TW202333736A - 稠合吡咯啶精神成形素(psychoplastogen)及其用途 - Google Patents

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米蘭 夏提爾
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Abstract

本文揭示以本文所揭示之化合物及組合物促進神經元生長及/或改良神經元結構的化合物、組合物及方法。亦描述以稠合吡咯啶精神成形素(psychoplastogen)治療由突觸連接性及/或可塑性之損失所介導之疾病或病症(諸如神經疾病及病症)的方法。

Description

稠合吡咯啶精神成形素(PSYCHOPLASTOGEN)及其用途
本文描述了化合物、製造此類化合物之方法、包含此類化合物之醫藥組合物及藥劑，以及使用此類化合物治療將受益於促進神經元生長及/或改良神經元結構之病狀、疾病或病症的方法。
已在患有神經疾病及病症之個體之大腦中觀測到改變之突觸連接性及可塑性。精神成形素經由涉及AMPA受體、肌旋蛋白受體激酶B (TrkB)及哺乳動物雷帕黴素目標蛋白(mammalian target of rapamycin；mTOR)之活化之機制促進神經元生長。此等生物學目標調節劑，諸如氯胺酮、莨菪鹼、N,N-二甲基色胺酸(DMT)及拉帕斯內(rapastinel)，已展現精神成形素性特性。舉例而言，氯胺酮能夠糾正與神經疾病及病症相關之神經元結構中的有害變化。此類結構改變包括例如前額葉皮質PFC)中樹突棘及突觸之損失以及樹突樹枝狀化複雜性降低。此外，PFC中之錐體神經元展現對控制動機、恐懼及獎勵的大腦區域的自上而下控制。致幻精神成形素已在臨床上展現出抗抑鬱、抗焦慮及抗成癮作用。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I) 其中： -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 5為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  各R 6a及R 6b獨立地為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 5與R 6a或R 6b及其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； 或R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 其中 (i) R 5及R 6a與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； (ii) R 5及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；或 (iii) R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；及 其限制條件為當X為NH，R 6a為氫，且R 1、R 2、R 3及R 4中之每一者為氫時，則R 5及R 6b不與其所連接之原子結合在一起形成經乙基或亞乙基取代之6員雜環。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配用於藉由靜脈內投與、皮下投與、經口投與、吸入、經鼻投與、真皮投與或經眼投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏或洗劑。
在一個實施例中，本文描述一種促進哺乳動物中之神經元生長的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所描述之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本文描述一種改良神經元結構之方法，其包含向哺乳動物投與本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本文描述一種調節哺乳動物中之5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)受體之活性的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所提供之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療哺乳動物的由5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)處之5-羥基色胺受體(5-HT)之作用介導之疾病或病症的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所提供之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本文描述一種治療哺乳動物的由突觸連接性、可塑性或其組合之損失介導之疾病或病症的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該疾病或病症為神經疾病或病症。
在另一實施例中，本文描述一種治療哺乳動物之神經疾病或病症的方法，該方法包含向該哺乳動物投與由式(I)之結構表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I) 其中： -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 5為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  各R 6a及R 6b獨立地為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 5與R 6a或R 6b及其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； 或R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 其中 (i) R 5及R 6a與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； (ii) R 5及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；或 (iii) R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；及
其限制條件為當X為NH，R 6a為氫，且R 1、R 2、R 3及R 4中之每一者為氫時，則R 5及R 6b不與其所連接之原子結合在一起形成經乙基或亞乙基取代之6員雜環。在一些實施例中，神經疾病或病症為神經退化性、神經精神或物質使用疾病或病症。
在一些實施例中，該神經疾病或病症為損傷。
在一些實施例中，該神經疾病或病症係選自由以下組成之群：焦慮症、情緒障礙、精神病症、人格障礙、進食障礙、睡眠障礙、性功能障礙、衝動控制障礙、物質使用障礙、解離症、認知障礙、發育障礙及做作性障礙(factitious disorder)。
在一些實施例中，哺乳動物為人類。
前述態樣中之任一者中為其他實施例，其中有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係如下：(a)經全身投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)經靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與哺乳動物。
前述態樣中之任一者中為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括一日一次向哺乳動物投與化合物或在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。在一些實施例中，以連續給藥時程投與化合物。在一些實施例中，以連續每日給藥時程投與化合物。
提供製品，其包括包裝材料、包裝材料內之調配物(例如適用於表面投與之調配物)及標籤，該標籤指示化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於促進神經元生長及/或改良神經元結構，或用於治療、預防或改善與促進神經元生長及/或改良神經元結構相關之疾病或病症之一或多種症狀。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式，本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
相關申請之交叉引用
本申請案主張2022年12月13日申請之美國臨時申請案第63/387,225號及2021年12月15日申請之美國臨時申請案第63/290,037號之權益，該等申請案各自以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供適用於治療多種神經疾病及病症以及提高神經元可塑性之非致幻覺化合物。
致幻化合物促進關鍵迴路中之結構及功能性神經可塑性，引起多種神經精神病症中之治療性反應，且產生可在單次投與之後持續數月的有益神經作用。能夠調節控制動機、焦慮及覓藥行為之神經迴路的化合物具有治療由突觸連接性及/或可塑性損失介導之神經疾病及病症的潛力。此外，此類化合物可能產生持續治療作用，因為其例如具有治療迴路中之潛在病理變化的潛力。
在一些實施例中，5-HT 2A拮抗劑消除具有5-HT 2A促效劑活性之致幻覺化合物(例如DMT、LSD及DOI)之神經突生成及樹突棘生成作用，表明5-HT 2A促效作用與促進神經可塑性之相關性(Ly等人，2018; Dunlap等人，2020)。然而，此類化合物之致幻覺及解離潛力已限制此等化合物在臨床中用於神經疾病(諸如神經精神疾病)之用途)。Ly等人，2018。
另外，致幻化合物之非致幻覺類似物，諸如麥角乙脲(lisuride)及舒馬曲坦(sumatriptan)，作為各種神經疾病及病症之治療劑已經過檢查，該等疾病及病症諸如(但不限於)神經退化性疾病(例如阿茲海默症(Alzheimer's disease)及帕金森式病(Parkinson's disease))及頭痛(例如偏頭痛)。 特定術語
除非另外說明，否則本申請中所使用之以下術語具有下文給出之定義。必須指出，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另外陳述，否則「或(or)」的使用意謂「及/或」。術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不具限制性。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所描述之主題。
如本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3...C 1-C x。僅舉例而言，表示為「C 1-C 4」之基團指示部分中存在一至四個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示在烷基中存在一至四個碳原子，亦即該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」一般係指僅由碳原子及氫原子組成，諸如具有一至十五個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如C 1-C 15烷基)。除非另外說明，否則烷基為飽和或不飽和的(例如，烯基，其包含至少一個碳-碳雙鍵)。除非另外說明，否則本文中提供之「烷基」之揭示內容意欲包括飽和「烷基」之獨立敍述。本文所描述之烷基通常為單價，但亦可為二價(其亦可在本文中描述為「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」)。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C 1-C 13烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如C 1-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如C 1-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如，C 1-C 4烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如，C 1-C 3烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如，C 1-C 2烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如C 1烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C 5-C 15烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C 5-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如C 2-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如C 3-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵與分子之其餘部分連接。一般而言，烷基各自獨立地經取代或未經取代。除非另外說明，否則本文提供之「烷基」之各敍述包括不飽和「烷基」之特定及明確敍述。類似地，除非本說明書中另外具體說明，否則烷基視情況經以下取代基之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR x、-SR x、-OC(O)-R x、-N(R x) 2、-C(O)R x、-C(O)OR x、-C(O)N(R x) 2、-N(R x)C(O)OR x、-OC(O)-N(R x) 2、-N(R x)C(O)R x、-N(R x)S(O) tR x(其中t為1或2)、-S(O) tOR x(其中t為1或2)、-S(O) tR x(其中t為1或2)及-S(O) tN(R x) 2(其中t為1或2)，其中各R x獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。在一些實施例中，烷基經一或多個氟取代。
「伸烷基」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C 1-C 4伸烷基。典型伸烷基包括(但不限於) -CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及其類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈係如本文中針對烷基所描述視情況經取代。
術語「烯基」係指存在至少一個碳-碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之其餘部分，其可以相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「烷基胺」係指-NH(烷基)或-N(烷基) 2。
術語「芳族」係指具有含有4n+2π個電子的非定域π電子系統之平面環，其中n為整數。術語「芳族」包括碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族基」)(例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰碳原子對之環)基團。
術語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子全部為碳原子的環或環系統。該術語因此將碳環與其中環主鏈含有至少一個與碳不同之原子的「雜環」環或「雜環」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族。在某些實施例中，碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含五至七個碳原子。碳環基藉由單鍵連接於分子之其餘部分。碳環基或環烷基為飽和的(亦即，僅含有單一C-C鍵)或不飽和(亦即，含有一或多個雙鍵或參鍵)。飽和環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包含例如金剛烷基、降冰片烷基(亦即，雙環[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「碳環基」欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R y-OR x、-R y-OC(O)-R x、-R y-OC(O)-OR x、-R y-OC(O)-N(R x) 2、-R y-N(R x) 2、-R y-C(O)R x、-R y-C(O)OR x、-R y-C(O)N(R x) 2、-R y-O-R z-C(O)N(R x) 2、-R y-N(R x)C(O)OR x、-R y-N(R x)C(O)R x、-R y-N(R x)S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tOR x(其中t為1或2)及-R y-S(O) tN(R x) 2(其中t為1或2)，其中各R x獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R y獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R z為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指明，否則以上取代基中之各者未經取代。
如本文所用，術語「芳基」係指其中形成環之各原子為碳原子之芳族環。芳族單環或多環烴環系統僅含有五至十八個碳原子的氫及碳，其中環系統中之環中之至少一者係完全不飽和的，亦即其含有符合休克爾理論(Hückel theory)的環狀、非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「芳基」或字首「芳-(ar-)」(諸如在「芳烷基」中)欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R y-OR x、-R y-OC(O)-R x、-R y-OC(O)-OR x、-R y-OC(O)-N(R x) 2、-R y-N(R x) 2、-R y-C(O)R x、-R y-C(O)OR x、-R y-C(O)N(R x) 2、-R y-O-R z-C(O)N(R x) 2、-R y-N(R x)C(O)OR x、-R y-N(R x)C(O)R x、-R y-N(R x)S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tOR x(其中t為1或2)及-R y-S(O) tN(R x) 2(其中t為1或2)，其中各R x獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R y獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R z為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指明，否則以上取代基中之各者未經取代。
「芳烷基(aralkyl)」、「芳基-烷基(aryl-alkyl)」或「芳基烷基(arylalkyl)」係指式-R z-芳基之基團，其中R z為如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分如上文關於伸烷基鏈所描述而視情況經取代。芳烷基之芳基部分如上文關於芳基所描述而視情況經取代。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環的原子(亦即骨架原子)中之各者為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳環稠合，且連接點處於並非芳環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降冰片烷基及雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷、金剛烷基、降冰片烷基及十氫萘基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 6環烷基。
術語「鹵基(halo)」，或替代地「鹵素(halogen)」或「鹵化物(halide)」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。在一些實施例中，鹵基為氟或氯。
術語「氟烷基」係指其中一或多個氫原子經氟原子置換之烷基，諸如(例如)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分如上文關於烷基所定義視情況經取代。在一個實施例中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。
術語「雜烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個骨架碳原子經雜原子取代(經適當數目之取代基或價數取代 - 例如，-CH 2-可經-NH-、-S-或-O-置換)。舉例而言，各經取代之碳原子獨立地經雜原子取代，諸如其中碳經氮、氧、硒或其他適合之雜原子取代。在一些實施例中，各經取代之碳原子獨立地經以下取代：氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-或具有本文所涵蓋之另一取代基)或硫(例如，-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-)。在一些實施例中，雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一些實施例中，雜烷基在雜烷基之雜原子處連接至分子之其餘部分。在一些實施例中，雜烷基為C 1-C 18雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為C 1-C 12雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為C 1-C 4雜烷基。在一些實施例中，雜烷基為或包括一或多個環狀基團。在一些實施例中，雜烷基包括烷基胺基、烷基胺基烷基、胺基烷基、雜環基、雜環烷基及雜環烷基烷基，如本文所定義。除非本說明書中另有特定說明，否則雜烷基係如上文關於烷基所定義視情況經取代。在一個實施例中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。
「伸雜烷基」係指使分子之一部分連接至分子之另一部分的如上文所定義之二價雜烷基。除非另外特定說明，否則伸雜烷基係如上文關於烷基所定義而視情況經取代。
術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」通常係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環(亦稱為雜脂環基)，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至10個原子，且其限制條件為任何環不含有兩個相鄰O或S原子。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其視情況包括稠合或橋接環系統。雜環基中之雜原子視情況經氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況經四級銨化。雜環基為部分或完全飽和的。雜環基為飽和的(亦即僅含有單一C-C鍵)或不飽和的(例如在環系統中含有一或多個雙鍵或參鍵)。在一些實施例中，雜環基為飽和的。在一些實施例中，雜環基為飽和及經取代的。在一些實施例中，雜環基為不飽和的。雜芳基經由環之任何原子連接至分子之其餘部分。非芳族雜環基(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己烷基、哌𠯤基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻環氮己三烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫㖦基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹𠯤基。芳族雜環基之實施例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。前述基團在可能之情況下為C連接(或C-鍵聯的)或 N-連接的。對於實施例，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基( N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)兩者。另外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(兩者均為 N-連接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均為C-連接的)。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代，諸如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「雜環基」欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上所定義之雜環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R y-OR x、-R y-OC(O)-R x、-R y-OC(O)-OR x、-R y-OC(O)-N(R x) 2、-R y-N(R x) 2、-R y-C(O)R x、-R y-C(O)OR x、-R y-C(O)N(R x) 2、-R y-O-R z-C(O)N(R x) 2、-R y-N(R x)C(O)OR x、-R y-N(R x)C(O)R x、-R y-N(R x)S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tOR x(其中t為1或2)及-R y-S(O) tN(R x) 2(其中t為1或2)，其中各R x獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R y獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R z為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指明，否則以上取代基中之各者未經取代。
「雜環基烷基」係指式-R z-雜環基之基團，其中R z為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基係含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈如上文關於伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜環基烷基之雜環基部分如上文關於雜環基所定義視情況經取代。
「雜環基烷氧基」係指式-O-R z-雜環基的經由氧原子鍵結之基團，其中R z係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基係含氮雜環基，則該雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷氧基之伸烷基鏈如上文關於伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜環基烷氧基之雜環基部分如上文關於雜環基所定義視情況經取代。
術語「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」係指包括選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。雙環雜芳基包括吲、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹㗁啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。除非本說明書中另外特定說明，否則術語「雜芳基」欲包括視情況經一或多個選自以下之取代基取代的如上所定義之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵基烯基、鹵基炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R y-OR x、-R y-OC(O)-R x、-R y-OC(O)-OR x、-R y-OC(O)-N(R x) 2、-R y-N(R x) 2、-R y-C(O)R x、-R y-C(O)OR x、-R y-C(O)N(R x) 2、-R y-O-R z-C(O)N(R x) 2、-R y-N(R x)C(O)OR x、-R y-N(R x)C(O)R x、-R y-N(R x)S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tR x(其中t為1或2)、-R y-S(O) tOR x(其中t為1或2)及-R y-S(O) tN(R x) 2(其中t為1或2)，其中各R x獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，各R y獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R z為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另外指明，否則以上取代基中之各者未經取代。
「雜芳基烷基」係指式-R z-雜芳基之基團，其中R z為如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈如上文關於伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分如上文關於雜芳基所定義視情況經取代。
「雜芳基烷氧基」係指式-O-R z-雜芳基的經由氧原子鍵結之基團，其中R z係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈如上文關於伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分如上文關於雜芳基所定義視情況經取代。
「雜環烷基」或「雜脂環」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一個實施例中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個實施例中，在本文中所描述的基團為一鍵時，所參考之基團為不存在的，由此使得在剩餘之經鑑別的基團之間形成一鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分為嵌入分子中或附接至分子之通常公認之化學實體。
一般而言，視情況經取代之基團各自獨立地經取代或未經取代。除非另外說明，否則本文提供之視情況經取代之基團的各敍述包括未經取代之基團及經取代之基團的獨立及明確敍述(例如在某些實施例中經取代，且在某些其他實施例中未經取代)。除非另外說明，否則本文所提供之經取代之基團(例如經取代之烷基)經一或多個取代基取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR x、-SR x、-OC(O)-R x、-N(R x) 2、-C(O)R x、-C(O)OR x、-C(O)N(R x) 2、-N(R x)C(O)OR x、-OC(O)-N(R x) 2、-N(R x)C(O)R x、-N(R x)S(O) tR x(其中t為1或2)、-S(O) tOR x(其中t為1或2)、-S(O) tR x(其中t為1或2)及-S(O) tN(R x) 2(其中t為1或2)，其中各R x獨立地為氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。在一些其他實施例中，視情況之取代基係獨立地選自：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4氟烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況選用之取代基係獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經一個或兩個前述基團取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況選用之取代基包括側氧基(=O)。
如本文所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文所使用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，僅舉例而言，包括增強目標之活性、抑制目標的活性、限制目標之活性或擴展目標之活性。在一些實施例中，「調節」意謂與目標直接或間接相互作用以降低或抑制受體活性。在一些實施例中，調節為特定活性、功能或分子之量、品質或作用的增加或降低。作為說明而非限制性，G蛋白偶合受體(例如，5HT 2A)之促效劑、部分促效劑、拮抗劑及立體異位調節劑(例如，正向立體異位調節劑)為受體之調節劑。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為拮抗劑。受體拮抗劑為受體活性之抑制劑。拮抗劑模擬與受體結合且防止受體藉由天然配位體活化之配位體。防止活化可具有許多作用。若結合至受體之天然促效劑引起細胞功能增加，則結合且阻斷此受體之拮抗劑使受體之功能減少。
如本文所使用，術語「促效作用(agonism)」通常係指藉由調節劑或促效劑來活化受體或酶以產生生物反應。
如本文所使用，術語「促效劑」通常係指與受體或酶結合且活化該受體或酶以產生生物反應之調節劑。僅舉例而言，「5HT 2A促效劑」可用於指展現就5HT 2A活性而言不超過約100 μM之EC 50的化合物。在一些實施例中，術語「促效劑」包括完全促效劑或部分促效劑。「完全促效劑」係指具有促效劑可在受體處引發之最大反應的結合至且活化受體之調節劑。「部分促效劑」係指結合至且活化給定受體，但相對於完全促效劑對受體具有部分功效(亦即，小於最大反應)之調節劑。
如本文所使用，術語「正向立體異位調節劑」通常係指與不同於正位結合位點之位點結合且增強或放大促效劑之效果的調節劑。
如本文所使用，術語「拮抗作用(antagonism)」通常係指藉由調節劑或拮抗劑使受體或酶失活。舉例而言，受體之拮抗作用為當分子結合至受體時進行且阻斷受體之功能。
如本文所使用，術語「拮抗劑」或「中性拮抗劑」通常係指結合於受體或酶且阻斷生物反應之調節劑。在不存在促效劑或反向促效劑之情況下，拮抗劑可能沒有活性，但可阻斷任一者的活性，從而不引起生物反應之變化。
如本文中所使用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將化合物或組合物遞送至所需生物作用位點的方法。此等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉本文所描述之化合物及方法可採用之投與技術。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物經口投與。
如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與藥劑或化合物之量。結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術來視情況測定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效能或持續時間之能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強其他治療劑在所需系統中之作用的量。
術語「套組」及「製品」以同義語使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩及其他猿及猴物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠以及其類似動物。在一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病狀之至少一種症狀；預防其他症狀；抑制疾病或病狀，例如使疾病或病狀之發展停滯；減輕疾病或病狀；致使疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀所導致之病狀；或使疾病或病狀之症狀停止。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受」通常係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即向個體投與該材料而不造成非所需生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物的組分中之任一者相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」通常係指由治療活性劑之陽離子形式以及適合的陰離子組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式以及適合的陽離子組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子性物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型。此外，因為其溶解度通常取決於pH，所以有可能選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分中，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣來操控。又，因為成鹽分子可以中性形式平衡，所以可調節經由生物膜之傳遞。本文提供促進神經元生長及/或改良神經元結構之非致幻覺化合物。
如本文所使用，關於「5-HT 2A促效作用」之術語「顯著(significant)」或「顯著地(significantly)」係指能夠提供EC 50小於10 µM之5-HT 2A受體促效作用的化合物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物與其致幻覺對應物相比具有類似的對血清素受體(例如5HT 2A)之親和力。在一些實施例中，本文提供之化合物由於氫鍵供體損失具有改良之生理化學特性，從而降低總極性表面積及提高中樞神經系統多參數最佳化(MPO)分數。在一些實施例中，本文描述非致幻覺化合物，其展現與致幻覺5-HT 2A促效劑類似的治療潛力。在一些實施例中，本文所描述之非致幻覺化合物提供比致幻覺5-HT 2A促效劑更佳的對於神經疾病之治療潛力。 神經病症
神經元可塑性及其變化已歸因於許多神經疾病及病症。舉例而言，在發育期間及成人期，伴隨著突觸形成、維持及消除，樹突棘數目及形態(例如長度、交叉點、密度)有所變化；此等變化被認為在神經元迴路內建立及重塑連接性。此外，樹突棘結構可塑性與突觸功能及可塑性協調一致。舉例而言，脊柱增大與神經元迴路中之長期增強協調一致，而長期抑制與脊柱收縮相關。
另外，樹突棘經歷活動物之經驗依賴性形態變化，且樹突棘之甚至細微變化可影響神經元迴路中之突觸功能、突觸可塑性及連接模式。舉例而言，樹突棘形狀、尺寸及/或數目的疾病特異性干擾伴隨神經疾病及病症，諸如神經退化性(例如阿茲海默症或帕金森氏病)及神經精神疾病及病症(例如抑鬱症或精神分裂症)，表明樹突棘可充當涉及資訊處理之缺陷的疾病中之常見受質。
在一些實施例中，本文揭示用式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物或此類式涵蓋之任何化合物(例如表1中所描述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)治療神經疾病及病症之方法。
在一些實施例中，神經疾病或病症為個體之中樞神經系統(CNS) (例如腦、脊椎及/或神經)之疾病或病症。
神經疾病及病症之類型包括(但不限於)神經退化性疾病(諸如阿茲海默症、帕金森氏病及癡呆)、頭痛(例如偏頭痛)、腦損傷(例如中風或創傷性腦損傷)、腦癌、焦慮症(例如創傷後壓力症(PTSD)或強迫症(OCD))、情緒障礙(例如自殺意念、抑鬱症或躁鬱症)、精神病症(例如精神分裂症或物質誘發型精神病症)、人格障礙、進食障礙(例如暴食症)、睡眠障礙、性功能障礙、衝動控制障礙(例如賭博、強迫性行為或盜竊癖(kleptomania))、物質使用障礙(例如酒精依賴、類鴉片成癮或可卡因成癮)、解離症(例如癲癇、健忘症或解離性身分識別障礙(dissociative identity disorder))、認知障礙(例如物質誘發型認知損害)、發育障礙(例如注意力不足/過動症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder；ADHD))、自體免疫疾病(例如多發性硬化(MS))、疼痛(例如慢性疼痛)及做作性障礙。在一些實施例中，用本文所描述之化合物治療之哺乳動物患有係CNS之疾病或病症或與CNS之疾病或病症相關的疾病或病症。
神經退化性疾病或病症包括(但不限於)阿茲海默症(AD)、帕金森氏病(PD)、朊病毒病、額顳葉型癡呆、運動神經元疾病(MND)、亨廷頓氏病(Huntington's disease；HD)、路易體性癡呆(Lewy Body dementia；LBD)及其類似疾病。
物質使用障礙包括(但不限於)物質濫用、成癮及依賴，諸如對酒精、類鴉片(例如，海洛因、羥考酮及氫可酮)、可卡因、安非他命(例如，甲基安非他命)、菸鹼、大麻素(例如，四氫大麻(THC))、咖啡鹼、苯環利定(phencyclidine)、塗料稀釋劑、膠劑、類固醇(例如，合成代謝類固醇)、巴比妥酸鹽(例如苯巴比妥(phenobarbital))、美沙酮(methadone)、苯并二氮呯(例如安定)及其類似者的成癮或依賴。
衝動控制障礙包括(但不限於)賭博、盜竊癖、拔毛癖(trichotillomania)、間歇暴怒症(intermittent explosive disorder)、縱火癖(pyromania)、摳皮症(skin picking)、強迫性購物(compulsive buying)、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、強迫性行為(compulsive sexual behavior)及其類似者。
神經精神病症包括(但不限於)發作症(例如癲癇)、注意力不足症(例如ADHD及自閉症)、進食障礙(例如貪食症、厭食症、暴食症及異食癖)、抑鬱症(例如臨床抑鬱症、持續性抑鬱症、躁鬱症、產後抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、季節性抑鬱症及類似者)、焦慮症(例如恐慌發作、社交焦慮症、恐慌症及類似者)、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、強迫症(OCD)、物質誘發型精神病症、物質誘發型認知損害及其類似者。
腦損傷包括(但不限於)中風、創傷性腦損傷、拳擊員癡呆(dementia pugiliistica)、慢性創傷性腦病(CTE)或其類似者。
在一些實施例中，本文提供之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物，或由此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，改良神經疾病及病症中損失的樹突棘數目及樹突棘形態。 5-HT 2A
5-HT 2A促效作用已與促進神經可塑性相關(Ly等人, 2018)。在一些實施例中，5-HT 2A拮抗劑消除具有5-HT 2A促效劑活性之致幻覺化合物(例如DMT、LSD及DOI)之神經突生成及樹突棘生成作用。此外，DMT及其他致幻化合物經由5-HT 2A依賴性過程促進樹突樹枝狀化複雜性、樹突棘密度及突觸發生增加。在一些實施例中，用5-HT 2A拮抗劑預處理皮質培養物會阻斷5-MeO-DMT增加樹突狀生長之能力。重要的是，亦在此等條件下阻斷本文所提供之化合物的精神成形作用，暗示其作用機制中之5-HT 2A受體。
此外，在一些實施例中，當5HT 2A感測器分析以拮抗劑模式運行時，非致幻覺化合物(例如麥角乙脲及6-MeO-DMT)與5-HT競爭。另外，在拮抗劑模式感測器分析中，在動物(例如人類)中為非致幻覺之化合物(諸如(例如) 6-F-DET、酮色林(Ketanserin)、BOL148)可與5HT競爭結合至5HT 2A。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A結合。在一些實施例中，5HT 2A感測器分析係處於拮抗劑模式。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A結合且具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A結合且為非致幻覺性。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A在拮抗劑模式下結合，具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT在拮抗劑模式下結合，為非致幻覺化合物。在一些實施例中，本文所提供之化合物抑制在拮抗劑模式下的感測器分析之反應，具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，本文所提供之化合物抑制在拮抗劑模式下的感測器分析之反應，為非致幻覺化合物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物對促效劑模式感測器分析之影響表明化合物為5-HT 2A受體之非致幻覺配位體。在一些實施例中，本文所提供之化合物對拮抗劑模式感測器分析之影響表明該化合物為5-HT 2A受體之非致幻覺配位體。在一些實施例中，本文所提供之化合物對促效劑模式及拮抗劑模式感測器分起之影響共同表明化合物為5-HT 2A受體之非致幻覺配位體。
在一些實施例中描述非致幻覺化合物，其展現與致幻覺5-HT 2A促效劑類似的治療潛力。在一些實施例中，本文所描述之非致幻覺化合物提供比致幻覺5-HT 2A促效劑更佳的對於神經疾病之治療潛力。在一些實施例中，本發明化合物係5-HT 2A調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。
本文提供適用於治療本文所描述之腦部病症及其他病狀的化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物，或此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)。在一些實施例中，本文所提供之化合物為5-HT 2A調節劑且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)。在一些實施例中，使用5-HT 2A調節劑(例如5-HT 2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，本文所描述之腦部病症或其他病狀包含神經可塑性降低、皮質結構可塑性降低、5-HT 2A受體含量降低、樹突樹枝狀化複雜性降低、樹突棘損失、樹突分支含量降低、樹突棘生成減少、神經突生成減少、神經突回縮或其任何組合。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物或由此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)具有神經可塑性(例如促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)，諸如增加神經突生長)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物或由此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)具有作為5-HT 2A調節劑之活性。在一些實施例中，本文所提供之化合物藉由活化5-HT 2A受體(例如活化5-HT 2A受體之生物目標的立體異位調節或調節)引起生物反應。在一些實施例中，本文所提供之化合物係選擇性5-HT 2A調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，促進神經可塑性包括例如增加樹突棘生長、增加突觸蛋白質之合成、加強突觸反應、增加樹突樹枝狀化複雜性、增加樹突分支含量、增加樹突棘生成、增加神經突生成或其任何組合。在一些實施例中，增加神經可塑性包括例如增加腦前部之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物或由此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)為5-HT調節劑(例如5-HT 2A促效劑或5-HT 2A拮抗劑)。在一些實施例中，本文所提供之化合物為5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑或5-HT 2A拮抗劑)。在一些實施例中，本文所提供之化合物係為5-HT調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)，諸如增加神經突生長。在一些實施例中，本文所提供之化合物係為5-HT調節劑，促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)，且為非致幻覺性。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物或由此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)為5-HT 2A拮抗劑。在一些實施例中，本文所提供之化合物係為5-HT 2A拮抗劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)，諸如增加神經突生長。在一些實施例中，本文所提供之化合物係不能(顯著)提供5-HT 2A促效作用且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)，諸如增加神經突生長。在一些實施例中，本文所提供之化合物不能(顯著地)提供5-HT 2A促效作用，促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)，且具有低致幻覺活動潛力(例如，為非致幻覺性)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物或由此類式涵蓋之任何化合物，例如表1中所描述之任何化合物)為5-HT 2A促效劑。在一些實施例中，本文所提供之化合物係為5-HT 2A促效劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)，諸如增加神經突生長。在一些實施例中，本文所提供之化合物提供(顯著) 5-HT 2A促效作用且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)，諸如增加神經突生長。在一些實施例中，本文所提供之化合物提供(顯著) 5-HT 2A促效作用，促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)，且具有低致幻覺活動潛力(例如，為非致幻覺性)。
在一些實施例中，5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)係非致幻覺性。在一些實施例中，使用非致幻覺5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)治療神經疾病，該等調節劑不會引起解離副作用。在一些實施例中，在活體外評估本文所描述之化合物的致幻覺潛力。在一些實施例中，由在活體外評估本文所描述之化合物的致幻覺潛力與在活體外評估致幻覺同系物之致幻覺潛力相比較。在一些實施例中，本文所提供之式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)或(IB-3)之化合物在活體外引起的致幻覺潛力低於致幻覺同系物。
在一些實施例中，使用非致幻覺5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含神經可塑性降低、皮質結構可塑性降低、5-HT 2A受體含量降低、樹突樹枝狀化複雜性降低、樹突棘損失、樹突分支含量降低、樹突棘生成減少、神經突生成減少、神經突回縮或其任何組合。
在一些實施例中，使用非致幻覺5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)增加神經元可塑性。在一些實施例中，使用非致幻覺5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，使用非致幻覺5-HT 2A調節劑(例如5-HT 2A促效劑)增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，用於測定任何本發明化合物增加的神經元可塑性之實驗或分析法係表型分析法、樹突生成分析法、樹突棘生成分析法、突觸發生分析法、肖氏分析(Sholl analysis)、濃度-反應實驗、5-HT 2A促效劑分析法、5-HT 2A拮抗劑分析法、5-HT 2A結合分析法或5-HT 2A阻斷實驗(例如，酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，測定本文所提供之式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)或(IB-3)之化合物之致幻覺潛力的實驗或分析法為小鼠頭部抽動反應(HTR)分析法。 化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係吡咯啶精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係稠合吡咯啶精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含吲哚部分之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含1,2,3,4,5,6-六氫氮呯并[4,5-b]吲哚部分的精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含與吡咯啶部分稠合之1,2,3,4,5,6-六氫氮呯并[4,5-b]吲哚部分的精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚部分之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚部分之精神成形素。
在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含苯并呋喃部分之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含2,3,4,5-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]氮呯部分之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含與吡咯啶部分稠合之2,3,4,5-四氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]氮呯部分之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]氮呯部分之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并呋喃并[3,2-d]吡咯并[1,2-a]氮呯部分之精神成形素。
在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含苯并噻吩部分或其經氧化(例如亞碸、碸)衍生物之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]氮呯部分或其經氧化(例如亞碸、碸)衍生物之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含與吡咯啶部分稠合之2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]氮呯或其經氧化(例如亞碸、碸)衍生物之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]氮呯部分或其經氧化(例如亞碸、碸)衍生物之精神成形素。在一些實施例中，本文所描述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物，係包含2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]吡咯并[1,2-a]氮呯部分或其經氧化(例如亞碸、碸)衍生物之精神成形素。
在一些實施例中，稠合吡咯啶精神成形素為非致幻覺性稠合吡咯啶精神成形素。在一些實施例中，(例如本文所描述之)稠合吡咯啶精神成形素促進神經元生長、改良神經元結構或其組合。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I) 其中： -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 5為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  各R 6a及R 6b獨立地為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 5與R 6a或R 6b及其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； 或R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 其中 (i) R 5及R 6a與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； (ii) R 5及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；或 (iii) R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；及 其限制條件為當X為NH，R 6a為氫，且R 1、R 2、R 3及R 4中之每一者為氫時，則R 5及R 6b不與其所連接之原子結合在一起形成經乙基或亞乙基取代之6員雜環。
對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列之替代物之子集。舉例而言，在式(I)之一些實施例中，X為O。在式(I)之一些實施例中，X為S。在式(I)之一些實施例中，X為S(=O)。在式(I)之一些實施例中，X為S(=O) 2。在式(I)之一些實施例中，X為NR 7。在式(I)之一些實施例中，R 7為未經取代或經取代之烷基，例如甲基。在式(I)之一些實施例中，R 7為氫。
在式(I)之一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 6a為氫。在一些實施例中，R 6b為氫。
在式(I)之一些實施例中，R 5及R 6a與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R 6b為氫。
在式(I)之一些實施例中，R 5及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R 6a為氫。
在式(I)之一些實施例中，R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R 5為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，其中R 6a為氫，且R 6b與R 5以及與R 5及R 6b所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環，且其中該式(I)化合物具有式(IA)之結構： 式(IA) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  各R 8獨立地為鹵素、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  m為0、1、2或3；及 -  n為0、1、2、3、4、5、6或7；及 其限制條件為當X為NH，m為2，且R 1至R 4為氫時，則R 8不為乙基。
在式(IA)之一些實施例中，n為0，m為1，且化合物具有式(IA-1)之結構： 式(IA-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 其中 -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代。
在式(IA)或(IA-1)之一些實施例中，X為NR 7，且化合物具有式(IA-2)之結構： 式(IA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 其中 -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代。
在式(IA)、(IA-1)或(IA-2)之一些實施例中，R 7為氫。在式(IA)、(IA-1)或(IA-2)之一些實施例中，R 7為甲基。
在式(IA)或(IA-1)之一些實施例中，X為O，且化合物具有式(IA-3)之結構： 式(IA-3) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 其中 -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，R 6b為氫且R 6a與R 5及R 6a所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環，且其中式(I)化合物具有式(IB)之結構： 式(IB) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  各R 8獨立地為鹵素、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； -  m為0、1、2或3；及 -  n為0、1、2、3、4、5、6或7。
在式(IB)之一些實施例中，n為0，m為1，且化合物具有式(IB-1)之結構： 式(IB-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 其中 -  X為NR 7、O或S(=O) x； -  x為0、1或2； -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代。
在式(IB)或(IB-1)之一些實施例中，X為NR 7，且化合物具有式(IB-2)之結構： 式(IB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 其中 -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； -  R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代。
在式(IB)、(IB-1)或(IB-2)之一些實施例中，R 7為氫。在式(IB)、(IB-1)或(IB-2)之一些實施例中，R 7為甲基。
在式(IB)或(IB-1)之一些實施例中，X為O，且化合物具有式(IB-3)之結構： 式(IB-3) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物； 其中 -  R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環；及 -  R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代。
在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)或(IB-3)之一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a或鹵烷基。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之各者為氫。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為鹵素(例如，Fl、Cl、Br、I)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為鹵素(例如，Fl、Cl、Br、I)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為鹵素(例如，Fl、Cl、Br、I)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為鹵烷基(例如氟甲基、氟乙基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為鹵烷基(例如氟甲基、氟乙基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為OR a，其中R a為鹵烷基(例如R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為鹵烷氧基，例如三氟甲氧基或三氟乙氧基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為OR a，其中R a為鹵烷基(例如R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為鹵烷氧基，例如三氟甲氧基或三氟乙氧基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為OR a，其中R a為芳基烷基(例如R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為芳基烷氧基，例如苄氧基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為OR a，其中R a為芳基烷基(例如R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為芳基烷氧基，例如苄氧基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為OR a，其中R a為烷基(例如R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為烷氧基，例如甲氧基)。在一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為OR a，其中R a為烷基(例如R 1、R 2、R 3及R 4中之一者為烷氧基，例如甲氧基)。
在式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)或(IB-3)之一些實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為氫、苄基氧基、甲氧基、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 1為苄氧基。在一些實施例中，R 2為苄氧基。在一些實施例中，R 3為苄氧基。在一些實施例中，R 4為苄氧基。在一些實施例中，R 1為甲氧基。在一些實施例中，R 2為甲氧基。在一些實施例中，R 3為甲氧基。在一些實施例中，R 4為甲氧基。在一些實施例中，R 1為氟。在一些實施例中，R 2為氟。在一些實施例中，R 3為氟。在一些實施例中，R 4為氟。在一些實施例中，R 1為三氟甲基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。在一些實施例中，R 3為三氟甲基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基。在一些實施例中，R 1為三氟甲氧基。在一些實施例中，R 2為三氟甲氧基。在一些實施例中，R 3為三氟甲氧基。在一些實施例中，R 4為三氟甲氧基。
在一些實施例中，代表性式(I)化合物包括(但不限於)： 及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文在一些實施例中提供一種化合物、其立體異構物或該化合物或立體異構物之醫藥學上可接受之鹽，其具有表1中所提供之結構。 表 1
化合物 結構 化學名稱
1 9-甲氧基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
2 9-甲氧基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
3 11-甲基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
4 1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
5 11-甲氧基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
6 7-甲基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
7 1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
8 9-甲氧基-7-甲基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
9 9-甲氧基-11-甲基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
10 11-甲基-9-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
11 11-甲基-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
12 9-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
13 9-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
14 9-(三氟甲基)-2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]氮呯
15 9-(三氟甲氧基)-2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]氮呯
16 9-(苄基氧基)-2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]氮呯
17 (S)-9-甲氧基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
18 (R)-9-甲氧基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
19 (S)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
20 (R)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
21 7-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
22 (R)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
23 (S)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
24 (R)-9-甲氧基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
25 (S)-9-甲氧基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
26 (R)-11-甲氧基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
27 (S)-11-甲氧基-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
28 11-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
29 2,3,5,6,12,12a-六氫-1H-苯并呋喃并[2,3-d]吡咯并[1,2-a]氮呯
30 (S)-7-甲氧基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
31 (R)-7-甲氧基-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
32 (S)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
33 (R)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
34 (S)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
35 (R)-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
36 (S)-9-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
37 (R)-9-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
38 (S)-7-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
39 (R)-7-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,11,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,2]氮呯并[4,5-b]吲哚
40 (R)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
41 (S)-9-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
42 (R)-11-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
43 (S)-11-(三氟甲氧基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
44 (R)-9-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
45 (S)-9-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
46 (R)-11-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
47 (S)-11-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7,12,12a-八氫吡咯并[1',2':1,7]氮呯并[4,5-b]吲哚
本文涵蓋上文關於各種變數所描述之基團之任何組合。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。 化合物之其他形式
在一個實施例中，本文所描述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，任何本文所提供之化合物為醫藥學上可接受之鹽，諸如(例如)本文所描述之任何鹽(諸如(例如)本文所提供之化合物之反丁烯二酸鹽或本文所提供之化合物之順丁烯二酸鹽)。在一些實施例中，任何本文所提供之化合物為本文所提供之化合物的反丁烯二酸鹽。在一些實施例中，任何本文所提供之化合物為本文所提供之化合物之順丁烯二酸鹽。
同樣，具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物包括在本發明的範疇內。此外，本文所描述之化合物可以未溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)與酸反應獲得。在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物(例如表1中所描述之任何化合物) (亦即游離鹼形式)為鹼性的且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；羊脂酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))；羊油酸(caproic acid)(己酸(hexanoic acid))；羊羶酸(caprylic acid)(辛酸(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；十二酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸( p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物) (亦即游離鹼形式)為鹼性的且與順丁烯二酸反應。
在一些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物) (亦即游離鹼形式)為鹼性的且與反丁烯二酸反應。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係藉由使由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)與鹼反應而獲得。在一些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)為酸性的且與鹼反應。在此類情況下，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)的酸性質子經金屬離子置換，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子。在一些情況下，本文所描述之化合物與諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺之有機鹼配位。在其他情況下，本文所描述之化合物與諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似者之胺基酸形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似者。在一些實施例中，本文所提供之化合物經製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計算量或非化學計算量之溶劑，且係在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物宜在本文所描述之製程期間製備或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
本文所描述之方法及調配物包括使用 N-氧化物(若適宜)或具有式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構之化合物的醫藥學上可接受之鹽，以及具有相同類型活性之此等化合物的活性代謝物。
在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物之有機基團(例如烷基、芳環)上之位點容易發生各種代謝反應。將適合之取代基併入有機基團上將減少、最小化或消除此代謝路徑。在特定實施例中，降低或消除芳族環對代謝反應之易感性的適當取代基僅舉例而言為鹵素、氘、烷基、鹵烷基或氘烷基。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物以同位素(例如用放射性同位素)標記或藉由其他手段標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
本文所描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構所列舉的彼等化合物一致，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，諸如(例如) 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl、 123I、 124I、 125I、 131I、 32P及 33P。在一個實施例中，本文所描述之經同位素標記之化合物，例如其中併有諸如 3H及 14C之放射性同位素之化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析。在一個實施例中，用諸如氘之同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物之一或多個氫經氘置換。
在一些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)具有一或多個立體中心且各立體中心以R或S組態獨立存在。在一些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)以R組態存在。在一些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)以S組態存在。本文中所呈現之化合物包括所有非鏡像異構物、單個鏡像異構物、滯轉異構物及差向異構物形式以及其適當混合物。本文中所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當混合物。
在一些實施例中，本文所提供之組合物包含由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)的外消旋混合物。在一些實施例中，本文所提供之化合物為由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)的外消旋物。
若需要，則藉由諸如以下之方法獲得個別立體異構物：藉由對掌性層析管柱進行立體選擇性合成及/或立體異構物之分離，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱或在適當溶劑或溶劑之混合物中結晶及再結晶來分離非鏡像異構物。在某些實施例中，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示之化合物(例如表1中所描述之任何化合物)係藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應形成一對非鏡像異構化合物/鹽、分離非鏡像異構物且回收光學純個別鏡像異構物來製備為其個別立體異構物。在一些實施例中，使用本文所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物解析單個鏡像異構物。在另一實施例中，基於可溶性差異藉由分離/解析技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構物鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來進行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，藉由立體選擇性合成來獲得立體異構物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以前藥形式製備。在一些實施例中，前藥係活體內轉化成親本藥物之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情況下其比親本藥物更易於投與。為了實施，其可藉由經口投與而具生物可用性，而親本藥物則不然。另外或替代地，相比於親本藥物，前藥亦具有在醫藥組合物中之經改良之可溶性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。前藥之實例(但不限於)為本文所描述之化合物，其以酯(「前藥」)形式投與，但接著發生代謝水解得到活性實體。前藥之另一實例為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽發生代謝以展示活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前藥化學轉化成化合物之生物學上、醫藥學上或治療學上活性之形式。在某些實施例中，前藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物學上、醫藥學上或治療學上活性之形式。
本文所描述之化合物之前藥包括(但不限於)酯、醚、碳酸酯、硫碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希(Mannich)鹼、希夫(Schiff)鹼、胺基酸結合物、磷酸酯及磺酸酯。參見例如Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編, Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人編；Academic, 1985, 第42卷, 第309-396頁；A Textbook of Drug Design and Development中之Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 1991, 第5章, 第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其各者以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文所揭示之化合物中之羥基用於形成前藥，其中該羥基併入至醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及其類似者中。在一些實施例中，本文所揭示之化合物中之羥基為前藥，其中羥基隨後活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，羧基用於提供酯或醯胺(亦即前藥)，其隨後經活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，本文所描述之化合物以烷基酯前藥形式製備。
本文所描述之化合物之前藥形式(其中前藥在活體內代謝以產生如本文中所闡述之式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物)包括在申請專利範圍之範疇內。
在一些實施例中，羥基、胺基及/或羧酸基中之任一者以適合的方式官能化提供來前藥部分。在一些實施例中，前藥部分如上文所描述。
在另外或其他實施例中，本文所描述之化合物在向有需要之生物體投與時發生代謝以產生代謝物，隨後該代謝物用於產生所需作用，包括所需治療作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物之代謝物為在化合物代謝時形成之化合物的衍生物。在一些實施例中，本文所提供之化合物的「活性代謝物」為當化合物代謝時所形成的本文所提供之化合物的生物學活性衍生物。在一些實施例中，代謝為其中特定物質經生物體改變之過程(包括但不限於水解反應及由酶催化之反應)的總和。在一些實施例中，酶可產生針對化合物之特定結構改變。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化經活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基之轉移。在一些實施例中，藉由向宿主投與化合物及分析宿主之組織樣本，或藉由活體外將化合物與肝細胞一起培育且分析所得化合物來視情況鑑別本文所揭示之化合物之代謝物。 化合物之合成
本文所描述之式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之化合物係使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法結合本文所描述之方法來合成。
除非另外指示，否則採用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之彼等標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文所描述之合成性轉型的替代反應條件，諸如溶劑變體、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一些實施例中，如實例中所概述來合成本文所描述之化合物。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，例如表1中所描述之任何化合物)，及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，將本文所描述之化合物調配成醫藥組合物。以習知方式使用一或多種促進活性化合物之加工的醫藥學上可接受之非活性成分將醫藥組合物調配為醫藥學上所使用之製劑。適當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.，編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，此發明以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，單獨或以醫藥組合物形式與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與本文所描述之化合物。本文所描述之化合物及組合物之投與可藉由使得化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括(但不限於)經由以下進行遞送：經腸途徑(包括經口、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、非經腸途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、經頰及局部(包括上表皮、真皮、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、經陰道)投與，但最適合之途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。僅舉例而言，本文所描述之化合物可藉由例如在手術期間局部輸注、局部施用諸如乳膏(cream)或軟膏(ointment)、注射、導管或植入局部投與至需要治療之區域。亦可藉由在患病組織或器官之位點處直接注射來進行投與。
在一些實施例中，適用於經口投與之醫藥組合物以離散單位形式呈現，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒形式；呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。在一些實施例中，活性成分以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成之配合插入型膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇的塑化劑製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種輔助劑一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)在適合的機器中壓縮活性成分，視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。在一些實施例中，錠劑經包覆包衣或刻痕且經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於經口投與之所有調配物均應呈適於此類投與之劑量。配合插入膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣藥丸芯具有適合包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣添加染料或顏料以用於標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由注射(例如藉由彈丸注射或連續輸注)進行非經腸投與。注射用調配物可呈單位劑型形式，例如與添加之防腐劑一起存在於安瓿或多劑量容器中。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。組合物可存在於例如密封之安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且在即將使用之前可以粉末形式或在僅需要添加無菌液體載劑(例如生理鹽水或無菌無熱原質之水)的冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。即用型注射溶液及懸浮液可由先前已描述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。
應瞭解，除以上特別提及之成分之外，本文所描述之化合物及組合物亦可包括考慮到所論述之調配物類型之此項技術中習知之其他試劑，例如彼等適用於經口投與之化合物及組合物可包括調味劑。 治療方法、給藥及治療方案
本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物適用於促進神經元生長及/或改良神經元結構。
本文提供適用於治療一或多種與突觸連接性及/或可塑性損失相關之疾病或病症的非致幻覺精神成形素。
在一些實施例中，本文提供一種促進個體之神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)之方法，其藉由向該個體投與本文所描述之化合物(例如，由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示的化合物，例如表1中所描述之任何化合物)。在一些實施例中，本文提供調節個體之5-HT 2A的方法，其藉由向該個體投與本文所描述之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示的化合物，例如表1中所描述之任何化合物)。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與本文所描述之化合物(例如由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)之結構表示的化合物，例如表1中所描述之任何化合物)促效個體中之5-HT 2A的方法。在一些實施例中，個體患有或經診斷患有本文所描述之腦部病症或其他病狀。
在一些實施例中，本文提供一種促進有需要之個體之神經元生長的方法，其包含向該有需要之個體投與治療有效量的本文所提供之化合物或醫藥組合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，例如表1中所描述之任何化合物)。
在一些實施例中，本文提供一種改良有需要之個體之神經元結構的方法，其包含向該有需要之個體投與治療有效量的本文所提供之化合物或醫藥組合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，例如表1中所描述之任何化合物)。
在一些實施例中，本文提供一種調節有需要之個體之5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)受體之活性的方法，其包含向該有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或醫藥組合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，或例如表1中所描述之任何化合物)。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體的由5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)處之5-羥基色胺酸(5-HT)之作用介導的疾病或病症的方法，該方法包含向該有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或醫藥組合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，或例如表1中所描述之任何化合物)。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體的由突觸連接性、可塑性或其組合之損失介導之疾病或病症的方法，其包含向該有需要之個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或醫藥組合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，或例如表1中所描述之任何化合物)。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之神經疾病或病症的方法，其包含向該有需要之個體投與治療有效量的本文所提供之化合物或醫藥組合物(例如具有由式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)表示之結構的化合物，或例如表1中所描述之任何化合物)。
在一些實施例中，投與了本文所提供之化合物的個體具有致幻覺事件。在一些實施例中，投與了本文所提供之化合物的個體不具有致幻覺事件。在一些實施例中，投與了本文所提供之化合物的個體在本文所提供之化合物在個體中達到特定最大濃度(C max)之後具有致幻覺事件。在一些實施例中，個體中之特定最大濃度(C max)係本文所提供之化合物的致幻覺臨限值。在一些實施例中，將本文所提供之化合物投與至有需要之個體，低於本文所提供之化合物的致幻覺臨限值。
在一些實施例中，本文描述治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症為神經疾病及病症。
在一些實施例中，本發明化合物用於治療神經疾病。在一些實施例中，本文所提供之化合物具有例如抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。
在一些實施例中，神經疾病係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如，叢發性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默症、帕金森氏病、精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢發性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化性病症、阿茲海默症或帕金森氏病。在一些實施例中，神經疾病為精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病為精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙)、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為成癮(例如，物質使用障礙)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為抑鬱症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病為中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為精神分裂症。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物適用於調節5-羥基色胺(5-HT)受體。在一些實施例中，藉由化合物及方法調節之5-HT受體為5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)。
本文在一些實施例中提供適用於治療一或多種與5-HT 2A活性相關之疾病或病症之5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)之調節劑。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以治療哺乳動物的將受益於抑制或降低5-HT 2A活性之疾病或病狀的藥劑。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備用以治療哺乳動物的降受益於促進神經元生長及/或改良神經元結構的疾病或病狀的藥劑。
用於治療需要此類治療之哺乳動物中的本文所描述之疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，其包括至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物以進行預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，向已患有疾病或病狀的哺乳動物以足以治癒或至少部分遏制疾病或病狀之至少一種症狀的量投與組合物。對此用途有效之量視以下而定：疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、哺乳動物之健康狀況、體重、及對藥物之反應、以及健康照護從業者之判斷。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來測定。
在預防性應用中，向易罹患特定疾病、病症或病狀或者處於特定疾病、病症或病狀風險下之哺乳動物投與含有本文所描述之化合物的組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，確切量亦視哺乳動物之健康狀態、體重及其類似因素而定。當用於哺乳動物中時，此用途之有效量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及療程、先前療法、哺乳動物之健康狀態及對藥物之反應、以及健康照護專業人員之判斷而定。在一個實施例中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病之至少一種症狀且當前處於緩解中的哺乳動物投與包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以便防止疾病或病狀之症狀復發。
在哺乳動物之病狀未改善的某些實施例中，在健康照護專業人員裁量後，化合物之投與為長期投與，亦即延長投與時間期，包括哺乳動物之整個壽命，以便改善或以其他方式控制或限制哺乳動物之疾病或病狀的症狀。
在哺乳動物之狀況有所改善之某些實施例中，將正投與之藥物的劑量暫時減少或暫時停止某一段時間(亦即「藥物假期」)。在特定實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，僅例如包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減少僅例如為10%-100%，僅例如包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病狀發生改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持改善之疾病、病症或病狀的程度。然而，在某些實施例中，哺乳動物需要長期間歇治療以防任何症狀復發。
與此種量相對應之給定試劑的量視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括以下之情況的特定情況來確定：例如所投予之特定試劑、投與途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg-5000 mg之範圍內。在一個實施例中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物的每日劑量或量低於或高於本文中所指示之範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量取決於許多變數而改變，該等變數包括但不限於所使用的化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師的判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果係藉由標準醫藥程序於細胞培養物或實驗動物中來測定，包括(但不限於)對LD 50及ED 50之測定。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數且其表示為LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於哺乳動物(包括人類)之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，視所用劑型及所採用之投與途徑而定，每日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)全身性地投與哺乳動物；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身性或局部投與。
在任一前述態樣中為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，包括如下其他實施例，其中(i)化合物一天投與一次；或(ii)在一天期間內將化合物投與哺乳動物多次。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，包括以下其他實施例：(i)化合物以單次劑量連續地或間歇地投與；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代性實施例中，該方法包含藥物假期，其中化合物之投與暫時暫停或所投與之化合物之劑量暫時減少；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。
在一個實施例中，本文所描述之化合物中之一者的治療效果係藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，增強了對患者之整體治療效益)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文所描述的化合物中之一者與亦具有治療效益之另一試劑(其亦包括治療方案)而增加。
在某些實施例中，當本文所揭示之化合物與一或多種諸如其他治療有效藥物、佐劑或其類似者之其他藥劑組合投與時，在調配醫藥組合物中及/或在治療方案中將採用不同治療有效劑量之本文所揭示之化合物。用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量視情況藉由與上文針對活性劑本身所闡述類似之方式測定。此外，本文所描述之預防/治療方法涵蓋使用節拍式給藥，亦即提供更頻繁之較低劑量以使毒副作用降至最低。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋在用本文所描述之第二藥劑治療之前、期間或之後開始投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且持續至用第二藥劑治療期間或在用第二藥劑治療結束後之任何時間之治療方案。其亦包括其中在治療期內同時或在不同時間及/或以減少或增加之時間間隔投與組合使用的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二藥劑的治療。組合治療進一步包括在各個時間開始及結束之週期性治療以協助患者之臨床管理。
應理解，治療、預防或改善尋求緩解之疾病之給藥方案根據多種因素(例如個體所患之疾病或病症；個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病狀)加以修改。因此，在一些實施例中，實際採用之給藥方案有所改變，且在一些實施例中，偏離本文所闡述之給藥方案。 實例
以下實例僅出於說明之目的而提供，且不限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。 綜述
除非另外指出，否則所有試劑均可商購且不經純化即使用。藉由在12 psi N 2下通過活性氧化鋁管柱來純化DMSO。使用玻璃器皿進行反應，該玻璃器皿在減壓(約1托)下經直火烘乾。藉由層析純化之化合物在加載之前吸附至矽膠。在Millipore矽膠60 F 254矽膠盤上進行薄層層析。藉由螢光淬滅或藉由用茚三酮(ninhydrin)或鉬酸鈰銨水溶液(CAM)染色來實現對所形成之層析圖之觀測。
分別對於 1H及 13C在400 MHz及100 MHz下操作之Bruker 400、在400 MHz及100 MHz下操作之Varian 400或在500及125 MHz下操作之Varian 500上獲取核磁共振(NMR)光譜，且根據殘餘溶劑信號進行內部參考。 1H NMR之資料記錄如下：化學位移(δ，ppm)、多重性(s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)、偶合常數(Hz)及積分。關於化學位移(δ, ppm)報導 13C NMR之資料。使用具有離子阱或ELSD偵測器之Agilient LC-MS或具有UPLC偵測器之Waters LC-MS進行液體層析-質譜分析(LC-MS)。 化學方法 通用合成流程 ：
在一些實施例中，如流程1中所概述製備本文所提供之化合物。 流程 1 在流程1中，R 1-R 5、R 8、m及n如本文中所描述。
製備重氮甲烷： 在0℃向Et 2O (80.3 mL)及KOH (16.1 g，287 mmol，5.28 eq)於水(16.1 mL，1 vol)中之兩相混合物中分7至8份添加市售N-亞硝基-N-甲基脲(5.6 g，54.3 mmol，1.0 eq)，且將反應混合物在0℃再攪拌20分鐘。傾析黃色乙醚層且未經純化或濃縮即直接轉移至以下反應中。將冷卻至0℃之另外15 mL乙醚添加至水層且輕緩地渦旋。將醚層傾析且轉移至以下反應中。藉由在0℃小心地逐滴添加濃縮乙酸小心地中和水層中之殘餘重氮甲烷，直至淡黃色重氮甲烷消失為止。
製備中間物 I-2 ：在一些實施例中，在0℃下經10 min之時段向市售中間物 I-1(1.0 eq)於EtOH (10 vol)中之溶液中逐滴添加重氮甲烷於乙醚(2.2 eq)中之溶液中，使反應混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌4小時。將粗反應混合物在0℃用乙酸淬滅，真空濃縮，得到呈區位異構混合物形式之中間物 I-2，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物 A 及 B ：在一些實施例中，向中間物 I-2(1.0 eq)於EtOH (0.1M)中之經攪拌溶液中添加市售中間物 I-3(1.0 eq)，隨後添加HCl (6.0 eq，37%水溶液)且將反應混合物在回流下攪拌24小時。真空濃縮粗反應混合物且用CH 2Cl2稀釋粗殘餘物，用NaOH (1.0M水溶液)鹼化且用10% MeOH/CH 2Cl 2萃取。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液，得到粗反應產物。藉由矽膠層析(5% MeOH/CH 2Cl 2)純化此粗反應產物，得到區位異構混合物，將其藉由逆相HPLC進一步分離，得到化合物 A 及 B。藉由使用2D-NMR光譜技術指定各類似物之化學結構。
合成 9- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (1) 、 9- 甲氧基 -1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (2) 及 11- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (5) ： 向中間物 I-2a及 I-2b之混合物(600 mg，4.31 mmol，1.0 eq)於EtOH (43.1 mL)中之經攪拌溶液中添加(3-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽(751 mg，4.31 mmol，1.0 eq)，隨後添加HCl溶液(930 mg，25.86 mmol，6.0 eq，36% w/w於水中)且將所得反應混合物在回流下攪拌24小時。真空濃縮反應混合物，用CH 2Cl 2稀釋粗殘餘物且添加NaOH溶液(1M NaOH於水中)。用CH 2Cl 2(25 mL，10% MeOH/CH 2Cl 2)萃取粗反應混合物，將合併之有機層用鹽水洗滌，使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液，得到粗產物，其藉由矽膠層析(10% MeOH/CH 2Cl 2)純化，得到區位異構體之混合物(480 mg)。LCMS層析圖指示44%、22%及21%之比率。藉由逆相製備型HPLC分離個別區位異構物，得到化合物1、化合物2及化合物5。 在50℃向化合物2 (33 mg，0.13 mmol，1.0 equiv)於丙酮(1.0 ml)中之溶液中添加含反丁烯二酸(12 mg，0.10 mmol 0.8 equiv)之丙酮(2.0 ml)，且將反應混合物在50℃攪拌3小時。真空濃縮反應混合物且用二乙醚洗滌固體殘餘物，得到化合物2之反丁烯二酸鹽。 化合物1反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
對掌性離析 (S)-9- 甲氧基 -1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (17) 、 (R)-9- 甲氧基 -1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (18) ： 藉由使用對掌性HPLC (Chiralcel OJ-H 250mm (L) × 30mm (ID) 5µ，梯度0.1% DEA/己烷/EtOH (50%/50%，40.0 mL/min))將外消旋化合物2 (80 mg)分離成其鏡像異構物。第一溶離鏡像異構物具有7.60分鐘之滯留時間，且第二溶離鏡像異構物具有9.41分鐘之滯留時間。 化合物17反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物18反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
對掌性離析 (R)-9- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (24) 、 (S)-9- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (25) ： 藉由使用對掌性HPLC (Chiralcel OJ-H 250mm (L) × 30mm (ID) 5µ，梯度0.1% DEA/己烷/EtOH (50%/50%，40.0 mL/min))將外消旋化合物1 (140 mg)分離成其鏡像異構物。第一溶離鏡像異構物具7.560分鐘之滯留時間，且第二溶離鏡像異構物具有9.54分鐘之滯留時間。 化合物24反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物25反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
對掌性離析 (R)-11- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (26) 及 (S)-11- 甲氧基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (27) ： 藉由使用對掌性HPLC (Chiral pak-IG (250*30)5μm，梯度0.1% DEA/己烷/IPA (90%/10%，35.0 mL/min))將外消旋化合物5 (20 mg)分離成其鏡像異構物。第一溶離鏡像異構物具7.92分鐘之滯留時間，且第二溶離鏡像異構物具有12.35分鐘之滯留時間。
製備 1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (4) 及 1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (7)： 標題化合物係如關於化合物1及化合物2所描述但使用苯肼作為起始物質來製備。 化合物4反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物7反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
對掌性離析 (S)-1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (19) 、 (R)-1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (20) ： 藉由使用對掌性HPLC (Chiral pak-IG (250*20) 5μm，梯度0.1% DEA/己烷/IPA (80%/20%，32.0 mL/min))將化合物4 (270 mg)分離成其鏡像異構物。第一溶離鏡像異構物具5.45分鐘之滯留時間，且第二溶離鏡像異構物具有6.57分鐘之滯留時間。 化合物19反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物20反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
對掌性離析 (R)-1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (22) 及 (S)-1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (23) ： 藉由使用對掌性HPLC (Chiral pak-IG (250*30)5μm，梯度0.1% DEA/己烷/IPA (90%/10%，33.0 mL/min))將化合物7 (360 mg)分離成其鏡像異構物。第一溶離鏡像異構物具5.53分鐘之滯留時間，且第二溶離鏡像異構物具有7.41分鐘之滯留時間。 化合物22反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物23反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
製備 11- 甲基 -1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (3) 及 7- 甲基 -1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (6)： 標題化合物係如關於化合物1及化合物2所描述但使用1-甲基-苯肼作為起始物質來製備。 化合物3反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物6反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
製備 9-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (12) 、 7-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (21) 及 11-( 三氟甲基 )-1,2,3,5,6,7,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,7] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (28)： 標題化合物係如關於化合物1及化合物2所描述但使用3-(三氟甲基)苯基)肼作為起始物質來製備。 化合物12反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物21反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。 化合物28反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
製備 9-( 三氟甲氧基 )-1,2,3,5,6,11,12,12a- 八氫吡咯并 [1',2':1,2] 氮呯并 [4,5-b] 吲哚 (13)： 標題化合物係如關於化合物1及化合物2所描述但使用3-(三氟甲氧基)苯基)肼HCl作為起始物質來製備。 化合物13反丁烯二酸鹽：如關於化合物2所描述來製備。
表 2中之化合物係如關於化合物A及B所描述使用經適當取代之式I-2及I-3之起始物質來製備。 表 2
化合物 結構 NMR及質譜資料
1 MS: m/z= 257.2 [M+H] +; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.59 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 15.4, 10.5, 1.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.28 - 12.27 (m, 2H), 10.54 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.58 (s, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 3H)
2 MS: m/z=257.1 [M+H] +; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.56 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 4H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.55 - 10.48 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 2.67 (m, 5H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H)
3 MS: m/z=241.1 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.66 (br s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (br s, 3H) *1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.58 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 2H), 3.18 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 3H)
4 MS: m/z=227.1 [M+H] +,  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.74 - 10.69 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 3.29 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 3H) * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.75 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 3H)
5 MS: m/z= 257.1 [M+H] +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.68 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.33 (br s, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.73 - 1.43 (m, 4H)
6 MS: m/z=241.2 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (s, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 3H) *1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 6H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 3H)
7 MS: m/z=227.1 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.74 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.87 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 3H) * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.41 - 12.49 (m, 1H), 10.80 - 10.72 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 3H)
12 MS: m/z: 295.2 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.58 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 4H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.37 - 12.76 (m, 1H), 11.33 - 11.26 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.59 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.85 - 2.57 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 3H), 1.33 - 1.08 (m, 1H)
13 MS: m/z: 311.2 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.08 - 10.92 (m, 1H), 7.45 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.90 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.17 (br s, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.33 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.14 - 10.87 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.80 - 1.50 (m, 3H)
17 MS: m/z= 257.0 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.47 (br s, 1H), 7.23 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.58 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.10 (br s, 3H), 1.60 (br d, J= 14.9 Hz, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.91 - 12.22 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (br d, J= 14.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 3H)
18 MS: m/z= 257.0 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.47 (br s, 1H), 7.22 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 1H), 6.57 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.02 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.14 - 12.37 (m, 1H), 10.69 - 10.35 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.57 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 3H)
19 MS: m/z: 226.8 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.95 - 10.49 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.07 (br s, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.97 - 11.82 (m, 1H), 10.80 - 10.67 (m, 1H), 7.38 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.94 (br s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.90 - 1.53 (m, 4H)
20 MS: m/z: 226.8 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.03 - 10.49 (m, 1H), 7.39 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.96 (br dd, J=13.7,  6.8 Hz, 2H), 3.19 - 2.83 (m, 4H), 2.83 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.49 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.89 - 10.73 (m, 1H), 7.40 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 3.01 (br s, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.80 (br d, J= 4.4 Hz, 2H)
21 MS: m/z: 295.2 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.40 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.34 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.29 (br d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.49 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.71 (s, 4H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.31 - 1.29 (m, 2H)
22 MS: m/z: 226.9 [M+H] +,  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.69 (br s, 1H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 3.17 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.43 (br dd, J= 14.9, 10.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 3H), 1.60 (br s, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)  δ = 10.80 (br s, 1H), 7.39 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.12 (br d, J= 14.2 Hz, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.61 (br d, J= 13.7 Hz, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 3H)
23 MS: m/z: 227.0 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.69 (br s, 1H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.34 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 3H), 1.77 - 1.53 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.80 (br s, 1H), 7.39 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 6.55 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (br s, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.74 (br s, 3H)
24 MS: m/z: 257.0 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.45 (br s, 1H), 7.23 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.86 (br d, J= 14.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.32 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.78 - 1.45 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.93 - 12.38 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 3H)
25 MS: m/z: 257.0 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.45 (br s, 1H), 7.23 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.58 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.32 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.76 - 1.44 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 14.28 - 12.34 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (br s, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 3H)
26 MS: m/z: 257.4 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3)  δ = 7.71 (br s, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 8.0, 0.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.70 (br s, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H
27 MS: m/z: 257.4 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.52 - 6.43 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.52 - 2.26 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 1H)
28 MS: m/z:295.2 [M+H] +, 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (td, J= 3.2, 1.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.49 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.37 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 3H)    * 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.06 - 1.81 (m, 3H)
*反丁烯二酸鹽之光譜資料 醫藥組合物 實例 A-1 ： 非經腸醫藥組合物
為製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之非經腸醫藥組合物，將1 mg至1000 mg本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之水溶性鹽溶解於無菌水中，且接著與10 mL之0.9%無菌生理鹽水混合。視情況添加適合緩衝液以及視情況選用之酸或鹼來調節pH。將混合物併入適用於注射投與之單位劑型中。 實例 A-2 ：口服溶液
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將足夠量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽添加至水(具有視情況選用之增溶劑、視情況選用之緩衝液及味道掩蔽賦形劑)中以得到20 mg/mL溶液。 實例 A-3 ：口服錠劑
藉由混合20至50重量%的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、20至50重量%的微晶纖維素及1至10重量%的硬脂酸鎂或其他適當賦形劑來製備錠劑。藉由直接壓縮來製備錠劑。壓縮錠劑之總重量維持在100至500 mg。 實例 A-4 ：口服膠囊
為了製備用於經口遞送之醫藥組合物，將1 mg至1000 mg本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與澱粉或其他適合之粉末摻合物混合。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之口服劑量單位中，其適用於經口投與。
在另一實施例中，將1 mg至1000 mg本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽置於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬明膠)中且使膠囊閉合。 生物實例
致幻覺潛力。致幻覺化合物5-MeO-DMT在小鼠中產生穩定的劑量依賴性頭部抽動反應(HTR)。然而，等排化合物6-MeO-DMT的效力顯著較低。如基於藥物鑑別資料所預期，6-MeO-DMT不產生HTR。最後，強效的促進可塑性之化合物不產生HTR，表明可致幻覺潛力與精神成形原性(psychoplastogenicity)無關。
迷幻藥(例如LSD及5-MeO-DMT)可活化促效劑模式下之5HT 2A感測器分析，但其非致幻覺同類物(麥角乙脲(LIS)及6-MeO-DMT)可能不如此。此外，在動物(例如人類)中致幻覺之化合物，諸如(例如) 5-MeO-DMT、LSD、DMT、DOI，活化促效劑模式下之5HT 2A感測器分析，而在動物(例如人類)中係非致幻覺性化合物，諸如(例如) 6-MeO-DMT、LIS、6-F-DET、L-MDMA、R-MDMA、酮色林、BOL148，不會活化促效劑模式下之5HT 2A感測器分析。在一些實施例中，本文所提供之化合物的致幻覺潛力係活體外測定。在一些實施例中，本文所提供之化合物的致幻覺潛力係使用5HT 2A感測器分析測定。在一些實施例中，5HT 2A感測器分析係處於促效劑模式或拮抗劑模式。在一些實施例中，5HT 2A感測器分析係處於促效劑模式。在一些實施例中，本文所提供之化合物不活化促效劑模式中之感測器且具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，本文所提供之化合物不活化促效劑模式中之感測器且為非致幻覺化合物。
在一些實施例中，在促效劑模式下之5HT 2A感測器分析中評估本文所提供之化合物的致幻覺潛力。
此外，在一些實施例中，當5HT 2A感測器分析以拮抗劑模式運行時，非致幻覺化合物(例如麥角乙脲及6-MeO-DMT)與5-HT競爭。另外，在拮抗劑模式感測器分析中，在動物(例如人類)中為非致幻覺之化合物(諸如(例如) 6-F-DET、酮色林、BOL148)可與5HT競爭結合至5HT 2A。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A結合。在一些實施例中，5HT 2A感測器分析係處於拮抗劑模式。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A結合且具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A結合且為非致幻覺性。在一些實施例中，本文所提供之化合物防止5-HT與5HT 2A在拮抗劑模式下結合，具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，防止5-HT在拮抗劑模式下結合的本文所提供之化合物為非致幻覺化合物。在一些實施例中，抑制拮抗劑模式下的感測器分析之反應的本文所提供之化合物具有非致幻覺潛力。在一些實施例中，抑制在拮抗劑模式下的感測器分析之反應的本文所提供之化合物為非致幻覺化合物。
在一些實施例中，促效劑模式感測器分析之結果表明本文所提供之化合物為5-HT 2A受體之非致幻覺配位體。在一些實施例中，拮抗劑模式感測器分析之結果表明本文所提供之化合物為5-HT 2A受體之非致幻覺配位體。在一些實施例中，促效劑模式及拮抗劑模式感測器分析之結果共同表明本文所提供之化合物為5-HT 2A受體之非致幻覺配位體。
在一些實施例中，在拮抗劑模式下的5HT 2A感測器分析中評估化合物之致幻覺潛力。
強迫遊動測試。由於腦前部中之增加的皮質結構可塑性介導持續(＞24h)的氯胺酮之抗抑鬱劑樣作用且在5-HT2A促效劑之治療作用中起作用，因此使用化合物對強迫遊動測試(FST)行為的影響來評估本文所提供之化合物之治療潛力。首先，使用預測試誘導抑鬱表型。在預測試之後24小時投與化合物，且在投與藥物之後24小時及7天進行FST。
神經突生長分析法。神經突生長模式之變化牽涉神經退化性病症以及創傷性損傷。可積極地影響神經突生成之化合物的發現對於開發用於神經疾病之新穎治療劑而言為重要的。在一些實施例中，使用基於自動化影像細胞之分析法來量測大鼠皮質神經元之神經突生長，用於測定本文所提供之化合物之神經塑性作用。在一些實施例中，本文所提供之化合物增加神經突生長模式。在一些實施例中，與對照物相比，本文所提供之化合物增加神經突平均長度。在一些實施例中，與對照物相比，本文所提供之化合物增加神經突分支點。在一些實施例中，與對照物相比，本文所提供之化合物增加神經突平均長度及神經突分支點。
在一些實施例中，本文所提供之化合物之成形潛力係藉由量測神經突發育之變化來評定。
樹突生成分析法。已在歷史上證明表型篩選比用於鑑別具有新穎作用機制之藥物的基於目標之方法更成功。使用表型分析，測試本文所提供之化合物增加皮質神經元之培養物中之樹突樹枝狀化複雜性的能力。在處理後，將神經元固定且使用針對MAP2 (一種位於神經元之胞體樹突區室之細胞骨架蛋白質)之抗體進行觀測。接著進行肖氏分析，且使用交叉點之最大數目(N max)作為樹突樹枝狀化複雜性之定量量度。對於特定化合物之間的統計比較，比較原始N max值。藉由將媒劑(DMSO)及陽性(氯胺酮)對照物之N max值分別設定為等於0%及100%來測定功效百分比。
動物。關於樹突生成實驗，自Charles River Laboratories(Wilmington，MA)獲得定時懷孕的史泊格多利大鼠。在一些實施例中，自Jackson Laboratory (Sacramento，C.A.)獲得雄性及雌性C57BL/6J小鼠。在一些情況下，將小鼠以每組4至5隻(同一性別)圈養於維持12 h光/暗循環之溫度及增濕控制的房間中。
樹突生成 - 肖氏分析。在含有1%青黴素-鏈黴素、10%加熱不活化胎牛血清及0.5 mM麩醯胺酸之Neurobasal (Life Technologies)中，將神經元以約15,000個細胞/孔之密度以96孔格式塗鋪(每孔200 μL培養基)。在24h之後，用含有l× B27補充劑(Life Technologies)、1%青黴素-鏈黴素、0.5 mM麩醯胺酸及12.5 μM麩胺酸之Neurobasal置換培養基。在活體外3天(DIV3)之後，用化合物處理細胞。除非另外指出，否則在10 μM下處理在樹突生成分析中測試之化合物。將化合物於DMSO中之儲備溶液首先在Neurobasal中稀釋100倍，接著再10倍稀釋至各孔中(總稀釋度=1:1000；0.1% DMSO濃度)。將處理隨機化。在1h之後，移除培養基且用含有1× B27補充劑、1%青黴素-鏈黴素、0.5 mM麩醯胺酸及12.5 μM麩胺酸之新的Neurobasal培養基置換。細胞再生長71 h。彼時，藉由移除80%之培養基且將其置換為與孔之50%工作體積相等的體積之4%多聚甲醛水溶液(Alfa Aesar)來固定神經元。接著，將細胞在室溫下培育20 min，接著抽吸固定液且用DPBS洗滌各孔兩次。在室溫下，在不振盪的情況下使用含0.2% Triton X-100 (ThermoFisher)之DPBS將細胞透性化20分鐘。在室溫下將盤用於DPBS中之含有2%牛血清白蛋白(BSA)之抗體稀釋緩衝液(ADB)阻斷1h。接著，將盤在4℃下，在平緩振盪下於含有雞抗MAP2抗體(1:10,000；EnCor，CPCA-MAP2)之ADB中培育隔夜。第二天，將盤用DPBS洗滌三次且用含2% ADB之DPBS洗滌一次。將盤在室溫下，在含有與Alexa Fluor 488 (Life Technologies，1:500)結合之抗雞IgG二級抗體之ADB中培育1 h，且用DPBS洗滌五次。在最終洗滌之後，每孔添加100 μL DPBS且用具有20×物鏡之ImageXpress Micro XL High-Content Screening System (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)成像。
使用ImageJ Fiji (1.51 W版本)分析影像。首先，將對應於各處理之影像分選至個別文件夾中，接著盲化以用於資料分析。使用盤對照物(陽性及陰性)以確保分析法正確地工作且目視測定普遍地應用於隨機化影像之其餘部分的亮度/對比度以及定限之適當數值。接著，應用亮度/對比度設定，且使用矩形選擇工具選擇每個影像約1至2個個別錐狀神經元(亦即，無雙極神經元)且以單獨檔案形式保存。選擇未與其他細胞廣泛重疊或延伸超出觀察範圍之神經元。接著將臨限設定應用於個別影像。使用畫筆工具消除來源於鄰近神經元之假影及樹突狀過程(清除phaseNext，使用單點工具選擇神經元之中心，且使用以下肖氏分析批處理巨集來保存及處理影像：  run("Sholl Analysis...", "starting=0 ending=NaN radius_step=2 #_samples=1 integration=Mean enclosing=1 #_primary=4 infer fit linear polynomial=[Best fitting degree] most semi-log normalizer=Area create background=228 save do"); 肖氏分析圓半徑=2個像素增量=0.67 μm。獲取所有影像且由對處理條件不知情之實驗者進行分析。對各相異半徑處之各神經元之交叉點數目取平均值以產生用於各處理之平均肖氏曲線。僅僅藉由鑑別各曲線之最大值來測定N max值。對於各處理，神經元係選自至少6個在2個盤上擴散之孔(9個位點/孔×3個孔/盤×2個盤)。各盤係使用獲自獨立懷孕母畜之神經元製備。
樹突棘生成實驗。除在DIV19上處理細胞且在DIV20上處理後固定24 h之外，如先前所描述進行樹突棘生成實驗。(Ly, C.等人，2018) 在具有100×/NA 1.45油物鏡之Nikon HCA共焦顯微鏡上獲取影像。DMSO及氯胺酮(10 μM)分別用作媒劑及陽性對照物。
血清素 5-HT2A 活體外放射性配位體結合競爭分析。在Epics Therapeutics S.A. (Belgium, FAST-0505B)處，使用習知方法進行5-HT2A放射性配位體結合競爭分析。簡言之，在含有結合緩衝液(針對各受體最佳化)、膜提取物(針對各受體最佳化之蛋白質/孔的量)、放射性示蹤劑[ 3H]-DOI (針對各受體最佳化之最終濃度)及測試化合物之96孔盤(Master Block，Greiner，786201)之孔中一式兩份地進行競爭結合。藉由與200倍過量之低溫競爭物共同培育來測定非特異性結合。將樣本在一溫度下以0.1 ml之最終體積培育且持續針對各受體最佳化之持續時間，接著經由濾板過濾。將過濾器用0.5 ml冰冷的洗滌緩衝液洗滌六次(針對各受體最佳化)且在各孔中添加50 μl Microscint 20 (Packard)。將盤在定軌振盪器上培育15 min且接著用TopCountTM以1分鐘/孔計數。
血清素 5-HT2A 活體外細胞 IP1 促效分析。在Epics Therapeutics S.A. (Belgium，FAST-0505I)處，使用習知方法進行5-HT2A IP1 HTRF分析。簡言之，將在無抗生素之培養基中生長至中間對數期之表現人類重組5-HT2A受體之CHO-K1細胞用PBS-EDTA分離，離心且再懸浮於不含抗生素緩衝液之培養基中。將20,000個細胞分佈於96孔盤中且在37℃及5% CO 2下培育隔夜。
對於促效劑測試，移除培養基且向各孔中添加20 μl分析緩衝液加20 μl測試化合物或參考促效劑。在37℃在5% CO 2下培育培養盤60 min。
在添加含有IP1-d2及抗IP1穴狀化合物偵測試劑之溶解緩衝液之後，將培養盤在室溫下培育1小時，且根據製造商說明書用HTRF套組量測螢光比。
血清素 5-HT2C 活體外放射性配位體結合競爭分析。在Epics Therapeutics S.A. (Belgium, FAST-0507B)處，使用習知方法進行5-HT2C編輯(寄存號AAF35842.1)放射性配位體結合競爭分析。簡言之，在含有結合緩衝液(針對各受體最佳化)、膜提取物(針對各受體最佳化之蛋白質/孔的量)、放射性示蹤劑[ 3H]-DOI (針對各受體最佳化之最終濃度)及測試化合物之96孔盤(Master Block，Greiner，786201)之孔中一式兩份地進行競爭結合。藉由與200倍過量之低溫競爭物共同培育來測定非特異性結合。將樣本在一溫度下以0.1 ml之最終體積培育且持續針對各受體最佳化之持續時間，接著經由濾板過濾。將過濾器用0.5 ml冰冷的洗滌緩衝液洗滌六次(針對各受體最佳化)且在各孔中添加50 μl Microscint 20 (Packard)。將盤在定軌振盪器上培育15 min且接著用TopCountTM以1分鐘/孔計數。
血清素 5-HT2C 活體外細胞 IP1 促效分析。在Epics Therapeutics S.A. (Belgium, FAST-0507I)處，使用習知方法進行5-HT2C IP1 HTRF分析。簡言之，將在無抗生素之培養基中生長至中間對數期之表現人類重組5-HT2C編輯受體(寄存號AAF35842.1)之CHO-K1細胞用PBS-EDTA分離，離心且再懸浮於不含抗生素緩衝液之培養基中。將20,000個細胞分佈於96孔盤中且在37℃及5% CO 2下培育隔夜。
對於促效劑測試，移除培養基且向各孔中添加20 μl分析緩衝液加20 μl測試化合物或參考促效劑。在37℃在5% CO 2下培育培養盤60 min。
在添加含有IP1-d2及抗IP1穴狀化合物偵測試劑之溶解緩衝液之後，將培養盤在室溫下培育1小時，且根據製造商說明書用HTRF套組量測螢光比。
在血清素5-HT2A及5-HT2C活體外放射性配位體結合及細胞IP1促效作用分析法中測試本文所提供之化合物。化合物之結合及促效功能效力(如藉由其IC 50或EC 50所指示)顯示於 表 3中。 表 3
化合物 5HT2A 放射性配位體結合活性 5HT2A IP1 促效活性 5HT2C 放射性配位體結合活性 5HT2C IP1 促效活性
1 D E D E
2 E E D D
3 C D C C
4 C C C C
5 D D C D
6 C E C C
7 C D C C
12 D E D E
13 D E D E
17 E E D E
18 E E D E
19 C C C C
20 C C C B
21 D E C C
22 D C C C
23 C E C C
24 D E D D
25 E E D D
26 C B B B
27 B B C C
28 C D B C
A：IC50或EC50 ＜0.010 μM； B：IC50或EC50為0.010 μM - 0.100 μM； C：IC50或EC50為0.101 μM – 1 μM； D：IC50或EC50為1.001 μM – 10 μM； E：IC50或EC50 ＞10 μM
血清素 5-HT2A 活體外細胞 IP1 拮抗作用分析。在Epics Therapeutics S.A. (Belgium，FAST-0505I)處，在拮抗模式下使用習知方法進行5-HT2A IP1 HTRF分析。簡言之，將在無抗生素之培養基中生長至中間對數期之表現人類重組5-HT2A受體之CHO-K1細胞用PBS-EDTA分離，離心且再懸浮於不含抗生素緩衝液之培養基中。將20,000個細胞分佈於96孔盤中且在37℃及5% CO 2下培育隔夜。
對於拮抗劑測試，添加參考促效劑a-Me-5HT且監測螢光信號若干分鐘，然後在各孔中添加20 μl分析緩衝液加20 μl測試化合物或參考拮抗劑酮色林。在37℃在5% CO 2下培育培養盤60 min。
在添加含有IP1-d2及抗IP1穴狀化合物偵測試劑之溶解緩衝液之後，將培養盤在室溫下培育1小時，且根據製造商說明書用HTRF套組量測螢光比。
在血清素5-HT2A拮抗分析中測試本文所提供之化合物。結果顯示於 表 4中。 表 4
化合物 5HT2A IP1 拮抗活性
3 C
4 C
6 C
7 C
13 C
17 E
18 C
19 C
20 D
21 C
22 C
23 B
24 C
25 C
26 A
27 B
28 B
A：IC50或EC50 ＜0.010 μM； B：IC50或EC50為0.010 μM - 0.100 μM； C：IC50或EC50為0.101 μM - 1 μM； D：IC50或EC50為1.001 μM - 10 μM； E：IC50或EC50 ＞10 μM
神經突生長分析法。 初級神經元培養物分析中的神經突生長。神經突生長模式之變化牽涉精神及神經退化病症以及創傷性損傷。可積極地影響神經突生成之新化合物的發現對於開發用於神經疾病之新穎治療劑而言為重要的。使用基於自動化影像細胞之分析法來量測大鼠皮質神經元之神經突生長，用於測定本發明化合物之神經塑性作用。神經突生長分析法係如下文所描述以Neurofit SAS (France)進行。
使用懷孕威斯達大鼠(Janvier；France)進行研究。其係在使用之前6天遞送。在到達Neurofit動物設施後，將其圈養(1隻大鼠/籠子)且維持在具有受控溫度(21至22℃)及顛倒的光-暗循環(12h/12h；開燈：17:30 - 05:30；關燈：05:30 - 17:30)之房間內，其中食物及水可隨意獲得。
藉由頸椎脫位術殺死17天妊娠之雌性威斯大鼠且自子宮中取出胎兒。將其大腦置放於Leibovitz之冰冷培養基(L15，Gibco，Fisher bioblock，France)中。剝離皮質且小心地取出腦膜。藉由在0.1 mg/ml DNAse I (Roche，France)存在下，在37℃進行胰蛋白酶消化(胰蛋白酶-EDTA，Gibco)持續30 min來離解皮質神經元。藉由添加具有10%胎牛血清(FBS；Gibco)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(DMEM；Gibco)來使反應終止。用10 ml移液管且使用帶針注射器21G濕磨懸浮液且在室溫下以350×g離心10 min。使離散細胞之集結粒再懸浮於由補充有2% B27補充劑(Gibco)、0.5 mM L-麩醯胺酸(Gibco)、抗生素-抗真菌混合物(antibiotic-antimicotic mixture)之Neurobasal (Gibco)組成之培養基中。在Neubauer細胞計數器中使用錐蟲藍排斥試驗(Sigma)對活細胞進行計數。將細胞以10000個細胞/孔之密度接種於預塗有聚-L-離胺酸之96孔培養盤(Costar)中。將不同濃度之測試化合物添加至培養物中。在250 nM下測試多奈哌齊(Donepezil) (陽性對照物)。
在塗鋪72h (3天)之後，在4℃用含多聚甲醛之PBS (4%，Sigma)固定培養物持續30 min。接著，將細胞依次用0.1% Triton X100透性化30分鐘，用含有3% BSA之PBS使其飽和且與抗β III微管蛋白抗體(Sigma)一起在含有0.5% BSA之PBS中以1/10000培育1h。將細胞用含有0.5% BSA之PBS洗滌三次，且將其與以1/1000稀釋於含有0.5% BSA之PBS中的與AF488(Invitrogen A11001)偶合之山羊抗小鼠抗體一起培育1h。最後，在含有0.5% BSA之PBS中以1/1000用1 mg/ml DAPI對晶核進行染色。在用PBS沖洗之後，拍攝培養盤且使用高含量篩選(CellInsight, Thermo Scientific)檢驗及分析神經突網路。每個神經元之神經突之平均數目及每個神經元之神經突之平均總長度為所分析之主要參數。使用變異數分析(ANOVA)進行資料分析。使用費雪氏受保護最小顯著性差異測試用於多重比較。≤0.05之p值視為顯著的。所用軟體為來自SAS Institut之StatView 5.0。
在一些實施例中，本發明化合物增加神經突生長之模式。在一些實施例中，與對照物相比，本發明化合物增加神經突平均長度。在一些實施例中，與對照物相比，本發明化合物增加神經突分支點。在一些實施例中，與對照物相比，本發明化合物顯著增加新神經突之數目及/或平均神經突長度。
化合物之精神成形潛力(藉由神經突生長程序B所量測)顯示於 表 5中。 表 5
化合物 神經突數目之增加 神經突長度之增加 神經突分支之增加
1 B B B
2 B A A
3 B A B
4 A A A
5 B A B
6 B A B
7 A A A
12 B A A
13 B A B
17 A A A
18 A A A
19 A A A
20 A A A
21 B A A
22 A A A
23 A A A
24 A A A
25 A A A
26 A A A
27 A A A
28 A A A
A ：統計顯著性意謂在10 μM或更小處呈DMSO對照百分比形式的增加。 B ：無統計顯著性意謂在10 μM或更小處呈DMSO對照百分比形式的增加。
5HT 2A 感測器分析法。經由HIV-EF1α-sLight1.3之慢病毒轉導來產生HEK293T (ATCC) 5HT2A感測器穩定細胞株(sLightl.3s)且自單一群落繁殖。使用第2代慢病毒質體pHIV-EF1α-sLight1.3、pHCMV-G及pCMV-δR8.2製備慢病毒。
對於篩選，在成像之前24小時，將sLightl.3s細胞以40000之密度塗鋪於96孔盤中。在成像當天，用1%濃度之DMSO將溶解於DMSO中之化合物自100 mM儲備溶液稀釋至1 mM、100 µM及1 µM之工作濃度。在即將成像之前，將在DMEM (Gibco)中生長之細胞用HBSS (Gibco)洗滌2次且在最終洗滌之後，向各孔中添加180 μL HBSS (促效劑模式)或160 μL HBSS (拮抗劑模式)。對於促效劑模式，在向含有180 μL HBSS之孔中添加20 μL化合物工作溶液之前及之後獲取影像。如此產生100 μM、10 μM及100 nM之最終化合物濃度，其中DMSO濃度為0.1%。對於拮抗劑模式，在添加20 μL 900 nM 5-HT之前及之後獲取影像，且在添加20 μL化合物工作溶液以產生100 nM (5HT)以及100 μM、10 μM及100 nM  (化合物)之最終濃度之後再次獲取影像，其中DMSO濃度為0.1%。對於各濃度(100 μM、10 μM及100 nM)，一式三份地測試各化合物(3個孔)。此外，在各盤內，亦對100 nM 5HT及0.1% DMSO對照物進行成像。
使用具有40×物鏡之Leica DMi8倒置式顯微鏡，使用FITC預設以及460 nm之激發及512-542 nm之發射進行成像。對於各孔，使用適應性聚焦對照物對5HT2A感測器靶向之細胞膜進行自動聚焦，且獲取孔內之不同區域之5個影像且由2×2分組對各影像進行處理。
對於資料處理，將來自各影像之膜分段且使用MATFAB中書寫之定製演算法分析，產生單一原始螢光強度值。對於各孔，求取由5個影像產生之5個原始螢光強度值之平均值且螢光強度之變化(dFF)計算為：  dFF = (F sat- F apo)/ F apo
對於促效劑及拮抗劑模式，在添加化合物之前的HBSS中之螢光強度值僅用作F apo值，而在添加化合物之後的螢光強度值用作F sat值。
對於促效劑模式，資料表示為相對於5HT之活化百分比，其中0係DMSO孔之平均值且100係100 µM 5HT孔之平均值。對於拮抗劑模式，不活化分數計算為：  不活化分數 = (dFFF(化合物+5HT) - dFF(5HT))/dFF(5HT)
頭部抽動反應 (HTR) 實驗。按照IACUC批准之方案之後圈養C57BL/6J小鼠(9至10週齡)。使小鼠在測試籠中適應至少30 min，經腹膜內注射化合物(注射體積5 ml/kg)，返回至空測試籠且拍攝20分鐘。藉由對處理條件不知情之經訓練觀測者對各視訊之頭部抽動次數評分。
強迫遊動測試 (FST)獲得來自Envigo (Indianapolis，IN)之雄性史泊格多利大鼠且按照IACUC批准之方案，每籠圈養3隻大鼠。所有實驗均在由透明丙烯酸(高度=40 cm；直徑=20.3 cm)構成之強迫遊動腔室中在光/暗循環之開燈部分期間在人工照明下在環境溫度(20℃及23℃)下進行。每次將僅一隻大鼠置於遊動腔室中以進行各遊動測試。改變水且清潔各動物之間的腔室。所有大鼠暴露於兩個遊動工作階段。水深度在第一遊動工作階段中為16 cm且在第二遊動工作階段中為30 cm，且水溫對於所有遊動工作階段維持在23±1℃。在FST期間，動物經歷15 min遊動工作階段(預遊動)，持續15分鐘，用紙巾乾燥，且返回至飼養籠。向大鼠在適應階段之後注射生理食鹽水、氯胺酮(陽性對照物)或測試化合物，返回至飼養籠，且接著在持續5分鐘至24小時之後的第二FST (第二次遊動測試)中測試。第二遊動測試為記錄用於評分之視訊。在兩天時量測體重。第二遊動測試之評分由經訓練之技術人員使用時間取樣技術執行，其中每5秒查看視訊記錄之測試中之動物且注意所見之行為。所注意之量度為不動、攀爬及遊動行為。
統計分析。將處理隨機化，且由對處理條件不知情之實驗者分析資料。使用GraphPad Prism (8.1.2版本)進行統計分析。在進行各實驗之前計劃比較。
本文中描述之實例及實施例僅為達成說明之目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (51)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I) 其中： X為NR 7、O或S(=O) x； x為0、1或2； R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 1及R 2、R 2及R 3或R 3及R 4中之任一者與其所連接之碳原子結合在一起形成視情況經取代之5員或6員環； R 5為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 各R 6a及R 6b獨立地為氫、鹵素、-OR a、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 或R 5與R 6a或R 6b及其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； 或R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； R 7為氫、烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代；及 R a為氫、烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、鹵烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； 其中 (i) R 5及R 6a與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環； (ii) R 5及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；或 (iii) R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環；及 其限制條件為當X為NH，R 6a為氫，且R 1、R 2、R 3及R 4中之每一者為氫時，則R 5及R 6b不與其所連接之原子結合在一起形成經乙基或亞乙基取代之6員雜環。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為O。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為S。
  4. 如請求項1之化合物，其中X為S(=O)。
  5. 如請求項1之化合物，其中X為S(=O) 2。
  6. 如請求項1之化合物，其中X為NR 7。
  7. 如請求項6之化合物，其中R 7為未經取代或經取代之烷基，或氫。
  8. 如請求項6或7之化合物，其中R 7為氫。
  9. 如請求項6或7之化合物，其中R 7為甲基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 5為氫。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 6a為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 6b為氫。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 5及R 6a與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環。
  14. 如請求項13之化合物，其中R 6b為氫。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 5及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環。
  16. 如請求項15之化合物，其中R 6a為氫。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 6a及R 6b與其所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環。
  18. 如請求項17之化合物，其中R 5為氫。
  19. 如請求項1之化合物，其中R 6a為氫且R 6b與R 5以及R 5及R 6b所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環，且其中該式(I)化合物具有式(IA)之結構： 式(IA) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 各R 8獨立地為鹵素、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； m為0、1、2或3；及 n為0、1、2、3、4、5、6或7； 其限制條件為當X為NH，m為2，且R 1至R 4為氫時，則R 8不為乙基。
  20. 如請求項19之化合物，其中n為0，m為1，且該化合物具有式(IA-1)之結構： 式(IA-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  21. 如請求項19或20之化合物，其中X為NR 7，且該化合物具有式(IA-2)之結構： 式(IA-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 7為氫。
  23. 如請求項21之化合物，其中R 7為甲基。
  24. 如請求項19或20之化合物，其中X為O，且該化合物具有式(IA-3)之結構： 式(IA-3) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  25. 如請求項1之化合物，其中R 6b為氫且R 6a與R 5及R 6a所連接之原子結合在一起形成視情況經取代之雜環，且其中該式(I)化合物具有式(IB)之結構： 式(IB) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 其中 各R 8獨立地為鹵素、烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基，其中各烷基、雜烷基、芳基、芳基烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、環烷基或雜環烷基視情況經取代； m為0、1、2或3；及 n為0、1、2、3、4、5、6或7。
  26. 如請求項25之化合物，其中n為0，m為1，且該化合物具有式(IB-1)之結構： 式(IB-1) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  27. 如請求項25或26之化合物，其中X為NR 7，且該化合物具有式(IB-2)之結構： 式(IB-2) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  28. 如請求項27之化合物，其中R 7為氫。
  29. 如請求項27之化合物，其中R 7為甲基。
  30. 如請求項25或26之化合物，其中X為O，且該化合物具有式(IB-3)之結構： 式(IB-3) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-OR a、氰基或鹵烷基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者為氫。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為鹵素。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為鹵烷基。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為OR a，其中R a為鹵烷基。
  36. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為OR a，其中R a為芳基烷基。
  37. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為OR a，其中R a為烷基。
  38. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為氫、苄氧基、甲氧基、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
  39. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 3為苄氧基、甲氧基、氟、三氟甲基或三氟甲氧基，且R 1、R 2及R 4各自為氫。
  40. 一種化合物，其為： , 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  42. 一種促進哺乳動物中之神經元生長的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至40中任一項之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  43. 一種改良哺乳動物中之神經元結構的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至40中任一項之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  44. 一種調節哺乳動物中之5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)受體之活性的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至40中任一項之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  45. 一種治療哺乳動物的由5-羥基色胺受體2A (5-HT 2A)處之5-羥基色胺酸(5-HT)之作用所介導之疾病或病症的方法，該方法包含向該哺乳動物投與如請求項1至40中任一項之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  46. 一種治療哺乳動物的由突觸連接性、可塑性或其組合之損失所介導之疾病或病症的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至40中任一項之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  47. 一種治療哺乳動物之神經疾病或病症的方法，該方法包含向該哺乳動物投與如請求項1至40中任一項之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  48. 如請求項47之方法，其中該神經疾病或病症為神經退化性、神經精神性或物質使用疾病或病症。
  49. 如請求項47之方法，其中該神經疾病或病症為損傷。
  50. 如請求項47之方法，其中該神經疾病或病症係選自由以下組成之群：焦慮症、情緒障礙、精神病症、人格障礙、進食障礙、睡眠障礙、性功能障礙、衝動控制障礙、物質使用障礙、解離症、認知障礙、發育障礙及做作性障礙。
  51. 如請求項42至50中任一項之方法，其中該哺乳動物為人類。
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