KR101497747B1 - 축합 인단 화합물 - Google Patents

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노부유키 시라이시
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명자들은 NMDA 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서 검토한 결과, 본 발명에 따른 축합 인단 화합물이 우수한 NMDA 수용체 길항 작용을 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성시켰다. 본 발명에 따른 축합 인단 화합물은 NMDA 수용체에 대한 우수한 길항 작용을 갖고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통 등의 예방 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Description

축합 인단 화합물{FUSED INDANE COMPOUND}
본 발명은 의약, 특히 NMDA 수용체 길항약으로서 유용한 축합 인단 화합물에 관한 것이다.
글루탐산은 포유 동물의 중추 신경계에서 신경 전달 물질로서 기능하고 있고, 시냅스에 존재하는 글루탐산 수용체를 통해 신경 세포의 활성 또는 신경 전달 물질의 방출을 조절하고 있다. 현재, 글루탐산 수용체는 많은 약리학적 및 생리학적 연구로부터, 이온 채널 내장형과 대사 조절형으로 분류되어 있다(문헌 [Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17(1994) 31-108]). NMDA(N-메틸-D-아스파라긴산) 수용체는 아고니스트인 NMDA에 특이적으로 감수성이 있는 이온 채널 내장형의 글루탐산 수용체이고(문헌 [Moriyoshi K., Nature, 354(1991) 31-37]; [Meguro H., Nature, 357(1992) 70-74]), Ca2 + 이온에 대하여 높은 투과성을 갖는다(문헌 [Iino M., J. Physiol., 424(1990) 151-165]). NMDA 수용체는 중추 신경계 내에 있어서 특징적인 패턴을 갖고 발현하고 있다(문헌 [Ozawa S., Prog. Neurobiol., 54(1998) 581-618]).
많은 약리학적 및 생물학적 연구로부터, NMDA 수용체는 기억이나 학습 등의 고차 신경 기능에 관여하고 있다고 생각되고 있다(문헌 [Morris R. G., Nature 319(1986) 774-776]; [Tsien J. Z., Cell, 87(1996) 1327-1338]). 한편, NMDA 수용체 활성의 급성 또는 만성적인 항진 또는 억제는 다양한 신경 질환, 예를 들면 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌장해, 외상성 뇌장해, 신경 변성 질환(알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증 등), 녹내장, AIDS 뇌증, 의존증, 통합 실조증, 우울병, 조병, 스트레스성 질환, 간질, 동통 등에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다(문헌 [Beal M. F., FASEB J., 6(1992) 3338-3344]; [Heresco-Levy U. and Javitt D.C., Eur. Neuropsychopharmacol., 8(1998) 141-152]; [Hewitt D.J., Clin. J. Pain, 16(2000) S73-79]). 따라서, NMDA 수용체의 활성을 억제할 수 있는 약제는 임상적으로 매우 유용하다고 생각되고 있다.
NMDA 수용체의 활성을 제어하는 약제로서, 다수의 비경합적 NMDA 수용체 길항약이 보고되어 있지만, 이들의 대부분은 NMDA 수용체 길항 작용에 기초하는 환각, 착란 등의 정신 이상이나, 현기증 등의 부작용 발현 때문에, 임상에 있어서 사용되기에는 이르고 있지 않다. 기존의 NMDA 수용체 길항약의 몇가지, 예를 들면 케타민, 덱스트로메토르판에 대해서는 임상에 있어서 동통 등으로의 응용이 시도되어 왔다(문헌 [Fisher K., J. Pain Symptom Manage., 20(2000) 358-373]). 그러나, 이들의 치료에 있어서의 안전역은 좁고, 임상 상의 사용은 한정적이다(문헌 [Eide P. K., Pain, 58(1994) 347-354]). 또한, 부작용이 비교적 적은 비경합적 NMDA 수용체 길항약으로서 메만틴이 알려져 있고(문헌 [Parsons C. G., Neuropharmacol., 38(1999) 735-767]), 최근에 와서 알츠하이머병에 유효한 것이 보고되었다(문헌 [Reisberg B., N. Engl. J. Med., 348(2003) 1333-1341]). 그러나, 메만틴의 치료약으로서의 안전역도 또한 충분하다고는 할 수 없고, 또한 안전역이 넓은 NMDA 수용체 길항약의 개발이 요망되고 있다(문헌 [Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41(1991) 773-780]; [Maier C., Pain, 103(2003) 277-283]; [Riederer P., Lancet, 338(1991) 1022-1023]). 또한, 안전역이 넓은 관점에서 우수한 NMDA 수용체 길항약의 창제는 NMDA 수용체 길항약의 새로운 임상적 유용성을 유도하는 것으로 기대된다.
하기 화학식으로 표시되는 환상 아민 유도체가 NMDA 수용체 길항 작용을 갖고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증(뇌혈관성 인지증), 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통의 치료, 및 예방에 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 그러나, 해당 문헌에 본 발명에 따른 축합 인단 화합물의 개시 및 시사는 없다.
Figure 112010034283184-pct00001
(식 중의 기호는 해당 문헌 참조할 것)
또한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 항암 활성을 갖는 것이 알려져 있다(특허문헌 2). 그러나, 본 발명에 따른 NMDA 수용체 길항 작용, 및 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통 등의 치료에 사용할 수 있는 것에 대한 개시 및 시사는 없다.
Figure 112010034283184-pct00002
또한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 도파민 D3 수용체의 리간드이고, 중추 신경에 관련되는 질환에 관계가 있는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 1). 그러나, 해당 문헌에 본 발명에 따른 축합 인단 화합물의 개시 및 시사는 없다.
Figure 112010034283184-pct00003
또한, NK-1 및 도파민 수용체의 리간드로서, 9b 위치에 페닐기가 치환된 인데노[1,2-b]피리딘 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3). 그러나, 해당 문헌에 본 발명에 따른 축합 인단 화합물의 개시 및 시사는 없다.
또한, 5 위치에 페닐기가 치환된 인데노[1,2-b]피리딘 화합물이 알려져 있다(비특허문헌 4). 그러나, 해당 문헌에 본 발명에 따른 축합 인단 화합물의 개시 및 시사는 없다.
또한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 카테콜아민 취입 저해 작용을 갖고, 항우울약, 항파킨슨병약으로서 사용할 수 있는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 5). 그러나, 해당 문헌에 본 발명에 따른 축합 인단 화합물의 개시 및 시사는 없다.
Figure 112010034283184-pct00004
(식 중, R은 -H 또는 메틸을 나타냄)
또한, 하기의 두 화합물이 각각 CAS 등록 번호 1220-39-9, 및 97555-62-9로서 데이터 베이스상에서 알려져 있다.
Figure 112010034283184-pct00005
국제 공개 제WO 2006/033318호 공보 국제 공개 제WO 2006/094602호 공보
[ChemBioChem, 2004년, 5권, 4호, 508-518페이지] [Tetrahedron, 2002년, 58권, 21호, 4225-4236페이지] [Tetrahedron Letters, 2001년, 42권, 29호, 4919-4922페이지] [Journal of Computational Chemistry, 1993년, 14권, 8호, 934-943페이지] [Quantitative Structure-Activity Relationships, 1991년, 10권, 2호, 118-125페이지]
NMDA 수용체 길항 작용을 갖는 의약, 특히 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 NMDA 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해서 검토한 결과, 본 발명의 축합 인단 화합물이 NMDA 수용체 길항 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 의해, 이하의 것이 제공된다.
(1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112010034283184-pct00006
(식 중,
환 A는 벤젠환 또는 티오펜환을 나타내고,
R1은 -OH, -O-C1-6알킬, 1개 또는 2개의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6알킬; -O-C1-6알킬; 할로겐; 시아노; 또는 환상 아미노를 나타내고,
n은 환 A가 벤젠환을 나타내는 경우 0 내지 4의 정수를 나타내고, 환 A가 티오펜환을 나타내는 경우 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R2는 -H 또는 C1-6알킬을 나타내고,
R3은 페닐로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 시클로알킬 또는 -H를 나타내고,
R4는 -OH, -O-C1-6알킬, 1개 또는 2개의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노, 옥소 및 환상 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6알킬; 시클로알킬; 아릴; 또는 -OH를 나타내고,
X1은 -CH2-, -(CH2)2-, -O-, -S- 또는 -CH(R0)-를 나타내고,
X2는 -C(RA)(RB)- 또는 -O-를 나타내고,
X3은 -C(RC)(RD)-를 나타내고,
m은 1 내지 3의 정수를 나타내고,
R0은 -H 또는 R4와 일체가 되어 C3-5 알킬렌을 나타내고,
RA, RB, RC 및 RD는 동일하거나 또는 상이하고, -H 또는 C1-6알킬을 나타내고,
또한, m이 2 또는 3을 나타내는 경우, 각각의 RC 및 RD는 동일하거나 상이할 수도 있고,
다만, 1-메틸-4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 및 2-(1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-일)-N,N-디메틸에탄아민을 제외하고,
이하 동일함)
(2) 환 A가 벤젠환인 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(3) 환 A가 티오펜환인 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(4) X1이 -CH2-이고, X2가 -CH2-이고, X3이 -CH2-이고, m이 2인 (2) 또는 (3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(5) R4가 -OH, -O-C1-6알킬, 1개 또는 2개의 C1-6알킬로 치환될 수 있는 아미노, 옥소 및 환상 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6알킬인 (4)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(6) R4가 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 또는 에톡시메틸인 (5)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(7) R3이 -H, 메틸, 또는 에틸인 (6)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(8) R2가 -H, 또는 메틸인 (7)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(9) n이 0인 (8)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(10) (4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bSR)-4a-이소프로필-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-8-메톡시-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-(에톡시메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (3bRS,7aRS)-2,7a-디메틸-4,5,6,7,7a,8-헥사히드로-3bH-티에노[2',3':4,5]시클로펜타[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-(메톡시메틸)-9b-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,10bSR)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[h]퀴놀린, (5aRS,10bSR)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀, [(4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘-8-일]메탄올, (4aRS,9bRS)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로[1]벤조티에노[3,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 또는 (4aS,9bS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인, (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(11) (4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 또는 (4aS,9bS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인, (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(12) (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
(13) (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증의 치료용 의약 조성물.
(14) 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 또는 편두통의 치료용 의약 조성물인 (13)의 의약 조성물.
(15) 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(16) 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증의 치료용 의약 조성물이 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 또는 편두통의 치료용 의약 조성물인 (15)의 용도.
(17) (1)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증의 치료 방법.
(18) 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 또는 편두통의 치료 방법인 (17)의 치료 방법.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 1-메틸-4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-(1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-일)-N,N-디메틸에탄아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 치료용 의약 조성물에도 관한 것이다. 또한, 이 의약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 1-메틸-4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-(1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-일)-N,N-디메틸에탄아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 치료제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 1-메틸-4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-(1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-일)-N,N-디메틸에탄아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 1-메틸-4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-(1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-일)-N,N-디메틸에탄아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하, 「본 발명에 따른 화합물」이라고 하는 경우가 있음)은, NMDA 수용체 저해 작용을 갖고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「C1 - 6알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 6의 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로서는 C1 - 3알킬이고, 또다른 양태로서는 메틸 또는 에틸이고, 또한 다른 양태로서는 메틸이다.
「C3 - 5알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 3 내지 5의 알킬렌, 예를 들면 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌 등이다. 다른 양태로서는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이고, 또다른 양태로서는 테트라메틸렌이다.
「시클로알킬」이란, C3 -8의 포화 탄화수소환기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다. 다른 양태로서는 C5-7시클로알킬이고, 또다른 양태로서는 시클로헥실이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기, 예를 들면 페닐, 나프틸 등이다. 다른 양태로서는 페닐이다.
「할로겐」이란, -F, -Cl, -Br, -I를 의미한다.
「환상 아미노」란, 환 구성 원자로서 1개 이상의 질소를 갖고, 그의 질소가 결합손을 갖는 1가 기이며, 추가로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 환 구성 원자를 가질 수도 있는 3 내지 10원환의 환상 아민의 1가 기, 예를 들면 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제파닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐 등이다. 다른 양태로서는 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐이다.
본 명세서에 있어서, 「치환될 수도 있다」란, 비치환되거나 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 갖는 양태를 이하에 나타내었다.
(1) 환 A가 벤젠환인 화합물. 또는 다른 양태로서, 환 A가 티오펜환인 화합물.
(2) n이 0인 화합물. 또는 다른 양태로서, n이 1이며, R1이 C1-6알킬 또는 -O-C1-6알킬인 화합물.
(3) R2가 -H 또는 메틸인 화합물. 또는 다른 양태로서, R2가 -H인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R2가 메틸인 화합물.
(4) R3이 -H, 메틸 또는 에틸인 화합물. 또는 다른 양태로서, R3이 -H 또는 메틸인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R3이 -H인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R3이 메틸인 화합물.
(5) R4가 -O-C1-6알킬로 치환될 수도 있는 C1-6알킬인 화합물. 또는, 다른 양태로서, R4가 -O-C1-2알킬로 치환될 수도 있는 C1-3알킬인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R4가 메틸인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R4가 에틸인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R4가 이소프로필인 화합물. 또는, 또다른 양태로서, R4가 메톡시메틸, 또는 에톡시메틸인 화합물.
(6) X1이 -CH2-인 화합물.
(7) X2가 -C(RA)(RB)-이며, RA 및 RB가 모두 -H인 화합물.
(8) X3이 -C(RC)(RD)-이며, RC 및 RD가 모두 -H이며, m이 2인 화합물.
(9) 상기 (1) 내지 (8)에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
(4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bSR)-4a-이소프로필-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-8-메톡시-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-(에톡시메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (3bRS,7aRS)-2,7a-디메틸-4,5,6,7,7a,8-헥사히드로-3bH-티에노[2',3':4,5]시클로펜타[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-(메톡시메틸)-9b-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,10bSR)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[h]퀴놀린, (5aRS,10bSR)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀, [(4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘-8-일]메탄올, (4aRS,9bRS)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로[1]벤조티에노[3,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 및 (4aS,9bS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 및 이들 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 따른 화합물에는 치환기의 종류에 따라서 호변 이성질체나 기하 이성질체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 본 발명에 따른 화합물의 이성질체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그것 이외의 이성질체도 포함하고, 이성질체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 그것에 기초하는 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 광학 이성질체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학 구조의 입체 화학의 표기에 있어서, 라세미 표기로 되어 있는 화합물에 대해서는 해당 라세미 화합물 이외에 각각의 광학 이성질체가 분리된 것도 포함한다. 예를 들면, (4aRS,9bRS)라고 표기되어 있는 경우, (4aRS,9bRS)로 표시되는 상대 배치를 갖는 라세미체 이외에, 각각의 광학 활성체인 (4aR,9bR)-체, 및 (4aS,9bS)-체, 및 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면, 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, [「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형체의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함한다.
(제조법)
본 발명에 따른 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환하여 놓는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면, 문헌 [그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용할 수 있다. 이러한 방법으로서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 얻어진 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 통상의 N-알킬화, 환원, 산화, 가수분해 등, 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 추가로 행하여, 별도의 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수도 있다. 예를 들면, 제1 제조 방법에서 얻어진 화합물 (1c) 또는 (1e), 제2 제조 방법에서 얻어진 화합물 (2d), 제3 제조 방법에서 얻어진 화합물 (3c), 또는 제4 제조 방법에서 얻어진 화합물 (4d)에 대하여, 통상의 N-알킬화 반응 또는 환원적 아미노화 반응 등의, 당업자가 질소 상에 -H 이외의 -R3으로 표시되는 기를 도입하기 위해서 사용할 수 있는 반응을 행함으로써, 또다른 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 질소 상으로의 -H 이외의 -R3으로 표시되는 기의 도입은 제조 중간체의 단계에서 도입할 수도 있고, 구체적으로는, 예를 들면 화합물 (3b)나 화합물 (4c)의 단계에서 도입할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나 또는 얻어진 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 N-알킬화, 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 제공된 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로 한정되지는 않는다. 또한, 이하의 대표적인 제조법에 포함되지 않는 골격을 갖는 본 발명에 따른 화합물은, 후술하는 제조예 및 실시예의 기재에 기초하여, 또는 그것에 준한 방법을 이용하여, 또는 이들의 변법에 의해 제조할 수 있다.
(제1 제조 방법)
Figure 112010034283184-pct00007
(식 중의 기호는 상술한 의미를 나타내고, R2A는 C1 - 6알킬을 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (1a)를 환원하여, 얻어지는 화합물 (1b) 또는 화합물 (1d)에 대하여, 각각 환원적 아미노화 또는 알킬 부가 반응을 행하여, 화합물 (1c) 또는 화합물 (1e)를 제조하는 방법이다.
(공정 1)
본 공정은 화합물 (1a)를 환원 반응에 적용하는 공정이고, 2종의 생성물, 즉 화합물 (1b) 및 화합물 (1d)의 한쪽 또는 양쪽을 제공하는 경우가 있다. 본 공정의 환원 반응으로서는 대표적으로 라니-니켈 촉매하에서의 수소 첨가에 의한 환원 반응을 들 수 있다.
본 환원 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 0 ℃ 내지 가열하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온하, 라니-니켈의 존재하, 통상 1시간 내지 120시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류; 물; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 1기압 내지 5기압의 수소 분위기하에서 행해진다.
(공정 2-1)
본 공정은, 공정 1에서 얻어진 화합물 (1b)를 환원적 아미노화 반응에 의해 환화시켜, R2가 -H인 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 공정이다.
환원적 아미노화 반응은, 환원제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, -45 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 또는 아세트산; 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재하에서 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는 이민 중간체로서, 즉 화합물 (1d)로서 단리할 수 있는 경우나 공정 1에서 직접 화합물 (1d)가 얻어지는 경우가 있다. 그와 같은 경우에는 이민체를 수소화붕소나트륨이나 수소화리튬알루미늄 등의 환원제에 의해 환원함으로써 목적으로 하는 화합물 (1c)를 얻을 수도 있다. 또한, 환원제로 처리하는 대신에, 알코올류, 아세트산에틸 등의 용매 중, 아세트산이나 염산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에서, 제1 제조 방법 공정 1에 준한 환원, 또는 라니-니켈 대신에 팔라듐 담지 탄소를 이용한 환원 반응을 이용할 수도 있다.
(공정 2-2)
본 공정은, 공정 1 또는 공정 2-1의 중간체로서 얻어지는 화합물 (1d)를 알킬부가 반응에 적용하여 R2가 C1 - 6알킬인 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 공정이다.
알킬 부가 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, -78 ℃ 내지 실온하, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 0 ℃에서, 필요에 따라서 루이스산의 존재하에 알킬 부가제를 작용시켜, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에테르류; 헥산, 펜탄, 헵탄 등의 포화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 알킬화제로서는 메틸리튬이나 부틸리튬 등의 알킬리튬 시약; 메틸마그네슘브로마이드나 에틸마그네슘클로라이드 등의 그리냐르(Grignard) 시약 등을, 루이스산으로서는 3불화붕소 디에틸에테르 착체, 염화세륨, 브롬화마그네슘 등을 들 수 있다.
(제2 제조 방법)
Figure 112010034283184-pct00008
(식 중의 기호는 상술한 의미를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (1a)에 대하여, 케톤의 환원 반응 또는 알킬 부가 반응을 행하여, 얻어지는 화합물 (2a)의 수산기를 아미노기로 변환하여, 얻어지는 화합물 (2b)의 시아노기를 환원하고, 얻어지는 화합물 (2c)에 대하여, 환원적 아미노화 반응을 행하여, 화합물 (2d)를 제조하는 방법이다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (1a)에 대하여, 환원 반응 또는 알킬 부가 반응을 행하는 공정이다.
환원 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, -78 ℃ 내지 가열하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온하에서, 환원제를 작용시켜, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 알코올류; 에테르류; 방향족 탄화수소류; 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등을 들 수 있다.
알킬 부가 반응은 제1 제조 방법 공정 2-2와 동일하게 행할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은, 공정 1에서 얻어진 화합물 (2a)의 수산기를 아미노기로 변환하는 공정이다. 구체적으로는, 예를 들면 화합물 (2a)에 대하여 아지드화 반응을 행하고, 계속해서 환원 반응을 행할 수 있다.
아지드화 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 산 촉매의 존재하, 경우에 따라서는 산을 용매로서 이용하여, -45 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서, 아지드화제를 작용시켜, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 할로겐화탄화수소류; 비양성자성 극성 용매; 에테르류; 방향족 탄화수소류; 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 산 촉매로서는 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 3불화붕소 디에틸에테르 착체 등을, 아지드화제로서는 아지드화나트륨, 아지드화리튬, 트리메틸실릴아지드 등을 들 수 있다.
그것에 계속되는 환원 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 0 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 실온하에서, 포스핀 화합물을 작용시켜, 통상 1시간 내지 24시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 알코올류; 에테르류; 및 이들과 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 포스핀 화합물로서는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 들 수 있다. 또한, 이 환원 반응은 불활성인 용매 중, 0 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 실온하, 접촉 환원 촉매 및 수소원의 존재하에 통상 1시간 내지 24시간 교반함으로써도 행할 수 있다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 알코올류; 에테르류; 아세트산에틸 및 이들과 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 접촉 환원 촉매로서는 팔라듐 담지 탄소, 라니-니켈, 산화 백금 등을, 수소원으로서는 상압 내지는 가압하의 수소, 포름산암모늄 등을 들 수 있다. 또한 이 환원 반응은 에테르류; 방향족 탄화수소류를 용매로 하여 0 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 실온 내지 가온하에, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 작용시킴으로써도 행해질 수 있다.
(공정 3)
본 공정은, 공정 2에서 얻어진 화합물 (2b)를 환원 반응에 적용하는 공정이다.
환원 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, -78 ℃ 내지 실온하, 바람직하게는 -50 ℃ 내지 0 ℃에서, 환원제를 작용시켜, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에테르류; 방향족 탄화수소류; 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 환원제로서는 수소화디이소부틸알루미늄이 바람직하게 이용된다.
(공정 4)
본 공정은, 공정 3에서 얻어진 화합물 (2c)를 환원적 아미노화 반응에 의해 환화시켜, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 공정이다.
환원적 아미노화 반응은 제1 제조 방법 공정 2-1과 동일하게 행할 수 있다.
(제3 제조 방법)
Figure 112010034283184-pct00009
(식 중의 기호는 상술한 의미를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (1a)를 환원하여, 얻어지는 화합물 (3a)에 대하여 산성 조건하에서 환화 반응을 행하고, 얻어지는 화합물 (3b)를 환원하여, 화합물 (3c)를 제조하는 방법이다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (1a)를 환원 반응 또는 알킬 부가 반응에 적용하는 공정이다.
환원 반응 또는 알킬 부가 반응은 제2 제조 방법 공정 1과 동일하게 행할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은, 공정 1에서 얻어진 화합물 (3a)에 대하여, 산성 조건하에서 환화 반응을 행하는 공정이다. 구체적으로는, 화합물 (3a)에 대하여, 리터(Ritter) 반응을 행할 수 있다.
리터 반응은, 산의 존재하, 무용매 또는 반응에 불활성인 용매 중, -45 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 가열 환류하에서, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 아세트산; 무수 아세트산; 에테르류; 지방족 탄화수소류; 할로겐화탄화수소류; 니트로벤젠; 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 이용되는 산으로서는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 술폰산 또는 그의 수화물; 황산; 트리플루오로아세트산; 과염소산; 인산; 폴리인산; 포름산; 3불화붕소 디에틸에테르 착체, 트리메틸실릴트리플레이트 등의 루이스산을 들 수 있다.
(공정 3)
본 공정은, 공정 2에서 얻어진 화합물 (3b)를 환원 반응에 적용하여, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 공정이다.
환원 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, -20 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 가열하에서, 환원제를 작용시켜, 통상 0.1시간 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에테르류; 방향족 탄화수소류; 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 환원제로서는 수소화리튬알루미늄, 보란ㆍ테트라히드로푸란 착체, 나트륨수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 등을 들 수 있다.
(제4 제조 방법)
Figure 112010034283184-pct00010
(식 중의 기호는 상술한 의미를 나타내고, -Lv는 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (4a)에 대하여, 산성 조건하에서 니트릴 화합물과의 커플링 반응을 행하여, 얻어지는 화합물 (4b)를 폐환 반응에 적용하여, 얻어지는 화합물 (4c)를 환원 반응에 적용하고, X2가 -O-, m이 2, X3이 -C(RC)(RD)-, RC 및 RD가 전부 -H인 본 발명에 따른 화합물, 즉 화합물 (4d)를 제조하는 방법이다.
또한, 이탈기로서는 클로로, 브로모, 히드록시, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 들 수 있다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (4a)에 대하여, 산성 조건하에서 니트릴 화합물과의 커플링 반응을 행하는 공정이다. 구체적으로는 화합물 (4a)에 대하여, 리터 반응을 행할 수 있다.
리터 반응은 제3 제조 방법 공정 2와 동일하게 행할 수 있다.
또한, 여기서 이용되는 니트릴 화합물로서는 클로로아세토니트릴, 브로모아세토니트릴, 히드록시아세토니트릴을 들 수 있다.
(공정 2)
본 공정은, 공정 1에서 얻어진 화합물 (4b)를 폐환 반응에 적용하는 공정이다.
또한, 공정 1에서 히드록시아세토니트릴을 이용한 경우에는, 본 공정에서 행하는 반응에 따라서, 화합물 (4b)의 수산기를 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등으로 변환하고 나서 본 공정의 반응에 적용할 수도 있다.
이탈기가 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등인 경우에는, 구체적으로는 예를 들면 O-알킬화 반응을 사용할 수 있고, 이탈기가 히드록시인 경우에는, 구체적으로는 예를 들면 광연(光延) 반응을 사용할 수 있다.
O-알킬화 반응은, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, -20 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온하에서, 통상 0.1 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에테르류; 방향족 탄화수소류; 비양성자성 극성 용매류; 알코올류 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.
광연 반응은, 인 화합물과 아조디카르보닐 화합물의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 0 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온하에서, 통상 0.1 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 할로겐화탄화수소류; 에테르류; 방향족 탄화수소류; 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 인 화합물로서는 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀 등을 들 수 있으며, 아조디카르보닐 화합물로서는 아조디카르복실산디에틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 들 수 있다. 이들 인 화합물과 아조디카르보닐 화합물에 의해 조정되는 활성화제를 이용하는 대신에, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 등의 시약을 이용할 수도 있다.
(공정 3)
본 공정은, 공정 2에서 얻어진 화합물 (4c)를 환원 반응에 적용하여, X2가 -O-, m이 2, X3이 -C(RC)(RD)-, RC 및 RD가 전부 -H인 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 공정이다.
환원 반응은 제3 제조 방법 공정 3과 동일하게 행할 수 있다.
(중간체의 제조법 1)
Figure 112010034283184-pct00011
(식 중의 기호는 상술한 의미를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (5a)에 염기를 작용시켜, 화합물 (5b)를 부가 반응에 적용함으로써, m이 1이며, X2가 -C(RA)(RB)-인 화합물 (1a)를 제조하는 방법이다. 또한, 추가로 -H 이외의 RD를 도입하기 위해서는, 화합물 (1a)의 카르보닐을 환원하여, 예를 들면 메틸화하여 메톡시로 한 후, 니트릴의 α 위치의 알킬화에 의해 도입하고, 제3 제조 방법 공정 2에 준한 리터 반응에 적용하여, 제3 제조 방법 공정 3에 의해서 본 발명에 따른 화합물로 유도할 수도 있다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (5a)에 염기를 작용시켜, 화합물 (5b)를 부가 반응에 적용하는 공정이다. 구체적으로는 마이클 부가 반응을 행할 수 있다.
마이클 부가 반응은, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, -20 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온하에서, 아크릴로니트릴류와, 통상 0.1 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에테르류; 방향족 탄화수소류; 비양성자성 극성 용매류; 알코올류 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
(중간체의 제조법 2)
Figure 112010034283184-pct00012
(식 중의 기호는 상술한 의미를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (5a)에 염기를 작용시켜, 화합물 (5c)를 부가 반응에 적용함으로써, X2가 -C(RA)(RB)-인 화합물 (1a)를 제조하는 방법이다.
(공정 1)
본 공정은, 화합물 (5a)에 염기를 작용시켜, 화합물 (5c)를 부가 반응에 적용하는 공정이다.
부가 반응은, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, -78 ℃ 내지 가열 환류하, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온하에서, 시아노기를 갖는 할로겐화알킬류, 또는 술포닐옥시알킬류와, 통상 0.1 내지 5시간 교반함으로써 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에테르류; 방향족 탄화수소류; 비양성자성 극성 용매류; 알코올류 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는 나트륨메톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형체의 물질로서 단리되어 정제된다. 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 제염 반응에 적용함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성질체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성질체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성질체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 부분입체이성질체염으로 유도되는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1: MK-801 결합 시험
1) 래트 뇌막 표본 제조
생후 10주령의 SD 래트 30마리(닛본 SLC)로부터 전뇌를 적출한 후, 소뇌를 제거하였다. 대뇌를 포함하는 부분에 0.32M 자당 수용액을 가하여 믹서로 세단하고, 추가로 테플론(등록상표) 균질화기에 의해 마쇄하였다. 2800 rpm, 4 ℃에서 15분 원심 분리하고, 그의 상청을 다시 15000 g, 4 ℃에서 20분 원심 분리하였다. 펠릿을 0.08％ 트리톤(Triton) X-100을 포함하는 50 mM 트리스(Tris)-HCl(pH 7.5)에 현탁하고, 빙상에서 30분간 정치한 후, 15000 g, 4 ℃에서 20분 원심 분리하였다. 펠릿에 50 mM 트리스-HCl(pH 7.5)을 가하여 현탁하고, 15000 g, 4 ℃에서 20분 원심 분리하였다. 펠릿에 다시 50 mM 트리스-HCl(pH 7.5)을 가하고, 동일하게 원심 분리하였다. 펠릿에 20 mL의 50 mM 트리스-HCl(pH 7.5)을 가하여 현탁하고, 테플론(등록상표) 균질화기로 마쇄하였다. 막 표본을 튜브에 소량씩 분주하고, 초저온 냉동고(-80 ℃)에서 보존하였다. 사용시에는 막 표본의 5배 용량의 5 mM 트리스-HCl(pH 7.5)을 이용하여 2회 세정하였다. 5 mM 트리스-HCl(pH 7.5)로 1 mg 단백질/mL로 농도 조절한 것을 분석에 이용하였다.
2) [3H]MK-801 결합 분석
1 μL의 디메틸술폭시드에 용해한 피검 화합물 용액에 50 μL의 래트 막 표본(1 mg 단백질/mL)을 가하였다. 또한 50 μL의 리간드 용액(600 nM 글루타메이트, 600 nM 글리신, 8 nM [3H]MK-801(퍼킨엘머(PerkinElmer)사))을 가하여 잘 교반하고, 실온에서 45분간 반응시켰다. 미리, 0.2％ 폴리에틸렌이민으로 코팅한 유니 필터 플레이트(Uni Filter Plate) GF/B96(퍼킨엘머사)을 이용하여 막 표본을 회수하고, 필터를 5 mM 트리스-HCl(pH 7.5)로 잘 세정하였다. 필터에 마이크로신티 20(퍼킨엘머사)을 30 μL 가하고, 필터 상에 트랩된 방사 활성을 마이크로 플레이트 섬광 계수기(탑카운트(TopCount)TM; 베크만(Beckman)사)로 측정하였다. 디메틸술폭시드만을 가한 경우에 대한 MK-801(최종 농도: 1 μM)의 저해 비율을 100％로 하고, 피검 화합물이 50％의 저해율을 나타내는 농도를 IC50으로서 산출하였다. 래트 막 표본에 대한 [3H]MK-801의 결합 친화성을 스캐차드(Scatchard) 해석에 의해 Kd=1.6 nM으로 구하였다. 화합물의 Ki값은 Ki=IC50/(1+분석시의 방사 리간드 농도(4 nM)/Kd값(1.6 nM))의 계산식에 의해 산출하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 몇가지는, 상기 시험에 있어서, Ki값으로서 10 μM 이하의 NMDA 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내었다. 표 1에 몇가지 실시예 화합물의 본 시험에 있어서의 결과를 나타내었다.
Figure 112010034283184-pct00013
또한, 표 1, 및 이하의 시험예에 있어서의 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 F는 각각 (4aRS,9bRS)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,5RS,9bRS)-5-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,5SR,9bRS)-5-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-1-메틸-4a-페닐-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘이고, 각각 이하의 화학 구조를 갖는 공지 화합물이다.
Figure 112010034283184-pct00014
시험예 2: FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)에 의한 세포내 칼슘 농도 측정 시험
1) 래트 초대 배양 신경 세포의 제조
임신 19일의 위스타(Wistar) 래트(닛본 SLC)를 에테르 마취하에서 흉부 절개에 의해 실혈사시켰다. 복부를 절개하여, 자궁을 적출하고, 태아를 취출하였다. 전뇌를 적출한 후, NB 배지(Neurobasal medium)(Glu, Asp-비함유; 깁코(Gibco)사) 중에서 대뇌반구를 단리하여 수막을 제거하였다. 대뇌반구를 원심 분리에 의해 회수하고 세포 분산 용액(0.36 mg/mL 파파인, 150 U/mL DNase I, 0.02％ L-시스테인 모노히드로클로라이드 일수화물, 0.02％ 소 혈청 알부민, 0.5％ 글루코스, Ca2 +Mg2 +-비함유 PBS)에 현탁하여, 37 ℃에서 15분간 처리하였다. 400 g에서 5분 원심 분리하여, 상청을 흡인 제거하였다. 신경 세포 배양액(스미토모 베이크 라이트사)에 현탁하고, 필터를 이용하여 세포 덩어리를 제거하였다. 생세포수를 계수하여, 1웰당 10만개의 세포를 96웰 플레이트(바이오 코트 PDL96W 블랙/클리어(닛본 벡톤 디킨슨사)) 상에서 배양(37 ℃, 5％ CO2)하였다.
2) FLIPR에 의한 세포내 칼슘 농도 측정
래트 초대 배양 신경 세포(DIV7-9)의 배양액을 흡인 제거하고, 세포를 100 μL의 분석 완충액(행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(Ca2 +, Mg2 +-비함유), 20 mM 헤페스(Hepes)-NaOH(pH 7.4), 1 mM CaCl2)으로 1회 세정하였다. Fluo3(도진 가가꾸)을 포함하는 100 μL의 분석 완충액을 가하여, 1시간 배양(37 ℃, 5％ CO2)하였다. 세포를 100 μL의 분석 완충액에서 3회 세정한 후, 1 μL의 디메틸술폭시드에 용해한 화합물 용액 및 최종 농도 2.5 μM의 테트로도톡신을 포함하는 100 μL의 분석 완충액을 가하여 30분간 배양(37 ℃, 5％ CO2)하였다. 형광 강도의 측정은 2초마다 실시하고, 측정 개시 10초 후에 0.5 μL의 디메틸술폭시드에 용해한 화합물 용액을 포함하는 50 μL의 리간드 용액(행크 평형 염 용액(Ca2 +, Mg2+-비함유), 20 mM 헤페스-NaOH(pH 7.4), 1 mM CaCl2, 9 μM NMDA, 30 μM 글리신)를 가하여, 측정 개시로부터 계 120초간에 걸쳐 형광 강도를 측정하였다. 120초간(계 60회)의 측정치의 평균치를 산출하였다. 디메틸술폭시드만을 가한 경우에 대한 10 μM MK-801의 저해 비율을 100％로 하고, 화합물이 50％의 저해율을 나타내는 농도를 IC50으로서 산출하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 몇가지는, 상기 시험에 있어서, IC50값으로서 100 μM 이하의 NMDA 수용체 길항 작용을 나타내었다. 표 2에 몇가지 실시예 화합물의 본 시험에 있어서의 결과를 나타내었다.
Figure 112010034283184-pct00015
시험예 3: MES(최대 전격 경련) 억제 작용
피검 화합물을 웅성 ddy 마우스에게 경구 투여하고, 그의 30분 후에 제공한 전격(간격 10 ms, 지속시간 0.9 ms, 진폭 50 mA, 게이트 0.2 s)에 의해 유발되는 경련의 억제 작용을 평가하여, 생체내에서의 NMDA 수용체 저해 작용을 측정하였다(문헌 [Palmer GC, Harris EW, Ray R, Stagnitto ML, Schmiesing RJ. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1992 May-Jun; 317: 16-34]).
그 결과, 본 발명에 따른 화합물의 몇가지는, 상기 시험에 있어서, ED50값으로서 50 mg/kg 이하의 항경련 작용을 나타내었다. 표 3에 몇가지 실시예 화합물의 본 시험에 있어서의 결과를 나타내었다. 또한, 공지 화합물인 화합물 A 및 화합물 F는 각각 80 mg/kg, 100 mg/kg에서도 항경련 작용을 나타내지 않았다.
Figure 112010034283184-pct00016
시험예 4: 마그네슘 결핍 마우스를 이용한 Y-maze 시험
마그네슘 결핍에 의해 유발한 학습 장애(문헌 [Bardgett ME, Schultheis PJ, McGill DL, Richmond RE, Wagge JR. Magnesium deficiency impairs fear conditioning in mice. Brain Res 2005; 1038: 100-6])에 대한 피검 화합물의 학습 장애 개선 작용을 Y-maze 시험(문헌 [Maurice T, Privat A. SA4503, a novel cognitive enhancer with σ1 receptor agonist properties, facilitates NMDA receptor-dependent learning in mice. Eur J Pharmacol 1997; 328: 9-18])에 의해 평가할 수 있다.
상기 시험의 결과, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 NMDA 수용체 저해 작용을 갖고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있는 것이 확인되었다.
본 발명에 따른 화합물의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 해당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 약제용 부형제, 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태일 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약국방 명칭) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백색 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가 되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 흡송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단일회 또는 다수회 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회에 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
본 발명에 따른 화합물은 상술한 본 발명에 따른 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이러한 병용은 동시 투여하거나, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제이거나 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
<실시예>
이하, 실시예에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 제조법은 이하에 나타내어지는 구체적 실시예의 제조법으로만 한정되는 것이 아니고, 본 발명에 따른 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 하기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Px: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, 「구조」: 화학 구조식(또한, 입체 화학이 나타내고 있는 화합물 중, 「키랄」의 표기가 있는 것은 그의 입체 배치를 갖는 화합물인 것을 나타내고, 그것 이외의 화합물은 라세미체인 것을 나타냄), Sal: 염(해당 화합물이 이하의 염으로서 단리된 것을 나타냄. CL: 염산염, BR: 브롬화수소산염, MS: 메탄술폰산염, OX: 옥살산염, FM: 푸마르산염. 또한, 공란 또는 란이 없는 경우에는 그의 화합물이 유리체로서 단리된 것을 나타냄), Syn: 제조 방법(해당 화합물이 그 란에 기재되어 있는 제조예 번호 또는 실시예 번호의 화합물과 동일한 제조법에 의해 제조된 것을 나타냄), Data: 물리학적 데이터(해당 화합물의 이하의 분석 기기 데이터를 나타냄. CI+: CI[M+H]+, EI+: EI[M]+, FAB+: FAB-MS[M+H]+, ESI+: ESI-MS[M+H]+, APCI+: APCI-MS[M+H]+, NMR-DMSOd6: 디메틸술폭시드-d6 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm), NMR-CDCl3: CDCl3 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm), NMR-CD3OD: CD3OD 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm). 또한, 몇가지 화합물에 대해서는 특징적인 피크만을 기재함).
또한, 표 중, 실시예 79-1 및 실시예 79-2, 실시예 80-1 및 실시예 80-2, 실시예 83-1 및 실시예 83-2, 및 실시예 84-1 및 실시예 84-2는 각각 절대 배치가 결정되어 있지 않지만, 각각이 다른 한쪽의 화합물을 나타낸다.
제조예 1
2-메틸인단-1-온(100 g)의 2-프로판올 용액(1 L)에 칼륨 tert-부톡시드(15.4 g)를 빙냉하에서 가하여 30분간 교반한 후, 아크릴로니트릴(36.5 g)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 추가로 빙냉하에 30분 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 제조예 1의 화합물(132 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 2
2-에틸인단-1-온(1.6 g), 및 칼륨 tert-부톡시드(560 mg)를 tert-부탄올(20 ml)에 용해하고, 이것에 실온하, 아크릴로니트릴(663 mg)을 가하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 1M 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 2의 화합물(1.92 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 3
제조예 109의 화합물(3.04 g)을 테트라히드로푸란(30 ml)과 tert-부탄올(15 ml)에 용해하고, 이것에 칼륨 tert-부톡시드(300 mg), 아크릴로니트릴(1.5 ml)을 빙냉하에 가하여, 동일 온도에서 1시간, 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 3의 화합물(1.45 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 19
제조예 1의 화합물(132 g)의 메탄올 용액(700 ml)에 빙냉하, 수소화붕소나트륨(12.6 g)을 소량씩 가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 아세톤을 가하고, 추가로 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(400 ml), 물(400 ml)로 2회, 포화 식염수(200 ml)로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써, 제조예 19의 화합물(131 g)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
제조예 20
제조예 2의 화합물(1.92 g)의 메탄올(30 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(340 mg)을 가하고, 실온하, 1시간 교반하였다. 아세톤을 가하여, 반응 용액을 감압 농축한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고 감압 농축하여 제조예 20의 화합물(1.93 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 21
제조예 3의 화합물(258 mg)을 테트라히드로푸란(2.0 ml)과 메탄올(2.0 ml)에 용해하고, 이것에 수소화붕소나트륨(40 mg)을 빙냉하에 가하여, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 제조예 21의 화합물(260 mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 38
메탄술폰산(23.5 g)의 1,2-디클로로에탄 용액(640 ml)을 80 ℃에서 가온 교반하고, 이것에 제조예 19의 화합물(32.8 g)의 1,2-디클로로에탄 용액(180 ml)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 추가로 1시간 교반한 후, 반응 용액을 빙냉하여, 얼음물(200 ml), 1M 수산화나트륨 수용액(200 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액을 순차적으로 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 고화시킴으로써, 제조예 38의 화합물(18.3 g)을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 39
제조예 20의 화합물(1.93 g)의 1,2-디클로로에탄 용액(120 ml)에 메탄술폰산(870 mg)을 가하고, 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 빙냉 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거, 잔사를 디이소프로필에테르로부터 결정화함으로써, 제조예 39의 화합물(879 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 40
메탄술폰산(0.1 ml)의 1,2-디클로로에탄(15 ml) 용액에 80 ℃에서 제조예 21의 화합물(255 mg)의 1,2-디클로로에탄 용액(5.0 ml)을 20분간에 걸쳐 적하하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 빙냉하, 반응 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름/메탄올)로 정제하여 제조예 40의 화합물(170 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
제조예 56
시스-1,2,3,4,4a,9a-헥사히드로-9H-플루오렌-9-온(1.4 g), 및 2-브로모에틸메틸에테르의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 요오드화나트륨(1.1 g)을 가한 후, 55％ 유성 수소화나트륨(655 mg)을 가하여 실온하에 5일간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여 제조예 56의 화합물(808 mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 59
제조예 56의 화합물(808 mg)의 염화메틸렌(10 ml) 용액에 1M 3브롬화붕소의 염화메틸렌 용액(6.6 ml)을 가하여, 실온하에 3시간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 녹여, 아지드화나트륨(430 mg)을 가하고, 실온하에 3일간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여 제조예 59의 화합물(844 mg)을 무색 유상물로서 얻다.
제조예 62-1, 제조예 62-2
제조예 59의 화합물(600 mg)의 디에틸에테르(3.6 ml) 용액에 트리n-부틸포스핀(476 mg)을 가하여 실온하에 1시간 교반하였다. 이것에 빙냉하, 1M 메틸리튬의 디에틸에테르 용액(7.1 ml), 3불화붕소 디에틸에테르 착체(0.60 ml)의 디에틸에테르(3.0 ml) 용액을 순차적으로 가하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여 유상물(212 mg)을 얻었다.
이것을 피리딘(5 ml)에 녹여 클로로포름산벤질(400 mg)을 가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 62-1의 화합물(40 mg), 및 제조예 62-2의 화합물(30 mg)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 63-1, 제조예 63-2
제조예 61의 화합물(630 mg)의 디에틸에테르(7 ml) 용액에 트리n-부틸포스핀을 가하여 실온하에 1시간 교반하였다. 이어서 빙냉하, 1M 메틸리튬의 디에틸에테르 용액(6.8 ml), 및 3불화붕소 디에틸에테르 착체(0.576 ml)를 가하고 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1, 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여 제조예 63-2의 화합물(135 mg), 및 유상물(306 mg)을 얻었다.
이어서 이 유상물을 피리딘(5 ml)에 용해하고, 이것에 빙냉하, 클로로포름산벤질(0.324 ml)을 가한 후, 80 ℃로 가온하여 3일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 63-1의 화합물(95 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 64
2-메틸인단-1-온(4.5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ml) 용액에 빙냉하에 55％ 유성 수소화나트륨(1.34 g)을 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 한편, 4-브로모부탄니트릴(6.15 g), 및 요오드화나트륨(6.22 g)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ml) 중에서 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙냉하, 앞선 반응 용액에 가하여 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 64의 화합물(3.31 g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 65
물로 잘 세정한 라니-니켈 현탁액(440 mg)에 메탄올(20 ml)을 가하고, 이어서 제조예 64의 화합물(1.6 g)의 메탄올 용액(20 ml)을 가하여, 혼합물을 상압 수소 분위기하, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여 여액을 감압 농축하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제함으로써, 제조예 65의 화합물(494 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 66
제조예 26의 화합물(1.12 g)과 요오드화메틸(0.48 ml)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 혼합 용액에 빙냉하, 55％ 유성 수소화나트륨(269 mg)을 가하여 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 66의 화합물(1.12 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 67
디이소프로필아민(0.97 ml)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액에 0 ℃에서 1.58M n-부틸리튬의 테트라히드로푸란 용액(4.38 ml)을 가하고 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 제조예 66의 화합물(1.06 g)을 가하여 추가로 2시간 교반하였다. 이것에 요오드화메틸(0.862 ml)을 가하여 실온하에 추가로 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서 잔사를 1,2-디클로로에탄(100 ml)에 용해하고, 이것에 메탄술폰산(0.30 ml)을 가하여 80 ℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 제조예 67의 화합물(718 mg)을 황색 비정질 물질로서 얻었다.
제조예 68
제조예 1의 화합물(35.8 g)의 테트라히드로푸란(200 ml) 용액에 -78 ℃에서 1M 브롬화메틸마그네슘의 테트라히드로푸란 용액(215 ml)을 가하여 교반하면서 4시간에 걸쳐 천천히 실온까지 승온하고, 추가로 실온하에 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 68의 화합물(29.0 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 69
제조예 68의 화합물(9.3 g)과 아지드화나트륨(7.0 g)의 클로로포름(200 ml) 현탁액에 트리플루오로아세트산(8.4 ml)을 빙냉하에 가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 용액에 10％ 암모니아수 용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서 잔사를 메탄올(200 ml)에 녹여, 10％ 팔라듐 담지 탄소(700 mg)를 가하여, 상압 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 녹여, 1M 염산(100 ml)으로 추출하였다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제하여 제조예 69의 화합물(2.15 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 70-1, 제조예 70-2
제조예 69의 화합물(6.45 g)의 톨루엔(100 ml) 용액에 0.99M 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(76 ml)을 -78 ℃에서 가하였다. 반응액을 3시간에 걸쳐 천천히 -35 ℃까지 승온한 후, 메탄올(10 ml)을 가하였다. 또한 빙냉하, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 셀라이트 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔사(6.0 g)를 1,2-디클로로에탄(600 ml)에 녹이고, 티타늄테트라이소프로폭시드(8.9 ml)를 가하여 실온하에 1시간 교반하였다. 이것에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(12.7 g)을 가하여, 실온하에 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음을 넣은 4M 수산화나트륨 수용액에 부은 후, 셀라이트 여과하여 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름(100 ml)에 녹여, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름산벤질(6.7 g)을 가하여, 실온하에 3시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여 제조예 70-1의 화합물(1.97 g), 및 제조예 70-2의 화합물(1.72 g)을 각각 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 71
2-메틸인단-1-온(1.02 g)의 테트라히드로푸란(15 ml) 용액에 -70 ℃에서 1M 리튬헥사메틸디실라지드의 테트라히드로푸란 용액(8.4 ml)을 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2.23 g)을 가하고, 추가로 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 0 ℃까지 승온한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)로 정제하여 제조예 71의 화합물(422 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 72-1, 제조예 72-2
6a-메틸-6,6a-디히드로-1aH-인데노[1,2-b]옥시렌(5.5 g)과 클로로아세토니트릴(20 ml) 용액에 빙냉하, 메탄술폰산(5.0 ml)을 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 30분간 교반 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하여 제조예 72-1의 화합물(2.73 g)을 무색 고체로서, 또한 제조예 72-2의 화합물(0.49 g)을 담갈색 고체로서 각각 얻었다.
제조예 73
55％ 유성 수소화나트륨(500 mg)의 테트라히드로푸란(75 ml)의 현탁액에 제조예 72-1의 화합물(500 mg)의 테트라히드로푸란(75 ml) 용액을 80 ℃에서 2시간에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고, 물, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 제조예 73의 화합물을 얻었다.
제조예 75
3-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)프로판니트릴(724 mg)의 메탄올(10 ml) 용액에 빙냉하에 수소화붕소나트륨(148 mg)을 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서 잔사를 1,4-디옥산(20 ml)에 녹여, p-톨루엔술폰산피리디늄(500 mg)을 가하고, 100 ℃에서 3일간 가열 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1M 염산, 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 제조예 75의 화합물(575 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 76
제조예 75의 화합물(575 mg)의 클로로포름(20 ml) 용액에 빙냉하, 탄산수소나트륨(856 mg), 및 75％의 3-클로로과벤조산(928 mg)을 가하여, 실온하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 제조예 76의 화합물(629 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 77
제조예 76의 화합물(625 mg)의 1,2-디클로로에탄(100 ml) 용액에, 빙냉하에 메탄술폰산(486 mg)을 가하였다. 동일 온도에서 6시간 교반한 후, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 제조예 77의 화합물(100 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
제조예 78
실시예 66의 화합물의 유리체(668 mg)의 테트라히드로푸란(15 ml) 용액에 디 tert-부틸디카르보네이트(645 mg)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40)로 정제하여 제조예 78의 화합물(829 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 79
제조예 78의 화합물(100 mg)의 에탄올(3 ml) 용액에 6M 수산화나트륨 수용액을 가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 1M 염산(30 ml)을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 메틸아민 염산염(103 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(83 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(117 mg), 트리에틸아민(0.21 ml)을 순차적으로 가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0 내지 90:10)로 정제하여 제조예 79의 화합물(104 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 82
제조예 78의 화합물(113 mg)의 톨루엔(1.5 ml) 용액에 -70 ℃에서, 1M 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(0.8 ml)을 천천히 가하여 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올을 천천히 가하여 20분간 교반 후, 반응 용액을 빙냉하, 1M 염산에 부었다. 이것을 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 계속해서, 잔사를 메탄올에 용해하고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(14 mg)을 가하여 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0 내지 90:10)로 정제하여 제조예 82의 화합물(114 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 83
제조예 82의 화합물(53 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액에 빙냉하, 55％ 유성 수소화나트륨(8 mg), 요오드화메틸(0.1 ml)을 가하여, 실온하에 3시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하여 제조예 83의 화합물(40 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 84
실시예 16의 화합물의 유리체(1.17 g)의 클로로포름(20 ml) 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml), 및 클로로포름산벤질(0.8 ml)을 가하여 실온하에 17시간 교반하였다. 클로로포름 및 물을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40)로 정제하여 제조예 84의 화합물(1.72 g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 86
제조예 85의 화합물(250 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 용액에 빙냉하, 55％ 유성 수소화나트륨(39 mg)을 가하여 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 이것에 요오드화메틸(0.069 ml)을 가하여 실온하에 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 제조예 86의 화합물(219 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 88
제조예 84의 화합물(1.14 g)의 N-메틸피롤리돈(20 ml) 용액에 시안화아연(388 mg), 수산화칼슘(245 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(960 mg)을 가하고, 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름 및 물을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과하여 제거한 후, 분액하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸= 60:40 내지 30:70)로 정제하여 제조예 88의 화합물(988 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 89
제조예 84의 화합물(283 mg)의 톨루엔(5 ml) 용액에 피롤리딘(0.07 ml), 나트륨 tert-부톡시드(95 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19 mg)과 (2-비페닐)디시클로헥실포스핀(29 mg)을 순차적으로 가하여 85 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 제조예 89의 화합물(102 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 90
메틸(4aRS,9bRS)-9b-메틸-2-옥소-1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-카르복실레이트(770 mg)의 톨루엔(10 ml) 혼합물에 70％ 나트륨알루미늄비스(2-메톡시에톡시)디히드리드의 톨루엔 용액(4.2 ml)을 가하여, 80 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 빙냉하, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름(10 ml)에 용해하고, 클로로포름산벤질(1.5 g), 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 가하여, 실온하에 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 암모니아수(4 ml)를 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=1:1 내지 0:1)로 정제하여 제조예 90의 화합물(361 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 91
제조예 90의 화합물(180 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 용액에 빙냉하, 55％ 유성 수소화나트륨(45 mg)을 가하여 빙냉하에 30분 교반하였다. 이것에 요오드화메틸(0.06 ml)을 가하여, 동일 온도에서 추가로 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 제조예 91의 화합물(167 mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 93
메틸(4aRS,9bRS)-2-옥소-1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-카르복실레이트(200 mg)의 테트라히드로푸란 용액(4 ml)에 1M 브롬화메틸마그네슘의 테트라히드로푸란 용액(4 ml)을 가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 제조예 92의 화합물(102 mg)을 무색 비정질 물질로서 얻었다.
제조예 94
메틸(4aRS,9bRS)-2-옥소-1,2,3,4,5,9b-헥사히드로-4aH-인데노[1,2-b]피리딘-4a-카르복실레이트(2.0 g)의 메탄올(10 ml) 용액에 5M 수산화나트륨 수용액을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 농염산(12 ml)을 빙냉하에 가한 후, 추가로 30분 교반하고, 생성된 침전을 여과 분리하여 제조예 94의 화합물(1.68 g)을 회백색의 분말로서 얻었다.
제조예 95
제조예 94의 화합물(400 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(497 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(233 mg), 피페리딘(295 mg), 및 트리에틸아민(350 mg)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성된 침전을 여과 분리하여 제조예 95의 화합물(388 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
제조예 99
제조예 38의 화합물(510 mg), 및 요오드화메틸(0.24 ml)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 용액에 55％ 유성 수소화나트륨(133 mg)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 제조예 99의 화합물(536 mg)을 무색 점성 고체로서 얻었다.
제조예 100
제조예 40의 화합물(650 mg)과 트리에틸아민(363 ml)의 메탄올(50 ml) 용액에 50％ 함수의 10％ 팔라듐 담지 탄소(500 mg)를 가하여 상압 수소 분위기하, 실온에서 22시간 교반하였다. 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 물과 아세트산에틸로 분액하여 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 제조예 100의 화합물(395 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 101
메틸 3-(2-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트(5.08 g)와 탄산칼륨(5.0 g)의 테트라히드로푸란(50 ml) 현탁액에 요오드화에틸(2.5 ml)을 가하여 80 ℃에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여 제조예 101의 화합물(4.51 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 102
제조예 101의 화합물(4.51 g)의 테트라히드로푸란(40 ml), tert-부탄올(20 ml) 혼합 용액에 빙냉하, 칼륨 tert-부톡시드(500 mg), 아크릴로니트릴(1.8 ml)을 가하여 동일 온도에서 1시간, 추가로 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여 제조예 102의 화합물(4.37 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 103
제조예 102의 화합물(4.36 g)과 염화리튬(2.0 g)의 디메틸술폭시드(40 ml) 용액을 150 ℃에서 3시간 교반 후, 염화리튬(2.0 g)을 가하여 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각 후, 1M 염산을 가하여 잠시 교반하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여 제조예 103의 화합물(3.1 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 104
제조예 103의 화합물(3.1 g)의 클로로포름 용액(50 ml)에 빙냉하, 1.0M 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(15 ml)을 가하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산: 아세트산에틸)로 정제하여 제조예 104의 화합물(1.52 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 105
제조예 104의 화합물(1.51 g)과 피리딘(5 ml)의 염화메틸렌(30 ml) 용액에 빙냉하, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.15 ml)을 가하여 동일 온도에서 1시간, 추가로 실온에서 19시간 교반하였다. 빙냉하, 반응 용액에 물과 1M 염산을 가한 후, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여 제조예 105의 화합물(2.37 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
제조예 106
제조예 105의 화합물(1.24 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ml)에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(1.6 ml)을 가하여 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응을 냉각 후, 물과 1M 염산을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여 제조예 106의 화합물(350 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 107
4-브로모벤젠티올(5.0 g)과 에틸 2-브로모프로피오네이트(4.0 ml)의 N,N-디메틸포름아미드(50 ml) 용액에 탄산칼륨(4.4 g)을 가하여 60 ℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응을 냉각한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 제조예 107의 화합물(8.2 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
제조예 108
제조예 107의 화합물(5.15 g)의 에탄올(25 ml)-테트라히드로푸란(25 ml) 혼합 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(70 ml)을 가하여 실온하에 3일간 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산(100 ml)을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 제조예 108의 화합물(4.24 g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 109
제조예 108의 화합물(2.17 g)에 트리플루오로메탄술폰산(50 g)을 가하여 80 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응을 냉각한 후, 얼음물에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올)로 정제하여 제조예 109의 화합물(715 mg)을 적갈색 유상물로서 얻었다.
실시예 1
제조예 39의 화합물(879 mg)의 테트라히드로푸란 용액(15 ml)에 수소화리튬알루미늄(400 mg)을 가하여 60 ℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉하여 물(0.4 ml), 15％ 수산화나트륨 수용액(0.4 ml), 물(1.2 ml)을 순차적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 무수 황산마그네슘을 가하여 교반 후, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 농축하여, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(817 mg)을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 13
제조예 100의 화합물(472 mg)의 테트라히드로푸란 용액(10 ml)에 1.02M 보란 테트라히드로푸란 착체의 테트라히드로푸란 용액(6.6 ml)을 가하고, 80 ℃에서 2시간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 피페리딘(2.0 ml)을 가하여 60 ℃에서 2시간 교반한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거함으로써 (4aRS,9bRS)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로[1]벤조티에노[3,2-b]피리딘(396 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리하여 (4aRS,9bRS)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로[1]벤조티에노[3,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 22
제조예 38의 화합물(42.5 g)의 톨루엔(600 ml) 혼합물에 빙냉하, 70％ 나트륨알루미늄비스(2-메톡시에톡시)디히드리드의 톨루엔 용액(182 g)을 천천히 적하하였다. 적하 종료 후, 60 ℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉하, 1M 수산화나트륨 수용액을 천천히 적하하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 2M 염산(150 ml)으로 2회 추출하였다. 수층을 수산화나트륨에서 염기성으로 한 후, 톨루엔으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(34 g)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 26-1, 실시예 26-2
제조예 95의 화합물(388 mg)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 현탁시켜, 1M 보란 테트라히드로푸란 착체의 테트라히드로푸란 용액(2 ml)을 가하였다. 60 ℃에서 5시간 교반한 후, 10％의 염화수소의 메탄올 용액을 빙냉하에 가하고, 60 ℃에서 추가로 1시간 교반하였다. 빙냉하, 1M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 4:1)로 정제하여 (4aRS,9bSR)-4a-(피페리딘-1-일메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(66 mg), 및 (4aRS,9bRS)-4a-(피페리딘-1-일카르보닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(182 mg)을 각각 얻었다. 이것을 각각 통상법에 의해 염산염으로 하여 2-프로판올/아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bSR)-4a-(피페리딘-1-일메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염[실시예 26-1], 및 (4aRS,9bRS)-4a-(피페리딘-1-일카르보닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염[실시예 26-2]을 각각 무색 분말로서 얻었다.
실시예 30
제조예 63-2의 화합물(135 mg)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 빙냉하, 수소화리튬알루미늄(100 mg)을 가하여 실온하에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 물(0.1 ml), 15％ 수산화나트륨 수용액(0.1 ml), 및 물(0.3 ml)을 순차적으로 가하여 혼합물을 실온하에서 3일간 교반하였다. 무수 황산마그네슘을 가한 후, 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=20:1:0.1)로 정제하여 무색 유상물(34 mg)을 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (3aRS,8bSR)-3a-페닐-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 염산염(30 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 31
물로 잘 세정한 라니-니켈의 물(20 ml)/메탄올(45 ml) 혼합 현탁액에 제조예 2의 화합물(1.77 g)의 메탄올(45 ml) 용액을 가하여, 상압 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트로 여과하여 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여 유상물(415 mg)을 얻었다. 이것을 1,2-디클로로에탄(40 ml)에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(848 mg)을 가하여 실온하에 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제하여 (4aRS,9bSR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(183 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bSR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 34-1, 실시예 34-2
제조예 59의 화합물(240 mg)의 1,2-디클로로에탄(4 ml) 용액에 트리n-부틸포스핀(190 mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산(0.27 ml), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(299 mg)을 가하여, 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:1)로 정제하여 (3aRS,7aSR,11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-옥타히드로-1H-플루오레노[9,8a-b]피롤(24 mg), 및 (3aRS,7aSR,11bRS)-1-에틸-2,3,4,5,6,7,7a,11b-옥타히드로-1H-플루오레노[9,8a-b]피롤(52 mg)을 얻었다. 이들을 각각 통상법에 의해 염산염으로 하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (3aRS,7aSR,11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-옥타히드로-1H-플루오레노[9,8a-b]피롤 염산염(8 mg)[실시예 34-1], 및 (3aRS,7aSR,11bRS)-1-에틸-2,3,4,5,6,7,7a,11b-옥타히드로-1H-플루오레노[9,8a-b]피롤 염산염(39 mg)[실시예 34-2]를 각각 무색 분말로서 얻었다.
실시예 36
제조예 60의 화합물(475 mg)의 디에틸에테르(5 ml) 용액에 실온하, 트리n-부틸포스핀(0.545 ml)을 가하여 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 이것에 빙냉하, 3불화붕소 디에틸에테르 착체(0.559 ml)와 1M 메틸리튬의 디에틸에테르 용액(6.62 ml)을 가하여, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:1)로 정제하여 (3aRS,8bSR)-3a,8b-디메틸-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, n-헥산/아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (3aRS,8bSR)-3a,8b-디메틸-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 염산염(80 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 37
라니-니켈 현탁액(2 ml)을 물로 잘 세정하고, 이것에 제조예 1의 화합물(1.99 g)의 메탄올 용액(50 ml)을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 2일간 교반한 후, 셀라이트로 여과하여, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르(50 ml)에 용해하고, 빙냉하, 3불화붕소 디에틸에테르 착체(1.85 g)를 가하였다. 또한 동일 온도에서, 1M 메틸리튬의 디에틸에테르 용액(30 ml)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=20:1:0.1)로, 이어서 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 2:1)로 정제하여 (4aRS,9bSR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(746 mg)을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bSR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 38-1, 실시예 38-2
제조예 65의 화합물(404 mg)을 1,2-디클로로에탄(20 ml)에 녹여, 티타늄테트라이소프로폭시드(528 mg)를 가하고, 60 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 식힌 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(788 mg)을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 셀라이트로 여과하여, 여액을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제함으로써 (5aRS,10bRS)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀(27 mg), 및 (5aRS,10bSR)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀(185 mg)을 얻었다. 이들을 통상법에 의해 각각 염산염으로 하여, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (5aRS,10bRS)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀 염산염[실시예 38-1], 및 (5aRS,10bSR)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀 염산염[실시예 38-2]을 각각 무색 분말로서 얻었다.
실시예 39
제조예 71의 화합물(552 mg)을 아세트산(10 ml)에 용해하고, 농염산(2.5 ml)을 가하여 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 과잉량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해하여 빙냉하, 수소화붕소나트륨을 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 2:1)로 정제하여 (4aRS,9bSR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(164 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bSR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 40-1, 실시예 40-2
제조예 57의 화합물(1.27 g)의 염화메틸렌(20 ml) 용액에 빙냉하, 1M 3브롬화붕소의 염화메틸렌 용액(12.4 ml)을 가하여, 실온하, 3시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 실온하, 아지드화나트륨(809 mg)을 가하여 3일간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 또한 잔사를 메탄올(20 ml)에 용해하고, 트리n-부틸포스핀(2.3 ml)을 가하여 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 1M 염산(20 ml)으로 2회 추출하였다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서 잔사를 1,2-디클로로에탄(20 ml)에 용해하고, 아세트산(1.78 ml)을 가하여 실온하에 30분간 교반 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.64 g)을 가하여 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여, 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 1M 염산(20 ml)으로 2회 추출하였다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)로 정제하여 (3aRS,8bSR)-3a-메틸-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤(172 mg)을 무색유상물로서, 또한 아미노케톤체의 혼합물(242 mg)을 유상물로서 얻었다. 또한 아미노케톤 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10 ml)에 용해하고, 아세트산(0.36 ml)을 가하여 80 ℃에서 30분간 가열 교반 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.64 g)을 가하여 동일 온도에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여, 1M 염산(20 ml)으로 2회 추출하였다. 수층에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; n-헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)로 정제하여 (3aRS,8bSR)-1-에틸-3a-메틸-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤(99 mg)을 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 생성물을 각각 통상법에 의해 염산염으로 하여, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (3aRS,8bSR)-3a-메틸-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 염산염[실시예 40-2], 및 (3aRS,8bSR)-1-에틸-3a-메틸-1,2,3,3a,4,8b-헥사히드로인데노[1,2-b]피롤 염산염[실시예 40-1]을 각각 무색 분말로서 얻었다.
실시예 41
제조예 99의 화합물(229 mg)의 테트라히드로푸란(2 ml) 용액에 4염화티탄(201 mg)을 -20 ℃에서 가하여 동일 온도에서 30분 교반한 후, 1.4M의 브롬화메틸마그네슘의 테트라히드로푸란/톨루엔 용액을 적하하였다. 반응액을 2시간에 걸쳐 천천히 실온까지 승온시킨 후, 60 ℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 30％의 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 여액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수=10:1:0.1)로 정제하여 (4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-테트라메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(19 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 등량의 메탄술폰산과 통상법에 의해 염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-테트라메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 메탄술폰산염(15 mg)을 회백색 분말로서 얻었다.
실시예 42
(4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(140 mg)의 테트라히드로푸란 용액(3 ml)에 35％ 포르말린 용액(0.55 ml), 포름산(0.3 ml)을 가하여, 혼합물을 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 과잉량의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 유상물(150 mg)을 얻었다. 이것과 등량의 메탄술폰산으로부터 통상법에 의해 메탄술폰산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 메탄술폰산염(193 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 59
(4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(140 mg), 및 아세톤(217 mg)의 1,2-디클로로에탄 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(792 mg)을 가하여 실온하에 3일간 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (4aRS,9bRS)-1-이소프로필-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(138 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 등량의 메탄술폰산을 이용하여 염으로 하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-1-이소프로필-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 메탄술폰산염(95 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 62
(4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(140 mg)의 1,2-디클로로에탄(3 ml) 용액에 아세트산(0.214 ml)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.1 g)을 가하여 70 ℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (4aRS,9bRS)-1-에틸-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(105 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하여 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-1-에틸-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염(108 mg)을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 63
제조예 70-1의 화합물(1.97 g)의 메탄올 용액(30 ml)에 10％ 팔라듐 담지 탄소(300 mg)를 가하여, 상압 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 여액을 농축하여 (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(1.17 g)을 유상물로서 얻었다. 이것을 통상법에 의해 염산염으로 하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 73
제조예 83의 화합물(40 mg)의 아세트산에틸(3 ml) 용액에 4M 염화수소의 아세트산에틸 용액(1 ml)을 가하여 3일간 교반하였다. 반응 용액을 물로 추출하고, 탄산칼륨을 가하여 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 (4aRS,9bRS)-4a-에틸-8-(메톡시메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘(23 mg)을 유상물로서 얻었다. 이것을 등량의 푸마르산으로 통상법에 의해 푸마르산염으로 하고, 아세토니트릴로 세정하고, 여과 분리함으로써, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-8-(메톡시메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 분말로서 얻었다.
실시예 78-1, 실시예 78-2
(4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 등량의 (+)-디벤조일-D-타르타르산 일수화물을 이용하여 염으로 하고, 아세톤에 의해 3회 결정화를 반복함으로써 광학 분할을 행한 후, 통상법에 의해 유리시켜, (-)-(4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘[실시예 78-1]을 무색 유상물로서 얻었다.(93％ e.e.)
동일하게, (-)-디벤조일-L-타르타르산 일수화물을 이용하여 광학 분할을 행하여 실시예 78-1의 화합물의 거울상 이성질체인 (+)-(4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘[실시예 78-2]를 얻었다.(97％ e.e.)
광학 순도는 이하의 조건으로 HPLC에서 측정하였다.
[칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL) OD-RH(4.6x150 mm), 용출액: 아세토니트릴/0.1M KPF6 수용액=35/65, 유속: 0.5 ml/분, UV 파장: 210 nm, 유지 시간: 7.6분((+)체), 8.7분((-)체)]
실시예 79-1, 실시예 79-2
(4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 등량의 (+)-디벤조일-D-타르타르산 일수화물을 이용하여 염으로 하고, 아세트산에틸에 의해 3회 재결정을 반복함으로써 광학 분할을 행한 후, 통상법에 의해 유리시켜, (-)-(4aR*,9bR*)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘[실시예 79-1]을 무색 유상물로서 얻었다.(96％ e.e.)
동일하게, (-)-디벤조일-L-타르타르산 일수화물을 이용하여 광학 분할을 행하여 실시예 79-1의 화합물의 거울상 이성질체인 (+)-(4aR*,9bR*)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘[실시예 79-2]를 얻었다.(97％ e.e.)
광학 순도는 이하의 조건으로 HPLC에서 측정하였다.
[칼럼: 키랄셀 OD-RH(4.6x150 mm), 용출액: 아세토니트릴/0.1M KPF6 수용액=35/65, 유속: 0.5 ml/분, UV 파장: 210 nm, 유지 시간: 9.46분((+)체), 12.29분((-)체)]
실시예 80-1, 실시예 80-2
(4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 등량의 (-)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 이용하여 염으로 하고, 이것을 아세트산에틸, 이어서 메탄올에 의해 재결정함으로써 광학 분할을 행한 후, 통상법에 의해 유리시켜, (-)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘[실시예 80-1]을 무색 유상물로서 얻었다(98％ ee).
동일하게 하여 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 이용하여 광학 분할을 행하여 실시예 80-1의 화합물의 거울상 이성질체인 (+)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘[실시예 80-2]를 얻었다.(98％ ee)
광학 순도는 이하의 조건으로 HPLC에서 측정하였다.
[칼럼: 키랄셀 OD-RH(4.6x150 mm), 용출액: 아세토니트릴/0.1M KPF6 수용액=35/65, 유속: 0.5 ml/분, UV 파장: 210 nm, 유지 시간: 7.92분((+)체), 9.72분((-)체)]
실시예 81
(-)-(4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 아세트산에틸/에탄올에 의해 재결정함으로써, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 82
(+)-(4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 통상법에 의해 염산염으로 한 후, 아세트산에틸/에탄올에 의해 재결정함으로써, (4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 83-1, 실시예 83-2
(-)-(4aR*,9bR*)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 및 (+)-(4aR*,9bR*)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 통상법에 의해 각각 염산염으로 한 후, 아세트산에틸로 세정하고 여과 분리함으로써, (4aR*,9bR*)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염, 및 그의 거울상 이성질체를 각각 무색 분말로서 얻었다.
실시예 84-1, 실시예 84-2
(-)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 및 (+)-(4aR*,9bR*)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘을 통상법에 의해 각각 염산염으로 한 후, 아세트산에틸로 세정하고 여과 분리함으로써, (4aR*,9bR*)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘 염산염, 및 그의 거울상 이성질체를 각각 무색 분말로서 얻었다.
이하의 표 4 내지 표 12에 제조예 화합물의 화학 구조식을 나타내었다. 또한, 이하의 표 13 내지 표 25에 실시예 화합물의 화학 구조식을 나타내었다.
또한, 이하의 표 26 내지 표 29에 제조예 화합물의 제조 방법 및 물리학적 데이터를 나타내었다. 또한, 이하의 표 30 내지 표 38에 실시예 화합물의 제조 방법 및 물리학적 데이터를 나타내었다.
Figure 112010034283184-pct00017
Figure 112010034283184-pct00018
Figure 112010034283184-pct00019
Figure 112010034283184-pct00020
Figure 112010034283184-pct00021
Figure 112010034283184-pct00022
Figure 112010034283184-pct00023
Figure 112010034283184-pct00024
Figure 112010034283184-pct00025
Figure 112010034283184-pct00026
Figure 112010034283184-pct00027
Figure 112010034283184-pct00028
Figure 112010034283184-pct00029
Figure 112010034283184-pct00030
Figure 112010034283184-pct00031
Figure 112010034283184-pct00032
Figure 112010034283184-pct00033
Figure 112010034283184-pct00034
Figure 112010034283184-pct00035
Figure 112010034283184-pct00036
Figure 112010034283184-pct00037
Figure 112010034283184-pct00038
Figure 112010034283184-pct00039
Figure 112010034283184-pct00040
Figure 112010034283184-pct00041
Figure 112010034283184-pct00042
Figure 112010034283184-pct00043
Figure 112010034283184-pct00044
Figure 112010034283184-pct00045
Figure 112010034283184-pct00046
Figure 112010034283184-pct00047
Figure 112010034283184-pct00048
Figure 112010034283184-pct00049
Figure 112010034283184-pct00050
Figure 112010034283184-pct00051
또한, 표 39 내지 표 40에 화학식 I의 화합물의 다른 화합물의 구조를 나타내었다. 이들은 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 표 중, No는 화합물 번호를 나타낸다.
Figure 112010034283184-pct00052
Figure 112010034283184-pct00053
본 발명에 따른 화합물은, NMDA 수용체 저해 작용을 갖고, 알츠하이머병, 뇌혈관성 인지증, 파킨슨병, 허혈성 뇌졸중, 동통, 난치성 울병, 주의 결함ㆍ다동성 장애, 편두통, 통합 실조증, 전반성 불안 장애, 강박 신경증, 자폐증, 과식증, 또는 약물 의존증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. (4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bSR)-4a-이소프로필-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-8-메톡시-1,4a-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-(에톡시메틸)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (3bRS,7aRS)-2,7a-디메틸-4,5,6,7,7a,8-헥사히드로-3bH-티에노[2',3':4,5]시클로펜타[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-(메톡시메틸)-9b-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,10bSR)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타히드로벤조[h]퀴놀린, (5aRS,10bSR)-5a-메틸-1,2,3,4,5,5a,6,10b-옥타히드로인데노[1,2-b]아제핀, [(4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘-8-일]메탄올, (4aRS,9bRS)-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로[1]벤조티에노[3,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 또는 (4aS,9bS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  2. (4aRS,9bRS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aS,9bS)-4a-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aRS,9bRS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, (4aR,9bR)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘, 또는 (4aS,9bS)-4a,9b-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, (4aR,9bR)-4a-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-b]피리딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
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