JP5251885B2 - 縮合インダン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は医薬、殊にNMDA受容体拮抗薬として有用な縮合インダン化合物に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系において神経伝達物質として働いており、シナプスに存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞の活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。現在、グルタミン酸受容体は多くの薬理学的及び生理学的研究から、イオンチャネル内蔵型と代謝調節型に分類されている（Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108）。NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体は、アゴニストであるNMDAに特異的に感受性のあるイオンチャネル内臓型のグルタミン酸受容体であり（Moriyoshi K., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H., Nature, 357 (1992) 70-74）、Ca2+イオンに対して高い透過性を有する（Iino M., J. Physiol., 424 (1990) 151-165）。NMDA受容体は、中枢神経系内において特徴的なパターンをもって発現している（Ozawa S., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618）。
多くの薬理学的及び生物学的研究から、NMDA受容体は記憶や学習等の高次神経機能に関与していると考えられている（Morris R. G., Nature 319 (1986) 774-776; Tsien J. Z., Cell, 87 (1996) 1327-1338）。一方、NMDA受容体活性の急性又は慢性的な亢進又は抑制は、種々の神経疾患、例えば虚血性脳卒中、出血性脳障害、外傷性脳障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性軸策硬化症等）、緑内障、AIDS脳症、依存症、統合失調症、うつ病、躁病、ストレス性疾患、てんかん、疼痛等に関与していることが示唆されている（Beal M. F., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt D. C., Eur. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt D. J., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79）。従って、NMDA受容体の活性を抑制しうる薬剤は、臨床的に非常に有用であると考えられている。
NMDA受容体の活性を制御する薬剤として、多数の非競合的NMDA受容体拮抗薬が報告されているが、それらの多くはNMDA受容体拮抗作用に基づく、幻覚、錯乱等の精神異常や、めまい等の副作用発現のため、臨床において使用されるには至っていない。既存のNMDA受容体拮抗薬のいくつか、例えばケタミン、デキストロメトルファンについては臨床において疼痛等への応用が試みられてきた（Fisher K., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373）。しかし、それらの治療における安全域は狭く、臨床上の使用は限定的である（Eide P. K., Pain, 58 (1994) 347-354）。また、副作用が比較的少ない非競合的NMDA受容体拮抗薬としてメマンチンが知られており（Parsons C. G., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767）、最近になってアルツハイマー病に有効であることが報告された（Reisberg B., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341）。しかし、メマンチンの治療薬としての安全域もなお十分とは言えず、さらに安全域の広いNMDA受容体拮抗薬の開発が望まれている（Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P., Lancet, 338 (1991) 1022-1023）。また、安全域の広さという観点において優れたNMDA受容体拮抗薬の創製は、NMDA受容体拮抗薬の新たな臨床的有用性を導くものと期待される。
下記式で示される環状アミン誘導体がNMDA受容体拮抗作用を有し、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛の治療、並びに予防に有用であることが知られている（特許文献１）。しかし、当該文献に本発明に係る縮合インダン化合物の開示及び示唆はない。
Figure 0005251885
 （式中の記号は当該文献参照のこと。）
また、下記式で示される化合物が抗癌活性を有することが知られている（特許文献２）。しかし、本発明に係るNMDA受容体拮抗作用、及びアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛等の治療に使用しうることについての開示及び示唆はない。
Figure 0005251885
また、下記式で示される化合物がドパミンD3受容体のリガンドであり、中枢神経に関連する疾患に関係があることが示唆されている（非特許文献１）。しかし、当該文献に本発明に係る縮合インダン化合物の開示及び示唆はない。
Figure 0005251885
また、NK-1及びドパミン受容体のリガンドとして、9b位にフェニル基が置換したインデノ[1,2-b]ピリジン化合物が知られている（非特許文献２、非特許文献３）。しかし、当該文献に本発明に係る縮合インダン化合物の開示及び示唆はない。
また、5位にフェニル基が置換したインデノ[1,2-b]ピリジン化合物が知られている（非特許文献４）。しかし、当該文献に本発明に係る縮合インダン化合物の開示及び示唆はない。
また、下記式で示される化合物がカテコールアミン取り込み阻害作用を有し、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬として使用しうることが示唆されている（非特許文献５）。しかし、当該文献に本発明に係る縮合インダン化合物の開示及び示唆はない。
Figure 0005251885
 （式中、Rは-H又はメチルを示す。）
また、下記の２化合物がそれぞれCAS登録番号1220-39-9、及び97555-62-9としてデータベース上で知られている。
Figure 0005251885
国際公開第WO 2006/033318号パンフレット 国際公開第WO 2006/094602号パンフレット ChemBioChem、2004年、5巻、4号、508-518ページ Tetrahedron、2002年、58巻、21号、4225-4236ページ Tetrahedron Letters、2001年、42巻、29号、4919-4922ページ Journal of Computational Chemistry、1993年、14巻、8号、934-943ページ Quantitative Structure-Activity Relationships、1991年、10巻、2号、118-125ページ
NMDA受容体拮抗作用を有する医薬、特にアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。
本発明者らは、NMDA受容体拮抗作用を有する化合物について検討した結果、本発明の縮合インダン化合物がNMDA受容体拮抗作用を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明により、以下が提供される。
（１）式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 0005251885
 （式中、
環Aは、ベンゼン環又はチオフェン環を示し、
R1は、-OH、-O-C1-6アルキル、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-O-C1-6アルキル；ハロゲン；シアノ；又は環状アミノを示し、
nは、環Aがベンゼン環を示す場合0から4の整数を示し、環Aがチオフェン環を示す場合0から2の整数を示し、
R2は、-H又はC1-6アルキルを示し、
R3は、フェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル又は-Hを示し、
R4は、-OH、-O-C1-6アルキル、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、オキソ及び環状アミノからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル；シクロアルキル；アリール；又は-OHを示し、
X1は、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-又は-CH(R0)-を示し、
X2は、-C(RA)(RB)-又は-O-を示し、
X3は、-C(RC)(RD)-を示し、
mは、1から3の整数を示し、
R0は、-H又はR4と一体となって、C3-5アルキレンを示し、
RA、RB、RC及びRDは、同一又は異なって、-H又はC1-6アルキルを示す。
なお、mが2又は3を示す場合、それぞれのRC及びRDは同一であっても異なっていていもよい。
但し、1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、及び2-(1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを除く。
以下同様。）
（２）環Aがベンゼン環である、（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（３）環Aがチオフェン環である、（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（４）X1が-CH2-であり、X2が-CH2-であり、X3が-CH2-であり、mが2である、（２）又は（３）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（５）R4が-OH、-O-C1-6アルキル、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、オキソ及び環状アミノからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである、（４）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（６）R4がメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、又はエトキシメチルである、（５）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（７）R3が-H、メチル、又はエチルである、（６）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（８）R2が-H、又はメチルである、（７）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（９）nが0である、（８）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（１０）(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bSR)-4a-イソプロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-8-メトキシ-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-(エトキシメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(3bRS,7aRS)-2,7a-ジメチル-4,5,6,7,7a,8-ヘキサヒドロ-3bH-チエノ[2',3':4,5]シクロペンタ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-(メトキシメチル)-9b-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,10bSR)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,5,6,10b-オクタヒドロベンゾ[h]キノリン、(5aRS,10bSR)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン、[(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン-8-イル]メタノール、(4aRS,9bRS)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,9b-ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、若しくは、(4aS,9bS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、又はその製薬学的に許容される塩である、（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（１１）(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、若しくは、(4aS,9bS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、又はその製薬学的に許容される塩である、（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（１２）（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（１３）（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、又は4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有するアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療用医薬組成物。
（１４）アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、又は偏頭痛の治療用医薬組成物である、（１３）の医薬組成物。
（１５）アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療用医薬組成物の製造のための、（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、又は4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩の使用。
（１６）アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療用医薬組成物が、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、又は偏頭痛の治療用医薬組成物である、（１５）の使用。
（１７）（１）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、又は4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療方法。
（１８）アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、又は偏頭痛の治療方法である、（１７）の治療方法。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又は2-(1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン若しくはその製薬学的に許容される塩を含有するアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の治療用医薬組成物にも関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又は2-(1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン若しくはその製薬学的に許容される塩を含有するアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の治療剤を包含する。
また、本発明は、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又は2-(1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン若しくはその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又は2-(1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン若しくはその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなるアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の治療方法に関する。
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、あるいは4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明に係る化合物」という場合がある。）は、NMDA受容体阻害作用を有し、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としてはC1-3アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル又はエチルであり、またさらに別の態様としてはメチルである。
「C3-5アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が３から５のアルキレン、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1-メチルブチレン、2-メチルブチレン、1,1-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、1-エチルプロピレン等である。別の態様としては、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレンであり、さらに別の態様としてはテトラメチレンである。
「シクロアルキル」とは、C3-8の飽和炭化水素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。別の態様としてはC5-7シクロアルキルであり、さらに別の態様としてはシクロヘキシルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基、例えばフェニル、ナフチル等である。別の態様としてはフェニルである。
「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br、-Iを意味する。
「環状アミノ」とは、環構成原子として少なくとも一つの窒素を有し、その窒素が結合手を有する１価基であって、さらに窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の環構成原子を有していてもよい3乃至10員環の環状アミンの１価基、例えば1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼパニル、モルホリノ、チオモルホリノ、1-ピペラジニル等である。別の態様としては1-ピロリジニル又は1-ピペリジニルである。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１乃至５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
本発明に係る化合物のある態様を以下に示す。
（１）環Aがベンゼン環である化合物。又は、別の態様として、環Aがチオフェン環である化合物。
（２）nが0である化合物。又は、別の態様として、nが１であって、R1がC1-6アルキル又は-O-C1-6アルキルである化合物。
（３）R2が-H又はメチルである化合物。又は、別の態様として、R2が-Hである化合物。又は、さらに別の態様として、R2がメチルである化合物。
（４）R3が-H、メチル又はエチルである化合物。または別の態様として、R3が-H又はメチルである化合物。又は、さらに別の態様として、R3が-Hである化合物。又は、さらに別の態様として、R3がメチルである化合物。
（５）R4が-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物。又は、別の態様として、R4が-O-C1-2アルキルで置換されていてもよいC1-3アルキルである化合物。又は、さらに別の態様として、R4がメチルである化合物。又は、さらに別の態様として、R4がエチルである化合物。又は、さらに別の態様として、R4がイソプロピルである化合物。又は、さらに別の態様として、R4がメトキシメチル、若しくはエトキシメチルである化合物。
（６）X1が-CH2-である化合物。
（７）X2が-C(RA)(RB)-であって、RA及びRBがともに-Hである化合物。
（８）X3が-C(RC)(RD)-であって、RC及びRDがともに-Hであって、mが2である化合物。
（９）上記（１）乃至（８）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
本発明に包含される具体的化合物として、以下の化合物が挙げられる。
(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bSR)-4a-イソプロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-8-メトキシ-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-(エトキシメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(3bRS,7aRS)-2,7a-ジメチル-4,5,6,7,7a,8-ヘキサヒドロ-3bH-チエノ[2',3':4,5]シクロペンタ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-(メトキシメチル)-9b-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,10bSR)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,5,6,10b-オクタヒドロベンゾ[h]キノリン、(5aRS,10bSR)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン、[(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン-8-イル]メタノール、(4aRS,9bRS)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,9b-ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、及び、(4aS,9bS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、並びにこれら化合物の製薬学的に許容される塩。
本発明に係る化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明に係る化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、本発明に係る化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、それに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、本発明に係る化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
なお、化学構造の立体化学の表記において、ラセミ表記になっている化合物については、当該ラセミ化合物の他、それぞれの光学異性体の分離したものも包含する。例えば、(4aRS,9bRS)と表記されている場合、(4aRS,9bRS)で示される相対配置を有するラセミ体の他、それぞれの光学活性体である(4aR,9bR)-体、及び(4aS,9bS)-体、並びにそれらの混合物をも包含する。
さらに、本発明は、本発明に係る化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、本発明に係る化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
本発明に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、得られた本発明に係る化合物に対して、通常のN-アルキル化、還元、酸化、加水分解等、当業者によく知られた方法をさらに行って、別の本発明に係る化合物を製造することもできる。例えば、第１製法で得られた化合物(1c)若しくは(1e)、第２製法で得られた化合物(2d)、第３製法で得られた化合物(3c)、又は第４製法で得られた化合物(4d)に対して、通常のN-アルキル化反応、若しくは還元的アミノ化反応等の、当業者が窒素上に-H以外の-R3で示される基を導入するために使用することができる反応を行うことによって、さらに別の本発明に係る化合物を製造することができる。また、窒素上への-H以外の-R3で示される基の導入は、製造中間体の段階で導入することもでき、具体的には、例えば化合物(3b)や化合物(4c)の段階で導入することもできる。
また、本発明に係る化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明に係る化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のN-アルキル化、エステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明に係る化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。また、以下の代表的な製造法に含まれない骨格を有する本発明に係る化合物は、後述する製造例及び実施例の記載に基づいて、若しくはそれに準じた方法を用いて、又はそれらの変法により製造することができる。
（第１製法）
Figure 0005251885
 （式中の記号は、前述の意味を示し、R2AはC1-6アルキルを示す。以下同様。）
本製法は、化合物(1a)を還元し、得られる化合物(1b)、若しくは化合物(1d)に対して、それぞれ還元的アミノ化、若しくはアルキル付加反応を行ない、化合物(1c)、若しくは化合物(1e)を製造する方法である。
（工程１）
本工程は、化合物(1a)を還元反応に付す工程であり、２種類の生成物、即ち化合物(1b)及び化合物(1d)の片方若しくは両方を与える場合がある。本工程の還元反応としては、代表的にラネーニッケル触媒下における水素添加による還元反応を挙げることができる。
本還元反応は、反応に不活性な溶媒中、0℃〜加熱下、好ましくは0℃〜室温下、ラネーニッケルの存在下、通常1時間〜120時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類；水；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は1気圧〜5気圧の水素雰囲気下で行われる。
（工程２−１）
本工程は、工程１で得られた化合物(1b)を還元的アミノ化反応により環化させて、R2が-Hである本発明に係る化合物を製造する工程である。
還元的アミノ化反応は、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；或いは酢酸；及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム(IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、イミン中間体として、即ち化合物(1d)として単離できる場合や工程１で直接化合物(1d)が得られる場合がある。そのような場合には、イミン体を水素化ホウ素ナトリウムや水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により還元することにより目的とする化合物(1c)を得ることもできる。また、還元剤で処理する代わりに、アルコール類、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸や塩酸等の酸の存在下若しくは非存在下で、第１製法工程１に準じた還元、若しくはラネーニッケルに代えてパラジウム担持炭素を用いた還元反応を用いることもできる。
（工程２−２）
本工程は、工程１若しくは工程２−１の中間体として得られる化合物(1d)をアルキル付加反応に付し、R2がC1-6アルキルである本発明に係る化合物を製造する工程である。
アルキル付加反応は、反応に不活性な溶媒中、-78℃〜室温下、好ましくは-50℃〜0℃において、必要に応じてルイス酸の存在下にアルキル付加剤を作用させ、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、エーテル類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の飽和炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；及びこれらの混合物が挙げられる。アルキル化剤としては、メチルリチウムやブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬；メチルマグネシウムブロミドやエチルマグネシウムクロリド等のグリニャール(Grignard)試薬等が、ルイス酸としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化セリウム、臭化マグネシウム等が挙げられる。
（第２製法）
Figure 0005251885
 （式中の記号は、前述の意味を示す。以下同様。）
本製法は、化合物(1a)に対して、ケトンの還元反応若しくはアルキル付加反応を行い、得られる化合物(2a)の水酸基をアミノ基に変換し、得られる化合物(2b)のシアノ基を還元し、得られる化合物(2c)に対して、還元的アミノ化反応を行い、化合物(2d)を製造する方法である。
（工程１）
本工程は、化合物(1a)に対して、還元反応若しくはアルキル付加反応を行う工程である。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中、-78℃〜加熱下、好ましくは0℃〜室温下において、還元剤を作用させ、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、アルコール類；エーテル類；芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができる。
アルキル付加反応は、第１製法工程２−２と同様に行うことができる。
（工程２）
本工程は、工程１で得られた化合物(2a)の水酸基をアミノ基に変換する工程である。具体的には、例えば化合物(2a)に対してアジド化反応を行い、続いて還元反応を行うことができる。
アジド化反応は、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて酸触媒の存在下、場合によっては酸を溶媒として用い、-45℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、アジド化剤を作用させ、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、ハロゲン化炭化水素類；非プロトン性極性溶媒；エーテル類；芳香族炭化水素類；及びこれらの混合物が挙げられる。酸触媒としてはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が、アジド化剤としてはアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。
それに続く還元反応は、反応に不活性な溶媒中、0℃〜加熱還流下、好ましくは室温下において、ホスフィン化合物を作用させ、通常１時間〜24時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、アルコール類；エーテル類；及びそれらと水との混合溶媒等が挙げられる。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンが挙げられる。また、この還元反応は、不活性な溶媒中、0℃〜加熱還流下、好ましくは室温下、接触還元触媒及び水素源の存在下に、通常１時間〜24時間攪拌することによっても行うことができる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、アルコール類；エーテル類；酢酸エチル及びそれらと水との混合溶媒等が挙げられる。接触還元触媒としては、パラジウム担持炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が、水素源としては、常圧乃至は加圧下の水素、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。さらにこの還元反応は、エーテル類；芳香族炭化水素類を溶媒として0℃〜加熱還流下、好ましくは室温から加温下に、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を作用させることによっても行われうる。
（工程３）
本工程は、工程２で得られた化合物(2b)を還元反応に付す工程である。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中、-78℃〜室温下、好ましくは-50℃〜0℃において、還元剤を作用させ、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、エーテル類；芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウムが好適に用いられる。
（工程４）
本工程は、工程３で得られた化合物(2c)を還元的アミノ化反応により環化させて、本発明に係る化合物を製造する工程である。
還元的アミノ化反応は、第１製法工程２−１と同様に行うことができる。
（第３製法）
Figure 0005251885
 （式中の記号は、前述の意味を示す。以下同様。）
本製法は、化合物(1a)を還元し、得られる化合物(3a)に対して酸性条件下で環化反応を行い、得られる化合物(3b)を還元して、化合物(3c)を製造する方法である。
（工程１）
本工程は、化合物(1a)を還元反応若しくはアルキル付加反応に付す工程である。
還元反応若しくはアルキル付加反応は、第２製法工程１と同様に行うことができる。
（工程２）
本工程は、工程１で得られた化合物(3a)に対して、酸性条件下で環化反応を行なう工程である。具体的には、化合物(3a)に対して、リッター（Ritter）反応を行なうことができる。
リッター反応は、酸の存在下、無溶媒若しくは反応に不活性な溶媒中、-45℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜加熱還流下において、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、酢酸；無水酢酸；エーテル類；脂肪族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；ニトロベンゼン；及びこれらの混合物が挙げられる。用いられる酸としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸若しくはその水和物；硫酸；トリフルオロ酢酸；過塩素酸；リン酸；ポリリン酸；ギ酸；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリメリルシリルトリフラート等のルイス酸が挙げられる。
（工程３）
本工程は、工程２で得られた化合物(3b)を還元反応に付し、本発明に係る化合物を製造する工程である。
還元反応は、反応に不活性な溶媒中、-20℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜加熱下において、還元剤を作用させ、通常0.1時間〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、エーテル類；芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ナトリウム水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム等が挙げられる。
（第４製法）
Figure 0005251885
 （式中の記号は、前述の意味を示し、-Lvは、脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物(4a)に対して、酸性条件下でニトリル化合物とのカップリング反応を行い、得られる化合物(4b)を閉環反応に付し、得られる化合物(4c)を還元反応に付し、X2が-O-、mが2、X3が-C(RC)(RD)-、RC及びRDがすべて-Hである本発明に係る化合物、即ち化合物(4d)を製造する方法である。
なお、脱離基としては、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
（工程１）
本工程は、化合物(4a)に対して、酸性条件下でニトリル化合物とのカップリング反応を行う工程である。具体的には、化合物(4a)に対して、リッター（Ritter）反応を行うことができる。
リッター反応は、第３製法工程２と同様に行うことができる。
また、ここで用いられるニトリル化合物としては、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、ヒドロキシアセトニトリルが挙げられる。
（工程２）
本工程は、工程１で得られた化合物(4b)を閉環反応に付す工程である。
なお、工程１でヒドロキシアセトニトリルを用いた場合には、本工程で行う反応に応じて、化合物(4b)の水酸基をメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等に変換してから本工程の反応に付してもよい。
脱離基がクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等である場合には、具体的には、例えばO-アルキル化反応を用いることができ、脱離基がヒドロキシである場合には、
具体的には、例えば光延反応を用いることができる。
O-アルキル化反応は、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、-20℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温下において、通常0.1〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、エーテル類；芳香族炭化水素類；非プロトン性極性溶媒類；アルコール類及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
光延反応は、リン化合物とアゾジカルボニル化合物の存在下、反応に不活性な溶媒中、0℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温下において、通常0.1〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。リン化合物としては、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等が挙げられ、アゾジカルボニル化合物としては、アゾジカルボン酸ジエチル、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が挙げられる。これらのリン化合物とアゾジカルボニル化合物より調整される活性化剤を用いる代わりに、シアノメチレントリブチルホスホラン等の試薬を用いることもできる。
（工程３）
本工程は、工程２で得られた化合物(4c)を還元反応に付し、X2が-O-、mが2、X3が-C(RC)(RD)-、RC及びRDがすべて-Hである本発明に係る化合物を製造する工程である。
還元反応は、第３製法工程３と同様に行うことができる。
（中間体の製造法１）
Figure 0005251885
 （式中の記号は、前述の意味を示す。以下同様。）
本製法は、化合物(5a)に塩基を作用させ、化合物(5b)を付加反応に付すことにより、mが1であって、X2が-C(RA)(RB)-である、化合物(1a)を製造する方法である。なお、さらに-H以外のRDを導入するためには、化合物(1a)のカルボニルを還元し、例えばメチル化してメトキシとした後、ニトリルのα位のアルキル化により導入し、第３製法工程２に準じたリッター反応に付して、第３製法工程３によって本発明に係る化合物に導くこともできる。
（工程１）
本工程は、化合物(5a)に塩基を作用させ、化合物(5b)を付加反応に付す工程である。具体的には、マイケル付加反応を行うことができる。
マイケル付加反応は、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、-20℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温下において、アクリロニトリル類と、通常0.1〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、エーテル類；芳香族炭化水素類；非プロトン性極性溶媒類；アルコール類及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
（中間体の製造法２）
Figure 0005251885
 （式中の記号は、前述の意味を示す。以下同様。）
本製法は、化合物(5a)に塩基を作用させ、化合物(5c)を付加反応に付すことにより、X2が-C(RA)(RB)-である、化合物(1a)を製造する方法である。
（工程１）
本工程は、化合物(5a)に塩基を作用させ、化合物(5c)を付加反応に付す工程である。
付加反応は、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、-78℃〜加熱還流下、好ましくは-78℃〜室温下において、シアノ基を有するハロゲン化アルキル類、或いはスルホニルオキシアルキル類と、通常0.1〜5時間攪拌することにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されるものではないが、エーテル類；芳香族炭化水素類；非プロトン性極性溶媒類；アルコール類及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明に係る化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
本発明に係る化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ MK-801結合試験
１）ラット脳膜標本調製
生後10週令のSDラット30匹(日本SLC)より全脳を摘出した後、小脳を取り除いた。大脳を含む部分に0.32 M ショ糖水溶液を加えミキサーで細断し、さらにテフロン（登録商標）ホモジナイザーにより磨砕した。2800rpm、4℃で15分遠心分離し、その上清を再び15000g、4℃で20分遠心分離した。ペレットを0.08% Triton X-100を含む50mM Tris-HCl(pH 7.5)に懸濁し、氷上で30分間静置した後、15000g、4℃で20分遠心分離した。ペレットに50 mM Tris-HCl(pH 7.5)を加え懸濁し、15000g、4℃で20分遠心分離した。ペレットに再び50mM Tris-HCl(pH 7.5)を加え、同様に遠心分離した。ペレットに20mLの50mM Tris-HCl(pH 7.5)を加え懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジナイザーで磨砕した。膜標本をチューブに少量ずつ分注し、ディープフリーザー(-80℃)にて保存した。使用時には膜標本の5倍容量の5 mM Tris-HCl(pH 7.5)を用いて２回洗浄した。5 mM Tris-HCl(pH 7.5)で1 mg protein/mLに濃度を調製したものをアッセイに用いた。
２）［3H］MK-801結合アッセイ
1 μLのジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物溶液に、50 μLのラット膜標本(1 mg protein/mL)を加えた。さらに50 μLのLigand solution(600 nM Glutamate、600 nM Glycine、8 nM [3H] MK-801(PerkinElmer社))を加えよく攪拌し、室温で45分間反応させた。あらかじめ、0.2%ポリエチレンイミンにてコートしたUni Filter Plate GF/B 96(PerkinElmer社)を用いて膜標本を回収し、フィルターを5 mM Tris-HCl(pH 7.5)でよく洗浄した。フィルターにマイクロシンチ20(PerkinElmer社)を30 μL加え、フィルター上にトラップされた放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCountTM；Beckman社)にて測定した。ジメチルスルホキシドのみを加えた場合に対するMK-801（最終濃度：1 μM）の阻害割合を100%とし、被験化合物が50%の阻害率を示す濃度をIC50として算出した。ラット膜標本に対する［3H］MK-801の結合親和性をScatchard解析によりKd = 1.6 nMと求めた。化合物のKi値はKi=IC50/(1+アッセイ時の放射リガンド濃度(4 nM)/Kd値(1.6 nM))の計算式より算出した。
その結果、本発明に係る化合物のいくつかは、上記試験において、Ki値として10μM以下のNMDA受容体に対する結合親和性を示した。表１に、いくつかの実施例化合物の本試験における結果を示す。
Figure 0005251885
なお、表１、及び以下の試験例におけるCompound A、Compound B、Compound C、Compound Fはそれぞれ、(4aRS,9bRS)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,5RS,9bRS)-5-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,5SR,9bRS)-5-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンであり、それぞれ以下の化学構造を有する公知化合物である。
Figure 0005251885
試験例２ FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)による細胞内カルシウム濃度測定試験
１）ラット初代培養神経細胞の調製
妊娠19日のWistarラット(日本SLC)をエーテル麻酔下で胸部切開により失血死させた。腹部を切開し、子宮を摘出し、胎児を取り出した。全脳を摘出した後、Neurobasal medium(Glu, Asp-free；Gibco社)中で大脳半球を単離し髄膜を除いた。大脳半球を遠心分離により回収し細胞分散溶液(0.36 mg/mL papain, 150 U/mL DNase I, 0.02% L-Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glucose, Ca2+ Mg2+-free PBS)に懸濁し、37℃で15分間処理した。400gにて5分遠心分離し、上清を吸引除去した。神経細胞培養液(住友ベークライト社)に懸濁し、フィルターを用いて細胞塊を除去した。生細胞数を計数し、１ウェルあたり10万個の細胞を96ウェルプレート(バイオコートPDL96Wブラック/クリアー(日本ベクトンディッキンソン社))上で培養(37℃、5%CO2)した。
２）FLIPR（Fluorometric Imaging Plate Reader）による細胞内カルシウム濃度測定
ラット初代培養神経細胞（DIV7-9）の培養液を吸引除去し、細胞を100 μLのAssay buffer(Hank's Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+-free), 20 mM Hepes-NaOH(pH 7.4), 1 mM CaCl2)で１回洗浄した。Fluo3(同仁化学)を含む100 μLのAssay bufferを加え、１時間培養(37℃、5%CO2)した。細胞を100 μLのAssay bufferで3回洗浄した後、1 μLのジメチルスルホキシドに溶解した化合物溶液及び最終濃度2.5 μMのテトロドトキシンを含む100 μLのAssay bufferを加えて30分間培養(37℃、5% CO2)した。蛍光強度の測定は2秒ごとに実施し、測定開始10秒後に0.5 μLのジメチルスルホキシドに溶解した化合物溶液を含む50 μLのLigand solution(Hank's Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+-free), 20 mM Hepes-NaOH(pH 7.4), 1 mM CaCl2, 9 μM NMDA, 30 μM Glycine)を加え、測定開始から計120秒間にわたって蛍光強度を測定した。120秒間(計60回)の測定値の平均値を算出した。ジメチルスルホキシドのみを加えた場合に対する10 μM MK-801の阻害割合を100%とし、化合物が50%の阻害率を示す濃度をIC50として算出した。
その結果、本発明に係る化合物のいくつかは、上記試験において、IC50値として100 μM以下のNMDA受容体拮抗作用を示した。表２に、いくつかの実施例化合物の本試験における結果を示す。
Figure 0005251885
試験例３ MES（最大電撃痙攣）抑制作用
被験化合物を雄性ddyマウスに経口投与し、その30分後に与えた電撃（Interval 10 ms、Duration 0.9 ms、Amplitude 50 mA、Gate 0.2 s）により誘発される痙攣の抑制作用を評価し、in vivoにおけるNMDA受容体阻害作用を測定した（Palmer GC, Harris EW, Ray R, Stagnitto ML, Schmiesing RJ. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1992 May-Jun; 317: 16-34.）。
その結果、本発明に係る化合物のいくつかは、上記試験において、ED50値として50 mg/kg以下の抗痙攣作用を示した。表３に、いくつかの実施例化合物の本試験における結果を示す。なお、公知化合物であるCompound A及びCompound Fは、それぞれ80 mg/kg、100 mg/kgにおいても抗痙攣作用を示さなかった。
Figure 0005251885
試験例４ マグネシウム欠乏マウスを用いたY-maze試験
マグネシウム欠乏により誘発した学習障害（Bardgett ME, Schultheis PJ, McGill DL, Richmond RE, Wagge JR. Magnesium deficiency impairs fear conditioning in mice. Brain Res 2005;1038:100-6.）に対する被験化合物の学習障害改善作用を、Y-maze試験（Maurice T, Privat A. SA4503, a novel cognitive enhancer with σ1 receptor agonist properties, facilitates NMDA receptor-dependent learning in mice. Eur J Pharmacol 1997;328:9-18.）により評価することができる。
上記試験の結果、本発明に係る化合物又はその製薬学的に許容される塩は、NMDA受容体阻害作用を有し、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の予防及び／又は治療剤として使用しうることが確認された。
本発明に係る化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明に係る化合物は、前述の本発明に係る化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、本発明に係る化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、本発明に係る化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、本発明に係る化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Px：製造例番号、Ex：実施例番号、STRUCTURE：化学構造式（なお、立体化学が示されている化合物のうち、「chiral」の表記のあるものはその立体配置を有する化合物であることを示し、それ以外の化合物はラセミ体であることを示す。）、Sal：塩（当該化合物が以下の塩として単離されたことを示す。CL：塩酸塩、BR：臭化水素酸塩、MS：メタンスルホン酸塩、OX：シュウ酸塩、FM：フマル酸塩。なお、空欄若しくは欄がない場合には、その化合物がフリー体として単離されたことを示す。）、Syn：製造方法（当該化合物が、その欄に記載されている製造例番号若しくは実施例番号の化合物と同様の製造法により製造されたことを示す。）、Data：物理学的データ（当該化合物の以下の分析機器データを示す。CI+：CI[M+H]+、EI+：EI[M]+、FAB+：FAB-MS[M+H]+、ESI+：ESI-MS[M+H]+、APCI+：APCI-MS[M+H]+、NMR-DMSOd6：ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR-CD3OD：CD3OD中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)。なお、いくつかの化合物については、特徴的なピークのみを記載した。）。
なお、表中、実施例７９−１及び実施例７９−２、実施例８０−１及び実施例８０−２、実施例８３−１及び実施例８３−２、並びに実施例８４−１及び実施例８４−２は、それぞれ絶対配置が決定されていないが、それぞれが異なる一方の化合物を示す。
製造例１
2-メチルインダン-1-オン(100g)の2-プロパノール溶液(1L)にカリウムtert-ブトキシド(15.4g)を氷冷下で加えて30分間撹拌した後、アクリロニトリル(36.5g)を30分かけて滴下した。反応液をさらに氷冷下30分撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより製造例1の化合物(132g)を淡黄色油状物として得た。
製造例２
2-エチルインダン-1-オン(1.6g)、及びカリウム tert-ブトキシド(560mg)をtert-ブタノール(20ml)に溶解し、これに室温下、アクリロニトリル(663mg)を加えた。同温にて2時間撹拌した後、1M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製して製造例2の化合物(1.92g)を淡黄色油状物として得た。
製造例３
製造例109の化合物(3.04g)をテトラヒドロフラン(30ml)とtert-ブタノール(15ml)に溶解し、これにカリウム tert-ブトキシド(300mg)、アクリロニトリル(1.5ml)を氷冷下加えて、同温にて1時間、さらに室温にて15時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製して製造例3の化合物(1.45g)を油状物として得た。
製造例１９
製造例1の化合物(132g)のメタノール溶液(700ml)に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(12.6g)を少量ずつ加えた。同温にて1時間撹拌した後、アセトンを加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(400ml)、水(400ml)で2回、飽和食塩水(200ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより製造例19の化合物(131g)を無色アモルファスとして得た。
製造例２０
製造例2の化合物(1.92g)のメタノール(30ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(340mg)を加え、室温下、1時間撹拌した。アセトンを加え、反応溶液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して減圧濃縮して製造例20の化合物(1.93g)を無色油状物として得た。
製造例２１
製造例3の化合物(258mg)をテトラヒドロフラン(2.0ml)とメタノール(2.0ml)に溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム(40mg)を氷冷下加えて、同温にて2時間攪拌した。反応溶液に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して製造例21の化合物(260mg)を黄色油状物として得た。
製造例３８
メタンスルホン酸(23.5g)の1,2-ジクロロエタン溶液(640ml)を80℃で加温撹拌し、これに製造例19の化合物(32.8g)の1,2-ジクロロエタン溶液(180ml)を30分かけて滴下した。同温にてさらに1時間撹拌した後、反応溶液を氷冷し、氷水(200ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固化させることにより製造例38の化合物(18.3g)を無色粉末として得た。
製造例３９
製造例20の化合物(1.93g)の1,2-ジクロロエタン溶液(120ml)にメタンスルホン酸(870mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。氷冷後、１M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより製造例39の化合物(879mg)を無色粉末として得た。
製造例４０
メタンスルホン酸(0.1ml)の1,2-ジクロロエタン(15ml)溶液に80℃にて製造例21の化合物(255mg)の1,2-ジクロロエタン溶液(5.0ml)を20分間かけて滴下した。同温にて3時間攪拌した後、氷冷下、反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム／メタノール）で精製して製造例40の化合物(170mg)を無色アモルファスとして得た。
製造例５６
cis-1,2,3,4,4a,9a-ヘキサヒドロ-9H-フルオレン-9-オン(1.4g)、及び2-ブロモエチル メチルエーテルのテトラヒドロフラン(20ml)溶液にヨウ化ナトリウム(1.1g)を加えた後、55%油性水素化ナトリウム(655mg)を加えて室温下5日間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1)で精製して製造例56の化合物(808mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例５９
製造例56の化合物(808mg)の塩化メチレン(10ml)溶液に1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(6.6ml)を加え、室温下3時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（10ml)に溶かし、アジ化ナトリウム(430mg)を加え、室温下3日間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）で精製して製造例59の化合物(844mg)を無色油状物として得た。
製造例６２−１、製造例６２−２
製造例59の化合物(600mg)のジエチルエーテル(3.6ml)溶液にトリn-ブチルホスフィン(476mg)を加えて室温下1時間撹拌した。これに氷冷下、1Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(7.1ml)、三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体(0.60ml)のジエチルエーテル(3.0ml)溶液を順次加えた。同温にて3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝10:1:0.1）で精製して油状物(212mg)を得た。
これをピリジン(5ml)に溶かしてクロロギ酸ベンジル(400mg)を加え、50℃にて一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製して製造例62-1の化合物(40mg)、及び製造例62-2の化合物(30mg)をそれぞれ無色油状物として得た。
製造例６３−１、製造例６３−２
製造例61の化合物(630mg)のジエチルエーテル(7ml)溶液にトリn-ブチルホスフィンを加えて室温下１時間撹拌した。次いで氷冷下、1Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(6.8ml)、及び三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体(0.576ml)を加えて同温にて３時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1、クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝10:1:0.1）で精製して製造例63-2の化合物(135mg)、及び油状物(306mg)を得た。
次いでこの油状物をピリジン(5ml)に溶解し、これに氷冷下、クロロギ酸ベンジル(0.324ml)を加えた後、80℃に加温して３日間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製して製造例63-1の化合物(95mg)を無色油状物として得た。
製造例６４
2-メチルインダン-1-オン(4.5g)のN,N-ジメチルホルムアミド(25ml)溶液に氷冷下55%油性水素化ナトリウム(1.34g)を加えて同温にて30分間撹拌した。一方、4-ブロモブタンニトリル(6.15g)、及びヨウ化ナトリウム(6.22g)をN,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中で室温で30分間撹拌した。この反応混合物を氷冷下、先の反応溶液に加えて同温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製して製造例64の化合物(3.31g)を油状物として得た。
製造例６５
水でよく洗浄したラネーニッケル懸濁液(440mg)にメタノール(20ml)を加え、次いで製造例64の化合物(1.6g)のメタノール溶液(20ml)を加えて、混合物を常圧水素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過して濾液を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル)で精製することにより製造例65の化合物(494mg)を無色油状物として得た。
製造例６６
製造例26の化合物(1.12g)とヨウ化メチル(0.48ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)混合溶液に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(269mg)を加えて同温にて１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝4:1)で精製して製造例66の化合物(1.12g)を無色油状物として得た。
製造例６７
ジイソプロピルアミン(0.97ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に0℃にて1.58M n-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(4.38ml)を加えて同温にて30分間撹拌した後、製造例66の化合物(1.06g)を加えてさらに２時間撹拌した。これにヨウ化メチル(0.862ml)を加えて室温下さらに２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。次いで残渣を1,2-ジクロロエタン(100ml)に溶解し、これにメタンスルホン酸(0.30ml)を加えて80℃にて３時間加熱撹拌した。反応溶液を冷却後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製して製造例67の化合物(718mg)を黄色アモルファスとして得た。
製造例６８
製造例１の化合物(35.8g)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に-78℃にて1M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(215ml)を加えて撹拌しながら4時間かけてゆっくりと室温まで昇温し、さらに室温下一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製して製造例68の化合物(29.0g)を黄色油状物として得た。
製造例６９
製造例68の化合物(9.3g)とアジ化ナトリウム(7.0g)のクロロホルム(200ml)懸濁液にトルフルオロ酢酸(8.4ml)を氷冷下加えた。同温にて1時間撹拌した後、反応溶液に10%アンモニア水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。次いで残渣をメタノール(200ml)に溶かし、10%パラジウム担持炭素(700mg)を加え、常圧水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、1M塩酸(100ml)で抽出した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝20:1:0.1)で精製して製造例69の化合物(2.15g)を無色油状物として得た。
製造例７０−１、製造例７０−２
製造例69の化合物(6.45g)のトルエン(100ml)溶液に0.99M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(76ml)を-78℃で加えた。反応液を3時間かけてゆっくりと-35℃まで昇温した後、メタノール(10ml)を加えた。さらに氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、セライトろ過して濾液を減圧濃縮した。残渣(6.0g)を1,2-ジクロロエタン(600ml)に溶かし、チタニウムテトライソプロポキシド(8.9ml)を加えて室温下1時間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.7g)を加え、室温下一晩撹拌した。反応液を氷を入れた4M水酸化ナトリウム水溶液に注いだ後、セライトろ過してろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム(100ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロギ酸ベンジル(6.7g)を加え、室温下3時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20:1)で精製して製造例70-1の化合物(1.97g)、及び製造例70-2の化合物(1.72g)をそれぞれ無色油状物として得た。
製造例７１
2-メチルインダン-1-オン(1.02g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に-70℃にて1Mリチウム ヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(8.4ml)を加えて同温にて30分間撹拌した。続いて、2-(3-ブロモプロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.23g)を加え、更に同温にて1時間撹拌した。反応溶液を0℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=10:1-1:1)で精製して製造例71の化合物(422mg)を淡黄色固体として得た。
製造例７２−１、製造例７２−２
6a-メチル-6,6a-ジヒドロ-1aH-インデノ[1,2-b]オキシレン(5.5g)とクロロアセトニトリル(20ml)溶液に氷冷下、メタンスルホン酸(5.0ml)を加え、同温にて1時間攪拌した後、室温で6時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ30分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム)で精製して製造例72-1の化合物(2.73g)を無色固体として、さらに製造例72-2の化合物(0.49g)を淡褐色固体としてそれぞれ得た。
製造例７３
55%油性水素化ナトリウム(500mg)のテトラヒドロフラン(75ml)の懸濁液に製造例72-1の化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(75ml)溶液を80℃で2時間かけて滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応溶液を冷却し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して製造例73の化合物を得た。
製造例７５
3-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)プロパンニトリル(724mg)のメタノール(10ml)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(148mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ついで残渣を1,4-ジオキサン(20ml)に溶かし、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(500mg)を加え、100℃で3日間加熱撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を1M塩酸、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して製造例75の化合物(575mg)を無色油状物として得た。
製造例７６
製造例75の化合物(575mg)のクロロホルム(20ml)溶液に氷冷下、炭酸水素ナトリウム(856mg)、及び75%の3-クロロ過安息香酸(928mg)を加えて、室温下で3時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して製造例76の化合物(629mg)を無色油状物として得た。
製造例７７
製造例76の化合物(625mg)の1,2-ジクロロエタン(100ml)溶液に、氷冷下メタンスルホン酸(486mg)を加えた。同温にて6時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール＝10:1)で精製して製造例77の化合物(100mg)を無色アモルファスとして得た。
製造例７８
実施例66の化合物のフリー体(668mg)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液にジtert-ブチル ジカーボナート(645mg)を加えて室温にて3時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝100:0-60:40）で精製して製造例78の化合物(829mg)を無色油状物として得た。
製造例７９
製造例78の化合物(100mg)のエタノール(3ml)溶液に6M水酸化ナトリウム水溶液を加えて5時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に1M塩酸(30ml)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(103mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(83mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(117mg)、トリエチルアミン(0.21ml)を順次加えて室温下一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール=100:0−90:10)で精製して製造例79の化合物(104mg)を無色油状物として得た。
製造例８２
製造例78の化合物(113mg)のトルエン(1.5ml)溶液に-70℃にて、1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.8ml)をゆっくり加えて同温にて2時間撹拌した。反応溶液にメタノールをゆっくり加えて20分間撹拌後、反応溶液を氷冷下、1M塩酸に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。続いて、残渣をメタノールに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(14mg)を加えて30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)で精製して製造例82の化合物（114mg)を無色油状物として得た。
製造例８３
製造例82の化合物(53mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(8mg)、ヨウ化メチル(0.1ml)を加え、室温下3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝100:0-80:20）で精製して製造例83の化合物(40mg)を無色油状物として得た。
製造例８４
実施例16の化合物のフリー体(1.17g)のクロロホルム(20ml)溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、及びクロロギ酸ベンジル(0.8ml)を加えて室温下17時間撹拌した。クロロホルム、及び水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=100:0-60:40)で精製して製造例84の化合物(1.72g)を無色固体として得た。
製造例８６
製造例85の化合物(250mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(39mg)を加えて同温にて15分間撹拌した。これにヨウ化メチル(0.069ml)を加えて室温下２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)で精製して製造例86の化合物(219mg)を無色油状物として得た。
製造例８８
製造例84の化合物(1.14g)のN-メチルピロリドン(20ml)溶液にシアン化亜鉛(388mg)、水酸化カルシウム(245mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(960mg)を加え、100℃にて3時間撹拌した。反応溶液にクロロホルム、及び水を加え、不溶物をセライト濾過して除去した後、分液した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン:酢酸エチル＝60:40-30:70）で精製して製造例88の化合物(988mg)を無色油状物として得た。
製造例８９
製造例84の化合物(283mg)のトルエン(5ml)溶液にピロリジン(0.07ml)、ナトリウムtert-ブトキシド(95mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg)と(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(29mg)を順次加えて85℃で5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製して製造例89の化合物(102mg)を無色油状物として得た。
製造例９０
メチル (4aRS,9bRS)-9b-メチル-2-オキソ-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-カルボキシラート(770mg)のトルエン(10ml)混合物に70%ナトリウムアルミニウムビス(2-メトキシエトキシ)ジヒドリドのトルエン溶液(4.2ml)を加え、80℃で４時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム(10ml)に溶解し、クロロギ酸ベンジル(1.5g)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液に飽和アンモニア水(4ml)を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1-0:1)で精製して製造例90の化合物(361mg)を無色油状物として得た。
製造例９１
製造例90の化合物(180mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(45mg)を加えて氷冷下30分撹拌した。これにヨウ化メチル(0.06ml)を加え、同温でさらに1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル = 4:1)で精製して製造例91の化合物(167mg)を無色油状物として得た。
製造例９３
メチル (4aRS,9bRS)-2-オキソ-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-カルボキシラート(200mg)のテトラヒドロフラン溶液(4ml)に1M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(4ml)を加え、室温で2日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール＝10:1)で精製して製造例92の化合物(102mg)を無色アモルファスとして得た。
製造例９４
メチル (4aRS,9bRS)-2-オキソ-1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-カルボキシレート(2.0g)のメタノール(10ml)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で2時間撹拌した。濃塩酸(12ml)を氷冷下加えた後、さらに30分撹拌し、生じた沈殿を濾取して製造例94の化合物(1.68g)をオフホワイトの粉末として得た。
製造例９５
製造例94の化合物(400mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(497mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(233mg)、ピペリジン(295mg)、及びトリエチルアミン(350mg)を順次加えた。反応液を室温で6時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿を濾取して製造例95の化合物(388mg)を無色粉末として得た。
製造例９９
製造例38の化合物(510mg)、及びヨウ化メチル(0.24ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に55%油性水素化ナトリウム(133mg)を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝30:1)で精製して製造例99の化合物(536mg)を無色粘性固体として得た。
製造例１００
製造例40の化合物(650mg)とトリエチルアミン(363ml)のメタノール(50ml)溶液に50%含水の10%パラジウム担持炭素(500mg)を加えて常圧水素雰囲気下、室温にて22時間攪拌した。セライト濾過して不溶物を除去し、ろ液を水と酢酸エチルで分液して有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して製造例100の化合物(395mg)を無色固体として得た。
製造例１０１
メチル 3-(2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノアート(5.08g)と炭酸カリウム(5.0g)のテトラヒドロフラン(50ml)懸濁液にヨウ化エチル(2.5ml)を加え80℃で13時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製して製造例101の化合物(4.51g)を淡黄色油状物として得た。
製造例１０２
製造例101の化合物(4.51g)のテトラヒドロフラン(40ml)、tert-ブタノール(20ml)混合溶液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(500mg)、アクリロニトリル(1.8ml)を加えて同温にて1時間、さらに室温で5時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製して製造例102の化合物(4.37g)を無色油状物として得た。
製造例１０３
製造例102の化合物(4.36g)の塩化リチウム(2.0g)のジメチルスルホキシド(40ml)溶液を150℃で3時間攪拌後、塩化リチウム(2.0g)を加えて同温にて3時間攪拌した。反応溶液を冷却後、１M塩酸を加えてしばらく攪拌し、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製して製造例103の化合物(3.1g)を淡黄色油状物として得た。
製造例１０４
製造例103の化合物(3.1g)のクロロホルム溶液(50ml)に氷冷下、1.0M三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(15ml)を加えて、同温にて1時間攪拌した。反応溶液に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製して製造例104の化合物(1.52g)を淡黄色油状物として得た。
製造例１０５
製造例104の化合物(1.51g)とピリジン(5ml)の塩化メチレン(30ml)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.15ml)を加えて同温にて１時間、さらに室温で19時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に水と１M塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製して製造例105の化合物(2.37g)を無色油状物として得た。
製造例１０６
製造例105の化合物(1.24g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20ml)に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(1.6ml)を加えて80℃で2時間攪拌した。反応を冷却後、水と１M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル)で精製して製造例106の化合物(350mg)を淡黄色固体として得た。
製造例１０７
4-ブロモベンゼンチオール(5.0g)とエチル 2-ブロモプロピオナート(4.0ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に炭酸カリウム(4.4g)を加えて60℃にて4時間加熱攪拌した。反応を冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して製造例107の化合物(8.2g)を黄色油状物として得た。
製造例１０８
製造例107の化合物(5.15g)のエタノール(25ml)−テトラヒドロフラン(25ml)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を加えて室温下3日間攪拌した。反応溶液に1M塩酸(100ml)を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去することによって製造例108の化合物(4.24g)を無色固体として得た。
製造例１０９
製造例108の化合物(2.17g)にトリフルオロメタンスルホン酸(50g)を加えて80℃で30分間攪拌した。反応を冷却した後、氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール)で精製して製造例109の化合物(715mg)を赤褐色油状物として得た。
実施例１
製造例39の化合物(879mg)のテトラヒドロフラン溶液(15ml)に水素化リチウムアルミニウム(400mg)を加えて60℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、氷冷して水(0.4ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml)、水(1.2ml)を順次加え、混合物を室温で１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加えて撹拌後、セライトでろ過した。濾液を減圧濃縮し、(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(817mg)を無色油状物として得た。これを常法により塩酸塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例１３
製造例100の化合物(472mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に1.02Mボラン テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(6.6ml)を加え、80℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物にピペリジン(2.0ml)を加えて60℃で２時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより(4aRS,9bRS)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,9b-ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン(396mg)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩とした後、酢酸エチルで洗浄し、濾取して(4aRS,9bRS)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,9b-ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例２２
製造例38の化合物(42.5g)のトルエン(600ml)混合物に氷冷下、70%ナトリウムアルミニウムビス(2-メトキシエトキシ)ジヒドリドのトルエン溶液(182g)をゆっくりと滴下した。滴下終了後、60℃で４時間加熱撹拌した。反応終了後、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、2M塩酸(150ml）で2回抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性とした後、トルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(34g)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例２６−１、実施例２６−２
製造例95の化合物(388mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に懸濁させ、1Mボラン テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(2ml)を加えた。60℃にて５時間撹拌した後、10%の塩化水素のメタノール溶液を氷冷下加え、60℃でさらに１時間撹拌した。氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:１−４:１)で精製して(4aRS,9bSR)-4a-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(66mg)、及び(4aRS,9bRS)-4a-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン（182mg）をそれぞれ得た。これをそれぞれ常法により塩酸塩として2-プロパノール／酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bSR)-4a-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩［実施例26-1］、及び(4aRS,9bRS)-4a-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩［実施例26-2］をそれぞれ無色粉末として得た。
実施例３０
製造例63-2の化合物(135mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(100mg)を加えて室温下で6時間撹拌した。反応溶液に水(0.1ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、及び水(0.3ml)を順次加えて混合物を室温下で3日間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加えた後、セライトでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝20：1：0.1)で精製して無色油状物(34mg)を得た。これを常法により塩酸塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより、(3aRS,8bSR)-3a-フェニル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロール 塩酸塩(30mg)を無色粉末として得た。
実施例３１
水でよく洗浄したラネーニッケルの水(20ml)／メタノール(45ml)混合懸濁液に製造例2の化合物(1.77g)のメタノール(45ml)溶液を加え、常圧水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応懸濁液をセライトでろ過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝10：1：0.1)で精製して油状物(415mg)を得た。これを1,2-ジクロロエタン(40ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(848mg)を加えて室温下2日間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝20：１：0.1−10：1：0.1)で精製して(4aRS,9bSR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(183mg)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩とし、酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bSR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例３４−１、実施例３４−２
製造例59の化合物(240mg)の1,2-ジクロロエタン(4ml)溶液にトリn-ブチルホスフィン(190mg)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸（0.27ml)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(299mg)を加え、50℃で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1-2:1）で精製して(3aRS,7aSR,11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-オクタヒドロ-1H-フルオレノ[9,8a-b]ピロール(24mg)、及び(3aRS,7aSR,11bRS)-1-エチル-2,3,4,5,6,7,7a,11b-オクタヒドロ-1H-フルオレノ[9,8a-b]ピロール(52mg)を得た。これらをそれぞれ常法により塩酸塩とし、酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(3aRS,7aSR,11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-オクタヒドロ-1H-フルオレノ[9,8a-b]ピロール 塩酸塩(8mg)［実施例34-1］、及び(3aRS,7aSR,11bRS)-1-エチル-2,3,4,5,6,7,7a,11b-オクタヒドロ-1H-フルオレノ[9,8a-b]ピロール 塩酸塩(39mg)［実施例34-2］をそれぞれ無色粉末として得た。
実施例３６
製造例60の化合物(475mg)のジエチルエーテル(5ml)溶液に室温下、トリn-ブチルホスフィン(0.545ml)を加えて同温にて１時間撹拌した。これに氷冷下、三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体(0.559ml)と1Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(6.62ml)を加えて、同温にて３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1-2:1)で精製して(3aRS,8bSR)-3a,8b-ジメチル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロールを無色油状物として得た。これを常法により塩酸塩とした後、n-ヘキサン／酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(3aRS,8bSR)-3a,8b-ジメチル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロール 塩酸塩(80mg)を無色粉末として得た。
実施例３７
ラネーニッケル懸濁液(2ml)を水でよく洗浄し、これに製造例の化合物1(1.99g)のメタノール溶液(50ml)を加えた。混合物を水素雰囲気下室温で2日間撹拌した後、セライトでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50ml)に溶解し、氷冷下、三フッ化ホウ素 ジエチルエーテル錯体(1.85g)を加えた。さらに同温にて、1Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(30ml)を加えて室温にて３時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝20：１：0.1）で、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：１−２：１）で精製して(4aRS,9bSR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン（746mg）を無色油状物として得た。これを常法により塩酸塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bSR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例３８−１、実施例３８−２
製造例65の化合物(404mg)を1,2-ジクロロエタン(20ml)に溶かし、チタニウムテトライソプロポキシド(528mg)を加え、60℃で3時間撹拌した。室温まで冷やした後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(788mg)を加えて室温で一晩撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、セライトでろ過し、濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝10:1:0.1)で精製することにより(5aRS,10bRS)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン（27mg)、及び(5aRS,10bSR)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン（185mg）を得た。これらを常法によりそれぞれ塩酸塩とし、酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(5aRS,10bRS)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン 塩酸塩［実施例３8-1］、及び(5aRS,10bSR)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン 塩酸塩［実施例38-2］をそれぞれ無色粉末として得た。
実施例３９
製造例71の化合物(552mg)を酢酸(10ml)に溶解し、濃塩酸(2.5ml)を加えて加熱還流した。反応混合物に過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノールに溶解して氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムを加えて同温にて30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10:1-2:1)で精製して(4aRS,9bSR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(164mg)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩とし酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bSR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例４０−１、実施例４０−２
製造例57の化合物(1.27g)の塩化メチレン(20ml)溶液に氷冷下、1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(12.4ml)を加えて、室温下、３時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、室温下、アジ化ナトリウム(809mg)を加えて３日間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。さらに残渣をメタノール(20ml)に溶解し、トリn-ブチルホスフィン(2.3ml)を加えて一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸(20ml)で２回抽出した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。ついで残渣を1,2-ジクロロエタン(20ml)に溶解し、酢酸(1.78ml)を加えて室温下30分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.64g)を加えて室温下一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸(20ml)で２回抽出した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1-1:1)で精製して(3aRS,8bSR)-3a-メチル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロール(172mg)を無色油状物として、またアミノケトン体の混合物(242mg)を油状物として得た。さらにアミノケトン混合物を1,2-ジクロロエタン(10ml)に溶解し、酢酸(0.36ml)を加えて80℃にて30分間加熱撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.64g)を加えて同温にて２時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸(20ml)で２回抽出した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1-1:1)で精製して(3aRS,8bSR)-1-エチル-3a-メチル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロール(99mg)を無色油状物として得た。得られた生成物をそれぞれ常法により塩酸塩とし、酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(3aRS,8bSR)-3a-メチル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロール 塩酸塩［実施例40-2］、及び(3aRS,8bSR)-1-エチル-3a-メチル-1,2,3,3a,4,8b-ヘキサヒドロインデノ[1,2-b]ピロール 塩酸塩［実施例40-1］をそれぞれ無色粉末として得た。
実施例４１
製造例99の化合物(229mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に四塩化チタン(201mg)を-20℃で加えて同温にて30分撹拌した後、1.4Mの臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン／トルエン溶液を滴下した。反応液を2時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた後、60℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物に30%の水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をセライトでろ過し、濾液を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝10：１：0.1）で精製して(4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-テトラメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(19mg)を油状物として得た。これを等量のメタンスルホン酸と常法により塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-テトラメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン メタンスルホン酸塩(15mg)をオフホワイト粉末として得た。
実施例４２
(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(140mg)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に35%ホルマリン溶液(0.55ml)、蟻酸(0.3ml)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより油状物(150mg)を得た。これと等量のメタンスルホン酸より常法によりメタンスルホン酸塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン メタンスルホン酸塩(193mg)を無色粉末として得た。
実施例５９
(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(140mg)、及びアセトン(217mg)の1,2-ジクロロエタン溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(792mg)を加えて室温下3日間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより(4aRS,9bRS)-1-イソプロピル-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(138mg)を油状物として得た。これを常法により等量のメタンスルホン酸を用いて塩とし、酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-1-イソプロピル-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン メタンスルホン酸塩(95mg)を無色粉末として得た。
実施例６２
(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(140mg)の1,2-ジクロロエタン(3ml)溶液に酢酸(0.214ml)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g)を加えて70℃にて3時間加熱撹拌した。反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより(4aRS,9bRS)-1-エチル-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(105mg)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩として酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-1-エチル-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩(108mg)を無色粉末として得た。
実施例６３
製造例70-1の化合物(1.97g)のメタノール溶液(30ml)に10%パラジウム担持炭素(300mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を濃縮して(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(1.17g)を油状物として得た。これを常法により塩酸塩とし、酢酸エチルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例７３
製造例83の化合物(40mg)の酢酸エチル(3ml)溶液に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(1ml)を加えて3日間撹拌した。反応溶液を水で抽出し、炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して(4aRS,9bRS)-4a-エチル-8-(メトキシメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン(23mg)を油状物として得た。これを等量のフマル酸で常法によりフマル酸塩とし、アセトニトリルで洗浄し、濾取することにより(4aRS,9bRS)-4a-エチル-8-(メトキシメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色粉末として得た。
実施例７８−１、実施例７８−２
(4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを等量の(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸 一水和物を用いて塩とし、アセトンより3回結晶化を繰り返すことにより光学分割を行った後、常法によりフリー化して、(-)-(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン［実施例78-1］を無色油状物として得た。(93%e.e.)
同様に、(-)-ジベンゾイル-L-酒石酸一水和物を用いて光学分割を行い実施例78-1の化合物の鏡像異性体である(+)-(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン［実施例78-2］を得た。(97%e.e.)
光学純度は以下の条件でHPLCにて測定した。
［カラム：CHIRALCEL OD-RH(4.6x150mm)、溶出液：アセトニトリル/0.1M KPF6水溶液＝35/65、流速：0.5ml/min.、UV波長：210nm、保持時間：7.6min.((+)体）、8.7min.((-)体)］
実施例７９−１、実施例７９−２
(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを等量の(+)-ジベンゾイル-D-酒石酸 一水和物を用いて塩とし、酢酸エチルより3回再結晶を繰り返すことにより光学分割を行った後、常法によりフリー化して、(-)-(4aR*,9bR*)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン［実施例79-1］を無色油状物として得た。(96%e.e.)
同様に、(-)-ジベンゾイル-L-酒石酸一水和物を用いて光学分割を行い実施例79-1の化合物の鏡像異性体である(+)-(4aR*,9bR*)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン［実施例79-2］を得た。(97%e.e.)
光学純度は以下の条件でHPLCにて測定した。
［カラム：CHIRALCEL OD-RH(4.6x150mm)、溶出液：アセトニトリル/0.1M KPF6水溶液＝35/65、流速：0.5ml/min.、UV波長：210nm、保持時間：9.46min.((+)体)、12.29min.((-)体)］
実施例８０−１、実施例８０−２
(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを等量の(-)-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸を用いて塩とし、これを酢酸エチル、次いでメタノールより再結晶することにより光学分割を行った後、常法によりフリー化して(-)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン［実施例80-1］を無色油状物として得た(98%ee)。
同様にして(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸を用いて光学分割を行い実施例80-1の化合物の鏡像異性体である(+)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン［実施例80-2］を得た。(98%ee)
光学純度は以下の条件でHPLCにて測定した。
［カラム：CHIRALCEL OD-RH(4.6x150mm)、溶出液：アセトニトリル/0.1M KPF6水溶液＝35/65、流速：0.5ml/min.、UV波長：210nm、保持時間：7.92min.((+)体）、9.72min.((-)体)］
実施例８１
(-)-(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを常法により塩酸塩とした後、酢酸エチル／エタノールより再結晶することにより、(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色結晶として得た。
実施例８２
(+)-(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを常法により塩酸塩とした後、酢酸エチル／エタノールより再結晶することにより、(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩を無色結晶として得た。
実施例８３−１、実施例８３−２
(-)-(4aR*,9bR*)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、及び(+)-(4aR*,9bR*)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを常法によりそれぞれ塩酸塩とした後、酢酸エチルで洗浄して濾取することにより(4aR*,9bR*)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩、及びその鏡像異性体をそれぞれ無色粉末として得た。
実施例８４−１、実施例８４−２
(-)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、及び(+)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジンを常法によりそれぞれ塩酸塩とした後、酢酸エチルで洗浄して濾取することにより(4aR*,9bR*)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン 塩酸塩、及びその鏡像異性体をそれぞれ無色粉末として得た。
以下の表４〜表１２に製造例化合物の化学構造式を示す。また、以下の表１３〜表２５に実施例化合物の化学構造式を示す。
また、以下の表２６〜表２９に製造例化合物の製造方法及び物理学的データを示す。また、以下の表３０〜表３８に実施例化合物の製造方法及び物理学的データを示す。
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また、表３９〜表４０に、式（Ｉ）の化合物の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
なお、表中、Noは化合物番号を示す。
Figure 0005251885
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本発明に係る化合物は、NMDA受容体阻害作用を有し、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 0005251885
     （式中、
    環Aは、ベンゼン環又はチオフェン環を示し、
    R1は、-OH、-O-C1-6アルキル、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ及びオキソからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル；-O-C1-6アルキル；ハロゲン；シアノ；又は環状アミノを示し、
    nは、環Aがベンゼン環を示す場合0から4の整数を示し、環Aがチオフェン環を示す場合0から2の整数を示し、
    R2は、-H又はC1-6アルキルを示し、
    R3は、フェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル又は-Hを示し、
    R4は、-OH、-O-C1-6アルキル、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、オキソ及び環状アミノからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル；シクロアルキル；アリール；又は-OHを示し、
    X1は、-CH2-、-O-、-S-又は-CH(R0)-を示し、
    X2は、-C(RA)(RB)-又は-O-を示し、
    X3は、-C(RC)(RD)-を示し、
    mは、1から3の整数を示し、
    R0は、-H又はR4と一体となって、C3-5アルキレンを示し、
    RA、RB、RC及びRDは、同一又は異なって、-H又はC1-6アルキルを示す。
    なお、mが2又は3を示す場合、それぞれのRC及びRDは同一であっても異なっていていもよい。
    但し、1-メチル-4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、及び2-(1,2,3,4,5,9b-ヘキサヒドロ-4aH-インデノ[1,2-b]ピリジン-4a-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを除く。）
  2. 環Aがベンゼン環である、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 環Aがチオフェン環である、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. X1が-CH2-であり、X2が-CH2-であり、X3が-CH2-であり、mが2である、請求項２又は請求項３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. R4が-OH、-O-C1-6アルキル、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、オキソ及び環状アミノからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項４の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. R4がメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、又はエトキシメチルである、請求項５の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. R3が-H、メチル、又はエチルである、請求項６の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. R2が-H、又はメチルである、請求項７の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. nが0である、請求項８の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. (4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bSR)-4a-イソプロピル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-8-メトキシ-1,4a-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-(エトキシメチル)-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(3bRS,7aRS)-2,7a-ジメチル-4,5,6,7,7a,8-ヘキサヒドロ-3bH-チエノ[2',3':4,5]シクロペンタ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-(メトキシメチル)-9b-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(5aRS,10bSR)-5a-メチル-1,2,3,4,5,5a,6,10b-オクタヒドロインデノ[1,2-b]アゼピン、[(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン-8-イル]メタノール、(4aRS,9bRS)-4a-メチル-1,2,3,4,4a,9b-ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[3,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、若しくは、(4aS,9bS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. (4aRS,9bRS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aS,9bS)-4a-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aRS,9bRS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、(4aR,9bR)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、若しくは、(4aS,9bS)-4a,9b-ジメチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン、又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  13. 請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩、又は4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有するアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療用医薬組成物。
  14. アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、又は偏頭痛の治療用医薬組成物である、請求項１３の医薬組成物。
  15. アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩、又は4a-フェニル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン若しくはその製薬学的に許容される塩の使用。
  16. アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、偏頭痛、統合失調症、全般性不安障害、強迫神経症、自閉症、過食症、又は薬物依存症の治療用医薬組成物が、アルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、難治性鬱病、注意欠陥・多動性障害、又は偏頭痛の治療用医薬組成物である、請求項１５の使用。
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