CN116507625A

CN116507625A - 异色胺神经可塑剂及其用途

Info

Publication number: CN116507625A
Application number: CN202180055283.8A
Authority: CN
Inventors: 弗洛伦斯·瓦格纳; 诺埃尔·亚伦·鲍威尔; 米兰·奇蒂尔; 大卫·E·奥尔森
Original assignee: Delix Therapy Co ltd
Current assignee: Delix Therapy Co ltd
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-09
Publication date: 2023-07-28

Abstract

本文公开了化合物、组合物和用本文公开的化合物和组合物促进神经元生长和/或改善神经元结构的方法。还描述了用非致幻性神经可塑剂治疗由突触连接性和/或可塑性的丧失介导的疾病或病症(诸如神经系统疾病和病症)的方法。

Description

异色胺神经可塑剂及其用途

交叉引用

本申请要求2020年6月10日提交的美国临时申请第63/037,478号和2020年8月26日提交的美国临时申请第63/070,502号的权益，这两项申请均通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包括此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物用于治疗将受益于促进神经元生长和/或改善神经元结构的病状、疾病或病症的方法。

背景技术

在患有神经系统疾病和病症的个体的脑中已经观察到改变的突触连接性和可塑性。神经可塑剂(psychoplastogens)通过涉及激活AMPA受体、原肌球蛋白受体激酶B(TrkB)和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的机制促进神经元生长并改善神经元结构。这些生物靶标的调节剂，诸如例如氯胺酮、东莨菪碱、N,N-二甲基色胺(DMT)和雷帕替奈已经证明具有神经可塑剂性质。例如，氯胺酮能够纠正与神经系统疾病和病症相关联的神经元结构的有害变化。此类结构变化包含，例如，前额叶皮层(PFC)中树突棘和突触的丧失，以及树突乔木复杂性的降低。此外，PFC中的锥体神经元对大脑中控制动机、恐惧和奖励的区域表现出自上而下的控制。迷幻神经可塑剂已在临床上证明了抗抑郁症、抗焦虑和抗成瘾作用。

发明内容

在一些实施方案中，本文提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

R¹为

每个R⁸和R⁹独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基；

R¹⁰-R¹³各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R¹⁰-R¹³中的两个与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基；

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；

或者R¹³和R¹⁴与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；

p为0-4；

R²和R³各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R²和R³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环烷基或杂环烷基，其中每个环烷基和杂环烷基任选地被取代；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中R⁴-R⁷各自独立地为氢、卤素、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基)；并且

每个R^a-R^c独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

或者R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，

条件为：

(a)如果p为0或1，R¹²和R¹³为H，并且R²和R³各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，则X⁴-X⁷中的至少一个为N；

(b)如果p为0，R¹²为H，R¹³为烷基，并且R²和R³各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，则X⁴-X⁷中的至少一个为N；并且

(c)如果R¹³和R¹⁴与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，并且R²和R³各自独立地为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，则X⁴-X⁷中的至少一个为N。

在另一方面，本文描述了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R⁴-R⁷各自独立地为氢、卤素、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环(例如环烷基或杂环烷基)；

每个R^a、R^b和R^c独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

或者R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；

R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在5-7的范围内的整数；

条件为

(a)R¹²或R¹³中的至少一个为卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；并且

(b)当n和m各自为1时，则R⁴-R⁷不为-NH₂。

在本文的某些实施方案中提供了式(V)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X³为N或CR³；

R²为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

R³为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷氧基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或任选地取代的环烷基；

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，任选地取代的杂环烷基)；

或者R¹³和R¹⁴与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；并且

o为0-3；

其中：

一个或多个R⁴-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；

R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²和R¹³各自为氢；或者

R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的5元或6元环)；

条件为：

(a)如果X³为CH并且R⁴、R⁵、R⁶或R⁷为-NR^bR^c，则R^b为烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，或者R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；并且

(b)如果R⁴-R⁷各自为氢并且R¹²和R¹³各自为氢，则R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐被配制成用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻内施用、皮肤施用或眼部施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐为片剂、丸剂(pill)、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。

在一个方面，本文描述了一种在哺乳动物中促进神经元生长的方法，其包括向哺乳动物施用本文描述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本文描述了一种改善神经元结构的方法，其包括向哺乳动物施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本文描述了一种在哺乳动物中调节5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)受体的活性的方法，其包括向哺乳动物施用本文提供的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本文描述了一种在哺乳动物中治疗由5-羟色胺(5-HT)对5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)的作用所介导的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用本文提供的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一方面，本文描述了一种在哺乳动物中治疗由突触连接性、可塑性或其组合的丧失所介导的疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，疾病或病症为神经系统疾病或病症。

在另一方面，本文描述了用于在哺乳动物中治疗神经系统疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为神经退行性、神经精神性或物质使用疾病或病症。

在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为损伤。

在一些实施方案中，神经系统疾病或病症选自焦虑障碍、心境障碍、精神障碍、人格障碍、进食障碍、睡眠障碍、性行为障碍、冲动控制障碍、物质使用病症、解离性障碍、认知障碍、发育障碍和人为障碍。

在一些实施方案中，神经系统疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、脑癌、抑郁症、难治性抑郁症、强迫症(OCD)、依赖、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、自杀意念、重度抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风和创伤性脑损伤。在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为精神分裂症、抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、自杀意念、重度抑郁症或双相障碍。在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏病。在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为恐惧症。在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为脑癌。在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为依赖或成瘾。在一些实施方案中，神经系统疾病或病症为中风或创伤性脑损伤。

在一些实施方案中，哺乳动物为人类。

在前述方面的任何一个中为另外的实施方案，其中有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐为：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物。

在前述方面的任何一个中为另外的实施方案，其包括单次施用有效量的化合物，包含其中化合物被每天一次施用于哺乳动物或化合物在一天的跨度内被多次施用于哺乳动物的进一步的实施方案。在一些实施方案中，化合物以连续给药方案施用。在一些实施方案中，化合物以连续的每日给药方案施用。

提供了制造的制品，其包含包装材料、包装材料内的配方(例如，适合于局部施用的配方)和标签，该标签指示化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于促进神经元生长和/或改善神经元结构，或用于治疗、预防或改善与促进神经元生长和/或改善神经元结构相关联的疾病或病症的一种或多种症状。

本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将从以下详细描述中变得明显。然而，应当理解，详细描述和特定的实例虽然指示了特定的实施方案，但仅仅为通过说明的方式给出的，因为根据该详细描述，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

具体实施方式

本发明提供了可用于治疗各种神经系统疾病和病症以及增加神经元可塑性的非致幻化合物。

迷幻化合物促进关键回路中的结构和功能性神经可塑性，在多种神经精神病症中引发治疗响应，并产生有益的神经效应，其在单次施用后可以持续数月。能够修饰控制动机、焦虑和药物寻求行为的神经回路的化合物具有治疗由突触连接性和/或可塑性的丧失介导的神经系统疾病和病症的潜力。此外，此类化合物可能产生持续的治疗效果，因为，例如，有可能治疗回路中潜在的病理变化。

5-HT_2A拮抗剂消除了具有5-HT_2A激动剂活性的致幻化合物(例如，DMT、LSD和DOI)的神经突发生和树突棘发生作用，证明了5-HT_2A激动与促进神经可塑性的相关性(Ly etal.,2018；Dunlap et.,2020)。然而，此种化合物的致幻和解离潜力限制了这些化合物在神经系统疾病，诸如例如神经精神疾病的临床应用。(Ly et al.,2018)

此外，迷幻化合物的非致幻类似物，诸如例如利修来得(lisuride)和舒马曲坦(sumatriptan)，已经被检查作为各种神经系统疾病和病症的治疗剂，这些神经系统疾病和病症诸如但不限于神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)和头痛(例如偏头痛)。

某些术语

除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包含”以及其他形式诸如“包含(include)”、“包含”(includes)和“包含(included)”的使用不为限制性的。此处使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。

如本文所使用的，C₁-C_x包含C₁-C₂、C₁-C₃……C₁-C_x。仅通过实例的方式，命名为“C₁-C₄”的基团表示在该部分中存在一至四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅通过实例的方式，“C₁-C₄烷基”表示在烷基中存在一至四个碳原子，即烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

“烷基”通常是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃基，诸如具有一至十五个碳原子(例如，C₁-C₁₅烷基)。除非另有说明，否则烷基为饱和或不饱和的(例如，烯基，其包括至少一个碳-碳双键)。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”的公开旨在包含饱和的“烷基”的独立叙述。本文描述的烷基通常为一价的，但也可以为二价的(其在本文中也可以被描述为“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”基团)。在某些实施方案中，烷基包括一至十三个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包括一至八个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包括一至五个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包括一至四个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包括一至三个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包括一至二个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包括一个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包括五至十五个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包括五至八个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包括二至五个碳原子(例如，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包括三到五个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接至分子的其余部分。通常，烷基各自独立地为取代的或未取代的。除非另有说明，否则本文提供的“烷基”的每次叙述包含不饱和的“烷基”基团的具体和明确的叙述。类似地，除非说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代(thioxo)、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-OR^x、-SR^x、-OC(O)-R^x、-N(R^x)₂、-C(O)R^x、-C(O)OR^x、-C(O)N(R^x)₂、-N(R^x)C(O)OR^x、-OC(O)-N(R^x)₂、-N(R^x)C(O)R^x、-N(R^x)S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^x(其中t为1或2)、-S(O)_tR^x(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^x)₂(其中t为1或2)，其中每个R^x独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”基团是指二价烷基。上述单价烷基中的任何一种可以通过从烷基中提取第二个氢原子而为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C₁-C₆亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C₁-C₄亚烷基。典型的亚烷基包含但不限于，-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。除非说明书中另有具体说明，否则亚烷基链任选地被取代，如本文针对烷基所描述的。

术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的烃基的类型。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR₂，其中R是指烯基的剩余部分，其可以相同或不同。在一些实施方案中，R为H或烷基。烯基的非限制性实例包含-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CHCH₃、-C(CH₃)＝CHCH₃和–CH₂CH＝CH₂。

术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的烃基的类型。在一个实施方案中，烯基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的剩余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。炔基的非限制性实例包含-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH₃、-CH₂C≡CH。

“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。

术语“烷基胺”是指-NH(烷基)或-N(烷基)₂。

术语“芳香族”是指具有含有4n+2π个电子的离域的π电子体系的平面环，其中n为整数。术语“芳香族”包含碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族”)基团(例如吡啶)。该术语包含单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。

术语“碳环(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”是指环或环体系，其中形成环骨架的原子都为碳原子。因此，该术语将碳环与“杂”环或“杂环”区分开来，在“杂环”中，环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个为芳香族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都为芳香族的。在某些实施方案中，碳环基包括三至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包括五至七个碳原子。碳环基通过单键连接至分子的其余部分。碳环基或环烷基为饱和的(即，仅含有单个C-C键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。饱和环烷基的实例包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和碳环基也被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包含例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包含，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基(decalinyl)、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则术语“碳环基”意指包含任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，这些取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-R^y-OR^x、-R^y-OC(O)-R^x、-R^y-OC(O)-OR^x、-R^y-OC(O)-N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)₂、-R^y-C(O)R^x、-R^y-C(O)OR^x、-R^y-C(O)N(R^x)₂、-R^y-O-R^z-C(O)N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)C(O)OR^x、-R^y-N(R^x)C(O)R^x、-R^y-N(R^x)S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tOR^x(其中t为1或2)和-R^y-S(O)_tN(R^x)₂(其中t为1或2)，其中每个R^x独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^y独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^z为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个都为未取代的。

如本文所用的术语“芳基”是指芳环，其中形成环的每个原子为碳原子。芳香族单环或多环烃环体系仅含有氢和来自五至十八个碳原子的碳，其中环体系中的环中的至少一个为完全不饱和的，即根据Hückel理论，它含有环状的、离域的(4n+2)π电子体系。芳基衍生自的环体系包含但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(诸如在“芳烷基”中)意指包含任选地被一个或多个取代基取代的芳基，这些取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-R^y-OR^x、-R^y-OC(O)-R^x、-R^y-OC(O)-OR^x、-R^y-OC(O)-N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)₂、-R^y-C(O)R^x、-R^y-C(O)OR^x、-R^y-C(O)N(R^x)₂、-R^y-O-R^z-C(O)N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)C(O)OR^x、-R^y-N(R^x)C(O)R^x、-R^y-N(R^x)S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tOR^x(其中t为1或2)和-R^y-S(O)_tN(R^x)₂(其中t为1或2)，其中每个R^x独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^y独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^z为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个都为未取代的。

“芳烷基”或“芳基-烷基”是指式-R^z-芳基的基团，其中R^z为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分任选地如上面针对亚烷基链所描述的被取代。芳烷基的芳基部分任选地如上面针对芳基所描述的被取代。

术语“环烷基”是指单环或多环脂族、非芳香族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)为碳原子。在一些实施方案中，环烷基为螺环或桥连化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点在不为芳环碳原子的碳上。环烷基包含具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷、金刚烷基、降冰片基和十氢化萘基。在一些实施方案中，环烷基为C₃-C₆环烷基。

术语“卤代”或可替代地“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代为氟代、氯代或溴代。

术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基，诸如例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分任选地如上面针对烷基所定义的被取代。在一个方面，氟烷基为C₁-C₆氟烷基。

术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个骨架碳原子被杂原子取代(具有适当数量的取代基或化合价–例如，-CH₂-可以被-NH-、-S-或-O-取代)。例如，每个取代的碳原子独立地被杂原子取代，诸如其中碳被氮、氧、硒或其他合适的杂原子取代。在一些情况下，用每个取代的碳原子独立地取代氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-或具有本文预期的另一个取代基)或硫(例如，-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-)。在一些实施方案中，杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基在杂烷基的杂原子处连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基为C₁-C₁₈杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C₁-C₁₂杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C₁-C₆杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基为C₁-C₄杂烷基。代表性的杂烷基包含但不限于-OCH₂OMe或-CH₂CH₂OMe。在一些实施方案中，杂烷基包含烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、氨基烷基、杂环烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，如本文所定义。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地如上面针对烷基所定义的被取代。在一个方面，杂烷基为C₁-C₆杂烷基。

此类杂烷基的实例为，例如，-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂和-CH₂SCH₃。

“杂亚烷基”是指上面定义的二价杂烷基，其将分子的一部分连接到分子的另一部分。除非另有具体说明，否则杂亚烷基任选地如上面针对烷基所定义的被取代。

术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳环(也被称为杂芳基)和杂环烷基环(也被称为杂脂环基)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基在其环体系中具有3至10个原子，并且条件为任何环不含有两个相邻的O或S原子。除非说明书中另有具体说明，否则杂环基为单环、双环、三环或四环环体系，其任选地包含稠合的或桥连的环体系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环基为部分或完全饱和的。杂环基通过环上的任何原子连接至分子的其余部分。非芳香族杂环基团(也被称为杂环烷基)包含在其环体系中具有3至10个原子的环，并且芳香族杂环基团包含在其环体系中具有5至10个原子的环。杂环基团包含苯并稠环体系。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基，噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹啉基。芳香族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基，异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌嗪基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。在可能的情况下，上述基团可以为C-连接的(或C-连接的)或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团包含吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包含咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包含苯并稠环体系。非芳香族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，诸如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个为芳香族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都为芳香族的。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环基”意指包含如上定义的杂环基，其任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基、-R^y-OR^x、-R^y-OC(O)-R^x、-R^y-OC(O)-OR^x、-R^y-OC(O)-N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)₂、-R^y-C(O)R^x、-R^y-C(O)OR^x、-R^y-C(O)N(R^x)₂、-R^y-O-R^z-C(O)N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)C(O)OR^x、-R^y-N(R^x)C(O)R^x、-R^y-N(R^x)S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tOR^x(其中t为1或2)和-R^y-S(O)_tN(R^x)₂(其中t为1或2)，其中每个R^x独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^y独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^z为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个都为未取代的。

“杂环基烷基”是指式–R^z-杂环基的基团，其中R^z为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接到烷基上。杂环基烷基的亚烷基链任选地如上面针对亚烷基链所定义的被取代。杂环基烷基的杂环基部分任选地如上面针对杂环基所定义的被取代。

“杂环基烷氧基”是指通过式–O-R^z-杂环基的氧原子键合的基团，其中Rz为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接到烷基上。杂环基烷氧基的亚烷基链任选地如上面针对亚烷基链所定义的被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分任选地如上面针对杂环基所定义的被取代。

术语“杂芳基”或可替代地“杂芳香族的”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包含单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包含中氮茚、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基为C₁-C₉杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基为C₁-C₅杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基为5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基为C₆-C₉杂芳基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”意指包含如上定义的杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的芳烯基、任选地取代的芳炔基、任选地取代的碳环基、任选地取代的碳环基烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂环基烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂芳基烷基，-R^y-OR^x、-R^y-OC(O)-R^x、-R^y-OC(O)-OR^x、-R^y-OC(O)-N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)₂、-R^y-C(O)R^x、-R^y-C(O)OR^x、-R^y-C(O)N(R^x)₂、-R^y-O-R^z-C(O)N(R^x)₂、-R^y-N(R^x)C(O)OR^x、-R^y-N(R^x)C(O)R^x、-R^y-N(R^x)S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-R^y-S(O)_tOR^x(其中t为1或2)和-R^y-S(O)_tN(R^x)₂(其中t为1或2)，其中每个R^x独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^y独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^z为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述取代基中的每一个都为未取代的。

“杂芳基烷基”是指式–R^z-杂芳基的基团，其中R^z为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基上。杂芳基烷基的亚烷基链任选地如上面针对亚烷基链所定义的被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分任选地如上面针对杂芳基所定义的被取代。

“杂芳基烷氧基”是指通过式–O-R^z-杂芳基的氧原子键合的基团，其中R^z为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基上。杂芳基烷氧基的亚烷基链任选地如上面针对亚烷基链所定义的被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分任选地如上面针对杂芳基所定义的被取代。

“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基为噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基(dithionyl)、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑啉-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包含碳水化合物的所有环形式，包含但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基为C₂-C₁₀杂环烷基。在另一方面，杂环烷基为C₄-C₁₀杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。

术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键，此时通过键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分。在一个方面，当本文所述的基团为键时，所指的基团不存在，从而允许在其余识别的基团之间形成键。

术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入在分子中或附加至分子的化学实体。

通常，任选地取代的基团各自独立地被取代或未被取代。除非另有说明，否则本文提供的任选地取代的基团的每次叙述包含未取代的基团和取代的基团两者(例如，在某些实施方案中为取代的，并且在某些其他实施方案中为未取代的)的独立和明确的叙述。除非另有说明，否则取代的基团可以被以下取代基中的一个或多个取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^x、-SR^x、-OC(O)-R^x、-N(R^x)₂、-C(O)R^x、-C(O)OR^x、-C(O)N(R^x)₂、-N(R^x)C(O)OR^x、-OC(O)-N(R^x)₂、-N(R^x)C(O)R^x、-N(R^x)S(O)_tR^x(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^x(其中t为1或2)、-S(O)_tR^x(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^x)₂(其中t为1或2)，其中每个R^x独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。在一些其他实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-OH、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C₁-C₄烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₄烷基)₂、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH(C₁-C₄烷基)、-S(＝O)₂N(C₁-C₄烷基)₂、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄氟烷氧基、-SC₁-C₄烷基、-S(＝O)C₁-C₄烷基和-S(＝O)₂C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-OCH₃和-OCF₃。在一些实施方案中，取代的基团被前述基团中的一个或两个取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环或环状)上的任选的取代基包含氧代(＝O)。

如本文所用的关于配方、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。

如本文所用的术语“调节”意指直接或间接与靶相互作用，以便改变靶的活性，包含(仅通过实例的方式)增强靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或延长靶的活性。在一些实施方案中，“调节”意指直接或间接与靶相互作用，以便降低或抑制受体活性。在一些情况下，调节为特定活动、功能或分子的量、质量或效果的增加或减少。通过说明的方式而非限制，G蛋白偶联受体(例如5HT_2A)的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节剂(例如正变构调节剂)为该受体的调节剂。

如本文所用的术语“调节剂”是指直接或间接与靶相互作用的分子。相互作用包含但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂为拮抗剂。受体拮抗剂为受体活性的抑制剂。拮抗剂模拟与受体结合的配体，并通过天然配体阻止受体活化。阻止激活可能具有许多影响。如果与受体结合的天然激动剂导致细胞功能的增强，则结合并阻断该受体的拮抗剂降低该功能。

如本文所用的术语“激动作用”通常是指通过调节剂或激动剂激活受体或酶，以产生生物响应。

如本文所用的术语“激动剂”通常是指与受体或酶结合并激活受体以产生生物响应的调节剂。仅通过实例的方式，“5HT_2A激动剂”可以用于指相对于5HT_2A活性表现出不超过约100μM的EC₅₀的化合物。在一些实施方案中，术语“激动剂”包含完全激动剂或部分激动剂。“完全激动剂”是指以激动剂可以在受体上引发的最大响应结合并激活受体的调节剂。“部分激动剂”是指结合并激活给定受体的调节剂，但相对于完全激动剂，在受体上具有部分功效，即小于最大响应。

如本文所用的术语“正变构调节剂”通常是指与不同于正构结合位点的位点结合并增强或放大激动剂的效果的调节剂。

如本文所用的术语“拮抗作用”通常是指通过调节剂或拮抗剂使受体或酶失活。例如，受体的拮抗作用为分子与受体结合，并且不允许活性发生。

如本文所用的术语“拮抗剂”或“中性拮抗剂”通常是指与受体或酶结合并阻断生物响应的调节剂。拮抗剂在缺乏激动剂或反向激动剂时没有活性，但可以阻断其中任何一种的活性，不引起生物响应的变化。

如本文所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可以用于将化合物或组合物递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包含但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包含静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可以用于本文所述的化合物和方法的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物为口服施用的。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的症状中的一种或多种。结果包含减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或任何其他期望的生物系统改变。例如，用于治疗用途的“有效量”为包括如本文公开的化合物的组合物提供疾病症状的临床显著减少所需的量。在任何个体病例中，合适的“有效”量任选地使用技术来确定，如剂量递增研究。

如本文所用的术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指在效力或持续时间上增加或延长期望的效果。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长系统中其他治疗剂的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以增强期望的系统中另一种治疗剂的效果的量。

术语“试剂盒”和“制造的制品”用作同义词。

术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类、非人灵长类动物如黑猩猩和其他猿和猴物种；家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验动物，包含啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物为人类。

如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含减轻、减弱或改善疾病或病状的至少一种症状，预防额外的症状，抑制疾病或病状，例如，阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，引起疾病或病状的消退，缓解由疾病或病状引起的病状，或预防性地和/或治疗性地阻止疾病或病状的症状。

如本文所用的术语“药学上可接受的”通常是指这样的材料(诸如载剂或稀释剂)，其不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即，该材料施用于个体而不会引起不期望的生物效应或以有害的方式与其中含有该材料的组合物的组分中的任何一种相互作用。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”通常是指一种形式的治疗活性剂，其由阳离子形式的治疗活性剂与合适的阴离子组合组成，或在可替代的实施方案中，由阴离子形式的治疗活性剂与合适的阳离子组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use.International Union of Pure and AppliedChemistry,Wiley-VCH 2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.P.H.Stahl and C.G.Wermuth,editors,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。与非离子物质相比，药用盐通常在胃液和肠液中更易溶解且溶解更快，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶解为可能的，并且这种能力可以作为延迟的和持续的释放行为的一个方面来操纵。此外，因为成盐分子可以与中性形式处于平衡，所以可以调节通过生物膜的通道。

本文提供了促进神经元生长和/或改善神经元结构的非致幻化合物。

在一些实施方案中，与它们的致幻对应物相比，本文提供的化合物对血清素受体(例如，5HT_2A)具有相当的亲和力。在一些实施方案中，本文提供的化合物由于失去氢键供体而具有改善的理化性质，降低了总极性表面积并改善了中枢神经系统多参数优化(MPO)评分。本文在一些实施方案中描述了非致幻化合物，其表现出与致幻5-HT_2A激动剂相似的治疗潜力。在一些实施方案中，本文所述的非致幻化合物对神经系统疾病提供了比致幻5-HT_2A激动剂更好的治疗潜力。

神经系统病症

神经元可塑性及其变化已经被归因于许多神经系统疾病和病症。例如，在发育和成年期间，树突棘数量和形态(例如，长度、交叉、密度)的变化伴随着突触的形成、维持和消除；这些变化被认为是建立和重塑神经元回路内的连通性。此外，树突棘的结构可塑性与突触功能和可塑性相协调。例如，棘增大与神经元回路中的长时程增强相协调，而长期抑郁与棘收缩相关联。

此外，树突棘在活的动物中经历经验依赖的形态学变化，并且甚至树突棘的细微变化可以影响突触功能、突触可塑性和神经元回路中的连通性的模式。例如，树突棘的形状、大小和/或数量的疾病特异性破坏伴随神经系统疾病和病症，诸如例如神经退行性(例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病)和神经精神性(例如抑郁症或精神分裂症)疾病和病症，这表明树突棘可以作为涉及信息处理缺陷的疾病的共同底物。

在一些实施方案中，本文公开了用由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6的结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗神经系统疾病和病症的方法。

在一些情况下，神经系统疾病或病症为个体的中枢神经系统(CNS)(例如，脑、脊柱和/或神经)的疾病或病症。

神经系统疾病和病症的类型包含但不限于神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和痴呆)、头痛(例如偏头痛)、脑损伤(例如中风或创伤性脑损伤)、脑癌、焦虑症(例如，创伤后应激障碍(PTSD)或强迫症(OCD))、心境障碍(例如，自杀意念、抑郁症或双相障碍)、精神障碍(例如，精神分裂症或物质诱导的精神障碍)、人格障碍、进食障碍(例如，狂食障碍)、睡眠障碍、性行为障碍、冲动控制障碍(例如，赌博、强迫性行为或盗窃癖)、物质使用病症(例如，酒精依赖、阿片样物质成瘾或可卡因成瘾)、解离性障碍(例如，癫痫、健忘症或解离性身份障碍)、认知障碍(例如，物质诱导的认知障碍)、发育障碍(例如注意力缺陷/多动症(ADHD))、自身免疫性疾病(例如多发性硬化(MS))、疼痛(例如慢性疼痛)和人为障碍。在一些实施方案中，用本文所述化合物治疗的哺乳动物患有为CNS的疾病或病症或与CNS的疾病或病症相关联的疾病或病症。

神经退行性疾病或病症包含但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、朊病毒疾病、额颞叶痴呆、运动神经元疾病(MND)、亨廷顿氏病(HD)、路易体痴呆(LBD)等。

物质使用病症包含但不限于物质滥用、成瘾和依赖，诸如对酒精、阿片类药物(例如，海洛因、羟考酮和氢可酮)、可卡因、苯丙胺(例如，甲基苯丙胺)、尼古丁、大麻素(例如，四氢大麻酚(THC))、咖啡因、苯环利定、油漆稀释剂、胶水、类固醇(例如，合成代谢类固醇)、巴比妥类药物(例如，苯巴比妥)、美沙酮、苯二氮类药物(例如，地西泮)等的成瘾或依赖。

冲动控制障碍包含但不限于赌博、盗窃癖、拔毛癖、间歇性爆发性障碍、纵火癖、扒皮、强迫性购买、妥瑞氏综合症(Tourette syndrome)、强迫性行为等。

神经精神障碍包含但不限于癫痫发作(例如癫痫)、注意力缺陷障碍(例如ADHD和自闭症)、进食障碍(例如贪食症、厌食症、暴食症和异食癖)、抑郁症(例如临床抑郁症、持续性抑郁症、双相障碍、产后抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、季节性抑郁症等)、焦虑症(例如惊恐发作、社交焦虑症、恐慌症等)、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫症(OCD)、物质诱发的精神病、物质诱发的认知障碍等。

脑损伤包含但不限于中风、创伤性脑损伤、拳击性痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)等。

在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6的结构表示的化合物)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，改善在神经系统疾病和病症中丧失的树突棘数目和树突棘形态。

5-HT_2A

5-HT_2A激动作用与神经可塑性的促进相关(Ly et al.,2018)。5-HT_2A拮抗剂消除了具有5-HT_2A激动剂活性的致幻化合物例如DMT、LSD和DOI的神经突发生和树突棘发生作用。此外，DMT和其他迷幻化合物通过5-HT_2A依赖的过程促进树突乔木复杂性、树突棘密度和突触发生的增加。用5-HT_2A拮抗剂预处理皮质培养物阻断了5-MeO-DMT增加树突生长的能力。重要的是，本文提供的化合物的神经可塑作用在这些条件下也被阻断，暗示5-HT_2A受体在其作用机制中。

此外，当在拮抗剂模式下运行5HT_2A传感器测定时，非致幻化合物(例如，利修来得和6-MeO-DMT)竞争5-HT。此外，在动物(例如人类)中非致幻的化合物，诸如6-F-DET、酮色林(Ketanserin)、BOL148，在拮抗剂模式传感器测定中与5HT结合5HT_2A竞争。在一些实施方案中，本文提供的化合物阻止5-HT与5HT_2A结合。在一些实施方案中，5HT_2A传感器测定处于拮抗剂模式。在一些实施方案中，本文提供的化合物阻止5-HT与5HT_2A结合，并且具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的化合物阻止5-HT与5HT_2A结合，并且为非致幻的。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式阻止5-HT与5HT_2A结合的化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式阻止5-HT的结合的化合物为非致幻化合物。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式抑制传感器测定的响应的化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式抑制传感器测定的响应的化合物为非致幻化合物。

在一些实施方案中，本文提供的化合物对激动剂模式传感器测定的影响表明该化合物为5-HT_2A受体的非致幻配体。在一些实施方案中，本文提供的化合物对拮抗剂模式传感器测定的影响表明该化合物为5-HT_2A受体的非致幻配体。在一些实施方案中，本文提供的化合物对激动剂模式和拮抗剂模式传感器测定的影响一起表明该化合物为5-HT_2A受体的非致幻配体。

在一些实施方案中描述了非致幻化合物，其表现出与致幻5-HT_2A激动剂相似的治疗潜力。在一些实施方案中，本文所述的非致幻化合物对神经系统疾病提供了比致幻5-HT_2A激动剂更好的治疗潜力。在一些实施方案中，本发明的化合物为5-HT_2A调节剂，并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。

本文提供了可用于治疗本文所述的脑病症和其他病状的化合物(例如，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6的结构表示的化合物)。在一些实施方案中，本文提供的化合物为5-HT_2A调节剂，并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。在一些实施方案中，5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)用于治疗脑病症。在一些实施方案中，本文所述的脑病症或其他病状包括降低的神经可塑性、降低的皮质结构可塑性、降低的5-HT_2A受体含量、降低的树突乔木复杂性、树突棘的缺失、降低的树突分支含量、减少的树突棘发生(spinogenesis)、减少的神经突发生、神经突的回缩或其任何组合。

在一些实施方案中，本文提供的化合物具有作为5-HT_2A调节剂的活性。在一些实施方案中，本文提供的化合物通过激活5-HT_2A受体(例如，变构调节或激活5-HT_2A受体的生物靶标的调节)引发生物响应。在一些实施方案中，本文提供的化合物为选择性5-HT_2A调节剂，并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。在一些实施方案中，神经可塑性的促进包含，例如，增加的树突棘生长、增加的突触蛋白合成、增强的突触响应、增加的树突乔木复杂性、增加的树突分支含量、增加的树突棘发生、增加的神经突发生或其任何组合。在一些实施方案中，增加的神经可塑性包含，例如，增加脑的前部中的皮质结构可塑性。

在一些实施方案中，5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)为非致幻的。在一些实施方案中，非致幻性5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)用于治疗神经系统疾病，这些调节剂不引发解离性副作用。在一些实施方案中，本文所述的化合物的致幻潜力为在体外评估的。在一些实施方案中，将本文所述的化合物的体外评估的致幻潜力与致幻同系物的体外评估的致幻潜力进行比较。在一些实施方案中，本文提供的化合物比致幻同系物在体外引发更少的致幻潜力。

在一些实施方案中，非致幻性5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)用于治疗神经系统疾病。在一些实施方案中，神经系统疾病包括降低的神经可塑性、降低的皮质结构可塑性、降低的5-HT_2A受体含量、降低的树突乔木复杂性、树突棘的缺失、降低的树突分支含量、减少的树突棘发生、减少的神经突发生、神经突的回缩或其任何组合。

在一些实施方案中，非致幻性5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)用于增加神经元可塑性。在一些实施方案中，非致幻性5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)用于治疗脑病症。在一些实施方案中，非致幻性5-HT_2A调节剂(例如，5-HT_2A激动剂)用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一种。

在一些实施方案中，确定本发明的任何化合物的增加的神经元可塑性的实验或测定为表型测定、树突发生测定、树突棘发生测定、突触发生测定、Sholl分析、浓度响应实验、5-HT_2A激动剂测定、5-HT_2A拮抗剂测定、5-HT_2A结合测定或5-HT_2A阻断实验(例如，酮色林阻断实验)。在一些实施方案中，确定本文提供的化合物的致幻潜力的实验或测定为小鼠头部抽搐响应(HTR)测定。

化合物

在一些情况下，本文所述的化合物，包含其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和溶剂化物，为非致幻性神经可塑剂。在一些实施方案中，非致幻性神经可塑剂(例如，本文所述)促进神经元生长、改善神经元结构或其组合。

其中：

R¹为每个R⁸和R⁹独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

p为0-4；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

条件为：

对于实施方案中的任何一个和所有，取代基选自所列备选物的子集。例如，在一些实施方案中，p为0-2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，每个R⁸和R⁹独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，每个R⁸和R⁹独立地为氢、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，每个R⁸和R⁹为氢。

在一些实施方案中，R⁸为氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R⁸为氢、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁸为氢。

在一些实施方案中，R⁹为氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R⁹为氢、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁹为氢。

在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氢。

在一些实施方案中，R¹⁰为氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R¹⁰为氢、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹⁰为氢。

在一些实施方案中，R¹¹为氢、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R¹¹为氢、卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹¹为氢。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素或任选地取代的烷基，其中R¹²和R¹³中的至少一个为卤素或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素或任选地取代的烷基，其中R¹²和R¹³中的至少一个为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢或任选地取代的烷基，并且R¹³为任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为卤素或任选地取代的烷基。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或未取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R¹²为氢并且R¹³为甲基。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为未取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³为氢。

在一些实施方案中，R¹²为氢、卤素或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为未取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²为甲基。在一些实施方案中，R¹²为氢。

在一些实施方案中，R¹³为氢、卤素或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹³为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹³为未取代的烷基。在一些实施方案中，R¹³为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹³为甲基。在一些实施方案中，R¹³为氢。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基。

在一些实施方案中，p为0。

在一些实施方案中，R¹为：

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、甲基、乙基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成C₂-C₅杂环烷基。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为甲基或乙基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成C₂-C₅杂环烷基。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自为氢。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，R¹⁴为氢并且R¹⁵为甲基。

在一些实施方案中，R¹⁴为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹⁴为氢。在一些实施方案中，R¹⁴为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R¹⁴为甲基、乙基或丙基。

在一些实施方案中，R¹⁵为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹⁵为氢。在一些实施方案中，R¹⁵为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R¹⁵为甲基、乙基或丙基。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自氢、卤素、OR^a、-NR^bR^c、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₃-C₅环烷基或C₂-C₄杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、-OC₃-C₅环烷基、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，其中R⁴-R⁷中的至少一个不为H。在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，其中R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OH、-O-C₁-C₃烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₅杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。在一些实施方案中，R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元杂环烷基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的5元或6元环)。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成在环中含有至少一个O原子的6元杂环烷基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成(例如，任选地取代的)二氧杂环己烷基或(例如，任选地取代的)二氧戊环基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成未取代的1,3-二氧戊环基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成2,2-二氟-1,3-二氧戊环基。

在一些实施方案中，R⁴选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为卤素。在一些实施方案中，R⁴为甲基。在一些实施方案中，R⁴为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁴为-OCH₃。

在一些实施方案中，R⁵选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。在一些实施方案中，R⁵为H。在一些实施方案中，R⁵为卤素。在一些实施方案中，R⁵为甲基。在一些实施方案中，R⁵为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R⁶选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。在一些实施方案中，R⁶为H。在一些实施方案中，R⁶为卤素。在一些实施方案中，R⁶为甲基。在一些实施方案中，R⁶为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁶为-OCH₃。

在一些实施方案中，R⁷选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。在一些实施方案中，R⁷为H。在一些实施方案中，R⁷为卤素。在一些实施方案中，R⁷为甲基。在一些实施方案中，R⁷为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁷为-OCH₃。

在一些实施方案中，R^a为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R^a为氢。在一些实施方案中，R^a为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R^a为甲基。

在一些实施方案中，R^b为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R^b为氢。在一些实施方案中，R^b为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R^b为甲基。

在一些实施方案中，R^c为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R^c为氢。在一些实施方案中，R^c为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R^c为甲基。

在一些情况下，本文别处描述了p、R¹-R¹⁵、X¹-X⁷和R^a-R^c中的任何一个。

在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接至的原子结合在一起以形成5元、6元或7元杂环烷基或5元、6元或7元环烷基。在一些实施方案中，5元、6元或7元杂环烷基选自四氢呋喃基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、四氢吡喃基、二氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻吩基、二硫杂环戊烷基、噻喃基、二噻烷基、硫杂环庚烷基和二硫杂环庚烷基。在一些实施方案中，5元、6元或7元杂环烷基选自二氧戊环基、二氧杂环己烷基、四氢吡喃基、二氧杂环庚烷基和氧杂环庚烷基。在一些实施方案中，5元、6元或7元环烷基选自环戊基、环己基和环庚基。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIA’)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或环烷基；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

Y¹为CH₂或O；

Y²为CH₂或O；并且

q为1、2或3。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIA)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

Y¹为CH₂或O；

Y²为CH₂或O；

q为1、2或3；

条件为：

(a)当q为3时，Y¹或Y²中的至少一个为O或者X⁴-X⁷中的至少一个为N；并且

(b)当q为2时，Y¹或Y²中的至少一个为O。

在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为CH₂，并且q为1。在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为CH₂，并且q为2。在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为CH₂，并且q为3。

在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为CH₂，并且q为1。在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为CH₂，并且q为2或3。在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为CH₂，并且q为2。在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为CH₂，并且q为2。

在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为O，并且q为1。在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为O，并且q为2或3。在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为O，并且q为2。在一些实施方案中，Y¹为CH₂，Y²为O，并且q为3。

在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为O，并且q为1、2或3。在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为O，并且q为1。在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为O，并且q为2。在一些实施方案中，Y¹为O，Y²为O，并且q为3。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIB)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R²和R³各自独立地为氢、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

其中R⁴-R⁷各自独立地为氢、卤素、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

每个R^a、R^b和R^c独立地为氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

R¹²和R¹³各自独立地为卤素、烷基、烷氧基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；并且

p为0-2。

在一些实施方案中，p为0。

在一些实施方案中，p为1。

在一些实施方案中，p为2。

在一些实施方案中，R²和R³各自独立地为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R²和R³各自独立地为氢或-CH₃。

在一些实施方案中，R²和R³各自为氢。

在一些实施方案中，R²为氢，并且R³为-CH₃。

在一些实施方案中，R²为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R²为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R²为氢或-CH₃。

在一些实施方案中，R³为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R³为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R³为氢或-CH₃。

在一些实施方案中，R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，R⁵为F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁵为F。在一些实施方案中，R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为-OCH₃。在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为F。

在一些实施方案中，R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃，并且R⁶为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，R⁵为F、Cl或Br，并且R⁶为F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁵为F，并且R⁶为F。

在一些实施方案中，R⁴和R⁷各自为氢，R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃，并且R⁶为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，R⁴和R⁷各自为氢，R⁵为F、Cl或Br，并且R⁶为F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁴和R⁷各自为氢，R⁵为F，并且R⁶为F。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自为甲基。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，R²和R³各自为氢，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃，R¹²和R¹³各自为甲基，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，R²和R³各自为氢，R⁴和R⁷各自为氢，R⁵为F，并且R⁶为F，R¹²和R¹³各自为甲基，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，R²为氢，并且R³为-CH³，R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为F，R¹²和R¹³各自为甲基，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIC)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中X⁴-X⁷中的至少一个为N；

R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选地被取代，其中R¹²和R¹³中的至少一个为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；

或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。

在一些实施方案中，X⁴为N，并且R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁴为N，并且R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁴为N，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，X⁴为N，R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁴为N，R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁴为N，R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，X⁶为N，并且R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁶为N，并且R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁶为N，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，X⁶为N，R⁴和R⁷各自为氢，并且R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁶为N，R⁴和R⁷各自为氢，并且R⁵为-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。在一些实施方案中，X⁶为N，R⁴和R⁷各自为氢，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自为甲基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自为氢。在一些实施方案中，R¹²为氢，并且R¹³为甲基。

在一些实施方案中，X⁴为N，X⁵-X⁷分别为R⁵-R⁷，R⁵为-OCH₃，R¹²和R¹³各自为甲基，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，X⁴为N，X⁵-X⁷分别为R⁵-R⁷，R⁶和R⁷各自为氢，R⁵为-OCH₃，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，X⁶为N，X⁴、X⁵和X⁷分别为R⁴、R⁵和R⁷，R⁴和R⁷各自为氢，R⁵为-OCH₃，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，X⁴为N，X⁵-X⁷分别为R⁵-R⁷，R⁶和R⁷各自为氢，R⁵为-OCH₃，R¹²为氢并且R¹³为甲基，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IID’)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中X⁴-X⁷中的至少一个为N；

或者R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基；并且

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IID)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中X⁴-X⁷中的至少一个为N；

条件为如果：

(a)X⁷为N，并且X⁴-X⁶为CR⁴-CR⁶，则R⁵为F、-CN、-OR^a、-NO₂、烷基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；

(b)X⁶为N，X⁴为CR⁴，X⁵为CR⁵，并且X⁷为CR⁷，则R⁵为H、F、Cl、-CN、-OR^a、-NO₂、烷基、杂烷基、卤代烷基、杂环烷基或环烷基；

(c)X⁵和X⁷各自为N，X⁴为CR⁴，并且X⁶为CR⁶，则R⁴为H、F、Br、-CN、-OR^a、-NO₂、杂烷基、卤代烷基和环烷基；

(d)X⁴和X⁶各自为N，X⁵为CR⁵，并且X⁷为CR⁷，则R⁷为H、F、Br、-CN、-OR^a、-NO₂、烷基、卤代烷基和环烷基；并且

(e)X⁴为N，并且X⁵-X⁷为CR⁵-CR⁷，则R⁷为H、F、Cl、-CN、-OR^a、-NO₂、烷基、杂烷基、卤代烷基和环烷基。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIF’)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R²和R³各自独立地为氢或CH₃；

R¹³为氢或CH₃；

R¹⁵为氢或CH₃；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中R⁴-R⁷各自独立地为氢、卤素、-OR^a、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；并且R^a为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIF)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R²和R³各自独立地为氢或CH₃；

R¹³为氢或CH₃；

R¹⁵为氢或CH₃；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中R⁴-R⁷各自独立地为氢、卤素、-OR^a、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

R^a为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

条件为：

(a)R¹³为CH₃，并且R⁴、R⁵、R⁶或R⁷中的至少一个为卤素、-OR^a、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；

(b)R¹³为氢，X⁴-X⁷中的至少一个为N和CR⁵ C-OR^a。

在一些实施方案中，R²和R³为氢。

在一些实施方案中，R²为氢，并且R³为CH₃。

在一些实施方案中，R¹³为氢。在一些实施方案中，R¹⁵为CH₃。在一些实施方案中，R¹³为氢，并且R¹⁵为CH₃。在一些实施方案中，R¹³为氢，并且R¹⁵为氢。在一些实施方案中，R¹³为CH₃，并且R¹⁵为氢。

在一些实施方案中，X⁴-X⁷在本文别处描述。在一些实施方案中，R⁴-R⁷在本文别处描述。在一些实施方案中，R^a在本文别处描述。

在一些实施方案中，R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环烷基，其中该环烷基为环A，其中环A任选地被取代。在一些实施方案中，环A被烷基、卤素或卤代烷基取代。在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选地被取代。在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中环丙基、环丁基、环戊基或环己基为未取代的。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIE)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

环A为R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

或者R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。

在一些实施方案中，R¹为：

/>

在一些实施方案中，X⁴为N。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴。

在一些实施方案中，X⁵为N。在一些实施方案中，X⁵为CR⁵。

在一些实施方案中，X⁶为N。在一些实施方案中，X⁶为CR⁶。

在一些实施方案中，X⁷为N。在一些实施方案中，X⁷为CR⁷。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷中的任何一个在本文别处描述。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(VI’)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R³为氢或C₁-C₃烷基；

X⁴为N或CR⁴；

R⁴为氢或卤代；

X⁶为N或CH；

R⁵为卤代或C₁-C₃烷氧基；

R¹⁰和R¹¹各自为氢；

R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；

或者R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丁基环；

或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环；

R¹⁴为氢或C₁-C₃烷基；并且

R¹⁵为C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(VI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R³为氢或C₁-C₃烷基；

X⁴为N或CR⁴；

R⁴为氢或卤代；

X⁶为N或CH；

R⁵为卤代或C₁-C₃烷氧基；

R¹⁰和R¹¹各自为氢；

R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；

R¹⁴为氢或C₁-C₃烷基；并且

R¹⁵为C₁-C₃烷基，

条件为：

(a)X⁴或X⁶为N；

(b)R¹²和R¹³为C₁-C₃烷基；

(c)R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丁基环；或者

(d)R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环。

在一些实施方案中，X⁴为N。

在一些实施方案中，X⁴为N并且R⁵为-OCH₃。在一些实施方案中，X⁴为N、R⁵为-OCH₃，并且R¹²和R¹³为C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴。

在一些实施方案中，R⁴为氢或氟。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氢或氟，并且R⁵为-OCH₃。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氢，并且R⁵为-OCH₃。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氟，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，X⁶为N。

在一些实施方案中，X⁶为N并且R⁵为-OCH₃。在一些实施方案中，X⁶为N，R⁵为-OCH₃，并且R¹²和R¹³为氢。

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氢或氟，X⁶为CH，并且R⁵为氟或-OCH₃。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氢，X⁶为CH，并且R⁵为氟。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氟，X⁶为CH，并且R⁵为氟。在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，R⁴为氢，X⁶为CH，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氢。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氢，并且X⁴为N。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氢，X⁴为N，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氢，并且X⁶为N。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为氢，X⁶为N，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丁基环。

在一些实施方案中，R³为-CH₃，R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丁基环，并且R⁵为氟。

在一些实施方案中，R¹²为氢，并且R¹³为CH₃。

在一些实施方案中，R¹²为氢，并且R¹³为CH₃并且X⁴为N。在一些实施方案中，R¹²为氢，R¹³为CH₃并且X⁴为N，并且R⁵为-OCH₃。在一些实施方案中，R¹²为氢，并且R¹³为CH₃并且X⁶为N。在一些实施方案中，R¹²为氢，并且R¹³为CH₃，X⁶为N，并且R⁵为-OCH₃。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³为CH₃。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环，并且R³为CH₃。在一些实施方案中，R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环，R³为CH₃，并且R⁵为氟。

在一些实施方案中，R³为氢。

在一些实施方案中，R³为-CH₃。

在一些实施方案中，R¹⁴为氢，并且R¹⁵为-CH₃。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵为-CH₃。

在本文的某些实施方案中提供了式(V’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X³为N或CR³；

o为0-3。

在本文的一些实施方案中提供了式(V)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X³为N或CR³；

o为0-3；

其中：

R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²和R¹³各自为氢；或者

条件为：

在一些实施方案中，o为2-0。在一些实施方案中，o为0。

在一些实施方案中，R²为氢、任选地取代的烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R³为氢、任选地取代的烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R²和R³各自独立地为氢、任选地取代的烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中，R²为H。在一些实施方案中，R³为H。在一些实施方案中，R²和R³各自为H。

在一些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-A)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

在一些实施方案中，一个或多个R⁴-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，一个或多个R⁴-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-NO₂、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，一个或多个R⁴-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，一个或多个R⁴-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，一个或多个R⁴-R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。在一些实施方案中，一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃.

在一些实施方案中，X³为N。

在一些实施方案中，X³为CR³。

在一些实施方案中，X³为CH。

在一些实施方案中，X³为CH，并且R⁴、R⁵、R⁶或R⁷为-NR^bR^c，并且R^b为烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，X³为CH，并且R⁴、R⁵、R⁶或R⁷为-NR^bR^c，并且R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为甲基。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²和R¹³各自为氢。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的5元或6元环)。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的C₂-C₆杂环烷基。

在一些情况下，本文提供了式(V-B)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R⁴-R⁷各自独立地为氢、卤素、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-NR^bR^c、-NHS(＝O)₂R^a、-S(＝O)₂NR^bR^c、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^a、-NR^bC(＝O)OR^b、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或任选地取代的环烷基；并且

或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，任选地取代的杂环烷基)。

在一些情况下，本文提供了式(V-C)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

其中：

条件为：

(a)一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代；

(b)R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的5元或6元环)；

(c)R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基，或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或任选地取代的环烷基；或者

(d)R⁴-R⁷各自为氢，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，未取代的杂环烷基)。

在一些实施方案中，一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。在一些实施方案中，一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OH、-OC₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。在一些实施方案中，一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²为甲基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，并且R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或任选地取代的环烷基。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。一些实施方案中，R⁴-R⁷各自为氢，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，未取代的杂环烷基)。

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自独立地为氢、甲基、乙基或异丙基。

在一些实施方案中，

为/>

在一些实施方案中，

为/>

在一些实施方案中，R¹²和R¹³各自为氢。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自氢、卤素、-OR^a、-NR^bR^c、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₃-C₅环烷基或C₂-C₄杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、-OC₃-C₅环烷基、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，其中R⁴-R⁷中的至少一个不为H。在一些实施方案中，R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，其中R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。

在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OH、-O-C₁-C₃烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₅杂环烷基。在一些实施方案中，R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5或6元杂环烷基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的5元或6元环)。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元环。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成在环中含有至少一个O原子的6元杂环烷基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成(例如，任选地取代的)二氧杂环己烷基或(例如，任选地取代的)二氧戊环基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成未取代的1,3-二氧戊环基。在一些实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成2,2-二氟-1,3-二氧戊环基。

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，X⁵为CR⁵，X⁶为CR⁶，X⁷为CR⁷，并且R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为N，X⁵为CR⁵，X⁶为CR⁶，X⁷为CR⁷，并且R⁵-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，X⁵为N，X⁶为CR⁶，X⁷为CR⁷，并且R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，X⁵为CR⁵，X⁶为N，X⁷为CR⁷，并且R⁴、R⁵和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，X⁵为CR⁵，X⁶为CR⁶，X⁷为N，并且R⁴-R⁶各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为N，X⁵为CR⁵，X⁶为N，X⁷为CR⁷，并且R⁵和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为CR⁴，X⁵为N，X⁶为CR⁶，X⁷为N，并且R⁴和R⁶各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，X⁴为N，X⁵为CR⁵，X⁶为CR⁶，X⁷为N，并且R⁵和R⁶各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

在一些实施方案中，R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、在一些实施方案中，R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。

在一些实施方案中，R⁶和R⁷各自为H并且R⁴和R⁵各自独立地选自F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。在一些实施方案中，R⁴和R⁷各自为H并且R⁵和R⁶各自独立地选自F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。在一些实施方案中，R⁴和R⁵各自为H并且R⁶和R⁷各自独立地选自F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。

在一些实施方案中，R⁴为H。

在一些实施方案中，R⁴为H；R⁵为H、-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；R⁶为H、-F、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；并且R⁷为H、-F、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在一些实施方案中，R⁴为H；R⁵为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；R⁶为H；并且R⁷为H。

在一些实施方案中，R⁴为H；R⁵为H；R⁶为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；并且R⁷为H。

在一些实施方案中，R⁴为H；R⁵为H；R⁶为H；并且R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在一些实施方案中，R⁴为H；R⁵为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；R⁶为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；并且R⁷为H。

在一些实施方案中，R⁴为H；R⁵为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；R⁶为H；并且R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的单环C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的单环C₂-C₆杂环烷基，并且R¹⁵为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的单环C₂-C₆杂环烷基，并且R¹⁵为甲基。在一些实施方案中，单环C₂-C₆杂环烷基为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一些实施方案中，单环C₂-C₆杂环烷基为吡咯烷基或哌啶基。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C₁-C_6-烷基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为任选地取代的烷基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自独立地为甲基或乙基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基。在一些实施方案中，任选地取代的杂环烷基被一个或多个取代基取代，每个取代基选自C₁-C₆烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有至少1个N原子的单环C₂-C₆杂环烷基或双环C₅-C₈杂环烷基。

在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一些实施方案中，R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的氮原子结合在一起以形成氮丙啶基或氮杂环丁烷基。

在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有1个N原子的单环C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有2个N原子的单环C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有1个N原子和1个O原子的单环C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有1个N原子和1个S原子的单环C₂-C₆杂环烷基。在一些实施方案中，单环C₂-C₆杂环烷基选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。

在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有1个N原子的双环C₅-C₈杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有2个N原子的双环C₅-C₈杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有1个N原子和1个O原子的双环C₅-C₈杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为在环中含有1个N原子和1个S原子的双环C₅-C₈杂环烷基。在一些实施方案中，双环C₅-C₈杂环烷基为稠合双环C₅-C₈杂环烷基、桥连双环C₅-C₈杂环烷基或螺双环C₅-C₈杂环烷基。在一些实施方案中，双环C₅-C₈杂环烷基选自氮杂双环[2.1.1]己烷、氮杂双环[3.2.1]庚烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂螺[3.3]庚烷和氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。

在一些实施方案中，为

在一些实施方案中，为：/>

在一些实施方案中，R¹为：

在另一方面，本文描述了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在5-7的范围内的整数。

在一些实施方案中，本文提供了式(IV’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在2-4的范围内的整数。

在另一方面，本文描述了式(III-1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

每个R¹⁶-R¹⁹独立地为氢或烷基；

或者R¹⁶和R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹或R¹⁶和R¹⁸中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基；

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在5-7的范围内的整数，

条件为

(b)当n和m各自为1时，则R⁴-R⁷不为-NH₂。

在另一方面，本文描述了式(III-1’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

每个R¹⁶-R¹⁹独立地为氢或烷基；

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在2-4的范围内的整数，

条件为

(b)当n和m各自为1时，则R⁴-R⁷不为-NH₂。

在一些实施方案中，每个R¹⁶-R¹⁹独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁶-R¹⁹独立地为氢或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁶-R¹⁹为氢。

在另一方面，本文描述了式(III’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在5-7的范围内的整数，

条件为

(b)当n和m各自为1时，则R⁴-R⁷不为-NH₂。

其中：

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在2-4的范围内的整数，

条件为

(b)当n和m各自为1时，则R⁴-R⁷不为-NH₂。

在一些实施方案中，(n+m)为5。在一些实施方案中，(n+m)为6。在一些实施方案中，(n+m)为7。

在一些实施方案中，(n+m)为2。在一些实施方案中，(n+m)为3。在一些实施方案中，(n+m)为4。

在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为0，并且m为2。在一些实施方案中，n为1，并且m为1。在一些实施方案中，n为0，并且m为3。在一些实施方案中，n为1，并且m为2。

在一些实施方案中，R¹²或R¹³中的至少一个为卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²或R¹³中的至少一个为C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹²或R¹³中的至少一个为甲基。

式(II)的代表性化合物包含但不限于：

/>

式(II)的其他代表性化合物包含但不限于：

/>

在本文的一些实施方案中提供了具有表1中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐。

表1

/>

在本文的一些实施方案中提供了具有表2中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐：

表2

/>

在本文的一些实施方案中提供了具有表3中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐：

表3

/>

在本文的一些实施方案中提供了具有表4中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐：

表4

/>

式(III)的代表性化合物包含但不限于：

在本文的一些实施方案中提供了具有表5中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐：

表5

/>

式(V)的代表性化合物包含但不限于：

/>

在本文的一些实施方案中提供了具有表6中提供的结构的化合物、其立体异构体或该化合物或立体异构体的药学上可接受的盐：

/>

本文预期了上面针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。

化合物的另外的形式

在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，本文提供的任何化合物为药学上可接受的盐，诸如例如本文所述的任何盐(诸如例如，本文提供的化合物的富马酸盐或本文提供的化合物的马来酸盐)。在一些实施方案中，本文提供的任何化合物为本文提供的化合物的富马酸盐。在一些实施方案中，本文提供的任何化合物为本文提供的化合物的马来酸盐。

同样，具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物包含在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文给出的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。

在一些实施方案中，通过使由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物(即游离碱形式)反应获得药学上可接受的盐为碱性的，并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包含但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包含但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))；己酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))；辛酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环己基氨基磺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；扑酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。

在一些实施方案中，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物(即游离碱形式)为碱性的，并与马来酸反应。

在一些实施方案中，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物(即游离碱形式)为碱性的，并与富马酸反应。

在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物与碱反应获得。在一些实施方案中，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物为酸性的并且与碱反应。在此类情况下，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物的酸性质子被金属离子(例如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子)替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与氨基酸形成盐，这些氨基酸诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包含但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备成钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。

应当理解，提及药学上可接受的盐包含溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且为在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等结晶的过程期间形成的。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。

本文所述的方法和配方包含使用具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构的化合物的N-氧化物(如果合适)或药学上可接受的盐，以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。

在一些实施方案中，式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物的有机基团(例如烷基、芳环)上的位点易受各种代谢反应的影响。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在特定的实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应敏感性的合适的取代基为(仅通过实例的方式)卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。

在另一实施方案中，本文所述的化合物经同位素(例如，用放射性同位素)或通过另一种其他手段标记，包含但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

本文所述的化合物包含同位素标记的化合物，其与本文给出的各种化学式和结构中叙述的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。可以并入到本发明的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，诸如例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、³²P和³³P。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入了放射性同位素诸如³H和¹⁴C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面，用同位素诸如氘的取代提供了由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，诸如例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施方案中，式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物的一个或多个氢被氘替代。

在一些实施方案中，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物以R构型存在。在一些实施方案中，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物以S构型存在。本文所述的化合物包含所有非对映异构体、单个对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式以及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包含所有顺式、反式、同式、逆式、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及其适当的混合物。

在一些实施方案中，本文提供的组合物包括由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物的外消旋混合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物为由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物的外消旋物。

如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或在合适的溶剂或溶剂的混合物中结晶和重结晶的方法获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单独的对映异构体，制备由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6)的结构表示的化合物作为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物的共价非对映异构体衍生物进行单独的对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在其他实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法的分离或其任何组合进行。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。

在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备为前药。在一些情况下，前药为在体内转化为母体药物的药剂。前药通常为有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服施用为生物可利用的，而母体则不为。此外或可替代地，与母体药物相比，前药在药物组合物中也具有改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解性。前药的非限制性实例为本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另外的实例为结合到酸基团上的短肽(聚氨基酸)，在酸基团上肽被代谢以显示活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。

本文所述的化合物的前药包含但不限于酯、醚、碳酸酯、硫碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、N-烷氧基酰基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of DrugDesign and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter 5,p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一篇文献通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基被并入到酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基为前药，其中该羟基然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，羧基用于提供酯或酰胺(即前药)，然后其在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述的化合物被制备成烷基酯前药。

本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中该前药在体内代谢以产生如本文所述的式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物。

在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基团中的任何一种以合适的方式官能化，以提供前药部分。在一些实施方案中，前药部分如上所述。

在额外或另外的实施方案中，本文所述的化合物在施用至有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包含期望的治疗效果。

在一些情况下，本文公开的化合物的代谢物为当该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。在一些情况下。本文提供的化合物的“活性代谢物”为当化合物被代谢时形成的本文提供的化合物的生物活性衍生物。在一些情况下，代谢为通过生物体改变特定物质的过程(包含但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。在一些情况下，酶可以对化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。在一些情况下，本文公开的化合物的代谢物任选地通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品来鉴定，或者通过化合物与肝细胞体外温育并分析所得的化合物来鉴定。

化合物的合成

使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成本文所述的式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物。

除非另有说明，否则使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。

使用标准有机化学技术制备化合物，诸如在例如March’sAdvanced OrganicChemistry,6^th Edition,John Wiley and Sons,Inc.中所述的那些。可以使用本文所述的合成转化的替代反应条件，诸如溶剂、反应温度、反应时间以及不同化学试剂和其他反应条件的变化。

在一些实施方案中，如实施例中所述合成本文所述的化合物。

药物组合物

在一些实施方案中，本文提供的化合物为药学上可接受的盐，诸如例如，本文所述的任何盐(例如，本文提供的化合物的富马酸盐或本文提供的化合物的马来酸盐)。在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包括本文提供的化合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)及其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，药物组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，这些非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。合适的配方取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seven Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)中找到，这种公开通过引用并入本文。

在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中单独施用或与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以受任何能够将化合物递送至作用部位的方法的影响。这些方法包含但不限于经由肠内途径(包含口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包含动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、口腔和局部(包含经皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用递送，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的病状和病症。仅通过实例的方式，本文所述的化合物可以被局部施用至需要治疗的区域，例如通过手术期间的局部输注、局部施用诸如乳膏或软膏、注射、导管或植入物。施用也可以通过在患病的组织或器官的部位直接注射。

在一些实施方案中，适合于口服施用的药物组合物作为离散单位(诸如胶囊、扁囊剂或片剂)存在，每个离散单位含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒存在；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液存在。在一些实施方案中，活性成分作为丸药(bolus)、冲剂或糊剂存在。

可口服使用的药物组合物包含片剂、由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。片剂可通过压制或模制制成，任选地含有一种或多种辅助成分。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑性的表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕，并被配制以便提供活性成分在其中的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配方的剂量都应适合于此类施用。推入式胶囊可以含有活性成分与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸芯设置有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

在一些实施方案中，将药物组合物配制成用于通过注射(例如通过丸药注射或连续输注)肠胃外施用。注射用配方可以以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配方药剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即加入无菌液体载剂，例如盐水或无菌无热原水。临时注射液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外施用的药物组合物包含活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配方与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包含脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。

应当理解，除了上述特别提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物还可以包含考虑到所述配方的类型的本领域常规的其他药剂，例如适合于口服施用的那些可以包含调味剂。

治疗方法、给药和治疗方案

本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可用于促进神经元生长和/或改善神经元结构。

本文提供了可用于治疗一种或多种与突触连接性和/或可塑性的丧失相关联的疾病或病症的非致幻性神经可塑剂。

在一些实施方案中，本文提供了一种通过向个体施用本文所述的化合物(例如，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6的结构表示的化合物)来促进个体的神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向个体施用本文所述的化合物(例如，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6的结构表示的化合物)来调节个体中5-HT_2A的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向个体施用本文所述的化合物(例如，由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6的结构表示的化合物)来激动个体中的5-HT_2A的方法。在一些实施方案中，个体患有或被诊断患有本文所述的脑病症或其他病状。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需要的个体中促进神经元生长的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需要的个体中改善神经元结构的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需要的个体中调节5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)受体的活性的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)。

在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的个体中治疗由5-羟色胺(5-HT)在5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)上的作用介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需要的个体中治疗由突触连接性、可塑性或其组合的丧失所介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)。

在一些实施方案中，本文提供了一种在有此需要的个体中治疗神经系统疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物(例如，具有由式(II)(例如，式(II)、式(IIA’)、式(IIA)、式(IIB)、式(IIC)、式(IID’)、式(IID)、式(IIE)、式(IIF’)、式(IIF)、式(VI)和式(VI’))、式(III)、式(III’)、式(III-1)、式(III-1’)、式(IV’)、式(IV)、式(V’)、式(V)(例如，式(V-A)、式(V-B)或式(V-C))、表1、表2、表3、表4、表5或表6表示的结构的化合物)。

在一些实施方案中，施用本文提供的化合物的个体具有致幻事件。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物的个体没有致幻事件。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物的个体在本文提供的化合物在个体中达到特定最大浓度(C_max)后具有致幻事件。在一些实施方案中，个体中的特定最大浓度(C_max)为本文提供的化合物的致幻阈值。在一些实施方案中，将本文提供的化合物以低于本文提供的化合物的致幻阈值施用于有此需要的个体。

在一些实施方案中，本文描述了用于在有此需要的个体中治疗疾病或病症的方法，其中该疾病或病症为神经系统疾病和病症。

在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗神经系统疾病。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有例如抗成瘾性质、抗抑郁性质、抗焦虑性质或其组合。在一些实施方案中，神经系统疾病为神经精神疾病。在一些实施方案中，神经精神疾病为心境或焦虑障碍。在一些实施方案中，神经系统疾病为偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、抑郁症、神经退行性病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心理障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，物质使用病症)。在一些实施方案中，神经系统疾病为偏头痛或丛集性头痛。在一些实施方案中，神经系统疾病为神经退行性病症、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，神经系统疾病为心理障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如物质使用病症)、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，神经精神疾病为心理障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、双相障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如物质使用病症)、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如物质使用病症)、精神分裂症、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为成瘾(例如，物质使用病症)。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为抑郁症。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为焦虑症。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为创伤后应激障碍(PTSD)。在一些实施方案中，神经系统疾病为中风或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为精神分裂症。

在一些情况下，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可用于调节5-羟色胺(5-HT)受体。在一些实施方案中，由化合物和方法调节的5-HT受体为5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)。

在本文的一些情况下提供了5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)的调节剂，其可用于治疗一种或多种与5-HT_2A活性相关联的疾病或病症。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在哺乳动物中治疗疾病或病状的药物，这些疾病或病状将受益于5-HT_2A活性的抑制或降低。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在哺乳动物中治疗疾病或病状的药物，这些疾病或病状将受益于促进神经元生长和/或改善神经元结构。

用于在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的疾病或病状中的任何一种的方法涉及以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。

在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分地抑制疾病或病状的症状中的至少一种的量施用于已经患有疾病或病状的哺乳动物。这种用途的有效量取决于疾病或病状的严重程度和病程、以前的疗法、哺乳动物的健康状况、体重和对药物的响应，以及保健医生的判断。治疗有效量任选地通过包含但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。

在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病状或处于特定疾病、病症或病状的风险中的哺乳动物。此类量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量也取决于哺乳动物的健康状况、体重等。当用于哺乳动物时，该用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、以前的疗法、哺乳动物的健康状况和对药物的响应，以及保健专业人员的判断。在一个方面，预防性治疗包含向哺乳动物施用包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便阻止疾病或病状的症状的复发，该哺乳动物先前经历了所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期。

在哺乳动物的病状没有改善的某些实施方案中，根据保健专业人员的判断，化合物的施用为长期施用，即，持续延长的时间段，包含在哺乳动物的整个生命持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制哺乳动物的疾病或病状的症状。

在其中哺乳动物状况确实改善的某些实施方案中，施用的药物的剂量被暂时减少或暂时中止持续一段时间(即“停药期”)。在特定的实施方案中，停药期的长度在2天和1年之间，仅通过实例的方式，包含2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅通过实例的方式，停药期期间的剂量减少为10％-100％，仅通过实例的方式包含10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦出现患者的病状的改善，必要时施用维持剂量。随后，在特定的实施方案中，根据症状，将剂量或施用的频率或两者降低至保持改善的疾病、病症或病状的水平。然而，在某些实施方案中，在症状的任何复发时，哺乳动物需要基于长期的间歇性治疗。

对应于此类量的给定药剂的量根据诸如特定的化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的特性(例如，体重、性别)等因素而变化，但仍根据围绕病例的特定情况来确定，包含，例如，所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病状和所治疗的对象或宿主。

然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，期望的剂量方便地以单剂量或同时或以适当间隔分剂量施用，例如作为每天两次、三次、四次或更多次分剂量施用。

在一个实施方案中，适用于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01mg/kg/体重至约50mg/kg/体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的许多变量，每日剂量或剂型中活性物质的量低于或高于本文所述的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，这些变量包含但不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用方式、个体对象的需求、所治疗的疾病或病状的严重程度以及医师的判断。

此类治疗方案的毒性和疗效通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，包含但不限于LD₅₀和ED₅₀的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且它表示为LD₅₀和ED₅₀之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究中获得的数据用于配制用于哺乳动物(包含人类)的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量位于包含具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的施用途径。

在前述方面中的任何一个中为另外的实施方案，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身或局部施用于哺乳动物。

在前述方面的任何一个中为另外的实施方案，其包括单次施用的有效量的化合物，包含另外的实施方案，其中(i)化合物每天施用一次；或(ii)在一天的跨度内将该化合物多次施用于哺乳动物。

在前述方面的任何一个中为另外的实施方案，其包括多次施用有效量的化合物，包含另外的实施方案，其中(i)连续或间歇施用化合物：如以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用该化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用该化合物。在另外的或可替代的实施方案中，该方法包括停药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少所施用的化合物的剂量；在停药期结束时，重新开始化合物的给药。在一个实施方案中，停药期的长度从2天到1年变化。

在一个实施方案中，本文所述的化合物中的一种的治疗效果通过施用佐剂而增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合，增强了对患者的总体治疗益处)。或者，在一些实施方案中，通过将本文所述的化合物中的一种与也具有治疗益处的另一种药剂(其也包含治疗方案)一起施用，增加了患者所体验到的益处。

在某些实施方案中，当本文所公开的化合物与一种或多种额外的药剂(诸如额外的治疗有效药物、佐剂等)组合施用时，本文所公开的化合物的不同治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或用于治疗方案中。用于联合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性物质本身所述的手段类似的手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法涵盖使用节拍式给药，即提供更频繁、更低的剂量以便使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案涵盖这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，并且持续直到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗终止之后的任何时间。它还包含其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和组合使用的第二药剂在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔施用的治疗。联合治疗进一步包含在不同时间开始和停止的定期治疗，以协助患者的临床管理。

应当理解，治疗、预防或改善寻求缓解的疾病的剂量方案根据多种因素(例如对象所患的疾病或病症；对象的年龄、体重、性别、饮食和医学状况)来改变。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案变化，并且在一些实施方案中，偏离本文所述的剂量方案。

实施例

提供以下实施例仅用于说明目的，并且不限制本文提供的权利要求的范围。

一般

除非另有说明，否则所有试剂均从商业上获得，并且在无需纯化的情况下使用。DMSO通过在12psi N₂下通过活性氧化铝柱来纯化。使用在减压(约1托)下火焰干燥的玻璃器皿进行反应。通过色谱法纯化的化合物在加载前被吸附到硅胶上。薄层色谱法在Millipore硅胶60F₂₅₄硅胶板上进行。通过荧光淬灭或通过用茚三酮或水性钼酸铈铵(CAM)染色来实现显色色谱的可视化。

对于¹H和¹³C，分别在在400MHz和100MHz下操作的Bruker400、在600MHz和150MHz下操作的Varian 600或在800MHz和200MHz下操作的Bruker 800上获得核磁共振(NMR)谱，并根据残余溶剂信号进行内部参考。¹H NMR的数据记录如下：化学位移(δ，ppm)，多重性(s，单重态；d，二重态；t，三重态；q，四重态；m，多重态)，积分，耦合常数(Hz)。¹³C NMR的数据以化学位移(δ，ppm)的形式报告。使用带有Smart iTX附件(diamond ATR)的Thermo NicoletiS10FT-IR光谱仪记录红外光谱，并以吸收的频率(ν，cm^-1)报告。使用带有ACQUITY Arc QDa检测器的Waters LC-MS进行液相色谱法-质谱法(LC-MS)。

化学

程序A

在一些实施方案中，用于制备本文所述的化合物的中间体如方案1中所概述的制备。

方案1

在方案1中，X⁴-X⁷、p、R²、R³、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵如本文所述。在一些实施方案中，X为卤代或砜。在一些实施方案中，卤代为碘代、溴代或氯代。在一些实施方案中，卤代为氯代。在一些实施方案中，砜是甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、溴磺酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，X是氯代。

在一些实施方案中，使吲哚I-1与I-2在合适的缩合反应条件下反应，任选地，随后在合适的成盐条件下反应以提供I-3。在一些实施方案中，合适的缩合反应条件包含合适的碱、合适的添加剂、合适的溶剂，在合适的温度下持续合适的时间。在一些实施方案中，合适的碱为氢氧化物碱、碳酸盐碱或碳酸氢盐碱。在一些实施方案中，合适的碱为氢氧化物碱或氢化物碱。在一些实施方案中，合适的氢氧化物碱为氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，合适的氢氧化物碱为氢氧化钾。在一些实施方案中，合适的氢化物碱为氢化钠。在一些实施方案中，合适的添加剂为盐。在一些实施方案中，盐为碘化钾、碘化钠或碘化锂。在一些实施方案中，合适的盐为碘化钾。在一些实施方案中，合适的溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，极性非质子溶剂为二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈(MeCN)。在一些实施方案中，极性非质子溶剂为DMSO、DMF、MeCN或丙酮。在一些实施方案中，极性非质子溶剂为DMSO。在一些实施方案中，合适的时间和合适的温度为过夜和约25℃。

在一些实施方案中，合适的盐形成条件包含在合适的溶剂中、在合适的温度下、在合适的时间内使用合适的酸。在一些实施方案中，合适的酸为羧酸。在一些实施方案中，羧酸为富马酸。在一些实施方案中，合适的溶剂为丙酮。在一些实施方案中，合适的时间和温度为5分钟至1小时和55℃。

例如，向在DMSO(0.4M)中的相应的吲哚或相关杂环的溶液中加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(1.1当量)、碘化钾(1.1当量)和氢氧化钾粒料(5.0当量)。将反应在室温下搅拌24h，然后用1.0M NaOH_(水溶液)稀释。水相用DCM萃取三次。合并有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到油。将未纯化的油溶解在最少量的丙酮中，并滴加到在丙酮中的富马酸(1.0当量)的沸腾溶液中。在大多数情况下，立即形成沉淀，其在-20℃下储存过夜。过滤所得的晶体，并用几份冰冷的丙酮洗涤，以得到期望的产物。在其中期望的产物不容易结晶为富马酸盐的情况下，除非另有说明，否则使油经受柱色谱法(9:1CH₂Cl₂:MeOH:1％ NH₄OH_(水溶液))。

程序B

在一些实施方案中，用于制备本文所述的化合物的中间体如方案2A中所概述的制备。

方案2A

在方案2A中，X⁴-X⁷、R²、R³、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵如本文所述。

在一些实施方案中，用于制备本文所述的化合物的中间体如方案2B中所概述的制备。

方案2B

在方案2B中，R⁴-R⁷、n、m、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵如本文所述。

通用程序-1(B1)：在0℃下，向在DMF(10体积)中的I-4A或I-4B(1.0当量)的搅拌的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。向所得的反应混合物中加入试剂I-5(1.0当量)，然后加入NaI(催化剂)。将反应缓慢升温至室温并搅拌16h。通过TLC监控反应的进程。

通用程序-2(B2)：在0℃下，向在DMF(10体积)中的I-4A或I-4B(1.0当量)的搅拌的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。向所得的反应混合物中加入试剂I-5(1.0当量)，然后加入NaI(催化剂)。将反应混合物缓慢升温至室温，并在60℃至65℃下搅拌16h。通过TLC监控反应的进程。

通用程序-3(B3)：在室温下，向在DMF(10体积)中的I-4A或I-4B(1.0当量)的搅拌的溶液中加入K₂CO₃(3.0当量)，然后加入试剂I-5(2.0当量)和NaI(1.0当量)，然后将内容物在70℃下加热16h。通过TLC监控反应的进程。

一般后处理/纯化程序-B1：用冰冷的水稀释和淬灭反应。加入2NHCl溶液，直到溶液的pH为2。用EtOAc洗涤所得的水层，直到未反应的起始材料被完全除去(TLC)。然后水层用NaHCO₃水溶液碱化，并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机层，然后用盐水溶液洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥并浓缩，以得到预期的产物，其足够纯(LC-MS和HPLC纯度>95％)。

一般后处理/纯化程序-B2：用冰冷的水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用冰冷的水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，以得到粗材料，基于化合物的极性，使用EtOAc/庚烷或CH₂Cl₂/MeOH梯度，通过组合快速色谱法纯化粗材料。将纯的级分蒸发并干燥，以得到LC-MS和HPLC纯度>95％的化合物。

1-氯-N,N,2-三甲基丙-2-胺(I-13)的制备：

在0℃下，向在CHCl₃(10体积)中的中间体I-12(1.0当量)的溶液中加入SOCl₂(5体积)，并将反应混合物在回流下搅拌12小时。将粗反应混合物冷却至室温，在真空中通过蒸发干燥，然后与甲苯(2x)共沸共蒸发。粗中间体I-13直接用于N-烷基化步骤而无需进一步纯化。1-(氯甲基)-N,N-二甲基环丙-1-胺(I-14)的制备：

如针对中间体I-13所述，但使用(1-(二甲基氨基)环丙基)甲醇作为起始材料来制备中间体I-14。

7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚(I-15)的制备：

在-40℃下，向在THF(50mL)中的2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯(5g，29.2mmol，1.0当量)的溶液中加入乙烯基溴化镁(在THF中的1.0M，117mL，117mmol，4.0当量)，允许反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌额外的2小时。小心地加入饱和的NH4Cl水溶液(150mL)并用乙酸乙酯(2x150 mL)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在己烷中的5％ EtOAc)纯化，以提供中间体I-15。产率：190mg，4％，浅棕色浆料；m/z＝166.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.37(br s,1H),7.34(t,J＝2.8Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.60(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),6.46-6.37(m,1H),3.77-3.73(m,3H)。

1-(2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺(I-16)的制备：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶作为起始材料来制备中间体I-16。产率：200mg，49％，浅黄色半固体；m/z＝253.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),6.60-6.56(m,1H),4.25(s,2H),2.23(s,6H),0.89(s,6H)。

5-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(I-17)的制备：

在0℃下，向在DMF(10mL)中的5-甲氧基吲哚(1g，6.80mmol，1.0当量)的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％，408mg，10.18mmol，1.5当量)并搅拌反应混合物20min。向反应混合物中加入甲苯磺酰氯(1.94g，4.69mmol，1.0当量)并允许反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌额外的16小时。用冰冷的水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取，用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗中间体I-17。产率：2.1g，灰白色固体，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。m/z＝302.0[M+H]⁺；1H NMR(CDCl3,500MHz)d＝7.88(d,J＝8.79Hz,1H),7.74(br d,J＝7.69Hz,2H),7.52(d,J＝3.84Hz,1H),7.21(br d,J＝8.24Hz,2H),6.97(s,1H),6.91-6.94(m,1H),6.59(d,J＝3.29Hz,1H),3.81(s,3H),2.34(s,3H)。

(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(I-18)的制备：

在室温下，向在THF(5mL)中的(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁-1-醇(194mg，1.69mmol，1.0当量)的溶液中加入活化的分子筛粉末(500mg)，然后加入KOtBu(380mg，3.39mmol，2.0当量)并搅拌反应混合物1小时。在室温下，向反应混合物中加入中间体I-17(510mg，1.69mmol，1.0当量)，并将反应混合物搅拌额外的16小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法纯化，以得到中间体I-18。产率：280mg，m/z＝270.1。[M+H]⁺。/>

(R)-2-甲基氮丙啶-1-甲酸叔丁酯(I-19)的制备：

在室温下，在氩气气氛下，向在无水乙醚(200mL)中的(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，114.28mmol，1.0当量)的溶液中加入甲苯磺酰氯(26.15g，137.14mmol，1.2当量)，然后加入粉末状KOH(25.6g，457.14mmol，4.0当量)，并将反应混合物在回流下搅拌4小时。允许反应混合物冷却至室温，并倒入冰冷的水(200mL)中。用盐水溶液(100mL)洗涤乙醚层，用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(2％ EtOAc/己烷)纯化，以得到中间体I-19。产率：10g，55％，浅棕色液体)。¹H NMR(CDCl3,400MHz)δ＝2.44(dt,J＝5.6,3.9Hz,1H),2.24(d,J＝5.9Hz,1H),1.88(d,J＝3.8Hz,1H),1.46(s,9H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H)。

(R)-(1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-20)的制备：

在室温下，在氩气气氛下，向在密封管中的DMSO(2mL)中的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，1.68mmol，1.0当量)的溶液中加入中间体I-19(316mg，2.01mmol，1.2当量)，然后加入粉末状KOH(18.8mg，0.33mmol，0.2当量)，并将反应混合物在40℃下搅拌16小时。允许反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(2％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，以得到中间体I-20。产率：160mg，34％，浅棕色固体；m/z＝277.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.96(s,1H),8.77(s,1H),7.52(br d,J＝3.1Hz,1H),6.86(br d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),4.30(br dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.11(br s,1H),3.94(br d,J＝6.4Hz,1H),1.29 -1.13(m,9H),1.13-0.93(m,3H)。

(R)-(1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-21)的制备：

如针对中间体I-20所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶作为起始材料来制备中间体I-21。产率：900mg，43％，浅棕色固体；m/z＝306.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(br d,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.36(d,J＝2.9Hz,1H),4.07(br d,J＝6.4Hz,2H),3.84-3.72(m,4H),1.45-1.15(m,8H),1.01(br d,J＝6.7Hz,3H)。

(R)-(1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-22)的制备：

如针对中间体I-20所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶作为起始材料来制备中间体I-22。产率：200mg，48％，浅棕色固体；m/z＝306.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.48(s,1H),7.46(br s,1H),6.90(br d,J＝7.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.31(d,J＝2.7Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.82(s,4H),1.34-1.18(m,9H),1.04(br d,J＝6.5Hz,3H)。

(R)-(1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-23)的制备：

如针对中间体I-20所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作为起始材料来制备中间体I-23。产率：1.5g，72％，浅棕色半固体；m/z＝306.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.40(br d,J＝3.1Hz,1H),6.89(br d,J＝8.3Hz,1H),6.35(d,J＝3.4Hz,1H),4.24(dd,J＝13.6,5.9Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.83-3.77(m,3H),1.30(s,7H),1.10-0.93(m,4H)。

(R)-(1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-24)的制备：

如针对中间体I-20所述，但使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶作为起始材料来制备中间体I-24。产率：1.5g，64％，浅棕色半固体；m/z＝276.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78(s,1H),8.21-8.14(m,1H),7.50(d,J＝5.7Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),6.95-6.81(m,1H),6.59-6.53(m,1H),4.24-4.05(m,2H),3.83(quind,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.25(s,8H),1.04(br d,J＝6.6Hz,3H)。

2,2-二甲基-1-甲苯磺酰基氮杂环丙烷(I-25)的制备：

向在CH₂Cl₂(80mL)中的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(4g，44.9mmol，1.0当量)的溶液中加入K₂CO₃(18.5g，134.8mmol，3.0当量)并将反应混合物搅拌20分钟。在0℃下，向反应混合物中加入甲苯磺酰氯(25.69g，134.8mmol，1.0当量)，允许反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌16小时。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤反应混合物，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH)纯化，以得到中间体I-25。产率：3.5g，35％，灰白色固体；m/z＝226.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78-7.75(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),2.46(s,2H),2.40(s,3H),1.45-1.43(m,6H)。N-(1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(I-26)的制备：

在0℃下，向在DMF(3mL)中的5-氟-3-甲基-1H-吲哚(300mg，2.01mmol，1.0当量)的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％，120mg，3.02mmol，1.5当量)，并将反应混合物搅拌20分钟。向反应混合物中加入中间体I-14(906mg，4.02mmol，2.0当量)，允许反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。用冰冷的水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x5 ml)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH)纯化，以得到中间体I-26。产率：400mg，53％，灰白色固体；m/z＝373.1[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.70-7.60(m,3H),7.50(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.17(m,2H),6.94(dt,J＝9,.2,2.5Hz,1H),4.15(s,2H),2.38-2.33(m,3H),2.26-2.16(m,3H),1.07-0.91(m,6H)。

N-(1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(I-27)的制备：

如针对中间体I-26所述，但使用4,5-二氟-1H-吲哚作为起始材料来制备中间体I-27。产率：400mg，57％，灰白色固体；m/z＝377.0[M-H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78-7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.16(td,J＝11.1,8.4Hz,1H),6.60(d,J＝3.0Hz,1H),4.25(s,2H),2.45-2.37(m,1H),2.37-2.32(m,3H),1.44(s,2H),1.01(s,6H)。

N-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(I-28)的制备：

如针对中间体I-26所述，但使用5-甲氧基-1H-吲哚作为起始材料来制备中间体I-28。产率：500mg，65％，灰白色固体；m/z＝373.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78-7.73(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,3H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.28(m,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.9Hz,1H),4.18(s,2H),3.75(s,3H),2.47-2.40(m,2H),2.36(s,3H),1.47-1.41(m,2H),1.00(s,6H)。

实施例1. 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺

在0℃下，向在DMF(12mL)中的5-甲氧基-吲哚(1.2g，8.16mmol，1.0当量)的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％，488mg，12.2mmol，1.5当量)，并将反应混合物搅拌20分钟。加入中间体I-13(1.1g，8.16mmol，1.0当量)，然后加入催化量的NaI，允许反应混合物缓慢升温至室温，然后在65-70℃下搅拌额外的16小时。允许粗反应混合物冷却至室温，用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层。用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH)纯化，以得到1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：200mg，20％，棕色液体；LC-MS：97.7％，m/z＝247.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝7.39(d,J＝8.93Hz,1H),7.27(d,J＝3.06Hz,1H),7.01(d,J＝2.45Hz,1H),6.73(dd,J＝2.45,8.93Hz,1H),6.31(dd,J＝0.61,3.06Hz,1H),4.06(s,2H),3.74(s,3H),2.25(s,6H),0.90(s,6H)。

实施例2. 1-((5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)甲基)-N,N-二甲基环丙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-14作为起始材料来制备1-((5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)甲基)-N,N-二甲基环丙-1-胺。产率：65mg，13％，棕色液体；LC-MS：99.8％，m/z＝245.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)d＝7.32-7.41(m,2H),7.02(d,J＝2.32Hz,1H),6.78(dd,J＝2.38,8.86Hz,1H),6.34(d,J＝2.93Hz,1H),4.24(s,2H),3.74(s,3H),2.14(s,6H),0.54(s,4H)。

实施例3. 2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺。产率：280mg，38％，棕色液体；LC-MS：99.4％，m/z＝220.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d_6,400MHz):δ7.83-7.86(m,1H),7.51(d,J＝3.06Hz,1H),6.56(d,J＝8.68Hz,1H),6.36(dd,J＝0.73,3.06Hz,1H),4.22(t,J＝6.54Hz,2H),3.84(s,3H),2.57(t,J＝6.54Hz,2H),2.16(s,6H)。

实施例4. 2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺。产率：500mg，45％，棕色液体；LC-MS：98.8％，m/z＝220.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d_6,400MHz):δ8.46(s,1H),7.56(d,J＝3.06Hz,1H),6.83(d,J＝0.98Hz,1H),6.31(dd,J＝0.67,3.00Hz,1H),4.25-4.29(m,2H),3.83(s,3H),2.61(t,J＝6.42Hz,2H),2.17(s,6H)。

实施例5. 2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺。产率：150mg，14％，无色液体；LC-MS：98.0％，m/z＝220.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d_6,400MHz):δ7.99(d,J＝2.69Hz,1H),7.52(dd,J＝3.06,6.72Hz,2H),6.35(d,J＝3.42Hz,1H),4.29(t,J＝6.60Hz,2H),3.81(s,3H),2.63(t,J＝6.60Hz,2H),2.17(s,6H)。

实施例6.N,N-二甲基-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备N,N-二甲基-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙-1-胺。产率：40mg，4％，无色液体；LC-MS：98.0％，m/z＝191.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.97(s,1H),8.77(s,1H),7.66(d,J＝3.55Hz,1H),6.60(d,J＝3.55Hz,1H),4.34(t,J＝6.42Hz,2H),2.66(t,J＝6.42Hz,2H),2.17(s,6H)。

实施例7.N,N-二甲基-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备S N,N-二甲基-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)乙-1-胺。产率：120mg，10％，无色液体；LC-MS：99.2％，m/z＝190.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d_6,400MHz):δ8.80(s,1H),8.18(d,J＝5.75Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),6.56-6.60(m,1H),4.26-4.30(m,2H),2.62(t,J＝6.48Hz,2H),2.18(s,6H)。

实施例8. 2-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-甲氧基吲哚啉和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备2-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺。产率：400mg，40％，无色液体；LC-MS：99.8％，m/z＝221.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d_6,400MHz):δ6.67-6.71(m,1H),6.57(dd,J＝2.57,8.44Hz,1H),6.42(d,J＝8.44Hz,1H),3.64(s,3H),3.24(t,J＝8.19Hz,2H),3.00-3.05(m,2H),2.78-2.84(m,2H),2.43(t,J＝7.09Hz,2H),2.19(s,6H)。

实施例9. 2-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

方法1：根据程序B合成。产率：15％(棕色半固体)。LC-MS：99.2％，m/z＝235.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d_6,400MHz):δ6.57-6.61(m,1H),6.47-6.52(m,2H),3.62(s,3H),3.24-3.28(m,2H),3.16-3.20(m,2H),2.62-2.66(m,2H),2.35-2.41(m,2H),2.18-2.20(m,6H),1.78-1.84(m,2H)。

方法2：在室温下，向在DMF(7.5mL)中的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉，750mg，4.59mmol，1.0当量)的溶液中加入K₂CO₃(1.9g，13.78mmol，3.0当量)，然后加入2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵(1.32g，9.18mmol，2.0当量)和NaI(688mg，4.59mmol，1.0当量)，并将反应混合物在70℃下搅拌16小时。允许反应混合物冷却至室温，用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH)纯化，以得到2-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙-1-胺，产率：90mg，9％，棕色半固体；m/z＝235.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝6.57-6.61(m,1H),6.47-6.52(m,2H),3.62(s,3H),3.24-3.28(m,2H),3.16-3.20(m,2H),2.62-2.66(m,2H),2.35-2.41(m,2H),2.18-2.20(m,6H),1.78-1.84(m,2H)。

实施例10. 2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

如针对2-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙-1-胺所述，但使用5-甲氧基异吲哚啉和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺。产率：34mg，4％，棕色半固体；m/z＝265.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.23(dd,J＝8.1,5.6Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.86(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),4.63-4.50(m,4H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),3.77-3.70(m,3H),2.63-2.53(m,2H),2.29-2.20(m,6H)。

实施例11. 2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

如针对2-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙-1-胺所述，但使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵作为起始材料来制备2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N,N-二甲基乙-1-胺。产率：65mg，6.5％，无色半固体；m/z＝235.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝6.94(d,J＝8.44Hz,1H),6.63-6.70(m,2H),3.70(s,3H),3.50(s,2H),2.74-2.79(m,2H),2.63-2.69(m,2H),2.56(br s,4H),2.25(s,6H)。

1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例12)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用4,5-二氟-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：62mg，37％，浅黄色半固体；m/z＝253.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.45-7.42(m,1H),7.39(dd,J＝9.1,3.4Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),6.56-6.51(m,1H),4.13(s,2H),2.24(s,6H),0.90(s,6H)。

向在MTBE(1ml)中的1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺(60mg，0.24mmol，1.0当量)中的搅拌的溶液中加入马来酸(29mg，0.21mmol，1.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去挥发物；用乙醚洗涤固体残余物，并在真空中干燥，以得到1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：40mg，45％，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.52(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0,3.3Hz,1H),7.25(td,J＝11.0,8.4Hz,1H),6.68(d,J＝3.0Hz,1H),6.05(s,2H),4.51(s,2H),2.87(s,6H),1.23(s,6H)。

1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例13)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-氟-3-甲基-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：70mg，42％，浅黄色半固体)。m/z＝249.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.21-7.14(m,2H),6.97(s,1H),6.91(dt,J＝9.1,2.5Hz,1H),4.05-3.98(m,2H),2.39-2.35(m,6H),2.27(d,J＝0.9Hz,3H),1.02(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：60mg，作为白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04-8.98(m,1H),7.51(dd,J＝0.0.4.3Hz,1H),7.28(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(br d,J＝2.4Hz,1H),6.03(s,2H),4.40(s,2H),2.85(brs,6H),2.23(s,3H),1.23(s,6H)。

1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例14)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-氟-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：350mg，40％，浅棕色半固体；m/z＝235.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.52(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.39(d,J＝3.1Hz,1H),7.26(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.93(dt,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.40(d,J＝2.6Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),2.31-2.17(m,6H),0.90(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：350mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.28-9.13(m,1H),7.57(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.46(d,J＝3.3Hz,1H),7.34(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.05(dt,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.9Hz,1H),6.04(s,2H),4.48(s,2H),2.86(s,6H),1.22(s,6H)。

1-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例15)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：42mg，33％，浅黄色半固体；m/z＝265.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.33(d,J＝3.3Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,1H),6.42-6.39(m,1H),4.08(s,2H),3.82(s,3H),2.26-2.22(m,6H),0.90(s,6H)

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：28mg，作为灰白色固体；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.90-9.28(m,1H),7.40(d,J＝3.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.55(d,J＝3.0Hz,1H),6.05(s,2H),4.46(s,2H),3.88-3.81(m,3H),2.87(s,6H),1.23(s,6H)。

1-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例16)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：130mg，54％，浅黄色半固体；m/z＝265.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.44(d,J＝12.5Hz,1H),7.27(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.34(dd,J＝3.1,0.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.81(s,3H),2.27-2.22(m,6H),1.09-1.09(m,1H),0.90(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：125mg，作为灰白色胶状物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.82-9.21(m,1H),7.52(d,J＝12.3Hz,1H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),6.04(s,2H),4.41(s,2H),3.83(s,3H),2.90-2.81(m,6H),1.22(s,6H)。

1-(7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例17)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-13和中间体I-15作为起始材料来制备1-(7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：140mg，46％，浅黄色半固体；m/z＝265.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.27(d,J＝3.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.63-6.57(m,1H),6.39(t,J＝2.6Hz,1H),4.19(s,2H),3.76-3.74(m,3H),2.24(s,6H),0.87(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：140mg，作为浅棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.96-9.38(m,1H),7.39-7.34(m,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.73-6.66(m,1H),6.51(t,J＝2.5Hz,1H),6.03(s,2H),4.58-4.46(m,2H),3.76(s,3H),2.84(br d,J＝0.7Hz,5H),1.28-1.14(m,6H)。

1-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例18)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用4-氟-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：55mg，31％，无色半固体；m/z＝235.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.40-7.34(m,2H),7.07(br d,J＝5.5Hz,1H),6.76(dd,J＝10.6,7.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.9Hz,1H),4.14(s,2H),2.26(s,6H),0.91(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：40mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.82-9.40(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.85(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),6.65-6.57(m,1H),6.02(s,2H),4.61-4.38(m,2H),3.01-2.78(m,6H),1.30-1.16(m,6H)。

1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例19)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用6-氟-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：240mg，69％，无色半固体；m/z＝235.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.55-7.43(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.32(d,J＝3.1Hz,1H),6.88-6.78(m,1H),6.46-6.37(m,1H),4.08(s,2H),2.25(s,6H),0.96-0.87(m,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：260mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.99-9.28(m,1H),7.57(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),7.46(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),7.38(d,J＝3.3Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),6.03(s,2H),4.44(s,2H),2.86(br s,6H),1.23(s,6H)。

1-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例20)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用7-氟-1H-吲哚作为起始材料来制备1-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：70mg，21％，无色半固体；m/z＝235.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.37-7.30(m,2H),6.98-6.86(m,2H),6.53-6.47(m,1H),4.26(s,2H),2.27-2.22(m,6H),0.91-0.87(m,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：35mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.93-9.53(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.64-6.59(m,1H),6.04-6.02(m,2H),4.67-4.54(m,2H),2.96-2.82(m,6H),1.23(br s,6H)。

1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例21)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶作为起始材料来制备1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：131mg，26％，无色半固体；m/z＝248.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.90-7.85(m,1H),7.44(d,J＝3.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,1H),6.39-6.35(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.84(s,3H),2.24(s,6H),0.89(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：78mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85-9.34(m,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝3.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),6.50(d,J＝3.0Hz,1H),6.03(s,2H),4.45(br s,2H),3.85(s,3H),3.00-2.73(m,6H),1.20(br s,6H)。

1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例22)：

如针对1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述，但使用5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶作为起始材料来制备1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺。产率：70mg，41％，浅棕色半固体；m/z＝248.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(s,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.32(d,J＝2.8Hz,1H),4.15(br s,2H),3.82(s,3H),2.33-2.15(m,6H),0.92(br s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：16mg，作为浅橙色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.80-9.36(m,1H),8.57-8.53(m,1H),7.60-7.55(m,1H),6.89(s,1H),6.50-6.45(m,1H),6.13(s,4H),4.52(s,2H),3.86-3.82(m,3H),2.89(s,6H),1.27(s,6H)。

1-(2-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的制备(实施例23)：

在0℃下，向在MeOH(2mL)中的中间体I-16(200mg，0.79mmol，1.0当量)的溶液中加入NaOMe(在MeOH中的30％溶液，0.42mL，2.38mmol，3.0当量)，允许反应缓慢升温至室温，并在65℃下搅拌12小时。允许反应混合物冷却至室温，用冰冷的水稀释，用乙酸乙酯(2x5 ml)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％MeOH)纯化，以得到1-(2-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺(120mg，61％，无色半固体)。m/z＝249.2[M+H]⁺。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(2-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：100mg，作为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.93(s,1H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.9Hz,1H),6.09(s,2H),4.57(s,2H),3.90(s,3H),2.88(s,6H),1.26(s,6H)。

(1s,3s)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺的制备(实施例24)：

在室温下，向在THF(4mL)中的(1r,3r)-3-(二甲基氨基)环丁-1-醇(152mg，1.32mmol，1.0当量)的溶液中加入活化的分子筛粉末(400mg)，然后加入KOtBu(297mg，2.65mmol，2.0当量)，并将反应混合物搅拌1小时。在室温下，向反应混合物中加入中间体I-17(400mg，1.32mmol，1.0当量)并将反应混合物搅拌16小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。用冰冷的水、NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的5％ MeOH)纯化，以得到混合物，该混合物通过制备型HPLC进一步纯化，以得到(1s,3s)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺。产率：18mg，2.2％，浅棕色浆料；m/z＝245.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)d＝7.42(d,J＝3.06Hz,1H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.03(d,J＝2.20Hz,1H),6.73-6.78(m,1H),6.36(d,J＝3.06Hz,1H),4.55-4.65(m,1H),3.74(s,3H),2.60-2.71(m,3H),2.08-2.18(m,8H)。

(1r,3r)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺的制备(实施例25)：

在室温下，向在DMSO(10mL)中的5-甲氧基吲哚(76mg，0.5mmol，1.0当量)的溶液中加入KOH(58mg，1.03mmol，2.0当量)，然后加入中间体I-18(280mg，1.03mmol，2.0当量)，并将反应混合物搅拌24小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。用冰冷的水和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过制备型HPLC纯化，以得到140mg的(1r,3r)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基环丁-1-胺。产率：25mg，19％，浅棕色半固体；m/z＝245.2[M+H]⁺；¹H NMR(CD₃OD,400MHz)d＝7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.42(d,J＝3.1Hz,1H),5.04-4.91(m,1H),3.80(s,3H),3.28-3.21(m,1H),2.71-2.58(m,4H),2.39(s,6H)。

(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺的制备(实施例26)：

在0℃下，向在CH₂Cl₂(5mL)中的中间体I-20(500mg，1.81mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中加入HCl(在乙醚中的2M，3.6mL，7.25mmol，4.0当量)，允许反应混合物升温至室温，并搅拌16小时。在真空中除去挥发物，并通过与甲苯(2x5 mL)共沸蒸馏除去残余溶剂，以得到作为HCl盐的(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺。产率：400mg，78％，浅棕色固体；m/z＝177.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝9.40(s,1H),9.20(s,1H),8.42(brs,3H),8.09(d,J＝3.7Hz,1H),7.03(d,J＝3.7Hz,1H),4.66-4.49(m,3H),4.27-3.00(m,8H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H)。

(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺的制备(实施例27)：

在室温下，向在MeOH(1.2mL)和THF(1.2mL)的混合物中的(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺(230mg，1.3mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中加入甲醛溶液(在水中的37％，0.63mL，7.83mmol，6.0当量)，并将反应混合物搅拌30分钟。允许反应混合物冷却至0℃，并按份加入NaCNBH₃(328mg，5.22mmol，4.0当量)。允许反应混合物升温至室温，并搅拌额外的16小时。在真空中除去挥发物，用水稀释粗反应残余物，并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。粗反应残余物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH)随后通过制备型HPLC纯化，以得到(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺。产率：50mg，18％，灰白色固体；m/z＝205.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.97(s,1H),8.77(s,1H),7.62(d,J＝3.5Hz,1H),6.60(d,J＝3.5Hz,1H),4.31(dd,J＝8.0,13.9Hz,1H),4.12(dd,J＝6.5,13.9Hz,1H),3.12(td,J＝6.6,8.0Hz,1H),2.16(s,6H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：50mg，作为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝9.97-9.29(m,1H),9.05(s,1H),8.84(s,1H),7.69(d,J＝3.5Hz,1H),6.73(d,J＝3.6Hz,1H),6.05(s,2H),4.67(dd,J＝6.6,14.5Hz,1H),4.44(dd,J＝7.1,14.6Hz,1H),4.01-3.85(m,1H),2.83-2.77(m,6H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺的制备(实施例28)：

如针对(R)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺所述，但使用中间体I-21作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺。粗HCl盐残余物用CH₂Cl₂(2mL)稀释，并用NaHCO₃水溶液(1M)碱化，并且用CH₂Cl₂(2x5 ml)萃取。用盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在5％MeOH/CH₂Cl₂中的0.5％ NH₄OH)纯化，以得到(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺。产率：250mg，74％，黄色胶状浆料；m/z＝206.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(d,J＝3.1Hz,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.14(q,J＝6.4Hz,1H),1.42(br s,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：50mg，灰白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97-7.80(m,4H),7.51(d,J＝3.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),6.02(s,2H),4.27(dd,J＝14.1,6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.62(br d,J＝6.6Hz,1H),1.20-1.12(m,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺的制备(实施例29)：

在0℃下，向在THF(4mL)中的中间体I-21(400mg，1.31mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中加入LAH(在THF中的2.0M，1.96mL，3.93mmol，3.0当量)，允许反应混合物升温至室温，并在60℃下搅拌4小时。允许反应混合物冷却至室温，并且加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)。用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取粗反应混合物，用盐水溶液(5mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，以得到(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺。产率：100mg，34％，浅棕色胶状浆料；m/z＝220.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.37(d,J＝3.1Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.96(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.89-2.79(m,1H),2.24(s,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：100mg，作为棕色半固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(br s,2H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝2.9Hz,1H),6.06(s,2H),4.46(dd,J＝14.7,5.9Hz,1H),4.26(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),3.88-3.83(m,3H),3.67-3.58(m,1H),2.58(s,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺的制备(实施例30)：

如针对(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺所述，但使用(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺。产率：115mg，52％，灰白色固体；m/z＝234.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.87-7.82(m,1H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(d,J＝2.6Hz,1H),4.19(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),4.00(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.01-2.91(m,1H),2.22-2.14(m,6H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：120mg，作为浅黄色胶状物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06-9.12(m,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝3.1Hz,1H),6.06(s,2H),4.55(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H),4.34(dd,J＝14.4,9.0Hz,1H),3.88-3.77(m,4H),2.93-2.68(m,6H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的制备(实施例31)：

如针对(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺所述，但使用中间体I-22作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-胺。产率：60mg，90％，无色浆料；m/z＝206.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.49-8.46(m,1H),7.55-7.50(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.34-6.30(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.84-3.81(m,3H),3.23-3.16(m,1H),1.59-1.48(m,2H),0.95-0.91(m,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：70mg，作为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.50(s,1H),7.90(br s,3H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.43(d,J＝2.9Hz,1H),6.03(s,2H),4.39-4.25(m,2H),3.84(s,3H),3.73-3.65(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺的制备(实施例32)：

如针对(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-22作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺。产率：100mg，27％，浅棕色浆料；m/z＝220.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.46(s,1H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),6.83(d,J＝0.9Hz,1H),6.32(d,J＝2.9Hz,1H),4.15(dd,J＝14.1,6.1Hz,1H),4.09-3.96(m,1H),3.82(s,3H),2.90(q,J＝6.2Hz,1H),2.26-2.25(m,3H),1.87-1.60(m,1H),0.91-0.87(m,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：100mg，作为浅棕色固体。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.53-8.51(m,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),6.91-6.84(m,1H),6.42(d,J＝2.8Hz,1H),6.01(s,2H),4.49(dd,J＝14.6,5.9Hz,1H),4.28(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.67-3.63(m,1H),2.58(s,3H),1.14-1.10(m,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺的制备(实施例33)：

如针对(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺所述，但使用(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)丙-2-胺作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺。产率：200mg，65％，浅棕色固体；m/z＝234.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.45(s,1H),7.53(d,J＝2.9Hz,1H),6.82(d,J＝0.9Hz,1H),6.31(d,J＝2.4Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.82(s,3H),3.07-2.96(m,1H),2.20-2.18(m,6H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：180mg，作为浅棕色固体。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝9.90-9.17(m,1H),8.57(s,1H),7.60(d,J＝3.0Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H),6.07(s,2H),4.64-4.57(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.94-3.83(m,4H),2.84-2.80(m,6H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙-2-胺的制备(实施例34)：

/>

如针对(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺所述，但使用中间体I-23作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙-2-胺。产率：300mg，89％，灰白色固体；m/z＝206.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.7Hz,1H),7.49(d,J＝3.4Hz,1H),6.36(d,J＝3.4Hz,1H),4.03(dd,J＝6.5,4.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.23(d,J＝6.5Hz,1H),1.60-1.45(m,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：45mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(d,J＝3.5Hz,1H),6.49(d,J＝3.4Hz,1H),6.24(s,2H),4.50-4.36(m,2H),3.91-3.82(m,4H),1.41-1.25(m,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺的制备(实施例35)：

如针对(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-23作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺。产率：80mg，55％，无色浆料；m/z＝220.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(d,J＝3.3Hz,1H),6.36(d,J＝3.3Hz,1H),4.21(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),4.04(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.00-2.94(m,1H),2.28(s,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：80mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.01-9.39(m,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),6.57(s,1H),6.03(s,2H),4.60-4.45(m,1H),4.42-4.27(m,1H),3.82-3.67(m,4H),3.29-3.19(m,3H),1.11-1.04(m,3H)。

(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺的制备(实施例36)：

如针对(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺所述，但使用(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙-2-胺作为起始材料来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺。产率：160mg，50％，灰白色固体；m/z＝234.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.04-7.93(m,1H),7.57-7.44(m,2H),6.35(d,J＝3.4Hz,1H),4.25(dd,J＝13.9,7.4Hz,1H),4.08(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.10(br d,J＝6.8Hz,1H),2.18(s,6H),0.81(d,J＝6.6Hz,4H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：40mg，作为浅棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.88-9.24(m,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(d,J＝3.5Hz,1H),6.48(d,J＝3.4Hz,1H),6.02(s,2H),4.61(dd,J＝14.4,6.4Hz,1H),4.37(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H),3.91(br d,J＝5.5Hz,1H),3.83(s,3H),2.78(br s,6H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。

(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的制备(实施例37)：

如针对(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-2-胺所述，但使用中间体I-24作为起始材料来制备(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺。产率：390mg，87％，灰白色固体；m/z＝176.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.11-14.88(m,1H),9.32-9.20(m,1H),8.51(d,J＝6.7Hz,2H),8.17(br d,J＝6.8Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.09-7.00(m,1H),6.96-6.86(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.96-3.84(m,1H),1.19-1.07(m,11H),1.00-0.84(m,1H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：80mg，作为棕色胶状固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.08(s,1H),8.41(d,J＝6.4Hz,1H),8.14-7.83(m,3H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,1H),6.03(s,3H),4.51-4.34(m,2H),3.74-3.67(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。

(R)-N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的制备(实施例38)：

如针对(R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-24作为起始材料来制备(R)-N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺。产率：25mg，18％，浅绿色半固体；m/z＝190.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.81-8.77(m,1H),8.20-8.14(m,1H),7.53-7.41(m,2H),6.61-6.55(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.06-3.97(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.28-2.22(m,3H),2.21-2.13(m,1H),1.52-1.48(m,1H),0.91-0.85(m,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：20mg，作为灰白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.17(s,1H),8.50-8.45(m,1H),7.99(d,J＝6.3Hz,1H),7.82(d,J＝3.3Hz,1H),7.01(d,J＝3.3Hz,1H),6.04(s,2H),4.61(br d,J＝6.3Hz,1H),4.46(dd,J＝7.0,14.8Hz,1H),3.75-3.69(m,1H),2.61(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。

(R)-N,N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的制备(实施例39)：

如针对(R)-N,N-二甲基-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙-2-胺所述，但使用(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺作为起始材料来制备(R)-N,N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺。产率：105mg，60％，浅绿色半固体)。m/z＝204.2[M+H]⁺。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-N,N-二甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)丙-2-胺的马来酸盐。产率：35mg，作为浅棕色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.20(s,1H),8.49(d,J＝6.5Hz,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.88(d,J＝3.4Hz,1H),7.04(d,J＝3.1Hz,1H),6.06(s,2H),4.66(br dd,J＝14.4,5.9Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),3.77(br d,J＝1.3Hz,1H),2.74-2.66(m,6H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。

1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺的制备(实施例40)：

向在MeOH(8mL)中的中间体I-26(400mg，1.06mmol，1.0当量)的溶液中加入Mg(102mg，4.27mmol，4.0当量)并将反应混合物在70℃下搅拌12小时。允许反应混合物冷却至室温，加入饱和NH₄Cl水溶液，并在真空中除去挥发物。用水稀释粗反应残余物，并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取。用NaCl水溶液洗涤合并的有机层。用无水Na₂SO₄干燥分离的有机层，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH)纯化，以得到1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺。产率：75mg，31％，灰白色固体；m/z＝221.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.48(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,2H),2.24-2.20(m,3H),1.95-1.62(m,2H),1.00(s,6H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：80mg，作为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(br s,3H),7.52(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),7.29(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.06-7.00(m,1H),6.02(s,2H),4.24(s,2H),2.24(s,3H),1.34-1.24(m,6H)。

1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺的制备(实施例41)：

如针对1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-27作为起始材料来制备1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺。产率：30mg，12％，浅黄色半固体；m/z＝225.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.53-7.48(m,1H),7.45(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.34-4.57(m,2H),4.18(s,2H),1.12(s,7H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：20mg，作为灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.22-7.96(m,3H),7.53-7.44(m,2H),7.29-7.19(m,1H),6.69(d,J＝3.0Hz,1H),6.02(s,1H),4.37(s,2H),1.29(s,6H)。

1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺的制备(实施例42)：

如针对1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺所述，但使用中间体I-17作为起始材料来制备1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺。产率：50mg，17％，灰白色固体；m/z＝219.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50-7.36(m,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.34(d,J＝2.9Hz,1H),3.99(s,2H),3.74(s,3H),1.02(s,7H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-2-胺的马来酸盐。产率：40mg，作为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.01-7.88(m,3H),7.48-7.43(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.85-6.80(m,1H),6.46(d,J＝3.1Hz,1H),6.02-6.00(m,2H),4.26(s,3H),3.76(s,4H),1.32-1.22(m,6H)。

2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备(实施例43)：

在0℃下，向在乙腈(10mL)中的5-氟吲哚(1.0g，7.04mmol，1.0当量)的搅拌的溶液中加入Boc₂O(1.6g，7.04mmol，1.0当量)，2,6-二甲基吡啶(39mg，0.37mmol，0.05当量)，然后加入DMAP(18mg，0.148mmol，0.02当量)，并将反应混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入二甲基甘氨酸(381mg，3.703mmol，0.5当量)，允许反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌额外的48小时。用冰冷的水(15mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2x15 mL)萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，通过过滤除去固体，并在真空中浓缩滤液，以提供粗反应产物，该粗反应产物通过硅胶色谱法(35％EtOAc/己烷)纯化，以得到2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮。产率：600mg，36％，棕色液体；m/z＝221.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.33(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),7.99(d,J＝3.8Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.16(dt,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.72(d,J＝3.7Hz,1H),3.76(s,2H),2.32(s,6H)。

2-(二甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备(实施例44)：

如针对2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮所述，但使用吲哚作为起始材料来制备2-(二甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)乙-1-酮。产率：600mg，40％，棕色液体；m/z＝203.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.36-8.32(m,1H),7.91(d,J＝3.8Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.34-7.24(m,2H),6.73-6.71(m,1H),3.76(s,2H),2.33(s,6H)。

2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备(实施例45)：

如针对2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮所述，但使用5-甲氧基吲哚作为起始材料来制备2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮。产率：600mg，36％，棕色液体；m/z＝233.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝3.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.64(d,J＝3.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(s,2H),2.31(s,6H)。

(R)-2-(二甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)丙-1-酮的制备(实施例46)：

如针对2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮所述，但使用二甲基-D-丙氨酸作为起始材料来制备(R)-2-(二甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)丙-1-酮。产率：50mg，22％，棕色液体；m/z＝217.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝3.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.36-7.21(m,2H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H),4.28(q,J＝6.5Hz,1H),2.26(s,6H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-2-(二甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)丙-1-酮的马来酸盐。产率：50mg，作为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝3.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),6.86(d,J＝3.7Hz,1H),6.26(s,2H),4.98(q,J＝6.9Hz,1H),2.99(s,6H),1.72(d,J＝7.0Hz,3H)。

(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮的制备(实施例47)：

如针对(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮所述，但使用5-甲氧基-1H-吲哚和二甲基-D-丙氨酸作为起始材料来制备(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮。产率：100mg，27％，棕色胶状液体；m/z＝247.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝3.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),4.29-4.20(m,1H),3.79(s,3H),2.25(s,6H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮的马来酸盐。产率：80mg，作为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ＝8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝3.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝3.9Hz,1H),6.25(s,2H),4.95(q,J＝7.1Hz,1H),3.85(s,3H),2.98(s,6H),1.71(d,J＝7.0Hz,3H)。

(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮的制备(实施例48)：

如针对(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮所述，但使用5-氟-1H-吲哚和二甲基-D-丙氨酸作为起始材料来制备(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮。产率：30mg，14％，棕色胶状液体)。m/z＝235.2[M+H]⁺。

如针对1-(4,5-二氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,2-三甲基丙-2-胺所述来制备(R)-2-(二甲基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮的马来酸盐。产率：20mg，作为灰白色固体。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.62-9.56(m,1H),8.40-8.32(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.28-7.18(m,1H),6.90-6.81(m,1H),6.11(s,2H),5.31-4.50(m,1H),2.87-2.70(m,3H),1.71-1.35(m,3H)。

程序C

在一些实施方案中，用于制备本文所述的化合物的中间体如方案3中所概述的制备。

方案3

在方案3中，X⁴-X⁷、R²、R³、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵如本文所述。一般合成程序：

步骤-C1：在0℃下，向在DMF(10体积)中的I-7(1.0当量)的搅拌的溶液中加入NaH(在矿物油中的60％，1.2当量)，并将反应混合物搅拌20min。向反应中加入试剂I-8(1.0当量)，然后将反应缓慢升温至室温并搅拌16h。通过TLC监控反应的进程。TLC显示关于I-7的非极性斑点。

步骤-C1之后的后处理：用冰冷的水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用冰冷的水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以获得粗材料，通过使用EtOAc/庚烷的组合快速色谱法纯化该粗材料，然后蒸发较干净的级分以获得I-9。

步骤-C2：在室温下，向在DMF(10体积)中的I-9(1.0当量)的搅拌的溶液中加入K₂CO₃(3当量)，然后加入试剂I-10(1.2当量)和NaI(1当量)，然后将反应混合物在70℃下加热16h。通过TLC监控反应的进程。TLC显示关于I-9的极性斑点。

步骤-C2之后的后处理：用冰冷的水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用冰冷的水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以获得粗材料，通过使用基于CH₂Cl₂/MeOH的组合快速色谱法纯化该粗材料，然后蒸发并干燥较干净的级分(通过TLC)，获得LC-MS和HPLC纯度>95％的目标化合物。

药物组合物

实施例A-1：肠胃外药物组合物

为了制备适合于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg的本文所述的化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地加入合适的缓冲剂以及任选的酸或碱来调节pH。将混合物并入到适合于通过注射施用的剂量单位形式中。

实施例A-2：口服溶液

为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐加入到水中(与任选的增溶剂、任选的缓冲剂和掩味赋形剂一起)以提供20mg/mL溶液。

实施例A-3：口服片剂

通过混合20-50重量％的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂来制备片剂。片剂为通过直接压片制备的。压制的片剂的总重量保持在100 -500mg。

实施例A-4：口服胶囊

为了制备用于口服递送的药物组合物，将1-1000mg的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末混合物混合。将该混合物并入到适合于口服施用的口服剂量单位诸如硬明胶胶囊中。

在另一个实施方案中，将1-1000mg的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将胶囊封闭。

生物学的实施例

致幻潜力。致幻化合物5-MeO-DMT在小鼠中产生稳健的剂量依赖性头部抽搐响应(HTR)。然而，等排化合物6-MeO-DMT的效力明显较弱。如基于药物鉴别数据所预期的，6-MeO-DMT不产生HTR。最后，有效的可塑性促进化合物不产生HTR，这表明致幻潜力和精神可塑性为可以分离的。

致幻剂(例如，LSD和5-MeO-DMT)在激动剂模式下激活5HT_2A传感器测定，但其非致幻同系物(利修来得(LIS)和6-MeO-DMT)不激活该传感器测定。此外，在动物(例如人类)中致幻的化合物，诸如例如5-MeO-DMT、LSD、DMT、DOI，在激动剂模式下激活5HT_2A传感器测定，而在动物(例如人类)中非致幻的化合物，诸如例如6-MeO-DMT、LIS、6-F-DET、L-MDMA、R-MDMA、酮色林、BOL148，在激动剂模式下不激活5HT_2A传感器测定。在一些实施方案中，本文提供的化合物的致幻潜力在体外确定。在一些实施方案中，使用5HT_2A传感器测定法来确定本文提供的化合物的致幻潜力。在一些实施方案中，5HT_2A传感器测定处于激动剂模式或拮抗剂模式。在一些实施方案中，5HT_2A传感器测定处于激动剂模式。在一些实施方案中，本文提供的化合物不以激动剂模式激活传感器，并且具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的化合物在激动剂模式下不激活传感器，并且为非致幻化合物。

在一些实施方案中，在激动剂模式下在5HT_2A传感器测定中评估本文提供的化合物的致幻潜力。在一些实施方案中，在激动剂模式下评估的化合物的致幻潜力在表7中示出。

表7

表图例：A：在激动剂模式下激活5HT_2A传感器测定；B：在激动剂模式下不激活5HT_2A传感器测定。百分比为相对于阳性对照(对于激动剂模式为100uM的5-HT)。产生>15％响应的化合物被认为以激动剂模式激活传感器。

此外，当在拮抗剂模式下运行5HT_2A传感器测定时，非致幻化合物(例如，利修来得和6-MeO-DMT)竞争5-HT。此外，在动物(例如人类)中非致幻的化合物，诸如例如6-F-DET、酮色林、BOL148，在拮抗剂模式传感器测定中与5HT结合5HT_2A竞争。在一些实施方案中，本文提供的化合物阻止5-HT与5HT_2A结合。在一些实施方案中，5HT_2A传感器测定处于拮抗剂模式。在一些实施方案中，本文提供的化合物阻止5-HT与5HT_2A结合，并且具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的化合物阻止5-HT与5HT_2A结合，并且为非致幻的。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式阻止5-HT与5HT_2A结合的化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式阻止5-HT结合的化合物为非致幻化合物。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式抑制传感器测定的响应的化合物具有非致幻潜力。在一些实施方案中，本文提供的以拮抗剂模式抑制传感器测定的响应的化合物为非致幻化合物。

在一些实施方案中，激动剂模式传感器测定的结果表明本文提供的化合物为5-HT_2A受体的非致幻配体。在一些实施方案中，拮抗剂模式传感器测定的结果表明本文提供的化合物为5-HT_2A受体的非致幻配体。在一些实施方案中，激动剂模式和拮抗剂模式传感器测定的结果一起表明本文提供的化合物为5-HT_2A受体的非致幻配体。

在一些实施方案中，在拮抗剂模式下，在5HT_2A传感器测定中评估化合物的致幻潜力。在一些实施方案中，在拮抗剂模式下评估的化合物的致幻潜力在表8中示出。

表8

表图例：A：抑制5HT响应>100％；B：抑制5HT响应75％到100％；C：抑制5HT响应<75％。百分比为相对于阳性对照(对于拮抗剂模式为100nM的5-HT)。

钙通量测定。钙No Wash^PLUS测定以活细胞非成像测定形式，经由Gq次级信使信号传导来监测GPCR(例如5HT_2A)的激活。使用加载到细胞中的钙敏感染料监测稳定表达Gq偶联GPCR(例如5HT_2A)的细胞系或其他细胞系中的钙动员。通过化合物的GPCR(例如，5HT_2A)活化导致钙从细胞内储存中释放以及实时测量的染料荧光的增加。在一些实施方案中，本文提供的化合物调节5-HT_2A功能的能力使用钙通量测定来确定。在一些实施方案中，本文提供的化合物激活钙通量测定。在一些实施方案中，钙通量测定的激活表明本文提供的化合物调节5-HT_2A功能。

在一些实施方案中，本文提供的化合物调节5-HT_2A功能的能力使用钙通量测定来评估。在一些实施方案中，本发明的化合物调节5-HT_2A功能的能力由钙通量测定的结果评估(表9)。

表9

	EC₅₀(μM)
		实施例3	A
实施例4	A
		实施例5	A
实施例6	A
		实施例7	A
实施例8	A

表图例：A：>10μM；B：<10μM

强制游泳测试。由于在脑的前部中的增加的皮质结构可塑性介导了氯胺酮的持续(>24h)抗抑郁样作用，并在5-HT2A激动剂的治疗作用中发挥作用，因此使用化合物对强迫游泳测试(FST)行为的影响来评估本文提供的化合物的治疗潜力。首先，预测试用于诱导抑郁表型。化合物在预测试24h后施用，并且FST在药物施用24h和7d后进行。

神经突向外生长测定。神经突向外生长模式的变化与神经退行性病症以及创伤性损伤有关。可以积极地影响神经突发生的新的化合物的发现对于开发神经系统疾病的新的治疗药物是重要的。使用自动化的基于图像的测定来测量大鼠皮质神经元的神经突向外生长，以确定本文提供的化合物的神经可塑性作用。在一些实施方案中，本文提供的化合物增加了神经突向外生长的模式。在一些实施方案中，与对照相比，本文提供的化合物增加了神经突的平均长度。在一些实施方案中，与对照相比，本文提供的化合物增加了神经突分支点。在一些实施方案中，与对照相比，本文提供的化合物增加了神经突平均长度和神经突分支点。

在一些实施方案中，通过测量神经突发育中的变化来评估本文提供的化合物的可塑性潜力。在一些实施方案中，化合物的可塑性潜力(如通过神经突向外生长程序A测量)在表10中示出。

表10

A：>200％媒介物；B：100％-200％媒介物；C：<100％媒介物测定

树突发生测定。历史证明，表型筛选比基于靶标的方法更能成功识别具有新的作用机制的药物。使用表型测定，测试本文提供的化合物在皮质神经元的培养物中增加树突乔木复杂性的能力。在治疗后，使用抗MAP2(一种定位于神经元的体树突室的细胞骨架蛋白)的抗体固定并观察神经元。然后进行Sholl分析，并且最大交叉数(N_max)用作树枝乔木复杂性的定量度量。对于特定化合物之间的统计比较，比较原始N_max值。通过将媒介物(DMSO)和阳性(氯胺酮)对照的N_max值分别设置为等于0％和100％来确定百分比功效。

动物。对于树突发生实验，从Charles River Laboratories(Wilmington,MA)获得定时妊娠的Sprague Dawley大鼠。在一些情况下，雄性和雌性C57BL/6J小鼠获自JacksonLaboratory(Sacramento,C.A.)。在一些情况下，小鼠被饲养在温度和湿度受控的房间内，每组4-5只(同性)，保持12h的光/暗循环。

树突发生-Sholl分析。在含有1％青霉素-链霉素、10％热灭活胎牛血清和0.5mM谷氨酰胺的Neurobasal(Life Technologies)中以约15,000个细胞/孔的密度以96孔形式(每孔200μL的培养基)铺板神经元。在24h后，用含有1x B27补充剂(Life Technologies)、1％青霉素-链霉素、0.5mM谷氨酰胺和12.5μM谷氨酸盐的Neurobasal替代培养基。在体外培养3天后(DIV3)，用化合物处理细胞。除非另有说明，否则在树突发生测定中测试的化合物在10μM处理。首先在Neurobasal中将在DMSO中的化合物的贮备溶液稀释100倍，然后在每个孔中额外稀释10倍(总稀释度＝1:1000；0.1％ DMSO浓度)。治疗为随机的。在1h后，取出培养基并用含有1x B27补充剂、1％青霉素-链霉素、0.5mM谷氨酰胺和12.5μM谷氨酸盐的新的Neurobasal培养基替代。细胞生长额外的71h。此时，通过移除80％的培养基并用体积等于孔的工作体积50％的4％多聚甲醛水溶液(Alfa Aesar)替代培养基来固定神经元。然后，在室温下温育细胞20min，然后抽吸固定剂，并用DPBS洗涤每个孔两次。在室温下，使用在DPBS中的0.2％ Triton X-100(ThermoFisher)将细胞透化20min，而无需摇晃。在室温下，用含有在DPBS中的2％牛血清白蛋白(BSA)的抗体稀释缓冲液(ADB)封闭板1h。然后，板在含有鸡抗MAP2抗体(1:10,000；EnCor，CPCA-MAP2)的ADB中在温和的摇晃下在4℃下温育过夜。第二天，板用DPBS洗涤三次，并用在DPBS中的2％ ADB洗涤一次。将板在含有与Alexa Fluor 488(Life Technologies，1:500)缀合的抗鸡IgG二级抗体的ADB中在室温下温育1h，并用DPBS洗涤五次。在最后一次洗涤后，向每个孔中加入100μL的DPBS，并在具有20倍物镜的ImageXpress Micro XL高含量筛选系统(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上成像。

使用ImageJ Fiji(版本1.51W)分析图像。首先，对应于每次治疗的图像被分类到单独的文件夹中，然后对这些文件夹进行盲法数据分析。使用板对照(阳性和阴性)来确保测定正常工作，以及目测确定亮度/对比度和阈值的适当数值，以普遍应用于其余的随机图像。接下来，应用亮度/对比度设置，并使用矩形选择工具在每幅图像中选择大约1-2个独立的锥体样神经元(即没有双极神经元)，并保存为单独的文件。选择不与其他细胞广泛重叠或延伸到视野之外的神经元。然后将阈值设置应用于单独的图像。画笔工具用于消除源自相邻神经元的伪影和树枝过程(清除阶段)。接下来，点工具用于选择神经元的中心，并且图像被保存并使用以下Sholl分析批处理宏进行处理：

运行(“Sholl分析……”，“开始＝0结束＝NaN半径_步骤＝2#_样品＝1积分＝平均封闭＝1#_初级＝4推断拟合线性多项式＝[最佳拟合度]最大半对数归一化器＝面积创建背景＝228save do”)；

Sholl分析圆半径＝2像素增量＝0.67μm。由对治疗条件不知情的实验者拍摄并分析所有图像。对每个不同半径处每个神经元的交叉数进行平均，以产生每次治疗的平均Sholl图。N_max值简单地通过确定每个图的最大值来确定。对于每次治疗，从分布在2个板(9个位点/孔x3个孔/板x2个板)上的至少6个孔中选择神经元。使用从独立妊娠母鼠获得的神经元制备每个板)。

树突棘发生实验。除了在DIV19上处理细胞并在DIV20上处理24h后固定之外，如先前所述进行树突棘发生实验。(Ly,C.et al.,2018)这些图像为在具有100倍/NA 1.45油物镜的尼康HCA共焦显微镜上拍摄的。DMSO和氯胺酮(10μM)分别用作媒介物和阳性对照。

酮色林阻断实验。在DIV 3上，首先用酮色林(10μM)处理神经元1h，然后用药物(1μM)和酮色林(10μM)温育1h(DMSO的终浓度＝0.2％)。在1h后，除去培养基，并用含有1x B27补充剂、1％青霉素-链霉素、0.5mM谷氨酰胺和12.5μM谷氨酸盐的新的Neurobasal培养基代替。在固定、染色和成像之前，允许细胞生长额外的71h。

hERG抑制研究。实验在室温下在膜片钳技术的全细胞模式下使用EPC-10扩增器(HEKA,Lambrecht/Pfalz,Germany)手动进行。在含有10％胎牛血清、2mM的谷氨酰胺、1mM的丙酮酸钠、100U/mL青霉素、100μg/mL的链霉素和500mg/ml的G418的DMEM中培养细胞。在实验前，将细胞培养至60-80％汇合，并使用TrypLE提起，并且铺在聚L-赖氨酸包被的盖玻片上。从钠钙玻璃(微量血细胞比容管)中取出贴片移液器，并且具有2-4MΩ的电阻。对于外部溶液，使用正常的林格氏钠溶液(160mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mMHEPES，pH 7.4和290-310mOsm)。内部溶液为含ATP的氟化钾(160mM KF，2mM MgCl₂，10mMEGTA，10mM HEPES，4mM NaATP，pH＝7.2和300-320mOsm)。使用从-80mV首先至40mV持续2秒，然后至-60mV持续4秒的2步脉冲(每10秒施加一次)来引出hERG电流。确定通过药物的尾电流幅度的降低百分比，并且数据被显示为平均值+/-SD。药物的溶液从在DMSO中的10mM的贮备溶液新鲜制备。

血清素和阿片受体功能测定。使用相同的化合物稀释液和384孔格式高通量测定平台，并行进行5-HT和阿片受体的功能性测定筛选。pcDNA载体中的受体构建体为从Presto-Tango GPCR文库中产生的，经过了轻微的修饰。化合物在药物缓冲液(HBSS，20mMHEPES，pH 7.4，补充有0.1％牛血清白蛋白和0.01％抗坏血酸)中连续稀释，并使用FLIPR^TETRA(Molecular Devices)分配装到384孔测定板中。每个板均包含阳性对照，诸如5-HT(对于所有5-HT受体)、DADLE(DOR)、salvinorin A(KOR)和DAMGO(MOR)。对于5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C Gq介导的钙通量功能的测量，HEK Flp-In 293T-Rex稳定细胞系(Invitrogen)加载有Fluo-4染料持续一小时，用化合物刺激，并且读取FLIPR^TETRA上25℃时的基线(0-10秒)和峰重叠基础荧光(5分钟)。对于5-HT6和5-HT7a功能测定的测量，在HEKT细胞中使用分裂荧光素酶GloSensor测定来检测Gs介导的cAMP积累，在Microbeta Trilux(Perkin Elmer)上测量发光，在25℃下药物温育15min。对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1F、MOR、KOR和DOR功能测定，在HEKT细胞中使用分裂荧光素酶GloSensor测定来测量Gi/o介导的cAMP抑制，与上述类似地进行，但为与0.3μM异丙肾上腺素(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1F)或1μM福司可林(MOR、KOR和DOR)联合使用以刺激内源性cAMP积累。对于5-HT1D、5-HT1E、5-HT4和5-HT5A功能测定的测量，β-arrestin2募集为通过使用表达TEV融合的β-arrestin2的HTLA细胞的Tango测定来测量的，如前所述，经过了轻微的修饰。绘制了这些测定的数据，并使用Graphpad Prism中的“log(激动剂)相对于响应”进行非线性回归，以得出Emax和EC₅₀参数估计值。

血清素5-HT2A体外放射性配体结合竞争测定。5-HT2A放射性配体结合竞争测定在Epics Therapeutics S.A.(Belgium,FAST-0505B)使用常规方法进行。简而言之，在96孔板(Master Block,Greiner,786201)的孔中一式两份地进行竞争结合，该板含有结合缓冲液(针对每个受体优化)、膜提取物(针对每个受体优化的蛋白的量/孔)、放射性示踪剂[³H]-DOI(针对每个受体优化的最终浓度)和测试化合物。非特异性结合通过与200倍过量的冷竞争剂共温育来确定。将最终体积为0.1ml的样品在针对每个受体优化的温度和持续时间下温育，然后在过滤板上过滤。用0.5ml冰冷的洗涤缓冲液(针对每个受体进行优化)洗涤过滤器六次，并在每个孔中加入50μl的Microscint 20(Packard)。板在轨道振荡器上温育15min，然后用TopCountTM计数1分钟/孔。

血清素5-HT2A体外细胞IPOne激动测定。在Epics Therapeutics S.A.(Belgium,FAST-0505I)使用常规方法进行5-HT2A IPOne HTRF测定。简而言之，用PBS-EDTA分离在不含抗生素的培养基中生长至对数中期的表达人重组5-HT2A受体的CHO-K1细胞，离心，并重悬于不含抗生素缓冲液的培养基中。将20,000个细胞分布在96孔板中，并在37℃下在5％CO₂的情况下温育过夜。

对于激动剂测试，移除培养基，并在每个孔中加入20μl的测定缓冲液加上20μl的测试化合物或参考激动剂。将板在37℃下在5％ CO₂的情况下温育60min。

在加入含有IP1-d2和抗IP1穴状化合物检测试剂的裂解缓冲液后，将板在室温下温育1小时，并根据制造商说明书使用HTRF试剂盒测量荧光比率。

血清素5-HT2C体外放射性配体结合竞争测定。5-HT2Cedited(登录号AAF35842.1)放射性配体结合竞争测定在Epics Therapeutics S.A.(Belgium,FAST-0507B)使用常规方法进行。简而言之，在96孔板(Master Block,Greiner,786201)的孔中一式两份地进行竞争结合，该板含有结合缓冲液(针对每个受体优化)、膜提取物(针对每个受体优化的蛋白的量/孔)、放射性示踪剂[³H]-DOI(针对每个受体优化的最终浓度)和测试化合物。非特异性结合通过与200倍过量的冷竞争剂共温育来确定。将最终体积为0.1ml的样品在针对每个受体优化的温度和持续时间下温育，然后在过滤板上过滤。用0.5ml冰冷的洗涤缓冲液(针对每个受体进行优化)洗涤过滤器六次，并在每个孔中加入50μl的Microscint 20(Packard)。板在轨道振荡器上温育15min，然后用TopCountTM计数1分钟/孔。

血清素5-HT2C体外细胞IPOne激动测定。5-HT2C IPOne HTRF测定在EpicsTherapeutics S.A.(Belgium,FAST-0507I)使用常规方法进行。简言之，用PBS-EDTA分离在不含抗生素的培养基中生长至对数中期的表达人重组5-HT2C编辑受体(登录号AAF35842.1)的CHO-K1细胞，离心，并重悬于不含抗生素缓冲液的培养基中。将20,000个细胞分布在96孔板中，并在37℃下在5％ CO₂的情况下温育过夜。

本文提供的化合物在血清素5-HT2A和5-HT2C体外放射性配体结合和细胞IPOne激动测定中进行了测试。本文提供的化合物中的几种化合物的结合和激动功能效力(如由它们的IC₅₀或EC₅₀所示)在表11中示出。

表11

/>

表图例：A：IC50或EC50为<0.010μM；B：IC50或EC50为0.010μM-0.100μM；C：IC50或EC50为0.101μM-1μM；D：IC50或EC50为1.001μM-10μM；E：IC50或EC50为>10μM

神经突向外生长测定(程序A)。从胚胎第18天的大鼠中新鲜分离大鼠皮质神经元(20,000个细胞/孔)，并在Neurobasal培养基(+B27)中培养。将培养的细胞铺在96孔板中(避开外部孔)。在DIV 4，用化合物或对照(10μM)处理神经元1小时，然后完全洗脱化合物。在DIV 7，分析神经元。实验一式三份进行。通过分析以下参数来测量神经突向外生长：细胞体的数量、总神经突长度(像素)、根计数、节段、肢端计数和节点。通过针对β-III-微管蛋白的免疫细胞来化学分析神经元的神经突向外生长模式的变化。照片由来自Thermo Fisher的CellInsight CX7采集，并使用其软件进行分析。设备中产生的结果为最大神经突长度、肢端计数、根计数、树突分支点和总神经突长度。将结果与DMSO对照的百分比进行比较，代表神经元向外生长方面与媒介物对照相比的向外生长的百分比。

原代神经元培养物中的神经突向外生长测定(程序B)。

神经突向外生长模式的变化与精神病学和神经退行性疾病以及创伤性损伤有关。可以积极地影响神经突生成的新的化合物的发现对于开发神经系统疾病的新的治疗药物是重要的。使用自动化的基于图像的测定来测量大鼠皮质神经元的神经突向外生长用于确定本文提供的化合物的神经可塑性作用。神经突向外生长测定在Neurofit SAS(France)进行，如下所述。

妊娠的Wistar大鼠(Janvier；France)用于研究。它们在使用6天前递送。在到达Neurofit动物设施后，每笼饲养一只，并保持在受控温度(21-22℃)和相反的光暗循环(12h/12h；开灯：17:30-05:30；熄灯：05:30-17:30)的房间中，其中随意供应食物和水。

将妊娠17天的雌性Wistar大鼠通过颈椎脱臼杀死，并从子宫中取出胎儿。它们的大脑被放在冰冷的Leibovitz(L15,Gibco,Fisher bioblock,France)的培养基中。解剖皮质，并且小心地移除脑膜。在37℃(胰蛋白酶-EDTA，Gibco)在0.1mg/ml DNAse I(Roche,France)的存在下，通过胰蛋白酶化30min来分离皮质神经元。通过加入含有10％的胎牛血清(FBS；Gibco)的Dulbecco的改良Eagle培养基(DMEM；Gibco)来停止反应。用10mL移液管并且使用21G针头注射器研磨悬浮液，并在室温下以350xg离心10min。将解离的细胞的沉淀重悬于由补充有2％B27补充剂(Gibco)、0.5mM的L-谷氨酰胺(Gibco)的Neurobasal(Gibco)(一种抗生素-抗微生物混合物)组成的培养基中。使用台盼蓝排斥测试(Sigma)在Neubauer血细胞计数器中计数活细胞。将细胞以每孔10000个细胞的密度接种在用聚-L-赖氨酸预包被的96孔板(Costar)中。向培养物中加入不同浓度的测试化合物。在250nM处测试多奈哌齐(阳性对照)。

在铺板72h(3天)后，在4℃下用在PBS(4％，Sigma)中的多聚甲醛固定培养物30min。然后，用0.1％ Triton X100连续透化细胞30min，用含有3％的BSA的PBS饱和，并在含有0.5％的BSA的PBS中以1/10 000与抗βIII微管蛋白抗体(Sigma)一起温育1h。用含有0.5％的BSA的PBS洗涤细胞三次，并且将它们与在含有0.5％的BSA的PBS中以1/1000稀释的与AF488(Invitrogen A11001)偶联的山羊抗小鼠抗体一起温育1h。最后，在含有0.5％的BSA的PBS中以1/1000用1mg/mL的DAPI对细胞核进行染色。在用PBS冲洗后，对板进行拍摄，并使用高含量筛选(CellInsight，Thermo Scientific)检查和分析神经突网络。每个神经元的神经突的平均数量和每个神经元的神经突的平均总长度为分析的主要参数。使用方差分析(ANOVA)进行数据的分析。Fisher保护的最小显著差异检验用于多重比较。p值≤0.05被认为是显著的。使用的软件为来自SAS Institut的StatView 5.0。

在一些实施方案中，本发明的化合物增加神经突向外生长的模式。在一些实施方案中，与对照相比，本发明的化合物增加了神经突的平均长度。在一些实施方案中，与对照相比，本发明的化合物增加了神经突分支点。在一些实施方案中，与对照相比，本发明的化合物显著增加了新神经突的数量和/或平均神经突长度。

在表12中示出了本文提供的几种化合物的可塑性潜力(如通过神经突向外生长程序B测量的)。

表12

图例：A：在10μM或更低时作为DMSO对照的百分比的统计学意义的平均增加；B：在10μM或更低时作为DMSO对照的百分比，没有统计学意义的平均增加

5HT_2A传感器测定。HEK293T(ATCC)5HT2A传感器稳定系(sLight1.3s)为经由HIV-EF1α-sLight1.3的慢病毒转导产生的，并从单菌落中繁殖。使用第2代慢病毒质粒pHIV-EF1α-sLight1.3、pHCMV-G和pCMV-δR8.2生产慢病毒。

为了筛选，在成像24小时前，将sLight1.3s细胞以40000的密度铺在96孔板中。在成像当天，溶解在DMSO中的化合物从100mM贮备溶液稀释到1mM、100μM和1μM的工作浓度，其中DMSO浓度为1％。就在成像之前，生长在DMEM(Gibco)中的细胞用HBSS(Gibco)洗涤2次，并且最后一次洗涤后，在激动剂模式下向每个孔中加入180μL的HBSS，或在拮抗剂模式下加入160μL的HBSS。对于激动剂模式，在向含有180μL的HBSS的孔中加入20μL化合物工作溶液之前和之后拍摄图像。这产生100μM、10μM和100nM的最终化合物浓度，其中DMSO浓度为0.1％。对于拮抗剂模式，在加入20μL的900nM 5-HT之前和之后拍摄图像，并在加入20μL的化合物工作溶液(以对于5HT产生100nM的最终浓度并且对于化合物产生100μM、10μM和100nM的最终浓度，其中DMSO浓度为0.1％)之后再次拍摄图像。每种浓度(100μM、10μM和100nM)的化合物以一式三份(3个孔)测试。此外，在每个板内，100nM的5HT和0.1％ DMSO对照也可以被成像。

使用具有40倍物镜的徕卡DMi8倒置显微镜，使用460nm的激发和512-542nm的发射的FITC预设置进行成像。对于每个孔，使用自适应聚焦控制对5HT2A传感器所针对的细胞膜进行自动聚焦，并且从孔内的不同区域拍摄5幅图像，其中每幅图像由2x2像素合并(binning)处理。

对于数据处理，使用在MATLAB中编写的定制算法对来自每个图像的膜进行分割和分析，产生单个原始荧光强度值。对于每个孔，从5个图像产生的5个原始荧光强度值被平均，并且荧光强度的变化(dFF)被计算为：

dFF＝(F_sat-F_apo)/F_apo

对于激动剂模式和拮抗剂模式两者，仅将在HBSS中化合物加入前的荧光强度值用作F_apo值，而将化合物加入后的荧光强度值用作F_sat值。

对于激动剂模式，数据为作为相对于5HT的激活百分比，其中0为DMSO孔的平均值，并且100为100uM 5HT孔的平均值。对于拮抗剂模式，失活评分被计算为：

失活评分＝(dFFF(化合物+5HT)-dFF(5HT))/dFF(5HT)

钙次级信使途径。根据标准程序从冷冻贮备液中扩增细胞系。将细胞以20μL的总体积接种到黑壁、透明底部、多聚-D-赖氨酸包被的384孔微量培养板中，并在测试前在37℃下温育适当的时间。在HBSS/20mM Hepes中的由1x染料、1x添加剂A和2.5mM丙磺舒组成的1x染料上样缓冲液中进行测定。丙磺舒为新鲜制备的。在测试之前，将细胞加载染料。从细胞中吸出培养基，并用20μL染料上样缓冲液替代。细胞在37℃下温育30-60分钟。

对于激动剂确定，细胞与样品一起温育以诱导响应。在加载染料后，从培养箱中移除细胞，并且加入10μL HBSS/20mM Hepes。当执行激动剂剂量曲线以定义后续拮抗剂测定的EC₈₀时，在缓冲液中包含3x媒介物。细胞在室温下黑暗中温育30分钟以平衡板温度。执行样品贮备液的中间稀释，以在测定缓冲液中生成4X样品。在FLIPR Tetra(MDS)上测量化合物激动剂活性。监测钙动员2分钟，并在测定开始5秒时将在HBSS/20mM Hepes中的10μL 4X样品加入到细胞中。

使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation,CA)分析化合物活性。对于激动剂模式测定，使用以下式计算活性百分比：

活性％＝100％x(测试样品的平均RFU-媒介物对照的平均RFU)/(平均最大RFU对照配体-媒介物对照的平均RFU)。

头部抽搐响应(HTR)实验。C57BL/6J小鼠(9-10周龄)按照IACUC批准的方案进行饲养。小鼠在测试笼中适应至少30min，腹膜内注射化合物(注射体积5ml/kg)，返回到空的测试笼中，并拍摄20分钟。由对治疗条件不知情的训练有素的观察者对每个视频的头部抽搐次数进行评分。

强迫游泳测试(FST)(程序A)。雄性C57/BL6J小鼠从Jackson Lab获得，并按照IACUC批准的方案在UCD生态缸中饲养4-5只小鼠/笼。在生态缸中1周后，每只小鼠由实验者处理大约1分钟，持续连续3天，直到第一次FST。实验由进行处理的同一实验者进行。在FST期间，小鼠在40cm高、20cm直径并且填充30cm的24±1℃水的透明Plexiglas圆筒中进行6min的游泳训练。淡水用于每只小鼠。在处理和对实验者适应后，未服用药物的小鼠首先进行预测试游泳，以在随后的FST训练中更可靠地诱导抑郁表型。在预测试后确定小鼠的不动性评分，并将小鼠随机分配到治疗组，以产生具有相似平均不动性评分的组，用于随后的两次FST训练。第二天，动物接受实验化合物(20mg/kg)、阳性对照(氯胺酮，3mg/kg)或媒介物(盐水)的腹膜内注射。动物在注射30min后经受FST，然后返回到它们的居住的笼子。在6min试验的最后4min对不动性时间(被定义为被动漂浮或保持不动性，除了保持小鼠的头部高于水面所需的活动外，没有其他活动)进行评分。

强迫游泳测试(FST)(程序B)。从Envigo(Indianapolis,IN)获得雄性SpragueDawley大鼠，并按照IACUC批准的方案每笼3只大鼠饲养。所有实验均在亮/暗循环的开灯部分期间在人工照明下的环境温度(20℃和23℃)下，在由透明丙烯酸(高度＝40cm；直径＝20.3cm)构成的强迫游泳室中进行。对于每次游泳测试，每次仅将一只大鼠放入游泳室中。在每只动物之间更换水并且清洗室。所有大鼠暴露于两次游泳训练。在第一次游泳训练中水深度为16cm，并且在第二次游泳训练中水深度为30cm，并且对于所有游泳训练，水温保持在23±1℃。在FST期间，动物经历15min的游泳训练(游泳前)，持续15分钟，用纸巾擦干，然后返回到居住的笼子。在适应训练结束后，向大鼠注射生理盐水、氯胺酮(阳性对照)或测试化合物，返回到居住的笼子，然后在持续5分钟至24小时的第二次FST(第二次游泳测试)中进行测试。第二次游泳测试为录像记录以用于评分。在这两天测量体重。第二次游泳测试的评分由训练有素的技术人员使用时间取样技术进行，其中每5秒钟观察一次视频记录的测试中的动物，并记录观察到的行为。记录的量度为不动性、攀登和游泳行为。

统计分析。治疗为随机的，并且数据由对治疗条件不知情的实验者分析。使用GraphPad Prism(版本8.1.2)进行统计分析。比较为在执行每次实验之前计划的。

本文描述的实施例和实施方案仅仅是为了说明的目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或变化将被包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R¹为

p为0-4；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

条件为：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³与它们所连接至的原子结合在一起以形成5元、6元或7元杂环烷基或5元、6元或7元环烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述5元、6元或7元杂环烷基选自二氧戊环基、二氧杂环己烷基、四氢吡喃基、二氧杂环庚烷基和氧杂环庚烷基，或者所述5元、6元或7元环烷基选自环戊基、环己基和环庚基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(II)的所述化合物具有式(IIA)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

Y¹为CH₂或O；

Y²为CH₂或O；

q为1、2或3；

条件为：

(b)当q为2时，Y¹或Y²中的至少一个为O。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(II)的所述化合物具有式(IIB)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

p为0-2。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中p为0。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中R²和R³各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R²和R³各自为氢，或者R²为氢并且R³为-CH₃。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(II)的所述化合物具有式(IIC)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中X⁴-X⁷中的至少一个为N；

10.根据权利要求1至4或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³各自独立地为氢、卤素或任选地取代的烷基，其中R¹²和R¹³中的至少一者为卤素或任选地取代的烷基。

11.根据权利要求1至4、9或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²为氢或任选地取代的烷基，并且R¹³为任选地取代的烷基。

12.根据权利要求1至4、9或10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²为氢并且R¹³为甲基，R¹²和R¹³各自为氢，或者R¹²和R¹³各自为甲基。

13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹为

14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹为

15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基。

16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹为

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(II)的所述化合物具有式(IID)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

其中X⁴-X⁷中的至少一个为N；

条件为如果：

18.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环烷基，其中所述环烷基为环A，其中环A任选地被取代。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述环A为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选地被取代。

20.根据权利要求1至3、18或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(II)的所述化合物具有式(IIE)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

环A为

R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、环烷基或杂环烷基任选地被取代；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

21.根据权利要求1至3或18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹为

22.根据权利要求1至3或18至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹为

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴-R⁷各自独立地选自氢、卤素、-OR^a、-NR^bR^c、C₁-C₆烷基、卤代烷基、C₃-C₅环烷基或C₂-C₄杂环烷基，或者R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的5元或6元杂环烷基。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、-OC₃-C₅环烷基、-CF₃、-OCF₃和-NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基，或者R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成在环中含有至少一个O原子的6元杂环烷基。

25.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为CR⁴；

X⁵为CR⁵；

X⁶为CR⁶；

X⁷为CR⁷；并且

R⁴-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

26.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为N；

X⁵为CR⁵；

X⁶为CR⁶；

X⁷为CR⁷；并且

R⁵-R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

27.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为CR⁴；

X⁵为N；

X⁶为CR⁶；

X⁷为CR⁷；并且

R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

28.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为CR⁴；

X⁵为CR⁵；

X⁶为N；

X⁷为CR⁷；

R⁴、R⁵和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

29.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为CR⁴；

X⁵为CR⁵；

X⁶为CR⁶；

X⁷为N；

R⁴-R⁶各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

30.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为N；

X⁵为CR⁵；

X⁶为N；

X⁷为CR⁷；并且

R⁵和R⁷各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

31.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为CR⁴；

X⁵为N；

X⁶为CR⁶；

X⁷为N；并且

R⁴和R⁶各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

32.根据权利要求1至7和9至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X⁴为N；

X⁵为CR⁵；

X⁶为CR⁶；

X⁷为N；并且

R⁵和R⁶各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

33.根据权利要求1至26和28至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-CF₃、-OCF₃、

34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。

35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴、R⁶和R⁷各自为氢，并且R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。

36.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R⁶和R⁷各自为H并且R⁴和R⁵各自独立地选自F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃；

R⁴和R⁷各自为H并且R⁵和R⁶各自独立地选自F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃；或

R⁴和R⁵各自为H并且R⁶和R⁷各自独立地选自F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃和-OCF₃。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为任选地取代的烷基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为C₁-C₆烷基。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

41.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述杂环烷基为在环中含有至少1个N原子的单环C₂-C₆杂环烷基或双环C₅-C₈杂环烷基。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述双环C₅-C₈杂环烷基为稠合的双环C₅-C₈杂环烷基、桥连的双环C₅-C₈杂环烷基或螺双环C₅-C₈杂环烷基。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中：

为/>

44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中：

R¹为

45.一种化合物，其为：

/>

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

46.一种化合物，其为：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

47.一种式(IIF)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R²和R³各自独立地为氢或CH₃；

R¹³为氢或CH₃；

R¹⁵为氢或CH₃；

X⁴为N或CR⁴；

X⁵为N或CR⁵；

X⁶为N或CR⁶；

X⁷为N或CR⁷；

条件为：

(b)R¹³为氢，X⁴-X⁷中的至少一个为N和CR⁵ C-OR^a。

48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³为氢，或者R²为氢并且R³为CH₃。

49.根据权利要求47或48所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³为氢并且R¹⁵为CH₃，R¹³为氢并且R¹⁵为氢，或者R¹³为CH₃并且R¹⁵为氢。

50.一种化合物，其为：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

51.一种式(III)的化合物，其包括：

其中：

m为1、2或3；

n为0或1；并且

其中(n+m)为在2-4的范围内的整数；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

条件为

(b)当n和m各自为1时，则R⁴-R⁷不为-NH₂。

52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

n为0或1；并且

m为1或2。

53.根据权利要求51或52所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³各自独立地为氢或任选地取代的烷基。

54.根据权利要求51至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³为氢。

55.根据权利要求51至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为C₁-C₆烷基。

56.根据权利要求51至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

57.根据权利要求51至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵为F、Cl、Br、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OCF₃。

58.一种化合物，其为：

或其药学上可接受的盐。

59.一种化合物，其为：

或其药学上可接受的盐。

60.一种式(V-B)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

61.一种式(V-C)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

条件为：

62.根据权利要求60或61所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。

63.根据权利要求60至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²为氢，并且R¹³为甲基、乙基或异丙基。

64.根据权利要求60至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

为/>

65.根据权利要求60至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³各自为氢。

66.根据权利要求60至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自独立地为氢或C₁-C_6-烷基，或者R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，未取代的杂环烷基)R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，未取代的杂环烷基)。

67.根据权利要求60至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

68.根据权利要求60至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

69.根据权利要求60至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴-R⁷各自独立地为氢、-F、-Cl、-CN、-OH、-O-C₁-C₃烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₆环烷基或C₂-C₅杂环烷基，或者R⁴和R⁵、R⁵和R⁶或R⁶和R⁷中的任一者与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环烷基(例如，任选地取代的5元环或6元环)。

70.根据权利要求60至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R⁴为H；

R⁵为H、-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；

R⁶为H、-F、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；并且

R⁷为H、-F、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

71.根据权利要求60至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R⁴为H；

R⁵为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；

R⁶为H；并且

R⁷为H。

72.根据权利要求60至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R⁴为H；

R⁵为H；

R⁶为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；并且

R⁷为H。

73.根据权利要求60至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R⁴为H；

R⁵为H；

R⁶为H；并且

R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

74.根据权利要求60至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R⁴为H；

R⁵为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；

R⁶为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；并且

R⁷为H。

75.根据权利要求60至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

R⁴为H；

R⁵为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃；

R⁶为H；并且

R⁷为-F、-Cl、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CH₃或-CF₃。

76.根据权利要求60至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个或多个R⁵-R⁷为-F、-Cl、-CN、-OR^a、-SR^a、-S(＝O)R^a、-S(＝O)₂R^a、-NO₂、-C(＝O)R^a、-OC(＝O)R^a、-C(＝O)OR^b、-OC(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基，其中每个烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基独立地任选地被取代。

77.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴-R⁷各自为氢并且R¹²为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基，或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的杂环烷基或任选地取代的环烷基。

78.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴-R⁷各自为氢，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵各自为甲基。

79.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁴-R⁷各自为氢，R¹²和R¹³各自为氢，并且R¹⁴和R¹⁵与它们所连接至的氮原子结合在一起以形成杂环烷基(例如，未取代的杂环烷基)。

80.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁵和R⁶与它们所连接至的原子结合在一起以形成任选地取代的1,3-二氧戊环基或任选地取代的1,3-二氧杂环己烷基。

81.一种化合物，其为：

/>

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

82.一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R³为氢或C₁-C₃烷基；

X⁴为N或CR⁴；

R⁴为氢或卤代；

X⁶为N或CH；

R⁵为卤代或C₁-C₃烷氧基；

R¹⁰和R¹¹各自为氢；

R¹²和R¹³各自独立地为氢或C₁-C₃烷基；

或者R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环；R¹⁴为氢或C₁-C₃烷基；并且

R¹⁵为C₁-C₃烷基，

条件为：

(a)X⁴或X⁶为N；

(b)R¹²和R¹³为C₁-C₃烷基；

83.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X⁴为N并且R⁵为-OCH₃。

84.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X⁴为CR⁴，R⁴为氢或氟，并且R⁵为-OCH₃。

85.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X⁶为N并且R⁵为-OCH₃。

86.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X⁴为CR⁴，R⁴为氢或氟，X⁶为CH，并且R⁵为氟或-OCH₃。

87.根据权利要求82至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰和R¹¹为氢，并且X⁴或X⁶为N。

88.根据权利要求82至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹¹和R¹²与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丁基环。

89.根据权利要求82至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²为氢并且R¹³为CH₃且X⁴或X⁶为N。

90.根据权利要求82至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³为CH₃。

91.根据权利要求82至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹²和R¹³与它们所连接至的原子结合在一起以形成环丙基环。

92.根据权利要求82至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³为氢或-CH₃。

93.根据权利要求82至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴为氢并且R¹⁵为-CH₃。

94.根据权利要求82至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴和R¹⁵为-CH₃。

95.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于通过口服施用、静脉内施用或皮下施用向哺乳动物施用。

97.一种在哺乳动物中促进神经元生长的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

98.一种在哺乳动物中改善神经元结构的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

99.一种在哺乳动物中调节5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

100.一种在哺乳动物中治疗由5-羟色胺(5-HT)在5-羟色胺受体2A(5-HT_2A)上的作用所介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

101.一种在哺乳动物中治疗由突触连接性、可塑性或其组合的丧失所介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

102.一种用于在哺乳动物中治疗神经系统疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至94中任一项所述的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。

103.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症为神经退行性、神经精神性或物质使用疾病或病症。

104.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症为损伤。

105.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症选自焦虑症、心境障碍、精神障碍、人格障碍、进食障碍、睡眠障碍、性行为障碍、冲动控制障碍、物质使用病症、解离性障碍、认知障碍、发育障碍和人为障碍。

106.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、脑癌、抑郁症、难治性抑郁症、强迫症(OCD)、依赖、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、自杀意念、重度抑郁病症、双相障碍、精神分裂症、中风和创伤性脑损伤。

107.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症为精神分裂症、抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、自杀意念、重度抑郁症或双相障碍。

108.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症为阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏病。

109.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症为依赖或成瘾。

110.根据权利要求102所述的方法，其中所述神经系统疾病或病症为中风或创伤性脑损伤。

111.根据权利要求97至110中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。