 82-95個神經元)之Sholl分析的最大交叉數(Nmax )。數據表示為平均值± SEM。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試(F = 11.17；DFn = 5；DFd = 524；p值＜ 0.0001)。VEH = 媒劑，KET = 氯胺酮。
圖4A至圖4C顯示基本精神塑性劑藥效團之確立。圖4A顯示isoDMT2之非鹼性類似物之化學結構。圖4B及圖4C顯示用化合物處理之皮質神經元(n = 46-85神經元)之Sholl圖的最大交叉數(Nmax )。分別在圖4B及圖4C中評定氮鹼度之效應及芳香環之修飾。數據表示為平均值± SEM。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試(對於B：F = 19.03；DFn = 4；DFd = 273；p值＜ 0.0001。對於C：F = 6.933；DFn = 8；DFd = 599；p值 ＜ 0.0001)。VEH = 媒劑，KET = 氯胺酮。
圖5顯示吲哚取代對isoDMT促進神經元生長之能力的效應。用化合物處理之皮質神經元(n = 39-93個神經元)之Sholl圖的最大交叉數(Nmax )。數據表示為平均值± SEM。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試(對於R = OMe：F = 13.85；DFn = 5；DFd = 493；p值＜ 0.0001。對於R = OBn：F = 15.44；DFn = 5；DFd = 372；p值 ＜ 0.0001。對於R = F: F = 13.24；DFn = 5；DFd = 506；p值 ＜ 0.0001)。VEH = 媒劑，KET = 氯胺酮。
圖6顯示展現DMT及isoDMT具有類似精神塑性潛能之濃度-反應實驗。用濃度範圍為10 μM至10 pM之化合物處理之皮質神經元(n = 66-123個神經元)之Sholl圖的最大交叉數(Nmax )。數據表示為平均值± SEM。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試(F = 15.40；DFn = 24；DFd = 2,276；p值＜ 0.0001)。V = 媒劑，K = 氯胺酮。
圖7顯示isoDMT之精神塑性效應由5-HT2A拮抗劑阻斷。在存在(+)或不存在(-) 5-HT2A拮抗劑酮色林之情況下，用化合物處理之皮質神經元(n = 45-63個神經元)之Sholl圖的最大交叉數(Nmax )。數據表示為平均值± SEM。****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試(F = 13.92；DFn = 8；DFd = 461；p值 ＜ 0.0001)。V = 媒劑，K = 氯胺酮，KTSN = 酮色林。
圖8顯示展現精神塑性isoDMT展示降低之迷幻潛力的小鼠HTR分析。經由腹膜內注射向雄性及雌性小鼠投與藥物，且在接下來之20 min內記錄頭部抽搐次數(n = 3-8隻小鼠/條件)。數據表示為平均值± SEM。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001，****p ＜ 0.0001，與媒劑對照相比且根據單因子ANOVA以及Dunnett事後測試。V = 媒劑。
圖9顯示本發明化合物在頭部抽搐反應分析中減少頭部抽搐行為反應之能力。
圖10顯示迷幻及非迷幻化合物對激動劑模式之5HT2A 感測器分析的劑量反應輪廓。
圖11顯示迷幻及非迷幻化合物(10 µM)對激動劑模式之5HT2A 感測器分析的反應輪廓。
圖12A顯示5HT、6-MeO-DMT之劑量反應曲輪廓，且圖12B顯示麥角乙脲對拮抗劑模式之5HT2A 感測器分析的劑量反應。
圖13顯示迷幻及非迷幻化合物(10 µM)對拮抗劑模式之5HT2A 感測器分析的反應輪廓。
圖14A及圖14B顯示預測試(圖14A)及急性(圖14B)化合物投與中，在強迫游泳測試分析中本發明化合物之抗抑鬱特徵。
Figure 109106556-A0101-11-0001-1

Claims (56)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image265
    (I) 其中： X係CR3 ； R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； R1c 係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基； 或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且 L係C1-6 伸烷基， 或其醫藥上可接受之鹽及異構物， 其中在R1a 、R1b 及R1c 各自係Me，L係亞甲基，X係CR3 且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係氫時，則該化合物係
    Figure 03_image267
    ，且 其中該化合物不為
    Figure 03_image269
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係CR3 ； R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；且 R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 其中在R1a 、R1b 及R1c 各自係Me，L係亞甲基且R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係氫時，則該化合物係
    Figure 03_image271
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image273
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基； R2 、R3 、R4 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R5 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基；且 R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1a 及R1b 各自獨立地係氫或C1-6 烷基； R1c 係C1-6 烷基； R2 及R3 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)C(O)N(R8b R8c )； R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基或-OR8a ，其中R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為H；且 R8a 係C7-18 烷基-芳基； 或者，R5 及R6 可與其各自附接之原子組合以形成C4-6 雜環烷基。
  6. 如請求項1至3或5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1a 及R1b 各自獨立地係氫或甲基；且 R1c 係甲基； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1a 、R1b 及R1c 各自係Me； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R2 係氫、C1-6 烷基、鹵素或C1-6 烷氧基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R2 係氫、Me、F或-OMe。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R3 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素或-C(O)C(O)N(R8b R8c )；且 R8b 及R8c 各自獨立地係H或C1-6 烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R3 係氫、Me、F、-OMe或-C(O)C(O)NMe2 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image275
    。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image277
    。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image279
    。
  15. 如請求項1至12或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image281
    。
  16. 如請求項1至11、13或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物具有以下結構：
    Figure 03_image283
    。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a 及R1c 與其附接之原子組合形成C5-8 雜環烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、C3-8 環烷基或C3-14 烷基-環烷基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C5-6 雜環烷基；且 R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C7-18 烷基-芳基或C4-16 烷基-雜芳基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C5 雜環烷基；且 R8a 係C7-18 烷基-芳基。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ； R5 係C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C5 雜環烷基；且 R8a 係C7-18 烷基-芳基。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3 、-O-CH2 -苯基或-NO2 ； 或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R6 及R7 各自係氫；且 R5 係Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 、-O-苄基或-NO2 。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R5 係Me、F、Cl、Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 、-O-苄基或-NO2 ；且 R6 及R7 各自獨立地係氫、Me、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3 、-O-CH2 -苯基或-NO2 ，其中R6 及R7 中之至少一者不為氫。
  25. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係CR3 ； R1a 及R1b 各自係Me； R1c 係Me、Et或Pr； R2 係H、Me、-OMe、-F或-C(O)-C(O)N(Me)2 ； R3 係H、Me、-OMe、-F或-C(O)-C(O)N(Me)2 ；且 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係H、Me、-F、-Cl、-Br、-NO2 、-OMe、-CF3 、-OCF3 或-O-苄基； 或者，R5 及R6 組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
  26. 如請求項1至2或25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係CR3 ； R1a 及R1b 各自係Me； R1c 係Me、Et或Pr； R2 係H、Me、-F、-OMe； R3 係H、Me、-F、-OMe或-C(O)-C(O)N(Me)2 ； R4 係H、Me、-F、-OMe或-O-苄基； R5 係H、Me、-F、-Cl、-Br、-OMe、-CF3 、-OCF3 或-O-苄基； R6 係H、Me、-F、-NO2 、-OMe、-OCF3 或-O-苄基； 或者，R5 及R6 組合以形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環；且 R7 係H、Me、-F、-OMe或-O-苄基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image285
    或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image287
    或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image289
    Figure 03_image291
    或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中該化合物係包含富馬酸之鹽或醫藥上可接受之鹽。
  31. 一種式II化合物，
    Figure 03_image293
    (II) 其中： X係CR3 ； R1a 及R1b 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； 或者，R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 或者，R1a 或R1b 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基； 或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C4-6 環烷基、C4-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且 L係C1-6 伸烷基， 或其醫藥上可接受之鹽及異構物， 其中在R1a 及R1b 二者皆係Me且L係亞甲基時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、及R7 中之至少一者不為氫且該化合物不為：
    Figure 03_image295
    其中在R1a 及R1b 係Me，L係伸乙基且X係CR3 時，則R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為氫； 其中在R1c 係氫且R5 係Br、Cl、F、-NH2 、-NO2 或C1-3 烷氧基時，則R2 、R3 、R4 、R6 或R7 中之至少一者不為氫；且 其中在R1c 係氫且R5 係F時，則R2 、R3 、R4 、R6 、或R7 中之至少一者不為氫且R6 不為F。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式II化合物具有以下結構：
    Figure 03_image297
    。
  33. 如請求項31或32之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式II化合物具有以下結構：
    Figure 03_image299
    。
  34. 如請求項31至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之至少一者不為H。
  35. 如請求項31至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、C3-8 環烷基或C3-14 烷基-環烷基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 可與其各自附接之原子組合以形成C5-6 雜環烷基；且 R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C7-18 烷基-芳基或C4-16 烷基-雜芳基。
  36. 如請求項31至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵素、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 或-NO2 ； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C5 雜環烷基；且 R8a 係C7-18 烷基-芳基。
  37. 如請求項31至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基； 或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
  38. 如請求項31至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R5 係F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基； 或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
  39. 如請求項31至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R5 係F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基； R6 及R7 各自獨立地係氫、F、Cl、-OMe、-OCF3 或-O-苄基，其中R6 及R7 中之至少一者不為氫； 或者，R5 及R6 與其各自附接之原子組合形成1,3-二氧雜環戊烯環或1,4-二噁烷環。
  40. 如請求項31至37中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image301
    或其醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項31至39中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image303
    或其醫藥上可接受之鹽。
  42. 如請求項31至39中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 與其附接之原子組合形成C3-8 雜環烷基。
  43. 如請求項31至39或42中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image305
    或其醫藥上可接受之鹽。
  44. 如請求項31至37中任一項之化合物，其中該化合物係
    Figure 03_image307
    Figure 03_image309
    或其醫藥上可接受之鹽。
  45. 如請求項31至44中任一項之化合物，其中該化合物係包含富馬酸之鹽或醫藥上可接受之鹽。
  46. 一種醫藥組合物，其包含請求項1至45中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  47. 一種增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
    Figure 03_image311
    (I) 其量足以增加該神經元細胞之神經元可塑性，其中： X係N或CR3 ； R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基； 或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且 L係C1-6 伸烷基。
  48. 一種治療腦機能障礙之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物：
    Figure 03_image313
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療腦機能障礙，其中： X係N或CR3 ； R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基； 或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且 L係C1-6 伸烷基。
  49. 如請求項48之方法，其中該腦機能障礙係神經退化病症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
  50. 如請求項48之方法，其中該腦機能障礙係心理障礙、抑鬱症、成癮、焦慮症或創傷後壓力病症。
  51. 如請求項50之方法，其中該腦機能障礙係抑鬱症。
  52. 如請求項50之方法，其中該腦機能障礙係成癮。
  53. 如請求項48之方法，其中該腦機能障礙係治療抗性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、雙極性障礙、精神分裂症或物質使用障礙症。
  54. 如請求項48之方法，其中該腦機能障礙係中風或創傷性腦損傷。
  55. 如請求項48至54中任一項之方法，其包含投與一或多種額外治療劑，該額外治療劑係鋰、奧氮平(Olanzapine) (Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine) (Seroquel)、利培酮(Risperidone) (Risperdal)、阿立哌唑(Ariprazole) (Abilify)、齊拉西酮(Ziprasidone) (Geodon)、氯氮平(Clozapine) (Clozaril)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium) (Depakote)、樂命達(lamotrigine) (Lamictal)、丙戊酸(Depakene)、卡巴馬平(carbamazepine) (Equetro)、托吡酯(topiramate) (Topamax)、左米那普侖(levomilnacipran) (Fetzima)、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta，Yentreve)、萬拉法辛(venlafaxine) (Effexor)、西酞普蘭(citalopram) (Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine) (Luvox)、依地普侖(escitalopram) (Lexapro)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)、舍曲林(sertraline) (Zoloft)、氯米帕明(clomipramine) (Anafranil)、阿米替林(amitriptyline) (Elavil)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin)、伊米帕明(imipramine) (Tofranil)、去甲替林(nortriptyline) (Pamelor)、苯乙肼(phenelzine) (Nardil)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (Parnate)、二氮平(diazepam) (Valium)、阿普唑侖(alprazolam) (Xanax)或可那氮平(clonazepam) (Klonopin)。
  56. 一種增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含使神經元細胞與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
    Figure 03_image315
    (I) 其量足以增加該神經元細胞之神經元可塑性，其中： X係N或CR3 ； R1a 、R1b 及R1c 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基或C4-14 烷基-環烷基； 或者，R1a 、R1b 及R1c 中之二者與其附接之原子組合形成C3-12 雜環烷基； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵素、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷基胺、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷氧基、-OR8a 、-NO2 、-CN、-C(O)R8b 、-C(O)OR8b 、-OC(O)R8b 、-OC(O)OR8b 、-N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)R8c 、-C(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)OR8c 、-OC(O)N(R8b R8c )、-N(R8b )C(O)N(R8c R8d )、-C(O)C(O)N(R8b R8c )、-S(O2 )R8b 、-S(O)2 N(R8b R8c )、C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8a 係C3-8 環烷基、C3-14 烷基-環烷基、C4-10 雜環烷基、C4-16 烷基-雜環烷基、C6-12 芳基、C7-18 烷基-芳基、C5-10 雜芳基或C4-16 烷基-雜芳基； R8b 、R8c 及R8d 各自獨立地係H或C1-6 烷基； 或者，R1a 、R1b 或R1c 中之一者與R2 組合形成C5-12 雜環烷基； 或者，R2 及R3 與其各自附接之原子組合形成C4-8 環烷基、C4-10 雜環烷基或C6-12 芳基； 或者，R4 及R5 、R5 及R6 或R6 及R7 與其各自附接之原子組合形成C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、C6-12 芳基或C5-10 雜芳基；且 L係C1-6 伸烷基。
TW109106556A 2019-02-27 2020-02-27 用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環 TW202045478A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962811206P 2019-02-27 2019-02-27
US62/811,206 2019-02-27
US202062958220P 2020-01-07 2020-01-07
US62/958,220 2020-01-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202045478A true TW202045478A (zh) 2020-12-16

Family

ID=72238648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109106556A TW202045478A (zh) 2019-02-27 2020-02-27 用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11254640B2 (zh)
EP (1) EP3930708A4 (zh)
JP (1) JP2022523774A (zh)
KR (1) KR20210134928A (zh)
CN (1) CN113840600A (zh)
AU (1) AU2020228289A1 (zh)
BR (1) BR112021016650A2 (zh)
CA (1) CA3130767A1 (zh)
IL (1) IL285642A (zh)
MX (1) MX2021010198A (zh)
SG (1) SG11202109020QA (zh)
TW (1) TW202045478A (zh)
WO (1) WO2020176597A1 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202109111VA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Univ California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
WO2020176597A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders
GB201907871D0 (en) 2019-06-03 2019-07-17 Small Pharma Ltd Therapeutic compositions
PL3844147T3 (pl) 2019-11-07 2022-07-18 Small Pharma Ltd Związki chemiczne
AU2021267373A1 (en) 2020-05-06 2022-12-08 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
US20230219889A1 (en) 2020-05-19 2023-07-13 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US11773062B2 (en) 2021-03-22 2023-10-03 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
US20210378969A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Small Pharma Ltd. Therapeutic solid dosage forms
KR20230024378A (ko) 2020-06-12 2023-02-20 벡클리 싸이테크 리미티드 5-메톡시-n, n-디메틸트립타민의 벤조에이트 염을 포함하는 조성물
US11406619B2 (en) 2020-08-28 2022-08-09 Small Pharma Ltd Injectable formulations
US11660289B2 (en) 2020-12-01 2023-05-30 Small Pharma Ltd. Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds
IL307607A (en) * 2021-04-13 2023-12-01 Univ California Tetracyclic compounds for the treatment of brain disorders
US11697638B2 (en) 2021-09-08 2023-07-11 Small Pharma Ltd 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms
CN113717091B (zh) * 2021-09-28 2023-03-10 南京医科大学 一类吲哚衍生物及其制备方法和应用
US11845736B2 (en) 2021-10-01 2023-12-19 Empathbio, Inc. Prodrugs of MDMA, MDA, and derivatives thereof
WO2023076135A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Psilera Inc. N,n-dimethyltryptamine (dmt) crystalline products and methods of making the same
WO2023077127A2 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Terran Biosciences, Inc. N-substituted indoles
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023091974A2 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 Terran Biosciences, Inc. Salt and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1 h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine
WO2023114238A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Aryloxy psychoplastogens and uses thereof
US11912680B2 (en) 2021-12-28 2024-02-27 Empathbio, Inc. Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA
WO2024013523A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Beckley Psytech Limited Ergoline and tryptamine-based compounds, and uses of the same
US20240101514A1 (en) * 2022-08-19 2024-03-28 Beckley Psytech Limited Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
GB202212116D0 (en) 2022-08-19 2022-10-05 Beckley Psytech Ltd Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof
WO2024052895A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd Combinations comprising psychedelics for the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric and neurologic disorders

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419278D0 (en) 1984-07-27 1984-08-30 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE3809155A1 (de) 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
TW270114B (zh) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
AU679635B2 (en) * 1994-03-11 1997-07-03 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT-2B receptor related conditions
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
AU779073B2 (en) 1998-12-23 2005-01-06 Nps Allelix Corp. Indole and indolizidine derivatives for the treatment of migraine
CA2400637A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Robert J. Collier, Jr. Compounds with 5-ht2 and 5-ht1a agonist activity for treating glaucoma
US20070243240A9 (en) 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
JP2004509894A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換アゼピノ［４，５−ｂ］インドリン誘導体
ES2193839B1 (es) 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
US20050234159A1 (en) 2002-07-09 2005-10-20 Hiroshi Takeuchi Nucleation effect inhibitor, crystalline resin composition and method of controlling crystallization of crystalline resin composition
CN1816524B (zh) 2003-01-16 2012-06-27 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
US20050250767A1 (en) 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
EP1910361A2 (en) * 2005-07-28 2008-04-16 Brystol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1h-pyrido[4,3,b]indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP3524248A1 (en) 2007-06-21 2019-08-14 VeroScience LLC Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
JP2010534665A (ja) * 2007-07-25 2010-11-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイドミメチックス、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
WO2009035473A2 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Sanfilippo Louis C Method of treating binge eating disorder, obesity resulting from binge eating behavior and depressive disorders
BRPI0906244A2 (pt) 2008-03-24 2015-06-30 Medivation Technologies Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio cognitivo, psicótico, mediado por neurotransmissores ou um distúrbio neuronal em um indivíduo, uso de um composto e kit
CN102906752B (zh) 2010-01-18 2017-09-01 艾欧敏达有限公司 用于神经生理学数据的加权分析的方法和系统
US20130195866A1 (en) 2010-01-19 2013-08-01 Brian J. Bacskai Methods to inhibit neurodegeneration
US9393198B2 (en) 2010-03-22 2016-07-19 Signpath Pharma Inc. Intravenous curcumin and derivatives for treatment of neurodegenerative and stress disorders
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013171595A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Novel compounds and methods for inhibiting cell death
RU2661156C2 (ru) 2013-03-14 2018-07-12 Дарт Нейросайенс (Кайман) Лтд. Замещенные нафтиридиновые и хинолиновые соединения как ингибиторы мао
DK3345902T3 (da) 2013-03-14 2019-12-09 Dart Neuroscience Cayman Ltd Substituerede pyridin- og pyrazinforbindelser som pde4-inhibitorer
GB2550110A (en) 2016-04-28 2017-11-15 Univ Oxford Innovation Ltd Treatment of impulsivity-related disorders
JP7018026B2 (ja) * 2016-06-16 2022-02-09 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
US11542315B2 (en) 2016-08-31 2023-01-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods and compositions for treating diseases and disorders of the nervous system
US20200030309A1 (en) 2016-09-29 2020-01-30 The Regents Of The University Of California Compounds for increasing neural plasticity
WO2018209341A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Indiana University Research And Technology Corporation Precision medicine for treating and preventing suicidality
US11845742B2 (en) 2017-11-14 2023-12-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compounds and methods to treat infection
BR112021016169A2 (pt) 2019-02-22 2021-11-03 Gh Res Ireland Limited Composições compreendendo 5-metóxi-n,n-dimetiltriptamina (5-meo-dmt) para uso no tratamento de transtornos mentais
SG11202109111VA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Univ California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
WO2020176597A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders
AU2020231231A1 (en) 2019-03-07 2021-10-07 Arbormentis LLC Compositions and methods of use comprising substances with neural plasticity actions administered at non-psychedelic/psychotomimetic dosages and formulations
US20230295106A1 (en) 2019-10-14 2023-09-21 The Regents Of The University Of California Ergoline-like compounds for promoting neural plasticity

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202109020QA (en) 2021-09-29
IL285642A (en) 2021-09-30
AU2020228289A1 (en) 2021-09-09
US11254640B2 (en) 2022-02-22
KR20210134928A (ko) 2021-11-11
EP3930708A1 (en) 2022-01-05
WO2020176597A1 (en) 2020-09-03
US20220251040A1 (en) 2022-08-11
MX2021010198A (es) 2021-09-21
US20210332012A1 (en) 2021-10-28
BR112021016650A2 (pt) 2021-11-03
JP2022523774A (ja) 2022-04-26
WO2020176597A9 (en) 2021-08-05
EP3930708A4 (en) 2023-02-15
CN113840600A (zh) 2021-12-24
CA3130767A1 (en) 2020-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202045478A (zh) 用於治療腦機能障礙的n-取代吲哚及其他雜環
TW202045477A (zh) 用於治療腦機能障礙的氮呯-吲哚及其他雜環
US20200030309A1 (en) Compounds for increasing neural plasticity
DE69922676T2 (de) N-aralkylaminotetraline als neuropeptid-y-y5-rezeptorliganden
CN106795111B (zh) Nr2b的负别构调节剂n-烷基芳基-5-氧基芳基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯
EA007008B1 (ru) Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)
KR20070094833A (ko) Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도
KR20230066543A (ko) 이소트립타민 사이코플라스토겐 및 이의 용도
KR20190098982A (ko) 트리아진트리온 유도체 및 뉴로트로핀 수용체 및 수용체 티로신 키나제의 조절제로서의 이의 용도
AU2015207867A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP5193033B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
KR20120098720A (ko) 알파 아드레날린 수용체 변형제
FR2930249A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2016055482A1 (en) Isoindoline derivatives
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
US20230159456A1 (en) N-substituted indoles
WO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
WO2023141595A2 (en) Functionalized alkylamines
WO2019146670A1 (ja) 光応答性Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄリガンド
JP2021509398A (ja) 二重作用ｆｋｂｐ１２およびｆｋｂｐ５２阻害剤
CN116507625A (zh) 异色胺神经可塑剂及其用途
KR20110077015A (ko) 페닐기 함유 시클로헥실아민 유도체 및 중추 신경 장해를 수반하는 질환의 치료약